MXPA98002746A - Uso de una composicion bioactiva encapsulada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para la distribución de un compuesto bioactivo al sitio dondeéste exhibirásu efecto biológico, y para controlar la distribución del compuesto bioactivo a través de las propiedades físico-químicas de una partícula que contiene el compuesto bioactivo. El método es particularmenteútil para la distribución de compuestos farmacéuticos y químicos para la agricultura.

Description

USO DE UNA COMPOSICIÓN BIOACTIVA ENCAPSULADA La presente invención se refiere a un método para distribuir un compuesto bioactivo al sitio en donde exhibirá su efecto biológico, y para controlar la distribución del compuesto bioactivo a través de las propiedades físico -químicas de una partícula que contiene el compuesto bioactivo. El método es particularmente útil en la distribución de químicos para la agricultura y compuestos farmacéuticos . Una de las dificultades mayores encontradas al utilizar compuestos bioactivos es la distribución del compuesto en su sitio de acción de la manera más eficiente posible. Un método, el cual se ha descubierto es útil, es encapsular el compuesto dentro de otro material, lo que sirve para proteger el compuesto, y luego aplicar el compuesto encapsulado a su sitio de acción. Sin embargo, existen dos problemas significantes asociados con el encapsulado de un compuesto bioactivo. Primero, muchos compuestos son incompatibles con los procesos de encapsulado típicos. Segundo, es difícil, por lo regular imposible, controlar la liberación del compuesto desde el material de encapsulado. Esta falta de control puede ser el resultado de muchos diferentes factores tales como, por ejemplo, las propiedades químicas del material de encapsulado o la variación en el tamaño de partícula de las cápsulas . La solicitud de patente estadounidense no. 08/704,316, registrada el 19 de septiembre de 1996, revela un método para formar, en un medio acuoso, partículas que contienen dominios de cristal líquido en los cuales las partículas tienen una distribución más reducida de tamaño de partícula que las partículas formadas por medios convencionales. Las partículas pueden observarse por comprender un núcleo que contiene el cristal líquido rodeado por una cubierta de polímero. El cristal líquido puede ser reemplazado por un número de materiales diferentes, incluyendo compuestos bioactivos. Hemos descubierto que manipulando los componentes que forman el núcleo y la cubierta de polímero, del método revelado en la serie no. 08/704,316, puede utilizarse para producir compuestos bioactivos encapsulados en los cuales la liberación del compuesto bioactivo puede ser controlada. Debido a la liberación controlada obtenida, la eficacia del compuesto bioactivo puede ser mejorada. Además, el uso de un material bioactivo encapsulado, apropiadamente construido, puede permitir la distribución del compuesto bioactivo a su sitio de acción de una forma no posible previamente. Además de estos beneficios, el encapsulado por lo regular puede dar como resultado la reducción de propiedades no deseables de un compuesto bioactivo, tales como, por ejemplo, volatibilidad excesiva, inestabilidad de la formulación, fitotoxicidad, exposición a los humanos y similares. Esta invención es un método para administrar un material bioactivo, que comprende: distribuir a un punto objetivo o al lugar del punto objetivo un material bioactivo encapsulado con polímero, que comprende un polímero y un material bioactivo, en donde: i) el material bioactivo encapsulado con polímero tiene un tamaño de partícula en la escala de 0.1 a 15 micrones; ii) el material bioactivo encapsulado con polímero tiene una distribución de tamaño de partícula de 1.0 a 1.5; y iii) la cubierta de polímero no es permeable al material bioactivo bajo condiciones ambientales, y al menos es parcialmente permeable al material bioactivo en un punto objetivo. El término "administrar" significa proporcionar una cantidad de material bioactivo a un punto objetivo o al lugar del punto objetivo. El término "material bioactivo" significa uno o más compuestos orgánicos que provocan que ocurra un efecto biológico cuando el material entra en contacto con un sitio objetivo en o sobre un organismo vivo. Los ejemplos de los materiales bioactivos incluyen, por ejemplo, farmacéuticos veterinarios y para humanos, desinfectantes, pesticidas, biocidas, agentes marinos de anti-obstrucción, y similares. El término "distribución" o "distribuir" significa llevar el material bioactivo encapsulado con polímero en contacto con el punto objetivo o dentro del lugar del punto objetivo, de manera que cuando el material bioactivo es liberado provocará que ocurra un efecto biológico. El término "punto objetivo" significa el objetivo o sitio en donde el material bioactivo provoca su efecto. Los puntos objetivo pueden incluir, por ejemplo, organismos intactos tales como una oruga, una célula de hongo o una hierba; un tejido u órgano tal como una pared celular, una raíz de planta o un sistema vascular animal; una enzima tal como la colinesterasa, o un proceso biológico tal como la fotosíntesis, conducción por nervio, transcripción o replicado de gene o transporte celular activo. El término "lugar del punto objetivo" significa el ambiente en el cual el punto objetivo se encuentra o un ambiente en el cual el compuesto bioactivo pueda ser liberado, de modo que subsecuentemente entre en contacto con el punto objetivo. Los ejemplos de dichos lugares incluyen, por ejemplo, tierra si el punto objetivo es una peste que habita en la tierra tal como un hongo, el estómago de un animal si el punto objetivo es un proceso biológico en el cual el compuesto bioactivo es absorbido a través del estómago para alcanzar su sitio de acción, o una hoja si el punto objetivo es una peste que se come las hojas. El término "condiciones ambientales" significa las condiciones ambientales en la cuales el material bioactivo encapsulado con polímero es manufacturado, almacenado o aplicado. Para propósitos de esta invención, las condiciones ambientales son cualquier condición bajo la cual no sería deseable la liberación del material bioactivo. El término "no permeable" significa que bajo condiciones ambientales hay una liberación cero o sólo mínima del material bioactivo de la partícula. Por conveniencia ésto significa que las formulaciones del material bioactivo encapsulado con polímero se considerarían estables bajo condiciones de almacenamiento y transporte. El material bioactivo puede ser cualquier material orgánico que sea un líquido bajo las condiciones de hinchado del polímero utilizadas en el proceso para encapsular el material activo. De preferencia, el material bioactivo tiene una baja solubilidad de agua, esto es, menos de 50 partes por millón (ppm) . El material también puede ser una solución de un material que normalmente sea un sólido a temperatura ambiente. Los ejemplos incluyen pesticidas tales como biocidas, herbicidas, agentes contra el añublo, insecticidas y fungicidas; agentes fertilizantes; agentes marinos anti-obstrucción; agentes farmacéuticamente activos y similares. Los líquidos orgánicos utilizados de este modo, de acuerdo con la invención, pueden ser líquidos puros, mezclas o soluciones de especies sólidas o líquidas en solventes orgánicos. Un aspecto importante de la presente invención es que las partículas del compuesto bioactivo encapsulado tienen un tamaño uniforme, en la escala de 0.1 a 15 micrones, de preferencia de 0.25 a 3 micrones. El tamaño uniforme da como resultado una liberación consistente y uniforme del compuesto bioactivo a partir del material de encapsulado. Además da como resultado que se produzca un efecto biológico consistente y previsible. La distribución de tamaño de partícula (DP) como se utiliza aquí, es calculada a partir del tamaño promedio en peso (dw) y del tamaño promedio en número (dn) por las fórmulas : PD = (d /íd d,, = ?nididi/?nidi donde nt es el número de dominios que tienen el tamaño de partícula d^ Para propósitos de esta invención, la distribución de tamaño de partícula es de 1.0 a 1.5. De preferencia, es entre 1.0 y 1.3. Más de preferencia, la distribución de tamaño de partícula será entre 1.0 y 1.1; más de preferencia entre 1.0 y 1.01. El polímero formado puede ser distribuido uniformemente a través de la partícula, o puede estar presente como una fase discreta. La fase discreta puede existir como uno o más dominios poliméricos o como una o más cubiertas. Como se utiliza aquí, "cubierta" se refiere a una capa discreta que rodea el compuesto bioactivo. Una o más cubiertas pueden estar formadas alrededor del compuesto biológicamente activo.

