MXPA99007344A - Compuesto de carbapenema , uso del mismo y compuesto intermediario para el mismo - Google Patents

Abstract

Un compuesto de carbapenema de la fórmula (I):(Ver fórmula) donde cada símboloes como se define en la especificación, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;el compuesto de carbapenema (l) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención muestran absorción superior en el tracto digestivo mediante administración oral, y suficiente actividad antibacteriana en contra de una amplia variedad de especies bacterianas, por lo tanto, estos son extremadamenteútiles como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas bacterianas, dichos agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas pueden ser utilizados como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades ocasionadas por bacterias (por ejemplo enfermedades superativas, enfermedades respiratorias infecciosas, enfermedades inflamatorias del tracto biliar, infección del tracto urinario y similares) en animales de sangre caliente incluyendo al humano (por ejemplo perro, gato, vaca, caballo, ratón, rata y similares).

Description

COMPUESTO DE CARBAPENEMA, USO DEL MISMO Y COMPUESTO INTERMEDIARIO PARA EL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto de carbapenema novedoso y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los cuales son útiles como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de carbapenema novedoso y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen suficiente actividad antibacteriana y que permiten la absorción oral; un agente antibacteriano oral que contiene dicho compuesto como un ingrediente activo; y un compuesto intermediario para la producción de dicho compuesto de carbapenema y una sal del mismo.

TÉCNICA ANTECEDENTE Se han descubierto muchos compuestos que tienen un esqueleto de carbapenema como agentes para el tratamiento de enfermedades infecciosas, a partir de los cuales algunos compuestos de carbapenema que tienen una actividad antibacteriana superior han sido puestos en uso práctico o bajo desarrollo para aplicación práctica. Por ejemplo, un compuesto de carbapenema de la fórmula (A) ha sido puesto en uso práctico y utilizado en situaciones clínicas. Este compuesto de carbapenema tiene un amplio espectro antibacteriano y actividad antibacteriana potente, y está libre de inestabilidades hacia la deshidropeptidasa renal, la cual se ha considerado como un impedimento para los compuestos de carbapenema convencionales. Es una característica superior de este compuesto el que pueda ser administrado sólo sin utilizar un estabilizador. Sin embargo, estos compuestos de carbapenema muestran poca absorción en el tracto digestivo, lo cual limita su ruta de administración clínica únicamente a inyección. Un agente oral es fácil y conveniente de administrar en comparación a las inyecciones, y es altamente utilizable en situaciones clínicas. Por lo tanto, existe la necesidad del desarrollo de un compuesto de carbapenema para la administración oral, que tenga actividad antibacteriana potente y un amplio espectro antibacteriano, y que muestre una absorción superior en el tracto digestivo.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proveer un compuesto de carbapenema que tiene una actividad antibacteriana superior y que muestra una absorción superior en el tracto digestivo. Otro objeto de la presente invención es proveer la utilización de dicho compuesto de carbapenema. Un objeto adicional de la presente invención es proveer un intermediario apropiado para la producción de dicho compuesto de carbapenema.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente han conducido estudios intensivos en un intento por conseguir los objetivos antes mencionados, y encontraron que un compuesto de carbapenema novedoso de la siguiente fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que muestran absorción superior en el tracto digestivo, tienen suficiente actividad antibacteriana potente y son extremadamente útiles como agentes antibacterianos orales. Además, los inventores de la presente han descubierto un compuesto intermediario novedoso utilizable para la producción de dicho compuesto, lo que resultó en la terminación de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención provee lo siguiente. (1) Un compuesto de carbapenema (I) de la fórmula (I) en donde R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un grupo modificante hidrolizable en el cuerpo; R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un alquilo inferior; o R3 y R4 forman un grupo amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El compuesto de carbapenema de la fórmula (I) anterior, en donde R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un grupo modificante e hidrolizable en el cuerpo, y R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un alquilo inferior, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) El compuesto de carbapenema de la fórmula (1 ) anterior, en donde R2 es 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y R3 y R4 son cada uno metilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) El compuesto de carbapenema de la fórmula (1) anterior, en donde R1 es pivaloiloximetilo y R2 es 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmet¡lo, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (5) El compuesto de carbapenema de la fórmula (1) anterior, en donde R1 y R2 son cada uno pivaloiloximetilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (6) El compuesto de carbapenema de la fórmula (1) anterior, el cual se selecciona del grupo que consiste de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetilo)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, clorhidrato de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-d¡metilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]p¡rrol¡din-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dietilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-¡ltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-met¡letilam¡nocarbon¡l-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡l]p¡rrolidin-3-ilt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3Sl5SH5-(1-pirrodinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3Sl5S)-[5-(1 -piperidinilcarbonil)l-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolTn-4-il)met¡l]p¡rrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, y (1 RI5S>6S)-2-{(3S>5SH5-(1-az?tidinilcart)onil)-1-(5-metil-2- xo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-met¡lcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (7) Un agente antibacteriano que consta del compuesto de carbapenema de (1) anterior, el cual está representado por la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (8) El agente antibacteriano de (7) anterior, el cual es para la administración oral. (9) Un compuesto de carbapenema de la fórmula (II) en donde R2 es un grupo modificante hidrolizable en el cuerpo; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferentes y cada uno son un alquilo inferior; o R3 y R4 forman un amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente; y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxílo, y una sal del mismo. (10) el compuesto de carbapenema de (9) anterior, el cual se selecciona del grupo que consiste de (1R, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-d¡metilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo y (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbon¡l-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de sodio, y una sal del mismo. Cada término utilizado en la presente especificación se explica a continuación. El grupo modificante hidrolizable en el cuerpo en R1 y R2 de preferencia se hidroliza en el intestino o en la sangre, y está ejemplificado por arilo opcionalmente substituido (por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo, indanilo y similares), 1-alcanoiloxialquilo, 1-alcoxicarboniloxialquilo, ftalidilo, 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y similares. Particularmente, 1-alcanoiloxialquilo, 1-alcoxicarboniloxialquilo y 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo son preferibles.

