MXPA99008433A - Metodos y composiciones para modular la respuestaa los corticosteroides - Google Patents

Metodos y composiciones para modular la respuestaa los corticosteroides

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MXPA99008433A
MXPA99008433A MXPA/A/1999/008433A MX9908433A MXPA99008433A MX PA99008433 A MXPA99008433 A MX PA99008433A MX 9908433 A MX9908433 A MX 9908433A MX PA99008433 A MXPA99008433 A MX PA99008433A
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MXPA/A/1999/008433A
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Sekut Les
Carter Adam
Ghayur Tariq
Banerjee Subhashis
E Tracey Daniel
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Banerjee Subhashis
Basf Aktiengesellschaft
Carter Adam
Ghayur Tariq
Sekut Les
E Tracey Daniel
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Abstract

Se proporciona un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un paciente. En el método de la presente invención, un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de IFN-gamma en el paciente es administrado al paciente con combinación con un corticosteroide de tal manera que la respuesta del paciente al corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente. En una modalidad, el agente es un antagonista de IL-18. En otra modalidad, el agente es un antagonista de interleucina-12 (IL-12). En otra modalidad, el agente es un antagonista de célula NK. En una modalidad preferida, el agente es un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa, de preferencia un inhibidor de ICE. En otra modalidad preferida, el agente es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12. En otra modalidad preferida, el agente es un anticuerpo anti-asialo-GM1 o bien un anticuerpo NK1.1. Otros agentes preferidos incluyen inhibidores de fosfodiesterasa IV y agonistas de beta-2. Los métodos de la invención pueden emplearse en varias enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunológicos composiciones farmacéuticas que comprenden un agente que antagoniza unblanco que regula la producción de IFN-gamma en un paciente, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable se proporcionan también. Una composición preferida comprende un inhibidor de ICE, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA MODULAR LA RESPUESTA A LOS CORTICOSTEROIDES Antecedentes de la invención Una terapia estándar para varios trastornos inmunes e inflamatorios incluye la administración de corticosteroides que tienen la capacidad de suprimir respuestas inmunológicas e inflamatorias. Los corticosteroides se emplean en el tratamiento de trastornos tales como asma, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) asi como rechazo de transplante (para reseñas sobre corticosteroides, véanse, por ejemplo, Truhán, A.P. et al. (1989) Annals of Allergy 62:375-391; Baxter, J. D. (1992) Hospital Practice 27:111-134; Kimberly, R.P. (1992) Curr. Opin. Rheumatol. 4:325-331; Weisman, M.H. (1995) Curr. Opin. Rheumatol. 7:183-190). Los corticosteroides se emplean también tópicamente en el tratamiento de varios trastornos dermatológicos como, por ejemplo, dermatitis de contacto, soriasis vulgar, lichen planus, queloides asi como urticaria pigmentosa (para reseña, véase Sterry, W. (1992) Arch. Dermatol. Res. 284 (Suppl) : S27-S29) . Mientras proporciona un beneficio terapéutico, el uso de corticosteroides se asocia con numerosos efectos colaterales que van desde leves hasta posiblemente fatales. Complicaciones asociadas con el uso prolongado y/o de altas dosis de esteroides incluyen efectos músculoesqueletales (por ejemplo, osteoporosis, miopatia, necrosis aséptica de huesos), efectos oftálmicos (por ejemplo cataratas subcapsulares posteriores) , efectos gastrointestinales (por ejemplo, úlceras, pancreatitis, nausea, vomito) , efectos cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, aterosclerosis) , efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, reacciones psiquiatritas) , efectos dermatológicos (por ejemplo, hirsutismo, redistribución de grasa subcutánea, curación afectada de heridas, adelgazamiento de la piel) y supresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (véase, por ejemplo, Truhán, A.P. et al. (1989) Annals of Allergy 62:375-391) . Muchos de los efectos colaterales del uso de corticosteroides parecen depender de la dosis (Kimberly, R.P. (1992) Curr. Opin. Rheumatol. 4:325-331) . Por consiguiente, métodos y composiciones que permiten el uso de una dosificación efectiva menor de corticosteroides (lo que se conoce como el "Efecto ahorrador de esteroides") serian altamente deseables para evitar efectos colaterales no deseados. Otro problema que limita la utilidad de los corticosteroides es el fenómeno de resistencia a los esteroides. Ciertas enfermedades inflamatorias o inmunológicas presentan un carácter refractario al tratamiento con esteroides. Por ejemplo, intentos de usar una terapia con corticosteroides para tratar choque séptico en seres humanos han tenido resultados desalentadores y por consiguiente los corticosteroides no se recomiendan en general como terapia auxiliar en sepsis severa o bien choque séptico (véanse, por ejemplo, Putterman, C. (1989) Israel J* Med. Sci. 25:332-338; Bone, R.C. y Brown, R.C. (1990) en Vincent, J. L. (ed.) 2Update in Intensive Care and Emergency Medicine 10", Heidelberg: Springer Verlag, página 121). Otros trastornos que presentan frecuentemente resistencia al tratamiento con corticosteroides incluyen enfermedad intestinas inflamatoria (véanse por ejemplo, Hibi, T. et al . (1995) J. Gastroenterol . 30:121-123) asi como enfermedad de injerto versus huésped (Antin, J.H. et al. (1994) Blood 84:1342-1348; Racadot, E. Et al. (1995) Bone Marrow Transplantation 15:669-677). Por consiguiente, métodos y composiciones que pueden emplearse para superar o bien revertir la resistencia a los corticosteroides en trastornos inflamatorios e inmunológicos se requieren todavía. Otra desventaja de una terapia con corticosteroide es el surgimiento de un "efecto de rebote de estoroide" cuando se suspende la administración de corticosteroides. Un efecto de rebote de esteroide se caracteriza por el empeoramiento de la condición inflamatoria o de las condiciones inflamatorias tratadas al suspender la terapia con esteroides. Métodos y composiciones que pueden emplearse para mejorar el efecto de rebote de esteroides siguen requiriéndose.
Compendio de la invención Esta invención ofrece métodos y composiciones para modular la respuesta a los corticosteroides en un sujeto. Por ejemplo, los métodos y composiciones de la presente invención pueden emplearse para revertir la resistencia a los esteroides en un sujeto, permitiendo asi que el sujeto pueda ser tratado con corticosteroides. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden también emplearse para incrementar la sensibilidad a los esteroides en un sujeto, logrando asi una efectividad terapéutica del tratamiento con corticosteroide a dosificaciones menores (por ejemplo, para evitar los efectos laterales dañinos de altas dosis de corticosteroides o bien para permitir el tratamiento de enfermedades dependientes de esteroides con dosis menores) . Además, los métodos y composiciones de la presente invención pueden emplearse para mejorar el efecto de rebote de esteroides cuando un sujeto sometido a un tratamiento con corticosteroides suspende el tratamiento con corticosteroides. En los métodos modulatorios de la presente invención, un agente que antagonista un objetivo que regula la producción de IFN-gamma en un sujeto se administra al sujeto en combinación con un corticosteroide de tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide se module en comparación con el caso en el cual un corticosteroide solo se administra al sujeto. El objetivo que es antagonizado puede ser, por ejemplo, una citosina o una enzima que regula la producción de IFN-gamma o bien una célula que regula la producción de IFN-ga ma. El agente se administra a una dosificación y por una via suficiente para inhibir la producción de INF-gamma en el sujeto. En varias modalidades, el agente y el corticosteroide se administran al mismo tiempo, el agente se administra primero y después el corticosteroide se administra o bien el corticosteroide se administra primero y después el agente. Los métodos pueden ser aplicados para regímenes profilácticos y terapéuticos de tratamiento con corticosteroides. En una modalidad, el método incluye la administración de un agente que es una antagonista de IL-18. El antagonista de IL-18 se administra a una dosificación y por una via que es suficiente para inhibir la actividad de IL-18 en el sujeto. El antagonista de IL-18, puede actuar, por ejemplo, a nivel de la sintesis de IL-18, actividad de citosina de IL-18 o bien interacción de IL-18 con un receptor de IL-18. En una modalidad preferida, el antagonista de IL-18 es un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa, de preferencia un inhibidor de la enzima de conversión de interleucina 1 beta (ICE) . En otra modalidad, el antagonista de IL-18 es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se une a IL-18 o bien un receptor de IL-18.
En otra modalidad, el método incluye la administración de un agente que es un antagonista de interleusina-12 (IL-12). El antagonista de mezcla IL-12 se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IL-12 en el sujeto. El antagonista de IL-12 puede actuar, por ejemplo, a nivel de la sintesis de IL-12 actividad citosina de IL-12 o bien interacción de IL-12 con un receptor de IL-12. En una modalidad preferida el antagonista de IL-12 es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se une con IL-12 o un receptor de IL-12. En otra modalidad preferida, el antagonista de IL-12 es un agente que estimula la producción de AMP cíclica (cAMP) en células que producen IL-12. Ejemplos de agentes que pueden emplearse para simular cAMP incluyen inhibidores de fosfodiesterasa IV y agonistas de beta-2. En otra modalidad, el antagonista de IL-12 es un inhibidor de STAT4. En otra modalidad, el método incluye la administración de un agente que disminuye o elimina las células NK y células similares a NK (que se conoce aqui como "un antagonista de células NK") del sujeto. El antagonista de células NK se administra a una dosificación y por una via suficiente para inhibir la producción de IFN-gamma en el sujeto. Antagonistas de células NK preferidos son anticuerpos específicos para NK/células de tipo NK que reducen el número de estas células in vivo. Ejemplos de anticuerpos preferidos para su uso como antagonistas de células NK son anticuerpos anti-asialo-GMl y anticuerpos de NKl.l. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un sujeto, donde un inhibidor de proteasa de familia caspasa, de preferencia ICE se administra al sujeto junto con un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide sea modulada en comparación con el caso en el cual un corticosteroide solo se administra al sujeto. Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un sujeto, donde se administra un antagonista de IL-12 al sujeto junto con un corticosteroide de tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide sea modulada en comparación con el caso en el cual un corticosteriode solo se administra al sujeto. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para modular la respuesta a corticosteroides en un sujeto, donde se administra un antagonista de célula NK (por ejemplo, un anticuerpo anti-NK/de célula de tipo NK) se administra al sujeto junto con un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide sea modulada en comparación con el caso en cual se administra un corticosteroide solo al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un sujeto, donde un sujeto que requiere de modulación de respuesta a un corticosteroide se selecciona y se administra en el sujeto un agente que antagonista un objetivo que regula la producción de IFN-gamma en el sujeto de tal manera que la respuesta del sujeto a un corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al sujeto. El agente es administrado al sujeto a una dosificación y por una via suficiente para inhibir la producción de IFN-gamma en el sujeto. El sujeto que es seleccionado puede ser , por ejemplo, un sujeto que es resistente a los esteroides antes del tratamiento, un sujeto que responde a los esteroides en el cual la sensibilidad a los esteroides debe ser incrementada o bien un sujeto que ha suspendido el tratamiento con esteroides y en cual se debe de mejorar el efecto de rebote de esteroides. La invención ofrece también composiciones farmacéuticas para modular la respuesta a los corticosteroides en un sujeto. En una modalidad, una composición de la presente invención comprende un agente que antagonista un objetivo que regule la producción de IFN-gamma en el sujeto, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende un antagonista de IL-18 (como por ejemplo inhibidor de una proteasa de la familia caspasa, de preferencia un inhibidor de ICE, o bien un anticuerpo monoclonal anti-IL-18 o bien receptor anti-IL-18) un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende un antagonista de IL-12 (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-IL-12 o bien receptor anti-IL-12, un inhibidor de fosfodiesterasa IV, unagonista de beta-2, un inhibidor de STAT4), un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende un antagonista de células NK (por ejemplo, un anticuerpo anti-NK/célula similar a NK) , un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas para su administración a través de una via preferida de administración para lograr el efecto terapéutico deseado. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica se formula para administración tópica. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica se formula para administración mediante inhalación. Otras vias preferidas de administración incluyen administración oral e intravenosa. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden emplearse en el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en donde es deseable modular una respuesta a los esteroides. En modalidades preferidas, los métodos y composiciones de la presente invención se emplean para tratar un sujeto que padece de choque séptico. En otra modalidad, los métodos y composiciones de la presente invención se emplean para tratar un sujeto que padece de enfermedad de Crohn. En otra modalidad, los métodos y composiciones se emplean para tratar un sujeto que padece de una enfermedad autoinmune o trastorno autoinmune. En otra modalidad, los métodos y composiciones se emplean para tratar un sujeto que padece de una enfermedad e injerto versus huésped o bien rechazo de trasplante. En otra modalidad, los métodos y composiciones se emplean para tratar un sujeto que padece de un trastorno inflamatorio agudo. En otra modalidad, los métodos y composiciones se emplean para tratar un sujeto que padece de un trastorno inflamatorio crónico. Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una gráfica de barras que muestra los niveles séricos de TNF alfa (en ng/ml) en ratones de tipo salvaje y ratones deficientes den ICE (ICE KO) tratados con vehículo solamente o bien dexametasona (4 mg/kg) 30 minutos después de LPS en el modelo de choque séptico LPS/P acnés, demostrando que los ratones deficientes en ICE, pero no los ratones de tipo salvaje, presentaron la supresión de la producción de RNF alfa, y por consiguiente responden a los esteroides. La figura 2 es una gráfica de barras que muestra los niveles séricos de TNF alfa (en mg/ml) en ratones de tipo salvaje (barras llenas) y ratones deficientes en ICE (barras sombreadas) , pretratados con vehículo solamente o bien con cantidades cada vez menores de dexametasona (0.05, 0.005 o 0.0005 mg/kg) en el modelo de choque séptico de LPS/P acnés, demostrando que los ratones deficientes en ICE mantienen una respuesta a los esteroides con dosificaciones cada vez menores de esteroides en contraste con los ratones de tipo salvaje. La figura 3 es una gráfica de barras que muestra IL-12 sérica inducida por LPS (en pg/ml) en ratones B6 pretratados con vehículos solamente o bien con el inhibidor de fosfodiesterasa IV, rolipram, demostrando que el tratamiento con el inhibidor de fosfodiesterasa IV inhibe la producción de IL-12. La figura 4 es una gráfica de barras que muestra los niveles séricos de TNF alfa (en ng/ml) en ratones B6 tratados con vehículos solamente (solución salina) o bien con un inhibidor de ICE (Ac-YVAD-CHO) , en combinación con el tratamiento con dexametasona, en el modelo de choque séptico de LPS/P. Acnés. La figura 5 es una gráfica de barras que muestra los niveles séricos de IL-6 (en ng/ml) en ratones B6 tratados con vehículo solamente (solución salina) o bien con un inhibidor de ICE (Ac-YVAD-CHO) , en combinación con tratamiento con dexametasona, en el modelo de choque séptico de LPS/P acnés. La figura 6 es una gráfica de barras que muestra los niveles séricos de IL-lbeta (en ng/ml) en ratones B6 tratados con vehículo solamente (solución salina) o bien con un inhibidor de ICE (Ac-YVAD-CHO) en combinación con tratamiento con dexametasona, en el modelo de choque séptico de LPS/P acnés. Descripción detallada de la invención La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento que ratones deficientes en ICE, en contraste con ratones de control de tipo salvaje, responden a los corticosteroides después de reto con LPS en modelo de choque séptico (véase ejemplo 1) . Además, los ratones deficientes en ICE muestran una sensibilidad incrementada a dosis bajas de corticosteroides en comparación con ratones de control de tipo salvaje, cuando se administra un tratamiento con corticosteroides antes de reto con LPS en el modelo de choque séptico (véase ejemplo 2) . La invención se basa además, al menos en parte, en el descubrimiento que la depleción de células NK/de tipo NK en ratones de tipos salvaje retados con LPS provoca una producción substancialmente definida de IFN-gamma (en comparación con ratones de control no tratados) y conlleva tasas de supervivencia sustancialmente incrementadas (véase ejemplo 10) . Se ha descrito previamente que la administración de interferon-gamma (IFN-gainma) puede superar la supresión de corticosteroides de biosintesis de TNF alfa por macrófagos de murina (Leudke, CE. y Cerami, A. (1990) J. Clin. Inverst. 86:1234-1240). Además, ICE y otras proteasas de familia caspasa pueden disociar la forma precursora de IL-18 en su forma madura, activa (véase ejemplo 4) . Aún cuando no pretendemos ser limitados por ningún mecanismo, la capacidad de proporcionar una respuesta a los corticosteroides mediante la inhibición de la actividad ICE en un sujeto, de conformidad con la presente invención, resulta según se cree de la inhibición de procesamiento de IL-18 por ICE de tal manera que la producción de IL-18 madura es inhibida, provocando asi la disminución de la producción de IFN-gamma en el sujeto. Además, IL-18 en combinación con IL-12 estimula las células NK/de tipo NK para proporcionar más IFN-gamma. Asi, células NK/de tipo NK forman según se piensa un bucle de retroalimentación positiva en la producción de IFN-gamma, que puede ser modulada a la baja mediante depleción o eliminación de las células NK o de tipo NK. Tomando en cuenta lo anterior, la invención ofrece en términos generales métodos y composiciones para modular la respuesta a los corticosteroides en donde un objetivo que regula la producción IFN-gamma es antagonizado en un sujeto. Este objetivo que regula la producción de IFN-gamma y que es antagonizado, puede ser IL-18 (que puede ser antagonizado, por ejemplo, indirectamente mediante la inhibición la actividad de IC o bien directamente mediante el uso de un anticuerpo anti-IL-18) . Alternativamente, otro factor que regula la producción de IFN-gamma, como por ejemplo IL-12, puede ser antagonizado para modular de esta forma la respuesta a los corticosteroides en el sujeto. Además, un agente que disminuye o elimina las células NK/de tipo NK para inhibir de esta forma la producción de IFN-gamma puede emplearse para modular la respuesta a los corticosteroides en el sujeto. Para entender mejor la presente invención, se definirán en primera instancia varios términos. Como se emplea aqui, el término "corticosteroides" se refiere a una clase de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias, incluyendo las que resultan de infección, rechazo de transplante y trastornos auto inmunes. Los corticosteroides incluyen los que ocurren naturalmente, los de origen sintético o bien semisintético, y se caracterizan por la presencia de un núcleo de esteroide de cuatro anillos fusionados, por ejemplo, como se encuentra el colesterol, dihidroxicolesterol, estigmasterol, y estructuras de lanosterol. Los fármacos corticosteroides incluyen cortisona, cortisol, hidrocortisona (11 beta 17-dihidroxi-21- (fosfonooxi) -pregn-4-ene3, 20-diona disódica) , dihidroxicortisona, dexametasona (21- (acetiloxi) -9-fluoro-llbeta, 17-dihidroxi-16alfa-metilpregna-l, 4-dieno-3, 20-diona) , y fármacos esteroides altamente derivados como por ejemplo beconasa (dipropionato de beclometasona que es 9-cloro-llbeta, 17, 21, tihidroxi-16beta-metilpregna-l, 4dieno-3,20-diona 17, 21-dipropionato) . Otros ejemplos de corticosteroides incluyen flunisolido, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, deflazacort y betametasona. El término "objetivo que regula la producción de IFN-gamma" abarca factores químicos (por ejemplo, citocinas, enzimas y similares) y células que directa e indirectamente controlan la sintesis de IFN -gamma en un sujeto. Efectos de factores que regulan la producción de IFN-gamma incluyen IL-18 (véase por ejemplo, Okamura, H. et al. (1995) Nature 378:88-91; Ushio, S. Et al. (1996) J. Immunol. 156:4274-4279) e interleucina 12 (IL-12) (véase por ejemplo, Schoenhaut, D. et al. (1992) J. Immunol. 148:3433; PCT Publicación WO 90/05 147; solicitud de patente europea EP 433 827 A2) . Ejemplos de células que regulan la producción de IFN-gamma incluyen células NK y de tipo NK. Como se emplea aqui, agentes que "antagonizan" un factor incluyen agentes que inhiben la actividad del factor y agentes que regulan hacia la baja (es decir, inhiben) la sintesis o producción del factor. El término "IL-18" se refiere a una citosina que tiene una secuencia de aminoácidos de conformidad con lo presentado en Okamura, H. et al. (1995) Nature 378:88-91 (ratón) o bien Ushio, S. Et al. 81996) J. Immunol. 156:4274-4279 (seres humanos), y otros homólogos de mamífero de las mismas. La citosina IL-18 se conoce también en la técnica como factor de inducción de interferon gamma (IGIG) y IL-lgamma. El término "antagonista de IL-18" incluye agentes que inhiben la sintesis o la producción de IL-18, agentes que inhiben la actividad de IL-18 una vez sintetizada, agentes que inhiben la interacción de IL-18 con un receptor de IL-18 y agentes que inhiben la actividad de un receptor de IL-18. Ejemplos de antagonistas de IL-18 incluyen inhibidores de proteasa de familia caspasa (por ejemplo inhibidores ICE) y anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, y proteínas de enlace manipuladas genéticamente que se unen ya sea con IL-18 o bien un receptor de IL-18. El término "interleucina-12 (IL-12)" se refiere a una citosina que tiene una frecuencia de aminoácidos de conformidad con lo presentado en el Schoenhaut, D. et al. (1992) J. Immunol. 148:3433, PCT, publicación PCT WO 90/05147; y solicitud de patente europea EP 433 827 A2, y otros homólogos de mamíferos de la misma. El término "antagonista de IL-2" incluye agentes que inhiben la sintesis o producción de IL-12, agentes que inhiben la actividad de IL-12 una vez sintetizada, agentes que inhiben la interacción de IL-12 con un receptor de IL-12 y agentes que inhiben la actividad de un receptor de IL-12. Ejemplos de antagonistas de IL-12 incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpos asi como proteínas de enlace manipulados genéticamente que se unen ya sea con IL-12 o bien un receptor de IL-12, agentes que estimulan la producción intracelular de cAMP en células que producen IL-12 (como por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa IV o bien beta-2 antagonista) y agentes que inhiben STAT4. El término "proteasa de familia caspasa" tiene el propósito de abarcar miembros de caspasa proteasas, de conformidad con lo descrito en Alnemri, E. et al. (1996) Cell 87:171, incluyendo caspasa-1 (ICE), caspasa-2 (ICH-1), caspasa-3 (CPP32, Ya a, apopaina) , caspasa-4 (TX, ICH-2, ICEre?