Una ventaja mayor de las técnicas de encapsulado utilizadas en esta invención, es que los polímeros son fácilmente modificados para proporcionar propiedades variantes a la partícula. Como resultado, la liberación del compuesto bioactivo a partir de la partícula puede ser controlada de diversas formas y, por lo tanto, la liberación del compuesto bioactivo puede ser precisa. En el caso de los pesticidas, se superan un número de problemas utilizando esta invención. Por ejemplo, las propiedades físicas o toxicológicas de un pesticida pueden hacer ciertos usos no atractivos. Si un pesticida es volátil, pueden requerirse índices altos de aplicación para mantener una dosis efectiva. Sin embargo, como se ejemplifica más adelante, el encapsulado puede reducir pérdidas de volatibilidad substancialmente sin reducir la efectividad del pesticida. Para los compuestos bioactivos que son tóxicos a la dermis, el encapsulado puede reducir el riesgo de usar dicho material previniendo la absorción de la dermis ya que, al encapsularse, el material tóxico ya no puede tener contacto directo con la piel . Alternativamente, variar las propiedades del polímero puede proporcionar partículas en las cuales el sitio de aplicación pueda ser controlado. Reducir la temperatura de transición a vidrio (Tg) del polímero, dará como resultado un compuesto bioactivo encapsulado en el cual el polímero sea suave y pegajoso. Ésto se completa incrementando la proporción relativa en el polímero de las unidades de monómero tales como alcohol de vinilo, acetato de vinilo, acrilato de butilo, acrilatos de cadena más larga y similares. De preferencia, para obtener un polímero suave y pegajoso, la Tg del polímero debe estar por debajo de la temperatura ambiente donde ocurra la aplicación del material bioactivo. Más de preferencia, tales polímeros deben tener una Tg menor de 50 grados centígrados. Una diferencia mayor entre la Tg y la temperatura ambiente dará como resultado una partícula más suave y más pegajosa. Las partículas pegajosas son especialmente ventajosas cuando, por ejemplo, un pesticida es aplicado a la superficie de una hoja. Dichas partículas se pegarán a la hoja y no se resbalarán con la lluvia. Alternativamente, haciendo el polímero fuerte, a través del uso de monómeros con una Tg más alta tales como, por ejemplo, el ácido metacrílico, metacrilato de metilo, estireno y similares, la partícula no será pegajosa. Ésto da como resultado una partícula que no se pegará tanto a la superficie de la hoja. Esta situación es ideal cuando se desea que la mayoría del material bioactivo se introduzca en la tierra. Además de variar la suavidad de la partícula, un experto en la materia entenderá que los grupos funcionales adheridos al polímero pueden ser usados para variar la liberación del material bioactivo. Por ejemplo, incorporando monómeros que contengan funcionalidad acida, tal como, por ejemplo, el ácido metacrílico, se obtiene un polímero que liberará el material bioactivo cuando sea expuesto a un ambiente alcalino. Un ejemplo de este uso se encuentra en la aplicación de un pesticida que se vaya a aplicar a tierra alcalina. Utilizar un polímero de Tg alta con funcionalidad acida, permitirá que las partículas sean aplicadas al follaje. Debido a que el polímero no es pegajoso, éste se deslava fácilmente del follaje en la tierra. Debido a que la tierra es alcalina, el pesticida es liberado. De una manera similar, un insecticida puede ser encapsulado en un polímero suave y pegajoso con funcionalidad acida. En este caso, la partícula se pegará al follaje. Cuando subsecuentemente sea consumido por una oruga, la cual tiene un intestino alcalino, el insecticida será liberado. Los ejemplos de pesticidas que pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención incluyen uno o más de: (1) fungicidas tales como, por ejemplo, (a) derivados de nitrofenol tales como dinocap, binapacril y carbonato de isopropilo de 2-sec-butil-4 , 6-dinitrofenilo; (b) estructuras heterocíclicas tales como folpet, captan, gliodina, ditianona, tioquinox, benomil, tiabendazola, vinolozolina, iprodiona, procimidona, triadimenol, triadimefon, bitertanol, fluoroimida, triarimol, cicloheximida, etirimol, dodemorfa, dimetomorfa, tifluzamida y quinometionato; (c) diversos fungicidas halogenados tales como: cloranilo, diclona, cloroneb, tricamba, dicloran y policloronitrobencenos; (d) antiobióticos fungicidas tales como: griseofulvina, kasugamicina y estreptomicina; (e) fungicidas variados tales como: difenil-sulfona, dodina, sulfuro de bis-isotiocianato de etiieno, metoxil, l-tiociano-2 , 4-dinitrobenceno, 1-feniltiosemicarbazida, tiofanato-metilo y cimoxanil; así como acilalaninas tales como furalaxilo, ciprofuram, ofurace, benalaxil y oxadixilo; fluazinam, flumetover, derivados de fenilbenzamida tales como los descritos en la EP 578586 Al, derivados aminoácidos tales como los derivados de valina descritos en la EP 550788 Al, metoxiacrilatos tales como (E) -2- (2- (6- (2-cianofenoxi)pirimidn-4-iloxi) fenil) -3-metoxiacrilato de metilo; éster de 'S-metilo de ácido benzo (1,2, 3) tiadizola-7-carbotioico; propamocarb; imazalil; carbendazim, miclobutanilo, fenbuconazola; tridemorfa; pirazofos, fenarimol ; fenpiclonilo y pirimetanilo; (2) herbicidas, tales como, (a) derivados de ácido carboxílico, incluyendo ácidos benzoicos y sus sales; ácidos carboxílicos substituidos con fenoxi y fenilo, y sus sales; y ácido tricloroacético y sus sales; (b) derivados de ácido carbámico, incluyendo N,N-di (n-propil) tiolcarbamato de etilo y pronamida; (c) úreas substituidas, (d) triazinas substituidas, (e) derivados de éter de difenilo tales como oxifluorfen y fluorglicofen, (f) anuidas tales como propanilo, (g) herbicidas oxifenoxi, (h) uracilos, (i) nitrilos y (j) otros herbicidas orgánicos tales como ditiopi y tiazopir; y (3) insecticidas, incluyendo acefato, aldicarb, alfa-cipermetrina, azinfos-metil, bifentrina, binapacril, buprofezina, carbarilo, carbofuran, cartap, clorpirifos, metilo de clorpirifos, clofentezina, ciflutrina, cihexatina, cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, demeton, demeton-S-metilo, demeton-O-metilo, demeton-S, sulfóxido de demeton-S-metilo, demefion-O, demefion-S, dialifor, diazinona, dicofol, dicrotofos, diflubenzuron, dimetoato, dinocap, endosulfan, endotion, esfenvalerato, etiofencarb, etion, etoato-metilo, etoprop, etrimfos, fenamifos, fenazaflor, fenbutatin-óxido, fenitrotion, fenoxicarb, fensulfotion, fention, fenvalerato, flucicloxuron, flufenoxuron, fluvalinato, fonofos, fosmetilan, furatiocarb, hexitiazox, isazofos, isofenfos, isoxation, metamidofos, metidation, metiocarb, metomil, metoxifenozida, paration de metilo, mevinfos, mexacarbato, monocrotofos, nicotina, ometoato, oxamilo, paration, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, pirimifos-etilo, profenofos, promecarb, propargita, piridaben, resmetrina, rotenona, tebufenozida, temefos, TEPP, terbufos, tiodicarb, tolclofos-metil, triazamato, triazofos, andvamidotion. Los ejemplos de agentes farmacéuticos que pueden ser usados en las composiciones de la presente invención incluyen uno o más de: agentes quimioterapéuticos para el SIDA, derivados aminoácidos, analgésicos, anestésicos, productos anorectales, antácidos y agentes antiflatulencia, antibióticos, anticoagulantes antídotos, agentes antifibrinolíticos, antihestaminas, agentes anti-inflamatorios, antineoplásticos, agentes antiparásitos, antiprotozoals, antipiréticos, antisépticos, antiespasmódicos y anticolinérgicos, agentes antivirales, represores del apetito, medicamentos contra la artritis, modificadores de respuesta biológica, reguladores del metabolismo de los huesos, agentes para la evacuación del intestino, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agentes de incremento metabólico cerebral, agentes cerumenolíticos, inhibidores de colinesterasa, preparaciones para el resfrío y la tos, factores estimulantes de colonia, contraceptores, agentes citoprotectores, preparaciones dentales, desodorantes, agentes dermatológicos, agentes de desintoxicación, agentes para la diabetes, diagnósticos, medicamentos para la diarrea, agonistas de recepción de dopamina, electrolitos, enzimas y digestivos, preparaciones de cornezuelo, agentes de fertilidad, suplementos de fibra, agentes anti-hongos, inhibidores de la galactorrea, inhibidores de secreción de ácido gástrico, agentes procinéticos gastrointestinales, inhibidores de gonadotropina, estimulantes para el crecimiento del cabello, hematínicos, agentes hemorreológicos, hemostáticos, antagonistas receptores de histamina H2, hormonas, agentes hiperglicémicos, hipolipidémicos, inmunosupresores, laxantes, leprostáticos, adjuntos de leucaferesis, agentes tensoactivos del pulmón, preparaciones para la migraña, mucolíticos, antagonistas relajadores musculares, relajadores musculares, antagonistas narcóticos, pulverizadores nasales, análogos de nucleosida para medicamentos contra la náusea, suplementos nutricionales, preparaciones para la osteoporosis, oxitócicos, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, drogas para el mal de Parkinson, auxiliares de penicilina, fosfolípidos, inhibidores de placa, agentes para la porfiria, análogos de prostaglandina, prostaglandinas, inhibidores de bomba de protón, sicotrópicos para medicamentos pruritus, quinolonas, estimulantes respiratorios, estimulantes de saliva, substitutos de sal, agentes para la esclerosis, preparaciones para heridas en la piel, auxiliares para dejar de fumar, sulfonamidas, simpatolíticos, trombolíticos, agentes para el síndrome de Tourette, preparaciones para el tremor, preparaciones para la tuberculosis, agentes uricosúricos, agentes para las vías urinarias, agentes de contracción uterina, relajadores uterinos, preparaciones vaginales, agentes de vértigo, análogos de la vitamina D y medios de contraste de imagen médica. Esta invención también contempla mezclas de más de un tipo de partícula. De esta manera, uno puede usar mezclas de partículas con diferentes materiales bioactivos, partículas con mezclas de dos o más diferentes materiales bioactivos, composiciones diferentes de polímero, diferente material bioactivo para índices de polímero, y diferentes tamaños para obtener una amplia variedad de efectos biológicos. Estos efectos resultan de los diferentes puntos objetivo o índices de liberación para las diferentes partículas. Dichas mezclas pueden ser el resultado de mezclar partículas separadamente preparadas o por la preparación de diferentes partículas al mismo tiempo a través del uso de emulsiones de semillas con diferentes propiedades. Variando apropiadamente las propiedades de la partícula, particularmente el polímero, uno puede obtener amplias variaciones en las características de liberación del compuesto bioactivo. En algunos casos, la liberación será lenta y consistente sobre el tiempo, en otras será rápida, ya sea poco después de la distribución o en un tiempo predeterminado después la distribución. Los métodos convencionales para la preparación del encapsulado de polímeros dan como resultado distribuciones extensas para las configuraciones y tamaños de las partículas. El método de preparación revelado en la solicitud de patente estadounidense serie no. 08/704,316 proporciona partículas con una distribución de tamaño de partícula muy reducida. En contraste, las partículas hechas por medio de las técnicas convencionales tienen distribuciones de tamaño de partícula mayores o igual a 1.5. Así, el método revelado en la solicitud no. 08/704,316 es el método preferido para producir los compuestos bioactivos encapsulados con polímero de esta invención. Las partículas uniformes de esta invención pueden estar presentes como gotas dispersas en una fase acuosa que después son convertidas en partículas cubiertas con polímero, en las cuales el compuesto biológicamente activo forma un núcleo rodeado por una o más cubiertas poliméricas. Las partículas así formadas después pueden ser secadas para formar un polvo que comprende partículas individuales rodeadas por una o más de las cubiertas de polímero. Alternativamente, las partículas formadas pueden utilizarse para producir un concentrado de suspensión. Para preparar las partículas de la presente invención, que utiliza el método revelado en la solicitud no. 08/704,316, una emulsión acuosa de material bioactivo es combinada con una emulsión acuosa de partículas en semilla. De manera alterna, puede usarse otro material líquido en lugar de, o en combinación con, el material bioactivo. El material líquido puede ser orgánico, inorgánico o mezclas de éstos. Además, el material líquido puede contener material sólido disuelto o parcialmente disuelto. Por orgánico se entenderá que está comprendido substancialmente de átomos de carbono e hidrógeno. Orgánico también podrá incorporar otros átomos tales como de oxígeno, azufre, nitrógeno y halógenos e isótopos de éstos. Por inorgánico se entenderá que está comprendido substancialmente de todos los demás átomos no descritos aquí como orgánicos. Los materiales inorgánicos también pueden derivarse de materiales precursores que en sí puedan ser o no inorgánicos. De preferencia, las emulsiones combinadas son agitadas mecánicamente en un índice suficiente que provoque el mezclado profundo de las dos emulsiones, pero no tan severo que las fuerzas compartidas provoquen coalescencia o rompimiento de partícula. Las partículas en semilla se hinchan por el material líquido, formando gotas. El material líquido no necesita ser un líquido a temperaturas ambiente, pero debe ser un líquido a la temperatura a la cual se complete el hinchado del polímero en semilla. Seguido a este hinchado fundamental, las gotas pueden ser opcionalmente hinchadas de nuevo por medio de la adición de monómero, y el monómero luego puede ser polimerizado. En una modalidad preferida de la invención, el material bioactivo o una solución del material bioactivo es empleado como el líquido. Puede utilizarse una mezcla de dos o más materiales bioactivos. Las partículas en semilla son preparadas en una emulsión acuosa a partir de uno o más monómeros etilénicamente insaturados. Las técnicas de polimerización en emulsión son conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, las técnicas de polimerización en emulsión son discutidas en las patentes estadounidenses nos. 3,037,952 y 2,790,736. Las técnicas de polimerización en emulsión también son discutidas en el Emulsión Polymer i sation Theory and Practice (Teoría y práctica de la polimerización en emulsión) D.C. Blackley, Applied Science Publishers Ltd., Londres (1975). En los métodos de polimerización en emulsión, típicamente se usa un agente tensoactivo, y el tamaño de la semilla formada es parcialmente determinado por la cantidad y el tipo de agente tensoactivo. Para propósitos de la presente invención, se desea formar semillas con diámetros de partícula de una escala de tamaño de aproximadamente 50 nanómetros a aproximadamente 1 micrón, de preferencia de aproximadamente 150 nanómetros a aproximadamente 500 nanómetros, y más de preferencia aproximadamente 200 nanómetros (Wu et al., patente estadounidense no. 5,237,004; ver, por ejemplo, los ejemplos 1, 5 y 6) . El tamaño de partícula deseado para las partículas en semilla es determinado por el tamaño de partícula objetivo para las partículas que contienen el compuesto biológicamente activo. Los diámetros de partícula más grandes, hasta aproximadamente 5 micrones, pueden lograrse por medio de procesos sin emulsión de donde una semilla derivada de la emulsión es hinchada con monómero y polimerizada. Las partículas con una escala de tamaño útil pueden ser preparadas con concentraciones de agente tensoactivo de aproximadamente 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso, basado en el peso total de los monómeros y el compuesto biológicamente activo, dependiendo del tipo de agente tensoactivo utilizado. Cuando se usan agentes tensoactivos no iónicos, se puede preferir usar hasta aproximadamente 10 por ciento en peso del agente tensoactivo. Los ejemplos de los agentes tensoactivos útiles para la presente invención incluyen agentes tensoactivos iónicos, tales como, por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, sodio-polioxietileno-lauril-éter-sulfato, sodio-dodecil-bencenosulfonato; y los agentes tensoactivos no iónicos tales como, por ejemplo, esteres alifáticos de glicerol, esteres alifáticos de polioxietileno, éteres de alcohol de polioxietileno; y monoglicérido de ácido esteárico. A través de esta solicitud, pueden ser utilizadas las siguientes abreviaturas: MAM metacrilato de metilo AMA ácido metacrílico AE acrilato de etilo MAHE metacrilato de hidroxietilo Est estireno NaDDBS sodio-dodecilbenceno-sulfonato DOSS dioctil-sodio-sulfosuccinato (también conocido como di-2 -etilhexil-sodio-sulfosuccinato) t-BPO peroctoato de tert-butilo EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol de etilo MDC cloruro de metileno (CH2C12) MEE microscopio de electrón por escaneo o microscopía de electrón por escaneo PVOH poli (vinil alcohol) DI deionizada Las partículas en semilla comprenden cadenas de polímero. Las partículas en semilla pueden formarse por polimerización en presencia de una emulsión de pre-semilla. La emulsión de pre-semilla es una emulsión de partículas poliméricas, y también se forma por medio de métodos de emulsión acuosa bien conocidos. El polímero en pre-semilla puede ser entrelazado. Como es bien conocido para aquellos expertos en la materia, el entrelazado puede lograrse con el uso de monómeros polietilénicamente insaturados, tales como acrilatos o metacrilatos polietilénicamente insaturados o monómeros aromáticos polietilénicamente insaturados, tales como el divinil-benceno. Los ejemplos de monómeros polietilénicamente insaturados útiles como entrelazantes para formar la emulsión de pre-semilla incluyen metacrilato de alilo (MAAL) ; metacrilato y acrilato de dicilopentanilo; metacrilato de glicidilo; acrilato de glicidilo; esteres de acrilato y metacrilato de neopentil-glicol-monodiciclopentanil-éter, acrilatos y metacrilatos que contienen epoxi; acrilato y metacrilato de diciclopentaniloxietilo y divinil-benceno. Los monómeros etilénicamente insaturados útiles en la formación de partículas en semilla y pre-semilla incluyen monómero vinilaromáticos tales como estireno, a-metilestireno, viniltolueno, vinilantraceno; etilvinilbenceno y vinilnaftaleno. Los monómeros de vinilo no aromáticos, tales como el acetato de vinilo, acetato de vinilo hidrolizado, cloruro de vinilo, acrilonitrilo, ácidos (met) acrílicos y amidas o esteres de alquilo de ácidos (met) acrílicos (tales como acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, metacrilámida de metilo y metacrilámida de dimetilaminopropilo) , también pueden ser usados para la formación de las partículas en semilla de la presente invención, además los polímeros de bajo peso molecular que contienen ácido carboxílico, aquellos con pesos moleculares de menos de aproximadamente 10,000, están incluidos en el alcance de la presente invención. Con la expresión ácido (met) acrílico se pretende incluir al ácido metacrílico y al ácido acrílico; la expresión es usada similarmente en, por ejemplo, el (met) acrilato de metilo, (met) acrilato de etilo y similares. También son útiles los monómeros aromáticos halogenados, tales como, por ejemplo, el metacrilato de pentafluorofenilo; y los monómeros no aromáticos halogenados, tales como, por ejemplo, los acrilatos y metacrilatos de haloalquilo. También son útiles para formar las partículas en semilla y pre-semilla los monómeros que contienen grupos funcionales entrelazables cuando se someten a las condiciones apropiadas tales como irradiación por rayos ultravioleta.