El arilo opcionalmente substituido de preferencia no está substituido o está substituido con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales 0 diferentes. Ejemplos de los substituyentes incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo y similares. El número de los átomos de carbono de la porción alcanoilo de 1 -alcanoiloxialquilo de preferencia es de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a 7, y puede ser lineal, ramificado o cíclico. El número de los átomos de carbono de la porción alquilo de preferencia es de 1 a 3, más preferido de 1 ó 2. Ejemplos de 1 -alcanoiloxialquilo incluyen acetoximetilo, propioniloximetilo, n-butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, pivaloiloximetilo, n-valeriloximetilo, 2-metilbutiriloximetilo, isovaleriloximetilo, n-hexanoiloximetilo, 3-metilvaleriloximetilo, neohexanoiloximetilo, 2-metilhexanoiloximetilo, 2,2-dimetilvaleriloximetilo, neoheptanoiloximetilo, ciclohexancarboniloximetilo, ciclohexilacetoximetilo, 1 -acetoxietilo, 1 -propioniloxietilo, 1-n-butiriloxietilo, 1-isobutiriloxietilo, 1-n-valeriloxietilo, 1 -pivaloiloxietilo, 1 -isovaleriloxietilo, 1-n-hexanoiloxietilo, 1 -ciclohexancarboniloxietilo y similares. El número de átomos de carbono de la porción alcoxi de 1-alcoxicarboniloxialquilo de preferencia es de 1 a 10, más preferido de 1 a 7 y éste puede ser lineal, ramificado o cíclico. El número de átomos de carbón de la porción alquilo es de preferencia 1 a 3, más preferido de 1 ó 2. El 1 -alcoxicarboniloxialquilo está ejemplificado por 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, 1-n-propoxicarboniloxietilo, 1-¡sopropoxicarboniloxietilo, 1 -n-butoxicarboniloxietilo, 1 -sec- butoxicarboniloxietilo, 1-t-butoxicarboniloxietilo, 1-pentiloxicarboniloxietilo y 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo. El alquilo inferior en R3 y R4 es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual está ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, y similares. Particularmente se prefieren metilo, etilo, propilo y butilo. El amino cíclico formado por R3 y R4 juntos con el átomo de nitrógeno adyacente es un amino cíclico que tiene de 4 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del amino cíclico antes mencionado incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y similares. El grupo protector carboxílo en R5 incluye, por ejemplo, t-butilo, t-amilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, difenilmetilo, p-nitrofenilo, metoximetilo, etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, tritilo, 2,2,2-triclororetilo, trimetilsililo, difenilmetoxibencensulfonilmetilo, dimetilaminoetilo y similares. De estos, particularmente preferidos son p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y difenilmetilo. El compuesto de carbapenema (I) y el compuesto de carbapenema (II) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. En tanto que el compuesto de carbapenema (I) y el compuesto de carbapenema (II) tengan un grupo básico, estos pueden formar sales acidas de adición. El ácido utilizado para formar dicha sal acida de adición no está sujeto a una limitación particular en tanto que sea farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de los ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, los ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, fumárico, maléico, cítrico, tartárico y metansulfónico y similares. Cuando el compuesto de carbapenema (II) tiene un grupo carboxílo (es decir, cuando R5 es un átomo de hidrógeno), se puede formar una sal en dicho grupo carboxilo. Ejemplos de la sal del grupo carboxílo incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares), sales de metal alcalino-térreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio y similares), sales de bases orgánicas (por ejemplo sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de piridina y similares), y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de carbapenema (I) y del compuesto de carbapenema (II) son los siguientes: (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetillaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]p¡rrolidin-3-iltio}-6-[1 R]-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-pivaloiloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -acetoxietilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilam¡nocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolid¡n-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1-hidroxiet¡l]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -isopropoxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimet¡laminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-etoxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimet¡laminocarbonil-1-(5-met¡l-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolid¡n-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -ciclohexiloxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbon¡l-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- 1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil] 1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de difeniimetilo, (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-metoxibencilo, ácido (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5SH5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-¡l)metil]p¡rrol¡din-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxílico, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbon¡l-1-pivaloiloximetil)pirrol¡din-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloiloximetil)pirrol¡din-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de 1-pivaloiloxietilo, (1 R,3S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloiloximetil)pirrol¡din-3-¡lt¡o]-6-[(1 R)-1-h¡drox¡etil]1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -acetoxietilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilamino-carbon¡l-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-isopropoxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilamino-carbon¡l-1 -pivaloiloximetil)pirrolidin-3-ilt¡o]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-etoxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloilox¡metil)p¡rrolid¡n-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- 1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximet¡l)pirrolidin-3-¡lt¡o]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimet¡lam¡nocarbon¡l-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1-hidrox¡etil]-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de difenilmetilo, (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)p¡rrol¡d¡n-3-iltio]-6-[(1 R)-1-h¡drox¡etil]-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de p-metoxibencilo, ácido (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxílico, clorhidrato de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrol¡din-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diet¡laminocarbonil-1-(5-met¡l-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolid¡n-3-¡ltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxi-etil] 1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-metilet¡laminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1 -pirrolidin¡lcarbonil)-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolid¡n-3-ilt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1 -piperidinilcarbonil)-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrol¡d¡n-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, y (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1 -azetidinilcarbonil-1 -(5-metil-2-oxo- 1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo y similares. El compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto de carbapenema (II) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden producir mediante cualquiera de los siguientes métodos de producción 1 a 4.

