MXPA99011996A - Derivados del bis-indol con activida d antimetastasica, proceso para su preparacion y composicionesfarmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) donde:R y R'se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, h1droxilo, cloro, bromo, yodo, f1úor, de los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi(C1-C6), aciloxilo(C1-C4), amino, mono-(C1-C4)alquilamino, di-(C1-C4)alquilamino, -S H, tioalquilo(C1-C4) carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-C4);R1 y R1, se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, de los grupos hidroxilo, hidroximetiio, amino, carboxilo, alquilo(Cl-C4);A es un grupo fenilo o naftilo sustituido por al menos un grupo seleccionado de los grupos hidroxilo, carboxilo, -SH , -CONH0 o -P03H2;o es un heterocíclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se selecc1onan de oxígeno, nitrógeno o azufre, que pueden condensarse opcionalmente con un grupo benzo y/o sustituidos por al menos un grupo que se selecciona de piridilo, -SH, -P03H2, carboxilo o CONHOH;o es un grupo de la fórmula -(CH2)n-X, en la cual n es cero o los enteros 1 o 2, y X se selecciona de -SH, -PO3H2, -CONHOH, carboxilo, amino, mono-(C1-C4)alquiIamino, di-(C1-C4)alquilamino, enantiómeros, diastero1sómeros, racematos, y mezclas de los mismos, asícomo las sales de los mismos conácidos y bases farmacéuticamente aceptables, como agentes antitumor y antimetastásicos.

Description

después del tratamiento quirúrgico. Estos tumores *f secundarios a menudo son la causa principal de la muerte del paciente. Con los años, se ha hecho aparente que es *!- 5 improbable que la terapia de los tumores metastásicos logren la cura completa del paciente: por lo tanto, el tratamiento con medicamentos citotóxicos se ve ahora como un método paliativo y para prolongar la vida, f más que método curativo. Un tratamiento crónico con un medicamento de baja toxicidad sería preferible, mientras se enfoca al control de la progresión de la enfermedad. Un ejemplo de esta terapia es el tratamiento del cáncer de mama invasivo con tamoxifen. 15 Los esfuerzos de muchos investigadores han estado enfocados recientemente aT desarrollo de medicamentos capaces de inhibir el proceso invasivo del tumor, lo cual provoca la formación de metástasis. Se han propuesto varios mecanismos y se han probado varios medicamentos en modelos tanto i p vitro, como fn vivo. Como ejemplo, se encontró que los derivados de la estipl difenilamina revierten el fenotipo transformado de las células HT1080 del fibrosa re orna humano. Estos compuestos pueden inhibir la metástasis en ratones con una toxicidad T- antimetastásica, la inhibición de las metalo-proteasas de matriz, parece ser uno de los más p r o m eted o res . Las metalo-proteasas de matriz (o metalo- proteasas), que se encuentran sobrereguladas en las células cancerosas, degradan la matriz extracelular y conducen a la propagación de las células del tumor en el torrente sanguíneo, para alcanzar los órganos blanco, donde se desarrolla la metástasis. Sin embargo, debido a que existen en el organismo diferentes tipos de estas proteasas y que están implicadas en la regulación de funciones vitales, se desea una alta selectividad con el fin de evitar los efectos tóxicos secundarios, especialmente en un tratamiento crónico. En la literatura se conocen varios compuestos [ver la revisión del artículo de Nigel R. A. Beeley et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1). 7 (1994)] o están descritos en la literatura de patentes [ W O - A - 92 / 09563 por Glycomed; EP-A-497 192, por H o f f a n n - La Roe h e ; WO- A-90/ 05719, por "British Biotechnology; EP-A-489 577, por Celitech; EP-A-320 118, por Beecham; US-A- 4,595,700, por Searle] . En particular, los compuestos batimastas y marimastat han sido desarrollados por British Biotechnology y el último se encuentra bajo investigación en ensayos cl nicos. Sin embargo, estos -, (1995); J . Of Natural Products, 54(21. 564-9 (1991); Synthesis, 872 (1984); Tetrahedron, 44(18 , 5897- 5904 (1988). Se han reportado h i d r o x i f e n i I m eta n o s del bis-indol 5 en Nat. Prod. Lett., 4(41. 309-312 (1994) ( 4 - hídroxifepiio, como agente antimicrobiano) y en 3. Het. Chem., 14(81. 1361-1363 (1977) (3,4- hidroxifenilo); Pakistán 3. Sci. Ind. Res., 14(2), 15- 18 (1971) (2-h idroxifeni lo) ; Indian J. Chem. Sect. B, 10 25 B( 121 , 1204-1208 (1986) (2-hidroxifenilo y metilo en la posición 2 de los anillos de indol), mientras que los heteroaril metanos del bis-indol, han sido reportados en Tetrahedron, 47f 44 r 9225-9230 (1991) (heteroaril = 2-furanil, 2-tienil). 15 No se ha reportado actividad antitumor o a n t i e t a s t á s i c a hasta ahora para esta clase de compuestos.

