MXPA98007673A

MXPA98007673A - Nueva sintesis asimetrica de r-alfa-propil-piperonil amina y sus analogos

Info

Publication number: MXPA98007673A
Application number: MXPA/A/1998/007673A
Authority: MX
Inventors: Li Huiyin; Anzalone Luigi; Eugene Waltermire Robert
Original assignee: The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1998-09-21
Publication date: 2000-11-01

Abstract

Se describen procesos para la preparación de R-a-propil-piperonil-amina y sus análogos, estos compuestos son compuestos intermediosútiles en la preparación de inhibidores de elastasa, y compuestos intermediosútiles para la elaborar R-a-propil-piperonil-amina.

Description

NUEVA S Í NTE S I S AS IMÉ T R I CA DE R-ALFA-PROPIL-PIPERONIL AMINA Y SUS ANÁLOGOS CAMPO DE LA INVENC I ÓN La presente - invención se refiere en general a procesos para la preparación de R-a- propil-piperonil-amina y sus análogos, estos compuestos que son compuestos intermedios útiles en ? 10 la preparación de los inhibidores de elastasas, y compuestos intermedios útiles para la preparación de R-a-propil-piperonil-amina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 La [S-(R*,S*)]N-{l-(l,3-benzodoxiol-5- il) butil] -3,3-dietil-2-[4-[ ( 4-met'il-l- piperazinil) carbonil] fenoxil] -4-oxo-l- azetidineqarboxamida (El) mostrada a continuación. 20 REF. : 28384 ?I un inhibidor de elastasas, humana, oralmente activo, no tóxico, selectivo, se esta evaluando 5 corrientemente para el tratamiento de la fibrosis cística. Es consecuencia se necesitan grandes cantidades de (El) para dar soporte a los estudios de desarrollo del fármaco. Se han descrito rutas de síntesis para los compuestos similares a (El) ; paro por ejemplo EP 0,481,671, que sugiere que (El) se podría formar al unir la porción de lactama cíclica, sustituida de (El) . con R- -propil-piperonil-amina, vía un enlazador de carbonilo. La R- -propil-piperonil- 15 amina, una amina quiral, podría por lo tanto ser un compuesto intermedio significante en este proceso, si fueran conocida una ruta eficiente, escalable a nivel industrial. Humphrey y colaboradores, en la patente Norteamericana No. 5,149,838, discute la formación de (R) -1- (benzo (ß ) furan-5-il ) -1-aminobutano de 5- bro sbenzo [ß] furano . El proceso descrito comprende como un último paso la conversión de (S)-l- (benzo) [ ß ] furan-5- i 1 ) - 1-butanol a (R)-l- 5 benzo [ß ] furan-5-il ) -1-amino butano bajo condiciones de Mitsonobu. Desafortunadamente, las reacciones laterales y pérdida estereoquímica predomino cuando se aplicó un proceso de Mitsonobu a la síntesis de ? R- o S-a-propil-piperonil-amina, un compuesto intermedio útil para elaborar los compuestos similares a El . Bringmann y colaboradores, en DE 3,819,438, describe la formación de aminas quiriales al hacer reaccionar aril-cetona sustituidas con met ilbencilamina quiral, al hidrogenar la imina resultante sobre Pa-Ni, a 1-220 bar desde 20 a 60° C, y la remoción del grupo fenetilo al hidrogenar sobre Pd/C a 1-200 bar y 20 a 50° C. Bringmann y colaboradores, en Tetr. Lett. 20 1989, 30(3), 317, reportan la reducción de iminas quirales formadas usando 5-a-met ilbencilamina al hidrogenar a 5 bar de hidrógeno, con Ra-Ni en EtOH. Bringmann y colaboradores, en Synlett 1990, 253, reportan la reducción de iminas quirales formadas usando S-a-met ilbencilamina al hidrogenar a 60 bar con Pd/c • o con NaBH4. Además, Bringmann y colaboradores, en Leibigs Ann . Chem. 1990, 795, detalla la hidrogenólisis de N- ( l-feniletil) -1- ariletilaminas usando ya sea hidrógeno y paladio 5 sobre carbón durante tres semanas o formiato de amonio en paladio carbón. . Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la hidrogenólisis (R) -N- [ 1- ( 1 , 3-benzodioxol-5- i 1 ) butiliden] -a-met ilbencen-rae tanamina usando los 10 procedimientos descritos por Bringmann y colaboradores fue ya sea muy lenta u ocurrió la racemización de la R-a-propil-piperonil-amina . Eleveld y colaboradores, J. Org. Chem 1986, 51, 3635, reportan la hidrogenación de iminas quirales, en particular N- (metil (o- metoxi ) bencil iden) -a-metilbencil amina . Lahidroginación con Pd/C y 3 - at de hidrógeno produció más de 90 % de de del isómero SS. En comparado, la m-metoxi- imina correspondiente dio por resultado solo un 67 5 de de. La alta concentración de de obtenida con el compuesto de o- metoxi se atribuyó al impedimento estérico proporcionado por el grupo o-metoxi. Se da uno cuenta fácilmente que R- y S-a-propil-piperonil- 25 aminas contiene un solo grupo m-alcoxi. DE esta manera, el procedimiento de Eleveld y colaboradores no se esperaría que sea de uso en la elaboración de R- y S-a-propil-piperonil-aminas . Ukaji y colaboradores Chem. Lett. 1991, 173, indicó que la reacción de éteres de oxima con bromuro de alilmaqnesio proporcionó poca dias teroselectividad . Si el éter de oxima se separo en sus isómeros E y Z, entonces el bromuro de alilmagnesio se hizo complejo con cloruro de cesio proporcionando el intervalo de de desde 50-72 %. En base a este reporte, sería probablemente necesario el cloruro de cesio si se uso una reacción Grignard como un paso intermedio en la formación de R- y S-a-propil-piperonil-amina . Sin embargo, se evita usualmente le cloruro de cesio y el 50-72 % de de es más bien bajo. u y colaboradores, J. Org. Chem 1991, 56, 1340, reportan la adición diastereoselectiva de reactivos, de Grignard (por ejemplo, metil, etil, y butil) a 2-aril-l , 3-oxazolidinas . Nuevamente, se indicó el tricloruro de cesio para mejorar la diastereo selectividad de la adición Grignard. La adición de bromuro de metil magnesio a p- etoxi fenil-4- fenil- 1, 3-oxazolidina proporcionó alta dias tereoselectividad, pero solo un 45 % de * rendimiento. Estos bajos rendimiento no son útiles para propósitos industriales. Higashiyama y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(5), 722, discute la adición Grignard a iminas alifáticas quirales derivadas de (R)-O- etilfenilglicinol . _ Sin embargo, se usa el tricloruro de cesio. Se logró la remoción de f-enilglicinol al hidrogenar sobre hidróxido de paladio en acetato de etilo. 10 En base a los artículos señalados anteriormente, parecería ser difícil producir de manera eficiente las R- y S-a-propi 1-piperonil- aminas a mayor escala sin usar reactivos indeseables. De esta manera, es deseable encontrar un nuevo procedimiento de síntesis para la producción a escala industrial de R- y S-a-propil- piperonil-aminas y sus análogos. - BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 20 Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I: o un estereoisómero o formas de sal del mismo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de las fórmulas IV y VII, definidas posteriormente, que son compuestos intermedios útiles para elaborar compuestos de la fórmula I . Estos y otros objetos, que llegarán a ser 10 aparentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado por el descubrimiento de los inventores que el compuesto de la fórmula I o es ereoisómero o formas de sal del mismo, se forman por un proceso regioselectivo, de alto rendimiento, 15 que comprende : (.a) poner en contacto un compuesto de la fórmula I I : II 20 con una metilbencilamina quiral para formar un compuesto de la fórmula III: /* en donde R se selecciona a partir de H, OH y OCH3; (b) hidrogenar un compuesto de la fórmula III del estereoisómero o forma de sal del mismo, en la presencia de Ra-Ni para formar un compuesto de la fórmula IV: IV o u-n dias tereómero o forma de sal