MÉTODO DE PRODUCCIÓN 1 R1-X (lll) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo y yodo), alcansulfoniloxi (por ejemplo metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, propansulfoniloxi, y butansulfoniloxi), arilsulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi y tolil sulfoniloxi), y similares.

El compuesto (I) se puede obtener disolviendo el compuesto (lia) (compuesto de la fórmula (II) en donde R5 es un átomo de hidrógeno) en un solvente que no interfiera con la reacción (por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos), y haciendo reaccionar el compuesto con aproximadamente 1-5 veces, de preferencia aproximadamente 1-2 veces, la cantidad molar del compuesto (lll) en presencia de una base.

La base que se va a utilizar no está sujeta a una limitación particular, pero es preferible que sea una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, una base orgánica tal como trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero la reacción se lleva de preferencia a una temperatura relativamente baja para suprimir las reacciones secundarias, la cual generalmente es de -30°C -40°C, de preferencia de -20 -0°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, el tipo de reactivos de reacción y similares, éste es generalmente de 30 minutos a una docena de horas o mas. En donde es necesario, el compuesto (lia) se puede introducir en un derivado reactivo del mismo tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio y similares) sal de metal alcalino terreo (por ejemplo sal de calcio), sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de piridina y similares, y se hace reaccionar con el compuesto (lll).