Dichos materiales incluyen 2-benzoilbenzoato de hidroxi- metacriloxi-propilo. Los copolímeros, tales como los preparados a partir de las mezclas de cualquiera de los o monómeros antes mencionados, también pueden ser preparados en la formación de las partículas en semilla y pre-semilla de la presente invención.

Los agentes de transferencia de cadena tales como, por ejemplo, mercaptanos, polimercaptanos y compuestos polihalógenos pueden añadirse opcionalmente a los monómeros para moderar el peso molecular. Los ejemplos específicos incluyen mercaptanos de alquilo tales como mercaptanos de t- dodecilo y hexanotíol; alcoholes como el isopropanol, isobutanol, alcohol de laurilo y alcohol de t-octilo; y compuestos halogenados tales como tetracloruro de carbono, tetracloroetileno y triclorbromoetano. Para formar las partículas en semilla, la cantidad de agente de transferencia de cadena requerida puede ser de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, aunque pueden requerirse cantidades por encima del 20 por ciento dependiendo del peso molecular deseado. Típicamente, las cadenas de polímero tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 200,000, de preferencia de menos de aproximadamente 100,000, y más de preferencia de aproximadamente 200 a aproximadamente 10,000. Se prefieren los pesos moleculares bajos debido a su habilidad inherente para hinchar. La cantidad de semilla en la emulsión en semilla es determinada por la concentración deseada final de semilla en la mezcla, y el tamaño final deseado de los dominios líquidos. La emulsión de partículas en semilla puede variar hasta aproximadamente 50 por ciento de partículas en semilla en peso, y no tiene límite inferior teórico. Para formar gotas que contengan el material bioactivo, se utiliza una emulsión del compuesto. La emulsión del material bioactivo puede ser de 1 por ciento a 95 por ciento del material bioactivo en peso, de preferencia de 10 a 70 por ciento, más de preferencia de 20 a 50 por ciento. La emulsión del material bioactivo es combinada con la emulsión acuosa de partículas en semilla. El orden de adición no es crítico.