del mismo, en donde se realiza la hidrogenación bajo condiciones seleccionadas a partir de: (bi) aproximadamente 0.01-3000 psi de hidrógeno a una temperatura; o (bii) aproximadamente 0.01-3000 psi de hidrógeno a una primera temperatura y una segunda temperatura mayor que la primera . temperatura; y (c) hidrogena?; un compuesto de la fórmula IV o estereoisómero o forma de sal del mismo para formar un compuesto de la fórmula I o estereoisómero o forma de sal del mismo; o 10 (d) poner en contacto un compuesto de la fórmula V: Cr1" con una metilbencilamina quira-1 para formar un compuesto de la fórmula VI: * o estereoisómeros o forma de sal del mismo, en donde R es H, OH, o OCH3; (e) poner en contacto el compuesto de la fórmula VI o estereoisómero o forma de sal del mismo con bromuro de alilmagnesio para formar un compuesto de la fórmula VII: VII o un diastereoisómero o forma de sal del mismo, en donde R es H, OH y OCH3; (f) hidrogenar un compuesto de la fórmula VII o dias tereómero o forma de sal del mismo en la presencia de paladio en carbón para formar un 15 compuesto de la fórmula I o estereoisómero o forma de sal del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [1] De esta manera, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula I : o estereoisómero o forma de sal del mismo, que 5 comprende : (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula I ? : II 10 con una metilbencilamina quiral para formar un compuesto de la fórmula III: III 15 o un estereoisómero del mismo, en donde R se selecciona a partir de H, OH y OCH3; (b) hidrogenar un compuesto de la fórmula III del estereoisómero o forma de sal del mismo, en la presencia de Ra-Ni para formar un compuesto de la fórmula IV: IV o un dias tereómero o forma de sal del mismo, en donde se realiza la hidrogenación bajo condiciones seleccionadas a partir de: (bi) aproximadamente 0.01-10 psi de hidrógeno a una temperatura de 0-100° C durante aproximadamente 2-30 horas o 10-3000 psi a una temperatura de 60 a 80°C durante - aproximadamente 2-30 horas; o, (bii) aproximadamente 0.01-3000 psi de hidrógeno a una primera temperatura durante aproximadamente 2-8 horas y una segunda temperatura durante aproximadamente 2-24 horas, la primera temperatura que es desde 0-35° C y la segunda temperatura que es de 50-100° C; y, * (c) hidrogenar un compuesto de la fórmula IV o estereoisómero o forma de sal del mismo, en la presencia de paladio en carbón y un solvente seleccionado a partir de un alcohol, un ácido 5 carboxílico, un ácido dicarboxílico, un ácido carboxílico aromático,_ y mezclas de los mismos, para formar . un compuesto de la fórmula I o estereoisómero o forma de sal del mismo; con la condición que el compuesto de la fórmula IV hidrogenado en el paso c no es una sal de bromuro de hidrógeno. [2] En una modalidad preferida, en el paso (a), la metilbencilamina quiral es R-a-metilbencilamina, en el paso (b) R es H , y en el paso (c) R es H y el solvente se selecciona a partir de un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono, un ácido carboxílico de 2 a 4 átomos de carbono, y mezclas de los mismos. [3] En una modalidad más preferida, el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo condiciones (bi); y, el paso de hidrogenación (c) se realiza en una mezcla de un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido de 2 a 4 átomos de carbono, en donde el alcohol y el ácido están presentes en una relación de 30 : 1 a 1 : 10. * [4] En aún una modalidad aún más preferida, el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo 0.01-2 psi de hidrógeno a una temperatura desde 20 a 60°C y desde 3-24 horas; y, 5 en el paso de hidrogenación (c) , el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol, el ácido es ácido acético, y la relación de alcohol a ácido es desde 30:1 a 1:1. # [5] En una modalidad preferida, adicional, el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 0.01-1 psi de hidrógeno a una temperatura seleccionada a partir de temperatura ambiente o 50 a 60° C desde 3-12 horas; y el paso de hidrogenación (c) se realiza en etanol y ácido acético en una relación desde 20:1 a 8:1. [6] En otra modalidad preferida, -adicional, el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 0.01-1 psi de hidrógeno a una temperatura seleccionada a partir de temperatura ambiente o 50 a 60° C desde 3-12 horas; y el paso de hidrogenación (c) se realiza en etanol y ácido acético en una relación desde 20:1 a 8:1. [7] En otra modalidad aún más preferida, en el paso (c) están presentes desde 1 a 4 equivalente del ácido en base a la cantidad de IV. [8] En otra modalidad aún más preferida, en el paso (c) están presentes aproximadamente 2 equivalentes del ácido en base a la ..cantidad de IV. [9] En otra modalidad aún más preferida, el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo condiciones (bi) bajo 10-1000 psi de hidrógeno a una temperatura desde 60 a 80° C durante 3-24 horas. [10] En otra modalidad adicionalmente preferida, el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 50-500 psi de hidrógeno. [11] En otra modalidad más preferida, el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo condiciones (bii) ; y, el paso de hidrogenación- (c) se realiza en una mezcla de un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido de 2 a 4 átomos de carbono, en donde el alcohol y el ácido están presentes en una relación de 30 : 1 a 1:10. [12] En una modalidad aún más preferida, el paso de hidrogenación (bii) se realiza bajo desde 50-500 psi de hidrógeno a una primera temperatura 20-30° C durante aproximadamente 3-6 horas, y una segunda temperatura desde 60-80° C durante aproximadamente 6-18 horas; y, en el paso de hidrogenación (c), el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol, el ácido es ácido acético, y la relación de alcohol a ácido es desde 30:1 a 1:1. [13] En una modalidad aún más preferida, el paso de hidrogenación (bii) se realiza bajo desde 50-500 # psi de hidrógeno a una primera temperatura desde 20-30° C durante aproximadamente 3-6 horas y una segunda temperatura desde 60-80° C durante aproximadamente 10-51 horas; y, en el paso de hidrogenación (c), el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol, el ácido es ácido acético, y la relación de alcohol a ácido es desde 30:1 a 1:1. [14] En una modalidad adicionalmente preferida, el paso- de la hidrogenación (bii) se realiza bajo desde 100-300 psi de hidrógeno a una primera temperatura que es aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3, 4, 5, o 6 horas y una segunda temperatura DESDE 65-75° C durante aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, o 15 horas; y, se realiza el paso de hidrogenación (c) en etanol y ácido acético en una relación desde 20:1 a 8:1. [15] En una modalidad adicionalmente preferida, el 5 paso de la hidrogenación (bii) se realiza bajo desde 100-300 psi de hidrógeno a una primera temperatura que es aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3, 4, 5, o 6 horas y una segunda temperatura desde 65-75° C durante aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, o 15 horas; y, se realiza el paso de hidrogenación (c) en metanol y ácido acético en una relación desde 20:1 a 8:1. [16] En otra modalidad aún más preferida, en el paso (c) están presentes desde 1 a 4 equivalente del ácido en base a la cantidad de IV. [17] En otra modalidad aún más" preferida, en el paso' (c) están presentes aproximadamente 2 equivalentes del ácido en base a la cantidad de IV.