MÉTODO DE PRODUCCIÓN 2 R2-X (V) en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se define anteriormente. El compuesto (I) se puede obtener disolviendo el compuesto (IV) en un solvente que no interfiera con la reacción (por ejemplo dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos), y haciendo reaccionar el compuesto con aproximadamente 1-5 veces, de preferencia aproximadamente 1-2 veces, la cantidad molar del compuesto (V). El compuesto (IV) se puede obtener haciendo reaccionar el ácido carboxilico descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 233076/1985 y similares, y el compuesto (lll), en la misma manera que en el método de producción 1. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base que se va a utilizar no está sometida a ninguna limitación particular, pero de preferencia es una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, o una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero la reacción se lleva a cabo de preferencia en una temperatura relativamente baja para suprimir las reacciones secundarias, la cual generalmente es de -30 -40°C, de preferencia -20 -0°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, el tipo de reacjtivos de reacción y similares, éste es de generalmente 30 minutos a una docena de horas o más.

MÉTODO DE PRODUCCIÓN 3 en donde R2, R3, R4, y R5 son como se define anteriormente y R6 es alcansulfonilo, tal como metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, butansulfonilo y similares, arilsulfonilo, tal como fenilsulfonilo, tolilsulfonilo y similares, dialquilfosforilo tal como dimetilfosforilo, dietilfosforilo, diisopropilfosforilo, dibutilfosforilo y similares, o diarilfosforilo, tal como difenilfosforilo, ditolilfosforilo y similares. El compuesto (II) se puede obtener disolviendo el compuesto (VI) descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 12676/1996 y similares en un solvente que no interfiera con la reacción (por ejemplo dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos), y haciendo reaccionar el compuesto con aproximadamente 1-5 veces de preferencia aproximadamente 1-3 veces, la cantidad molar del compuesto mercapto (Vil) en presencia de una base. La base que se va a utilizar no está sometida a una limitación particular, pero se prefiere una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y similares o una base inorgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero la reacción se lleva a cabo de preferencia en una temperatura relativamente baja para suprimir la reacción secundaria, que es generalmente de -30 -40°C, de preferencia de -20 -0°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo principalmente la temperatura de reacción, el tipo de reactivos de reacción y similares, éste generalmente va de 30 minutos a una docena de horas o mas. Los compuestos de partida (Vil) para la síntesis del compuesto (II) se pueden obtener en la siguiente manera.

MÉTODO DE PRODUCCIÓN DEL COMPUESTO (VID (IX) (X) (VII) en donde R2, R3, R4, y X son como se define anteriormente, R7 es un grupo protector tiol y R8 es un grupo protector amino. El compuesto (Vil) se puede obtener retirando R8, el cual es un grupo protector amino del compuesto (IX) descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 233076/1985 y similares, mediante un método conocido per se para dar al compuesto (X), haciendo reaccionar el compuesto (X) y un compuesto (V) en la misma manera que en el método de producción 2 para dar el compuesto (XI), y retirando R7 el cual es un grupo protector tiol, mediante un método conocido per se. Al igual que los grupos protectores tiol y amino, los grupos protectores conocidos generalmente en el campo pertinente pueden ser utilizados.

MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4 R2-X (V) en donde R2, R3, R4, R5 y X son como se definen anteriormente. El compuesto (II) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (Vlll) descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 233076/1985 y similares, y el compuesto (V) en la misma manera que en el método de producción 2. En donde sea necesario, el compuesto de carbapenema (II) obtenido de esta manera se puede convertir al derivado de ácido carboxilico en donde R5 es un átomo de hidrógeno retirando el grupo protector carboxilo, de conformidad con un método convencional. Mientras que el método para el retiro de un grupo protector varia dependiendo del tipo del mismo, se puede utilizar un método conocido generalmente en este campo. El compuesto de carbapenema (I) y el compuesto de carbapenema (II) se pueden purificar como sea necesario de conformidad con un método convencional, tal como recristalización, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía en columna y similares. De manera alternativa, éste puede ser purificado como las sales del mismo, en donde fuera necesario. El compuesto de carbapenema (I) y el compuesto de carbapenema (II) se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos mediante un método conocido per se Los compuestos objetivo (I) y el compuesto (II) de la presente invención de preferencia tienen una configuración del compuesto (la) y del compuesto (llb) siguientes. (la) en donde R )1 , D R2 , D R3 , „ y D R4 son como se define anteriormente. en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente. El compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son absorbidos rápidamente en la sangre mediante la administración oral, y metabolizados en el compuesto de carbapenema de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y muestran una concentración elevada en sangre. Además, el compuesto de carbapenema (I) después de la conversión en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo demuestra una solubilidad incrementada en el tracto digestivo, lo que a su vez mejora adicionalmente el efecto de absorción, y de esta manera, la propiedad de absorción. Por lo tanto, un agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas que conste de un compuesto de carbapenema (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra acción superior mediante la administración oral como se mencionó anteriormente, y puede ser administrado de manera general como una preparación oral. Este agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas se puede producir diluyendo el compuesto con excipientes farmacéuticos mediante un método conocido per se. Ejemplos de excipientes utilizables incluyen almidón, lactosa, azúcar, carbonato de calcio, fosfato de calcio y similares. Además, este agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas de preferencia contiene un ácido orgánico, con lo cual se ocasiona que el compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tengan una solubilidad superior en el tracto digestivo, facilitando de esta manera la absorción del mismo en la sangre. El ácido orgánico puede ser cualquier ácido orgánico en tanto que sea farmacéuticamente aceptable, y de preferencia se ejemplifica por ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido malónico, ácido benzoico y similares. El ácido orgánico se agrega generalmente en una cantidad de 0.01-20 moles, de preferencia 0.02-2 moles, por mol de compuesto de carbapenema (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, este agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas puede contener otros aditivos al requerírsele, tales como aglutinantes (por ejemplo almidón, goma arábica, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y similares), desintegrantes (por ejemplo, carboximetilceulosa calcica, talco y similares), y similares. Después de agregar diversos ingredientes, la mezcla obtenida se formula en una forma de dosificación apropiada para la administración oral, tal como cápsulas, tabletas, granulos finos, granulos, jarabes secos y similares, mediante un método conocido per se para proporcionar un agente para administración oral, el cual es para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas. Mientras que la dosis del compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo del objetivo de administración, síntomas, y otros, cuando, por ejemplo, el compuesto se administra para tratar enfermedades supurativas de un adulto, la dosis diaria es de aproximadamente 1-40 mg/kg de peso corporal, el cual es administrado oralmente uno a cuatro veces por día. Dicho compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar en combinación con otras substancias antibacterianas, tales como fármacos antibacterianos (por ejemplo, penicilinas, aminoglucósidos, cefalosporinas y similares) o un agente terapéutico para síntomas sistémicos ocasionados por la infección bacteriana (por ejemplo antipiréticos, analgésicos, antiinflamatorios y similares).

Las propiedades y métodos de producción de los compuestos de la presente invención son explicados a manera de ejemplos, a los cuales la presente invención no esta limitada.

EJEMPL0 1 (1 R,5S,6S)-2-f(3S.5SH5-N.N-dimetilaminocarbonil-1 -t5-metil-2-oxo-1.3- dioxolen-4-iPmetippirrolidin-3-iltio)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-l -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo Se disolvieron 867 mg de (2S,4S)-2-N,N-Dimetilaminocarbonil-4-mercapto-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilpirrolidina en acetonitrilo (11 ml), y se agregó gota a gota una solución de (1 R,5S,6S)-2-difenilfosforo-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo (1.5 g) y düsopropiletilamina (1.05 ml) en acetonitrilo (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -40- -30°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por una hora, y se agregó acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada (100 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el acetato de etilo a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 1.0 g del compuesto del título. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.06 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.5HZ, 3H), 1.30 -1.80 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 2.50 ~ 4.30 (m, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 5.01 (d, J=5.0Hz, 1 H), 5.25 5.50 (ABq, J=13.5Hz, 2H), 7.67, 8.22 (ABq, J=8.5Hz, 4H).

EJEMPLO 2 (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-r5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3- dioxolen-4-il)met¡pp¡rrolidin-3-iltio)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-1 -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de sodio Se disolvió (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo (730 mg), en una solución mezclada de tetrahidrofurano (22 ml) y solución reguladora de fosfato 0.1 M (pH 7.0, 33 ml), y se agregó paladio sobre carbono al 10% (550 mg). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el material filtrado obtenido se lavó con éter dietílico y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 5 ml. La solución obtenida se sometió a cromatografía sobre Dia Ion HP-21 (elaborado por Mitsubishi Chemical). Después de la concentración a presión reducida, el residuo sé liofilizó para obtener 300 mg del compuesto del título. IR (Nujol, crtT1): 3385, 1815, 1750, 1600. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.05 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.5HZ, 3H), 1.20 -1.70 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 2.60 - 4.20 (m, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.40 - 50.50 (br, 1 H).

