MXPA99007034A - Procedimiento para preparar acidos quinolona y naftiridona carboxilicos - Google Patents
Procedimiento para preparar acidos quinolona y naftiridona carboxilicosInfo
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Abstract
Se preparanácidos quinolona carboxílicos yácidos naftiridona carboxílicos antibacterianos, que tiene un grupo amino externo unido a su substituyente 7, sin el uso y la posterior eliminación, de grupos bloqueantes en el grupo amino externo;en una realización preferida, elácido naftiridona carboxílico es el antibiótico trovafloxacina.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ÁCIDOS QUINOLONA Y NAFTIRIDONA CARBOXILICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar ácidos quinolona y naftiridona carboxílicos antibacterianos que tienen un grupo amino primario externo. El procedimiento se realiza sin el uso, o la eliminación posterior, de grupos bloqueantes sobre el grupo amino primario externo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los ácidos quinolona y naftiridona carboxílicos, las sales bipolares de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como agentes antibacterianos y se han preparado de acuerdo con procedimientos descritos en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.738.968 de Matsumoto y otros, la Patente de Estados Unidos No. 4.382.937 de Matsumoto y otros, la Patente de Estados Unidos No. 4.382.892 de Hayakawa y otros, la Patente de Estados Unidos No. 4.571.396 de Hutt y otros, la Patente de Estados Unidos No. 4.416.884 de Ishikawa y otros, la Patente de Estados Unidos No. 4.775.668 de Jefson y otros, la Patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brigthty y la Publicación de Patente del Reino Unido No. 2.191.776 de Toyama Chemical Co. Ltd. Tales
ácidos quinolona y naftiridona carboxílicos, y las sales bipolares de los mismos, se han obtenido (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brighty) mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula I
en la que R2 es alquilo C-i-Cß, especialmente etilo o metilo, o hidrógeno; A es CH, CF, CCI, COCH3, CCH3 CCN, o N; Y, cuando se toma independientemente, es etilo, t-butilo, vinilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, p-fluorofenilo u o, p-dilfuorofenilo; o A es un átomo de carbono y se toma junto con Y y los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos A e Y para formar un anillo de cinco o seis eslabones que puede contener oxígeno o un doble enlace, y que puede tener metilo o metileno unido al anillo; y W es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino o NHCH3; con un compuesto cíclico que tiene un grupo amino y que tiene la fórmula II HR1(CH2)aNHX II donde a es 0 ó 1 ; R1 es un grupo amino secundario cíclico; y X es un grupo protector, tal como terc-butoxicarbonilamino. El acoplamiento de un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula II produce el desplazamiento del grupo cloro y la unión
del grupo amino secundario al átomo de carbono 7 del compuesto de fórmula
I. Son ejemplos de compuestos de fórmula II el 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y el 3-azabiciclo[4.1.0]heptano (Patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brighty) y pirrolidinas (Patente de Estados Unidos
No. 4.382.937 y Patente de Estados Unidos No. 4.738.968 de Matsumoto y otros), llevando cada uno un grupo amino protegido. Es necesario que un compuesto de fórmula II tenga un grupo protector (en forma de "X") sobre su grupo amino primario, para impedir la competición del grupo amino primario no protegido con el grupo amino secundario para la formación del enlace con el átomo de carbono 7 del compuesto de la fórmula I. Sin embargo, la necesidad de tal grupo protector añade al menos dos etapas extra a la síntesis de los ácidos quinolona y naftiridona carboxílicos: (1 ) la adición del grupo protector al grupo amino primario de un compuesto de fórmula II antes de la reacción de un compuesto de fórmula I, y (2) la eliminación del grupo protector después de la reacción con un compuesto de fórmula I. Estas etapas adicionales naturalmente aumentan el coste de la síntesis, alargan el tiempo en el que puede completarse la síntesis y limitan el tiempo que pueden emplear los trabajadores en realizar otros experimentos. Por consiguiente, sería muy deseable y ventajoso un procedimiento para obtener ácidos quinolona y naftiridona carboxílícos que omitiera el uso de grupos protectores.