Para asegurarse de que el material bioactivo se incorporará en la semilla, opcionalmente puede usarse un agente de transporte. Al agente de transporte también se le refiere como un co-solvente, y puede ser uno o más materiales seleccionados de los solventes y monómeros. El co-solvente también puede ser una mezcla que comprende uno o más solventes y uno o más monómeros. Un co-solvente adecuado de preferencia no es miscible o lo es ligeramente con agua, por ejemplo menos del 20 por ciento soluble en agua, y debe actuar como un solvente para el compuesto biológicamente activo. Una mezcla de co-solventes puede ser utilizada. Los ejemplos de solventes útiles como materiales de transporte en el método de la presente invención son: esteres de alquilo C1-C12 tales como acetato de etilo; alcanos ^C^ halogenados tales como cloruro de metileno; esteres de alquilo C--C12 tales como éter de etilo; éteres de alquilo cíclico tales como 2, 5-dimetiltetrahidrofuran y 2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran; cetonas C-L-C^ tales como 2-hexanona; alcoholes tales como 1-pentanol, y alquilbencenos tales como xilenos mezclados. El acetato de etilo es el solvente preferido si va a ser eliminado por evaporación antes de la polimerización. Por otro lado, es preferible usar el monómero o un solvente de ebullición alta tal como, por ejemplo, alquilbencenos mezclados. Los ejemplos de los monómeros útiles como materiales de transporte en el método de la presente invención son: metacrilatos y acrilatos C^C,-; metacrilatos y acrilatos C^C.,- halogenados; metacrilatos y acrilatos de arilo; metacrilatos y acrilatos de arilo halogenados; metacrilato y acrilato de etilo de hidroxi; metacrilato de hidroxipropilo; acrilato de hidroxipropilo; éteres de vinilo; haluros de vinilo; y haluros de vinilideno. Si se utiliza un monómero, la composición de monómero se determinará por la composición deseada de la cubierta polimérica opcional, discutida más a continuación. El monómero preferido se determinará por las propiedades de transporte del material bioactivo. Alternativamente, el material de transporte puede ser un compuesto orgánico macromolecular que tenga una cavidad hidrofóbica. Un "compuesto orgánico macromolecular que tenga una cavidad hidrofóbica" es una molécula polimérica, típicamente cilindrica o aproximadamente cilindrica, que típicamente tenga un exterior hidrofílico pero tenga un interior hidrofóbico. Estos compuestos pueden ser utilizados para transportar substancias hidrofóbicas en un ambiente acuoso. Dicho compuesto, útil en el método de la presente invención, incluye ciclodextrina y derivados de la misma; los oligosacáridos cíclicos que tienen una cavidad hidrofóbica, tal como la cicloinulohexosa, cicloinuloheptosa y cicloinuloctosa; calixarenes; y cavitands; la ciclodextrina es un compuesto preferido. La selección de ciclodextrina y sus derivados útiles en la presente invención es determinada por la solubilidad de la ciclodextrina y sus derivados en el medio acuoso, y por la solubilidad de las especies formadas por la asociación del agente de transporte y el compuesto biológicamente activo. Las ciclodextrinas adecuadas útiles en el método de la presente invención incluyen: a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina y ?-ciclodextrina. El derivado preferido de ciclodextrina es la ß-ciclodextrina substituida con metilo. La cantidad del agente de transporte opcional que se utilizará es parcialmente determinada por la composición del agente de transporte. Si el agente de transporte es una ciclodextrina, el índice de peso de la ciclodextrina al compuesto bioactivo puede variar de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 10:100, y es típicamente de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 5:100, más típicamente aproximadamente 2:100. El límite inferior es determinado por lo anterior como el índice deseado de transporte. El límite superior es determinado por la estabilidad requerida del sistema acuoso. Si el agente de transporte es un solvente o monómero, el índice del agente de transporte al material bioactivo es menos crítico, y dependerá de la morfología de partícula deseada. Puede ser utilizado un monómero como el agente de transporte. La cantidad de monómero utilizada será determinada por el grosor deseado de la cubierta, y si el monómero adicional será utilizado en la formación de la película. Además del material bioactivo y el agente de transporte, también pueden estar presentes en el medio acuoso uno o más monómeros. Los monómeros pueden ya estar presentes si han sido utilizados como agente de transporte. Alternativamente, uno o más monómeros pueden ser añadidos, por ejemplo, en forma de emulsión acuosa. Los monómeros útiles en esta etapa incluyen los monómeros etilénicamente insaturados que se listan con anterioridad. La cantidad total de monómero usada puede variar de 5 por ciento a 95 por ciento, de preferencia de 10 por ciento a 50 por ciento, y más de preferencia de 15 a 35 por ciento, basado en el peso total del monómero y el material bioactivo. La cantidad total de monómero dentro de esta escala incluye el monómero usado en la formación de semilla, el monómero opcionalmente usado como co-solvente, y el monómero usado en las polimerizaciones subsecuentes que se discuten más adelante. La cantidad de monómero puede ser ajustada dependiendo de la eficiencia de la polimerización de los monómeros, también llamada la conversión. El uno o más monómeros pueden ser polimerizados en presencia del material bioactivo y el agente de transporte. Los monómeros pueden ser polimerizados por suspensión acuosa, emulsión o polimerización en dispersión. Estos métodos son conocidos en la técnica. La polimerización puede ser llevada a cabo como reacción en serie, semi-serie, continua o semi continua. De preferencia, la polimerización es llevada a cabo como reacción en semi-serie. La presente invención no está limitada a la polimerización de radical libre. También pueden usarse otras formas de polimerización tales como, por ejemplo, policondensación (ver la patente estadounidense no. 3,577,515) . Los ejemplos de monómeros útiles en la polimerización incluyen estireno, a-metilestireno, viniltolueno, etilvinilbenceno y vinilnaftaleno, antraceno de vinilo, acetato de vinilo, acetato de vinilo hidrolizado, haluros de vinilo, haluros de vinilideno, siloxanos y silanos funcionales con metacriloil y acriloil, siloxanos y silanos de vinilo, monómeros aromáticos halogenados, acrilonitrilo, ácido acrílico, ácido metacrílico, esteres de alquilo C^Cj. de ácido acrílico, esteres de alquilo C?-C20 halogenados de ácido acrílico, esteres de alquilo Cx-C20 de ácido metacrílico, esteres de alquilo C^C^ halogenados de ácido metacrílico, amidas de alquilo C.,-^ de ácido acrílico, amidas de haloalquilo C1-C20 de ácido acrílico y ácido metacrílico, amidas de alquilo C1-C20 de ácido metacrílico, y ácido maleico y sus esteres, esteres medios, amidas, amidas medias, y anhídrido. Los monómeros de policondensación adecuados están provistos en la patente estadounidense no. 3,577,515, ver columnas 7 y 8. Los monómeros aromáticos halogenados incluyen anillos aromáticos que tienen sustitutos de halógeno directamente adjuntos al anillo, o presentes en grupos alquilo adjuntos al anillo, tal como por ejemplo un grupo de trifluorometilo. Los ejemplos de monómeros aromáticos halogenados incluyen acrilato de pentafluorofenilo y metacrilato de pentafluorofenilo. La polimerización del uno o más monómeros puede ser usada para formar una cubierta polimérica alrededor del material bioactivo. Las cubiertas de polímero pueden ser formadas alrededor delmaterial bioactivo usando monómeros que puedan contener uno o más grupos funcionales que puedan convertirse en una parte iónica. Alternativamente, las cubiertas de polímero pueden ser formadas alrededor del material bioactivo utilizando monómeros que no contengan partes iónicas. Los monómeros que contienen grupos funcionales que pueden ser convertidos en una parte iónica incluyen anhídridos y esteres hidrolizables, monómeros que contengan partes de ácido carboxílico y monómeros que contengan partes aminas. Los ejemplos de monómeros que contienen partes de ácido carboxílico incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido (met) acriloxipropiónico, ácido itacónico, ácido citracónico, ácido crotónico, ácido maleico, anhídrido maleico, ácido fumárico, maleato de monometilo, fumarato de monometilo, ácido itacónico de monometilo y mezclas de ácido acrílico y metacrílico. El uso del ácido carboxílico polimerizable que contiene oligómeros de bajo peso molecular, aquellos con pesos moleculares de menos de 10,000 de peso molecular, están incluidos en el alcance de la presente invención. Los ejemplos de monómeros que contienen partes aminas incluyen metacrilato de 2-aminoetilo, N-metacriloxipiperidina, metacrilato de dimetilaminoetilo, piridina de vinilo, (met) acrilato de 2- (dimetilamino) etilo, (met) acrilato de 2- (tert-butilamino) etilo, (met) acrilamida de 3- (dimetilamino) propilo, (met) acrilato de 2-(dietilamino) etilo y (met) acrilámida de 2- (dimetilamino) etilo. Son preferidos los monómeros que tienen partes acidas y tienen un pKa de 3 o más, tales como ácido metacrílico y mezclas de ácido metacrílico y ácido acrílico. Es más preferido el ácido metacrílico. Relativa a los monómeros totales presentes, la cantidad de conversión de monómero a partes iónicas constituye de cero hasta aproximadamente 70 por ciento en peso de los monómeros totales, de preferencia hasta 40 por ciento, más de preferencia de 15 por ciento a 35 por ciento. Sin embargo, la cantidad de monómero que contiene grupos funcionales convertibles no está limitada al 50 por ciento, ya que la cantidad de conversión puede ser menor de 100 por ciento de los grupos funcionales convertibles disponibles. Otros monómeros, que no tienen grupos funcionales convertibles a una parte iónica pero que son útiles en la formación de la cubierta polimérica de acuerdo con el método de la presente invención, y pueden estar presentes en el medio acuoso, incluyen metacrilatos y acrilatos de alquilo de hidroxi y di-hidroxi, tales como por ejemplo acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo y acrilato de hidroxipropilo. Cuando se utiliza, la cantidad de preferencia es de 1 por ciento a 30 por ciento, y más de preferencia de 10 por ciento a 20 por ciento en peso, basado en el peso total de todos los monómeros . La solubilidad del material bioactivo en el polímero que se vaya a formar puede influenciar la necesidad del uso de un monomero con grupos funcionales convertibles en parte iónica, para formar una cubierta discreta de grosor uniforme. También son útiles los monómeros que tienen grupos funcionales que proporcionan estabilización contra la radiación ultravioleta (UV) . Dichos monómeros son particularmente ventajosos cuando el material bioactivo no es estable a la radiación UV. Los ejemplos de dichos monómeros incluyen aminas impedidas polimerizables. Otro tipo de monómero estabilizador de UV es la 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona . Los grupos funcionales pueden ser convertidos en partes iónicas, por ejemplo, por reacción de base acida, o hidrólisis de dichos grupos funcionales. Por ejemplo, para llevar a cabo una reacción de base acida, puede ser añadida una base cuando se utilizen los monómeros funcionales ácidos, y pude añadirse un ácido cuando los monómeros funcionales básicos hayan sido usados. La cantidad de ácido o base depende del grupo funcional y del grado de ionizado que se desee. Las bases útiles incluyen aminas tales como amoniaco, y aminas orgánicas tales como amina de metilo, trietilamina, piperidina, piridina, aminas de mono, di- y tri-alquilo, aminas de arilo, anilina, aminonaftaleno, otras aminas de arilo; e hidróxidos tales como hidróxido de sodio. Los ácidos útiles incluyen ácidos monocarboxílicos aromáticos y alifáticos C-L-C^, ácidos dicarboxílicos y anhídridos correspondientes y mezclas de éstos. Los ejemplos específicos incluyen ácido benzoico, ácido m-toluico, ácido p-clorobenzoico, ácido o-acetoxibenzoico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido octanoico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido láurico y ftalato de monobutilo. También pueden utilizarse los ácidos inorgánicos tales como el ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. También son útiles los ácidos sulfónicos tales como el ácido sulfónico de para-tolueno y el ácido sulfónico de emtano, y los ácidos fosfónicos. Por ejemplo, para lograr el ionizado substancialmente completo cuando es usado un monómero que contiene una función ácido monocarboxílica, típicamente puede añadirse amoniaco. La cantidad de amoniaco añadida es al menos un equivalente molar basado en monómero funcional ácido monocarboxílico, y de preferencia aproximadamente 1.5 equivalentes molares. Típicamente, para lograr el ionizado completo, cuando es utilizado un monómero que contiene un grupo funcional amino, puede añadirse ácido acético. La cantidad de ácido acético añadida es al menos un equivalente molar, y de preferencia aproximadamente 1.5 equivalentes molares. La conversión opcional de los grupos funcionales a partes iónicas es llevada a cabo como una etapa final en el proceso de formación de la cubierta. Todo el proceso de elaboración de partículas puede resumirse como sigue. Una solución de compuesto biológicamente activo, iniciador y monómero es emulsificada y añadida a una emulsión de la semilla. Después de que la semilla es hinchada por medio del compuesto biológicamente activo, el monómero y el iniciador, y ha formado gotas con tamaños uniformes, entonces la mezcla puede ser calentada a la temperatura de polimerización para la combinación de monómero/iniciador. Alternativamente, el calentado e hinchado pueden llevarse a cabo de manera simultánea. Cuando la polimerización está completa, se añade el ácido o la base. La cubierta polimérica puede ser entrelazada subsecuente a la polimerización para formar el polímero de cubierta, preferentemente subsecuente a la conversión de grupos funcionales a partes iónicas. El entrelazado puede completarse por la reacción de enlaces dobles residuales o grupos funcionales, con o sin la adición de un catalizador u otro agente de entrelazado. Los agentes de entrelazado, descritos con anterioridad para su uso en el entrelazado del polímero en pre-semilla, también son útiles en el entrelazado de la cubierta polimérica. En particular, si los monómeros tales como el acetil-acetoxi-etil-metacrilato fueron usados en la formación de la película polimérica, la reacción subsecuente con formaldehído u otros aldehidos puede servir para entrelazar la cubierta polimérica. Otros métodos de entrelazado incluyen la adición de moléculas difuncionales que pueden servir como agentes de entrelazado, tales como por ejemplo la aziridina, carbodiimida y diisocianatos. También son útiles los métodos de sal de metal de entrelazado, conocidos por aquellos expertos en la materia. De más utilidad son los monómeros que contienen partes útiles como fotoiniciadores. Las cadenas de polímero que contienen estas partes pueden ser sometidas a métodos de fotocurado, conocidos en la técnica, para lograr el entrelazado de radical libre. Por ejemplo, si un monómero que contiene epoxi fue usado para la formación del polímero de cubierta, pude utilizarse una base para efectuar el entrelazado. La base puede estar presente como resultado de la formación de la cubierta, o puede ser añadida. La cantidad de base presente, ya sea de forma libre o compleja después de la formación de la cubierta, por lo general será suficiente para efectuar el entrelazado. Sin embargo, puede añadirse base adicional para lograr un grado mayor de entrelazado. Típicamente, no es requerido un equivalente molar completo. La cantidad de base requerida puede ser llamada "cantidad catalítica", significando que sólo se necesita una cantidad de base requerida para facilitar la reacción, puesto que la base no es consumida en la reacción. El entrelazado por medio de enlaces dobles residuales puede requerir que se induzca una reacción, por ejemplo, por irradiación UV, opcionalmente en la presencia de un agente de fotosensibilidad o por la adición del iniciador de radical libre. Otros agentes de entrelazado que yacen en las reacciones de radical libre, que pueden ser, por ejemplo, iniciados termalmente, incluyen los metacrilatos y acrilatos polifuncionales. Los ejemplos específicos son el metacrilato de alilo y el tri (met) acrlato de 1, 1, 1-trimetilolpropano. Cuando uno de los monómeros es en sí un fotoiniciador, los radicales libres pueden ser creados en cadenas de polímero previamente inertes, llevándolos a la reacción con otras cadenas similarmente activadas para obtener el entrelazado.