Descripción de la invención 20 La presente invención se relaciona con el uso de los derivados del bis-indol, de la fórmula (I): ' •t *i- 3 ? donde: - R y R' se seleccionan, de manera inde endiente, * de hidrógeno, hidroxilo, cloro, bromo, yodo, flúor, de los grupos a I q u i I o ( C i - C 6 ) , alcoxilo (C?-C4), a c i I ox i I o (C i - C4) , amino, m o n o - ( C i - C 4) a I q u 11 a m i n o , di- (C?-C4)alqu?lamino, -SH, tioalquilo(C?-C4), carboxilo, alcox?carbon?lo(C?-C4); * ? Ri y i' se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, de los grupos hidroxilo, 10 hidroximetilo, amino, carboxilo, alquilo(C?-C4); - A es u n grupo fenilo o naftilo sustituido por al -?•* menos un grupo seleccionado de los grupos hidroxilo, carboxilo, -SH, -CONHOH o 15 P03H2; o es' un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, que pueden condensarse opcionalmente con un grupo benzo y/o sustituidos por al menos un grupo que se selecciona de piridilo, -SH, -P03H2, carboxilo o CONHOH; o es „*r - un grupo de la fórmula -(CH2 )n-X, en la cual n es cero o los enteros 1 o 2, y X se t. contienen dosis efectivas de al menos un compuesto de la fórmula (I) en una mezcla con los excipientes o diiuyentes adecuados. Cuando A es un heterociclo, se selecciona preferible ente de piridilo, i m i d a zo 1 - 2 - i I o, tienilo, quinolilo, i so q u i n o I i I o , pirrolilo, furanilo, 5- m e t i ff u r a n - 2 - i lo, 5 - h i d rox i m e t i I f u ra n - 2 - i lo , 8- hidroxiquinoli-2-iio, dipiridilo. Cuando A es un grupo feniio sustituido, se selecciona preferiblemente de 2-carboxifeniio, 3 - c a r bo x i -4 - h id r ox if e n i lo , 4 - m et ox i ca r b o n i I f e n i I o , 3,4- d i h i d r o x i f e n i I o , 2 , 3 - d i h i d r ox i f e n i I o , 3 -ca r b o x i f e n i I o , 4-carboxifenito. % Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son i 15 aquellos en los cuales R¿ y Rj' y/o R y R' son hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórm ula (I) son •- - . aquellos en los cuales A es un grupo 2-, 3- o 4- piridilo. 20 Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que Rí r Rj' son hidrógeno, R y R' son hidrógeno o un grupo hidroxilo y A es un grupo piri ilo. Los compuestos más preferidos son 3 - [ b i s ( i n d o I - 3 i I ) m e t i l ] p i r i d i n a y 3 - [ b i s ( 5 - h i d r o x i i n d o l - 3 íl)metil]piridina . 7 Preparación de los compuestos de la invención ,-i Los compuestos simétricos de ta fórmula (I), en la que R = R' y Ri = Ri', pueden ser preparados por medio de la condensación de un aldehido de la fórmula ? (II): * -# 10 A-CHO (II) con al menos dos equivalentes de un indol de la fórm ula (III) : ?r donde R, Ri y A tienen los significados establecidos 15 anteriormente. Esta reacción puede efectuarse en un 3 solvente, preferiblemente un alcohol, agua o mezclas de los mismos; y en presencia de un catalizador ácido. i Los ácidos adecuados son los ácidos orgánicos, -f u preferiblemente ácido acético; ácidos inorgánicos, 20 preferiblemente ácido clorhídrico, o ácidos de Lewis. Cuando se utiliza ácido acético, también se utiliza como .solvente. La temperatura de reacción puede variar desde -10°C hasta 100°C, pero generalmente se mantiene entre 0°C y la temperatura ambiente. í- Cuando el derivado de indol inicial es activado 4 para las reacciones electrof ílicas, no se requiere del catalizador ácido. Esta condensación también puede efectuarse en ambiente neutro, mediante la activación fotoquímica, . como se describe en Tetrahedron, 47(441. 9225-9230 ( 1991), que se incorpora aquí como referencia . 10 Cuando A es un residuo de alcoxicarbonrlmetilo, una mejor reacción es condensar dos equivalentes del compuesto de intermedio de la fórmula (III), con un éster de alquilo del ácido propiónico, como se describe en 3. Chínese Chem . Soc., 21 , 229-234 15 (1974), que se incorpora aquí como referencia . Los compuestos no simétricos de la fórmula (I), s de R' y Ri', e mediante un pas: compuesto de la ntermedio de la en la cual A es como se describe anteriormente y Hal es cloro, bromo o yodo, en un solvente y en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente AICI ; b) La reacción de H o r n e r - E m m o n s del producto de la etapa (a) con un compuesto de la fórmula (V): ( Al O ) 2PO- C H 2- COO Al k (V) donde Alk es un grupo alquilo inferior, en presencia de una base fuerte como el hidruro de sodio y en un solvente inerte, como el tetrahidrofurano, para dar un compuesto de la fórmula (VI): c) Reducción del doble enlace C=C, por ejemplo, por medio de hidrogenación catalítica, seguido por la reducción del -COOAIk a aldehido, por ejemplo, por medio del hidruro de diisobutil aluminio, a temperaturas que varían desde -70°C hasta 0°C, preferiblemente entre -70°C y -30°C; y la condensación del producto resultante con un equivalente de una hidrazina de la fórmula (VII): d) Formación del segundo anillo de indol por medio de una reacción de Fischer, para dar los compuestos de la fórmula (I) en la cual Rt' es hidrógeno. 