La citación o identificación de cualquier referencia en la sección 2 de esta memoria descriptiva no debe considerarse una admisión de que tal referencia está disponible como técnica anterior en la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III:
o una sal bipolar del mismo, que comprende la etapa de poner en contacto, en presencia de una base de amina terciaria: (a) un compuesto de fórmula IV:
en la que A es CH, CF, CCI, COCH3, CCH3 CCN o N; Y cuando se toma independientemente, es etilo, t-butilo, vinilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, p-fluorofenilo u o, p-difluorofenilo; o A es un átomo de carbono y se toma junto con Y el los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos A e Y para formar un anillo de cinco o seis eslabones que pueden contener oxígeno o un doble enlace, y que puede tener metilo o metileno unido al anillo; W es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, alcoxi C C4, amino o NHCH3; y
X es halógeno, con (b) un compuesto de fórmula V: HR1(CH2)aNH2 (ZH)b V donde R1 es un grupo amino secundario cíclico que tiene un átomo de nitrógeno nucleófilo; ZH es ácido; a es 0 ó 1 ; y b varía entre 1 y el número de átomos de nitrógeno básicos en el compuesto de fórmula V. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula IV es el ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico:
el compuesto de fórmula V es una sal de diácido de (1a, 5 , 6a)-6-amino-3-azabicíclo[3.1.Ojhexano y tiene la fórmula VI:
y el compuesto de fórmula III es (1a, 5a, 6a)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftirídina-3-carboxílico, también conocido como trovafloxacina:
H2N"
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término alquilo, según se usa en este documento incluye un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etc. El término "arilo" según se usa en este documento, incluye un grupo hidrocarburo aromático, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por flúor, cloro, ciano, nitro, triflurometilo, alcoxi (CrC6), ariloxi (Cß-C-io), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (d-Cß). El término "átomos de nitrógeno básicos", según se usa en este documento, significa átomos de nitrógeno de un compuesto de fórmula V que son capaces de formar una sal con ZH. El término "reacción de acoplamiento", según se usa en este documento significa una reacción entre un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V para producir un compuesto de fórmula III, o una sal bipolar del mismo. El término "grupo amino secundario cíclico", según se usa en este documento, significa un grupo alquilo o alquenilo mono-, bi- o tricíclíco que tiene, dentro de al menos un anillo del mismo, un átomo de nitrógeno nucleófilo. El término "halógeno", según se usa en este documento, significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "átomo de nitrógeno nucleófilo", según se usa en este documento, significa un átomo de nitrógeno que forma tres enlaces sp3, siendo uno de ellos con un átomo de hidrógeno, y siendo capaz de desplazar un átomo de halógeno del átomo de carbono 7 de un compuesto de fórmula IV. El término "base de amina terciaria", según se usa en este documento, significa un compuesto orgánico que tiene un átomo de nitrógeno que forma tres enlaces, siendo cada uno de ellos un enlace sp2 o sp3, únicamente con átomos de carbono. El término "sal bipolar del mismo" de fórmula III, según se usa en este documento, significa un compuesto de fórmula III en el que su protón de ácido carboxílico reside en uno cualesquiera de sus átomos de nitrógeno, existiendo en forma de una sal interna.
COMPUESTOS DE FORMULA IV
Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse por hidrólisis de los esteres simples de compuestos de fórmula IV que, a su vez, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la Patente de Estados Unidos No. 4.738.968 de Matsumoto et al., la patente de Estados Unidos No. 4.382.892 de Hayakawa et al., la patente de Estados Unidos No. 4.416.884 de Ishikawa et al., o la publicación de patente del Reino Unido No. GB 2.191.776 de Toyama Chemical Co. Ltd.
Como alternativa, los compuestos de fórmula IV, donde A es N y
W, X e Y son como se han definido anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 mostrado más adelante: El ácido nicotínico 1 se convierte en su derivado de cloruro de ácido y después se condensa con acetoacetato de etilo para producir el éster 2a. La desacetilación de 2a. con tosilato de piridinio produce el ß-cetoéster 2b que puede obtenerse directamente a partir de derivado de cloruro de ácido de 1 tras la condensación con malonato de etilo en presencia de butil-litio. El tratamiento de 2b con ortoformiato de trietilo y anhídrido acético proporciona enol éteres 3 que expepmentan una reacción de adición-eliminación con una amina HN-Y para proporcionar las enaminas 4. La delación de 4 se realiza usando una base, tal como carbonato sódico o hidruro sódico, para producir el éster naftiridona carboxílico 5 que se hidroliza usando ácido metanosulfónico en una relación 9:1 de tetrahidrofurano/agua, para proporcionar el ácido naftiridona carboxílico 6, un compuesto de fórmula IV.
ESQUEMA
Preferiblemente, X es cloro. Más preferiblemente, Y es 2,4-difluorofenilo o ciclopropilo, W es hidrógeno, X es cloro y A es N o CH. Más preferiblemente, Y es 2,4-difluorofenilo, W es hidrógeno, X es cloro y A es nitrógeno. Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula IV es el ácido
7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico, que se prepara mediante la hidrólisis, preferiblemente con ácido metanosulfónico y 9:1 de tetrahidrofurano:agua, de 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo. El 7-cloro-1-(2,4-difluorofenol)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo puede prepararse de acuerdo con la publicación de patente del Reino Unido No. GB 2.191.766 de Toyama Chemical Co. Ltd.