La formación de más de una cubierta puede completarse por medio de la polimerización secuencial en más de una etapa. Se prefiere que la capacidad de hidrófilo de los polímeros en cada etapa no sea la misma que después de la neutralización. La capacidad de hidrófilo se refiere a la afinidad de los polímeros con la fase acuosa. Los polímeros con capacidad de hidrófilo suficientemente diferente formarán, en la neutralización, cubiertas adyacentes discretas o cubiertas de interpenetración que representen un gradiente de la composición. La neutralización en las etapas del polímero es una modalidad preferida, y no es requerida. La diferencia en la capacidad de hidrófilo puede completarse utilizando diferentes monómeros en cada etapa o utilizando los mismos monómeros pero en índices diferentes. La formación de más de una cubierta también puede ser completada por polimerización simultánea de monómeros que tengan reactividades suficientemente diferentes que no podrían reaccionar juntos para formar un copolímero al azar. Opcionalmente, se puede añadir monómero adicional o mezclas del mismo, y polimerizarse seguido de la formación de una o más cubiertas. El monómero adicional es polimerizado sobre o dentro de la partícula, incluyendo la una o más cubierta. Ésto forma otra cubierta polimérica externa útil para el control de propiedades tales como: la integridad estructural y flexibilidad de la partícula; fuerzas de anclado en la interfase entre el material bioactivo y la pared de polímero; formación y adhesión de película, adhesión a la superficie de las hojas, y compatibilidad con sistemas vasculares y tejidos tanto en plantas como en animales. El iniciador puede ser añadido antes de, concurrentemente con o subsecuente a la adición del monómero adicional. Se prefiere que la composición de los monómeros adicionales sea elegida de manera que los monómeros adicionales, al polimerizarse, formen una capa adyacente a la(s) cubierta (s) y que su otra superficie linde con agua. La cubierta polimérica opcionalmente puede ser funcionalizada seguido de la formación. Por ejemplo, si existen grupos funcionales en la superficie interior de la cubierta más interior o la superficie exterior de la cubierta más exterior, pueden formarse derivados en la superficie deseada. Los ejemplos de reacciones por las cuales puede completarse la funcionalización incluyen la esterificación, formación de sal, por complejo, polimerización y reacciones de substitución. Dichas reacciones pueden ser llevadas a cabo utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la funcionalización de polímeros se discute en la patente estadounidense no. 4,283,499. Una etapa adicional opcional en el método de la presente invención es la eliminación del agente de transporte. La manera en la que se lleva a cabo la eliminación depende de la composición del agente de transportación. Si un compuesto orgánico macromolecular que tenga cavidad hidrofóbica, tal como por ejemplo una ciclodextrina beta o ciclodextrina beta metilada, ha sido utilizada como el agente de transporte, éste puede ser eliminado de la partícula añadiendo un agente de descomplej amiento. Un agente de descomplej amiento es un material que tiene una afinidad con el compuesto macromolecular que tiene una cavidad hidrofóbica. El agente de descomplej amiento puede ser añadido antes o después de la polimerización de cualquiera de los monómeros presentes. Si un monómero ha sido polimerizado por polimerización en emulsión en presencia del compuesto macromolecular y el compuesto biológicamente activo, el descomplejamiento puede ocurrir automáticamente antes de que el polímero sea formado, y por lo general no es necesario que se lleve a cabo otro descomplej amiento. Una vez que el descomplejamiento ha sido llevado a cabo, el compuesto orgánico macromolecular puede permanecer todavía en la fase acuosa. Opcionalmente, puede ser eliminado de la fase acuosa por ejemplo por diafiltración. Las partículas también pueden ser separadas de la fase acuosa por centrifugado o asentamiento, seguido por la decantación. Los agentes adecuados de descomplejamiento incluyen agentes activos de superficie convencional, tales como, por ejemplo, agentes tensoactivos catiónicos, aniónicos y noniónicos. Otros agentes adecuados de descomplejamiento incluyen solventes orgánicos tales como, por ejemplo, etanol. La cantidad utilizada de agente de descomplej amiento de preferencia es de 1 a 10 moles de agente descomplej amiento por mol de compuesto orgánico macromolecular que tenga una cavidad hidrofóbica, para lograr el descomplejamiento completo. Si un compuesto orgánico, incluyendo monómeros y solventes, es utilizado como el agente de transporte, también puede ser eliminado. El compuesto orgánico preferentemente, más no necesario, es eliminado antes de la polimerización. El compuesto orgánico puede ser eliminado por medio de la evaporación. Si un componente del dominio líquido contenido en la partícula además comprende un sólido disuelto en un líquido, el líquido puede ser eliminado de la partícula por evaporado u otros medios, dejando un sólido rodeado por la cubierta de polímero con o sin espacio vacío adicional.

