MXPA99008100A - Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos - Google Patents
Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a sales de trovafloxacina de adición deácidos por hidrólisis de intermedios imino usando unácido mineral, incluidos, pero sin carácter limitativo,ácido metanosulfónico,ácido etanosulfónico,ácido bencenosulfónico,ácido nítrico,ácido sulfúrico,ácido fosfórico,ácido clorhídrico,ácido bromhídrico,ácido tartárico,ácido cítrico,ácido acético yácido maléico. Las sales de trovafloxacina de adición deácidos sonútiles como agentes antibióticos.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR SALES DE TROVAFLOXACINA DE ADICIÓN DE ÁCIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adición de ácidos. Se pueden obtener sales de trovafloxacina de adición de ácidos por hidrólisis de un intermedio imino usando condiciones suaves.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los ácidos quinoloncarboxílicos y naftiridoncarboxílicos, las sales de ion dipolar de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antibacterianos y se han preparado de acuerdo con procedimientos descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos nos. 4.738.968 de Matsumoto y otros, 4.382.937 de Matsumoto y otros, 4.382.892 de Hayakawa y otros, 4.571.396 de Hutt y otros, 4.416.884 de Ishikawa y otros, 4.775.668 de Jefson y otros y 5.164.402 de Brihty y otros, y en la publicación de la patente del Reino Unido n° 2.191.776 de Toyama Chemical Co. Ltd. El ácido (1a,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-d¡fluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftir¡fina-3-carboxílico, conocido también como trovafloxacina, es un tipo de ácido naftiridoncarboxíiico que tiene propiedades antibacterianas prefepdas.
Trovafloxacina Igual que la trovafloxacina, las sales de trovafloxacina de adición de ácidos tienen propiedades antibacterianas. Las sales de trovafloxacina de adición de ácidos son profármacos de trovafloxacina solubles en agua. El hidrocloruro de trovafloxacina se ha obtenido anteriormente acoplando 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo:
con [1a,5a,6a]-6-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
e hidrolizando el producto resultante con ácido clorhídrico acuoso (patente de los Estados Unidos n° 5.164.402 de Brighty, ejemplo 12A). Más recientemente, se ha obtenido metanosulfonato de trovafloxacina acoplando 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo con [1a,5a,6a]-6-terc-butoxicarbonilamino-3-azabicicIo[3.1.0]hexano e hidrolizando el producto resultante con ácido metanosulfónico (patente de los Estados Unidos n° 5.763.454 de Handanyan y otros). Aunque los procedimientos antes mencionados proporcionan con seguridad cantidades utilizables de sales de trovafloxacina de adición de ácidos, estos procedimientos producen también equivalentes molares de gas isobutileno como subproductos de la hidrólisis de los grupos protectores de terc-butoxicarbonilo. El isobutileno es muy combustible y se cree que ejerce un efecto perjudicial sobre la capa de ozono de la atmósfera. En consecuencia, sería muy deseable y ventajoso un procedimiento para obtener sales de trovafloxacina de adición de ácidos que no origine la producción de gas ¡sobutileno peligroso.
La cita o identificación de cualquier referencia en la sección 2 de esta solicitud no se debe considerar como reconocimiento de que dicha referencia está disponible como técnica anterior a la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una sal de trovafloxacina por adición de un ácido, que tiene la fórmula (IV):
(IV)
en la que ZH es un ácido mineral, procedimiento que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula (I):
en la que R es un grupo alquilo C-?-C6 y el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (I) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C-?-C6 o alcoxi C-?-C6, con una composición que comprende al ácido mineral ZH y agua. La invención proporciona además nuevos compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) con útiles como intermedios para la síntesis de sales de trovafloxacina de adición de ácidos. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) es (1a,5a,6a)-7-(6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carbox¡lato de etilo:
Además, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una sal de trovafloxacina por adición de un ácido, que tiene la fórmula (IV), procedimiento que comprende las etapas de (V): (a) poner en contacto, en presencia de una base amina terciaria, un compuesto de fórmula
en la que R es como se ha definido antepormente, con un compuesto de fórmula (II):
en la que el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (II) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6, para dar un compuesto de fórmula (I); y (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una composición que comprende el ácido mineral ZH y agua. La invención proporciona además nuevos compuestos de fórmula (ll) útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y sales de trovafloxacina de adición de ácidos. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (II) es (1a,5a,6a)-6-benciIidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
También la invención proporciona un procedimiento para la preparación de sales de trovafloxacina de adición de ácidos, procedimiento que comprende las etapas de: (a) poner en contacto, en condiciones substancialmente anhidras, un compuesto de fórmula (I) con el ácido mineral ZH para dar un compuestos de fórmula (lll):
(lll)
en la que R y ZH son como se han definido anteriormente; y (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (lll) con una composición que comprende el ácido mineral ZH y agua. La invención proporciona además nuevos compuestos de fórmula (lll) útiles como intermedios para la síntesis de sales de trovafloxacina de adición de ácidos. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (lll) en la sal de metanosulfanato del éster etílico de trovafloxacina:
Sal metanosulfonato del éster etílico de trovafloxacina Como los compuestos de fórmulas (I) y (II) son iminas, existen en configuración sin o anti. Se debe entender que la invención incluye cualquiera de estas dos configuraciones o una mezcla de las mismas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 DEFINICIONES
El término "alquilo", tal como se usa aquí, incluye un grupo hidrocabilo de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc. El término "arilo", tal como se usa aquí, incluye un grupo hidrocarbilo aromático, como fenilo o naftilo, substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C Cß, ariloxi C6-C?o, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo C-i-Cß.