5 Los compuestos en los cuales Ri' es diferente de hidrógeno pueden obtenerse ya sea por medio de adición electrof í lica a la posición 2 del derivado no sustituido [J. Chem. Soc., Perkin Trans., !_, 2543-2551 (1987), que se incorpora aquí como referencia], o mediante la modificación de la síntesis de Fischer mencionada anteriormente, en la cual el sustituyente -COOAlk, del compuesto intermedio (VI), es transformado en un sustituyente de cetona, -CO-Ri' (por ejemplo, mediante reacción con compuestos de alquil litio) y luego se hace reaccionar como se indicó anteriormente. 4 Los compuestos ópticamente puros de la fórmula A (I) pueden ser obtenidos por medio de los métodos usuales para separar los isómeros y los diasteroisómeros, como la resolución óptica, mediante la cristalización de las sales d ia ste ro i so m é r i ca s de los compuestos de la fórmula (I), con ácidos o bases ópticamente activos, o la separación cromatográfica de los diasteroisómeros, o de las sales d i a s te r o i so m é r i ca s de los compuestos de la fórmula (I) . Ejemplos de los ácidos adecuados, ópticamente activos, son los ácidos D- o L- tartárico, mandélico, 5 málico, láctico o ca fosulfónico. Ejemplos de las ,---- bases adecuadas, ópticamente activas, son D- o L-a- feniietilamina, efedrina, quinidina o cinconidina. Las sales alcalinas, las sales de amonio, los acetatos o los h i d roe 1 o r u r os son utilizados principalmente como sales farmacológicamente aceptables, que son producidos de la manera usual, e.g., titulando los compuestos con bases orgánicas o inorgánicas, o ácidos inorgánicos, como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, solución de amoníaco, aminas como la trietilam ina o ácido •I clorhídrico. Las sales se purifican usualmente mediante r e p r e c i p i t a c i ó n a partir de solventes adecuados. Los compuestos intermedios de la fórmuia (II) son productos comerciales o pueden ser obtenidos por medio de reacciones convencionales que son parte del conocimiento general para cualquiera entrenado en la técnica, iniciando a partir de precursores en los Si cuales el grupo aldehido se encuentra preferiblemente , ' . ' ",? * i í protegido (por ejemplo, por medio de un grupo -**. protector acetal) . Por ejemplo, cuando A lleva un grupo funcional carboxilo (como en el ácido glicox ílico), el derivado 5 del ácido hidroxámico puede obtenerse haciendo "tí '= reaccionar el -COOH con O-bencilhidroxílamina en «• presencia de un agente de condensación (como diciciohexil carbodiimida), seguido por hidrogenólisis para eliminar el grupo bencilo. 10 Cuando A lleva un grupo hidroxilo, puede % I someterse a las siguientes reacciones: - Conversión del grupo -OH en un grupo halógeno (por ejemplo, en un grupo cloro, por medio de cloruro de tionilo), seguido por condensación con fosfito de í 15 trienilo y la hidrólisis del éster de dietilo con yoduro de t r i m e t i I s i I i I o , para dar el derivado P03H2; - Conversión del grupo -OH en un grupo halógeno (por ejemplo, en un grupo cloro, por medio de cloruro •* de . tionilo), seguido por la reacción con tioacetato de potasio y ia hidrólisis subsecuente del grupo acilo para dar el derivado mercapto; Conversión del grupo -OH en un derivado de azida (por ejemplo, por medio de la reacción de Mitsunobu, en presencia de azida de** sodio, dietilaza 2 ? dicarboxilato y trifenilfosfina), seguido por hi rogenólisis para dar el derivado amino; - Alquilación del grupo -OH o del grupo mercapto obtenido a partir del mismo, para dar los derivados O - 5 alquilo y S-alquilo, respectivamente; - Alquilacíón del derivado amino, por ejemplo, por medio de la aminación reductora, utilizando un aldehido, para generar el grupo alquilo y cianoborohidruro de sodio como agente reductor, para dar ios derivados mono- y di-alquilamino. Es evidente que los anteriores son solo ejemplos de patrones de reacción adecuados. El experto en la técnica puede encontrar diversas variantes obvias de estos métodos. Las condiciones de la reacción para desarrollar todos los métodos descritos también son parte del conocimiento general del entrenado en la técnica y no viene al caso entran en más detalles aquí. Los compuestos intermedios de la fórmula (III) son productos comerciales o pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos para sintetizar índoles sustituidos, antes que nada, la síntesis de Fischer. Este método es parte del conocimiento general del químico y, por lo tanto, no viene al caso dar más detalles aquí.