Las partículas deben ser aisladas en forma de polvo después de la eliminación de la fase acuosa. Las partículas aisladas deben ser redispersadas en líquidos acuosos o no acuosos que formen concentrados en suspensión. Después del aislamiento, puede desearse, por ejemplo, formar una mezcla de partículas que tengan dos o más tamaños. Ésto es particularmente ventajoso si dos o más materiales bioactivos incompatibles van a ser distribuidos o aplicados al mismo tiempo. Una mezcla puede ser formada combinando partículas aisladas o, de preferencia, combinando dispersiones de partículas. Alternativamente, puede obtenerse una mezcla de tamaños de partículas llevando a cabo el hinchado básico antes descrito, utilizando partículas en semilla que tengan diferentes tamaños de partícula. También es posible formar una mezcla de partículas de tamaños seleccionados utilizando el método para producir series separadas de partículas que tienen tamaños de partícula deseados, y combinando juntas las partículas con diferentes tamaños en las proporciones deseadas. Con ésto se obtiene una mezcla de tamaños de partícula discretos, y permite la exclusión de tamaños particulares. Las partículas del mismo o diferentes tamaños, y que tienen diferentes composiciones de cubierta o semilla, o son hinchadas con diferentes materiales, pueden ser combinadas .

EJEMPLOS Reducción d_g vola iliz ción sis O material bioactivo herbicida. E emplo 1 - Encapsula o ditiopir con poli (acrilato/estireno) 1. Encender el baño de batido, y fijarlo a 85°C 2. Disolver 18.753 gr. de ditiopir (S, S' -dimetil 2- difluorometil-4- (2-metilpropil) -6-trifluorometil-3 , 5- piridinadicarbotioato) en 6.28 gr. diisodecilftalato y 50.00 gr. de acetato de etilo en un recipiente reactor de 250 ml. 3. Añadir 31.75 gr. de agua deionizada, 12.403 gr. de un 2% de solución DOSS en agua y, 2.97 gr. de 50.8% de solución de diclodextrina B de metilo a la mezcla orgánica preparada en la etapa #2. 4. Homogeneizar la mezcla preparada en la etapa #3 en de 10 a 12 mil RPM en un homogeneizador modelo GLH de International Omni durante 90 segundos, dejarla descansar 60 segundos y homogeneizar durante otros 90 segundos.

. Añadir 13.45 gr. de un 29.2% de emulsión en semilla (un látex de emulsión de polímero (29.2% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/18/l9) y 25.80 gr. de agua deionizada a la emulsión homogeneizada que se preparó en la etapa #4. Invertir el recipiente reactor diez veces para efectuar el mezclado. Poner el recipiente reactor de 250 ml . en baño de batido a 85°C durante 120 minutos para el hinchado . 6. Poner las partículas en semilla hinchadas en un baño a 75°C, rociar la muestra hinchada con nitrógeno hasta que 55.73 gr. de residuos volátiles sean eliminados, y las semillas hinchadas estarán libres de acetato de etilo. 7. Añadir 17.0 gr. de mezcla de monómero (2.5% de AMA/20% de MAHE/45.15% de MAM/32.35% de EST), 0.595 gr. de peroctoato de tert-butilo (tBPO) , 2.805 gr. de un 2% de solución DOSS a 13.6 gr. de agua deionizada en un 2 oz vial. Homogeneizar la mezcla de monómero. Calentar la emulsión de monómero a 50°C. 8. Calentar 70.23 gr. de agua deionizada en dilución a 50°C.. 9. Enfriar las partículas en semilla hinchadas de la etapa #6 a aproximadamente 50°C, añadir 25.13 gr. de la emulsión caliente de monómero de la etapa #7 y 70.23 gr. de agua caliente de la etapa #8 para hacer una preformación de polímero. 10. Poner la preformación de polímero de la etapa #9 en un baño de batido a 85°C durante una hora, y luego elevar la temperatura del baño a 95°C y mantenerla así durante otra hora. 11. Filtrar y enfriar la dispersión producto. El compuesto bioactivo encapsulado resultante tiene una cubierta relativamente fuerte y partículas muy monodispersas con un tamaño de aproximadamente un micrón (por microscopía de electrón por escaneo, MEE) . E-i emplo = EncapsuladQ _i=_ ditiopir con poli (acrilato/estireno) 1. Encender el baño de batido y fijarlo a 85°C. 2. Añadir 18.753 gr. de ditiopir a 6.256 gr. de solvente con base de alquilbenceno (solvente Aromatic™200, Exxon Corp.) en un recipiente reactor de 250 ml .. Calentar a 55 °C para disolver la mezcla. 3. Añadir 81.95 gr. de agua deionizada 12.48 gr. de un 2% de solución DOSS y 2.96 gr. de un 50.8% de solución de ciclodextrina de metilo B a la mezcla orgánica preparada en la etapa #2. Calentar todos los componentes a 55°C antes de la homogeneización.

Homogeneizar la mezcla calentada que se preparó en la etapa #3 en 10 a 12 mil RPM durante 90 segundos, dejarla descansar 60 segundos y homogeneizar otros 90 segundos.

Homogeneizar en un baño de agua precalentado a 55°C. Añadir 39.48 gr. de un 29.2% de una emulsión en semilla (un látex de emulsión de polímero, 29.2% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/l8/19) ) , precalentada a aproximadamente 55°C, a la emulsión homogeneizada que se preparó en la etapa #4. Invertir diez veces el recipiente reactor para efectuar el mezclado. Colocar el recipiente reactor de 250 ml . en el baño de batido a 85°C durante 124 minutos para el hinchado . Colocar las partículas en semilla hinchadas en un baño a 55°C, rociar la muestra hinchada con nitrógeno hasta que la dispersión de semilla hinchada se encuentre a 55°C.. Añadir 17.07 gr. de mezcla de monómero (2.5% de AMA/20% de MAHE/45.15% de MAM/32.35% de EST), 0.596 gr. de peroctoato de tert-butilo (tBPO) , 2.818 gr. de un 2% de solución DOSS a 13.615 gr. de agua deionizada en un 2 oz vial. Homogeneizar la mezcla de monómero. Calentar la emulsión de monómero a 50°C. 8. Calentar 19.15 gr. de agua deionizada en dilución a 55°C.. 9. Cuando las partículas en semilla hinchadas de la etapa #6 estén a 55°C, añadir 33.192 gr. de la emulsión caliente de monómero de la etapa #7 y 19.15 gr. del agua caliente de la etapa #8 para hacer una preformación de polímero. 10. Poner la preformación de polímero de la etapa #9 en un baño de batido a 85°C durante una hora, y luego elevar la temperatura del baño a 95°C y mantenerla durante otra hora. 11. Filtrar y enfriar la dispersión producto. La partícula resultante tiene una cubierta relativamente suave debido al solvente de alquilbencenos que suaviza el polímero. El tamaño de partícula es de aproximadamente 0.5 micrones y se monodispersa relativamente por medio de la MEE. E-iemplo 3 _¡ Eno sul o d=_ ditiopir con poli (acrilato/estireno) 1. Encender el baño de batido y fijarlo a 85°C. 2. Añadir 18.81 gr. de ditiopir a 6.26 gr. de solvente con base de alquilbenceno (solvente Aromatic™200, Exxon Corp.) en un recipiente reactor de 250 ml .. Calentar a 55°C para disolver la mezcla. 3. Añadir 81.933 gr. de agua deionizada, 12.463 gr. de un 2% de solución DOSS (DOSS, 75% en etanol) y 2.946 gr. de un 50.8% de solución de ciclodextrina de metilo B a la mezcla orgánica preparada en la etapa #2. Calentar todos los componentes a 55°C antes de la homogeneización. Homogeneizar la mezcla calentada que se preparó en la etapa #3 en 10 a 12 mil RPM durante 90 segundos, dejarla descansar 60 segundos y homogeneizar otros 90 segundos. Homogeneizar en un baño de agua precalentado a 55°C. Añadir 39.477 gr. de un 10.0% de una emulsión en semilla (un látex de emulsión de polímero, 10.00% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/l8/19) ) , precalentada a aproximadamente 55°C, a la emulsión homogeneizada que se preparó en la etapa #4. Invertir diez veces el recipiente reactor para efectuar el mezclado. Colocar el recipiente reactor de 250 ml . en el baño de batido a 85°C durante 120 minutos para el hinchado. Colocar las partículas en semilla hinchadas en un baño a 55°C, rociar la muestra hinchada con nitrógeno hasta que la dispersión de semilla hinchada se encuentre a 55°C.. Añadir 17.014 gr. de mezcla de monómero (2.5% de AMA/20% de MAHE/45.15% de MAM/32.35% de EST), 0.598 gr. de peroctoato de tert-butilo (tBPO) , 2.810 gr. de un 2% de solución DOSS a 13.161 gr. de agua deionizada en un 2 oz vial. Homogeneizar la mezcla de monómero. Calentar la emulsión de monómero a 50 °C. 8. Calentar 17.143 gr. de agua deionizada en dilución a 55°C.. 9. Cuando las partículas en semilla hinchadas de la etapa #6 estén a 55°C, añadir 24.632 gr. de la emulsión caliente de monómero de la etapa #7 y 17.43 gr. del agua caliente de la etapa #8 para hacer una preformación de polímero. 10. Poner la preformación de polímero de la etapa #9 en un baño de batido a 85°C durante una hora, y luego elevar la temperatura del baño a 95°C y mantenerla durante otra hora. 11. Filtrar y enfriar la dispersión producto. Las partículas producidas por este proceso tienen una cubierta relativamente suave, y se monodispersan relativamente con un tamaño de partícula de aproximadamente 1.0 micrones por MEE. E-i emplo 4. z Enca suJa Q sis_ ditiopir con poli (acrilato/estireno) 1. Encender el baño de batido y fijarlo a 55°C. 2. Añadir 17.924 gr. de ditiopir a 5.982 gr. de solvente con base de alquilbenceno en un recipiente reactor de 250 ml .. Calentar a 55°C para disolver la mezcla. 3. Precalentar 13.20 gr. de mezcla de monómero (2.5% de AMA/20% de MAHE/45.15% de MAM/32.35% de EST) y 0.465 gr. de tBPO a 55°C, y añadirse a la mezcla orgánica preparada en la etapa #2. 4. Precalentar 8.001 gr. de agua deionizada, 6.609 gr. de un 2% de solución DOSS y 1.553 gr. de un 52.5% de solución de ciclodextrina de metilo B a 55°C, y añadirse a la mezcla orgánica preparada en la etapa #3. Calentar todos los componentes a 55°C antes de la homogeneización. 5. Homogeneizar la mezcla caliente que se preparó en la etapa #4 en de 10 a 12 mil RPM en un homogeneizador Omni International modelo GLH durante 90 segundos, dejarla descansar 60 segundos y homogeneizar otros 90 segundos. Homogeneizar en un baño de agua precalentada a 55°C.. 6. Añadir 29.132 gr de un 10.0% de emulsión en semilla (látex de emulsión de polímero 10.00% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/18/l9) ) , precalentada a aproximadamente 55°C, a la emulsión homogeneizada preparada en la etapa #5. Invertir diez veces el recipiente reactor para el mezclado. Poner el recipiente reactor de 250 ml . en un baño de batido a 55°C durante 95 minutos para el hinchado. 7. Calentar 117.212 gr. de agua deionizada en dilución a 55°C.. 8. Añadir 117.212 gr. del agua caliente de la etapa #7 a las partículas en semilla hinchadas de la etapa #6, para hacer la preformación de polímero. 9. Poner la preformación de polímero de la etapa #89 en un baño de batido a 70°C durante 30 minutos, y luego elevar la temperatura del baño a 85°C y mantenerla durante otra hora. Y luego elevar la temperatura del baño a 95°C y mantenerla así durante otra hora. 10. Filtrar y enfriar la dispersión producto. Este proceso es conducido como un proceso de "una etapa" . Como resultado, las partículas no fueron tan uniformes en tamaño por la MEE. Además, parte del ditiopir no fue encapsulado. Luego, una porción de cada uno de los Ejemplos fue aplicada en plaquillas de vidrio para microscopio, y la cantidad de ditiopir que permaneció en las plaquillas fue evaluada después de mantenerse durante periodos variantes de tiempo a 30°C y 50% de humedad relativa. Los resultados de estas evaluaciones se encuentran en la siguiente tabla.