[18] En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula I: o estereoisómero o sal .del mismo, que comprende: (d) poner en contacto un compuesto de la fórmula V: con una metilbencilamina quiral para formar un compuesto de la fórmula VI: x o estereoisómero o forma de sal del mismo, en donde R es H, OH, 0CH3; (e) poner en contacto el compuesto de la fórmula VI o estereoisómero o forma de sal del mismo con bromuro de alilmagnesio para formar un compuesto de la fórmula VII: V I o estereoisómero o forma de sal del mismo, en donde é R es H, OH, OCH3 y el exceso diaes tereo érico obtenido es al manos 75 %; y (f) hidrogenar un compuesto de la fórmula VII o diaestereomero o forma de sal del mismo en la presencia de paladio en carbón en un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido carboxílico de 2 a 4 átomos de carbono para formar un compuesto de la fórmula I o estereoisómero o forma de sal del mismo; con la condición que no esté presente un reactivo de cerio en el paso (e) . [19] En otra modalidad preferida, la metilbencilamina quiral en el paso (d) es S-fenil- 20 glicinol y R es OH en los pasos (e) y (f) . [20] En otra modalidad más preferida, en el paso (e), el exceso diaes tereomérico obtenido es al manos 85 %; y en el paso (f) al alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol y el ácido es ácido acético y la relación de alcohol a ácido es de 10:1 a 1:10. 5 [21] En otra modalidad aún más. preferida, en el paso (e) el exceso diaestereomérico obtenido es al manos 90 % ; y en el paso (f) al alcohol es etanol y la • relación de alcohol a ácido es de 10:1 a 1:10. 10 [22] En otra modalidad aún más preferida, en el paso (e) el exceso diaes tereomérico obtenido es al manos 90 % ; y en el paso (f) al alcohol es metanol y la relación de alcohol a ácido es de 10:1 a 1:10. 15 [23] En otro modalidad más preferida, el tetrahidrofurano se usa como solvente en el paso (e) . [24] En una tercera modalidad, la presente invención proporciona nuevos compuestos de la 20 fórmula IV: IV en donde R se selecciona a partir de H, OH, y OCH3, o estereoisómeros o formas de sales del mismo. [25] En otra modalidad preferida, R es H. # [26] En otra modalidad más preferida, el compuesto de la fórmula IV es una forma de sal de ácido andél ico [27] En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula VII: V I en donde . R se selecciona a partir de H, OH, y 0CH3, 15 o estereoisómeros o formas de sales del mismo. [28] En otra modalidad preferida, R es H. [29] En otra modalidad más preferida, el compuesto de la fórmula VII esta en la forma de sal de ácido tartárico .

\ Las reacciones de los presentes métodos de síntesis se llevan a cabo en solventes adecuados, a manos de que se especifique de otra manera que se 5 pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica, los solventes adecuados que son en general cualquier solvente que es sustancialmente no reactivo con los materiales de inicio (reactivos), los compuestos intermedios, # 10 o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelamiento del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso particular de reacción, se pueden seleccionar solventes adecuados para un paso de reacción particular . 20 Los solventes de éter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1/4- dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol, o éter metílico de t-butilo. El "compuesto estable" y la "estructura estable" se proponen para indicar un compuesto que 5 es suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la" formulación en un agente terapéutico eficaz. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Todas las formas quirales, dias t ereoméricas y racémicas se incluyen en la presente invención. Los isómeros geométricos de las olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también se pueden presentar en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeras estables se contemplan en la presente invención. Se apreciará que ciertos compuestos de la presente j^ invención contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido, y se puede aislar en formas ópticamente activas o recémicas . También, se tiene en cuanta que los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diaes teroeméricas, recémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se proponen, a manos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma de isómero. 5 " La sal, como se usa en la presente, se propone para representar compuestos que se han hecho reaccionar con un ácido orgánico, quiral, o aquiral, o inorgánico. Los ácidos orgánicos quirales y aquirales son bien conocidos en la técnica, los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido mantélico, ácido tartárico, ácido oxálico, y ácido p-toluen sulfónico. Los ácidos inorgánicos son bien conocidos en la técnica, los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico. Como se usa en la presente, un alcohol es preferentemente un alcohol de "1 a 3 átomos de carbono que se propone para representar metanol, etanol, n-propanol, e i-propanol, preferentemente metanol y etanol. Un ácido carboxílico o ácido dicarboxílico se proponen para representar un ácido carboxílico o dicarboxílico de 2 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de los cuales se incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, y ácido succínico, preferentemente ácido acético. El ácido carboxílico aromático se propone para representar ácidos carboxílicos unidos a un anillo de fenilo, por ejemplo, ácido benzoico. La relación de alcohol a ácido, como se usa en la presente, se. propone para representar una relación de volumen a' volumen. La metilbencilamina quiral, como se usa en la presente, se propone para representar ya sea el # 10 estereoisómero R o S de la siguiente estructura: en donde R es H, OH, OCH3. Los ejemplos incluyen, 15 no se proponen para ser limitados a, R-a- metilbencilamina, S-a-met ilbencilamina, S-fenil- glicinol, y R-fenil-glicino 1 , preferentemente, R-a- metilbencilamina o S- fenil-glicinol . El reactivo de cerio como se usa en la présente se propone para abarcar compuestos de cerio conocidos por aquellos expertos en la técnica que son quelantes de ácidos de Lewis en adiciones Grignard. Útiles que se definen como que proporcionan selectividad de adición de Grignard en comparación con reacciones que no usan un reactivo de cerio. Estos reactivos de cerio incluyen inter alia, cloruro de cerio y también reactivos de 5 organocerio. La presente invención se contempla para ser practicada en al" menos una escala de varios gramos, escala de kilogramos, escala de multigramos y escala industrial. La escala de varios gramos, como se usa en la presente, es preferentemente la escala en donde al menos un material de inicio esta presente en 10 gramos o más, en forma preferente al manos 50 gramos o más, en forma aún más preferente al menos 100 gramos o más. La escala de multigramos, como se usa en la presente, se propone para querer decir la escala en donde más de un kilogramo de al menos un material de inicio se usa. La escala industrial como se usa en la presente se propone para querer decir una escala que es diferente de una escala de laboratorio y que es suficiente para suministrar producto suficiente para cualquiera de las pruebas químicas o distribución a consumidores. Alta producción, como se usa en la presente, se propone para querer decir la producción total del Producto desde los materiales de CÍ° es la ^nos 45 % de lo , . . V - ^ o teórico, preferentemente 5?n0 a%, en forma más preferente ^ ^ en forma aún mas preferente 60 SÍNTESIS A manera de ejemplo y sin limitación, la •¥ presente invención se puede entender adicionalmente por el esquema 1 mostrado a continuación. Este esquema detalla el método se síntesi s general para la preparación del compuesto de la fórmula I o estereoisómero o sales farmacéuticas del mismo de los compuestos de las fórmul 15 •as II y y, Para le compuesto I, la sal de clorhidrato es la. Para el compuesto IV, él dias tereómero SR es IVa, la sal de mandelato es IVd y la sal de clorhidrato es IVc. Para el compuesto VII, la sal de tartrato es Vlla y el diastereómero SS es Vllb. El esquema anterior (R=H, OH, o OCH3) y la siguiente descripción se relacionan a solo R-a-propil-piperonil-amina . Sin embargo, como un experto en la técnica entendería fácilmente, la presente invención se puede usar para cualquiera de # los enantiómeros R o S dependiendo de que enantiómero de la amina quiral se usa en ya sea el paso a o de. De esta manera, el esquema anterior y la siguiente descripción se proponen para ser limitadas a R-a-propil-piperonil-amina, pero en cambio se proponen para describir en general la síntesis de R y S-a-propil-piperonil-amina . En una primera modalidad, la presente 10 invención contempla un proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I vía los pasos a, b, y c, mostrados anteriormente. El compuesto II se puede elaborar por métodos conocidos a partir de precursores conocidos. Por ejemplo, 1 , 3-benzodiaxo 1 , que esta disponible a partir de Aldrich Chemical Company, se puede convertir fácilmente a II por la reacción con anhídrido butírico en dicloroetano en la presencia # de BF3 gaseoso . 20 Paso a : Se puede formar la imina III a partir de la cetona II por la reacción de II con una metilbencilamina quiral en la presencia de -f trietilamina, tetracloruro de titanio y tolueno bajo condiciones de reflujo. En forma preferente, se usa R-a-metilbencilamina como la amina quiral. Aquellos expertos en la técnica entenderán que para obtener II cuando R es OH u 0CH3, la R-a- me ilbencilamina correspondientemente sustituida se necesitará usar. En forma preferente, al manos una cantidad estequiométrica de la amina quiral, en base a la cantidad de cetona II se usa. Un exceso * 10 de la amina quiral se puede usar para mejorar los rendimientos o disminuir los tiempos de reacción. Se podrían usar otra condiciones de remoción de agua conocidas por aquellos expertos en la técnica, para formar la i ina III a partir de la cetona II. 15 Una mezcla de los isómeros E y Z de II se espera que se obtenga, aunque el isómero E debe dominar.