El término "reacción de acoplamiento", tal como se usa aquí, significa una reacción que origina la formación de un compuesto de fórmula (I) mediante reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base amina terciaria. El término "reacción de hidrólisis", tal como se usa aquí, significa una reacción entre un compuesto de fórmula (I) y una composición que comprende un ácido mineral y agua. El término "reacción que forma una imina", tal como se usa aquí, significa la reacción de (1a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano con un aldehido (5) substituido opcionalmente, cono se indica en el esquema 1. El término "base amina terciaria", tal como se usa aquí, significa un compuesto orgánico que tiene un átomo de nitrógeno que forma tres enlaces sólo con átomos de carbono, siendo cada uno de los enlaces un enlace sp2 p sp3. El término "sal de trovafloxacina por adición de ácido", tal como se usa aquí, significa una sal de trovafloxacina por adición de un ácido mineral. El término "condiciones substancialmente anhidras", tal como se usa aquí, significa condiciones de reacción en las que está presente agua en una cantidad no superior a aproximadamente 1% en peso de la mezcla de la reacción.
4.2 COMPUESTOS DE FORMULA (lll)
Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener de acuerdo con el esquema 1. La nitrociclopropanación de N-bencilmaleimida (1 ) da (1a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (2). La reducción de los grupos iminocarbonilo de (2) con NaBH4 en presencia de BF /THF proporciona (1 ,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano (3). La reducción del grupo nitro de (3) a un grupo amino, con la hidrogenólisis concomitante de su grupo N-bencilo, se realiza por hidrogenación en presencia de 10% de paladio sobre carbono, dando (1a,5a,6a)-6-amino-3-azabicicIo[3.1. Ojhexano (4). Después se hace reaccionar (1a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano con un aldehido (5) substituido opcionalmente, en una reacción que forma una ¡mina, para dar un compuesto de fórmula (II) que lleva un grupo protector imino en el grupo 6-amino del (1a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano. Los compuestos (1 ) - (4) se pueden obtener usando los procedimientos descritos en la sección 5 siguiente o se pueden obtener por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. El compuesto (3) se puede obtener de acuerdo con los procedimientos de Braish y otros, Synlett., 1.100 (1996). El aldehido (5) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C C6 o alcoxi Los aldehidos (5) se pueden conseguir comercialmente o se pueden sintetizar fácilmente por medios conocidos por los expertos en la materia. Aldehidos (5) adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, benzaldehído, 2- clorobenzaldehído, 3-clorobenzaldehído, 4-clorobenzaldehído, 2-bromobenzaldehído, 3-bromobenzaldehído, 4-bromobenzaldehído, 4-etil-benzaldehído, o-tolualdehído, m-tolualdehído, p-tolualdehído y aldehidos similares. Preferiblemente, el aldehido (5) es benzaldehído.