SJ- Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales, dentro de lo que significa A, n es 0, se preparan de acuerdo con un método que difiere de los descritos anteriormente y que abarca las etapas de: 5 a) Transformar una 3 , 3 '- b i s ( i n d o I ) c e to n a en 3,3'- * b i s ( i n d o I ) m e ta n o l , por reducción, por ejemplo, con borohidruro de sodio; b) Transformar el grupo funcional hidroxilo del 3,3'- bis(indol)metanol, de la etapa (a), en los otros sustituyentes, como se describió anteriormente para la síntesis de A-CHO. Las 3 , 3 ' - b i s ( i n d o I ) ceto n a s se describen en J . t Heterocyclic Chem ., 14(7) , 1123-1134 (1997), que se incorpora aquí como referencia. M 15 Los materiales iniciales 3,3'-bis(indol)metanos son obtenidos mediante condensación de los anillos de indo! con formal ehído, como se describió anteriormente, para la reacción de A-CHO.

Actividad biológica de los co puestos de ia Invención Se han efectuado evaluaciones tanto in vitro como i n vivo. Los compuestos de la presente invención han sido % 25 evaluados en una prueba farmacológica in vitro de la inhibición de MMP8 (colagenasa neutrófila humana). Esta prueba proporciona fa eter inación, mediante fluorescencia, de la inhibición de la degradación de un sustrato fluorescente ( D N P- P ro - L e u - G I y - Le u -T r p -A la - D - A r g - N H 2, Bachem M1855) por medio del grupo catalítico de MMP8.

Reactivos: 1 ) DNP-sustrato = DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2 (Bachem M1855), P.M. 977.1 g/mol, concentración 25 µM en DMSO; 2) amortiguador de m e d i c i ó n = TRIS 50 M/NaCI 100 m M/ Ca C 12.2 H 2 O 100 M, ajustado a un pH de 7.6 con ácido clorhídrico; 3) Enzima= dominio catalítico de MMP8 (92 Kda), concentración 0.055 mg/mL en amortiguador TRIS. El sustrato y la enzima se mantienen a 0°C con un baño de hielo.

Ensayo de inhibición: Volumen total = 1 mL de la solución mantenido en agitación en una cubeta. Control: 0.98 mL de DMSO 0.01 mL de DNP-sustrato 0.01 mL de la enzima Ensavo: 0.98 mL de DMSO 0,01 mL de DNP-sustrato 0.01 mL de la enzima 0.01 mL dei inhibidor (10 µg/mL) La fluorescencia se mide a 346 nm tanto para la solución del control (sin inhibidor), como para la 5 solución que contiene el inhibidor. La inhibición de la actividad catalítica del MMP8 da como resultado la disminución de la lisis del enlace DNP-sustrato, con la consecuente disminución de la fluorescencia de la solución. 10 El porcentaje de inhibición se expresa mediante la fórmuia siguiente: % de inhibición = 100 - (unidad r--í-/.-iempoSjn¡nh¡bjdor/un-dad reL/tie-t-p?co--m- 100) Repitiendo el experimento a diferentes concentraciones del inhibidor se hace posible 15 determinar el valor I C 5 o . La prueba in vivo se realizó contra el carcinoma murino del Pulmón, de Lewis (3LL), de acuerdo con el protocolo siguiente: Ratones hembra de la cepa C57BL/6N fueron -*t 20 inoculados vía las almohadillas de las patas, con fr V~ fragmentos de tumor al día 0. En el día 11, los -5- ",! ratones fueron anestesiados y sus tumores fueron J extirpados quirúrgicamente próximos a los nodos i linfáticos popliteales. Los animales fueron tratados . 25 intraperitoneaimente con los compuestos de la 1 *i invención desde un día después de la cirugía hasta el final del experimento, día 22 (tratamiento post cirugía en los días 12-15, 18-22). Todos los compuestos fueron suspendidos en metilcelulosa 0.5%. El número •if 5 promedio de las metástasis pulmonares y se determinó el peso promedio de las mismas. La toxicidad de los compuestos de la invención a la dosis administrada " r %. ? ; también fue evaluada, como el número de muertes/número totai de ratones tratados al término 10 del experimento. La Tabla I m uestra los datos para un compuesto representativo de ia invención.