'La hidrogenación selectiva de III a IV se obtiene usando Ra-Ni como catalizador. En forma preferente, desde 1 hasta 15 % en peso de catalizador en base a la cantidad de III presente se usa, en forma preferente de 5 a 10 % en peso, y en forma aún más preferente aproximadamente 10 % en peso. Se pueden usar un número de solventes para este paso incluyendo, pero no limitados a, tetrahidrofurano, metanol, etanol, y tolueno. En forma preferente, se usa se usa etanol o metanol 5 como el solvente. Se pueden usar combinaciones solvente. Por ejemplo, se puede usar tolueno y etanol en una relación de 1:9. Cantidades más pequeñas o más grandes de tolueno se pueden usar, por ejemplo, 10:1 a 1:10, pero en general la * 10 -reacción se alenta conforme se incrementa la cantidad de tolueno. El paso b se puede levar a cabo a una temperatura o a dos temperaturas y la temperatura puede variar desde -75 a 15° C, en forma preferente de 0 a 100° C. En forma preferente, cuando una temperatura se usa, es desde 0 a 70° C, en forma más preferente de 20 a 62° C, y en forma aún más preferente de temperatura ambiente de 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, o 60° C. Si se usa una temperatura, la presión de hidrógeno esta preferentemente en el intervalo de 0.01-10 psi, en foíma más preferente 0.01-2 psi, y en forma aún más preferente de 0.01-1 psi. Los tiempos de reacción preferidos, cuando se usa una temperatura, son de 2-30 horas, en forma preferente de 3-24 horas, y en forma aún más preferente de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 horas. El propósito detrás de usar baja presión de hidrógeno (es decir, <10 psi) para la reducción 5 de una temperatura es que los presentes inventores han encontrado que un incremento en la presión provoca una reducción en la es tereoselect ividad . Como se describir adicionalmente en el ejemplo 1 posterior , se logró una dias tereoselectividad de 10 86 por la hidrogenólisis con < 1 psi de hidrógeno a temperatura ambiente. En contraste, si se usan las mismas condiciones, pero se incrementa la presión de hidrógeno a 50 psi, la dias tereoselect ividad cae a solo 75 % . 15 El paso b también se puede llevar a cabo a una temperatura bajo altas presiones de hidrógeno si la temperatura es desde 60 a 100° C, en forma # preferente de 60 a 80° C, en forma más preferente 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 78, u 80° C. Las presiones de hidrógeno desde 10-3000 psi, en forma preferente 10-1000 psi, y en forma más preferente de ~ 50-500 psi se pueden usar a estas temperaturas. Los tiempos de reacción preferidos, cuando se usa una temperatura, son desde 2-30 horas, en forma más preferente 3-24 horas, y en forma aún más preferente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 horas. Como se señala anteriormente, las altas presiones de hidrógeno pueden ser ventajosas puesto que la carga de catalizador se puede reducir en comparación con las reacciones de baja presión. Cuando se usan dos temperaturas, la reacción se corre en dos etapas. La primera etapa se corre preferentemente de 0 a 35° C, en forma más preferente de 20 a 30° C, y en forma aún más preferente temperatura ambiente. La primera etapa se corre preferentemente durante 2-8 horas, en forma más preferente 3-6 horas, y en forma aún más preferente de 3, 4, 5, o 6 horas. La segunda etapa se corre preferentemente desde 40 a 100° C, en forma más preferente de 60 a 80° C, en forma aún más preferente 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, o 75° C. La segunda" etapa se corre preferentemente desde 2-24 horas, en forma más preferente de 6-18 horas, en forma aún más preferente 10-15 horas, y en forma aún más preferente 10, 11, 12, 13, 14, o 15° C. La presión de hidrógeno está preferentemente en el intervalo de 0.01-3000 psi, en forma más preferente 50-500 psi, y en forma aún más preferente 100-300. Como un experto en la técnica, reconocerá, es preferible en la industria usar presiones de hidrógeno mayores de 10 psi. Esto permite menor carga de catalizador y más simple o al menos una aparato más fácilmente disponible, que ahorre dinero. En forma preferente, después de correr el primer paso, la reacción se calienta a la temperatura del segundo paso. Se puede aplicar calor por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los presentes inventores han encontrado que la alta dias tereoselectividad obtenida por el presente paso de hidrogenación de dos temperaturas, se puede atribuir al hecho que la anti-a ina de III se reduce mucho más rápido que la syn-imina por Raney-Ni/H2. Puesto que Kas y Ksa son mucho muy dependientes de la temperatura, el aumento simple de la temperatura provoca que syn-imina se isomerice a anti-imina que "luego se reduce F rápidamente. El siguiente esquema se esquema ilustra este punto. 20 Al correr inicialmente la reacción de hidrogenólisis a casi temperaturas ambientes, se reduce la mayoría de la antí-imina presente. La temperatura luego se aumenta lo que promueve la interconversión de los dos someros Conforme se forma la anti-imina, se reduce parcialmente. De esta manera, se obtiene alta dias tereoselectividad. 10 El exceso diastereomérico de, (RR contra SR para los compuestos IV Y IVa, respectivamente) obtenido en el peso c es preferentemente al menos 80 % (100 % que es el máximo), en forma más pref-erente al menos 85 % y en forma aún más preferente al menos 92 %. Los tiempos de reacción dependerán del número de variables que incluyen presión de hidrógeno, solvente y temperatura. La reacción se puede inspeccionar por técnicas de HPLC normales para terminar cuando se ha terminado la hidrogenación de la imina. Después de la formación de IV, su pureza diastereo érica se puede mejorar por la formación de una sal con un ácido orgánico. Por ejemplo, IV cruda o impura se puede purificar dias tereoméricamente al disolver en acetonitrilo, introduciendo ácido S-mandélico, y colectando la sal de mandelato precipitada. Se pueden usar otro ácidos conocidos por aquellos expertos en la técnica incluyendo ácidos quirales o aquirales (por ejemplo, ácido oxálico) así como ácidos inorgánicos, mientras que la sal resultante forme cristales .