Resultados de volatibilidad en plaquillas % de ditiopir que permaneció en las plaquillas de vidrio vs horas después del rociado .

Horas Ej.l Ej.2 Ej.3 Ej.4 1EC 25WP 0 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 3 78.46% 6 65.06% 91.39% 9 56.73% 12 101.12% 70.81% 86.02% 89.53% 37.07% 76.05% 24 96.97% 57.09% 85.51% 87.32% 17.17% 46.97% 48 91.39% 44.34% 75.01% 76.12% 9.09% 72 89.75% 39.67% 72.37% 72.89% 2.73% 96 87.89% 41.11% 68.71% 76.32% 1EC - formulación de ditiopir comercial, concentrado emulsificante herbicida Dimensión®, Rohm and Haas Co. 25WP -- Ditiopir 25% de formulación en polvo humectante preparada mezclando ditiopir (27%, Rohm and Haas Co.), portador Hi-Sil®(5%, PPG), Arcilla Barden (61%, J.M. Huber Corp.), dispersante Polyfon® H (5%, Westvaco Polychemicals) , y agente tensoactivo Stepanol® ME (2%, Stepan Co . ) (todos los porcentajes en peso) seguido por batido y luego molido con aire.

Estos datos indican que encapsulando el material bioactivo (ditiopir) la pérdida debido a la volatibilidad se reduce enormemente en comparación a dos diferentes formulaciones de ditiopir no encapsuladas. Para confirmar que, aunque la pérdida de volatibilidad fuera reducida a través del encapsulado, el material bioactivo todavía sería efectivo, la eficacia de los Ejemplos 1 a 4 fue comparada con la formulación 1EC. En cada prueba, la muestra fue suspendida en agua y aplicada directamente a la tierra en el índice de aplicación especificado. Para los ejemplos "sin retraso", el pasto silvestre fue sembrado justo después de la aplicación. Para los ejemplos de "7 días de retraso", el pasto silvestre fue sembrado siete días después de la aplicación y luego ligeramente cubierto con tierra adicional .

Control de pasto silvestre en por ciento1 21 días después del tratamiento Sembrado2 Ej .1 Ej .2 Ej .3 Ej .4 1EC Sin retraso 80 94 80 75 98 7 días de retraso 63 58 51 70 66 1 = Control en por ciento calculado para los índices de aplicación de 19, 38, 75 y 150 gr./Ha. 2 = Sin retraso - Herbicida aplicado y pasto silvestre sembrado el mismo día, 7 días de retraso - Herbicida aplicado, tratamiento envejecido en invernadero durante siete días y luego sembrado junto con el pasto.

Ejemplo de comparación = nc su do de ditiopir con polyurea. Este proceso es similar al revelado en la patente estadounidense no. 4,280,833 y 4,417,916 (Monsanto Company). 1. Añadir 4.20 gr. de poli (acetato de vinilo/alcohol de vinilo) (Airvol™205) a 252.0 gr. de agua deionizada mientras se agita en un recipiente de cuatro onzas la noche anterior a la homogeneización de la etapa #7. Esta es la primera etapa para preparar el estabilizador y el emulsificador acuoso. 2. Añadir 45.3 gr. de ditiopir técnico a 10.26 gr. de xileno, y 2.40 gr. de ftalato de diisodecilo en un recipiente de dos onzas. Fundir esta mezcla en un baño de vapor. 3. Mantener la mezcla orgánica de la etapa #2 a aproximadamente 60°C hasta la etapa #6. 4. Añadir 0.84 gr. de DOSS en solución de etanol (Monawet™ MO-70E) a la solución preparada en la etapa #1 el día anterior. Calentarla con agitación a 50°C..