Tabla I: Actividad sobre lag metástasis pulmonares espontáneas que se derivan del carcinoma del 15 Pulmón, murinor de Lewis implantado vía la almohadilla de las patas (tratamiento post cirugía, días 12-15.18-22, después de la inyección del tumor) •* El compuesto de la invención mostró una reducción importante tanto en el número como en el peso de las metástasis pulmonares cuando se comparó con los 7 animales control. *r 5 De lo que se dijo anteriormente, parece que los i compuestos de la invención pueden ser utilizados como f agentes antitumor o a n t i m et a s tá s i co s para prevenir y/o controlar fa progresión de los tumores primarios y secundarios en los mamíferos, también en un tratamiento crónico. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en dosis que varían desde 0.01 mg hasta 0.4 g por kilogramo de peso corporal, diariamente. Un régimen de dosis preferido para obtener mejores resultados es el que proporciona el uso desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, diariamente; empleando dosis unitarias de modo que se administre, en un periodo de 24 horas, desde aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 3.5 g del compuesto activo a un paciente que tiene aproximadamente 70 kg de peso corporal. Este régimen de dosis puede ajustarse para lograr el mejor efecto terapéutico. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse tomando en cuenta la situación terapéutica del paciente. El compuesto activo puede ser administrado por ruta oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea . Las composiciones farmacéuticas de la presente 5 invención contienen cantidades terapéuticas efectivas de al menos un compuesto de la invención, mezclado con excipientes farmacéuticamente compatibles. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden incluirse en cápsulas de gelatina o comprimirse en -7 tabletas. Otras formas de ad inistración oral son las cápsulas, las pildoras, los elíxires, las suspensiones o los jarabes. Las tabletas, las pildoras, las cápsulas y las composiciones similares pueden contener los siguientes ingredientes (además del compuesto activo) : un aglutinante, como la celulosa microcristalina, tragacanto o gelatina; un excipiente, como almidón o lactosa; un agente de desintegración, como el ácido algínico, primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante, como estearato de magnesio; un agente para impartir fluidez, como el dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, como la sacarosa o sacarina, o un agente saborizante, como el sabor de menta, salicilato de metilo o sabor naranja.

Cuando la composición seleccionada se encuentra en forma de cápsulas, puede contener, además, un vehículo líquido, como aceite. Otras composiciones pueden contener materiales diversos que cambien la 5 forma física de los mismos, por ejemplo, agentes de recubrimiento (para las tabletas y las pildoras) como el azúcar o laca. El material utilizado en la preparación de las co posiciones debe ser farmacéuticamente puro y no tóxico a las dosis utilizadas. Para la preparación de fas co posiciones farmacéuticas para administración parenteral, el ingrediente activo puede ser incluido en soluciones o suspensiones, que pueden comprender, además, los siguientes componentes: un diluyente estéril, como el agua para inyecciones, solución salina, aceites, poiietiien glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, como el alcohol bencílico; antioxidantes, como el ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, como el ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores, como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para ajustar la tonicidad de la solución, como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral u-r puede ser incluida en ampolletas, jeringas de una sola ? dosis, viales de vidrio o de plástico. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.

Eiemplo 1: - 3 - X b i s ( i n d o I - 3 - i n e t i II p i r i di n a A una solución de 3-piridincarboxaldehído (3.2 g) en 21 L de ácido acético, mantenida bajo nitrógeno y enfriada a 0°C, se adicionan 7 g de indol, adicionando posteriormente 4 mL de ácido acético. La mezcla amarilla se mantiene en agitación durante 1 hora, luego la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas 30 minutos adicionales, la mezcla se concentra y el resido se divide entre 100 mL de agua y 200 L de acetato de etilo y se lleva a condiciones básicas hasta un pH de 8-9, mediante fa adición de hidróxido de amonio al 30%. La fase orgánica se separa y se lava con 75 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa es extraída con 100 mL adicionales de acetato de etilo y fos extractos orgánicos son almacenados, secados sobre sulfato de sodio y concentrados a sequedad. El residuo (11.7 g) es r ec r is ta i i za d o dos veces a partir de etapoi (110 mL + 85 L) y se seca al vacío a 60°C, para dar 78 g dei producto, p.f. 113-115°C. lH-RMN en d6-DMSO: 5.05 ppm (s, ÍH); 6.9 ppm (m, 4H); 7.05 ppm (t, 2H); 7.35 ppm (m, 5H); 7.8 ppm (m, 1H); 8.45 ppm (m, ÍH); 8.65 ppm (m, ÍH); 10.95 ppm (s, 2H).