Paso c Cualquiera de la base libre de IV o una 20 sal del mismo, es decir, la sal mandélica (IVc), se puede usar en en el paso c. Se señala que ciertas sales limitan la efectividad de este paso y se debe evitar. Por ejemplo, la sal HBr de IV es difícil de desbencilar y se evita preferentemente. Puesto 25 que el paso c comprende un paso adicional de hidrogenación usando un catalizador diferente, pero * solventes similares, puede ser ventajoso evitar la formación de la sal y proseguir directamente con el paso c. Este método permite minimizar el uso de 5 solventes y pérdida de productos debido a la cristalización. En forma preferente, se remueve el catalizador entre cada paso para permitir la recírculación del catalizador. La conversión de IV a I se puede lograr al hidrogenar IV, en forma preferente a temperaturas ambiente, usando Pd/C, en forma preferente Pd al 10 %/C, como catalizador. En forma preferente de 5 a 25 % en peso de catalizador en base a la cantidad de IV presente, se usa, en forma más preferente, de 10 a 20 % en peso y aún en forma más preferente aproximadamente 15 % en peso. La presión de hidrógeno está preferentemente en el intervalo de 0.01-1000 psi, en forma más preferente de 10-200 psi. Como solvente, preferentemente una combinación de una alcohol seleccionado a partir metanol, etanol, y alcohol isopropílico y un ácido carboxílico seleccionado a partir de ácido acético y ácido propiónico se usa, en forma más preferente etanol y ácido acético o metanol y ácido acético. 25 Los alcoholes o ácidos se pueden usar de manera individual. La relación de alcohol a ácido es * preferentemente desde 30:1 a 1:10, en forma más preferente desde 30:1 a 1:1, y en forma aún más preferente desde 20:1 a 8:1. También es preferible 5 tener de 1 a 4 equivalentes del ácido presente en base a la cantidad de IV, en forma más preferente, 2 equivalentes de ácido. Como con el paso b, el tiempo de reacción dependerá de cómo se elijan las variables anteriores. La remoción fenetano se puede inspeccionar por técnicas de HPLC normales. En forma preferente, el paso c se realizará desde 2 a 48 horas, en forma más preferente desde 4 a 9 horas. El ee, de I obtenido en este paso es preferentemente 70 %, en forma más preferente al menos 85 % . En la formación de I, puede ser ventajoso formar su sal de HCl (la) para "incrementar su ee. El compuesto I obtenido después de la hidrogenación en la presencia de paladio en carbón se puede disolver' en tolueno, alcohol isopropílico o una mezcla de los mismos y su sal de Hcl precipitada por la adición de ya sea HCl acuoso o HCl en alcohol isopropílico. El exceso enantiomérico (ee) de la se puede incrementar adicionalmente al volver hacer en suspención espesa en alcohol isopropílico y n- heptano. En forma preferente, HCl 5-6' N en alcohol isopropílico se adiciona a una solución de I en tolueno . En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I vía los pasos d, e, y f mostrados anteriormente.

Paso d: Se conoce y está disponible el compuesto V, piperonal, a partir de Aldrich Chemical Company. La formación de imian Vi se puede lograr al poner en contacto V y una imina quiral apropiada bajo condiciones de remoción de agua. En forma preferente, la reacción se corre con S-fenil-glicinol (para cuando R=OH), ácido p-toluensul fónico , y tolueno bajo condiciones de reflujo con una trampa de Dean-Stark. En forma preferente, al menos una cantidad estequiométrica de _la amina quiral en base a la cantidad de aldehido, se usa. Un exceso de amina quiral se puede usar para mejorar los rendimientos o disminuir los tiempos de reacción. Aquellos expertos en la técnica entenderán que para obtener 'M este VI, cuando R es H u OCH3, la metilbencilamina correspondiente necesitará ser usada. Otras condiciones de remoción de agua conocidas por aquellos expertos en la técnica se podrían usar. Como con el compuesto II, el isómero E de V se espera que domina, aunque se espera que se formen ambos isómeros.

Usando cloruro de alil agnesio , que esta disponible de Aldrich Chemical Company o se puede elaborar por métodos conocidos por aquello expertos en la técnica, VI se puede convertir a VII. Esta reacción prosiguió con alta dias tereoselect ividad y alto rendimiento (aproximadamente 72-82 %) . El de obtenido de esta reacción es preferentemente al menos 75 %, en forma más preferente al menos 85 %, y en forma aún más preferente 90 % . Se necesitan al manos' cantidades estequiométricas del reactivo Grignard, en base a la imina. En forma preferente, se" esa un exceso de Grignard para promover la reacción. Por ejemplo, un exceso de 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.4, 5, o más veces de Grignard y preferentemente, 2.5 veces, se puede usar. Los solventes de Grignard normales que se conocen por aquellos expertos en la técnica se pueden usar, por ejemplo, éteres como se define previamente, preferentemente THF. La temperatura preferida para 5 la adición Grignard está entre 20 y 30° C, en forma más preferentemente casi condiciones ambiente. Debido a la naturaleza del a adiciones Grignard, puede ser necesario adicionar lentamente el reactivo Grignard, enfriar la reacción, o ambos, para mantener la temperatura preferida. Los tiempos de reacción son preferentemente de 1 a 5 horas, y en forma más preferente de 2-3 horas. En forma preferente, los quelantes de ácido de Lewis, tal como los reactivos de cerio (por ejemplo, cloruro de cerio) se excluyen del paso (e) . Las presentes condiciones permiten la distribución dias tereoselectiva del grupo alilo sin la necesidad de los quelantes de ácido de Lewis tal como ZnC1.2, TiCl4, BF3-0(Et)2, Cul, CuBr2-S ( CH3 ) 2 , y reactivos de cerio (por ejemplo, CeCl3) para mejorar la selectividad. Para adiciones de Grignard, los reactivos de cerio se usan usualmente como quelantes para mejorar la selectividad. Desafortunadamente, se evitan usualmente los reactivos de cerio en la industria debido a su difícil manejo. Por lo tanto, el presente paso de adición, que evita el usar reactivos de cerio, superior a aquellos descritos en la literatura y se señala en la presente sección de antecedentes que 5 requiere quelantes de cerio de ácido de Lewis para mejorar la selectividad de Grignard. En la formación VII, su de se puede mejorar al ponerlo en contacto con un ácido orgánico para formar una sal que precipita y se puede aislar fácilmente. Por ejemplo, VII se puede disolver en acetonitrilo, alcohol isopropílico o acetato de etilo, en forma preferente acetonitrilo y ácido tartárico, ácido oxólico o ácido maléico, adicionado preferentemente ácido tartárico. En forma preferente, el tartrato de VII se forma en acetonitrilo puesto que se precipita fácilmente del acetonitrilo. El de, de VII " también se puede f» mejorar por cristalización de la base libre, preferentemente de acetato de etilo y n-heptano. 20 'Ni cloruro de propil magnesio ni propil- litio son útiles para esta reacción. El cloruro de própil magnesio dio por resultado un bajo rendimiento, aproximadamente 50 %. El propil-litio proporcionó aproximadamente 60 % de de. De esta manera, ninguno de estos reactivos dio por '4 resultado tanto rendimientos deseables como diastereoselectividades .