. Añadir 0.91 gr. de etilenodiamina y 0.37 gr. de trietilenotetraamina a 54.45 gr. de agua deionizada en un recipiente de dos onzas . Cerrarlo y agitarlo para efectuar la mezcla. Transferir la mezcla a la tolva de adición del reactor. 6. Añadir 4.89 gr. de diisocianato de difenilmetano oligom'rico (Mondur™ MRS) a la mezcla orgánica a 60°C, preparada en la etapa #3. Darle vueltas para efectuar la mezcla. 7. Combinar la solución a 50°C de la etapa 4 y la mezcla orgánica a 50°C de la etapa #6 en un reactor de fondo redondo, de tres cuellos, con capacidad de 1.0 litros, en un manto de calentamiento a 52 °C, y homogeneizar a 13,500 rpm utilizando un homogeneizador Janke & Kunkel IKA Labortechnik Ultra-Turrax T25S1 durante cuatro minutos. 8. Reducir la velocidad del homogeneizador a 8,740 rpm, y continuar la homogeneización durante tres minutos. 9. Añadir amina por goteo desde una tolva de adición con el homogeneizador funcionando sobre los 6.5 minutos, quitar el homogeneizador e insertar una turbina de aspa horizontal para mantener la agitación. 10. Mantener a 50°C durante aproximadamente 11.5 minutos después de la adición de amina, cambiar el punto fijado a 35°C y mantenerlo durante aproximadamente 35 minutos, apagar el manto de calentamiento, disminuir el manto de calentamiento . 11. Cuando el reactor esté los suficientemente frío para poder agarrarlo, verter la dispersión en un recipiente de ocho onzas . Este ejemplo fue evaluado de manera similar a los Ejemplos 1 a 4. Por MEE, la muestra tuvo una distribución amplia del tamaño de partícula. Se encontró que la volatibilidad también se redujo significativamente, casi no hubo pérdida que se pudiera medir del ditiopir. Sin embargo, cuando se evaluó para la actividad contra el pasto silvestre, el material fue sólo un 15 por ciento tan activo, en promedio, como una muestra preparada de manera similar a los Ejemplos 1 a 4. Ejemplo 5 - hO psul O dS_ tiazopir con poli (acrilato/estireno) 1. Encender el baño de batido, y fijarlo a 85°C 2. Disolver 18.82 gr. de tiazopir en 6.32 gr. diisodecilftalato y 50.00 gr. de acetato de etilo en un recipiente reactor de 250 ml . 3. Añadir 31.75 gr. de agua deionizada, 12.54 gr. de un 2% de solución DOSS en agua y, 2.998 gr. de 50.8% de solución de diclodextrina de metilo B a la mezcla orgánica preparada en la etapa #2. Homogeneizar la mezcla preparada en la etapa #3 en de 10 a 12 mil RPM en un homogeneizador modelo GLH de International Omni durante 90 segundos, dejarla descansar 60 segundos y homogeneizar durante otros 90 segundos. Añadir 13.47 gr. de un 29.2% de emulsión en semilla (un látex de emulsión de polímero 29.2% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/18/19) y 25.816 gr. de agua deionizada a la emulsión homogeneizada que se preparó en la etapa #4. Invertir el tubo de ensayo del reactor diez veces para efectuar el mezclado. Poner el recipiente reactor de 250 ml . en baño de batido a 85°C durante 120 minutos para el hinchado. Poner las partículas en semilla hinchadas en un baño a 75°C, rociar la muestra hinchada con nitrógeno hasta que 58.139 gr. de residuos volátiles sean eliminados, y las semillas hinchadas estarán libres de acetato de etilo. Añadir 17.0 gr. de mezcla de monómero (2.5% de AMA/20% de MAHE/45.15% de MAM/32.35% de EST), 0.667 gr. de peroctoato de tert-butilo (tBPO) , 2.85 gr. de un 2% de solución DOSS a 13.7 gr. de agua deionizada en un 2 oz vial. Homogeneizar la mezcla de monómero. Calentar la emulsión de monómero a 65°C. 8. Calentar 70.23 gr. de agua deionizada en dilución a 50°C.. 9. Enfriar las partículas en semilla hinchadas de la etapa #6 a aproximadamente 65°C, añadir 24.82 gr. de la emulsión caliente de monómero de la etapa #7 y 72.81 gr. de agua caliente de la etapa #8 para hacer una preformación de polímero. 10. Poner la preformación de polímero de la etapa #9 en un baño de batido a 85°C durante una hora, y luego elevar la temperatura del baño a 95°C y mantenerla así durante otra hora. 11. Filtrar y enfriar la dispersión producto. El compuesto bioactivo encapsulado resultante tuvo una distrivución del tamaño de partícula relativamente reducida (por microscopía de electrón de escaneo, MEE) . Las partículas fueron comparables a las obtenidas en el Ejemplo 1. Encapsulado y evaluación de un insecticida Ejemplo 6 - Encapsulado de ácido lH-pirazola-4-carboxíl -i co. éster . 3- (4-clorofenil) -4.5-dihidro-4-metil-l- r r \4 - . rifluorometil. fenill aminol carbonill - .metilo 1. En una mezcladora Waring 1.85 partes de un 10% de ácido lH-pirazola-4-carboxílico, éster de 3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-metil-l- [ [ [4- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] -, metilo en solvente con base de alquilbencenos (Aromatic 200, Exxon Corporation), 1.09 partes de solución de monómero (75 partes de MAM, 25 partes de AMA y 3.5 partes de t-BPO) , 0.53 partes de DOSS (2% de solución en agua), 0.13 partes de beta-ciclodextrina de metilo (50.8% de solución en agua, Wacker Company) y 2.05 partes de agua deionizada fueron emulsificados en cizallamiento muy alto durante tres minutos. A la mezcla emulsificada se le añadieron 0.98 partes de un látex en emulsión (29.76% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/l8/19) ) . La mezcla en emulsión luego fue sometida a agitación moderada durante una hora a temperatura ambiente . La mezcla anterior, que era 50% de agua, fue luida a 79% de agua en peso. La mezcla de reacción fue añadida a un tubo de presión sellado y sometida a agitación moderada en un baño de agua caliente a 85°C durante una hora, y a 95°C durante una hora. La mezcla fue enfriada y puesta en muestras para la microscopía óptica. La muestra luego fue secada y examinada por MEE. Las partículas con tamaño uniforme de aproximadamente 1.25 micrones de diámetro fueron observadas . E-i emplo 7 - Encapsulado de ácido lH-pirazola-4 -carboxílico. éster g_e 3- (4-clorofenil) -4.5-dihidro-4-metil-l- T r \4 - (trifluorometil) fenill aminol carbonill -.metilo (Cubierta acida más alta) 1. En una mezcladora Waring 2.11 partes de un 10% de ácido lH-pirazola-4-carboxílico, éster de 3- (4-clorofenil) -4 , 5- dihidro-4-metil-l- [ [ [4- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] -, metilo en solvente con base de alquilbencenos, 0.828 partes de solución de monómero (55 partes de MAM, 45 partes de AMA y 3.5 partes de t-BPO) , 0.53 partes de DOSS (2% de solución en agua), 0.13 partes de beta-ciclodextrina de metilo (50.8% de solución en agua, Wacker Company) y 2.04 partes de agua deionizada fueron emulsificadas en cizallamiento muy alto durante tres minutos . 2. A la mezcla emulsificada se le añadieron 0.98 partes de un látex en emulsión (29.76% de polímero en peso, 0.562 micrones de tamaño de partícula, poli (acrilato de butilo/estireno/hexanotiol//82/18/19) ) . La mezcla en emulsión luego fue sometida a agitación moderada durante una hora a temperatura ambiente . 3. La mezcla anterior, que era 50% de agua, fue diluida a 79% de agua en peso. La mezcla de reacción fue añadida a un tubo de presión sellado y sometida a agitación moderada en un baño de agua caliente a 85°C durante una hora, y a 95°C durante una hora . 4. La mezcla fue enfriada y puesta en muestras para la microscopía óptica. La muestra luego fue secada y examinada por MEE. Las partículas con tamaño uniforme de ~ 1.25 micrones de diámetro fueron observadas.

Preparación de una muestra de concentrado emulsificabl e de comparación 1.05 partes de ácido lH-pirazola-4-carboxílico, éster de 3- (4 -clorofenil) -4, 5-dihidro-4-metil-l- [ [ [4- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] -, metilo fueron disueltas en 85 partes de solvente de alquibencenos y mezcladas con 0.5 partes de agentes tensoactivos Sponto™ 232-T y 0.5 partes de Sponto™ 234-T (Witco company). Preparación de muestras vacías de encapsulado de comparación.

Se siguieron los procedimientos anteriores para la preparación de los Ejemplos 5 y 6 excepto que se utilizaron partes iguales de solvente de alquilbenceno en lugar del 10% de ácido lH-pirazola-4-carboxílico, éster de 3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-metil-l- [ [ [4- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] -, metilo Evaluación de la actividad insecticida. Las muestras encapsuladas, las muestras control y la muestra EC fueron diluidas en agua para hacer soluciones en varias concentraciones de insecticida. Las hojas de frijol fueron sumergidas en estas soluciones y se dejaron secar, y luego se les dio de comer a las larvas de lombriz en discos de petri. Eran 10 larvas por disco de petri y dos replicados por dosis. La mortalidad de las larvas seis días después de la alimentación fue registrada. Los resultados se encuentran en la siguiente tabla.

Concentración % de mortalidad ppm EC Ej . 6 Ej .7 vacio 0 . 072 0.10 0.13 0.22 0.30 55,40* 0.38 15 0.72 1.00 85,45 1.27 25 2.15 40 3.00 100,100 3.81 100 7.17 100 10.00 100,100 12.69 100 * = Medida tomada en comparación lado por lado con los Ejemplos 6 y 7 Estos resultados indican que el insecticida encapsulado puede mostrar actividad biológica similar como formulación estándar de concentrado emulsificable del insecticida.

Además, los datos también indican que la actividad insecticida de la muestra encapsulada mejora en tanto incrementa el contenido de la funcionalidad acida en el polímero de encapsulado. Ésto puede explicarse por el hecho de que el intestino de la lombriz se sabe es alcalino.

Claims (10)

Reivindicaciones

1. Un método para administrar un material bioactivo, que comprende: distribuir en un punto objetivo o el lugar del punto objetivo un material bioactivo encapsulado con polímero, que comprende un polímero y un material bioactivo, en donde : i) el material bioactivo encapsulado con polímero tiene un tamaño de partícula dentro de la escala de 0.1 a 15 micrones; ii) el material bioactivo encapsulado con polímero tiene una distribución del tamaño de partícula de 1.0 a 1.5; y iii) la cubierta de polímero no es permeable al material bioactivo bajo condiciones ambientales, y al menos es parcialmente permeable al material bioactivo en un punto objetivo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material bioactivo es seleccionado de uno o más biocidas, herbicidas, agentes contra el añublo, insecticidas, fungicidas; fertilizantes, agentes marinos anti-obstrucción; y agentes farmacéuticamente activos. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material bioactivo encapsulado con polímero tiene una distribución del tamaño de partícula de 1.0 a 1.

3.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material bioactivo encapsulado con polímero tiene un tamaño de partícula en la escala de 0.25 a 3 micrones.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero comprende unidades de monómero derivadas de uno o más del estireno, a-metilestireno, viniltolueno, etilvinilbenceno y vinilnaftaleno, antraceno de vinilo, acetato de vinilo, acetato de vinilo hidrolizado, haluros de vinilo, haluros de vinilideno, siloxanos y silanos funcionales de acriloil y metacriloil, siloxanos y silanos de vinilo, monómeros aromáticos halogenados, acrilonitrilo, ácido acrílico, ácido metacrílico, esteres de alquilo de ácido acrílico, esteres de alquilo CyC20 halogenados de ácido acrílico, esteres de alquilo C^C^ de ácido metacrílico, esteres de alquilo CyC20 halogenados de ácido metacrílico, amidas de alquilo C1-C20 de ácido acrílico, amidas de haloalquilo de ácido acrílico y ácido metacrílico, amidas de alquilo C^C.^ de ácido metacrílico y ácido maleico y sus esteres, esteres medios, amidas, amidas medias, y anhídrido.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero comprende unidades de monómero derivadas de uno o más de: ácido metacrílico, metacrilato de metilo, hidroxietilmetacrilato, acrilato de butilo y estireno.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero tiene una temperatura de transición a vidrio menor de 50 grados centígrados.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero comprende unidades de monómero derivadas del ácido metacrílico y al menos un otro monómero.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material bioactivo es dermalmente tóxico.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material bioactivo es seleccionado de los herbicidas e insecticidas.