Ejemplo 2 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, partiendo de los compuestos intermedios adecuados, se prepararon los siguientes bis-indoles: (1) 3-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]piridina, 'H-RMN en d6-DMSO: 5.65 ppm (s, ÍH); 6.55 ppm (d, 2H); 6.6 ppm (s, 2H); 6.7 ppm (d, 2H); 7.1 ppm (d, 2H); 7.25 ppm (m, ÍH); 7. ,6 ppm (m, ÍH); 8.35 ppm (m, ÍH); 8.5 ppm (s, 2H); 8.55 ppm (m, ÍH); 10.55 ppm (s, 2H); (2) 2-[bis(¡ndol-3-iI)metH]piridina; (3) 4-[bis(indol-3-il)metil]piridina; (4) 3-[bis(indol-3-?l)metil]quinotina; (5) 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]quinolina; (6) 8-[bis(5-metilindol-3-il)metil]quinolina; (7) 4-[bis(5-metoxiindol-3-il)metil]isoquinolina; (8) 2-[bis(6-acetoxiindol-3-il)metil]tiofeno; (9) 2-[bis(indol-3-il)metil]tiofeno; 2-[bis(indoi-3-il)metil]imidazol; 2-[bis(5-fluoroindol-3-il)metil]imidazol; 3-[bis(6-cloroindol-3-il)metil]pirrol; 2-[bis(5-hidroxiindoi-3-il)metil]furano; 5-metil-2-[bis(indol-3-il)metil]furano; 5-metil-2-[bis(5-mercaptoindol-3-il)metil]furano; -hidroximetil-2-[bis(indol-3-iI)metil]furano; 8-hidroxi-2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metit]quinolina; 8-hidroxi-2-[bis(indol-3-il)metil]quinolina; 8-hidroxí-2-[bis(6-metoxicarbonilindol-3-il)metil] quinolina; 6-(piridin-2-il)-3-[bis(indol-3-il)metil]piridina; 2-carboxi-l-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]benceno; 3-carboxi-4-hidroxi-l-[bis(indol-3-ii)metil]benceno; 4-metoxícarbonii-l-[bis(5-aminoindol-3-il)metil]benceno; 3,4-dihidroxi-l-[bis(6-metilaminoindol-3-ii)metil] benceno; 2,3-dihidroxi-l-[bis(6-dietilaminoindoi-3-il)metil] benceno; 2,3-dihidroxi-l-[bis(indol-3-il)metil]benceno; 3-carboxi-l-[bis(6-etiltioindol-3-il)metil] benceno; 4-carboxi-l-[bis(5-bromoindol-3-il)metil] benceno; 3,4-dihidroxi-l-[bis(5-isopropilindoI-3-il)metil]benceno; 2-mercapto-l-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metii]benceno; 3-hidroxiaminocarbonii-l-[bis(indol-3-il)metil]benceno; ácido l-[bis(5-yodoindol-3-il)metii]bencen-3- fosfónico; ácido 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]acético; ácido 2-[bis(6-metiltioindol-3-il)metil]acético; (35) ácido 2-[bis(5-n-butiiindol-3-il)metil]acético; (36) ácido 3-[bis(6-metoxiindol-3-ii)metil]propiónico; (37) 3-[bis(indol-3-il)metiI]propan-l-tioi; (38) ácido 2-[bis(5-h idroxi indol-3-ii)metil]etano- 1 -fosfórico; (39) ácido 2,2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)]acético; (40) 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metiI]-l-aminoetano; (41) 3-[ is(6-etilindol-3-il)metil]-l-aminopropano; (42) 2-[bis(5-etoxicarbonilindol-3-il)metil]-l-dimetilaminoetano; (43) ácido 2-[bis(indol-3-il)metil]etano-l-hidroxámico; (44) ácido 2-[bis(2-etilindol-3-il)metil]acético<, (45) 2,3-dihidroxi-l-[bis(2-hidroxíindol-3-il)metil]benceno; (46) 2-[bis(2-aminoindol-3-il)metíl]piridina; (47) 3-[bis(2-metilindol-3-il)metil]quinolina; (48) l~[bis(2-hidroximeti I i ndol-3-il)metil] isoquinolina; (49) 2-[bis(2-isoprop?lindol-3-il)metil]imidazol; Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el convencional para la manufactura de los objetos o sustancias a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. El uso de los compuestos de la fórmula general (I): donde: - R y R' se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxifo, cloro, bromo, yodo, flúor, de los grupos alquilo(C?