2
La reacción que origina la formación de un compuesto de fórmula (II) (la reacción que forma una imina) se realiza poniendo en contacto (1a, 5 , 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (4) con un aldehido (5). Generalmente, la relación molar de (1a, 5a, 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0j hexano a aldehido (5) varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1 :3, preferiblemente de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1:1.5, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1.1 :1 a aproximadamente 1 :1.1. La reacción que forma la imina se puede realizar opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico inerte. Disolventes orgánicos inertes incluyen, pero sin carácter limitativo, éter dietílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno, xilenos y alcoholes simples, por ejemplo, metanol e ¡sopropanol. Cuando la reacción que forma la imina se realiza en presencia de un disolvente orgánico inerte, la reacción que forma la ¡mina se realiza como una solución de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95% v/v en el disolvente orgánico inerte, preferiblemente como una solución de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% v/v en el disolvente orgánico inerte. Preferiblemente, la reacción que forma la imina se realiza en ausencia de disolvente orgánico inerte. La reacción que forma la imina se realiza preferiblemente en presencia de una base amina terciaria, con independencia de usar o no un disolvente orgánico inerte. Sin vinculación a teoría particular alguna, se cree que la base amina terciaria actúa eliminando cualesquiera cantidades traza de ácido presentes en el medio de la reacción que puedan iniciar la descomposición, por ejemplo, hidrólisis, del compuesto de fórmula (II). Bases aminas terciarias adecuadas incluyen, pero sin carácter limitativo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, metildibutilamina, trifenilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, N,N,N',N'-tetrametil-1 ,8-naftalenodiamina y aminas terciarias similares. Preferiblemente, cuando se usa una base amina terciaria, la base amina terciaria es trietilamina. Cuando se usa una base amina terciaria, está presente preferiblemente en una cantidad en exceso con respecto al (1a, 5a, 6a)-6- amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano o al aldehido (5), el que esté presente en mayor cantidad. Más preferiblemente, la relación molar de base amina terciaria a (1a, 5 , 6a)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano o a aldehido (5), el que esté presente en mayor cantidad, es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 2:1 , lo más preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1. La reacción que forma la imina se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de cualquier disolvente orgánico inerte o base amina terciaria usados, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 120°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 45 a aproximadamente 110°C, y lo más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 100°C. Cuando la reacción que forma la imina se realiza en ausencia de disolvente orgánico inerte, pero en presencia de trietilamina como base amina terciaria, la reacción que forma la imina se realiza a aproximadamente la temperatura de reflujo de la trietilamina. Los compuestos de fórmula (II) obtenidos de la reacción que forma la imina se pueden purificar de la mezcla de la reacción usando procedimientos estándar de cristalización conocidos por los expertos en la materia o se pueden obtener concentrando simplemente la mezcla de la reacción que forma la imina, opcionalmente in vacuo, para separar el disolvente orgánico inerte o la base amina terciaria. Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) se pueden formar in situ y se pueden usar, sin purificarlos, como intermedios para obtener compuestos de fórmula (I) y sales de trovafloxacina de adición de ácidos. En una realización preferida de la invención, el aldehido (5) es benzaldehído y el compuesto de fórmula (II) es (1a, 5a, 6a)-6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano.
4.3. COMPUESTOS DE FORMULA (I)
En general, los compuestos de fórmula (I) se obtienen combinando, sin ningún orden preferido, un compuesto de fórmula (II), un compuesto de fórmula (V) y una base amina terciaria. Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en la sección 4.2 anterior. Los compuestos de fórmula (V) se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos de la publicación de la patente del Reino Unido No. GB-2.191.776. La base amina terciaria es la descrita anteriormente para la reacción que forma la imina. Preferiblemente, la base amina terciaria tiene la fórmula (R2) (R2) (R2)N, en la que cada R2 es independientemente un grupo alquilo C?-C6 o arilo C6-C?0; o la base amina terciaria es un compuesto aromático que tiene un átomo de nitrógeno endocíclico. Bases aminas terciarias adecuadas incluyen, pero sin carácter limitativo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, metildibutilamina, trlfenilamlna, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, N,N,N',N'-tetramet¡I-1 ,8-naftalenodiamina y aminas terciarias similares. Preferiblemente, la base amina terciaria es trietilamina. La relación molar de compuesto de fórmula (II) a compuesto de fórmula (V) varía de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1 :1.5 y preferiblemente de aproximadamente 1.3:1 a aproximadamente 1 :1.3. La relación molar de base amina terciaria a compuesto de fórmula (II) o a compuesto de fórmula (V), el que se use en mayor cantidad, es generalmente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1 :1. Sin vinculación a teoría alguna, se cree que el uso de la base amina terciaria evita substancialmente la formación de subproductos no deseados que resultan de hidrólisis de la imina y posterior reacción del grupo amino primario exocícllco de un compuesto de fórmula (II) con el grupo cloro unido al átomo de carbono 7 del compuesto de fórmula (V). Además, la base amina terciaria facilita el proceso de formación del enlace entre el átomo de carbono 7 del compuesto de fórmula (V) y el átomo de nitrógeno cíclico del compuesto de fórmula (II). Si la base amina terciaria solubiliza al compuesto de fórmula (II) y al compuesto de fórmula (V), no es necesario realizar la reacción de acoplamiento en presencia de un disolvente adicional. Sin embargo, en determinadas circunstancias, se puede desear que la reacción de acoplamiento transcurra en presencia de un disolvente de la reacción de acoplamiento, por ejemplo, para solubilizar mejor los reactivos o para controlar la exotermicidad de la reacción. Disolventes adecuados de la reacción de acoplamiento incluyen alcoholes C-i-Cß (como metanol, etanol e isopropanol), éteres [como tetrahidrofurano (THF) y éter dietílico], disolventes apróticos polares (como dimetil sulfóxido, acetonitrilo, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona) y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (V) deben ser solubles, al menos parcialmente, en el disolvente elegido de la reacción de acoplamiento; en consecuencia, está dentro de la competencia de los expertos en la materia el seleccionar un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes si fuera necesaria. La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente a una temperatura de aproximadamente 60°C o más, y durante un período de tiempo que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Más preferiblemente, la reacción de acoplamiento se realiza a la temperatura de reflujo de la base amina terciaria o del disolvente particular usado y durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 20 horas. El producto de la reacción de acoplamiento, esto es, el compuesto de fórmula (I), se puede purificar por recristalización en disolventes de laboratorio comunes o por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Cuando el compuesto de fórmula (I) es ¡nsoluble en la base amina terciaria o en el disolvente de la reacción de acoplamiento, el compuesto de fórmula (I) se puede aislar por filtración y recristalizando opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en un disolvente común de laboratorio o en mezclas de los mismos o purificando el compuesto de fórmula (I) usando procedimiento(s) conocido(s) por los expertos en la materia. El compuesto de fórmula (II) usado en la reacción de acoplamiento se puede aislar y purificar de la reacción que forma la ¡mina descrita en la sección 4.2 anterior, o preferiblemente se puede formar y poner en contacto in sit? con un compuesto de fórmula (V) y con la base amina terciaria. A este respecto, se forma el compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reacción que forma la imina, descrita anteriormente, y se añade un compuesto de fórmula (V) a la reacción que forma la imina. Si se usa una base amina terciaria en la reacción que forma la imina, la adición de la base amina terciaria a la reacción de acoplamiento es opcional. Si no está presente una base amina terciaria en una solución de un compuesto de fórmula (V), se añade la base amina terciaria a la reacción de acoplamiento junto con, antes o después de la adición del compuesto de fórmula (V).