-II) , capasa-5 (ICEre?-III, TY) , caspasa-6 (Mch2), caspasa-7 (Mch3 ICE-LAP3,CMH-1) , caspasa-8 (MACH, FLICE, Mch5) , caspasa-9 (ICE-LAP6, Mch6) y caspasa-10 (Mch4) . Además, una "proteasa de familia capasa" abarca cualquier proteina que comparte más que 20% de identidad de secuencia de aminoácidos con ICE en los dominios activos de la proteasa (es decir, dominios activos de las subunidades plO y p20 de ICE) , que contiene la secuencia de péptido glutamina-alanina-cisteina-X-glicina (QACXG) , donde la cisteina ( C ) es el residuo de cisteina catalíticamente activo y X se refiere a cualquier aminoácido, y contiene la secuencia serina-histidina-glicina (SHG) , ubicada en terminal N en relación con el motivo QACXG, en done la Histidina (H) es el residuo de histidina catalíticamente esencial. Las proteasas de familia caspasa demuestran típicamente una preferencia notable para la hidrólisis para enlaces de péptido inmediatamente seguido por un aminoácido ácido (por ejemplo ácido aspártico o bien ácido glutámico) . Las proteasas de familia caspasa son conocidas en los seres humanos y en otros organismos incluyendo ratones y Caenorhabditis elegans. Ejemplos de proteasas de familia caspas incluyen, por ejemplo, Ich-1 (Wang, L. Et al. (1994) Cell 78:739-750); ICH-2 (Kamens, J. Et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:15250—1-15256); Mch2 (Fernandes-Alnemri, T. et al. (1995) Cáncer Res. 55:2737-2742); CPP32 (Fernandes-Alnemri, T. et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:30761-30764); Yama/CPP32beta (Tewari, M. Et al. (1995) Cell 81:801-809); el producto del gen de ratón Nedd2 (Kumar, S. Et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 185:1155-1161; Kumar, S. Et al., (1994) Genes Dev. 8:1613-1626); el producto del gen C. Elegans, ced-3 (Yuan, J. Et al. (1993) Cell 75:641-652); la proteina humana TX (Faucheu, C, et al., (1995) EMBO J. 14:1914-1922); ICEre?II y ICEre?III (Munday, N.A. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:15870-15876). El término "enzima de conversión de interleucina-lbeta (ICE)" se refiere a una proteasa que tiene una secuencia de aminoácidos de conformidad con lo presentado en Cerretti, D.P. et al. (1992) Science 256:97-100 (para seres humanos) o bien Nett, M.A. et al. (1992) J. Immunol. 149:3254-3259 (ratón), otros homólogos de mamífero de la misma. El término "inhibidor de ICE" incluye agentes químicos que inhiben la actividad proteolitica de ICE. Ejemplos de inhibidores de ICE se conocen en la técnica, incluyendo, por ejemplo, agentes presentados en la patente norteamericana número 5,585,357 (derivado de pirazolilo); patente norteamericana número 5,677,283 (derivado de pirazolilo); patente norteamericana número 5,656,627 (inhibidores que comprenden un grupo de enlace de hidrógeno, un grupo hidrofóbico y un grupo electronegativo) ; patente norteamericana número 5,411,985 (compuestos de ácido gamma-piron-3-acético) ; patente norteamericana número 5,430,128 (derivado de tripeptidilo) ; patente norteamericana numero ,434,240 (compuestos de tripeptidilo); patente norteamericana número 5,565, 430 (compuestos de ácido N,N'-diacilhidrazinoacético) ; patente norteamericana número 5,416,013 (derivado de peptidilo) ; publicación PCT WO 94/21673 (derivados de alfa-quetoamida) ; publicación PCT WO 97/22619 (compuesto de N-acilamino) ; publicación PCT W097/22618 (aminoácido o bien derivados de dipeptidamida o tripeptidamida) ; publicación PCT WO 95/35308 (inhibidores que comprenden un grupo de enlace de hidrógeno, un grupo hidrofóbico y un grupo electronegativo) ; publicación PCT WO 93/14777 (derivados de peptidilo) ; publicación PCT WO93/15710 (derivado de peptidilo) ; publicación PCT WO 95/05152 (derivados de cetona substituida) ; publicación PCT WO 94/03480 (derivados de ácido peptidil-4-amino-2, 2-difluoro-3-oxo-1, 6-hexandioico) ; publicación PCT .WO 94/00154 (derivados de peptidilo) ; publicación PCT WO 93/05071 (derivados de peptidilo) ; Solicitud europea EP 519 748 (derivados de peptidilo) ; solicitud europea EP 590 650 (derivados de ciclopropeno) ; solicitud europea EP 628 550 (piridacina) ; solicitud europea EP 644 198 (alfa-heteroariloximetil cetonas) ; solicitud europea EP 644 197 (fosfiniloximetil cetonas peptidicas) ; solicitud de patente europea EP 547 699 (derivados de peptidilo); solicitud británica GB 2,278,276 (compuestos gamma-piron-3-acéticos) ; y solicitud canadiense 2,109,646 (péptidos para-nitroanilida) . La presente invención abarca el uso de inhibidores de ICE presentados en cualesquiera de las publicaciones anteriores en los métodos descritos aqui. Inhibidores adicionales preferidos de ICE para su uso en los métodos de la presente invención incluyen inhibidores de ICE de ácido aspártico con substitución de sulfonamida que tiene la fórmula I : donde R1 es hidrogeno, alquilo Ci-Ce, o bencilo; R2 es -CHO, -CORa o bien -CN; cada Ra es independientemente hidrógeno o bien alquilo Ci-Ce; X es un enlace, CH2, CHR5, NH, NR5, o bien O; R3 es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, o bien heterociclos substituido; Y es ausente, NR5, Co, S, O, S02, -0(CHR5)n-, CHR5, NR5 CO, NCR5, CONR5, OCHR5, CHR50, SCHR5, CHR5S, S02NR5, alquilo C?-C6, NR5S02, CH2CHR5, CHR5CH2, COCH2, o bien CH2CO; R4 es ausente, arilo, arilo substituido, alquilo Ci-Ce heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, o bien heterocicloalquilo substituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß, arilo, -(CH2)n arilo, o bien -(CH2)n cicloalquilo; cada n es independientemente de 0 a 5, m es 1 o bien 2, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de la invención R2 es CHO. En otra modalidad de la invención R1 es hidrógeno, en otra modalidad de la invención, Ra es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, X es un enlace. En otra modalidad de la invención R3 es fenilo o bien fenilo substituido. En otra modalidad de la invención Y es un enlace. En otra modalidad e la invención, Y es O. En otra modalidad de la invención Y es CH2. En otra modalidad de la invención, R4 es fenilo o bien fenilo substituido. En otra modalidad de la invención, R2 es CHO, Ra es H, R1 es hidrógeno, X es un enlace R3 y R4 son fenilo o fenilo substituido, y Y es un enlace CH2, o bien 0. En otra modalidad de la invención, m es 1 y R5 es hidrógeno.
Otros inhibidores de ICE substituidos por sulfonamida preferidos tienen la fórmula II donde R1 es hidrógeno, alquilo C?-Cd, o bien bencilo; R2 es -CHO, -C0Ra o bien -CN; cada Ra es independientemente hidrógeno o bien alquilo Ci-Cß; X es un enlace, CH2, CHR5, NH, NR5, o bien 0; Y es un enlace, NR5, CO, S, O, S02, CHR5, NR5C0, CONR5, OCHR5, CHR50, -0(CHR5)n-,SCHR5, CHR5S, S02NR, NR5S02, CH2CHR5, CHR5CH2, COCH2, o bien CH2CO; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6 arilo, o bien -(CH2)n arilo; cada n es independientemente de 0 a 5; es 1 o bien 2; cada Z es independientemente hidrógeno, un grupo arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, o bien heterociclo substituido fusionado sobre el grupo fenilo que contiene Z como substituyente; Rb, Rc, Rd, y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6, -OH, tioalcoxi C?-C6, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, -N02, -CH, -CF3, alquilo -C02, -S03H, -CHO, alquilo -CO, alquilo -CONH, -cONHRq, CON (alquil) 2, -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-alquilo, -NHRq, -(CH2)nOH, - (CH2)nCONH2/ o bien -(CH2)nC02H; y Rq es hidrógeno o bien alquilo CI-CT, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, en relación a los compuestos de la fórmula II, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, con relación a los compuestos II, R2 es CHO. En otra modalidad, con relación a los compuestos de la fórmula II, Ra es hidrógeno. En otra modalidad, con relación a los compuestos de la fórmula II, X es un enlace. En otra modalidad, con relación a los compuestos de la fórmula II, Y es un enlace, O, o bien CH2. En otra modalidad con relación a los compuestos de la fórmula II Rb y Rc son hidrógeno. En otra modalidad, con relación a los compuestos de la fórmula II, donde Rb, Rc y Rd son hidrógeno y Re es alquilo Ci-c6. En otra modalidad preferida con relación a los compuestos de la fórmula II, Rb o Rc se ubica en la posición para del anillo de fenilo en reiación a X y Rd o bien Rs es -OCH3. En otra modalidad en relación a los compuestos de la fórmula II, m es 1 y R5 es hidrógeno. Los compuestos preferidos incluyen: ácido 3- (Bifenil-2-sulfoamino) -4-oxo-butirico; ácido 3- (2-bencil-bencensulfonilamino) -4-oxo-butirico; ácido 4-OXO-3- (2-fenoxi-bencensulfonilamino) -butírico; ácido 4-OXO-3- (2-p-toliloxi-bencensulfonilamino) -butírico; ácido 3- (2- (4-isopropil-fenoxi) -bencensulfonilamino) -4-oxo-butirico; ácido 4-OXO-3- (2-m-toliloxi-bencensulfonilamino) -butírico; ácido 3- (2- (3-Isopropil-fenoxi) -bencensulfonilamino) -4-oxo-butirico; y ácido 3- (4 '-metil-bifenil-2-sulfonilamino) -4-oxo-burico. Otros inhibidores de IC incluyen compuestos de la fórmula III donde R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, o bien bencilo ; R2 es -CHO, -CORa, o bien -CH; cada Ra es independientemente hidrógeno o bien alquilo C:-C6; X es un enlace, CH2, CHR5, NH, NR5, o bien O; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, arilo, o bien -(CH2)n arilo; cada n es independientemente de 0 a 5; m es 1 o bien 2; Z es ausente o bien es un grupo arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, o bien heterociclo substituido fusionado sobre el grupo fenilo que contiene Z como substituyente; Rf, Rg, son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Cß, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, N02, -CN, -C02H, -C02 alquilo, -S03H, -CHO, -CO alquilo, -CONH2, -CONH(CH )n arilo, -CONH (CH2) n-arilo substituido, -CONH-arilo, -CONHRq, -CON (alquilo) 2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-alquilo, -NHRq, -NHCORq, -NHCORq, -ORq,, -SRq, o bien -(CH2)n arilo; y Rq es hidrogeno o alquilo Ci-Ce/ y las sales, esteres, amidas, fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula III, RE se encuentra en una posición orto en relación con X en el anillo de fenilo y Rg es hidrógeno. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula III, Z es hidrógeno, m es 1, R5 es hidrógeno y Ra es hidrógeno. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula III, el compuesto es ácido 3-bencensulfonilamino-4-oxo-butirico. Los inhibidores de ICE de ácido aspártico substituido en sulfonamida antes descritos pueden elaborarse generalmente de la siguiente manera : 2)KHS04/agua Otros inhibidores de ICE de sulfonamida que pueden emplearse en la invención son compuestos de la fórmula IV: donde R1 es R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6, - (CH2) n arilo, o bien - (CH2) n heteroarilo; R4 es alquilo C?-C , - (CH2) n arilo, o bien - (CH2) n heteroarilo; R5 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alqui lo Ci-Cß, -(CH2)n arilo, o bien -(CH2)n heteroarilo; R7 es alquilo C?-C6, -(CH2)n arilo, o bien -(CH2)n heteroarilo; cada n es de 0 a 6; cada m es 0 1, 2, o bien 3; A es alanina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, glicina, tirosina, serina, treonina, triptófano, cisteina, metionina, valina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, lisina, ácido glutámico, arginina o bien histidina; R2 es -(CH2)n-Z; y Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo Ci-C6, fluorenilo, fluorenilo substituido, arilo substituido, heteroarilo substituido, o bien cicloalquilo substituido, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, R1 es En otras modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, R1 es m es 0, y R es -(CH2)n arilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, R1 es m es o, y R es -CH2 arilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, R2 es -(CH2)n arilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, arilo es fenilo o bien naftilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, R2 es -(CH2)n -cicloalquilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV R1 es -fenilo o bien S02-f enilo , En otra modalidad preferida de los compuestos de la fóriw. la En otra modalidad preferida de la fórmula IV, R2 es Otros inhibidores de ICE de sulfonamida incluyen compuestos de la fórmula V donde R es -CH2CH2-arilo, -CH2-cicloalquilo, -CH2CH2-arilo, CH2-cicloalquilo, -CH2CH2-cicloalquilo, o bien -CH2CH2-hetroarilo; Ra es - (CH2) n-arilo o bien -(CH2)n heteroarilo; Rb es arilo o bien heteroarilo; Rc es -CH2 arilo o bien arilo; Rd es hidrógeno o bien alquilo Ci-Cß," Re es -CH2 arilo o bien -CH2 heteroarilo; y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, R1 es En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, R1 es O 11 ,S^ - R b1 ^ II O En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, Re es - (CH2) n-arilo . En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, arilo es fenilo o naftilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula V, Rb es arilo. Los compuestos preferidos incluyen: ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-fenoxi-etansulfonilamino) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-propan-1-sulfonilamino) -pentanoico; ácido 3-bencensulfonilamino-4-4oxo-5- (2-feniletano-1-sulfonilamino) -pentanoico; ácido5-bencensulfonilamino-3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-metansulfonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (naftalen-1-sulfonilamino) - 4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2-ciclohexil-etansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2-naftalen-l-il-etansulfonilamino) -4-oxo-pentanoice-ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1- (R) -ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido-benciloxicarbonilamino-5- (indan-1-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarnonilamino-5- (9-fluoro-9H-fluoren-9-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7 , 7-dimetil-2-2oxo-biciclo [2.2.1] hept-1- (S) -ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -4-oxo-5- (2-fenil-etansulfonilamino) -pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-4-carboxi-butirilamino) - 3-metil-butirilamino] -4-oxo-5- (2-fenilo-etansulfonilamino) -pentanoico; ácido 3- (2- [4-carboxi-2- (3-fenil-propionilamino) -butirilamino] -3-metil-butirilamino) -4-oxo-5- (2-fenil-etansulfonilamino) -pentanoico; ácido 3- (2- (2- [2-acetilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino-4-OXO-5- (2-fenil-etansulfonilamino) -pentanoico; ácido 3-) 2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5- (7, 7-dimetil- 2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1- (S) -ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-propilamino) -5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] ept-1- (S) -ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metilo-butirilamino) -propionilamino] -5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2- [4-carboxi-2- (3-fenil-propionilamino) -butirilamino] -3-metil-butirilamino) -5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico : ácido 3- (2- (2- [2-acetilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino) -5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido- [2- (2-benciloxicarbonilamino-4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino] -5- (7, 7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] hept-1-ilmetansulfonilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolin-2-il) - ace - a iño- 5-bencensul foni lamino- -hidroxi -pen ta o ico; ácido (S) -5- (biciclo [2.2.1] hept- 1- ilmetansulfonilamino) -4-oxo-3- [2- (loxo-3, 4-dihidro-lH-isiquinolin-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido (S) -4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetilamino] -5- (2-fenil-etansulfonilamino) -pentanoico; y áciáo4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetilamino] -5-f enilmetansulfonilamino-pentanoico . Otros inhibidores de ICE de sulfonamida incluyen compuestos de la fórmula VI: donde R1 es Ra es - (CH2) n-arilo o bien - (CH2) n-heteroarilo; Rb es arilo o bien heteroarilo; Rc es -CH2-arilo o bien arilo; Rd es hidrógeno o bien alquil Ci-Cß; Re es -CH2 arilo o bien -CH2 heteroarilo; y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI, R1 es En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI, R1 es En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI, Re es -(CH2)n-arilo En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI. Arilo es fenilo o bien naftilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VI, Rb es arilo. Los compuestos ante descritos de las fórmulas IV, V o bien VI pueden prepararse generalmente convirtiendo la sulfonamida inicial apropiada 1 en sulfonamida Boc 2 empleando un reactivo como por ej emplo dicarbonato de di-tert-butilo . La sulfonamida Boc 2 reacciona después con el éster tert- butilico de bromómetiIcetona beta de ácido aspártico apropiadamente sustituido 3 en presencia de una base, seguido por tratamiento con ácido para proporcionar el producto deseado 4. Esquema 1 Alternativamente, compuestos de las fórmulas IV, V o VI pueden repararse generalmente mediante la reacción del aldehido de ácido aspártico 1 apropiadamente sustituido con nitrometano en presencia de una base como por ejemplo tert-butóxido de potasio con el objeto de proporcionar nitro alcohol 2. La reducción de 2 en la amina 3, seguido por la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado proporciona 4 que puede ser oxidado en acetona 5 con un reactivo como por ejemplo periodinano de Dess Martin o bien por medio de una oxidación de Swern. La desprotección acida del éster t-butilico con HCl o bien ácido trifluoroacético proporciona el producto deseado 6. Esquema 2 R1— N^ OOMe R1— N. .COOH r.1 H R1 — N^^O^OH ~— COOt-Bu -— COOt-Bu •^-CCOt-Bu Otros compuestos inhibidores de Ice que pueden emplearse en la invención incluyen compuestos de hidroxamato, incluyendo compuestos de la fórmula VI I : VII donde R1 es cada R es independientemente hidrógeno o bien alquilo según C?-C6; RJ es hidrógeno, alquilo Cj -C , - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) p-X-arilo, o bien - (CH2) p-heteroarilo; R4 es alquilo según C?-C6, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) j-X-arilo, o bien - (CH2) j-X-heteroarilo; R5 y R6ß son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo según Ci-Cß, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n---eteroarilo, - (CH2) -,-X-arilo, o bien — (CH2) j-X-heteroarilo; R7 es alquilo según C?-C6, - (CH2) p-arilo, - (CH2) p-heteroarilo, - (CH2) j-X-arilo, o bien - (CH2) -,-X-heteroarilo; cada n es independientemente de 0 a 6; cada p es independientemente de 1 a 6; cada j es independientemente de 2 a 6: cada m es de 0 a 2; A es alanina, valina, serina, treinina, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, glutamina, o bien ácido alfa aminobutirico; Ra es hidrógeno, alquilo según Ci-Cß, o bien - (CH2) nfenilo; X es O o bien S; y Q es alquilo según C?-C6, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente de los mismos . En una modalidad de los compuestos de la fórmula VII, cada R es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VII, R1 es y es 0. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VII , R1 es m es 0, y R7 es - (CH2 ) n-arilo . En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VII, Q es -(CH2)n-fenilo o bien - (CH2) n-naftilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VII, Ra es hidrógeno o bien etilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VII, Q es -CH2-fenilo, -CH2-naftilo, -CH2CH2-Íenilo, o bien -CH2CH2-naftilo. Otros compuestos inhibidores de ICE hidroxamato incluyen compuestos que tienen la fórmula VIII cada g es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - (CH2 ) n-C02R, - (CH2 ) n-arilo, -arilo, - (CH2 ) n-heteroarilo, o bien -heteroarilo; U es O o bien CH2; Rl es cada R es independientemente hidrógeno o bien alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, - (CH2) n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, - (CH2)p-X-arilo, o bien - (CH2) p-heteroarilo; R4 es alquilo C1-C6, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) j-X-arilo, o bien - (CH2) j-X-heteroarilo; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, - (CH2) -arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) j-X-arilo, o bien - (CH2) j-X-heteroarilo; R7 es alquilo C1-C6, - (CH2) p-arilo, - (CH2) p-heteroarilo, - (CH2) j-X-arilo, o bien - (CH2 ) j-X-heteroarilo; cada n es independientemente de 0 a 6; cada p es independientemente de 1 a 6; cada j es independientemente de 2 a 6; cada, m es de 0 a 2; A es alanina, valina, serina, treonina, ácido glutámics, lisina, arginina, histidina, glutamina, o bien ácido alfa amino butírico; y X es O o bien S, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de los compuestos de la fórmula VII, Z es y cada g es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula VIII, Rl es y m es 0 . En una modalidad de los compuestos de la fórmula VI I I , Rl es m es 0, y R7 es - (CH2) n-arilo. En una modalidad de los compuestos de la fórmula VIII, R7 es -(CH2) n-fenilo. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula VIII, Z es y cada g es hidrógeno. Compuestos inhibidores de ICE de hidroxamato preferidos incluyendo: ácido 3-benciloxicarbonil-amino-4-oxo-5-fenilacetilaminooxi-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (3, 5-dioxo-10-oxa-4-aza-triciclo [5.2.1. O2'6] dec-8-en-4-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) 4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -4-oxo-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-iloxi) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2, 2, 3-trimetil-5-oxo-pirrolidin-1-iloxi) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (1, 3-dioxo-octahidro-isoindol-2-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- [3- (4-bromo-fenil) -2, 5-dihidro-pirrol-1-iloxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (3-dioxo-4-aza-triciclo [5.2.1. O2,6] dec-8-en-4-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2, 4-dioxo-3-aza-espiro [5.5] undec-3-iloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bifenil-4-il-5-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -4-oxo-3- (2-propenil-penta-2, 4-dieniloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido5-benzoilaminooxi-3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-propionil-aminooxi) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2-naftalen-l-il-acetil-aminooxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (3-naftalen-l-il-propionilaminooxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- [metil- (3-fenil-propionil) -aminooxi] -4-oxo-pentanoico; ácido5- (benzoil-metil-aminooxi) -3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- [metil- (3-naftalen-l-il-propionil) -aminooxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- [metil- (naftalen-1-il-acetil) -aminooxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- [bencil- (3-fenil-propionil) -aminooxi] -4-oxo-pentanoico; ácido5- [bencil- (3-naftalen-l-il-propionil) -aminooxi] -3-benciloxicarbonilamino-4-21-pentanoico; ácido5- (3-bencil-2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -4-oxo-3- (2-propenil-penta-2, 4-dieniloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido5- (3-metil-2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -4-oxo-3- (2-propenil-penta-2, 4-dieniloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- [metil- (fenilacetil) -aminooxi] -pentanoico; o bien ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -pentanoico. Inhibidores de ICE hidroxa ato de conformidad con lo descrito arriba pueden prepararse, como por ejemplo, según lo descrito ene 1 ejemplo 12. Otros tipos de inhibidores de ICE que pueden emplearse en la invención incluyen inhibidores de éster de aspartato, incluyendo compuestos que tienen la fórmula IX: donde Rl es R30C(0)-, R3C0-, R3S02-, R5N(Ra)CHR6CO-, cada Ra es i dependientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o bien - (CH2) n-arilo; R2 es - (CRR) n-arilo, - (CRR) n— arilo, - (CRR) n-heteroarilo, -(CRR)n-X-heteroarilo, (CRR) n- (heteroarilo-substituido) , - (CRR) n- ( arilo-substituido) , • (CRR) n-X- (arilo-substituido) , - (CRR) n-aril-arilo, (CRR) n-aril-heteroarilo, (CRR) n-arilo- (CH2 ) n-arilo, (CRR) n-CH (arilo ) 2 , (CRR) n-cicloalquilo, (CRR) n-X-cicloalquilo, (CRR) n-heterociclo, (CRR) n-X-heterociclo, ( CRR) nheterociclo substituido, do arilo substituido] lo, o bien arilo substituido] arilo (CRR)n CH 15 NH árilo, cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o bien hidroxi; X es O o bien S; R3 es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, - (CHR) n-arilo, - (CHR) n-heteroarilo, - (CHR) n-heteroarilo substituido, - (CHR) n-arilo substituido, - (CRR) nC (O) Ora, -(CNRS(CH2) n-arilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, - (CRR)nC(0)NraRa - (CRR) n-S02-(CH2) n-arilo, - (CRR) n-S02-Cl-C6-alquilo J-CH2C(Ra)H-, -CHR6C (0) -heteroarilo, -(CRR)nS (CH2)nC(0)0ra, - (CRR)n-S02- (CH2) nC (O) ORa, -(CRR)nS (CH2) n-arilo, - (CRR)n-S02 (CH2) -arilo, - (CRR) nSC (O) Cl-C6-alquilo, -(CRR)nS(O) (CH2) n-arilo, - (CRR) S (O) CH2 ) nC02Ra, (CH2)nNHC(0)Cl-C6-alquilo, (CH2)nC(0)NRbRb, cada R' es independientemente alquilo C1-C6, alquilarilo C1-C6, F arilo, o bien hidrógeno; cada J es independientemente -C02Rb, CONRbRb, S02NRbRb, o bien -S02Rb; cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilo substituido; arilalquilo, heteroalquilo, arilalquilo substituido, bien heteroarilalquilo, arilalquilo substituido, o bien heteroarilalquilo substituido; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, CH30C(0)-, -fenilo, o bien alquilo Cl-Cß-C(O)-; R5 es alquilo C1-C6-CO-, -(CH2) n-arilo, alquilo C1-C6-OC (O) -, alquilo C1-C6-X- (CH2) nCO, alquilo C1-C6-X- (CH2) nCO (0) -, -C(0) (CRR) n-arilo; -C(0)NraRa, -S02- alquilo C1-C6, -C(0) (CH2)nC(0)NraRa, -C (O) O (CH2) n-arilo, -C(0) O (CH2) n-arilo substituido, -C (0) (CRR) nNHC (0) 0 (CH2 ) n-arilo, - (CH2 ) n-X (CH2 ) n-arilo, -alquilo Cl-C6-X-alquilo C1-C6 arilo, o bien O O O 8 11 -C-CH-NHC-CH-NHCCj -C6.alquilo, (CH2)n CH2-, CO2Ra R5a es C (O) -alquilo C1-C6 , -C (O) O-alquilo C1-C6, O O -C-CH-NHCC i -CóalquiJ o , (CH2)n I arilo o arilo substituido, C (0) ) (CH2 ) n-arilo, C (0) ( CH2 ) n-arilo, o bien CH2 heteroarilo R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, - (CH2) n-arilo, - (CH2) nC02Ra, hidroxilo substituido, alquilo C1-C6, o bien imidazol substituido alquilo C1-C6; cada n es independientemente de 0 a 3, y las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es fenilo-CH2-OC (O) -, En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es fenilo-S02-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es CH3-OC(0)-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es fenilo-CH2CH2-C0. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, Rl es fenilo-CH2-C0-. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX Rl es CO-En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, cada Ra es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH2) n-fenilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH3)n-naftilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH2) n-fenilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 - (CH2) n-O-fenilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH2 ) n-O-naftilo . En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH2)n-S-fenilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, R2 es - (CH2) n-CH (fenilo) 2. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, cada Ra es hidrógeno; Rl es benciloxicarbonilo; R2 es aril-X (CRR) n-, aril- (CRR) n-, heteroaril- (CRR) n-, o bien cicloalquil- (CRR) n-, n es 1, 2, o bien 3; X es O o bien S; y R es hidrógeno, metilo, o bien bencilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, cada Ra es hidrógeno; Rl es benciloxicarbonilo; y R2 es - (CH2)n-naftilo, - (CH2)n- fenilo, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2 ) nO (CH2) n-naf tilo, - (CH2)nO(CH2)n-fenilo, o bien -(CH2)nS(CH2) n-f enilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, cada Ra es hidrógeno; Rl es benciloxicarbonilo; y R2 es -CH2-naftilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula IX, cada Ra es hidrógeno; R2 es benciloxicarbonilo, O -C-CH-CH -S--arilo, o bien I CH3 O O -C-CHCH2-S- arilo. I CH3 O Otros compuestos inhibidores de ICE de éster de aspartato que pueden emplearse en la presente invención incluyen compuestos de la fórmula X: donde Rl es -C(0)OCH2-fenilo, -S02-fenilo, -C(0)0CH3, C (O) CH2CH2-f enilo, O O II II C-CHNHCCH3, I CH3 -C(0)CH2-tienilo, -C (O) -alquilo C1-C6, - (CH2) 3-fenilo, O O II II -CCH-NHS-CH3, I II CH3 O O O O II II 11 -C-CH-NH-C-CH-NHCCH3, I I CH3 (CH2)2 I fenilo O O II II -C-CH-NHCCH3, I 15 CH2 I CH3 O O O II II II -CCHNHC(CH2)3CNH2 I CH3 20 O O II II -C-CHCH2S-~ fenilo, I I! CH3 O O -C I- f _urilo O II II -CCH-=c-ciéi?íio, I CH3 15 O O II II -C-CHCH2-S-CH3 I II CH3 O O O II II 20 -C(CH2)2CNH2, O O II - II -C(CH2)3CNH2, O O II II -CCHCH2CNH2, I CH3 O O II II -CCHCH7SCH3 15 I "i ' CH3 O fenilo 20 O O 11 C CH— NFCOCF- fenilo H3C CH3 O O O 11 II II C-CH-NHC-CHNHCCH3, I I CH3 (CH2)2 I CO2H O ¡I 10 -CCH-SCH2fenil0 CH.
O O 20 II II -CCHCH2CNH(CH2)2 fenilo, CH3 O O O O -C CH NHC— CH— NHCCHNHCCH.
OH O -CCH-CH -S-fenilo, I CH3 O O 11 11 -CCHCH2-S- fenilp, I II " CH3 O O II -C-CHCH -S-(CH2)2 fenilo, I CH3 10 O O II II -C-CH-CH2-S(CH2)2fenilo, I I! CH3 O * O II -C-CHCH2SCH2fenilo, 15 I CH3 O O II 11 -C-CH-CH -S(CH )2 fenilo, I II CH3 O 20 O O II 11 -C-CH — SCH -fenilo, I II CH3 O O O C C H X HC C i i2C H2f enilo , u3 CH, O -CCHCH- S-(CH - -.-fenilo, CH3 O O II I -C-CH-CH2S-(CH2)3 fenilo, I I CH3 O O II -C-CH-CH2S(CH2)2 CO2H, I CH3 O O -C-CHCH2S(CH2)2CO2H, o I II CH3 O O 15 11 -CCHCH2S-(CH2)2C?9H; I I CH3 O R2 es -CH2CH2-fenilo, -CH2-naftilo, -CH2CH2-ciclohexilo, -CH20-naftilo, -CH20-fenilo, -CH2S-fenilo, -CH2-naftilo substituido, -CH2CH (fenilo) 2, -CH2- imidazol, -CH2) 3-fenilo, -C(CH3) H-naf tilo, c:-:- ,o c — CH2— N — fenifo -CH[CH2fenilo]2, -C (OH) H-naf tilo, -CH2- H- fenilo, CH2 fenio sustituido / -CH7— CH 'naftilo -CH2-naftil-fenilo, -CH2- fluorenilo, -CH2-naf til- tieni lo, fenilo substituido, fenilo, -CH2 -benzo furanilo, -CH2 -benzo ti eni lo, -CH2-naftil-CH2-f enilo, -CH2-fenilo substituido, -CH2-indolilo substituido, O II COCH-, fenilo I 2 fenilo / CH9— CH |sjj-I fenilo piridilo / 15 CH- -CH \ fenilo ien cada n es independientemente de 0 a 3, y las sales, esteres, amidas, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Compuestos inhibidores de ICE de éster de aspartato preferidos incluyen los compuestos: ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-propioniloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (3-ciclohexil-propioniloxi) - 4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (naftalen-1-il-oxi) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenoxiacetoxi-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilsulfanilacetoxi-pentañoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (6-metoxi-naftalen-l-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (naftalen-2-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (3-naftalen-2-il-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (lH-indol-3-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (indol-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (2-naftalen-1-il-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (2-oxo-pirrolidin-l-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 5- [acetil-fenil-amino) -acetoxi] 3-benziloxicarbonil-amino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (hidroxi-naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (fenilamino) acetoxi] -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ ( 6-hidroxi-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [3- (4-hidroxi-fenil) -2-naftalen-1-il-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido (S) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilacetoxi-pentanoico; ácido (S) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (4-fenil-butiriloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (4-fenil-naftalen-1-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (4-metil-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (4-tiofen-2-il-naftalen-1-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (4-fluoro-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (2-metil-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (2-fluoro-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (benzofuran-4-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 5- (benzo [b] tiofen-7-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 5- (benzo [b] tiofen-4-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 5- [ (4-benzil-naftalen-1-il) -acetoxi] -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (3, 4-dihidro-naftalen-l-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (5-bromo-lH-indol-3-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (3, 4-difenil-butiriloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-3-fenilamino-propioniloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (1-metansulfonil-piperidin- 4-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (2,3, 5, 6-tetrametil-fenil) -acetoxi] -pentanoico; ácido 5- (benzotiazol-4-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 5- (benzofuran-3-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 5- (benzo [b] tiofen-3-il-acetoxi) -3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-3-piridin-2-il-propioniloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (2, 3-dicloro-fenil) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (5-metil-naftalen-l-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (2-yodo-fenil) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-piridin-3-il-propioniloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (5-metoxi-naftalen-1-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (8-metil-naftalen-l-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (9H-fluoren-9-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; 3-benziloxicarbonilamino-4-carboxi-2-oxo-butiléster de ácido -oxo-l- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxilico; 1-benziléster 2- (3-benziloxicarbonilamino-4-carboxi-2-oxo-butil) éster de ácido 5-oxo-pirrolidin-l, 2-ácido dicarboxilico; 3-benziloxicarbonilamino-4-carboxi-2-oxo-butiléster de ácido 1-benzoil-pirrolidin-2-carboxilico; 1-benziléster 2- (3-benziloxicarbonilamino-4-carboxi-2-oxo-butil) éster de ácido pirrolidin-1, 2-dicarboxilico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- (2-benzil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-5- [ (5-ciano-naftalen-l-il) -acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-3-piridin-3-il-propioniloxi) -pentanoico; ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- (3-fenil-3-piridin-4-il-propioniloxi) -pentanoico; y ácido 3-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5- [ (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 3-benzensulfonilamino-5- (naftalen-1-il-acetoxi] -4-oxo-pentanoico; ácido 3-metoxicarbonilamino-5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- (3-fenil-propionilamino) -pentanoico; ácido 3-metoxicarbonilamino-4-oxo-5-fenoxiacetoxi-pentanoico; y ácido 3- (2-metansulfonil-l-metil-etilsulfanilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido [S- (R*, R*) ] -3- (2-acetilamino-propionilamino) -5-naftalen-1-i1-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [ (tiofen-3-carbonil) -amino] -pentanoico; ácido 3- [ (furan-3-carbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) - 4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (4-fenil-butirilamino) -propilamino] -pentanoico; ácido 3- (2-metansulfonilamino-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-acetilamino-4-fenil-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (4-carbamoil-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-benziloxicarbonilamino-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetil) -4-OXO-3- (2-ureido-propionilamino] -pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [ (l-acetil-pirrolidin-2-carbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-metil-3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-acetilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-propionilamino) -5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-acetilamino-4-carboxi-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (3-fenil-propionilamino) -propionilamino] -pentanoico; ácido 3- [2- (3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [l-acetil-4-benziloxi-pirrolidin-2-carbonil) -amino] - 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (4-carbamoil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -acetilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido (S) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3-fenilacetilamino-pentanoico; ácido (S) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- (2-tiofen-2-il-acetilamino) -pentanoico; ácido 3- [ (2-carbamoil-ciclopentancarbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [ (3-carbamoil-biciclo [2.2.1. ] heptan-2-carbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (3-metansulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen- 1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (3-benzensulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3-butirilamino-5- (naftalen-2-il-acetoxi) -2-oxo-pentanoico; ácido 3-acetilamino-5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (3-metansulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen- 1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (3-carbamoil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido [S- (R*,R*) ] -3- (3-acetilsulfanil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido trans-3- [ (3-carbamoil-ciclopentancarbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolin-2-il) -acetamino-5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-metil-3-fenilcarbamoil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-2-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-6-fenil-piperidin-1-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 3- [3-metil-2- (3-fenil-propionila ino) -butirilamino] -4-oxo-5- [ (1-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-2-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-3- [2- (1-oxo- 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-6-fenil-piperidin-1-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-OXO-3- [2- ( 1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-2-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionilamino] -pentanoico; ácido 3- [4- (l-bencensulfonil-lH-pirrol-2-il) -4-oxo-butirilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-3- [2- (1-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi-4-oxo-3- [2- (l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionilamino] -pentanoico; ácido 4-OXO-3- [2- (l-oxo-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionilamino] -5- [ (1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 3- [4- (l-benzensulfonil-lH-pirrol-2-il) -4-oxo-butirilamino] -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 4-OXO-5- [ (1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetoxi] -3- [2- (1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-3-fenil-imidazolidin-1-il-) propionilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-3-fenil-tetrahidro-pirimidin-1-il) -propionilamino] -pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-3-fenil-tetrahidro-pirimidin-1-il) -acetilamino] -pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5- (3-bencil-4-fenil-butiriloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5-4-bencil-5-fenil-pentanoiloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -4-OXO-5- [ (1-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetoxi] -pentanoico; ácido 5- (3-bencil-4-fenil-butiriloxi) -3- [3-metil-2- (3-fenil-propionilamino) -butirilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (3-acetilamono-2-oxo-2H-piridin-l-il) -acetilamino] -5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido 3- [2- (3-acetilamino-2-oxo-2H-piridin-l-il) -acetilamino] -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benziloxicarbonilamino-4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-acetilamino-3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2 (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (2- [4-carboxi-2- (3-fenil-propionilamino) butirilamino] -3-metil-butirilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido-3 (2-acetilamino-3-hidroxi-butirilamino) -5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2- (2- [2-acetilamino-3- (lH-indo-3-il) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino) -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido5- (3, 3-difenil-propioniloxi) -4-oxo-3- [2- (4-fenil-butirilamino) -propionilamino] -pentanoico; ácido 3- (2- (2- [2-acetilamino-3- (lH-indol-3-il) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi ) -4-oxo-pentanoico; y ácido 3- (2- (2- [2-acetilamino-3- ( 4-hidroxi-fenil ) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico . Ácido 3- [ (2-carboxi-ciclohexancarbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [ (2-metoxicarbonil-cicloexanecarbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido 3- [ (2-carbonil-ciclohexancarbonil) -amino] -5- (naftalen- 1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico. Ácido 3- (3-bencilsulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-metil-3-fenilmetansulfonil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [3- (2-carboxi-etansulfonil) -2-metil-propionilamino] - 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [3- (2-carboxi-etansulfonil) -2-metil-propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [3-carboxi-propan- 1-sulfinil) -2-metil-propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- (2-fenilmetansulfonil-propionilamino) -pentanoico; ácido 3- (2-metil-3-fenilsulfonil-propionilamino) -5- (naftalen- 1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (2-metil-3-fenilsulfonil-propioniiamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- (2-metil-3-fentilsulfonil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (2-metil-3-fentilsulfonil-propionilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (3-bencilsulfonil-2-metil-propionilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (2-bencilsulfonil-propionilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2-metil-3- (3-fenil-propilsulfonil) -propionilamino] - 5- (naf talen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; 3- (3-bencensulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naf talen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; pentanoico; ácido 3- (3-bencensulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (2-benci1-3-feni1-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [2-metil-3- (2-fenil-etansulfonil) -propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido 3- [2-metil-3- (2-fenil-etansulfonil) -propionilamino] -5- ( aftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-3- (2-fenilmetansulfonil-propionilamino) -pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (2-metil-3-fenilmetansulfonil-propionilamino) -4-oxo-pentanoico; ácido 5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-3- (2-fenilmetansulfonil-propionilamino) -pentanoico; ácido 3- [2-metil-3- (3-fenil-propan-l-sulfonil) -propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [2-metil-3- (3-fenil-propan-1-sulfonil) -propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [3- (2-carboxi-etilsulfonil) -2-metil-propionilsmino] -4-oxo-pentanoico; ácido3- [3- (3-carboxi-propilsulfanil) -2-metil-propionilamino] - 5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [3- (3-carboxi- propilsulfanil) -2-metil-propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido3- (3-carboximetilsulfanil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (3- carboximetilsulfanil-2-metil-propionilamino) -4-oxo-' pentanocio; ácido3- [3- (2-carboxi-etansulfonil) -2-metil-propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) - -oxo-pentanoico; ácido3- [3- (3-carboxi-propan-l-sulfonil) -2-metil- propionilamino] -5-naftalen-l-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- (3-carboximetansulfonil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [3- (3-carboxi- propan-1-sulfonil) -2-metil-propionilamino] -4-oxo-pentanoico; ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- (3- carboximetansulfoni1-2-meti1-propionilamino) -4-oxo- pentanoico; ácido3- [3- (3-carboxi-propan-l-sulfonil) -2-metil- propionilsmino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- [2-metil-3- (3-fenil-propan-l-sulfinil) - propionilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -3- [2-metil-3- (3-fenil-propan-1-sulfinil) -propionilamino] -4-oxo-pentanoico . ácido3- [3-meti1-2- (fenetilcarbamoi1-metil) -butirilamino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; y ácido3- (3-carboxi-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico. ácido3- (2-metil-3-sulfamoil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico. ácido3- (3-carbamoil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- (2-benciloxicarmonilamino-3-metil-naftalen-l-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- [ (2-carbamoil-ciclopentanecarbonil) -amino] -5- (neftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- [ (l-carbamoil-pirrolidin-2-carbonil) -amino] -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- (2- (2- [2-acetilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -propionilamino] -4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino) -5- (2-bencil-3-fenil-propioniloxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- (3-carbamoil-2-metil-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- (2-carbamoilmetil-3-metil-butirilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo.pentanoico; ácido3- (3-benciloxi-2-ureido-propionilamino) -5- (naftalen-1-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico; ácido3- [2- (benciloxicarbonila?aino- 4-carboxi-butirilamino) 3 metil-butirilamino] -5- ( 2-bencil-3-f enil-propioniloxi) -4-oxo- pentanoico ; ácido3- (2- [ 4-carboxi-2- (3-fenil-propionilamino) -butirilamino] -3-metil-butirilamino) -5- (naf talen-1-il-acetoxi ) -4-oxo-pentanoico; y ácido3- [ 2- (2-acetilamino-4-carboxi-butirilamino) -3-metil-butirilamino] -5- (naftalen-l-il-acetoxi) -4-oxo-pentanoico . Los inhibidores de ICE éster de aspartato arriba descritos deben prepararse de conformidad con los siguientes esquemas 1 a 11 Esquema 1 Paso B Ester tert butilico de ácido 3-benciloxicarbonilamino-5-bromo-4-oxo-pentozoico, conocido también como Z-Asp (OtBu) -bromometil cetona, pueden adquirirse *en el comercio o bien prepararse según el procedimiento de Dolle, et al., J. Med. Chem., 1994; 37:563-564. Esta metilbromocetona es tratada con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y una base como por ejemplo fluoruro de potasio. Alternativamente, otras bases tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o bien t-buóxido de potasio pueden emplearse. Los reactivos deben mezclarse en dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , sulfóxido de dimetil (DMSO) , acetonitrilo, o bien otro solvente apropiado y agitarse a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas. El grupo de protección de éster t-butilico puede ser removido en medios ácidos, de preferencia ácido trifluoroacético, para producir los esteres de carbobenzoxi aspartilo ilustrados en le Esquema 1. Esquema 2 Paso A Paso B Paso C or ROCOC1 Una mezcla de una aciloximetil cetona apropiadaemnte substituida de éster t-butilico de carbobenzoxi aspartilo fue hidrogenada con un equivalente de ácido clorhídrico o bien de otro ácido en presencia de un catalizador como por ejemplo paladio en carbono con el objeto de proporcionar la sal de amina. La sal puede acilada con un cloruro de sulfonilo, cloroformato, cloruro de fenilpropionilo o bien isocianato apropiadamente substituido con el objeto de proporcionar los derivados N-substituidos . Estos isocianatos, cloruros de sulfonilo o bien cloroformatos pueden ser adquiridos comercialmente o bien sintetizados por métodos descritos en la literatura quimica. El grupo de protección de éster t-butilico puede ser removido en la etapa final empleando medios ácidos, de preferencia ácido trifluoroacético, para producir los derivados de aciloxi metilcetona ilustrados en el esquema 2. Esquema 3 Paso A lamiento, Pa La sal de amina de la aciloximetil cetona de Z-Asp (Ot-Bu) OH fue sintetizada y tratada con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento puede ser, sin limitarse a ellos, reactivos tales como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), 1, l'-carbonildiimi^azol (CDI) , 1, 1 '-carbonilbis (3-metilimidazolilo) triftalato (CBMIT) , isobutilcloroformato, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (BOP), tetrafluoroborato de 2- (3, 4-dihidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-yl)-l, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TDBTU) , y hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetrametiluranio (HBTU) . Se debe de agregar hidrato de 1-hidroxibezotriazol a la reacción con el objeto de mejorar el rendimiento y limitar la iso erización y se debe de agregar una base, de preferencia una mina como por ejemplo trimetilamina o bien metilmorfolina como removedor de ácido. El producto de amina resultante fue tratado con un medio ácido, de preferencia ácido trifluoroacético para remover el éster t-butilico y producir los productos finales de conformidad con lo descrito en el esquema 3. Esquema 4 Paso A La sal de amina de la aciloximetil cetona de Cbz-Asp (OtBu) OH fue sintetizada y tratada con un cloruro de ácido apropiadamente substituido o bien fluoruro de ácido apropiadamente substituido con el objeto de generar un producto de amida. Los cloruros de ácido fueron adquiridos en el comercio o bien fueron preparados por medio del tratamiento de ácidos carboxilicos con agentes tales como cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, o bien cloruro de oxalilo/DMF. Los fluoruros de ácido fueron preparados mediante el tratamiento de un ácido carboxilico con fluoruro cianúrico. El penúltimo producto de amida fue tratado con medios ácidos, de preferencia ácido trifluroacético con el objeto de remover el éster t-butilico y proporcionar los productos finales de conformidad con lo descrito en el esquema 4. Esquema 5 Paso A Paso B Paso C Formación de la RCO2H, KF, Bromo metil cetona DMF Paso D La sal de hidrocloruro de H-Asp (OtBu) Crie fue tratada con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y un reactivo de acoplamiento. Se debe de agregar hidrato de 1-hidroxibenzotriazol a la reacción con el objeto de mejorar el rendimiento y limitar la isomerización y se debe de agregar una base, de preferencia una amina como por ejemplo trietilamina o bien metilmorfolina como removedor de ácido. El producto de amida resultante fue tratado con un reactivo alcalino como por ejemplo hidróxido de sodio con el objeto de hidrolizar el éster metílico en el ácido carboxilico. El ácido resultante fue tratado con cloroformato como por ejemplo isobutilcloroformato, seguido por diazometano y después ácido bromhidrico con el objeto de obtener la metilbromocetona. El tratamiento de la metilbromocetona con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y una base como por ejemplo fluoruro de potasio produjo las aciloximetilcetonas deseadas que fueron desprotegidas con ácido trifluoroacético para proporcionar los compuestos finales según lo descrito en el esquema 5. Esquema 6 Pasos A-D i. Acoplamiento de Cbz-AA HCl ii . Remoción de Cbz iü - Acoplamiento de Cbz-AA iv. Etc .