4.3 COMPUESTO DE FORMULA V
Los compuestos de fórmula V se representan por la fórmula:
en la que R1 es un grupo amino secundario cíclico, a es 0 ó 1 , ZH es un ácido, y b varía entre 1 y el número de átomos de nitrógeno básicos en el compuesto de fórmula V.
Los grupos amino secundarios cíclicos útiles incluyen, pero sin limitación, grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxilpirrolidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 3-acetilaminopirrolidinilo, 3-metilacetilaminopirrolidinilo, 3-aminopirrolidinilo, 3-metilaminopirrolidinilo, piperidinilo, 4-metilaminopiperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazínilo, N-etilpiperazinilo, N-propilpiperazinilo, N-isopropilpiperazinilo, N-acetilpiperazinilo, 3-metilpiperazinilo, N-metil-2-metilpiperazinilo, N-metil-3-metilpiperazinilo, N-alilpiperaznilo, N-etoxicarbonil-2-metilpiperazinilo, 3,5-dimetilpiperazinilo, 2,5-dimerilpiperazinilo, N-(hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, hexametileniminilo, heptametileniminilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo y 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, estando los grupos amino secundarios cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos nitro, cloro, bromo, fluoro, yodo o alquilsulfonilo. En la patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brighty, se encuentran ejemplos de grupos 3-azabiciclo [3.1.0]hexilo y 3-azabiciclo [4.1.Ojheptilo opcionalmente sustituidos. Los compuestos de fórmula V son sales de HR1 (CH2)aNH2 y ZH. Cualquier ácido carboxílico es adecuado como ZH; preferiblemente, ZH es un ácido mineral tal como HCl, HBr, ácido nítrico o ácido sulfúrico; un ácido alquilsulfónico CrC6 tal como el ácido metanosulfónico, el ácido trifluorometanosulfónico o el ácido etanosulfónico; o un ácido ariisulfónico Cedo tal como el ácido bencenosulfónico, el ácido toluenosulfónico o el ácido naftalenosulfónico.
En general, los compuestos de fórmula v se obtienen mediante la mezcla, en cualquier disolvente orgánico adecuado, de ZH y HR1(CH2)aNH2, donde se usa desde un equivalente de ZH, o un ligero exceso del mismo, por equivalente HR1(CH2)aNH2, hasta un equivalente de ZH, o un ligero exceso del mismo, por equivalente de átomo de nitrógeno básico en HR1(CH2)aNH2. El disolvente puede eliminarse por medios convencionales para proporcionar el compuesto de fórmula V o la solución puede usarse para una reacción adicional de acuerdo con la invención. Se entenderá que como R1 es un grupo amino secundapo cíclico, HR1(CH2)aNH2 tienen al menos dos átomos de nitrógeno básicos, es decir, -NH2- y el (los) grupos(s) amino secundario (s) de R1; por consiguiente, "b", el número preferido de unidades ZH en el compuesto de fórmula V, es al menos 2. Como alternativa, cuando el precursor de HR1(CH2)aNH2 es un compuesto que tienen un grupo protector lábil a ácidos sobre - NH2 y sobre el grupo amino secundario (véase la patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brighty), el compuesto de fórmula IV puede formarse in situ mediante la eliminación de los grupos protectores con ZH. En una realización de la invención, HR1(CH2)aNH2 es 3-aminopirrolidina o 3-aminoetilpirrolidina. En otra realización de la invención, R1 es un grupo bicíclico que comprende un anillo de 3 eslabones y un anillo de 4 eslabones. En la patente de Estados Unidos No. 5.164.402 de Brighty se encuentran ejemplos de tales grupos bicíclicos. En una realización preferida de la invención, b es el número de nitrógenos básicos en el compuesto de fórmula V.
Preferiblemente, HR1(CH2)aNH2 es (1a 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula V es la sal ditosilato de (1a 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano.