4.4. SALES DE ADICIÓN DE ACIDO DE TROVAFLOXACINA
Se obtienen sales de adición de ácido de trovafloxacina poniendo en contacto un compuesto de fórmula (I) con una composición que comprende un ácido mineral y agua (reacción de hidrólisis). Sin vinculación a teoría particular alguna, se cree que el ácido mineral separa del compuesto de fórmula (I) el grupo protector imino y que la composición que comprende el ácido mineral y agua hidroliza el grupo éster unido al átomo de carbono 3 del compuesto de fórmula (I) formando trovafloxacina que forma una sal estable por adición de 1 equivalente del ácido mineral usado en la reacción de hidrólisis. Ácidos minerales adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido maleico y ácidos similares. Se debe entender que la sal de trovafloxacina por adición de un ácido, obtenida por la reacción de hidrólisis, es una sal de trovafloxacina del ácido mineral particular usado en la reacción. En general, la relación molar de ácido mineral a compuesto de fórmula (I) varía de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1. La relación en peso de agua a peso total de compuesto de fórmula (I) y ácido mineral es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 2:1. Opcionalmente, se puede añadir a la reacción de hidrólisis un disolvente orgánico soluble en agua para ayudar a solubilizar el compuesto de fórmula (I). Dicho disolvente orgánico soluble en agua es preferiblemente un disolvente no nucleófilo y no forma un derivado de ácido carboxílico con el grupo éster del compuesto de fórmula (I) ni con el grupo carboxilo del grupo ácido de la trovafloxacina unido al átomo de carbono 3. Disolventes orgánicos solubles en agua útiles a este respecto incluyen, pero sin carácter limitativo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidinona y disolventes similares. Si se usa en la reacción de hidrólisis un disolvente orgánico soluble en agua, el disolvente orgánico soluble en agua es preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del agua o del disolvente orgánico soluble en agua, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. Preferiblemente, la reacción de hidrólisis se realiza a la temperatura de reflujo del agua o del disolvente orgánico soluble en agua, durante un período de aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas. La sal de trovafloxacina de adición de ácido se puede aislar de la reacción de hidrólisis concentrando la mezcla de la reacción de hidrólisis a un volumen reducido, enfriando opcionalmente el concentrado resultante y filtrando el precipitado resultante de la sal de trovafloxacina de adición de ácido. Antes de la concentración, la mezcla de la reacción de hidrólisis se puede pretratar con carbón decolorante y filtrar. Además, antes de la filtración puede ser deseable granular manual o mecánicamente el producto de la sal de trovafloxacina de adición de ácido. El producto filtrado de la sal de trovafloxacina de adición de ácido se puede recristalizar opcionalmente usando disolventes de laboratorio comunes o se puede purificar usando otros medios conocidos por los expertos en la materia.