Paso E Formación de la bromometilcetona _— *. Paso F Paso G RC02H, KF, DMF Remoción de protectores restantes P= grupo de protección La sal de hidrocloruro de H-Asp (OtBu) Ome fue tratada con un aminoácido protegido y reactivo de acoplamiento. Se debe agregar de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol a la reacción con el objeto de mejorar el rendimiento y limitar la isomerización, y se debe de agregar una base, de preferencia, una amina como por ejemplo trimetilamina o bien metil morfonila como removedor de ácido. El producto de amina resultante fue tratado con un reactivo alcalino como por ejemplo hidróxido de sodio para hidrolizar el éster metílico en el ácido carboxilico. El grupo de protección Cbz-amina fue removido empleando condiciones estándares de hidrogenación catalítica, y el acoplamiento de otro aminoácido protegido puede llevarse a cabo según lo descrito arriba. Este proceso fue repetido hasta que el péptido tuviera la longitud deseada. El producto de péptido resultante fue tratado con un reactivo alcalino como por ejemplo hidróxido de sodio con el objeto de hidrolizar el éster metílico en el ácido carboxilico. El ácido resultante fue subsecuentemente tratado con un cloroformato como por ejemplo isobutilcloroformato, seguido por diazometano y después ácido bromhidrico con el objeto de proporcionar la metil bromscetona. El tratamiento de la metilbromocetona con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y una base como por ejemplo fluoruro de potasio produjo las acilometilcetonas deseadas que fueron desprotegidas con ácido trifluoroacético con el objeto de proporcionar los compuestos finales según lo descrito en el esquema 6. Esquema 7 oplamiento La aciloximetilcetona apropiadamente substituida de un aminoácido protegido fue sintetizada. El grupo de protección de Cbz-amina fue removido empleando condiciones estándares de hidrogenación catalítica, y el producto de amina fue tratado con un ácido carboxilico apropiadamente substituido y un reactivo de acoplamiento. Se debe de agregar hidrato de 1-hidroxibenzotriazol a la reacción con el objeto de mejorar el rendimiento y limitar la isomerización y se debe de agregar una base, de preferencia una amina como por ejemplo trimetilamina o bien metil orfolina como removedor de ácido. El penúltimo producto de amida fue tratado con un medio ácido, de preferencia ácido trifluoroacético para remover el éster t-butilico y proporcionar los productos finales según lo descrito en el esquema 7. Esquema 8 Piridina DMAP 1. Formación de amida o bien é Se trató anhidrido trans-l, 2-ciclohexapdicarboxilico con la sal de amina de una aciloximetilcetona apropiadamente substituida de éster t-butilico de aspartilo en presencia de piridina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para proporcionar el producto de amida. El ácido carboxilico puede ser funcionalizado con aminas apropiadamente substituidas o bien alcoholes y reactivos de acoplamientos estándares para proporcionar amida y productos de éster. El penúltimo producto fue tratado con medios ácidos, de preferencia ácido trifluoroacético, para remover el éster t-butilico y proporcionar los productos finales de conformidad con lo descrito en el esquema 8. ESQUEMA 9 Se trató metacrilato de metilo con el anión de un sulfuro apropiadamente sustituido para proporcionar el producto de Michael que fue hidrolizado en medio básico como por ejemplo hidróxido de sodio para producir el ácido carboxilico. Este ácido fue combinado con la sal de amina de la aciloximetilcetona de éster t-butilico de aspartilo y un reactivo de acoplamiento para obtener el producto de amida. Si el sulfuro (donde n=0) es el producto deseado, no se emplea ningún paso de oxidación, y el éster t-butilico de amida es desprotegido en medio ácido, de preferencia ácido trifluoroacético, para proporcionar el producto final. Alternativamente, si el sulfóxido (n=l) o bien sulfona (n=2) es el producto final, el producto intermedio de amida es tratado con un agente oxidante que puede ser, sin limitarse a ellos, ácido m-cloroperbenzoico, monoperoxisulfato de potasio, o bien perborato de sodio para obtener el producto oxidado deseado. El éster t-butilico del penúltimo intermedio fue desprotegido en medio ácido, de preferencia ácido trifluoro acético, para proporcionar los compuestos finales según lo descrito en el esquema 9. Esquema 10 React 1- CF3C02H 1. PhSiH3, Pd(PPh3)4 2. formación de la 2- R3R2NHo bromometilcetona PhCH2ONH2. 3. R2C02H, KF, DMF reactivo de acoplamiento Una 2-oxazolidinona auxiliar substituida en 4 de conformidad con lo descrito por Evans, et al., J. Org. Chem., 1985/50:1830 fue mezclada con una base, como por ejemplo pero sin limitarse a este, n-butilitio, seguido por tratamiento con un cloruro de ácido apropiadamente substituido o bien otro ácido carboxilico activado para proporcionar el producto N-acilado. Este producto fue subsecuentemente tratado con una base como por ejemplo, sin limitarse a estos, bis (trimetilsilil) amida sódica y bromoacetato t-butilico para producir el producto quiral alquilado. El auxiliar quiral fue removido empleando hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno para obtener el ácido quiral. El tratamiento del ácido con la sal de amina de H-Asp (Obz) O-alil y un reactivo de acoplamiento proporción o el producto de succinil amida. En esta etapa del proceso, el producto puede ser elaborado en uno de dos formas. Primero, el éster t-butilico fue removido en medio ácido, de preferencia ácido trifluoroacético, y el ácido resultante fue acoplado con una amina apropiadamente substituida en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar un nuevo producto de amida. El éster alilico fue removido con fenilsilano y tetraquis (trifenil-fosfin) paladio o bien otro catalizador de Pd(0) para obtener ácido carboxilico, y el ácido fue convertido en la metilbromocetona y subsecuentemente en la aciloximetilcetona. El penúltimo producto intermedio fue sometido a hidrogenación catalítica para remover el éster bencílico y proporcionar los productos de amida finales según lo descrito en el esquema 10. Alternativamente, en una segunda viá hacia los productos finales, el éster alilico es removido empleando fenilsilano y tetraquis (trifenilfosfin) paladio o bien otro catalizador de Pd(0) para obtener el ácido carboxilico. Este ácido es convertido en la metilbromocetona y subsecuentemente en la aciloxil etilcetona. La remoción del éster t-butilico de la aciloxilmetilcetona con ácido trifluoroacético y la conversión subsecuente del ácido carboxilico resultante en el éster resultó en un nuevo producto de éster. La esterificación puede lograrse empleando en varias técnicas conocidas en la literatura que incluyen, sin limitación, el tratamiento de ácido carboxilico con un alcohol apropiadamente substituido en presencia de un reactivo de acoplamiento. El penúltimo producto intermedio fue sometido a hidrogenación catalítica con el objeto de remover el éster bencílico y proporcionar los productos finales de éster según lo descrito en el esquema 10. Esquema 11 EtOH:CCl4 (l:9) 1 . Nitrato de amonio sérico CF3CO2H El ácido S-acetil mercapto carboxilico apropiadamente substituido fue tratado con bromuro de bencilo y 1,8-diazobiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) para producir el éter bencílico que reaccionó subsecuentemente con gas cloro con el objeto de proporcionar el cloruro de sulfonilo. El N,N-bis(p-metoxibencil) amina para proporcionar la sulfonamida que fue sometida a hidrogenación catalítica para obtener el ácido carboxilico intermedio. El ácido fue activado empleando fluoruro ciuránico que fue después mezclado con la sal de amina de H-Asp (Ot-Bu) OMe para producir el producto de amida. El éster metílico fue hidrolizado con hidróxido de sodio y el ácido carboxilico fue elaborado en la aciloximetilcetona. Los grupos de protección p-metoxibencilo de la sulfonamida fueron removidos empleando condiciones de oxidación de preferencia, pero sin limitación, nitrato de amonio cérico, y el grupo de protección de éster t-butilico fue removido en medio ácido, de preferencia con ácido trifluoroacético para proporcionar los productos de sulfonamida deseados según lo descrito en el esquema 11. Como se emplea aqui, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada. Ejemplos representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, y hexilo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo fijado sobre un átomo de oxigeno. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert-butoxi, propoxi, e isobutoxi. El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo, y yodo.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. El término "heteroátomo" incluye oxigeno, nitrógeno, azufre, y fósforo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo donde uno o varios átomos de carbono del hidrocarburo aromático han sido remplazados por un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furano, tiofeno, pirrol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, benzofurano, indol, coumarina, quinolina, isoquinolina, y naftiridina. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, y ciciohexano. El término "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno o varios átomos de carbono han sido remplazados por un heteroátomo. Ejemplos de heterociclos incluyen piperacina, morfolina y piperidina. Los grupos arilo, heteroarilo, o cicloalquilo pueden estar substituidos con uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de substituyentes adecuados incluyen alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -N02, Cn, -C02H, -C02 alquilo, -S03H, -CHO, -CO alquilo, -C0NH2, -CONH alquilo, -C0NHRq, -CON (alquilo) 2. -(CH2)n-NH2, -OH, -CF3, -CF3, -OCi-Ce alquilo, - (CH2) n-NH-alquilo, -NHRq, -NHCORq, fenil, -(CH2)nOH, - (CH2) nC (O) NH2 o bien -(CH2)nC02H, donde n es de 1 a 5 y Rq es hidrógeno o alquilo. El término "-" se refiere a un enlace. Ejemplos de otros inhibidores de la familia de caspasa contemplados para su uso en la presente invención incluye inhibidores Ich-1 como los descritos en la publicación PCT No.97/27220. El término "inhibidor de fosfodiesterasa IV" tiene el propósito de referirse a agentes que inhiben la actividad de la enzima fosfodiesterasa IV. Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa IV se conocen en la técnica e incluyen 4-arilpirolidonas, como por ejemplo rolipram (véase, por ejemplo, Se ut L. Et al. (1995) Clin. Exp. Immunol 100:126-132), nitracuazona (véase, por ejemplo, Van Wauwe J. Et al. (1995) Inflamm. Res. 44:400-405), denbufilina, tibenelasto (véase, por ejemplo, Banner, K.H. et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 119:1255-1261), CP-80633 (véase por ejemplo, Cohan, V.L. et al. (1996) J. Pharmacol. Exp. Therap. 228:1356-1361) y quinazolindionas, como por ejemplo CP-77059 (véase, por ejemplo, Sekut, L. Et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 100:126-132). El término "agonista de Beta-2" se refiere a agentes que estimulan el receptor adrenérgico beta-2. Ejemplos de agonistas de Beta-2 se conocen en la técnica e incluyen salmeterol (véase, por ejemplo Sekut, L. Et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 99:461-466), fenoterol e isoproterenol (véase, por ejemplo, Severn, A. Et al. (1992) J. Immunol 148:3441-3445) . El término "STAT4" se refiere a un factor de transcripción involucrado en respuestas de IL-2 (véase, por ejemplo Thierfelder, W.E. et al. (1996) Nature 382:171-174; Kaplan, M.H. et al. (1996) Nature 382:174-177). El término "inhibidor de STAT4" se refiere a un agente que inhibe la actividad de factor de transcripción STAT4 de tal manera que las respuestas a IL-12 son inhibidas. El término "anticuerpo" como se emplea aqui se refiere a moléculas de inmunoglobulina y a determinantes inmunológicamente activos de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de enlace de antigeno que se une específicamente (inmuno reacciona) con un antigeno. El término "anticuerpo" incluye además moléculas especificas y quiméricas que tienen al menos un determinante de enlace de antigeno derivado de una molécula de anticuerpo. Además, aún cuando las cadenas H y L de un fragmento Fv están codificadas por genes separados, un enlazador sintético puede elaborarse el cual permite que las cadenas se elaboren como una cadena de proteina única (conocida como anticuerpo de cadena única, sap; Bird et al. 1988 Science 242:423-426; y Huston et al. 1988 PNAS 85:5879-5883) mediante métodos reco binantes . Dichos anticuerpos de cadena única están también abarcados dentro del término "anticuerpo" y pueden emplearse como determinantes de enlace en el diseño y manipulación de una molécula de enlace multiespecifico. El término "fragmento de anticuerpo" como se emplea aqui se refiere a un fragmento activo de un anticuerpo que conserva la capacidad de enlazarse (inmuno reaccionar) con un antigeno. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen: un fragmento Fab que consiste de los dominios VL, VH, CL y CH?; un fragmento Fd que consiste de los dominios VH y CH?; un fragmento Fv que consiste de los dominios VL y VH de un brazo único de un anticuerpo; un fragmento de Ab (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546) que consiste de un dominio VH; una región de determinación de complementaridad (CDR) aislada; y un fragmento F(ab')2/ o fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab' unidos por un puente de disulfuro en la región de articulación. Estos fragmentos de anticuerpo se obtienen empleando técnicas convencionales bien conocidas por parte de los expertos en la materia, y si los fragmentos son tamizados para determinar su utilidad de la misma manera que anticuerpos intactos. El término "Proteina de enlace manipulado" como se emplea aqui se refiere a moléculas derivadas de un anticuerpo o bien otra molécula de enlace (por ejemplo, un receptor o ligando) que conservan una especificidad de enlace deseada pero que han sido manipulados por técnicas de ADN recombinantes y/o se expresan empleando técnicas de ADN recombinante. Ejemplos de proteínas de enlace manipuladas genéticamente incluyen formas solubles y truncadas de receptores, dimeros de receptores (por ejemplo, dimeros de receptor p40 de IL-12) , asi como formas modificadas o mutadas de anticuerpos, ligandos o receptores seleccionados empleados bibliotecas combinatorias (por ejemplo, técnicas de biblioteca de presentación de fagos) . El término "antagonistas de células NK" como se emplea aqui incluye anticuerpos, fragmentos de anticuerpos asi como proteínas de enlace manipuladas genéticamente que son capaces de disminuir las células NK/de tipo NK cuando se administran a un sujeto. Ejemplos de antagonista de células NK incluyen anticuerpos anti-asialo-GMl y anticuerpos NKl.l. Los términos "enfermedad resistente a los esteroides" y "sujeto resistente a los esteroides", como se emplea aqui, se refieren a enfermedades y sujetos que no responden significativamente a una terapia con corticosteroides antes de tratamiento de conformidad con los métodos de la invención. La resistencia a los esteroides se conoce también como poder refractario a los esteroides. El término "enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio" tiene el propósito de abarcar enfermedades y trastornos inflamatorios en los cuales células inmunes y/o citocinas están involucradas en la patofisiologia de la enfermedad o trastorno. El término "trastorno inflamatorio agudo" tiene el propósito de incluir trastornos, y episodios de trastornos, caracterizados por un inicio rápido de síntomas asociados con una respuesta inflamatoria y una duración relativamente corta de los síntomas, donde un "trastorno inflamatorio crónico" incluye trastornos caracterizados por la presencia continua de síntomas asociados con una respuesta inflamatoria y duración constantes de síntomas. I . Métodos de la invención En una modalidad, la invención ofrece un método para modular la respuesta a un corticosteroide en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de: Un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el sujeto, el agente se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la producción de IFN-gamma en el sujeto; y Un corticosteroide, De tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide sea modulada en comparación en el caso en el cual un corticosteroide solo se administra al sujeto. En una modalidad, el método incluye la administración de un agente que es un antagonista de IL-18. El antagonista de IL-18 se administra al sujeto en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad IL-18 del sujeto. El antagonista de IL-18 puede actuar, por ejemplo, mediante la inhibición de la sintesis de IL-18 en el sujeto, mediante la inhibición de la actividad citosina de IL-18 en el sujeto, mediante la inhibición de la interacción IL-18 con un receptor de IL-18 o bien mediante la inhibición de la actividad de un receptor de IL-18. En una modalidad preferida, el antagonista de IL-18 es un inhibidor de una proteasa de familia caspasa. Las proteasas de la familia caspasa y particularmente ICE, procesan la forma precursora de IL-18 en la forma madura, es decir, activa) (véase por ejemplo, ejemplo 4) . Por consiguiente, aún cuando no deseamos ser limitados por el mecanismo, un inhibidor de proteasa de familia caspasa antagoniza la actividad IL-18, según se cree, mediante la inhibición del procesamiento de IL-18 de su forma precursora hasta su forma madura (es decir, activo) . Un inhibidor de proteasa de familia de caspasa preferido para su uso en los métodos de la invención es un inhibidor de ICE. De manera adicional o bien alternativa, otras proteasas de la familia de caspasa que pueden disociar IL-18 precursor en IL-18 madura (como por ejemplo Ich-2 (caspasa-4) e ICEre?III (caspasa-5) ) , pueden ser inhibidos. Agentes químicos que pueden inhibir la actividad de ICE y otras proteasas de la familia caspasa se conocen en la técnica, incluyendo derivados de peptidilo, análogos de ácido aspártico y ácido gamma-piron-3-acético (véanse, por ejemplo, patente norteamericana número 5,411,985, patente norteamericana número 5,430,128, patente norteamericana número 5,434,248, patente norteamericana número 5,565,430, patente norteamericana número 5,416,013, publicación PCT WO 94/00154, publicación PCT WO 93/16710, publicación PCT WO 93/14777, publicación PCT WO 93/05071, publicación PCT WO 95/35308, solicitud de patente europea EP 547 699 y solicitud de patente europea EP 519 748) . Inhibidores adicionales adecuados de ICE y otros inhibidores de la familia de caspasa se presentan en la solicitud norteamericana número de serie 08/700,716 y en las solicitudes provisionales norteamericanas números de serie 60/028,322, 60/028,324, 60/028,313 y 60/028,323. La dosificación exacta y el régimen de administración de un inhibidor de ICE o bien de una proteasa de familia de ICE dependerán necesariamente de las necesidades del sujeto tratado, el tipo de tratamiento, la eficacia del compuesto y el grado de celeridad de la enfermedad en el sujeto. Sin embargo, un ejemplo no limitativo de un rango de dosificación para un inhibidor de ICE y otras proteasas de la familia de caspasa es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal/dia . En otras modalidades, el antagonista de IL-18 es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que enlaza IL-18 o bien un receptor de IL-18. Dichos agentes de enlace pueden ser preparados por métodos estándares conocidos en la técnica en de la elaboración de anticuerpos policlonales y monoclonales y proteínas de enlace recombinantes y se describen adicionalmente, por ejemplo, en la solicitud de patente europea 692536, solicitud de patente europea 712 931, Publicación PCT WO 91/24441 y publicación PCT WO 97/44468. En otra modalidad, el método de la invención incluye la administración de un agente que es un antagonista de IL-12. El antagonista de IL-12 es administrado al sujeto en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IL-12 en el sujeto. El antagonista de IL-12 puede actuar, por ejemplo, mediante la inhibición de la sintesis de IL-12 en el sujeto, mediante la inhibición de la actividad citosina de IL-12 en el sujeto, mediante la inhibición de la interacción de IL-12 como receptor de IL-12 o bien mediante la inhibición de la actividad de un receptor de IL-12. En una modalidad, el antagonista de IL-12 es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que enlaza IL-12 o bien receptor de IL-12. Un antagonista preferido de IL-12 es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12. Dichos anticuerpos han sido descritos en la técnica (véase, por ejemplo, Chizzonite, R, et al. (1991) J.