Paso f La hidrogenación de VII en la presencia de paladio en carbón, preferentemente Pd al 10 %/C, remueve el 2-feneptanol (R=0H) y produce I. En forma preferente, de 5 a 25 % en peso de catalizador en base a la cantidad de Vi presente se usa, en forma más preferente, de 10 a 20 % en peso, y en forma aún más preferente aproximadamente 15 % en peso. En forma preferente, la presión de hidrógeno usada es desde 0.1 a 10 psi, en forma más preferente de 1 a 5 psi, y en forma aún más preferente 2, 3 o 4 psi. Se prefiere la temperatura ambiente. El progreso de la reacción se puede inspeccionar vía HPLC. Los tiempos de hidrogenación preferidos son desde 24 a 48 horas. 20 Co o solvente, preferentemente una combinación de un alcohol seleccionado a partir de metanol, etanol y "alcohol isopropílico y un ácido carboxílico seleccionado a partir de ácido acético y ácido propiónico se usa, en forma más preferente etanol y ácido acético o metanol y ácido acético. La relación de alcohol a ácido preferentemente es de 10:1 a 1:10, en forma más preferente de 10:1 a 1:1, y en forma aún más preferente de 8:1 a 3:1. La olefina del lado de propenilo se reduce muy 5 rápidamente, conduciendo a VII "reducido" que baja a la desbenzilación . Se puede adicionar catalizador adicional para asegurar la conversión completa de VII a I. En la formación de I, puede ser ventajoso -formar su sal de HCl. El compuesto I obtenido después de la hidrogenación en la presencia de paladio en carbón se puede disolver en tolueno, alcohol isopropílico o una mezcla de los mismos y su sal de HCl precipitada por la adición de ya sea HCl acuoso o HCl en alcohol isopropílico. El ee de I luego se puede incrementar por la recristalización a partir de alcohol isopropílico y n-heptano. En forma preferente, se adiciona HCl 6N en alcohol isopropílico a una solución de I en tolueno. El sólido resultante luego se aisla. Otras características de la invención llegarán a ser aparente en el transcurso de las siguientes descripciones de las modalidades de ejemplo que se dan por ilustración de la invención y no se proponen para que limiten a la misma.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Paso a : Preparación de (R) -N- [ 1- ( 1, 3-benzodioxo 1-5- il ) buriliden] -a-met ilbencen-me tanamina (III) (R=H)) Un matraz de reacción de 22 L con agitación sobre la cabeza, condensador de agua, entrada de nitrógeno, embudo de adición de 2L, sonda de temperatura, se cargo secuencialmente con II (R=H) (1 Kg, 5.2 M) , tolueno (10L), R-(+)-a- etilbencil-amina (816 L 6.35 ) , y trietilamina (1836 L, 13.2 M) y se enfrío a 5° C. Se adicionó lentamente una solución de cloruro de titanio (IV) (320 mL en 1 L de tolueno) a través de un embudo de adición de 2 L con agitación vigorosa, mientras que se mantenía la temperatura bajo 15° C. La adición tomo 1-2' horas. Después de que se terminó la adición, la masa de adición se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó suavemente a reflujo (111° C) con agitación vigorosa durante 4 h. La masa de reacción se enfrió art, se filtró a través de celita para remover el sólido (Ti?2 y Et3NHCl) y la torta se * lavó "con tolueno (4 L) . La solución de tolueno se lavó con NaOH al 10 % frío (1 x 2.5 L) y solución acuosa de NaCl saturada (2 x 2 L) . La solución se enfrió sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un aceite (1524 g, 96.2 % en peso, rendimiento 95 %) . ibencenacetato de [R- (R* , R* ] -N- (1 ' -Feniletil-a-propil-1, 3-benzedioxol- 5-metanamina (IVb) (R=H) Una suspención espesa de III (R=H) (1459g ) y Ra-Ni (húmedo, 500g) en 10 L de etanol de hidrogenó al burbujear hidrógeno a rt durante 5-16 horas y luego a 50-60° C durante "otras 5 horas. El catalizador se filtró completamente y se lavó con etanol (1.5 L) . El filtrado se concentró por un rotorevap-orador para dar IV como un aceite (1280 g) que luego se cristalizó con ácido S-mandélico (836 g, "5.5 M) en acetonitrilo 6L. El sólido se filtró y se lavó con acetonitrilo frió 2 L y 2 L de heptano frío para dar IVb (178 g, 99.4 % en peso, rendimiento de 80 %) .

La es tereoselectividad del paso b se comparó con los procedimientos usando diferentes catalizadores, temperaturas y presiones de hidrógeno. Se usó etanol como solvente en todos los casos excepto para D, en donde se usó THF. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: estereoselectividad en la reducción de Catalizador Temp H2 de Nota es (°C) (psi) 1 Ra-Ni 25 <1 86 4 Ra-Ni 25 y <1 94 5h a 25 y 5h a 6 65 C 5 Ra-Ni 23 y 150 91 6h a 23 y 14h 70 70° C A Ra-Ni 25 50 75 B Ra-Ni -40-25 — 50 Como se puede ver, la hidrogenación bajo presión sin alta temperatura (ejemplo comparativo A) provoca un perdida de más de dos veces de dias tereoselectividad en comparación con la presente invención. Además, el reemplazo de Ra-Ni con ya sea Pd/C (ejemplos comparativos C y D) o NaBH (ejemplo comparativo B) también dio como resultado la perdida de dias tereoselect ividad . 10 Se puede realizar el paso b sin el aislamiento de IV. Evitando el aislamiento de IV se limita la perdida de producto debido a la cristalización y también limita la necesidad de solvente adicional.

Paso Alternativo b Preparación de [R-(R*, R* ] -N- ( 1 ' -fßniletil-a- propil-1 , 3-benzodioxol-5-metanamina (IV) (R—H) 20 Se hidrogenó bajo hidrogeno (150 psi) una suspensión espesa de III (15g) y Ra-Ni (humedad 2.2g) en 140mL de etanol, a rt durante 6 horas y luego a 70°C durante otras 14 horas. El * catalizador se filtró completamente y se lavó con etanol (20mL) para dar una solución de IV (12.8g, 85?) en aproximadamente 150mL de etanol.

Paso c: Preparación de clorhidrato de (R)-a-l,3- benzodioxol-5-me anamina Un matraz de matraz de reacción de 22L de agitación sobre la cabeza, un tubo de dispersión y un ter ocople se cargó secuencialmente con IV (R=H) ( 111 q ) , ácido acético (7L), Pd/C (10% (50% de agua) (450g), y etanol (7L) . Se burbujeo gas de hidrogeno a través durante 24-26 horas con agitación y el catalizador luego se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo aun volumen bajo y se disolvió en tolueno (10L) . La solución de tolueno se lavó con NaOH al 10% (1X10L y 1X5L) ' y agua (3X3L) . Luego se adicionó HCl acuQso concentrado (36-38%, 450mL) y se formó una suspensión espesa. Se filtró el sólido y se lavó la torta del filtro con tolueno frío (2L) para dar la (R=H) (873g, 99.4 ee%, 100% en peso, rendimiento del 96%) .