Se ha aclarar que las sales de trovafloxacina de adición de ácidos se pueden obtener también a partir de un compuesto de fórmula (I) mediante un procedimiento en dos etapas: en la primera etapa, el grupo protector de imino se separa del compuesto de fórmula (I) sin hidrólisis del grupo éster unido al átomo de carbono 3 y se forma un compuesto de fórmula (lll); y en la segunda etapa, el grupo éster unido al átomo de carbono 3 de la fórmula (lll) se hidroliza dando una sal de trovafloxacina de adición de ácido. En consecuencia, los compuestos de fórmula (lll) son útiles como intermedios para la síntesis de sales de trovafloxacina de adición de ácidos así como de profármacos de las mismas. Los compuestos de fórmula (lll) se preparan poniendo en contacto un compuesto de fórmula (I) con un ácido mineral, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico inerte. Generalmente, la relación molar de ácido mineral a compuesto de fórmula (!) varía de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1. Se puede añadir un disolvente orgánico inerte para ayudar a solubilizar el compuesto de fórmula (I). Si se usa un disolvente orgánico inerte, el disolvente orgánico inerte es preferiblemente tetrahidrofurano. Se debe entender que, como los compuestos de fórmula (lll) conservan un grupo éster en la posición del átomo de carbono 3, la reacción usada para formar compuestos de fórmula (lll) se realiza en condiciones substancialmente anhidras para excluir agua que pueda hidrolizar el grupo éster. La reacción usada para obtener compuestos de fórmula (lll) se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, esta reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 60°C, durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 horas. El compuesto resultante de fórmula (lll) se puede aislar enfriando la mezcla de la reacción a temperatura ambiente o menor, y filtrando el compuesto de fórmula (lll) producto. Si se desea aislar el compuesto de fórmula (lll) en forma de polvo, se puede granular manual o mecánicamente el compuesto de fórmula (lll) antes de la filtración. Una vez filtrado, el compuesto de fórmula (lll) se puede recristalizar o purificar usando otros medios conocidos por los expertos en la material. Una vez aislado el compuesto de fórmula (III), se puede convertir el compuesto de fórmula (lll) en una sal de trovafloxacína de adición de ácido poniendo en contacto el compuesto de fórmula (lll) con una composición que comprende un ácido mineral y agua. Generalmente, la relación molar de ácido mineral a compuesto de fórmula (lll) varía de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1 :1. La relación en peso de agua a peso total de compuesto de fórmula (lll) y ácido mineral es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 2:1. Opcionalmente, se puede añadir un disolvente orgánico soluble en agua, descrito anteriormente, para ayudar a solubilizar el compuesto de fórmula (lll). Si se usa un disolvente orgánico soluble en agua, el disolvente orgánico soluble en agua es preferiblemente tetrahidrofurano. La conversión de compuestos de fórmula (lll) en sales de trovafloxacina de adición de ácidos tiene lugar a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del agua o del disolvente orgánico soluble en agua, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, esta reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 100°C, durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas. La sal de trovafloxacina de adición de ácido, así obtenida, se puede aislar de acuerdo con los procedimientos de la reacción de hidrólisis descritos anteriormente.
4.5. ION HÍBRIDO DE TROVAFLOXACINA
Aunque las sales de trovafloxacina de adición de ácidos son útiles como agentes antibacterianos, puede ser deseable formular las sales de trovafloxacina de adición de ácidos en una forma que tenga mayor porcentaje en peso de compuesto activo, esto es, en ausencia de la sal de adición de ácido. En tal caso, las sales de trovafloxacina de adición de ácidos, obtenidas de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se pueden tratar con bicarbonato sódico acuoso saturado (véase la publicación internacional No WO 97/07800, ejemplo 1A) para formar el ion híbrido de trovafloxacina que tiene la siguiente estructura:
Ion híbrido de trovafloxacina
4.6 PROCEDIMIENTOS PARA USAR SALES DE TROVAFLOXACINA DE ADICIÓN DE ÁCIDOS
Las sales de trovafloxacina de adición de ácidos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas de amplio espectro, particularmente para el tratamiento de infecciones producidas por cepas bacterianas Gram positivas. Las sales de trovafloxacina de adición de ácidos pueden ser administradas solas, pero generalmente se administran mezcladas con un vehículo farmacéutico seleccionado teniendo en cuenta la vía pretendida de administración y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden ser administradas por vía oral o en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas, solas o mezcladas con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes saboreantes y colorantes. En el caso de animales, ventajosamente pueden estar contenidas en el pienso animal o en el agua de beber a una concentración de 5-5,000 ppm, preferiblemente de 25-500 ppm. Pueden ser inyectadas por vía parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para administración parenteral, se usan mejor en forma de solución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo, sal o glucosa suficiente para hacer isotónica la solución. En ei caso de animales, las sales de trovafloxacina de adición de ácidos pueden ser administradas por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1-50 mg/kg.día, ventajosamente de 0.2-10 mg/kg.día, dados en una única dosis diaria o divididos en hasta 3 dosis. Las sales de trovafloxacina de adición de ácidos pueden ser administradas a seres humanos por vía oral o parenteral para el tratamiento de enfermedades bacterianas, y pueden ser administradas por vía oral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 500 mg/kg.día, ventajosamente de 0.5-50 mg/kg.día, dados en una única dosis o divididos en hasta 3 dosis. Para administración intramuscular o intravenosa, los niveles de dosificación son aproximadamente 0.1-200 mg/kg.día, ventajosamente 0.5-50 mg/kg.día. Mientras que la administración intramuscular puede ser en una única dosis o dividida en hasta 3 dosis, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Pueden ocurrir necesariamente variaciones, dependiendo del peso y estado del paciente que está siendo tratado y de la vía de administración elegida, como es bien conocido por los expertos en la material. La actividad bacteriana de las sales de trovafloxacina de adición de ácidos se demuestra por ensayos de acuerdo con la técnica del replicador de Steer, que es un ensayo bacteriano estándar in vitro descrito por E. Steer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9.307, (1959) Se exponen los siguientes ejemplos para ayudar a comprender la invención y no se deben considerar como limitativos de la invención descrita y reivindicada. Se considera que caen dentro del alcance de la invención incorporada aquí variaciones de la Invención que puedan estar dentro de la capacidad de los expertos en la materia, incluida la substitución de todos los equivalentes conocidos actualmente o que se desarrollan más adelante.