Immunol. 147:1548-1556). La capacidad de anticuerpos monoclonales anti-IL-12 para inhibir respuestas a enfermedad se ha descrito también en la técnica (véase también Leonard, J.P. et al. (1995) J. Exp. Med. 181:381-386; Neurath, M.F. et al. (1995) J. Exp. Med. 182:1281-1290). Otro tipo de antagonista de IL-12 es un homodimero p40 (véase por ejemplo Gillessen, S. et al. (1995) Eur. J. 01. 25:200-206; Gately, M.K. et al. (1996) Ann. NY Acad. Sci. 795:1-12; Ling, P. Et al. (1995) J. Immunol. 154:116-127). Otro tipo de antagonista de IL-12 es una forma de baja afinidad de un receptor de IL-12, según lo descrito en la solicitud de Patente Europea EP 638 644 y Patente Norteamericana No. 5,536,657. Ejemplos no limitativos de antagonistas de IL-12 para su uso en los métodos de la presente invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales y fragmentos de los mismos, anticuerpos quiméricos y fragmentos de los mismos, receptores de IL-12 solubles y fragmentos de los mismos, anticuerpos quiméricos y fragmentos de los mismos, receptores de IL-12 solubles y fragmentos de los mismos péptidos reactivos o fragmentos de los mismos, péptidos de IL-12 modificados quimica o genéticamente, subunidades de IL-12 y fragmentos de las mismas, ho opolimeros de subunidades de IL-12 y fragmentos de los mismos, y pequeñas moléculas orgánicas diseñadas para inhibir la bioactividad de 11-12 o bien receptores de IL-12. La preparación de antagonistas de IL-12, incluyendo: (i) especies que se enlazan con IL-12 o bien fragmentos biológicamente activos del mismo, y (ii) especies que interfieren con el enlace de IL-12 sobre receptores o bien otras proteínas de enlace, se describieron en la técnica (véanse, por ejemplo, publicación PCT WO 95/24918 por Leonard et al., cuyo contenido se incorpora expresamente aqui por referencia; véase también Presky, D.H. et al (1995) Res. Immunol. 146-439-445). En otra modalidad, un antagonista de IL-12 empleado en el método de la presente invención es un agente que estimula la producción de AMP cíclica (cAMP) en células que producen IL-12. Una producción de IL-12 es inhibida por una producción intracelular incrementada de cAMP (véase, van der Pou Kraan et al. (1995) J. Exp. Med. 181:775-779) . Ejemplos de agentes que pueden ser empleados para estimular la producción de cAMP intracelular incluyen inhibidores de fosfodiesterasas IV y agonista de beta-2. Como se demuestra en el ejemplo 3, la administración de un inhibidor de fosfodiesterasa IV en un modelo de choque séptico inhibe la producción de IL-12 inducida por LPS. Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa IV adecuados para su uso en los métodos de la invención incluyen rolipran, denbufilina, tibenelasto, nitracazona, y CP-80633. Ejemplos de agonistas de beta-2 para su uso en los métodos de la presente invención incluyen salmeterol, fenoterol e isoproterenol. La dosificación exacta y el régimen de administración de un inhibidor de fosfodiesterasa IV o un agonista de beta-2 dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto tratado, el tipo de tratamiento, la eficacia del compuesto y el grado de severidad de la enfermedad en el sujeto. Sin embargo, un ejemplo no limitativo de un rango de dosificación para inhibidores de fosfodiesterasa IV o bien agonistas de beta-2 es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal/dia en una modalidad preferida, un agente que estimula la producción de AMP cíclica (cAMP) (por ejemplo inhibidor de fosfodiesterasa IV o bien un agonista de beta-2) se administra sistémicamente (por ejemplo, oralmente o bien de manera intravenosa) para inhibir sistémicamente la producción de IL-12 por monocitos y macrófagos. En otra modalidad, un antagonista de IL-12 empleado en el método de la presente invención es un inhibidor de STAT4. STAT4 es un factor de transcripción que está involucrado en respuestas de IL-12 (véase, por ejemplo, Thierfeider, W.E. et al. (1996) Nature 382:171-174; Kaplan, M.H. et al. (1996) Nature 382:174-177). Por consiguiente, respuestas de IL-12 en un sujeto pueden ser inhibidas a través de la administración de un inhibidor de STAT4. Otros inhibidores de la actividad IL-12 que se conocen en la técnica pueden también emplearse en los métodos de la invención. Por ejemplo, la publicación PCT WO 96/40093 presenta derivados de difenilo para antagonizar respuestas inmunes inducidas por IL-12. Tales derivados de difenilo pueden emplearse como antagonistas de IL-12 en los métodos de la invención. En otra modalidad, el método de la presente invención incluye la administración de un agente que es un antagonista de célula NK. El antagonista de célula NK se administra al sujeto en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad IFN-gamma en el sujeto. De preferencia, el antagonista de célula NK es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada que se enlaza específicamente sobre células NK/de tipo NK de tal manera que las células son disminuidas o bien eliminadas en el sujeto. Por consiguiente, los antagonistas preferidos de célula NK se unen sobre marcadores superficiales específicos presentes en células NK/de tipo NK. Los antagonistas preferidos de células NK son anticuerpos anti-asialo-GMl y anticuerpos NKl.l, que son muy efectivos para disminuir la actividad de NK/ de tipo NK en un sujeto (véase ejemplo 10; Axelsson, L-G. Et al. (1996) Infram . Res. 45:181-191; Hermans, H. Et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:1155-1160). Otros anticuerpos que se enfocan hacia marcadores superficiales que identifican células NK/de tipo NK incluyen anticuerpos que reaccionan con receptores beta 73.1 de Fc-IgG, y Leu 11 (CD16) (Lancer, L.L. et al. (1983) J. Immunol. 131:1789-1796; Perussia, B. Et al. (1983) J. Immunol. 130:2133-2141), Leu 7 (anti-HNKl, que identifican 40-50% de células NK; Abo, T. Y Balch, C.M. (1981), Immunol. 127:1024-1029), y OKT11 (CD2, que identifican 50% o más de células NK; Lancer, L.L. et al. Supra; Perussia, B. Et al., supra). Otros antigenos superficiales específicos para células NK, y anticuerpos de los mismos, que han sido descritos incluyen el antigeno DX1 (véase publicación PCT WO 95/02611), el par de glicoproteinas PEN5-alfa y PEN5-beta (véase publicación PCT WO 95/06247) y el antigeno NKBl (véase la publicación PCT WO 95/20604) . La dosificación exacta y el régimen de administración de antagonistas de células NK dependerá necesariamente de las necesidades del paciente tratado, del tipo de tratamiento, de la eficacia del compuesto y del grado de severidad de la enfermedad del paciente. Sin embargo, un ejemplo no limitativo de un rango de dosificación para anticuerpos de células anti-NK/tipo NK es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal/día. Una dosificación única de anticuerpo puede ser suficiente para disminuir o eliminar la actividad de células NK/tipo NK o bien, alternativamente, dosificaciones múltiples pueden administrarse según lo requerido para disminuir o eliminar la actividad de células NK/tipo NK. De preferencia, el antagonista de NK se administra por via intravenosa o bien intraperitoneal . En los métodos de la presente invención, se administra un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de inferon-gamma (IFN-gamma) a un paciente en combinación con uno o varios corticosteroides. El término "en combinación con" un corticosteroide tiene el propósito de incluir la administración simultánea de la gente y del corticosteroide, la administración del agente primero, seguido por el corticosteroide, y la administración del corticosteroide primero, seguido por el agente. Cualesquiera de los corticosteroides terapéuticamente útiles conocidos en la técnica pueden emplearse en los métodos de la presente invención. Los corticosteroides son clasificados típicamente por la duración de sus efectos en los tejidos: compuestos de acción corta (por ejemplo, beciclometazona, flunisolido, hidrocortisona, cortisona) , compuestos de acción intermedia (por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, deflazacort) y compuestos de acción larga (por ejemplo, dexametasona, beta metasona) . Uno o varios corticosteroides pueden administrarse al paciente por una via y en una dosificación efectiva para lograr los resultados terapéuticos deseados. Ejemplos de vias adecuadas de administración incluyen la administración intravenosa, administración oral administración tópica, administración por inhalación (por ejemplo, administración bronquial), e inyección local (por ejemplo, intra articulación). La dosificación exacta y el régimen de administración de un corticosteroide al paciente dependerán necesariamente de las necesidades del paciente tratado, del tipo de tratamiento, de la eficacia del compuesto y del grado de severidad de la enfermedad eir el paciente. Sin embargo, un ejemplo no limitativo de un rango de dosificación para corticosteroides es de aproximadamente 0.05 mg/dia a aproximadamente 1 gm/dia, según el corticosteroide particular empleado. Algunos regímenes preferidos de dosificación emplean administración en vias alternas (por ejemplo, terapia de pulso intravenoso de dosis elevada) . Formulaciones de corticosteroides adecuadas para su administración son bien conocidas en la técnica y comercialmente disponibles. Por ejemplo, el acetato de dexametasona, 16 mg/ml de suspensión acuosa, es adecuado para inyección intramuscular en el tratamiento de condiciones reumatoides, dermatológicas, oftálmicas, gastrointestinales, hematológicas, neoplásicas, alérgicas, asi como trastornos de la colágena. Ejemplos no limitativos de dosificaciones incluyen 0.8 mg, 1.6 mg, 4 mg y 16 mg de dexametasona por inyección. La hidroxicortisona es disponible en forma de una solución acuosa estéril para inyección intravenosa, intramuscular, y subcutánea, y es un agente antiinflamatorio potente para condiciones como por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, bursitis aguda y crónica. Las dosificaciones iniciales preferidas pueden ser de 15 mg a 250 mg por paciente por dia. Las dosificaciones preferidas son orales o parenterales y pueden administradas en la mitad de la dosificación diaria, administrada dos veces al dia o bien otros múltiples. Se puede agregar inyección de hidrocortisona a la inyección de cloruro de sodio o inyección de dextrosa y administrarse por goteo intravenoso. El valerato de hidrocortisona, 0.2% en peso, se formula como una crema para uso tópico bajo el nombre de Wescort. Las dosificaciones preferidas comprenden la aplicación a las áreas afectadas varias veces al dia en forma de películas delgadas . La Beconasa (beclometasona) se encuentra disponible para inflamaciones de los pasajes nasales y de los senos nasales, por ejemplo, en forma de 8.4 mg para 200 dosis rociadas medidas en una suspensión acuosa al 0.042%, suministrada en dosis medidas de 100 mg que contienen 42 µg por dosis medida, de tal manera que la administración nasal diaria consiste de preferencia de 42µg por ventana de la nariz, 84µg por ventana de la nariz, 168µg por ventana de la nariz, 336µg por ventana de la nariz, 672µg por ventana de la nariz, o bien l,344µg por ventana d-e la nariz. Se administra de preferencia, por ejemplo, en un medio acuoso en suspensión con celulosa µg salina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, cloruro de benzalconio, polisorbano 80, y alcohol feniletilico a 0.25% volumen/peso. Impulsores adicionales y medios adicionales se incluyen en algunas formulaciones. En ciertas modalidades en las cuales un agente de la presente invención es coadministrado por un corticosteroide, el agente es administrado de manera sistémica para regular sistémicamente la producción de IFN-gamma mientras se administra el corticosteroide ya sea local o bien sistémicamente. Por ejemplo, en algunas modalidades cuando se administra un inhibidor de fosfodiesterasa IV o bien un agonista de beta-2 junto con un corticosteroide, el inhibidor de fosfodiesterasa IV o bien agonista de beta-2 es administrado sistémicamente, como por ejemplo de manera intravenosa o bien oral, y el corticosteroide es administrado ya sea sistémica o bien localmente. Además, en algunas modalidades de los métodos de la invención el uso de un inhibidor de fosfodiesterasa IV o bien agonista de beta-2 en combinación con un corticosteroide para el tratamiento de asma es excluido específicamente del alcance de la invención. Los métodos de la presente invención pueden emplearse para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios e inmunológicos. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el paciente a tratar está padeciendo de un choque séptico (es decir, los métodos de la presente invención permiten el uso de corticosteroides para el tratamiento de choque séptico) . En otra modalidad preferida, el sujeto a tratar esta padeciendo de enfermedad de Crohn. En otra modalidad preferida, el sujeto a tratar está padeciendo de asma. En otra modalidad preferida, el paciente a tratar esta padeciendo de_ enfermedad de injerto versus huésped o bien rechazo de trasplante. En otra modalidad preferida, el paciente a tratar está padeciendo de una enfermedad autoinmune. En otra modalidad, el paciente a tratar esta padeciendo de una enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio . Ejemplos no limitativos de enfermedades y trastornos inmunoinflamatorios que pueden ser tratados de conformidad con la invención incluyen asma, síndrome de depresión respiratoria del adulto, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , esclerosis múltiple, diabetes mellitus, insulinodependiente, artritis autoinmune (incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis soriatica) , síndrome pulmonar inflamatorio, pénfigo, púrpura trombocitopénica idiopática, meningitis autoinmune, miastenia, tiroiditis autoinmune, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica y dermatitis excematosa) , soriasis, síndrome de Sjogren (incluyendo quetaconjuntivitis seca secundaria a síndrome de Sjogren) . Alopecia, respuestas alérgicas debidas a reacciones a mordeduras de artrópodos, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis, erupciones farmacéuticas (como por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson) , reacciones de reversión de lepra, eritema nodosum leprosum, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, anemia aplásica, anemia de células rojas pura, trombocitopenia y idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis activa crónica, oftalmopatia, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior asi como fibrosis pulmonar intersticial. En otra modalidad, el paciente a tratar está padeciendo de un trastorno inflamatorio agudo. Ejemplos de trastornos inflamatorios agudos incluyen enfermedad de injerto versus huésped, rechazo de transplante, choche séptico, endotoxemia, artritis de Lyme, meningitis infecciosa (por ejemplo, viral, bacteriana, asociada a enfermedad de Lyme) , un episodio agudo de asma y episodios agudos de una enfermedad autoinmune. En otra modalidad, el paciente a tratar está padeciendo de un trastorno inflamatorio crónico. Ejemplos no limitativos de trastorno inflamatorio crónico que puede ser tratado incluyen asma, artritis rubella, y enfermedades autoinmunes crónicas como por ejemplo lupus eritematoso sistémico, soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, esclerosis múltiple y artritis reumatoide . En algunos casos, agentes que antagonizan un blanco particular que regula IFN-gamma en el paciente pueden ser preferidos para el tratamiento de un trastorno particular. Por ejemplo, aún cuando no pretendemos ser limitados por el mecanismo, trastornos en los cuales IFN-gamma es producido de manera preferente o bien predominante por células NK son tratados de preferencia mediante el empleo de un agente que antagoniza IL-18 (como por ejemplo un inhibidor de ICE) o bien que antagoniza directamente las células NK (es decir, un antagonista de células NK, como por ejemplo un anticuerpo anti-NK/célula de tipo NK) , en combinación con un corticosteroide. Alternativamente, trastornos en los cuales IFN-gamma es producido de manera preferente o predominante por células T se tratan de preferencia mediante el uso de un agente que antagoniza IL-12 (por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-12 o bien un agente que estimula la producción intracelular de cAMP) , en combinación con un corticosteroide. En otras circunstancias puede ser benéfico emplear tanto un antagonista de IL-18 como un antagonista de IL-12 (por ejemplo, en el tratamiento de trastornos en los cuales la producción de IF-gamma es realizada tanto por células T como por células NK) . El agente y el corticosteroide se administran al sujeto que requiere de tratamiento de conformidad con vias estándares de administración de fármaco bien conocidas en la técnica, la via particular y la dosificación especifica del agente y el corticosteroide se selecciona según los requerimientos del paciente tratado, el tipo de tratamiento, la eficacia del compuesto y el grado de severidad de la enfermedad del paciente. El agente y el corticosteroide se administran en una "dosis terapéuticamente efectiva", lo que significa que la cantidad de la composición terapéutica que, cuando se administra a un sujeto produce una mejora de un trastorno en comparación con los sujetos que no han recibido el fármaco. Una persona con ciertos conocimientos en la materia puede determinar y prescribir la cantidad efectiva de los agentes terapéuticos y corticosteroide requeridos. Los agentes y los corticosteroides de la presente invención se administran a paciente en formas biológicamente compatible adecuadas para la administración farmacéutica in vivo con el objeto de producir alguna respuesta terapéutica deseada. Por "forma biológicamente compatible adecuada para administración in vivo" entendemos una forma del fármaco a administrar en la cual los efectos tóxicos y los efectos colaterales son superados por los efectos terapéuticos de la composición. Además, un agente de la presente invención que antagoniza un blanco que regula la producción de IFN-gamma en un sujeto se administra al sujeto en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la producción de IFN-gamma en el sujeto. De manera similar, un antagonista de IL-12 o bien un antagonista de IL-18 de la presente invención se administran a un sujeto en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la actividad de IL-12 o bien la actividad IL-18, respectivamente. En el paciente. Modelos animales de trastornos inflamatorios e inmunológicos aceptados en la técnica como modelos de enfermedad humana pueden emplearse para evaluar varios regímenes terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el modelo P.acnes/LPS de choque séptico descrito en los ejemplos puede emplearse para evaluar la eficacia de regímenes terapéuticos para el tratamiento de choque séptico. Varios modelos animales de enfermedad autoinmune son conocidos en la técnica y pueden aplicarse a los métodos de la presente invención para evaluar la eficacia de regímenes terapéuticos, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen colitis experimental (véase, por ejemplo, Neurath, M.F. et al. (1995) H. Exp. Med. 182:1281-1290), encefalomielitis alérgica experimental (véase, por ejemplo, Leonard, J.P. et al. (1995) J. Exp. Med. 181:381-386), artritis inducida por colágena (Banerjee, S. Et al. (1989) J. Immunol. 