• Una variedad de condiciones para el paso c se probaron. Los resultados de los cuales se muestran en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Desbencilación Es ereoselectiva Condiciones % de Notas Conv 1 Base libre, EtOH/AcOH 100 (8 : 1) , 20 hr * 2 Base libre, EtOH/AcOH 100 (3:1), 20 hr 3 Base libre, EtOH, 20 hr 87 4 . Base libre, EtOH, 20 hr 82 5 Base libre, EtOH/AcOH 93 (1:1), 20 hr 6 Base libre, ácido 100 propiónico/EtOH (1:1) Mandelato, AcOH/EtOH 97.5 (1:1) 21 hr Base libre, 100 AcOH (2eq) /EtOH (1:1), 7 hr A Pd/C (10%), HCÓ2NH4/MeOH, 100. Racemizació reflujo n parcial B Sal de HBr, AcOH/EtOH <5 (1:1), 20 hr * Los ejemplos comparativos A y B se realizaron usando las condiciones descritas por Bringman y colaboradores en Leibigs Ann . Chem. 1990, 795, página 799. Como se puede ver ninguno de estos procedimientos fue muy útil puesto que el producto resultante estaba parcialmente racemizado <fÁ (ejemplo comparativo A) o se obtuvo un rendimiento extremadamente bajo (ejemplo comparativo B) . 10 Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato de (R) -a-propil-1 , 3- benzodioxol-5-metanamina (la) La (R) -N- [1- (1, 3-benzodioxol-5-il ) butilidieno] -a- metinbenceno-metanamina se prepara de acuerdo al paso a del Ejemplo 1 a partir de 500g de II (R=H) y 816ml de R-( + )-a-metilbencilamina se disolvió en etanol (6L) con Ra-Ni (250g, suspensión espesa húmeda) y se hidrogenó a 23°C durante 5 horas y luego a 60-65°C durante otras 5 horas. El catalizador se filtró y se lavó completamente con etanol (0.5L) . A la solución de etanol se adicionaron 0.5L de ácido acético y Pd/C (10%) (50% de agua) (250g) . El gas de hidrogeno se burbujeo a través durante 23 horas con agitación y el catalizador se luego filtró completamente. El filtrado se concentro in vacuo a un volumen pequeño y se disolvió en tolueno (5L) . La solución de tolueno se lavó con NaOH al 10% (1X3L y 1X2L) y agua (2C1.5L) . Luego se adicionó HCl en alcohol isopropilico (5-6N, 07L) y se formó una solución espesa. Se filtró el sólido y se lavó la torta con tolueno frío (2L) para dar el producto crudo (97.2 %ee) que se volvió a hacer suspensión espesa en alcohol isopropilico (2L) y n-heptano (4L) . El sólido se filtró y se lavó con n-heptano (2L) para dar la (R=H) (391. lg, 99.1%ee) .

EJEMPLO 3 Preparación de (R) -E-ß- ( ( 1 , 3-benzodioxol-5- ilmetilelo) amino) bencen-etanol (VI) (R=OH) Una solución de piperonal (2.3Kg), (D)- fenilglicinol (2.1Kg), y ácido p-toluensulfonico (2.5g) en tolueno (13L) se calentó a reflujo usando una trampa de Dean-Stak. El agua se separó una vez y continuó para separarse a lo largo del periodo de 10 reacción. Una vez que se colectó la cantidad teórica de agua (de tres a cuatro horas), la reacción se analizó por RMN-1H. La masa de reacción se enfrió a aproximadamente a 80 a 85°C. Se adicionó lentamente heptano (8L), y la solución resultante se enfrió adicionalmente a 5-10°C, y luego se envejeció por aproximadamente 1 hora. Se observó precipitación durante- el periodo de enfriamiento luego la temperatura estaba alrededor de los 60°C. El producto se aisló por filtración y se secó bajo vacío de 50 a 55°C a peso constante, para proporcionar 3.8Kg de VI (R=OH) (95%) como un sólido altamente cristalino. El RMNX-H de este material es idéntico aquel de una muestra autentica . 25 Preparación de tartrato de (R) -ß- ( ( ( 1 , 3- benzodioxol-5-il) -3-butenil) amino ) bencen-etanol (Vlla) (R=OH) Una solución 2M de cloruro de alil agnesio en THF (9.4L) se adicionó a una solución fría (10- 15°C) de VI (R=ÓH) (2.02Kg) en THF (9.5L) gota agota durante un periodo de 2 horas. Se controló 10 la velocidad de adición para mantener la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla resultante se envejeció durante aproximadamente una hora, se enfrió de 5 a 10°C, y se enfrió completamente por la adición lenta de ácido acético acuoso a 30% (14L) mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 30°C. La fase orgánica se separó y se trató con solución de NaOH acuoso al 20c, hasta que el pH se estableció alrededor de 8. Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con solución NaCl acuoso al 10% y se concentró a un aceite bajo presión reducida (89.5% de) . Para aislar como la sal de tartrato se adicionó acetonitrilo (15L) seguido por ácido tartárico (1 equivalente, 1. lKg) . La mezcla se calentó a 50- 25 55°C, y se envejeció por aproximadamente 1 hora, y » se enfrió lentamente a temperatura ambiente en un periodo de 2 a 4 horas. Después de el envejecimiento de 1 a 2 horas a esta temperatura, el producto se filtró, se lavó con asetonitrilo (~10L) y se secó a un peso constante bajo vacío a 45-50°C para producir^ la sal de tartrato de VII (R=OH= (2.6Kg, 82%9 como un sólido completamente blanco (98.8% de) .

Paso f : Preparación de clorhidrato de (R) -a-propil-1 , 3- benzodioxol-5-metanamina Una solución desgasificada de Vlla (R=OH) (2.5Kg) en metanol (9L) y ácido acético (5L) se transfirió bajo presión a una solución espesa de paladio húmedo al 10% en carbón " (contenido de agua aproximadamente 50% 0.8Kg) en metanol (9L) y ácido acético (4.5L) . La suspensión espesa resultante se hidrogenó a 1 a 3 psi de hidrogeno a temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. Las muestras se retiraron para el análisis. El progreso de la reacción se siguió por HPLC. Una vez que se terminó la reacción, el catalizador gastado se removió por filtración y se lavó con metanol. Los filtrados se combinados se concentraron bajo presión reducida a un residuo que se dividió entre tolueno (4L) y HCl acuoso 1N (aproximadamente 5L) . La fase acuosa se separó y 5 se basificó a pH 13 con una solución de NaOH acuosa al 30% en la presencia de tolueno (7L) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (5L) . Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso al 20%, se clarificaron % 10 a través de una almohadilla de celita. La solución de tolueno luego se enfrió a 10-15°C y una solución de HCl 6N en isopropanol (1.1 equivalente) se adicionó lentamente a esta a una velocidad para mantener la temperatura por abajo de 20°C. La suspensión espesa resultante se envejeció durante una hora a temperatura ambiente luego se filtró. El sólido se lavó con tolueno y se secó en un horno de vacío de 50 a 55°C a peso constante para proporcionar 2.05Kg (82% de rendimiento) de I como un sólido, esponjoso, blanco con una excelente pureza enantiomerica (>99.5%ee) y % en peso del ensayo (>98% por HPLC) .