EJEMPLO 3 (1 R,5S,6S)-2-((3S,5S)-r5-N,N-dimet¡laminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metinpirrolidin-3-iltio)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-l -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo Se disolvió (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de sodio (500 mg), en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) y la mezcla se enfrió a -5°C. Se agregó yoduro de pivaloiloximetilo (350 mg), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó acetato de etilo (100 ml) y la mezcla de reacción se lavó con salmuera al 5% (100 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice para dar 370 mg del compuesto del título. IR(Nujol, cm-1): 3400, 1820, 1755, 1640. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.00 ~ 1.30 (m, 15H), 1.30 - 1.80 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 2.50 - 4.30 (m, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 5.00 (d, J=5.0Hz, 1 H), 5.70, 5.87 (ABq, J=5.5Hz. 2H).

EJEMPLO 4 (1 R,5S,6S)-2-f (3S,5SH5-N,N-dimetilaminocarboniH -(5-metil-2-oxo-1 ,3- dioxolen-4-il)met¡npirrol¡d¡n-3-ilt¡o)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-1 -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (1) Se suspendió (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5SH5-N,N-dimetilaminocarbonilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1 hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de sodio (580 mg) en N,N-dimetilformamida (2.9 ml) y la mezcla se enfrió a -5°C. Se agregó yoduro de pivaloiloximetilo (520 mg), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con salmuera al 5% (150 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice para dar 350 mg de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-aminocarbonilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.02 - 1.30 (m, 15H), 1.30 - 1.80 (m, 1 H), 2.50 -4.40 (m, 10H), 2.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.90 -5.10 (m, 1 H), 5.70, 5.85 (ABq, J=6.0Hz, 2H). (2) El compuesto obtenido en el ejemplo 4 (1 ) (330 mg) se disolvió en N.N-dimetiíformamida (1.7 ml) y la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregaron bromuro de (5-metil-1 ,3-dioxen-2-on-4-il)metilo (190 mg) y trietilamina (0.11 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1.5 horas. Se agregó acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con salmuera al 5% (100 ml) y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice para dar 230 mg del compuesto del título. IR y 1H-RMN similares a aquellos en el ejemplo 3.

EJEMPLO 5 (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-r5-N.N-dimet¡laminocarbonil-1 -f5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡npirrolidin-3-iltio)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-1 -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo Se hicieron reaccionar (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrol¡din-3-iltio)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (400 mg) obtenido en el ejemplo 4 (1) y yoduro de pivaloiloximetilo (290 mg) en la misma manera que en el ejemplo (2) para dar 190 mg del compuesto del título. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.02 - 1.30 (m, 24H), 1.30 - 1.80 (m, 1 H), 2.50- 4.40 (m, 10H), 2.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.90 - 5.10 (m, 1 H), 5.70, 5.85 (ABq, J=6.0Hz, 2H).

EJEMPLO 6 Clorhidrato de (1 R,5S,6S)-2-ft3S,5S)-r5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5- metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡npirrolidin-3-iltio)-6-f(1 R)-1 -hidroxietill- 1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo Se disolvió (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbon¡l-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]p¡rrolidin-3-ilt¡o)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo (1.49 mg) obtenido en el ejemplo 3 en acetato de etilo (30 ml) y la mezcla se enfrió a 5°C. Una solución de cloruro de hidrógeno (0.35) disuelto en 2-propanol a 8.68 N se agregó, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 15 minutos. Los cristales resultantes se colectaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo y después con éter dietílico para dar 1.2 g del compuesto del título. 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.10 - 1.40 (m, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.70 -2.10 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.80 ~ 3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.30 - 3.70 (m, 2H), 3.80 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 4.50 (m, 5H), 4.80, - 5.00 (m, 1 H), 5.86, 5.96 (ABqq, J=6.0Hz, 2H). Los compuestos de los ejemplos 7 a 11 se sintetizaron en la misma manera que en cualquiera de los ejemplos 1 a 5 y se determinaron sus propiedades.

EJEMPLO 7 (1 R,5S,6S)-2-((3S,5S)-r5-N,N-dietilaminocarbon¡l-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡npirrolidin-3-iltio)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-l -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.10 - 1.30 (m, 21 H), 1.30 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.50 - 4.30 (m, 13H), 3.56 (s, 2H), 5.10 (d, J=5.0Hz, 1 H), 5.66, 5.85 (ABq, J=5.5Hz, 2H).