142:2237-2243) y el modelo transgénico de TNF alfa humana de poliartritis (véase, por ejemplo, Keffer, J. Et al, EMBO J (1991) 10:4025-4031) . Para regímenes terapéuticos en los cuales participan la inhibición de la actividad de ICE, ratones deficientes en ICE pueden emplearse como modelo de inhibición completa de la actividad de ICE. Dichos ratones ICE-/- han sido descritos en la técnica (véase, por ejemplo, Li, P., et al. (1995) Cell 80:401-411 y publicación PCT No. WO 96/12025) . Los métodos de la presente invención son útiles para modular la respuesta a los corticosteroides en varios entornos clínicos. Por ejemplo, en una modalidad, los métodos de la presente invención se emplean para revertir la resistencia a los esteroides en un paciente, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente. En otra modalidad, los métodos de la presente invención se emplean para incrementar la sensibilidad a los esteroides en un sujeto, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente. En otra modalidad, el corticosteroide es administrado a un paciente de conformidad con un esquema que reduce la dosificación del corticosteroide con el paso del tiempo y el método mejora un efecto de rebote de esteroide asociado con la administración de dosificaciones reducidas del corticosteroide. La capacidad de los métodos de la presente invención para incrementar la sensibilidad a los esteroides (es decir, que tienen un "efecto de ahorro de esteroides") puede permitir por consiguiente el uso de terapia con corticosteroide en situaciones clínicas en las cuales dicha terapia era contra indicada anteriormente. Por ejemplo, el uso de los métodos de la presente invención puede permitir el uso de terapia con corticosteroide en pacientes que previamente no podían ser tratados debido a los efectos colaterales negativos de la terapia con corticosteroide, como por ejemplo niños jóvenes (por ejemplo, en el caso de artritis reumatoide juvenil), pacientes con diabetes no controlada y pacientes con hipertensión. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para modular la respuesta a un corticosteroide en un paciente, dicho método comprende: La selección de un paciente que requiere de modulación de la respuesta a un corticosteroide; y La administración a un paciente de un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, el agente se administra a una dosificación y por una via suficientes para inhibir la producción de ISN-gamma en el paciente, de tal manera que la respuesta del sujeto a un corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente. El paciente seleccionado para tratamiento de conformidad con el método de la presente invención puede, por ejemplo, ser un paciente que es resistente a un corticosteroide antes de la administración del agente. Alternativamente, el paciente seleccionado para tratamiento puede ser un paciente que responde a un corticosteroide antes de la administración del agente pero que muestra una sensibilidad incrementada al corticosteroide después de la administración del agente. Un ejemplo de dicho paciente es un paciente que padece de un trastorno dependiente de esteroide, dicho trastorno puede ser tratado con dosis menores de corticosteroide cuando dicho paciente es tratado de conformidad con los métodos de la presente invención. Otro ejemplo de un paciente de este tipo es un paciente para el cual una terapia con esteroide ha sido contra indicada debido a efectos colaterales cuando el corticosteroide se administra solo pero que puede tolerar una dosificación menor de corticosteroide cuando el corticosteroide se administra de conformidad con los métodos de la invención. Además, el sujeto que es seleccionado de conformidad con el método de la presente invención puede ser un paciente sometido a una terapia con corticosteroide pero en el cual la terapia con corticosteroide es suspendida, de tal manera que la administración del agente mejora el efecto de rebote de esteroide en el paciente. Agentes para antagonizar un blanco que regula la producción de IFN-gamma en el paciente son de conformidad con lo descrito arriba. II. Composiciones Farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para modular la respuesta a los corticosteroides. En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende de un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con lo planteado arriba, el blanco que es antagonizado, puede ser, por ejemplo IL-18, IL-12, o bien células NK (es decir, la composición farmacéutica puede comprender un antagonista de IL-18, un antagonista de IL-12, o bien un antagonista de células NK, de conformidad con lo descrito arriba, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un inhibidor de proteasa de la familia caspasa, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de inhibidores de proteasa de la familia caspasa, y dosificaciones ejemplares no limitativas se describen antes. En una modalidad preferida, el inhibidor de la proteasa de familia caspasa es un inhibidor de ICE. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un antagonista de IL-12, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales antagonistas de IL-12 se describen arriba. En una modalidad preferida, el antagonista de IL-12 es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12. En otra modalidad preferida, el antagonista de IL-12 es un inhibidor de fosfodiesterasa IV. En otra modalidad preferida, el antagonista de IL-12 es un agonista de beta-2. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un antagonista de células NK, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales antagonistas de células NK se describen arriba. En una modalidad preferida, el antagonista de células anti-NK es un anticuerpo anti-NK/célula de tipo NK, de preferencia un anticuerpo anti-asialo-GMl o bien un anticuerpo NKl.l. Como se emplea aqui, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes de retardo de absorción e isotónicos, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso, medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en que un medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones. Compuestos activos complementarios pueden también ser incorporados en las composiciones. Se formula una composición farmacéutica de la presente invención que es compatible con su via de administración prevista. Por ejemplo, soluciones o suspensiones empleadas para administración parenteral, intradérmica o bien subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como por ejemplo agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol o bien otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como por ejemplo alcohol bencílico, o bien metilparabenos; antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico o bien disulfito de sodio; agentes de quelación como por ejemplo ácido etilendiamitetraacético; reguladores como por ejemplo acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o bien dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases como por ejemplo ácido clorhídrico o bien hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar en ampolletas, jeringas desechadles o bien viales de dosis múltiples fabricados de plástico o vidrio. ' Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso para inyección incluyen soluciones en agua estéril (cuando es soluble en agua) o bien dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, vehículos adecuados incluyen una solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL ® (BASE, Parsippany, NJ) o bien solución salina regulada con fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe estar fluida en la medida en que existe factibilidad de aplicación por jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar protegida contra la acción de la contaminación por microorganismos como por ejemplo bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol, (por ejemplo glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido, y similares) , y mezclas adecuadas de ellos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de revestimiento, como por ejemplo lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por varios agentes antibacterianos y antifungales como por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, trimerosal y similares. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares polialcoholes como por ejemplo manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. Una absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser provocada por la inclusión en la composición de un agente que retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en una cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o varios de los ingredientes enumerados arriba, según lo requerido, seguido por esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secados en vacio y liofilización que proporciona un polvo de ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada de manera estéril. Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o bien un vehículo comestible. Pueden estar enceradas en cápsulas de gelatina o bien comprimidas en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede estar incorporado con excipientes y empleado en forma de tabletas, pastillas o cápsulas. Composiciones orales pueden también prepararse empleando un vehículo fluido para su uso como lavado bucal, donde el compuesto en el vehículo fluido se aplica oralmente, y se escupe o bien se traga. Agentes de enlace farmacéuticamente compatibles, y/o materiales auxiliares pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o bien compuestos de una naturaleza similar: un aglomerante como por ejemplo celulosa microcristalina, goma tragacanto o bien gelatina; un excipiente como por ejemplo almidón o lactosa, un agente de desintegración como por ejemplo ácido alginico, Primogel, o bien almidón de maiz; un lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o bien Sterotes; un agente de deslizamiento como por ejemplo dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante como por ejemplo sucrosa o sacarina; o bien un agente saborizante como por ejemplo menta, salicilato de metilo, o bien sabor a naranja. En una modalidad, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán el compuesto contra una eliminación rápida del cuerpo, como por ejemplo formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulado. Polímeros biodegradables, biocompatibles pueden emplearse, como por ejemplo acetato de etilenvinilo, polianhidridos, ácido poliglicólico, colágena, poliortoésteres, y ácido poliáctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes a los expertos en la materia. Los materiales pueden también obtenerse comercialmente en Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensiones liposomales (incluyendo liposomas enfocados hacia células infectadas con anticuerpos monoclonales para antigenos virales) pueden también emplearse como vehículos farmacéuticamente aceptables. Pueden prepararse según los métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, de conformidad con lo descrito en la patente norteamericana número 4,522,811. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para administración por una via particular de administración, como por ejemplo administración oral, administración intravenosa, administración oftálmica, y similares . En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención se formula para administración tópica. Por consiguiente, un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el sujeto, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser formulado en una crema, ungüento, y similares adecuado para su aplicación sobre la piel. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención ser formula para su administración por inhalación. Por consiguiente, un agente que antagonista un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser formulado en un roclo nasal o bien un inhalante para permitir la administración de los agentes terapéuticos a los pasajes nasales o senos o bien los pulmones (por ejemplo, pasajes bronquiales) por inhalación. Esta invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitativos. Los contenidos de todas las referencias y patentes publicadas y solicitudes de patente citadas en la solicitud se incorporan por referencia. Ejemplos 1: Inhibición de actividad de ICE en un modelo de choque séptico Resultados en respuesta a esteroides En este ejemplo, se examinó el efecto de inhibición de la actividad de ICE en la respuesta a esteroides en choque séptico. Un modelo de choque séptico fue inducido en ratones deficientes en ICE (ICE-/-) y ratones de tipo salvaje (ICE+/+) , seguido por tratamiento con un corticosteroide. Los ratones ICE-/- sirven como modelo de inhibición total de la actividad de ICE (véase Li, P., et al. (1995) Cell 80:401-411 para una descripción más completa de los ratones deficientes en ICE) . La capacidad de respuesta de los animales al tratamiento con corticosteroides fue determinada mediante el monitoreo de los niveles de TNF alfa de citosina inflamatoria en los sueros de los ratones. Ratones deficientes ICE y ratones de tipo salvaje fueron sensibilizados primero con material de pared de células Propionibacterium acnés (1 mg por ratón) para inducir una inflamación de grado bajo y 6 dias después fueron retados con lipopolisacáridos (LPS) (Iµg por ratón en 0.1 ml de solución salina i.v.). Treinta minutos después de la administración de LPS, los ratones fueron tratados con el corticosteroide desametason (4 mg/kg por ratón en 0.5 ml de solución salina al 95%/etanol al 0.5%, i.p.). Ratones de control fueron tratados con vehículo solo. Todos los ratones fueron sangrados 90 minutos después de la administración de LPS y las muestras de suero fueron analizadas para determinar la presencia de TNF alfa por ELISA estándar. Los resultados aparecen en la figura 1. Ratones de tipo salvaje y ratones deficientes en ICE tratados con vehículo solo presentaron niveles similares de TNF alfa en el suero. El tratamiento de ratones de tipo salvaje con dexametasona no afecto significativamente los niveles séricos de TNF alfa, demostrando su resistencia al tratamiento con substancias esteroides en este modelo de choque séptico. En contraste, el tratamiento de los ratones deficientes en ICE con dexametasona suprimió los niveles séricos de TNF alfa en 74% (p<0.002). Estos datos indican que la inhibición de la actividad de ICE invierte la resistencia al tratamiento con esteroides en un modelo de choque séptico. Ejemplo 2: Inhibición de la actividad de ICE en un modelo de choque séptico incrementa la sensibilidad a los esteroides En este ejemplo, se examinó el efecto de la inhibición de la actividad de ICE sobre la sensibilidad a los esteroides en choque séptico. El mismo modelo LPS/P. Acnés de choque séptico descrito en el ejemplo 1 se empleó, excepto que los ratones deficientes en el ICE y los ratones de tipo salvaje fueron pretratados con vehículo o bien un corticosteroide 15 minutos antes de reto con LPS. La capacidad de respuesta de los animales al tratamiento con corticosteroide se determinó otra vez mediante el monitoreo de los niveles de TNF alfa de citosina inflamatoria en los sueros de los ratones. Ratones deficientes en ICE y ratones de tipo salvaje fueron sensibilizados primero con material de pared de células de Propionibacterium acnés (1 mg por ratón) para inducir una inflamación de bajo grado y 6 dias después fueron retados con lipopolisacárido (LPS) (lµg por ratón en 0.1 ml de solución salina i.v.). Quince minutos antes del reto con LPS, los animales fueron tratados con cantidades cada vez menores del corticosteroide dexametason (0.005, 0.005 o 0.0005 mg/kg por ratón en 0.5 ml de solución salina a 95%/etanol 0.5%, i.p.). ratones de control fueron tratados con vehículo solo. Todos los ratones fueron sangrados 90 minutos después de la administración de LPS y las muestras de suero fueron analizadas para determinar la presencia de TNF alfa por ELISA estándar. Los resultados aparecen en la figura 2. Tanto los ratones de tipo salvaje como los ratones deficientes en ICE presentaron una capacidad de respuesta al pretratamiento con 0.05 mg/kg de dexametasona. En contraste, los ratones deficientes en ICE pretratados con solamente 0.05 o bien 0.005 mg/kg de dexametasona presentaron niveles de TNF alfa séricos 76% y 78% (p<0.005) menores, respectivamente, en comparación con la falta de supresión de TNF alfa en los animales de tipo salvaje tratados de manera similar. Estos datos indican que la inhibición de la actividad de ICE resulta en una sensibilidad incrementada a los esteroides en un modelo de choque séptico, puesto que dosis 10-100 veces menores de dexametasona fueron terapéuticamente efectivas en animales deficientes en ICE en comparación con los animales de tipo salvaje. Ejemplo 3: un inhibidor de fosfodiesterasa IV reduce la producción de IL-12 En este ejemplo, se examinó el efecto de un inhibidor de fosfodiesterasa IV, Rolipram, sobre la producción de IL-12 inducida por LPS. Otros B6 fueron pretratados con vehículo o bien Rolipram (30 mg/kg en 0.5 ml de metilcelulosa al 0.1%, i.p.) 15 minutos antes de reto con LPS (lOiculo o bien Rolipram (30 mg/kg en 0.5 ml de metilcelulosa al 0.1%, i.p.) 15 minutos antes de reto con LPS (lOµg/ratón, i.v.) . Noventa minutos después de la administración LPS, los ratones fueron sangrados y los niveles séricos de IL-12 fueron determinados por ELISA estándar. Los resultados aparecen en la figura 3. Ratones pretratados con Rolipran presentaron niveles séricos de IL-12 70% menores que ratones pretratados con vehículo solo. Estos datos indican que inhibidores de fosfodiesterasa IV son efectivos para inhibir la producción de IL-12 inducida por LPS. Ejemplo 4: Disociación de IL-18 por proteasas de la familia caspasa La capacidad de varias proteasas de familia caspasa recombinante (es decir, expresada en E. Coli) para disociar IL-18 precursor (proIL-18) en IL-18 se ensayo en un ensayo de proteolisis in vitro. La disociación de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) se empleó como control positivo. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 1. Tabla 1: Proteolisis de proIL-18 por caspasas recombinantes % De disociación Casp* Concentración (µg/ml) ProIl-18 PARP ICE (1) 1.25 100 99 ICH-2 (4) 5.00 82 93 ICEreiIII (5) 20.00 55 90 CPP32 (3) 5.00 0a 100 Mch2 (6) 10.00 2 96 Mch3 (7) 5.00 32b 97 ICH-1 (2) 75.00 5 98 *Las caspasas son numeradas (según lo recomendado en Alnemri et al. (1996) Cell 87:171. aCPP32 (5µg/ml) disocio proIL-18 pero generó un fragmento de 12 kDa y un fragmento de 10 kDa en vez del fragmento esperado de 18 kDa.