EJEMPLO 1 (1a,5a, 6a)-3-N-Bencil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azab¡ciclor3.1.01hexano (2
Se agitó, bajo una atmósfera de nitrógeno a -10°C, una mezcla de N-bencilmaleimida (1 ) (550 g, 2.67 moles), bromonitroetano del 90% (831 g, 5.34 moles), tamices moleculares en polvo, malla 200 (2.020 g) y tolueno (12 dm3). Se añadió lentamente, en aproximadamente 3 horas, 1 ,2-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina (616 g, 5.49 moles) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -8°C durante toda la adición. Después de haberse completado la adición, la mezcla de la reacción se agitó durante 1.5 horas a 25°C y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno en un filtro a presión para separar los tamices y el alquitrán resultante y se lavaron los tamices con tolueno (2 litros). Los filtrados combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido 2N (3x750 cm3), se trataron con carbón (50 g) a 70°C durante 1 hora, se filtraron, se concentraron y se trituraron con 2-propanol (-4 dm3) obteniéndose cristales del compuesto del título (223 g, 34%). P.f. 116-118°C. Análisis encontrado: C 58.2; H 4.1 ; N 11.3. El C12H10N2?4 requiere C 58.5; H 4.1 ; N 11.4. m/z: 246 (M+), 200 (M+ -NO2, 100%). dH (300 MHz, CDCI3): 7.3 (m, 5H, Ph), 4.54 (s, 2H, bencílico), 4.45 (s, 1 H, 6b), 3.35 (s, 2H, 3-anillo).
EJEMPLO 2 (1 a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclor3.1.Olhexano (3)
Se agitó, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 0.25 horas, una mezcla de tetrahidrofurano (350 cm3), borohidruro sódico (14.1 g) y (1a,5a,6a),-3-N-bencil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1 Ojhexano (2) (35.0 g, 142 mmol) obtenido anteriormente, y se trató gota agota con complejo de trifluoruro de boro/tetra hidrofurano que contenía 21.5% de BF3 (44.9 cm3) de modo que se controló la exotermia a menos de 40°C. Después de haberse completado la adición, la mezcla de la reacción se agitó a 40°C durante 3 horas, se extinguió lentamente con agua/tetrahidrofurano 1 :1 (70 cm3) para evitar formación excesiva de espuma y se agitó a 50° durante 0.5 horas para asegurar que se había completado la extinción de diborano sin reaccionar generado in situ. La mezcla extinguida formó una suspensión de una sal que se filtró y se lavó con THF (140 cm3); el filtrado combinado se concentró parcialmente, se diluyó con agua (350 cm3), se concentró de nuevo para separar la mayor parte del THF y se extrajo con acetato de etilo (140 cm3). La solución resultante en acetato de etilo se concentró dando el compuesto del título en forma de un aceite claro (30.6 g, 97%). El análisis elemental se obtuvo de su sal mesilato, que se preparó mezclando un equivalente de (1a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabicilo[3.1. Ojhexano con un equivalente de ácido metanosulfónico en un disolvente alcohólico y concentrando la mezcla resultante. Análisis concentrado: C 49.8; H 6.0; N 9.1 ; S 10.2. El Ci2H14N2?2 CH4O3S requiere C 49.7; H 5.8; N 8.9; S 10.2. m/z: 218 (M+). dH (300 MHz, CDCI3): 7.3 (m, 5H, Ph), 4.63 (s, 1 H, 6b), 3.6 (s,
2H, bencílico), 3.14 (d, 2H, anillo-5), 2.51 (m, 2H, anillo-3).
EJEMPLO 3 (1 a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclor3.1.Olhexano (4)
Se hidrogenó en un aparato Parr durante 24 horas a 50°C y 3.5 atm una mezcla de (1a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano (3) (25.2 g, 115.5 mmol), 10% de paladio sobre carbono, 55% de contenido de agua (10.0 g), agua (125 cm3) y 2-propanol (250 cm3). El catalizador se separó por filtración y el filtrado resultante se concentró in vacuo obteniéndose el compuesto del título en forma de una aceite (10.4 g 91.7%), 83% de pureza determinada por cromatografía de gases. El material así obtenido se podía utilizar sin ninguna purificación. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CHCI3/CH3OH/NH4OH concentrado 55/35/10 dió el compuesto del título en forma de un aceite claro, m/z: 96 (M+-2). dH (300 MHz, CD3OD): 4.86 (s, NHs y MeOH), 2.97 (2H, d,
J=11.4 Hz), 2.77 (2H, dt, J=1.4 y 11.4 Hz), 2.06 (1 H, t, J=2.2 Hz), 1.42 (2H, td, J=1.4 y 2.2 Hz). dC (75.5 MHz, CD3OD): 48.9, 32.5, 27.5.