-C6), alcoxilo (C?-C4), a c i I ox i I o ( C i - C 4 ) , amino, m o n o - ( C i - C4 ) a I q u i I a m i n o , di-(C i - C4) a 1 q u i la m i no , -SH, t ioa Iq u i I o (C i - C4) , carboxilo, alcoxicarbonilo(C?-C4); Ri y Ri' se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, de los grupos hidroxilo, hidroximetilo, amino, carboxilo, a I q u i 1 o ( C i - C 4) ; - A es u n grupo feniio o naftilo sustituido por al menos un grupo seleccionado de los grupos hidroxilo, carboxilo, -SH, -CONHOH o P03H2; o es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de oxí eno, nitrógeno o azufre, que pueden condensarse opcionalmente con un grupo benzo y/o sustituidos por al menos un grupo que se selecciona de piridilo, -SH, -P03H2, carboxilo o CONHOH; o es un grupo de la fórmula -(CH2 )n-X, en la cual n es cero o los enteros 1 o 2, y X se selecciona de -SH, -P03H2, -CONHOH, carboxilo, a ino, mono-(C?-C4)alqu i lamino, di-(C?-C4)alquilamino, enantiómeros, d i a s te r o i s ó m e r o e , racematos, y mezclas de tos mismos, así como las sales de los mismos con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento que tiene actividad antitumor y antimetastásica.
2. 2. El uso, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-[bis(indol-3-il)metíl]piridina o 3-[bis(5-hídroxiindol-3-il)metil] piridina.
3. 3. Los compuestos, de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, caracterizados porque la condición es no se reclaman los siguientes compuestos: compuestos en los que R, R', Ri, Rj' son hidrógeno y A es piridilo, 2-furanilo, 2-tienilo, carboxilo, metoxicarbonilo, a I co x i c a r b o n i I m et i I o ( C i -C4), 2- o 4- h i d r ox if e n i 1 o , 3 , 4 - d i h i d r o x i f e n i I o ; - Ri, Ri' son hidrógeno, R y R' son 6-bromo y A es un grupo aminometilo; - Ri, Ri' son hidrógeno, R y R' son 5-cloro, 5 -bromo, 5-carboxilo o 5-metoxilo y A es un grupo 4-piridilo; - R, R' son hidrógeno, Ri y Rt' son metilo y A es 2-furanilo, 2-tienilo o 2 - h i d r o x i f e n i I o .
4. 4. Los compuestos, de conformidad con la rei indicación 3, caracterizados porque A se selecciona de piridilo, i m i d a zo I - 2 - i lo , tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, furanilo, 5-m e t i I f u r a n - 2 - i I o , 5 - h i d r o x i m e t i I f u r a n - 2 - i I o , 8-hidroxiquinolin-2-ilo, dipiridilo.
5. 5. Los compuestos, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque A se selecciona de 2 -ca r box if e n i lo , 3-carboxi-4-h id r o xif e n i I o , 4- m etox ica r b o n i I f e n i fo , 3,4-dihidrox i fenilo, 2,3-dihidroxifeniio, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo.
6. 6. Los compuestos, de conformidad con las reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque en ellos i y Ri' y/o R y R' son hidrógeno.
7. 7. Los compuestos, de conformidad con las reivin icaciones 3 a 6, caracterizados porque A es un grupo 2-, 3- o 4-piridilo.