A diferencia de otras caspasas, el precursor Mch3 expresado en E. Coli no se somete a autocatalisis para generar una propiedad activa. La adición de ICE fue requerida para iniciar autocatalisis de Mch3 y generar una proteasa de Mch3 activa. La disociación parcial de proIL-18 por Mch3 es mediada por la presencia de ICE en la preparación de Mch3. Ejemplo 5: Tratamiento de choque séptico Pacientes en un entorno clínico con choque séptico (por ejemplo, en combinación con abrasiones infectadas, heridas de proyectiles, o bien bacteremias sistémicas de otras fuentes) reciben un agente seleccionado entre un inhibidor de ICE, un inhibidor de fosfodiesterasa IV (por ejemplo Rolipram, 30 mg/kg) y un anticuerpo monoclonal anti-IL-12, junto con un corticosteroide (por ejemplo, una dosis elevada de metilprednisolona, 1 gm/dia i.v.) . El corticosteroide y el agente pueden administrarse simultáneamente, o bien alternativamente, el agente puede administrarse antes o después de la administración de corticosteroide. Pacientes son también tratados con una terapia antibiótica apropiada. Ejemplo 6: Tratamiento de rechazo de transplante Pacientes que deben de recibir un trasplante de riñon reciben un agente seleccionado entre inhibidor de ICE, un inhibidor de fosfodiesterasa IV (por ejemplo, rolipram 30 mg/kg) y un anticuerpo monoclonal anti-IL-12 junto con un corticosteroide (por ejemplo, prednisona oral, 25-75 mg/dia) . El tratamiento empieza de preferencia antes de la recepción del riñon donado (por ejemplo, la administración farmacéutica puede empezar 24 horas antes de la recepción del riñon donado) , con dosificaciones a repetir según lo necesario (por ejemplo, cada 12 horas) . El corticosteroide y el agente pueden ser administrados simultáneamente, o bien alternativamente, el agente puede ser administrado antes o después de la administración del corticosteroide. Pacientes son también tratados con una terapia inmunosupresiva adicional (por ejemplo tratamiento con ciclosporina A o bien tratamiento con anticuerpo OKT3) de tal manera que se suprima de manera simultánea tanto el rechazo inmune como la respuesta inflamatoria. Ejemplo 7: Mejora del efecto de rebote de esteroides Pacientes con asma, inflamación de rinitis alérgica o bien artritis reumatoide que están sometidas a tratamiento con un corticosteroide por inhalación o bien de manera sistémica, y que deben de participar en un retiro programado del tratamiento con esteroide, reciben un agente seleccionado entre un inhibidor de ICE, un inhibidor de fosfodiesterasa IV (por ejemplo, rolipram, 30 mg/kg) y un anticuerpo monoclonal anti-IL-12. Los pacientes son de preferencia tratados antes de la disminución o suspensión del tratamiento con esteroide para mejorar el efecto de rebote de esteroide que puede resultar de la suspensión de la terapia con esteroide. Según lo necesario, los pacientes pueden ser tratados con agentes antiinflamatorios no esteroides adicionales. Ejemplo 8: Tratamiento de un episodio agudo de una enfermedad autoinmune Pacientes que padecen de una exacerbación aguda de una enfermedad auto inmune como por ejemplo enfermedad intestinal inflamatoria (por ejemplo, colitis ulcerativa o bien enfermedad de Crohn) reciben un agente seleccionado entre inhibidor de ICE, un inhibidor de fosfodiesterasa IV (por ejemplo rolipram, 30 mg/kg) y un anticuerpo monoclonal anti-IL-12 junto con un corticosteroide (por ejemplo, prednisona oral, 25-75 mg/dia) . El corticosteroide y el agente pueden administrarse de manera simultánea o bien alternativamente, el agente puede ser administrado antes o después de la administración del corticosteroide. Pacientes pueden también ser tratados con una terapia inmunosupresiva adicional para controlar la exacerbación aguda de la enfermedad autoinmune. Ejemplo 9: tratamiento de una enfermedad autoinmune crónica Pacientes que padecen de una enfermedad autoinmune crónica como por ejemplo enfermedad de Crohn reciben un agente seleccionado entre inhibidor de ICE, un inhibidor de fosfodiesterasa IV (por ejemplo, rolipram, 30 mg/kg) y un anticuerpo monoclonal anti-IL-12 junto con un corticosteroide (por ejemplo, prednisona oral, 25-75 mg/dia) . El corticosteroide y el agente pueden ser administrados simultáneamente, o bien alternativamente, el agente puede ser administrado antes o después de la administración del corticosteroide. Pacientes pueden también ser tratados con una terapia inmunosupresiva adicional para controlar la enfermedad autoinmune. Ejemplo 10: Inhibición de la producción de IFN-gamma mediante la eliminación de células NK En este ejemplo, se indujo un choque en ratones a través de un tratamiento con dosis elevadas de LPS (40 mg/kg de LPS por administración intravenosa) . El efecto de disminuir las células NK sobre la solución de varias citocinas en ratones y sobre la mortalidad se examinó mediante la administración de un anticuerpo anti-asialo-GMl (anti-ASGMl) de manera intravenosa 10 minutos antes de la administración de LPS. Animales de control recibieron IgG de conejo. El efecto del tratamiento con ASGM1 sobre la producción de IL-lbeta, TNF alfa y INF-gamma, asi como sobre la mortalidad, se resume en la tabla 2 a continuación: Tabla 2 Tratamiento No.de Producción de citocina Mortalidad (30- ratones (pg/ml) horas) IL-lß TNFa IFN? % Supervivencia LPS+IgG de conejo 6 1946+483 5857±1071 1663±811 0(n=10*) (control) LPS+anticuerpos - 6 1647±482 5453±1103 363+108 90 (n=10) ASGM1 *Todos los animales fallecieron dentro de un periodo de 15 horas. Estos resultados indican que la eliminación de células NK por un tratamiento con anticuerpo anti-asialo-GMl reduce la producción de IFN-gamma y prolonga la supervivencia después de la administración de LPS en choque inducido por altas dosis de LPS. Ejemplo 11: Efecto de un inhibidor de ICE y corticosteroide en modelo de choque séptico En este ejemplo, el modelo LPS/P. Acnés de choque séptico descrito en los ejemplos 1 y 2 se empleo para examinar el efecto de un inhibidor de ICE en combinación con un corticosteroide. Ratones B6 fueron implantados con una bomba osmótica de 24 horas que contenia el inhibidor de ICE acetil-tirosin-valin-ácido aspártico-CHO (Ac-YVAD-CHO) (100 mg/kg), o bien un control, vehículo, de manera subcutánea 18 horas antes de la inyección de LPS . Se inyectó LPS de manera intravenosa (O.Olµ/ratón o bien lOµg/ratón) en el tiempo cero. Todos los ratones que fueron inyectados con 5 mg/kg de dexametasona de manera intraperitoneal, 30 minutos después de la inyección de LPS. La respuesta de los animales al tratamiento con corticosteroide fue determinada mediante el monitoreo de los niveles de la citocina inflamatoria TNFalfa, asi como interleucina-6 (IL-16) e interleucina Ibeta (IL-lbeta) en los sueros de los ratones. Todos los ratones fueron sangrados 90 minutos después de la administración de LPS y las muestras de suero fueron analizadas para determinar la presencia de TNF alfa, IL-6 y IL-lbeta por métodos estándares . Los resultados aparecen en las figuras 4,5 y 6, para TNF alfa, IL-6 y IL-lbeta, respectivamente. Los datos demuestran que los ratones tratados con inhibidor de ICE Ac-YVAD-CHO y con dexametasona presentaron niveles séricos significativamente menores de TNF alfa, IL-6 y IL-lbeta, cuando se empleó ya sea O.Olµg o bien lOµg de LPS para inducir el choque séptico. Como se mostró previamente en el ejemplo 1, el tratamiento de ratones con dexametasona solo no afecto significativamente los niveles séricos de TNF alfa, lo que demuestra la resistencia de los ratones al tratamiento con esteroide solo en este modelo de choque séptico. En contraste, el tratamiento de los ratones tanto con dexametasona como con inhibidor de ICE suprimió los niveles séricos de TNF alfa en 96% (p<0.005) en ratones tratados con O.Olµg de LPS, y en 86% (p<0.005) en ratones tratados con lOµg de LPS. Además, niveles séricos de IL-ß fueron reducidos en un 95% (p<0.00005) y 91% (p<0.00005), respectivamente, y los niveles séricos de IL-1 fueron reducidos en 94% (p<0.001) y 92% (p<0.0002), respectivamente. Estos datos indican que la 14d inhibición de la actividad de ICE mediante el empleo de un inhibidor de ICE revierte la resistencia al tratamiento con esteroides en un modelo de choque séptico. Ejemplo 12: Sintesis de inhibidor de ICE de hidroxa ate Ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilacetilaminoxi-pentanóico Paso A: N- (fenilmetoxi) -bencenacetamida ((0.70 g, 3.15 mmoles), preparada por el método de Hearn M.T.W. y Ward A.D.
(Aust. J. Chem., 1969; 22 : 1731) ) fue recogido en 10 ml de CH3CN y tratada con dimetilamino-piridina (DMAP) (50 mg) y dicarbonato de di-tert-butilo (0.824 g, 3.78 mmoles). La reacción se agitó bajo una atmósfera de argón durante 12 horas, y después se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) y se lavó con K2S205 3M (1 x 10 mL) , NaHC03 (1 x 10 mL) . La capa orgánica fue secada en Na2S04, filtrada, y concentrada. La purificación por cromatografia (Si02, 9:1 hexano-EtOAc) proporcionó 0.910 g (84%) de 1,1-dimetiletil (fenilacetil) fenil-metoxi) carbamato en forma de un aceite viscoso claro. ^MR (400 MHz, DMSO-d5) : a 7.41 (m, 5H) , 7.32 (m, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 4.90 (s, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 1.48 (s, 9H) . IR (película delgada) 3063, 3032, 2979, 2935, 2886, 1777, 1736, 1497, 1455, 370, 1302 cm"1. Espectros de Masa (MS) (ionización quimica (C1)-NH3) 342 (M++H) . Análisis Elemental: Calculado para C2oH23N?4.0.51 CH2C12: C, 69.66; H, 6.74; N, 4.05. Encontrado: C,69.66; H, 6.83;N, 3.99 Paso B: se disolvió 1, 1-Dimetiletil (fenilacetil) (fenil-metoxi) carbamato (810 mg, 2,37 mmoles) en 75 L de THF seca y se agregaron 90 mg de Pd/BaS04 al 5%. La reacción fue tratada con H2 (20 psi) durante 20 minutos. La reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada con el objeto de obtener 588 mg (99%) de 1, 1-dimetil-etil hidroxi- (fenilacetil) carbamato en forma de aceite. No se llevó a cabo ninguna purificación adicional. XHNMR (400 HMz, CDC13) : a 8.22 (s, 1H) , 7.31 ( , 5H) , 4.24 (S,2H) , 1.55 (s, 9H) . Paso C: 1, 1-dimetiletil éster de ácido (S) -5-bromo-4-oxo-3- (( (fenilmetoxi) -carbonil) amino) -pentanóico ((297 mg, 0.742 mmol) , preparado de conformidad con el procedimiento de Dolle R.E., et al., (J. Med. Chem. 1994;37:563-4)), 1, 1-dimetiletil hidroxi (fenilacetil) carbamato (187 mg, 0.742 mmol) y KF (104 mg, 1.85 mmoles) fueron combinados en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitó bajo una atmósfera de argón durante 12 horas. La reacción fue diluida con EtOAc (15 mL) y lavada con agua (3 x 15 L) y salmuera (1 x 15 ml) . La capa orgánica fue secada en Na2S03 y concentrada. La purificación por cromatografia (Si02, 4:1 hexano-EtOAc) proporcionó 168 mg (40%) de 1, 1-dimetiletil éster de ácido ((((1,1-dimetiletoxi) -carbonil) (fenilacetil) amino) oxi) -4-oxo-3- ((( (fenilmetoxi) carbonil) amino) -pentanóico, en forma de un aceite claro. XHNMR (300 MHz, CDC13) : a 7.35 (m, 5H) , 5.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.79, (A de AB, J = 15.3 Hz, 1H) , 4.70 ( , 1H) , 4.57 (B de AB, J = 15.3 Hz, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.09 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J = 16.8, 4.9 Hz, 1H) , 1.52 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) . IR (pelicula delgada) 3374, 2980, 2935, 1726 (br) , 1499, 1370, 1298, 1150 cm"1. MS (APCI, Metanol (MeOH) ) 571.5 (M++H) . Análisis Elemental: Calculado para C3oH38 209: C, 63.15; H, 6.71; N, 4.91. Encontrado: C, 62.76; H, 6.70; N, 4.69. Paso D: 1,1 dimetiletil éster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilacetilaminooxi-pentóico (208 mg, 0.365 mmol) fue recogido en 3 ml de 1:1 ácido trifluoroacético (TFA) /CH2C12 y se agitó durante 2 horas. La reacción fue diluida con acetonitrilo (MeCN) (10 mL) y concentrada. El residuo fue removido de MeCN 5 veces. La purificación por cromatografia (Si02, 90:9:1 CH2cl2-acetona-ácido fórmico) proporcionó ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilacetilaminooxi-pentanóico (51 mg, 64%) en forma de una espuma blanca. 1HNMR (300 MHz, CDC13) : a 8.63 (s, 1H) , 7.34 (broad (br) s, 10H), 5.48 (br d, J= 4 Hz, 1H) , 5.08 (br dd, J = 16, 12 Hz, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 3.58 (br s, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) . IR (KBr) 3305 (br) , 2928, 1791, 1772, 1717, 1699, 1685, 1674, 1654, 1521, 1455 cm"1 MS (APCI, MeOH) 415 (M++H) . Análisis Elemental: Calculado para C2?H22N207.0.106 CF3C02H: C, 59.73; H, 5.22; N, 6.57. Encontrado: C, 59.73; H, 5.46; N, 6.28 Los siguientes fueron preparados a partir de 1, 1-dimetiletil éster de ácido (S) -5-bromo-4-oxo-3- (( (fenilmetoxi) carbonil) amino) -pentanóico de la manera descrita arriba, paso C y paso D. Acido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -pentanóico Paso A: preparado a partir de l-hidroxi-2-pirrolidinona (Biswas A. Y Miller M.J. (Heterocycles, 1987;26 : 2849) ) de la manera descrita arriba, paso C para proporcionar 1,1-dimetiletil éter de ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -pentanóico (74%) . ^-HNMR (400 MHz, CDC13) : a 7.37 (m, 5H) ; 5.88 (br d, J = 8.9 Hz) ; 5.16 (A of AB, J = 12.2 Hz, 1H) ; 5.11 (B of AB, J = 12.2 Hz, 1H) ; 4.95 (A of AB, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.81 (B of AB, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.60 (m, lH) , 3.62 (m, 2H) , 3.01 (dd, J= 17.1, 4.6 Hz, 1H) , 2.75 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.30 (t, J = 7.95 Hz, 2H) , 1.99 (quint, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) , IR (KBr) 3328 (br) , 2976, 2932, 1717, 1701, 1522, 1256 cm"1, MS (APCI, MeOH) 421 (M+1+H) . Análisis elemental: Calculado para C2?H28N207.0.096 DMF: C,59.81; H, 6.76; N, 6.87 Encontrado: C, 59.56;H, 7.00;N, 6.52. Paso B: preparado a partir de 1, 1-dimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-pirrolidin-l-iloxi) -pentanóico de la manera descrita arriba. El paso D proporcionó ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-pirrolidi-1-iloxi) -pentanóico (72%). ^NMR (400 MHz, CDC13) : a 8.55 (br s, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 5.46 (br d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.14 (A of AB, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.11 (B of AB, J= 5.2 Hz, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 4.19 (A of AB, J = 13.3 HZ, 1J) , 3.96 (B of AB, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.52(dd, J=15.1, 7.9 Hz, 1H) , 2.84 (dd, J = 16.9, 8.2 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 16.9, 10, 'J.Z, 1H) , 2.42 ( , 2H) , 2.11 (m, 2H) . IR (KBr) 3408 (br) , 2926, 1791, 1717, 1700, 1540, 1268, 1054 cm"1. MS (APCI, MeOH) 365 (M++H) . Análisis calculado para Ci7H2oN207.0.32C3H7 : C, 57.27; H, 6.24; N, 7.04. Ácido 3-benciloxicarbonilamina-5- (3, 5-dioxo-10-oxa-4-aza-triciclo (5.2.1. O2'6) dec-8-en-4-iloxi) -4-oxo-pentanóico Paso A: preparado a partir de 3a, 4, 7, 7a-tetrahidro-2-hidroxi-4, 7-epoxi-lH-isoindole-l, 3 (2H) -diona (Narita M., Teramoto T, Okawara M (Bull. Chem. Soc. Jap., 1971:44:1084)) de la manera descrita arriba, paso C, para proporcionar 1,1-dimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarboniamino-5- (3, 5-dioxo-10oxa-4-aza-triciclo (5.2.1. O2,6) dec-8-en-4-iloxi) -4-oxo-pentanóico (64%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : a 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.34 (m, 5H) , 6.54 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) ; 5.07 (A of AB, J = 12.5 Hz, 1H) , 5.03 (B of AB, J = 12.5 Hz, 1H) , 4.93 (A of AB, J = 16.2 Hz, 1H) , 4.87 (B of AB, J = 16.2 Hz, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 2.87 (s, 2H) , 2.73 (dd, J = 16.2,5.8 Hz, 1H) , 2.50 (obscurecido por resonancia de sulfóxido de dimetilo (DMSO)), 1.37 (s, 9H) , IR (KBr) 3421, 2979, 2930, 1790, 1726, 1520, 1368 cm"1. MS (APCI, MeOH) 445 (M+-C4H8) . Análisis calculado para C25H28 2O9: C,59.65; H, 5.70; N, 5.35. Encontrado: C, 59.99; H, 5.64; N, 5.60. Paso B: preparado a partir de 1, 1-dimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (3, 5-dioxo-10-oxa-4-aza-triciclo (5.2.1.02,d) dec-8-en-4-iloxi) -4-oxo-pentanóico, de la manera descrita arriba, paso C, para proporcionar ácido 3-benciloxi-carbonilamino-4-oxo-5-fenilacetilaminooxi-pentanóico (78%) . IR (pelicula delgada) 3360, 1789, 1723, 1530, 1220 cm"1. MS (APCI, MeOH) 445 (M+H) . Análisis Elemental: Calculado para C21H20N2O9.0.194CF3C02H: C, 55.06; H, 4.36; N, 5.96. Encontrado: C, 55.06; H, 4.58; N, 5.99 Acido 3-benciloxicarbonilamino-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-iloxi)-4-oxo pentanóico Preparado a partir de 1-hidroxioxidol (Kende A.S. y Thurston J. (Synthetic Communications, 1990;20:2133-8)) para proporcionar ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-iloxi) -pentanóico (24%) punto de fusión: 58-70°C C (descomposición) . Análisis elemental: Calculado para C2?H20N2O7 : C, 61.16; H, 4.89; N, 6.79. Encontrado: C, 60.84; H, 4.72; N, 6.46 Acido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -4-oxo-pentanóico Paso A: se disolvió hidrocloruro de hidroxilamina (220 mmoles, 13.8 g) en piridina (200 mmoles, 16 mL) y metanol (10 mL) y esta solución fue agregada a una mezcla de éter dimetilico de ácido cis-2-oxo-l, 3-ciclo-hexadiacético ((35 mmoles, 8.5 g) preparado de conformidad con el procedimiento de Grieco P.A., Noguez J.A., Masaki Y., Hiroi K., Nishizawa M., Rosowsky A., Oppenheim S., Lazarus H. J. Med. Chem., 1977;20:71) en 200 ml de MeOH. A esta solución se agregó NaCNBH4 (30 mmoles, 1.9 g) en porciones durante aproximadamente 1 hora y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 dias. La mezcla de la reacción fue después concentrada hasta sequedad, disuelta de nuevo en 500 ml de acetato de etilo, y lavada 3 x 50 ml de NaCl saturado secada con Na2S04, filtrada, concentrada para proporcionar un sólido crudo que fue esencialmente el producto deseado y piridina. Éster metilico de ácido octahidro-l-hidroxi-2-oxo-lH-indol-7-acético crudo fue recristalizado a partir de EtOAc para proporcionar 4.05 g (51%) de un sólido blanco. ^-NMR: 9.26 (1H, s), 3.64 (1H, dd) , 3.59 (3H, s), 2.65 (1H, dd) , 2.49 (1H, dd) , 2.34 (1H, dd) , 2.18 (1H, m) , 2.04 (1H, m) , 1.79, lH,d), 1.62 (1H, ) , 1.60 (1H, s-br) , 1.42 (1H, m) , 1.25 (2H, m) , 1.06 (1H, ) . MS (Cl, NH3) 228 (M++H) . Paso B: preparado a partir de éter metilico de ácido oxtahidro-l-hidroxi-2-oxo-lH-indol-7-acético en la forma descrita arriba, paso C, para proporcionar 1,1-trimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indo-l-iloxi) -4-oxo-pentanóico en forma de una aceite vidrioso (45%) . ^NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): a 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 0.5 H) , 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 0.5 H) , 7.35 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 4.94 (A of AB, J = 16.9 Hz, 0.25 H) , 4.87 (A of AB, J = 17.6 Hz, 0.25H), 4.82 (B of AB, J= 17.6 HZ, 0.25 H) , 4.74 (B of AB =, J = 16.9 Hz, 0.25 H) , 4.23 (m, 1H) , 3.82 (m, 0.5 H) , 3.79 (m, 0.5H), 3.57 (s, 1.5H); 3.57 (s, 1.5H), 2.72 (m, 0.5H), 2.70 (m, 0.5 H), 2.52 (m, obscurecido por DMSO), 2.39 (m, 2H) , 2.22 (br m, 1H) , 2.10 (br m, 1H) , 1.88 (br s, 0.5 H) , 1.84 (br s, 0.5 H) , 1.61 ( , 2H) , 1.42 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.25 (m, 2H) , 1.06 (m, 1H) , IR pelicula delgada 3418, 3344, 3017, 2979, 2934, 2860, 1725, 1506 cm"1. MS (APCI, MeOH) 547.6 (M+ + H) . Paso C: Preparado a partir de 1, 1-trimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -4-oxo-pentanóico de la manera descrita arriba, paso D, para proporcionar ácido 3-benciloxi-carbonilamino-5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -4-oxo pentanóico (45%), punto de fusión: 55-58°C. ^NMR (400 MHz, DMS0-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros) : a 12.4 )s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 5.05 (s, 2H) , 4.86 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 3.83 (m, 0.5 H) , 2.79 (m, 0.5 H) , 3.59 (s, 1.5H), 3.58 (s, 0.5H), 2.57 (m, obscurecido por DMSO), 2.41 (complejo m, 4H) , 2.20 (m,2H), 1.88 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) , 1.05 (m, 1H) . IR(KBr) 3337, 2931, 1790, 1726, 15384 cm"1. MS (ES, NH40H) 489.5 (M+-H) . Calculado para C24H3oN209: C,58.77; H, 6.16; N, 5.71 Encontrado: C, 59.19; H, 6.40; N, 5.34 Acido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -pentanóico Paso A: 2-ciclohexanonacetato de etilo (4.28 g, 23.3 mmoles) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina fueron combinados en 100 ml de etanol (EtOH) y se agregaron 2.59 g (25.6 mmoles, 3.55 ml) de trietilamina (EtsN) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentraron en vacio. El residuo fue recogido en EtOAc y lavado con HCL ÍN (2 x 20 ml) , NaHC03 saturado (1 x 20 mL) , secado en Na2S0 , filtrado y concentrado. La purificación por cromatografia (Si02, 90:1 hexano-EtOAc) proporcionó éster etílico de ácido (2-benciloximino-coclohexilo) -acético (4.76 g, 72%) en forma de una mezcla de isómeros de oxima. 1HMR (400 MHz, CDC13 7:1 mezcla de isómeros de oxima): a 7.32 (complejo m, 5H) , 5.05 (s, 0.25 H) , 5.02 (s, l.H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 2.73 (complejo m, 2H) , 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 0.125H), 2.21 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 0.875H), 1.92 (m, 1H) , 1.79 (complejo m, 3H) , 1.43 (m, 1H) , 1.38 (complejo m, 2H) , 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , IR (pelicula delgada) 2931, 1735, 1638, 1451 cm"1. MS (Cl, NH3) 290 (M++H) . Calculado para C?7H2N?03: C, 70.56; H, 8.01; N, 4.84. Encontrado: C, 70.47;H, 7.92; N, 4.78. Paso B: éster etílico de ácido (2-Benciloxiimino-ciclohexil) -acético (4.66 g, 16.1 mmoles) fue recogido en 15 ml de ácido acético (AcOH) y NaBH3CN y agitado durante 72 horas la reacción fue vaciada en NAHCO3 y extraída en EtOAc (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas una vez con salmuera, secada en Na2S04, filtradas y concentradas. El aceite claro fue disuelto en 50 ml de MeOH y K2CO3 (5.55 g, 40.2 mmoles) se agregaron y la reacción fue agitada durante 12 horas. La reacción fue concentrada, el residuo fue recogido en CHCI3, filtrado y concentrado. La purificación por cromatografia (Si02 ¡, 4:1 hexanos/EtOAc) proporcionó 1.72 g (43%) de éster etílico de ácido cis- (2-benciloxiamino-ciclohexil) -acético y 0.4441 g (11%) de éster etílico de ácido trans- (2-benciloxiamino-ciclohexilo) -acético. Datos para el isómero cis: 1HNMR (400 MHz, CDC13) : a 7.44 (complejo m, 2H) , 7.37 (complejo m, 3H) , 5.05 (A of AB, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.94 (B of AB, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.47 (dd, J = 10.6, 5.3 HZ, 1H) , 2.33 (dd, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.08 (dd, J= 16.4, 4.6 HZ, 1H) , 1.74 (complejo m, 2H) , 160 (m, 1H) , 1.32 (complejo m, 5H) . IR (solución, CHC13) 3031,2932, 2856, 1717, 1453 cm"1. MS (Cl, NH3) 246 (M++H) . Datos para isómero trans: punto de fusión; 79-82°C. Análisis elemental: Calculado para CisHig^O?: C, 73.44 H, 7.81; N, 5.71. Encontrado: C, 73.38; H, 7.89; N, 5.63. Paso C: preparado a partir de éster etílico de ácido cis- (2-benciloxiamino-ciclohexil) -acético en la forma descrita arriba, paso B, para proporcionar cis-1-hidroxi-octahidro-indol-2-ona (85%) , punto de fusión: 85-86°C. 1HNMR (400 MHz, CDC13) : a 9.86 (br s, 1H) , 3.75 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H) , 2.41 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 1H) , 2.33 ( , 1H) , 1.97 (M, 1H) , 1.71 (complejo m, 2H) , 1.54 (m, 1H) , 1.44 (complejo m, 2H) , 1.31 (complejo , 2H) . IR (KBr) 3037, 2936, 2856, 2710, 1690, 1659, 1548, cm"1. MS (Cl, NH3) 156 (M++H) .