4.4 COMPUESTO DE FORMULA III
Los compuestos de fórmula III tienen la estructura:
e incluyen sales bipolares de los mismos. Los compuestos de fórmula III, y las sales bipolares de los mismos, se preparan por un procedimiento que comprende las etapas de poner en contacto, en presencia de una base de amina terciaria: (a) un compuesto de fórmula IV:
en la que A es CH, CF, CCI, COCH3, CCH3, CCN o N;
Y, cuando se toma independientemente, es etilo, t-butilo, vinilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, p-fluorofenilo u o, p-difluorofenilo; o A es una átomo de carbono y se toma junto con Y y con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos A e Y un anillo de cinco o seis eslabones que puede contener oxígeno o un doble enlace, y que puede tener metilo o metileno unido al anillo; W es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, alcoxi C C4, amino o NHCH3; y
X es halógeno, con (b) un compuesto de fórmula V; HR1(CH2)aNH2.(ZH)b V donde R1 es un grupo amino secundario cíclico que tienen un átomo de nitrógeno nucleófilo; ZH es un ácido, a es 0 ó 1 ; y b varía entre 1 y el número de átomos de nitrógeno básicos en el compuesto de fórmula V. La reacción de acoplamiento avanza con un buen rendimiento, por ejemplo, del 75% o mayor, y evita el uso, es decir, la adición y eliminación, de grupos protectores. Sin limitarse por ninguna teoría particular, el solicitante cree que el átomo de nitrógeno nucleófilo del grupo amino secundario del compuesto de fórmula V, desplaza el grupo halógeno (X) del átomo de carbono 7 del compuesto de fórmula IV, y forma un enlace con el mismo. Se entenderá que
como la reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base de amina terciaria, existirán formas protonadas del compuesto de fórmula IV en alguna concentración de equilibrio con la forma protonada de la base de amina terciaria. Se cree que la protonación del grupo -NH2 del compuesto de fórmula V hace al grupo -NH2 no nucleófilo, de forma que el grupo -NH3-resultante no compite de forma eficaz con el grupo amino secundario cíclico del compuesto de fórmula V por el átomo de carbono 7 del compuesto de fórmula IV. Después de la adición del grupo amino secundario cíclico y la separación de X, el compuesto resultante de fórmula III puede formar espontáneamente una sal interna estable en forma de un bipolar y, dependiendo de la presencia o tipo de disolvente de la reacción de acoplamiento, precipitar de la solución. En general, los compuestos de fórmula III o las sales bipolares de los mismos se obtienen mediante la combinación, en ningún orden preferido, de un compuesto de fórmula IV, un compuesto de fórmula V y una base de amina terciaria. Preferiblemente, la base de amina terciaria tiene la fórmula (R2) (R2) (R2) N, donde cada R2 es independientemente un grupo alquilo C1-C6 o arilo (C6-C10); o la base de amina terciaria es un compuesto aromático que tiene un átomo de nitrógeno endocíclico. Las bases de amina terciaria adecuadas incluyen, pero sin limitación, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, metildibutilamina, trifenilamina, piridina, 4-
dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, N,N,N',N'-tetrametil-1 ,8-naftalendiamina y similares. La relación entre el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V generalmente es de aproximadamente 1 :1 , aunque puede usarse un ligero exceso del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V.
La relación entre la base de amina terciaria y el compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V generalmente es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 , preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1 , y aún más preferiblemente de aproximadamente 3:1. El uso de la base de amina terciaria evita substancialmente la formación de un subproducto indeseado de la reacción de acoplamiento, es decir, el producto formado por la reacción de los grupos amino secundario y primario de un compuesto de fórmula V con los grupos halógeno (X) en el átomo de carbono 7 de al menos uno y, preferiblemente, al menos dos equivalentes de un compuesto de fórmula IV. Por ejemplo, el uso de trietilamina en la reacción de acoplamiento entre el ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico y la sal ditosilato de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano reduce en gran medida la formación del compuesto de la fórmula Vil:
Vil
Además, cuando se usa trietilamina en la reacción de acoplamiento entre el ácido 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 , 8-naftiridina-3-carboxílico y la sal ditosilato de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabicilo[3.1.0]hexano, no puede detectarse la formación del compuesto hipotético VIII:
Los disolventes de reacción de acoplamiento adecuados incluyen alcoholes (C1-C6), tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres, tales como tetrahidrofurano (THF) y éter dietílíco; disolventes apróticos polares, tales como dimetilsufóxido, acetonitrilo, dimetilformamida y N-metilpirrolidínona; y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula IV y de fórmula V deben ser al menos parcialmente solubles en el disolvente elegido de la reacción de acoplamiento; por consiguiente; está bien dentro del alcance de un especialista en la técnica la selección de un disolvente o mezcla de disolventes apropiada. Preferiblemente, el disolvente de la reacción
de acoplamiento es metanol o etanol. Más preferiblemente, el disolvente de la reacción de acoplamiento es metanol. La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente a una temperatura de aproximadamente 60°C o superior, y durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas. Más preferiblemente, la reacción de acoplamiento se realiza a la temperatura de reflujo del disolvente particular usado, y durante un período de tiempo que varía entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 20 horas.
