MXPA97010414A - Procedimiento para preparar derivados de1-(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-trifluorometiletanona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de 1-(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-tiflurometiletanon as a partir de 1-halo-3-trialquilsilan-bencenos. Las 1-(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-tiflurometiletanon a sonútiles para el tratamiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para purificar 1-(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-clorometiletanona utilizando un método de extracción novedoso.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 1-(3- TRIALQUILSILILFENIL)-2.2.2-TRIFLUOROMETILETANONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar 1-(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-trifluorometiletanonas, las cuales son útiles para el tratamiento de enfermedad Alzheimer y de demencia senil como se describe por Schirlin, et al, en la Solicitud de Patente Europea No. 0 409 676, publicada el 23 de enero de 1991.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en donde R-|, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de C-1-C4, que comprende los pasos de; a) añadir un equivalente de un compuesto de la fórmula (II): fórmula (II) en done X es Cl, Br o I; y R-¡, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, para una mezcla de un exceso de magnesio en un solvente orgánico adecuado; b) subsecuentemente añadir un exceso de trifluoroacetato de litio; y c) subsecuentemente añadir una solución de extinción adecuada. La presente invención además provee un procedimiento novedoso para purificar un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en donde R-|, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de C-1-C4, que comprende los pasos de, (a) lavar una solución orgánica adecuada de un compuesto de la fórmula (I), con una mezcla de metanol/agua, en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 50% de metanol y 50% de agua, (b) extraer la solución orgánica adecuada del paso (a) con una mezcla de metanol/agua, en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 80% de metanol y 20% de agua, (c) concentrar el extracto de metanol/agua del paso (b) a una concentración de aproximadamente 13% a aproximadamente 18% en peso del compuesto de la fórmula (I), (d) extraer la mezcla concentrada del paso (c) con un solvente orgánico adecuado DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, el termino "alquilo de C-1-C4" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado de 1 a 4 átomos de carbono Incluido dentro del alcance de este término se encuentran metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares Como se utiliza en la presente, los términos "halo", "halógeno" o "halogenuro" se refieren a un átomo de cloro, bromo o yodo Como se utiliza en la presente, el término "Reactor Pfaudler" se refiere a un reactor de acero forrado con vidrio como es apreciado por algún experto en la técnica Como se utiliza en la presente el término "deflector" se refiere a un objeto fijo colocado en el reactor para incrementar la turbulencia y mejorar así el mezclado de los contenidos dentro del reactor El procedimiento para preparar el material de partida de la fórmula (II) se describe generalmente en el esquema (I) Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario son previamente definidos Los reactivos y los materiales de partida son fácilmente disponibles para algún experto en la técnica Esquema fórmula (III) fórmula (II) En el esquema I un compuesto de la formula (II) se prepara a partir del compuesto dihalo de la formula (lll) bajo las siguientes condiciones El compuesto dihalo de la formula (lll) es combinado con magnesio, CIS1R-1R2R3 y un solvente aromático adecuado bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, se prefiere que todos los reactivos y materiales de partida sean esencialmente anhidros Ejemplos de un compuesto dihalo de la fórmula (lll) son 1,3-dibromobenceno, 1 ,3-d?clorobenceno, 1 -cloro-3-bromobenceno, 1,3-diyodobenceno, 1 -cloro-3-yodobenceno y 1 -bromo-3-yodobenceno, con el compuesto dihalo preferido de la fórmula (lll) siendo 1,3-dibromobenceno El número total de