8. 8. Et compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se selecciona de - 3 - [ b i s ( 5 - h i d rox i i n do I - 3 - i 1 ) m et i f ] p i r i d i n a , - 3-[bis(indol-3-il)metil]quinolina; - 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]quinoiina; - 8-[bis(5-metilindol-3-il)metil]qu?nolina; - 4-[bis(5-metoxiindol-3-il)metil]isoquinolina; - 2-[bis(6-acetoxiindol-3-il)metil]tiofeno; - 2-[bis(indol-3-il)metil]imidazol; - 2-[bis(5-fluoroindol-3-il)metil]imidazol; - 3-[bis(6-cloroindol-3-il)metil]pirrol; - 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]furano; - 5-metil-2-[bis(indoI-3-il)metil]furano; - 5-metil-2-[bis(5-mercaptoindol-3-il)metil]furano; - 5-hidroximetil-2-[bis(indoI-3-il)metil]furano; - 8-hidroxí-2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]quinolina; - 8-hidroxi-2-[bis(indol-3-il)metil]quinolina; - 8-hidroxi-2-[bis(6-metoxicarbonilindol-3-il)metil] quinolina; - 6-(pirid i n-2-il)-3-[bis(indol-3-il)metil] piridina; - 2-carboxi-l-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metiI] enceno; - 3-carboxi-4-hidroxi-l-[bis(indol-3-il)metil] benceno; - 4-metoxicarbonil-l-[bis(5-aminoindol-3-il)metil]benceno; - 3,4-dihidroxi-l-[bis(6-meti!aminoindoi-3-il)metif] benceno; - 2,3-dihidroxi-l-[bis(6-dietilaminoindol-3-il)metil] benceno; - 2,3-dihidroxi-l-[bis(indol-3-il)metil]benceno; - 3-carboxi-l-[bis(6-etiltioindol-3-il) metil] benceno; - 4-carboxi-l-[bis(5-bromoindol-3-il)metiI]benceno; - 3,4-dihidroxi-l-[bis(5-isopropilindol-3-il) metil] benceno; - 2-mercapto-l-[bis(5-hidroxiindol-3-il) metil] benceno; - 3-hidroxiamin?carbonil-l-[bis(indol-3-il)metil]benceno; - ácido l-[bis(5-yodoindol-3-il)meti l]bencen-3-fosfónico; - ácido 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]acético; - ácido 2-[bis(6-metiltioindol-3-il)metil]acético; - ácido 2-[bis(5-n-butilindol-3-il)metil]acético; - ácido 3-[bis(6-metoxiindol-3-il)metil]propiónico; - 3-[bis(indol-3-il)metil]propan-l-tiol; - ácido 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]etano- 1-fosfórico; - ácido 2,2-[bis(5- idroxiindol-3-il)]acético; - 2-[bis(5-hidroxiindol-3-il)metil]-l-aminoetano; - 3-[bis(6-etilindol-3-il) metil]- 1-aminopropano; - 2-[bis(5-etoxicarbonilindol-3-il)metil]-l-dimetilaminoetano; - ácido 2-[bis(índol-3-il)metil]etano-l-hidroxámico; - ácido 2-[bis(2-etilindol-3-il)metil]acético< , - 2, 3-dihidroxi-l-[bis(2-hidroxiindol-3-if) metil] benceno; - 2-[bis(2-aminoindol-3-iI)metilJ piridina; - 3-[bis(2-metitindol-3-i!)metil]quinolina; 10 - l-[bis(2-hidroximetilindol-3-il)metil]isoquinolina; - 2- [bis(2-isopropi I indol-3- i I) metil] imidazol;
9. 9. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen una dosis efectiva de al menos un 15 compuesto de conformidad con las reivindicaciones 3 a 8, mezclado con excipientes o diiuyentes farmacéuticamente aceptables. i i-. RESUMEN OE LA INVENCIÓN La presente invención se refaciona con compuestos de la fórmula general (I) donde: R y R' se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxilo, cloro, bromo, yodo, flúor, de los grupos a lq u i lo(C i -C6) , a Icox i lo ( Ci - C4) , a c i I o x i l o (C i - C4) , amino, mopo-(C?-C4)aIqu i lamino, d i - ( C i - C4)alquilamino, -SH, tioalquilo(C?-C4)# carboxilo, a I cox i ca r bon i f o ( C i - C4 ) ; Rt y R1' se seleccionan, de manera independiente, de hidrógeno, de los grupos hidroxilo, hidroximetilo, amino, carboxilo, alquilo(C?-C4); A es un grupo fenilo o naftílo sustituido por al menos un grupo seleccionado de los grupos hidroxiio, carboxilo, -SH, -CONHOH o -P03H2; o es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de o ígeno, nitrógeno o azufre, que pueden condensarse opcionalmente con un grupo benzo y/o sustituidos por al menos un grupo que se selecciona de piridilo, -SH, -PO3H2, carboxilo o CONHOH; o es un grupo de f a fórmula -(CH2 ) „ - X , en la cual n es cero o los enteros 1 o 2, y X se selecciona de -SH, -P03H2/ -CONHOH, carboxilo, amino, m o no- ( C 1 - C4) a Iq u i I a m i no, di-(C?-C4 ) a i q u i I a m i n o , enantiómeros, diasteroisómeros, racematos, y mezclas de los mismos, así como las sales de los mismos con ácidos y bases farmacéuticamente aceptabies, como agentes antitumor y a n t i e t a s tá s i co s .