Generalmente, el producto de la reacción de acoplamiento, es decir, un compuesto de fórmula III o una sal bipolar del mismo, es insoluble en el disolvente de la reacción de acoplamiento y precipita tras su formación. Por consiguiente, el compuesto de fórmula III o la sal bipolar del mismo puede aislarse simplemente filtrándolo del disolvente de la reacción de acoplamiento y opcionalmente lavándolo con el mismo tipo de disolvente de reacción de acoplamiento. En el caso de que el compuesto de fórmula III o la sal bipolar del mismo sea soluble en el disolvente de la reacción de acoplamiento, el compuesto de fórmula III o la sal bipolar del mismo puede aislarse mediante concentración de la mezcla de reacción de acoplamiento, opcionalmente al vacío, y purificación del residuo resultante usando cromatografía en columna, por ejemplo, de gel de sílice; mediante cristalización en disolventes comunes
de laboratorio; u otro procedimiento de purificación conocido para los especialistas en la técnica.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula III es trovafloxacina, que puede existir en forma de su sal bipolar. La trovafloxacina se prepara convenientemente poniendo en contacto, en presencia de una base de amina terciaria descrita anteriormente, ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico con un compuesto de fórmula VI. Preferiblemente, el compuesto de fórmula VI es la sal ditosilato de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, y la base de amina terciaria es trietilamina.
Se cree que el átomo de nitrógeno nucleófilo del grupo amino secundario del compuesto de fórmula VI, es decir, el átomo de nitrógeno endocíclico de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, desplaza el grupo cloro del átomo de carbono 7 del ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico, y forma un enlace con el mismo para proporcionar trovafloxacina o una sal bipolar de la misma.
Ventajosamente, la reacción del ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftíridina-3-carboxílico con el compuesto de fórmula VI se desarrolla en presencia de un disolvente de la reacción de acoplamiento descrito anteriormente. Preferiblemente, el disolvente de la reacción de acoplamiento es metanol.
4.6 PROCEDIMIENTOS PARA USAR LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA III
Los compuestos de fórmula III, las sales bipolares de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas de amplio espectro, particularmente el tratamiento de cepas de bacterias gram-positivas. Tales sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero sin limitación, las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, metanosulfónico, tartárico, sulfúrico, cítrico y maleico, se obtienen mezclando un equivalente del ácido anterior con un compuesto de fórmula III o con una sal bipolar del mismo, en presencia de un disolvente inerte. El disolvente puede concentrarse para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula III, o de una sal bipolar del mismo, en forma aislada.
Los compuestos de fórmula III, las sales polares de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral o en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas, por sí solo o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. En el caso de los animales, están contenidos ventajosamente en el pienso o el agua del animal en una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente de 25-500 ppm. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo, suficiente sal o glucosa para hacer la solución isotónica. En el caso de los animales, los compuestos pueden administrarse por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2-10 mg/kg/día, administrados en una sola dosis o en hasta 3 dosis divididas. Los compuestos de fórmula III, las sales bipolares de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse a los seres humanos para el tratamiento de enfermedades bacterianas por cualquiera de las vías oral o parenteral, y pueden administrarse por vía oral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 500 mg/kg/día, ventajosamente de 0.5-50 mg/kg/día, administrados en una sola dosis o en hasta 3 dosis divididas. Para la administración intramuscular o intravenosa, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.1-200 mg/kg/día, ventajosamente de 0.5-50 mg/kg/día. Aunque la administración intramuscular puede ser una sola dosis o hasta 3 dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto a
tratar y la vía particular de administración elegida como sabrán los especialistas en la técnica. La actividad antibacteriana de los compuestos de fórmula III, las sales bipolares de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se muestra mediante un ensayo de acuerdo con la técnica de replicador de Steers, que es un procedimiento convencional de ensayo bacteriano in vitro descrito por E. Steers y otros, Antibiotics y Chemotherapy, 9, 307 (1959). Los siguientes ejemplos se presentan para ayudar a comprender la invención y, por supuesto, no deben considerarse limitantes específicamente de la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, que estarán dentro del alcance de los especialistas en la técnica, incluyendo la substitución de todos los equivalentes conocidos o creados posteriormente, deben considerarse dentro del alcance de la invención incorporada en este documento. En los ejemplos mostrados a continuación, a menos que se indique otra cosa, "Ac" significa acetilo, "Et" significa etilo, "Me" significa metilo y "THF" significa tetrahidrofurano.