equivalentes de magnesio empleado en el procedimiento del esquema (I) con relación al compuesto dihalo de la fórmula (lll) es de aproximadamente 0 9 equivalentes a aproximadamente 1 1 equivalentes siendo preferido aproximadamente 1 equivalente Ademas, se prefiere el magnesio adecuado para reacciones Gpgnard, tal como polvo de magnesio, granulos de magnesio, listones de magnesio, bandas de magnesio y similares Las bandas de magnesio son las mas- preferidas El recipiente de reacción está equipado con un agitador tal como un agitador curvo de retratamiento El agitador se fija a una velocidad suficiente para un buen mezclado El numero total de equivalentes de CIS1R-1R2 3 empleado en el procedimiento del esquema 1 con relación al compuesto dihalo de la formula (lll) es de aproximadamente 0 8 equivalentes a aproximadamente 1 2 equivalentes, siendo preferido aproximadamente 1 1 equivalentes Ejemplos de CIS1R1R2R3 son clorotpetilsilano cloro-tp-n-propilsilano, cloro-tp-n-butilsilano clorodimetiletilsilano, clorodimetilisopropilsilano, clorotpmetilsilano y similares El clorotpmetilsilano es el CIS1R-1R2R3 preferido La relación en masa del solvente aromático adecuado al compuesto dihalo de la fórmula (lll) empleado en el procedimiento del esquema (I), es de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, siendo preferido aproximadamente 4.6. Por ejemplo, como se describe en el cuadro I, lote #2, se utilizaron 367,7 kg de tolueno con 79.9 kg de 1,3-dibromobenceno dando como resultado una relación en masa de 4.6 (367.7 kg/79.9 kg). Ejemplos de un solvente aromático adecuado son benceno, etilbenceno, xileno, dietilbenceno, tolueno y similares El solvente aromático adecuado preferido es tolueno La mezcla anterior se calentó a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80CC. La temperatura preferida de la mezcla es alrededor de 50°C. Cuando la temperatura de la mezcla comienza a caer, se inicia la adición de un éter adecuado Ejemplos de un éter adecuado son eterdiet í I ico , tetrahidropirano, tetrahidrofurano, y similares. Los éteres adecuados preferidos son tetrahidropirano y tetrahidrofurano, siendo el preferido tetrahidrofurano El número total de equivalentes del éter empleado adecuado en el procedimiento del Esquema I con relación al compuesto dihalo de la fórmula (lll) es de aproximadamente 1 8 equivalentes a aproximadamente 4 equivalentes, siendo preferido aproximadamente 2.5 equivalentes del éter adecuado Se prefiere que 2% a 15%, aproximadamente, de la cantidad total del éter adecuado sea añadida a la mezcla en una porción inicial, con alrededor de 10% de la cantidad total del éter adecuado siendo la cantidad inicial preferida agregada a la mezcla La porción restante de la cantidad total del éter adecuado después se añade a un régimen de aproximadamente 0 15 eq/hora a aproximadamente 2 eq/hora, con aproximadamente 0.7 eq/hora a aproximadamente 1 2 eq/hora, siendo muy preferido la velocidad la velocidad de adición del éter adecuado de 1 13 eq/hora La velocidad controlada de adición de la porción restante de la cantidad total del éter adecuado permite que la temperatura de la reacción sea controlada y esencialmente mantenida a la temperatura de la mezcla, tal como la temperatura preferida de 50°C. Se prefiere que la temperatura del procedimiento del Esquema I sea mantenida aproximadamente 50°C durante la adición del éter adecuado Después de completar la adición de la cantidad total de éter adecuado la reacción se deja agitar durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 15 horas a una temperatura de 20°C a 70°C, aproximadamente, siendo preferida una temperatura de alrededor de 50°C El lodo después se añadió cautelosamente al agua, la cual está a una temperatura de 5°C a 50°C, aproximadamente, con agitación El compuesto de la fórmula (II) después se aisla y se purifica a través de técnicas bien conocidas en el arte, tales como métodos de extracción, destilación, cromatografía y similares Por ejemplo, la mezcla se agita después durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora Las fases después se separan y la fase orgánica es opcionalmente sometida a un segundo lavado con agua La fase orgánica después se seca con un agente de secado adecuado, tal como un sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el se concentra bajo vacío para proveer el compuesto de la fórmula (II), la cual puede ser purificada adicionalmente a través de técnicas bien conocidas en el arte tales como cromatografía y/o destilación al vacío. El procedimiento de la presente invención se describe en el Esquema II. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se definieron previamente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para algún experto en la técnica. Esquema II fórmula ( II ) En el esquema II, un recipiente de reacción adecuado, tal como un reactor Pfaudler seco de 756 8 litros equipado con una agitador de curva de retratamiento y un deflector, se cargo con un exceso de magnesio adecuado para reacciones Gpgnard bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno Se prefiere que el recipiente de reacción adecuado sea cargado con 1 0 equivalentes de magnesio, siendo preferido 1 05 equivalentes de magnesio Ejemplos de magnesio adecuado para reacciones de Gpgnard son polvo de magnesio, granulos de magnesio, cintas de magnesio, banda de magnesio, y similares Se prefieren las bandas de magnesio Después, se añadan al reactor aproximadamente 10 equivalentes de un éter adecuado Ejemplos de un éter adecuado son eterdieti lico, tetrahidropirano, tetrahidrofurano y similares Siendo el éter adecuado preferido el tetrahidrofurano El éter adecuado debe ser esencialmente anhidro Se prefiere que el contenido de agua del éter adecuado no exceda a 100 ppm de agua La mezcla se calienta a una temperatura de 30°C a 55°C, aproximadamente, con una temperatura preferida alrededor de 45°C Aproximadamente de 0 02 equivalentes a aproximadamente 0 10 equivalentes de un iniciador adecuado tal como 1,2-dibromoetano, se añaden después a la mezcla Se prefiere añadir a la mezcla de aproximadamente 0 04 equivalentes de 1,2-dibromoetano a aproximadamente 45°C La iniciación ocurre cuando se observa una exoterma subsecuente a la adición del iniciador adecuado Cuando la temperatura se estabiliza en aproximadamente 45°C, se añade al recipiente de reacción un equivalente de 1-halo-3-tr?alqu?ls?lan?ls?lan?l-benceno de a fórmula (II) El 1-halo-3-tpalquilsilanil-benceno adecuado se añade lentamente hasta que se indica una exoterma El 1-halo-3-tr?al?ls?nal?l-benceno adecuado se añade después a una velocidad que mantiene la temperatura de reacción por abajo de aproximadamente 58°C, de preferencia por abajo de 50°C Ejemplos de 1 -halo-3-tr?alqu?ls?lan?l-bencenos son 1-bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno, 1-cloro-3-tr?met?ls?lan?l-benceno, 1 -yodo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno, 1-bromo-3-tr?et?ls?lan?l-benceno 1 -bromo-3-tr?-n-prop?ls?nal?l-benceno, 1-bromo-3-d?met?let?ls?lan?l-benceno, 1-bromo-3-d?met?l?soprop?ls?lan?l-benceno, 1-bromo-3-tr?-n-butilsilanil-benceno y similares El 1 -halo-3-tr?alqu?ls?lan?l-benceno adecuado preferido es 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno Alternativamente, se puede añadir un equivalente de un 1-halo-3-tpalquilsilanil-benceno adecuado de la formula (II) directamente a la mezcla de éter adecuado/magnesio en el recipiente de reacción con precaución sin la adición de un iniciador adecuado Sin embargo, se debe ejercer una extrema precaución cuando el iniciador adecuado es eliminado del procedimiento como una adición de una gran cantidad de 1 -halo-3-tr?alqu?ls?lan?l-benceno de la formula (II) antes de la iniciación de la exoterma que pueda presentar una reacción no controlada Después de completar la adición del 1 -halo-3-tr?al?ls?lan?l-benceno adecuado la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 45°C durante 2 horas a 4 horas, aproximadamente siendo preferido II alrededor de 3 horas La mezcla de reacción después se enfrío a aproximadamente -12°C a aproximadamente 0°C, siendo preferido alrededor de 0°C Después, se añadió un exceso de tpfluoroacetato de litio a la mezcla de reacción a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo a menos de alrededor de 10°C Se prefiere que se añadan 1 3 equivalentes de tpfluoroacetato de litio a la mezcla de reacción, siendo preferido aproximadamente 1 1 equivalentes Además, se