Análisis elemental : Calculado para C8H?3N?02 : C, 61 . 91 ; H, 8 . 44 ; N, 9 . 03 . Encontrado: C, 61.94; H, 8.49; N, 8.96. Paso D: Preparado a partir de cis-1-hidroxi-octahidro-indol-2-ona de la manera descrita arriba, paso C, para proporcionar 1, 1-dimetiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo- 5 (2-oxo-octahidro-indol-l-iloxi) -pentanóico (41%). IR (pelicula delgada) 2933, 1723, 1516, 1367 cm"1 Análisis elemental: Calculado para : C, 63.28; H, 7.22; N, 5.90. Encontrado: C, 63.03; H, 7.36; N, 5.65. Paso E: Preparado a partir de 1, 1-dimetiletiletiléster de ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -pentanóico, de la manera descrita arriba, paso D para proporcionar ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2-oxo-oxtahidro-indol-l-iloxi) -pentanóico (72%), IR (KBr) 3352 (br) , 2935, 2869, 1789, 1704, 1535 cpf1.MS (APCI,MeOH) 419.5 (M++H) . Análisis elemental : Calculado para C21H26 2O7 . 0 . 12 H20. 0 . 322 CH2C12 : C, 57 . 17 ; H, 6 . 05; N, 6. 25. Encontrado: C, 57.17; H, 6.05; N, 5.89. Los siguientes se prepararon a partir de 1, 1-dimetiléter de ácido 5-bromo-3 (2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino) -) -4-oxo-pentanóido (Dolle R.E., et al. (J. Med. Chem ., 1994; 37; 563-4) ) de la manera descrita arriba, paso C y paso D. Acido 3- (2- (2-bencilosicarbonilamino-3-metil-buririlamino) -propionilamino) -5- (7-metoxicarbonilmetil-2-oxo-octahidro-indol-1-iloxi) -4-oxo-pentanóico Preparado a partir de éter metilico de ácido oxtahidro-1-hidroxi-2-oxo-lH-indol-7-acético (65%), punto de fusión: 162- 167°C, dec. Análisis elemental: Calculado para C29H34N4O9.0.75 H20 (596.127): C, 58.43; H, 6.00; N, 9.40 Encontrado: C, 58.40; H, 5.68; N, 9.19. Acido 3- (2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino) -4-oxo-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-iloxi) -pentanóico. Preparado a partir de 1-hidroxioxindol (Kende A.S. y Thurston j. (Synthetic Communications, 1990;20:2133-8)) para proporcionar ácido 3- (2- (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -propionilamino) -4-oxo-5- (2-oxo-2, 3-dihidro-indol-1-iloxi) -pentanóico) , punto de fusión: 162-167°C, dec. Análisis elemental: Calculado para C29H34 4?9.0.75 H20 (596.127); C, 58.43; H, 6.00; N, 9.40. Encontrado: C, 58.40; H, 5.68; N, 9.19. Otros compuestos fueron preparados empleando una sintesis en paralelo, automatizada, de la siguiente manera: a un frasco de vidrio de tapa de rosca de 7 ml que contenia 17 mg (0.3 mmol, 3 eq) de fluoruro de potasio se agregaron 500µL (0.1 mmol, 1 eq) de una solución 0.2 M del hidroxamato apropiado en DMF. El frasco de reacción fue agitado durante algunos minutos y el fluoruro de potasio no se disolvió completamente. En este momento, se agregaron 500µL (0.1 mmol, 1 eq) de una solución 0.2 M de 1, 1-dimetiletiléster de ácido (S) -5-bromo-4-oxo-3- ( ( (fenilmetoxi) carbonil) amino) -pentanóico en DMF. Los frascos fueron tapados y las series de 30 a 40 frascos fueron colocados arriba de un agitador circular durante 12 horas. Las mezclas de reacción fueron diluidas con 2 ml de acetato de etilo seguido por 2 ml de agua desionizada. Se retiraron 2 mililitros de liquido de la parte media del frasco y fueron inyectados rápidamente de nuevo en duplicado. Se dejó reposar los frascos durante 30 minutos y la capa orgánica fue retirada de la mitad superior del frasco. Dos veces más se agregaron, mezclaron y se pararon 2 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas bajo una corriente constante de nitrógeno durante la noche. El residuo crudo de las reacciones fue disuelto en 3 a 4 ml de TFA al 40% en cloruro de metileno. Los frascos fueron agitados para asegurar una distribución completa en una campana sin tapones. Después de dos horas, los frascos fueron colocados otra vez bajo una corriente constante de nitrógeno durante la noche. La mezcla de la reacción cruda fue recogida en 1 ml de cloroformo (MeOH se agregó a veces para la disolución completa. Las soluciones fueron aplicadas a placas de TLC en gel de silice de preparación de 500µ y fueron después eluidas con 20% de acetona en cloruro de metileno con ácido acético en una concentración de 1 a 2%. Las bandas fueron visualizadas en brillante absorción de luz UV, raspadas de la placa, y se lavó el gel de silice con metanol en un frasco parado. Los frascos fueron después colocados bajo una corriente de hidrógeno durante la noche. Los productos purificados pesados fueron después diluidos en 10 mM de metanol al 25% en cloroformo y administrados en alícuotas a las placas para evaluación biológica y análisis analítico. Se permitió la evaporación de las soluciones en la campana durante un lapso de 72 horas. Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar empleando solamente experimentos de rutina muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita aqui. Tales equivalentes están abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (86)

  1. REIVINDICACIONES Un método para modular la respuesta a un corticosteroide en un paciente, que comprende la administración al paciente de: un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, el agente se administra en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la producción de IFN-gamma en el sujeto; y un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del paciente al corticosteroide se module en comparación con el caso en el cual un corticosteroide solo se administra al paciente.
  2. El método de la reivindicación 1, donde el agente es un antagonista de IL-18, el agente se administra en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la actividad de IL-18 en el sujeto.
  3. El método de la reivindicación 2, donde el agente es un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa.
  4. El método de la reivindicación 3, donde el agente es un inhibidor de ICE.
  5. El método de la reivindicación 2, donde el agente es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se enlaza sobre IL-18 o bien un receptor de IL-18.
  6. El método de la reivindicación 1, donde el agente es un antagonista de interleucina-12 (IL-12) , el agente se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IL-12 en el paciente.
  7. El método de la reivindicación 6, donde el agente es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se une con IL-12 o bien receptor de IL-12.
  8. El método de la reivindicación 6, donde el agente estimula la producción de AMP cíclica en células que producen IL- 12.
  9. El método de la reivindicación 8, donde el agente es un inhibidor de fosfodiesterasa IV.
  10. El método de la reivindicación 9, donde el inhibidor de fosfodiesterasa IV se selecciona entre el grupo que consiste de 4-arilpirrolidinonas, rolipram, denbufilina, tibenelasto, nitraquazona, CP-80633, quinazolindionas y CP-77059.
  11. El método de la reivindicación 8, donde el agente es un agonista de beta-2.
  12. El método de la reivindicación 11, donde el agonista de beta-2 se selecciona dentro del grupo que consiste de salmeterol, fenoterol, e isoproterenol.
  13. El método de la reivindicación 6, donde el agente es un inhibidor de STAT4.
  14. 14. El método de la reivindicación 1, donde el agente es un antagonista de célula NK.
  15. 15. El método de la reivindicación 14, donde el agente es un anticuerpo anti-NK/células de tipo NK.
  16. 16. El método de la reivindicación 15, donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-asialo-GMl o bien un anticuerpo NKl.l.
  17. 17. El método de la reivindicación 1, donde el corticosteroide se selecciona dentro del grupo que consiste de cortisona, hidrocortisona, beclometasona, flunisolido, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, deflazacort, betametasona y dexametasona.
  18. 18. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de choque séptico.
  19. 19. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de enfermedad de Crohn.
  20. 20. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de asma.
  21. 21. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de enfermedad de rechazo versus huésped o bien rechazo de transplante.
  22. 22. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno autoinmune.
  23. 23. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio seleccionado dentro del grupo que consiste de asma, síndrome de depresión respiratoria de adultos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis autoinmune, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis soriática, síndrome pulmonar inflamatorio, pénfigo, púrpura trombositopénica idiopática, meningitis autoinmune, miastenia, tiroiditis autoinmune, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis excematosa, psoriasis, síndrome de Sjógren, queratoconjuntivitis sica secundaria a síndrome de Sjógren, alopecia, respuestas alérgicas por reacciones a mordeduras de artrópodos, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, lupus eritematoso cutáneo, escleroderma, vaginitis, proctitis, erupciones provocadas por fármacos, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de inversión de lepra, eritema nodosum leprosum, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, anemia aplástica, anemia de células rojas pura, trombocitopenia idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, oftalmopatia, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, asi como fibritis pulmonar intersticial.
  24. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de trastorno inflamatorio agudo.
  25. El método de la reivindicación 1, donde el paciente padece de una enfermedad inflamatoria crónica.
  26. El método de la reivindicación 1, donde la resistencia a los esteroides en el paciente es revertida, en comparación del caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  27. El método de la reivindicación 1, donde la sensibilidad a los esteroides en el paciente es incrementada, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  28. El método de la reivindicación 1, donde el corticosteroide se administra al paciente de conformidad con un esquema que reduce la dosificación del corticosteroide con el paso del tiempo y el método mejora un efecto de rebote de esteroide asociado con la administración de dosificaciones reducidas del corticosteroide.
  29. Un método para formular una respuesta a los corticosteroides en un paciente, que comprende la administración al paciente de: un agente que es un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa; y un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del paciente al corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  30. 30. El método de la reivindicación 29, donde el agente es un inhibidor de ICE.
  31. 31. El método de la reivindicación 29, donde el corticosteroide se selecciona dentro del grupo que consiste de cortisona, hidrocortisona, beclometasona, flunisolido, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, deflazacort, betametasona y dexametasona.
  32. 32. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de choque séptico.
  33. 33. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de enfermedad de Crohn.
  34. 34. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de asma.
  35. 35. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de enfermedad de rechazo versus huésped o bien rechazo de transplante.
  36. 36. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno autoinmune.
  37. 37. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio seleccionado dentro del grupo que consiste de asma, síndrome de depresión respiratoria de adultos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis autoinmune, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis soriática, síndrome pulmonar inflamatorio, pénfigo, púrpura trombositopénica idiopática, meningitis autoinmune, miastenia, tiroiditis autoinmune, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis excematosa, psoriasis, síndrome de Sjógren, queratoconjuntivitis sica secundaria a síndrome de Sjógren, alopecia, respuestas alérgicas por reacciones a mordeduras de artrópodos, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, lupus eritematoso cutáneo, escleroderma, vaginitis, proctitis, erupciones provocadas por fármacos, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de inversión de lepra, eritema nodosum leprosum, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, anemia aplástica, anemia de células rojas pura, trombocitopenia idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, oftalmopatia, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, asi como fibritis pulmonar intersticial.
  38. 38. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de trastorno inflamatorio agudo.
  39. 39. El método de la reivindicación 29, donde el paciente padece de una enfermedad inflamatoria crónica.
  40. 40. El método de la reivindicación 39, donde la resistencia a los esteroides en el paciente es revertida, en comparación del caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  41. 41. El método de la reivindicación 39, donde la sensibilidad a los esteroides en el paciente es incrementada, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  42. 42. El método de la reivindicación 39, donde el corticosteroide se administra al paciente de conformidad con un esquema que reduce la dosificación del corticosteroide con el paso del tiempo y el método mejora un efecto de rebote de esteroide asociado con la administración de dosificaciones reducidas del corticosteroide .
  43. 43. Un método para modular la respuesta al corticosteroide en un paciente, que comprende la administración al paciente de: un agente que es un antagonista de interleucina-12 (IL- 12) , el agente se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IL-12 en el paciente; y un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del sujeto al corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  44. 44. El método de la reivindicación 43, donde el agente es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se une con IL-12 o bien receptor de IL-12.
  45. 45. El método de la reivindicación 44, donde el agente es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12.
  46. 46. El método de la reivindicación 43, donde el corticosteroide se selecciona dentro del grupo que consiste de cortisona, hidrocortisona, beclometasona, flunisolido, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, deflazacort, betametasona y dexametasona.
  47. 47. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de choque séptico.
  48. 48. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de enfermedad de Crohn.
  49. 49. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de asma.
  50. 50. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de enfermedad de rechazo versus huésped o bien rechazo de transplante.
  51. 51. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno autoinmune.
  52. 52. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio seleccionado dentro del grupo que consiste de asma, síndrome de depresión respiratoria de adultos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis autoinmune, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis soriática, síndrome pulmonar inflamatorio, pénfigo, púrpura trombositopénica idiopática, meningitis autoinmune, miastenia, tiroiditis autoinmune, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis excematosa, psoriasis, síndrome de Sjógren, queratoconjuntivitis sica secundaria a síndrome de Sjógren, alopecia, respuestas alérgicas por reacciones a mordeduras de artrópodos, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, lupus eritematoso cutáneo, escleroderma, vaginitis, proctitis, erupciones provocadas por fármacos, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de inversión de lepra, eritema nodosum leprosum, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, anemia aplástica, anemia de células rojas pura, trombocitopenia idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, oftalmopatia, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, asi como fibritis pulmonar intersticial.
  53. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de trastorno inflamatorio agudo.
  54. El método de la reivindicación 43, donde el paciente padece de una enfermedad inflamatoria crónica.
  55. El método de la reivindicación 43, donde la resistencia a los esteroides en el paciente es revertida, en comparación del caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  56. El método de la reivindicación 43, donde la sensibilidad a los esteroides en el paciente es incrementada, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  57. El método de la reivindicación 43, donde el corticosteroide se administra al paciente de conformidad con un esquema que reduce la dosificación del corticosteroide con el paso del tiempo y el método mejora un efecto de rebote de esteroide asociado con la administración de dosificaciones reducidas del corticosteroide .
  58. Un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un paciente, que comprende la administración al paciente de: un antagonista de células NK, el antagonista de células NK se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IFN-gamma en el paciente; y un corticosteroide, de tal manera que la respuesta del paciente al corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  59. 59. El método de la reivindicación 58, donde el agente es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o bien proteina de enlace manipulada genéticamente que se une sobre un marcador superficial de NK/célula de tipo NK.
  60. 60. El método de la reivindicación 59, donde el agente es un anticuerpo anti-NK/célula de tipo NK.
  61. 61. El método de la reivindicación 60, donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-asialo-GMl o bien un anticuerpo NKl.l.
  62. 62. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de choque séptico.
  63. 63. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de enfermedad de Crohn.
  64. 64. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de asma.
  65. 65. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de enfermedad de rechazo versus huésped o bien rechazo de transplante.
  66. 66. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno autoinmune.
  67. 67. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de una enfermedad o trastorno inmunoinflamatorio seleccionado dentro del grupo que consiste de asma, síndrome de depresión respiratoria de adultos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis autoinmune, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis soriática, síndrome pulmonar inflamatorio, pénfigo, púrpura trombositopénica idiopática, meningitis autoinmune, miastenia, tiroiditis autoinmune, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis excematosa, psoriasis, síndrome de Sjógren, queratoconjuntivitis sica secundaria a síndrome de Sjogren, alopecia, respuestas alérgicas por reacciones a mordeduras de artrópodos, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, lupus eritematoso cutáneo, escleroderma, vaginitis, proctitis, erupciones provocadas por fármacos, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de inversión de lepra, eritema nodosum leprosum, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, anemia aplástica, anemia de células rojas pura, trombocitopenia idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, oftalmopatia, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, asi como fibritis pulmonar intersticial.
  68. 68. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de trastorno inflamatorio agudo.
  69. 69. El método de la reivindicación 58, donde el paciente padece de una enfermedad inflamatoria crónica.
  70. 70. El método de la reivindicación 58, donde la resistencia a los esteroides en el paciente es revertida, en comparación del caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  71. 71. El método de la reivindicación 58, donde la sensibilidad a los esteroides en el paciente es incrementada, en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  72. 72. El método de la reivindicación 58, donde el corticosteroide se administra al paciente de conformidad con un esquema que reduce la dosificación del corticosteroide con el paso del tiempo y el método mejora un efecto de rebote de esteroide asociado con la administración de dosificaciones reducidas del corticosteroide .
  73. 73. Un método para modular la respuesta a un corticosteroide en un paciente, que comprende: la selección de un paciente que requiere de la modulación de la respuesta a un corticosteroide; y la administración al paciente de un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, el agente se administra en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la producción de IFN-gamma en el paciente, de tal manera que la respuesta del paciente a un corticosteroide sea modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente.
  74. 74. El método de la reivindicación 73, donde el paciente es resistente a un corticosteroide antes de la administración del agente.
  75. 75. El método de la reivindicación 73, donde el paciente responde a un corticosteroide de antes de la administración del agente pero presenta una sensibilidad incrementada al corticosteroide después de la administración del agente.
  76. 76. El método de la reivindicación 73, donde el tratamiento del paciente con un corticosteroide debe suspenderse y la administración del agente mejora un efecto de reporte de esteroide en el paciente.
  77. 77. El método de la reivindicación 73, donde el agente es un antagonista de IL-178, el agente se administra en una dosificación y por una via suficiente para inhibir la actividad de IL-18 en el paciente.
  78. 78. El método de la reivindicación 73, donde el agente es un antagonista de interleucina-12 (IL-12) , el agente se administra en una dosificación y por una via suficientes para inhibir la actividad de IL-12 en el paciente.
  79. 79. Una composición farmacéutica que comprende un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de interferon-gamma (IFN-gamma) en el paciente, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  80. 80. La composición farmacéutica que comprende un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  81. 81. La composición farmacéutica de la reivindicación 80, donde el inhibidor es un inhibidor de ICE.
  82. 82. La composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti-IL-12, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  83. 83. La composición farmacéutica de la reivindicación 82, que se formula para administración tópica.
  84. 84. La composición farmacéutica de la reivindicación 82, que se formula para administración por inhalación.
  85. 85. La composición farmacéutica que comprende un antagonista de célula NK, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  86. 86. La composición farmacéutica de la reivindicación 85, donde el antagonista de célula NK es un anticuerpo anti- asialo GM-1 o un anticuerpo NKl.l. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un método para modular la respuesta a los corticosteroides en un paciente. En el método de la presente invención, un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de IFN-gamma en el paciente es administrado al paciente con combinación con un corticosteroide de tal manera que la respuesta del paciente al corticosteroide es modulada en comparación con el caso en el cual se administra un corticosteroide solo al paciente. En una modalidad, el agente es un antagonista de IL-18. En otra modalidad, el agente es un antagonista de interleucina-12 (IL-12) . En otra modalidad, el agente es un antagonista de célula NK. En una modalidad preferida, el agente es un inhibidor de una proteasa de la familia caspasa, de preferencia un inhibidor de ICE. En otra modalidad preferida, el agente es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12. En otra modalidad preferida, el agente es un anticuerpo anti-asialo-GMl o bien un anticuerpo NKl.l. Otros agentes preferidos incluyen inhibidores de fosfodiesterasa IV y agonistas de beta-2. Los métodos de la invención pueden emplearse en varias enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunológicos composiciones farmacéuticas que comprenden un agente que antagoniza un blanco que regula la producción de IFN-gamma en un paciente, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable se proporcionan también. Una composición preferida comprende un inhibidor de ICE, un corticosteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
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