. EJEMPLO: SÍNTESIS DE TROVAFLOXACINA. UN COMPUESTO ILUSTRATIVO DE FORMULA III
EJEMPLO 1 (1a. 5a 6a)-3-N-bencil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclorr3.1.01 hexano
Se agitaron bajo nitrógeno, a 10°C, N-bencilmaleimida (500 g, 2.67 moles), bromonitrometano al 90% (831 g, 5.34 moles), tamices moleculares en polvo, de malla 200 (2020 g) y tolueno (12 dm3). Se añadió lentamente 1 ,2-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina (616 g, 5.49 mmoles) durante aproximadamente 3 horas, manteniendo la temperatura de reacción a < -8°C a lo largo de toda la adición. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 25°C, se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno en un filtro de presión sellado para eliminar los tamices y la brea resultante, y los tamices se lavaron con tolueno (2 I). Los filtrados reunidos se lavaron con ácido clorhídrico diluido 2N (3 x 750 cm3), se trataron con carbono (50 g) a 70°C, se filtraron durante 1 hora, se concentraron y se trituraron con 2-propanol (-4 dm3) para obtener cristales del producto del título anterior (223 g, 34%) pf 116-118°C; (Encontrado: C, 58. 2; H, 4.1 ; N, 11.3, C12H10N2O4 requiere C, 58.5; H, 4.1 ; N, 11.4%); m/z 246 (M+), 200 (M+ -NO2, 100%); dH (300 MHz; CDCI3) 7.3 (m, 5H, Ph), 4.54 (s, 2H, bencílico), 4.45 s, 1 H, 6b), 3.35 (s, 2H, 3-anillo).
EJEMPLO 2 (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclof3.1.01 hexano
Se agitaron bajo nitrógeno tetrahidrofurano (350 cm3), borohidruro sódico (14.1 g) y (1a, 5a, 6 )-3-N-bencil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclo [3.1.0]hexano (35.2 g, mmoles) obtenido anteriormente, durante 0.25 horas, y después la mezcla se trató gota a gota con complejo de trifluoruro de boro y THF que contenía un 21.5% de BF3, 44.9 cm3), de forma que la exotermia se controló a <40°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 40°C, se inactivo lentamente con agua/THF 1 :1 (70 cm3) para evitar una excesiva formación de espuma, y se agitó durante 0.5 horas a 50°C para asegurar que se había completado la inactivación del diborano no reaccionado generado in situ. La activación formó una suspensión de sal que se filtró y lavó con THF (140 cm3); el filtrado reunido se concentró parcialmente, se diluyó con agua (350 cm3), se concentró aún más para eliminar la mayor parte del THF, se extrajo con acetato de etilo (140 cm3). La solución de acetato de etilo se concentró para producir el producto del título anterior de forma de un aceite transparente (30.6 g, 97%). El análisis elemental se obtuvo a partir de su sal mesilato, que se preparó mezclando un equivalente de (1a, 5 , 6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclo [3.1.0] hexano con un equivalente de ácido metanosulfónico en un disolvente alcohólico y concentrando la mezcla resultante (Encontrado:C, 49.8; H, 6.0; N, 9.1 ; S, 10.2. C12H14N2O2 CH4O3S requiere C, 49.7; H, 5.8;
N, 8.9; S, 10.2%); m/z 218 (M+); dH (300 MHz); CDCI3) 7.3 (m, 5H, Ph), 4.63
(s, 1 H, 6b), 3.6 (s, 2H, bencílico), 3.14 (d, 2H, 5-anillo), 2.51 (m, 2H, 3-anillo).
EJEMPLO 3. (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-amino-3-azabiciclof3.1.0lhexano
Se hidrogenaron en un aparato Parr, a 50°C, 354.55 KPa, 24 horas, (1a, 5a, 6a) -3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (25.05 g, 114.8 mmoles), obtenido anteriormente, catalizador de platino al 5% sobre carbono, un contenido de agua del 66% (10.02 g) y metanol (250 cm3). El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto del título anterior en forma de un aceite (20.24 g, 93.6%), pureza GC 81.5%. Se obtuvieron cristales blancos en hexano, pf 99-102°C (hexanos). dH (300 MHz; CDCI3) 7.31-7.18 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 2.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 1 H), 2.36 (dm, J=8.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.32 (dd, J=1.9 y 3.3 HZ); dC (75.5 MHz; CDCI3) 139.5, 128.5, 128.1 , 126.7, 59.2, 54.5, 32.5, 25.8; m/z 189 (M+H) +. El análisis elemental se obtuvo a partir de su sal mesilato, que se preparó mezclando un equivalente de (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano con equivalente de ácido metanosulfónico en un disolvente alcohólico, y concentrando la mezcla resultante (Encontrado: C, 54.7; H, 7.1 ; N, 9.75; S, 11.5. C12H16N2 CH4O3S requiere C, 54.9; H, 7.1 ; N, 9.85; S, 11.3%).