EJEMPLO 8 i 1 R,5S,6S)-2-((3S,5S)-r5-N,N-metilam¡nocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-d¡oxolen-4-i0metil1pirrolidin-3-iltio)-6-IY1 R)-1 -hidroxietill-1 -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.10 - 1.30 (m, 18H), 1.30 - 1.80 (m, H), 2.05 (s, 3H), 2.50 - 4.30 (m, 11 H), 2.93, 3.03 (s, s, 3H), 3.58 (s, 2H), 5.05 .85 (d, J=5.0Hz, 1 H), 5.68, 5.87 (ABq, J=5.5Hz, 2H).

EJEMPLO 9 (1R.5S.6S)-2-{(3S,5S)-r5-N,N-pirrolidinilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo- 1.3-d¡oxolen-4-¡l)metillp¡rrol¡d¡n-3-¡lt¡o)-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-1 - metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo 3H-RMN(DMSO-d6) d ppm: 1.00 - 1.30 (m, 15H), 1.30 - 1.80 (m, 1 H),1.80 - 2.10 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.50 - 4.30 (m, 13H), 3.58 (s, 2H), 5.07 (d, J=5.0Hz, 1 H), 5.67, 5.83 (ABq, J=5.5Hz, 2H).

EJEMPL0 10 (1 R, 5S, 6S)-2-l(3S,5S)-r5-(1 -piperidinilcarbonin-1 -(5-meti I -2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metinpirrolidin-3-iltio>-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-l -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo 1H-RMN(DMSO-d6)d ppm:1.00~1.30(m,15H), 1.30-1.80(m, 7H), .03(s, 3H), 2.50~4.30(m, 13H), 3.57(s, 2H), 5.10(d, J=5. OHz, 1 H), 5.66, .83(ABq, J=5.5 Hz, 2H).

EJEMPLO 11 (1 R, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-r5-(1 -azetidinilcarboniH-l -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ipmetinpirrolidin-3-iltio>-6-r(1 R)-1 -hidroxietill- -metilcarbapen- 2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo 1H-RMN(DMSO-d6)d ppm:1.00~1.30(m, 15H), 1.30~1.80(m, 1 H), 2.05(s, 3H), 2.50~4.50(m, 15H), 3.57(s, 2H), 5.05(d, J=5.0Hz, 1 H), 5.68, 5.85(ABq, J=5.5Hz, 2H). Los siguientes compuestos se obtuvieron con el método descrito en cualquiera de los ejemplos 1 a 5 antes mencionado. (1) (1 R, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrol¡d¡n-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-pivaloiloxietilo (2) (1 R, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrol¡din-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -acetoxietilo (3) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetil-aminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-¡l)metil]pirrolidin-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -isopropoxicarboniloxietilo (4) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetil-aminocarbon¡l-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡l]p¡rrolidin-3-¡ltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-etoxicarboniloxietilo (5) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetil-aminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-¡l)metil]p¡rrol¡din-3-iltio}-6-[(1 R)-1-h¡droxiet¡l]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -ciclohexiloxicarboniloxietilo (6) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo (7) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de difenilmetilo (8) (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -(5-metil- 2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-¡l)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-metoxibencilo (9) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimet¡laminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-pivaloiloxietilo (10) (I R.dS.dS^-KSS.dSHd-N.N-dimetilaminocarbonil-l-piva1o¡loximetil)p¡rrolid¡n-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -acetoxietilo (11 ) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-p¡valoiloximetil)p¡rrolidin-3-¡lt¡o]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1-isopropoxicarboniloxietilo (12) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloilox¡met¡l)pirrol¡din-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -etoxicarboniloxietilo (13) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbon¡l-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de 1 -ciclohexiloxicarboniloxietilo (14) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5SH5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloilox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- 1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo (15) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivalo¡lox¡metil)p¡rrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo (16) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1 -pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de difenilmetilo (17) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimet¡lam¡nocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-metoxibencilo (18) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloilox¡metil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato Después, se condujeron las siguientes pruebas de absorción oral para clarificar la propiedad superior del compuesto de la presente invención.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 (PRUEBA DE ABSORCIÓN ORAL) El compuesto de la presente invención (compuestos del ejemplo 6, 20 mg/kg) se administró oralmente a perros (3 por grupo) y se midió la concentración del compuesto de carbapenema (A) hidrolizado en la orina a 0-3, 3-6 y 6-24 horas después mediante un método de disco de papel utilizando la bacteria de prueba Escherichia coli NIHJ y medio de agar nutritivo (Difco). Se determinó el porcentaje de recuperación en orina. Los resultados se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 (PRUEBA DE ABSORCIÓN ORAL) El compuesto de la presente invención (compuesto del ejemplo 6, 20 mg/kg) se administró oralmente a perros (3 por grupo) y de midió la concentración del compuesto de carbapenema (A) hidrolizado en plasma a 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 y 6.0 horas después mediante un disco de papel utilizando la bacteria de prueba Escherichia coli NIHJ y medio de agar nutritivo (Difco). Los resultados se muestran en el cuadro 2 y en el cuadro 3.