EJEMPLO 4 (1 a,5a,6a)-7-(6-BencilidenHamino)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)-1 -(2,4- difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftirídina-3-carboxilato de etilo
Se hidrogenó en un agitador Parr durante 18-24 horas a 50°C y 345 kPa una mezcla de (1a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano (3) (30.9 g, 142 mmol) obtenido anteriormente, 2-propanol (310 cm3), agua (10 cm3) y 10% de paladio sobre carbono, 50% de contenido de agua (12.3 g). El catalizador de paladio se separó por filtración y el filtrado resultante de color amarillo pálido se destiló azeotrópicamente a volumen constante para separar agua. La solución resultante se trató con trietilamina (46 g, 456 mmol) y se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota, en 15 minutos, benzaldehído (15.0 g. 141 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas para formar in situ (1a,5a,6a)-6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano. La solución resultante de color naranja se enfrió a 40-50°C y se añadió 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carbox¡lato de etilo (42.45 g, 111 mmol; véase la publicación de la patente del Reino Unido n° GB-2.191.776) y trietilamina (13.1 g, 130 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16-18 horas, se enfrió a 20°C y se agitó durante 5 horas. La suspensión se filtró y se aisló el compuesto del título en forma de un sólido blanco [75.5% de rendimiento, basado en (1a,5a,6a)-3-N-bencil-6-nitro-2,4- dioxo-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 96.6% basado en 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo]. El compuesto del título se recristalizó en acetonitrilo. P.f. 148-155°C (descomp.). Análisis encontrado: C 63.5; H 4.4; F 10.35; N 10.7. El C29H23F3N4O3 H2O requiere C 63.3; H 4.6; F 10.35; N 10.2. m/z: 533 (m++1 ). dH (300 MHz, CDCI3): 8.33 (s, 1 H), 8.29 (S, 1 H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.46 (td, J=5.77, 8.6 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 3H), 6.97-7.08 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (br, s, 2H), 3.64 (br, s, 2H), 2.75 (t, J=1.8 Hz), 2.13 (s, 2H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H). vmax (KBr): 1.730, 1.697, 1.632 cm-1.
EJEMPLO 5 Sal metanosulfonato de trovafloxacina (Procedimiento A)
Una mezcla de tetrahidrofurano (250 cm3), (1a,5a,6a)-7-(6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 -(2,4-difluorofen¡I)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridino-3-carbox¡lato de etilo (25.05 g, 47 mmol) obtenido anteriormente y agua (250 cm3) se trató con ácido metanosulfónico del 97% (13.3 g, 138 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución resultante se enfrió a 45°C, se trató con carbón activado (2.5 g) durante 1 hora y se filtró. El filtrado resultante se concentró in vacuo a aproximadamente el 25% de su volumen original para obtener una suspensión de cristales blancos, se enfrió a 15-25°C, se granuló durante 4 horas y se filtró obteniéndose ei compuesto del título (16.86 g, 70.0%). P.f. 253-256°C (descomp.). Análisis encontrado: C 49.3; H 3.75; F 11.2; N 11.0; S 6.3. El C2oHi5F3N4?3 CH4O3S requiere C 49.2; H 3.7; F 11.1 ; N 10.9; S 6.3. dH (300 MHz, dß-DMSO): 8.85 (s, 1 H), 8.17 (br, m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 3.67 (br, s, 3H), 2.45 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). El compuesto del título también se puede aislar como monohidrato.
EJEMPLO 6 Ion hídrido de trovafloxacina
Una mezcla de tetrahidrofurano (250 cm3), (1a,5a,6a)-7-(6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo (25.05 g, 47 mmol) obtenido anteriormente y agua (250 cm3) se trató con ácido metanosulfónico del 97% (13.3 g, 138 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución resultante, que contenía sal metanosulfonato de trovafloxacina, se enfrió a 45°C, se trató con carbón activado (2.5 g) durante 1 hora y se filtró. El tratamiento del filtrado con bicarbonato sódico acuoso saturado a pH 8 (véase la publicación PCT n° WO 97/07800, ejemplo 1A) da el compuesto del título.