EJEMPLO 4 (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-terc-butiloxicarbonilamino-3- azabiciclor3.1.Olhexano
Se agitaron a temperatura ambiente acetato de etilo (255 cm3), dicarbonato de di-t-butilo (30.8 g, 141 mmoles) y (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (21.6 g, 115 mmoles) obteniendo anteriormente, y se añadió una solución de carbonato sódico (24.7 g, 233 mmoles) e hidróxido sódico (9.35 g, 234 mmoles) en agua (200 cm3) a <30°C. La mezcla de reacción de dos fases resultantes se agitó durante 3 horas a 30°C y después se separó. La fase orgánica resultante se concentró al 25% de su volumen original y se trató con hexano (150 cm3). Los cristales resultantes se aislaron por filtración y se lavaron con hexano (50 cm3) para obtener le compuesto del título anterior en forma de agujas blancas (18.4 g, 56%), pf 132-13°C (EtOAc-hexano); (Encontrado: C, 71.0 H, 8.45; N, 9.8 C17H24N2O2 requiere C, 70.8; H, 8.4; N, 9.7%); m/z 289 (M+ +1 ); dH (300 MHz; CDCI3), 7.29 (m, 5H, Ph), 4.62 (s a, NH), 3.61 (s, 2H bencílico), 3.1 (d, 2H, 5-anillo), 2.92 (s, 1 H, 6b), 2.50 (d, 2H, 5-anillo), 1.56 (s, 2H, 3-anillo), 1.4 (s, 9H), vmáx. (desplazamientos) cm-1 3370(NH), 1687 (carbonilo uretano).
EJEMPLO 5 (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-terc-butiloxicarbonilamino-3- azabiciclor3.1.Olhexano
Se hidrogenaron en un aparato Parr, a temperatura ambiente, durante una noche, metanol (200 cm3), catalizador de paladio al 10% sobre carbón que contenía un 55% de agua (10 g) y (1a, 5a, 6a)-3-N-bencil-6-terc-butiloxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (20 g, 101 mmoles) obtenido anteriormente, y el catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol (20 cm3). El filtrado reunido se concentró y se desplazó con ciclohexano (30 cm3). La suspensión cristalina resultante se concentró aún más hasta aproximadamente 100 cm3 y el producto se aisló como el compuesto del título anterior en forma de cristales blancos (12.2 g, 89%) pf 119-125X (ciclohexano); (Encontrado: C, 60.35; H, 9.3; N, 14.1. C10H18N2O2 requiere C, 60.6; H, 9.15; N, 14.1 %); m/z 199 (M+ +1 ); d H (300 MHz; CDCI3) 4.8 (s a, NH), 3.13 (d, 2H, 5-anillo), 3.0 (s, NH), 2.9 (d, 2H, 5-anillo), 2.29 (s, 1 H, 6b), 1.57 (s, 2H, 3-anillo), 1.39 (s, 9H), vmáx (desplazamientos) cm-1 3321 (NH, 3174 (NH).
EJEMPLO 6 Sal de Di-Tosilato de (1a, 5a. 6a)-6-amino-3-azabiciclo f 3.1.01 hexano
Se calentaron a reflujo durante 2 horas (1a, 5 , 6a)-6-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (15.0 g, 75.8 mmoles) obtenido anteriormente, metanol (300 cm3) y ácido toluenosulfónico (28.8 g, 151.6 mmoles). La solución de reacción se concentró hasta una suspensión cristalina y los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con metanol y se secaron al vacío para producir el compuesto del título anterior (25.6 g, 76%), pf 247-248°C (metanol); (Encontrado: C, 51.5; H, 6.0; N, 6.3; S, 14.55. C5H10N2 C14H16O6S2 requiere C, 51.8; H, 5.9; N, 6.3; S, 14.5%); m/z 96 (M+ -2); dH (400 MHz; d6-DMSO) 8.49 (s a, 5H, NH y SO3H), 7.51 (d, 2H, Abq), 7.12 (d, 2H, Abq), 3.3 (m, 4H, 5-anillo), 2.6 (s, 1 H, 6b), 2.27 (s, 6H, ArMe), 2.11 (s, 2H, 3-anillo).
EJEMPLO 7 Acido 7-cloro-1 -(2.4-difluorofeni0-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1.8- naftiridina-3-carboxílico
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de tetrahidrofurano (450 cm3), agua (50 cm3), ácido metanosulfónico (127 cm3) y 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8- naftiridina-3-carboxilato de etilo. Publicación de Patente del Reino Unido No. GB
2.191.776) y después se enfrió hasta 25°C. Los cristales resultantes se aislaron, se lavaron con tetrahidrofurano y se secaron al vacío para producir
41.3 g (89%) del compuesto del título anterior: p.f.. = 250X; (Encontrado; C,
50.4; H, 1.7; Cl, 9.9; F, 16.0; N, 8.0. C15H6CIF3N2O3 requiere C, 50.8; H, 1.7;
Cl, 10.0; F, 16.1 ; N, 7.9%); 1 H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 13.9 (s, 1 H), 9.09
(s, 1 H), 8.77 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.86 (td, J= 5.9 y 8.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=
2.7, 9.0 y 11.8 Hz, 1 H), 7.39 (tm, J=8.6 1 H), 7.39 (tm, J = 8.6 Hz, 1 H), vmáx.