CUADRO 2 CUADRO 3 El compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención mostraron absorción superior en el tracto digestivo mediante administración oral, y actividad antibacteriana suficiente en contra de una amplia variedad de especies bacterianas. De esta manera, estos son extremadamente útiles como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas bacterianas. Dichos agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas se pueden utilizar como agentes para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad ocasionada por bacteria (por ejemplo enfermedades supurativas, enfermedades infecciosas respiratorias, enfermedades inflamatorias del tracto biliar, infección de tracto urinario y similares) en animales de sangre caliente incluyendo al humano (por ejemplo, perro, gato, caballo, vaca, rata, ratón y similares). Esta invención se basa en las solicitudes nos. 25671/1997 y 248903/1997 presentadas en Japón, cuyos contenidos están incorporados en la presente invención para referencia.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de carbapenema de la fórmula (I) en donde R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un grupo modificante hidrolizable en el cuerpo; R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un alquilo inferior; o R3 y R4 forman un grupo amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, caracterizado además porque R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un grupo modificante hidrolizable en el cuerpo, y

R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, caracterizado además porque R2 es 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y R3 y R4 son cada uno metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, caracterizado además porque R1 es pivaloiloximetilo y R2 es 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno pivaloiloximetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, el cual se selecciona del grupo que consiste de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-met¡l-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]-pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimet¡laminocarbonil-1-pivaloiloximetilo)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, clorhidrato de (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-d¡met¡laminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)met¡l]p¡rrolidin-3-¡ltio}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dietilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-d¡oxolen-4-¡l)metil]pirrolidin-3-¡ltio}-6-[(1 R)-1-h¡drox¡et¡l]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-metiletilamino- carbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1 -pirrodinilcarbonil)-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirroli-din-3-iltio}-6-[(1 R)-1-hidrox¡etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piper¡d¡nilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-¡l)met¡l]pirrolid¡n-3-¡lt¡o}-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, y (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1 -azetidin¡lcarbonil)-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de pivaloiloximetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7.- Un agente antibacteriano que consta del compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación I, el cual está representado por la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos como un ingrediente activo.

8.- El agente antibacteriano de conformidad con la reivindicación 7, el cual es para la administración oral.

9.- Un compuesto de carbapenema de la fórmula (ll) (II) en donde R2 es un grupo modificante hidrolizable en el cuerpo; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferentes y cada uno son un alquilo inferior; o R3 y R4 forman un amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente; y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxílo, o una sal del mismo.

10.- El compuesto de carbapenema de conformidad con la reivindicación 9, el cual se selecciona del grupo que consiste de (1 R, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5metil-1 ,3-dioxolen-2-on-4-¡l)metil]pirrolid¡n-3-iltio}-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobencilo y (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetillaminocarbonil-1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de sodio, o una sal del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de carbapenema de la fórmula (I) donde cada símbolo es como se define en la especificación, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el compuesto de carbapenema (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención muestran absorción superior en el tracto digestivo mediante administración oral, y suficiente actividad antibacteriana en contra de una amplia variedad de especies bacterianas; por lo tanto, estos son extremadamente útiles como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas bacterianas; dichos agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas pueden ser utilizados como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades ocasionadas por bacterias (por ejemplo enfermedades supurativas, enfermedades respiratorias infecciosas, enfermedades inflamatorias del tracto biliar, infección del tracto urinario y similares) en animales de sangre caliente incluyendo al humano (por ejemplo perro, gato, vaca, caballo, ratón, rata y similares). P99/1037F JT/aId*sll*eos*mvh*cgm.