Obviamente, son posibles en vista de las enseñanzas anteriores numerosas modificaciones y * variaciones de la presente invención. Se da a entender que dentro del alcance de las rei indicaciones anexas la invención se puede practicar de otra manera que como se describe específicamente en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, * 10 el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la síntesis de un compuesto de la formula I: o estereoisomero o forma de sal del mismo, caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la formula II II con una metilbencilamina quiral para formar un o un estereoisomero del mismo, en donde R se selecciona a partir de H, OH y OCH3; (b) hidrogenar un compuesto de la formula III del estereoisomero o la forma de sal del mismo en la presencia de Ra-Ni para formar un compuesto de la formula IV: * IV o un díaesteromero o forma de sal del mismo, en donde la hidrogenación se realiza bajo condiciones seleccionadas a partir de: (bi) aproximadamente 0.01-10 psi de hidrogeno a una temperatura desde aproximadamente de 0-100°C durante aproximadamente 2-30 horas o 10-3000 psi a una 10 temperatura de 60 a 80°C durante aproximadamente 2-30 horas; o; (bii) aproximadamente 0.01-3000 psi de hidrogeno a una primera temperatura durante aproximadamente 2-8 15 horas y una segunda temperatura durante aproximadamente 2-24 horas, la primera temperatura que es desde 0-35°C y la segunda temperatura que es desde 50-100°C; y, <k (c) hidrogenando un compuesto de la formula IV o estereoisomero o forma de sal del mismo en la presencia de paladio o carbón y un solvente seleccionado a partir de un alcohol, un ácido carboxílico, un ácido dicarboxílico, un ácido carboxílico aromático y mezclas de los mismos para formar un compuesto de formula I o estereoisomero o forma de sal del mismo; con la condición que el compuesto de la # 10 formula IV hidrogenado en el paso c no sea una sal de bromuro de hidrogeno.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso (a), 15 la metilbencilamina quiral es R-a--metilbencilamina, en el paso (b) R es H, y en el paso (c) R es H y el ^ solvente se selecciona a partir de' un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono, un ácido carboxílico de 2 a 4 átomos de .carbono, y mezclas de los mismos. 20

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo condiciones (bi) bajo 0.01-10 psi de hidrogeno; y, * en el' paso de hidrogenación (c) se realiza una mezcla de un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido de 2 a 4 átomos de carbono, en donde el alcohol y el ácido están presentes en relación de desde 30:1 a 1:10.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 0.01-2 psi de # 10 hidrogeno a una temperatura de desde 20 a 60°C durante 3-24 horas; y, en el paso de hidrogenación (c) el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol, el ácido es ácido acético, y la relación de alcohol al ácido es 15 desde 30:1 a 1:1.

5. Un proceso de conformidad con la '^ r reivindicación 4, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 0.01-2 psi de 20 hidrogeno a una temperatura seleccionada a partir de la .temperatura ambiente o 50 a 60°C durante 3-12 horas; y, en el paso de hidrogenación (c) se realiza en etanol y ácido acético y en una relación de desde 20:1 a 8:1.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 0.01-1 psi de hidrogeno a una temperatura seleccionada a partir de la temperatura ambiente o 50 a 60°C durante 3-12 horas; y, en el paso de hidrogenación (c) se realiza en metanol y ácido acético y en una relación de desde 20:1 a 8:1.

7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en el paso (c) están presentes desde 1 a 4 equivalentes de ácido en base a la .cantidad de IV.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en el paso (c) están presentes desde 2 equivalentes de ácido en base ala cantidad de IV.

* 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo condiciones (bi) bajo 10-1000 psi de hidrogeno a una temperatura desde 60 a 80°C durante 3-24 horas.

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bi) se realiza bajo 50-500 psi de * 10 hidrogeno .

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de hidrogenación (b) se realiza bajo condiciones (bi); y, 15 en el paso de hidrogenación (c) se realiza en una mezcla de un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido de 2 a 4 átomos de carbono, en donde el alcohol y el ácido están presentes en una relación de desde 20 30:1 a 1:10.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bii) se realiza bajo 50-500 psi de 25 hidrogeno a una primera temperatura de desde 20 a 30°C durante aproximadamente 3-6 horas y una segunda temperatura de desde 60-80°C durante aproximadamente 6-18 horas; y, 5 en el paso de hidrogenación (c) el alcohol se selecciona a partir de .metanol y etanol, el ácido es ácido acético, y la relación de alcohol es desde 30:1 a 1:1. ^s^» 10

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bii) se realiza bajo 50-500 psi de hidrogeno a una primera temperatura de desde 20 a 30°C durante aproximadamente 3-6 horas y una segunda 15 temperatura de desde 60-80°C durante aproximadamente 10-15 horas; y, en el paso de hidrogenación (c) el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol, el ácido es 20 ácido acético, y la relación de alcohol es desde 30:1 a 1:1.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paso de 25 hidrogenación (bii) se realiza bajo 100-300 psi de <i ft hidrogeno a una primera temperatura que es aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3, 4, 5 o 6 horas y una segunda temperatura de desde 65-75°C durante aproximadamente 10, 11, 12,13, 14 o 15 horas; y, en el paso de hidrogenación (c) se realiza en etanol y ácido acético en una relación de desde 20:1 a 8:1. • 10 15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paso de hidrogenación (bii) se realiza bajo 100-300 psi de hidrogeno a una primera temperatura que es

15 aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3, 4, 5 o 6 horas y una segunda temperatura de desde 65-75°C durante aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14 o 15 horas; y, 20 en el paso de hidrogenación (c) se realiza en metanol y ácido acético en relación de desde 20:1 a 8:1.

16. Un proceso de conformidad con la 25 reivindicación 11, caracterizado porque en el paso de (c) están presentes aproximadamente 1 a 4 equivalentes * del ácido en base a la cantidad de IV.

17. Un proceso de conformidad con la 5 reivindicación 11, arac-eri zado porque en el Daso de (c) están presentes aproximadamente 2 equivalentes del ácido en base a la cantidad de IV.

18. Un proceso para la síntesis de un 10 compuesto- de formula I: o estereoisomero o forma de sal del mismo, caracterizado porque comprende: 15 (d) poner en contacto un compuesto de formula V CCr1- con una metilbencilamina quiral para formar un compuesto de formula VI: VT ft o estereoisomero o forma de sal del mismo, en donde R es H, OH u 0CH3; (e) poner en contacto el compuesto de formula VI o estereoisomero o forma de sal del mismo con 10 bromuro de alilmagnesio para formar un compuesto de formula VII : VII o diaestereoisomero o forma de sal del mismo, en donde 15 R es H, OH, u OCH3 y el exceso de diaestereoisomero obtenido es al menos 75% del mismo; y, (f) hidrogenando un compuesto de la formula VII o diaestereoisomero o forma de sal del mismo en la presencia de paladio en carbón en un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono y un ácido carboxílico de 2 a 4 átomos de carbono para formar un compuesto de formula 1 o estereoisomero o forma de sal del mismo; con la condición que no esté presente un reactivo de cerio en el paso (e) . * 10

19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la metilbencilamina quiral en el paso (d) es S-fenil glicinol y R es OH en los pasos (e) y (f) . 15 20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque en el paso (e) el exceso diaestereomerico obtenido es al menos 85%; y

20 en el paso (f) el alcohol se selecciona a partir de metanol y etanol y el ácido es ácido acético y la relación de alcohol al ácido es desde 10:1 a 1:1

# 21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque en el paso (e) el exceso diaestereomerico obtenido es al menos 90%; y en el paso (f) el alcohol es etanol y la relación de alcohol al ácido es desde 10:1 a 1:1

22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque en el paso (e) * 10 el exceso diaestereomerico obtenido es al menos 90%; y en el paso (f) el alcohol es metanol y la relación de alcohol al ácido es desde 10:1 a 1:1 15

23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se usa tetrahidrofurano como solvente en el paso (e) . %

24. Un compuesto de al formula IV: 20 / IV caracterizado porque R se selecciona a partir de H, OH, y OCH3, o estereoisomeros o forma de sal de los mismos .

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R es H.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto de formula IV está en la forma de sal de ácido mandelico .

27. Un compuesto de la formula VII caracterizado porque R se selecciona a partir de H, OH, y OCH3, o estereoisomeros o forma de sal de los mismos .

28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R es OH.

29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto de formula VII está en la forma de sal de ácido tartárico. *