(desplazamientos) cm-13130, 3060, 2947, 2885, 2821, 2723, 2637, 2594,
1734, 1641, 1623, 1579, 1544, 1516.
EJEMPLO 8
Trovafloxacina Se calentaron a reflujo durante 16 horas, ácido 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico (500 mg, 1 ,41 mmoles) obteniendo anteriormente, la sal di-tosilato de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (624 mg, 1.41 mmoles) obtenida anteriormente, trietilamina (0.6 cm3, 4.23 mmoles) y metanol (5 cm3). El sólido blanco resultante se recogió por filtración, se calentó a reflujo en THF y se reaisló para dar el producto del título como su ion bipolar (450 mg, 75%), pf 225-228°C (descomp). d H (300 MHz; d6-DMSO): 8.81 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 6.0 y 8.7 Hz), 7.63 (m, 1 H), 7.35 (tm, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.2-3.8 (m a, 4H), 1.92 (s, 1 H), 1.53 (s, 2H).
El compuesto de fórmula Vil se aisló de las aguas madre por cromatografía, d H (300 MHz; d6-DMSO) 14.85 (s a, 2H), 2.85 (s, 1 H), 8.80 (s,
1 H); 8.56 (s a, 1 H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.84-7.82
(m, 2H), 7.64 (td, J = 9.7 y 2.5 Hz, 1 H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (s a, 1 H), 3.50
(s a, 4H), 2.14 (s, 1 H), 1.87 (s a, 2H). Se han citado varias referencias, cuyas descripciones enteras se incorporan aquí como referencia.
Claims (20)
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula o una sal bipolar del mismo, que comprende la etapa de poner en contacto, en presencia de una base de amina terciaria: (a) un compuesto de fórmula IV: en la que A es CH, CF, CCI, COCH3, CCH3, CCN o N; Y, cuando se toma independientemente, es etilo, t-butilo, vinilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, p-fluorofenilo u o, p-difluorofenilo; o A es un átomo de carbono y se toma junto con Y y los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos A e Y pueden formar un anillo de cinco a seis miembros que pueden contener oxígeno o un doble enlace, y que puede tener metilo o metileno unido al anillo;
W es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino o NHCH3; y X ex halógeno, con (b) un compuesto de fórmula V: HR1 (CH2)aNH2 (ZH)b V donde R1 es un grupo amino secundapo cíclico que tiene un átomo de nitrógeno nucleófilo; ZH es un ácido; a es 0 ó 1 ; y b varía entre 1 y el número de átomos de nitrógeno básicos en el compuesto de fórmula V. 2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que
R1 es un grupo bicíclico que comprende un anillo de 3 eslabones y un anillo de 4 eslabones. 3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que
Y es o, p-difluorofenilo o ciclopropilo. 4.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el W es hidrógeno.
5.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que A es N.
6.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ,en el que b es el número de átomos de nitrógeno básicos en el compuesto de fórmula V.
7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que HR1 (CH2)aNH2 es 3-aminopirrolidina.
8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Y es 2,4-difluorofenilo, W es hidrógeno y A es N.
9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que HR1 (CH2)aNH2 es 3-aminometilpirrolidina.
10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que HR1 (CH2)aNH2 es (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano.
11.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula v es la sal ditosilato de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabic¡cio[3.1.0] hexano
12.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ,en el que el procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico.
13.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico es metanol.
14.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la base de amina terciaria se selecciona entre el grupo compuesto por trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, metildibutilamina, trifenilamina, piridina, 4-dimetilaminopirídina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina y N, N, N\ N'-tetrametil-1 ,8-naftalendiamina.
15.- Un procedimiento para preparar trovafloxacina: o una sal bipolar de la misma, que comprende la etapa de poner en contacto, en presencia de una base de amina terciaria: (a) ácido 7-cloro-1-(2-,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico, con (b) un compuesto de fórmula VI: en la que ZH es un ácido.
16.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el ácido se selecciona entre el grupo compuesto por un ácido mineral, un ácido alquilsulfónico C1-C6 y un ácido arilsufónico C6-C10.
17.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el ácido ariisulfónico C6-C10 es el ácido toluenosulfónico.
18.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico.
19.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico es metanol.
20.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la base de amina terciaria es trietilamina.
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