EJEMPLO 7 Sal metanosulfonato del éster etílico de trovafloxacina
Se mezclaron (1a,5a,6a)-7-(6-benciiidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-diflurofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo (6.02 g, 11.3 mmol) obtenido anteriormente, tetrahidrofurano (90 cm3) y ácido metanosulfónico (1.11 g, 11.2 mmol) formándose una suspensión. La suspensión se calentó a 45-55°C y se mantuvo en este intervalo de temperatura durante 4 horas, después de lo cual se añadió ácido metanosulfónico adicional (2.2 g, 22.4 mmol) a la mezcla de la reacción. Después de calentar durante 12 horas más en el intervalo de temperatura de 45-55°C, se completó la reacción. La mezcla de la reacción se enfrió a 0-25°C, se granuló durante hasta 10 horas, se filtró y se secó in vacuo a 40-45°C dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 3.76 g, 62%).
EJEMPLO 8 Sal metanosulfonato de trovafloxacina (procedimiento B)
Se trató sal metanosulfonato del éster etílico de trovafloxacina
(50.0 g, 92.5 mmol) obtenido anteriormente con tetrahidrofurano (450 cm3), agua (50 cm3) y ácido metanosulfónico (13.4 g, 139 mmol) formándose una suspensión. La suspensión de la mezcla de la reacción se calentó a 70-80°C durante 4 horas, después se separaron 250 cm3 de disolvente por destilación. La mezcla de la reacción concentrada resultante se diluyó con agua (250 cm3) formándose una solución que se calentó a 70-80°C durante 2 horas hasta que se hubo completado la reacción. El disolvente remanente (200 cm2) se separó in vacuo a 55-65°C. El residuo resultante se granuló a 20-25°C dando el compuesto del título (rendimiento 43.8 g, 92.4%). El compuesto del título fue idéntico, en todos los aspectos materiales, al mesilato de trovafloxacina obtenido en el ejemplo 5 anterior. Se ha citado una serie de referencias, cuyas descripciones enteras se incorporan aquí como referencia. Habiendo descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (21)
1.- Un procedimiento para preparar una sal de trovafloxacina de adición de ácido, que tiene la fórmula (IV):
(IV) en la que ZH es un ácido mineral, procedimiento que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula (I): en la que R es un grupo alquilo C-i-Cß y en la que el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (I) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo Ci-Cß o alcoxi C?-C6, con una composición que comprende el ácido mineral ZH y agua. 2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que
R es etilo. 3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el ácido mineral se selecciona del grupo formado por ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencesulfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético y ácido maleico.
4.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico inerte.
5.- Un procedimiento para preparar una sal de trovafloxacina de adición de ácido que tiene la fórmula (IV): (IV) en la que ZH es un ácido mineral, procedimiento que comprende las etapas de: (a) poner en contacto, en presencia de una base amina terciaria, un compuesto de fórmula (V): en la que R es un grupo alquilo C-i-Cß, con un compuesto de fórmula (II): en la que el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (II) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C?-C6 o alcoxi C-?-C6, para dar un compuesto de fórmula (I): y (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una composición que comprende el ácido mineral ZH y agua.
6.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R es etilo.
7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido mineral se selecciona del grupo formado por ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencesulfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético y ácido maleico.
8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la base amina terciaria se selecciona del grupo formado por trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, metildibutilamina, trifenilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-coIidina y N, N, N', N'-tetramet¡I-1 ,8-naftalenodiamina.
9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la etapa (a) del procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico inerte.
10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la etapa (b) del procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico soluble en agua.
11.- Un procedimiento para preparar una sal de trovafloxacina de adición de ácido que tiene la fórmula (IV): (IV) en la que ZH es un ácido mineral, procedimiento que comprende las etapas de: (a) poner en contacto, en condiciones substancialmente anhidras, un compuesto de fórmula (I): en la que R es alquilo C-?-C6 y el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (I) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo Ci-Cß o alcoxi con un ácido mineral para dar un compuesto de fórmula (lll): (lll) y (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (lll) con una composición que comprenda el ácido mineral ZH y agua.
12.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que R es etilo.
13.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el ácido mineral se selecciona del grupo formado por ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético y ácido maleico.
14.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que la etapa (a) del procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico inerte.
15.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que la etapa (b) del procedimiento se realiza en presencia de un disolvente orgánico soluble en agua.
16.- Un compuesto de fórmula (I): en la que R es un grupo alquilo C Cß y el anillo de bencilideno dei compuesto de fórmula (I) está substituido opcionalmente con un o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C-i-Cß o alcoxi C-t-Cß.
17.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R es etilo.
18.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto es (1a,5a,6a)-7-(6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 -(2,4-diflurofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo.
19.- Un compuesto de fórmula (II): en la que el anillo de bencilideno del compuesto de fórmula (II) está substituido opcionalmente con uno o más grupos fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo C-?-C6 o alcoxi C?-C6.
20.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el compuesto es (1a,5a,6a)-6-bencilidenilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
21.- Un compuesto de fórmula (lll): en la que R es un grupo alquilo d-Cß y ZH es un ácido mineral.
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