prefiere que se combinen aproximadamente 1 1 equivalentes de tpfluoroacetato de litio con alrededor de 10 equivalentes de un solvente orgánico adecuado en un reactor de adición adecuado, tal como un reactor forrado de vidrio de 189 2 litros y agitado alrededor de 90 rpm durante aproximadamente 2-4 horas Ejemplos de un solvente orgánico adecuado son tetrahidrofurano, eterdietílico tetrahidropirano, dioxano y similares El solvente orgánico adecuado preferido es tetrahidrofurano Es muy preferido combinar aproximadamente 1 1 equivalentes de tpfluoro acetato de litio con el solvente orgánico adecuado Se prefiere que la solución adecuada de solvente orgánico/tpfluoroacetato de litio sea esencialmente anhidra antes de la adición a la mezcla de reacción Esto puede lograrse secando la solución adecuada de éter/tpfluoroacetato de litio sobre tamices de 3a moleculares hasta que el contenido de agua de la solución sea menor que aproximadamente 200 ppm Después la solución se añade a la mezcla de reacción a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantiene a menos de alrededor de 10°C La mezcla se reacción después se agita a aproximadamente 12°C durante 30 minutos. Un reactor de extinción adecuado, tal como un reactor Pfaudler de 136.2 kg equipado con un agitador de curva de retratamiento y un deflector, se carga después con una solución de extinción adecuada. Ejemplos de soluciones de extinción adecuada son ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico acuoso, ácido clorhídrico acuoso/heptano, agua/37% de ácido clorhídrico/ácido acético glacial/heptano y similares. La solución de extinción adecuada preferida es agua/37% de ácido clorhídrico/ácido acético glacial/heptano. Además, es particularmente preferido que la solución de extinción de agua/37% de ácido clorhídrico/ácido acético glacial/heptano tengan una composición en peso de aproximadamente 73% de agua, 2% de ácido clorhídrico (37%), 6% de ácido acético glacial y 19% de heptano. La solución de extinción adecuada se enfría a menos de 5°C antes de la adición a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción después se añadió a la solución de extinción adecuada a una velocidad que mantiene la temperatura de la mezcla del reactor de extinción a menos de aproximadamente 15°C. Después de completar la adición, el reactor de 756.8 litros se enjuagó con un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, y el enjuage orgánico se añadió al reactor de extinción. La mezcla en el reactor de extinción después se agitó a aproximadamente 15°C durante alrededor de 15 minutos Después, la agitación se detuvo y la mezcla se dejo sedimentar durante 40 minutos aproximadamente. La capa acuosa inferior se decantó fuera del reactor de extinción. La capa orgánica superior después se transfirió a un reactor adecuado, tal como un reactor forrado de vidrio de 756.8 litros, el cual se utilizó como un tanque de mantenimiento durante el procedimiento. Es entendido por algún experto en la técnica que si el material de partida de la fórmula (II) utilizado en el Esquema II está contaminado con organohalogenuros no deseados, tales como dihalobencenos, por ejemplo 1 ,3-dibromobenceno, 1,3-diclorobenceno, 1 -cloro-3-bromobenceno, 1 ,3-d?yodobenceno, 1-cloro-3-yodobenceno y 1 -bromo-3-yodobenceno, dos equivalentes adicionales de magnesio en un paso a y dos equivalentes adicionales de trifluoroacetato de litio en el paso b deben ser utilizados en el procedimiento del Esquema II para cada equivalente del dihalobenceno no deseado presente en el material de partida. Por ejemplo, si el material de partida consiste de 1 mol de 1-bromo-3-trimetils?lanil-benceno contaminado con 0.10 moles adicionales de 1 ,3-dibromobenceno, entonces bajo las condiciones muy preferidas, 1.25 moles de magnesio deben ser utilizados en el paso a y 1 30 moles de trifluoro acetato deben ser utilizados en el paso b La cantidad de díhalobenceno no deseado puede ser fácilmente determinada a través de técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica tales como cromatografía Como con el procedimiento sintético, varios subproductos no deseados son producidos junto con el compuesto deseado. De esta manera, se prefiere que el material crudo de partida sea purificado para remover los subproductos no deseados. Por ejemplo el producto crudo de la fórmula (I) puede ser purificado siguiendo el procedimiento de extracción novedoso establecido en el Esquema lll. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se definieron previamente. Los materiales para la extracción están fácilmente disponibles para algún experto en la técnica. Esquema lll Paso B Lavar el concentrado orgánico con metanol/agua, 50/50, v/v. fórmula (V) fórmula ( I ) Paso C Extracción del concentrado orgánico con metanol/agua 80/20 v/v. fórmula (I ) Paso D Concentración del extracto de metanol/agua y extracción con un solvente orgánico adecuado. fórmula ( I ) En el paso A, la capa acuosa decantada obtenida en el esquema II se vuelve a cargar al reactor de extinción y se extrae con un solvente orgánico adecuado Ejemplos de un solvente orgánico adecuados son heptano, eterdietílico, hexano, tolueno, xileno y similares. El solvente orgánico adecuado preferido es heptano. La capa acuosa inferior es decantada fuera del reactor de extinción y el extracto orgánico superior es combinado con la primera capa orgánica (obtenida en el esquema II) en el reactor de 756 8 litros Las capas orgánicas combinadas son concentradas bajo vacío a una concentración de aproximadamente 30-35% del compuesto de la fórmula (I) en peso en el solvente orgánico adecuado, tal como heptano En el paso B, la solución orgánica se lava de 2 a 3 veces con una mezcla de metanol/agua en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 50% de metanol y 50% de agua, con tres lavados siendo preferido Este paso de lavado remueve los subproductos no deseados de la fórmula (IV) En el paso C, la solución orgánica se extrae de 3 a 7 veces con una mezcla de metanol/agua, en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 805 de metanol y 20% de agua, siendo preferidos 5 extracciones El paso C da como resultado la extracción de compuesto de la fórmula (I) lejos de los subproductos no deseados de la fórmula (V) Los extractos de metanol/agua después se combinaron y se concentraron bajo vacio a una concentración de aproximadamente 13 a 18% del compuesto de la fórmula (I) en solución (en esta concentración dan como resultado dos fases). En el paso D, la capa de metanol/agua concentrada después de extrajo de 1 a 2 veces con un solvente orgánico adecuado Ejemplos de un solvente adecuado orgánico son heptano, eterdietí co, tolueno, hexano y similares. El heptano es el solvente orgánico preferido adecuado. Se prefiere un total de dos extracciones Los extractos orgánicos después se combinaron y se concentraron bajo vacío para proveer el derivado de 1 -(3-trialqu?ls?l?lfen?l)-2,2,2-trifluorometiletanona de la fórmula (I) El compuesto de la fórmula (I) existe en equilibrio con el hidrato de la fórmula (la) y el hemiacetal de la fórmula (Ib) a varias etapas del procedimiento de extracción y purificación descritos anteriormente El equilibrio puede ser activado para esencialmente completar la formación de la fórmula (I) a través de técnicas bien conocidos en el campo, tales como tamices moleculares, destilación, destilación azeotrópica y calentamiento a varias presiones La relación del compuesto deseado de la fórmula (I) al hidrato de la fórmula (la) y el hemiacetal de la fórmula (Ib) pueden ser determinados por algún experto en la técnica, tal como mediante cromatografía de gas El compuesto de la fórmula (I) puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, a través de técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el campo, tales como cromatografía y/o destilación Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como las descritas en los Esquemas I y II Estos ejemplos se entiende que son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en ninguna forma Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados "ppm" se refiere a partes por millón, "g" se refiere a gramos, "mmoles" se refiere a milimoles, "I" se refiere a litros, "ml" se refiera a mililitros, "pe" se refiere a punto de ebullición, "pf" se refiere a punto de fusión, "°C" se refiere a grados Celsius, "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio, "µl" se refiere a microlitros, "µg" se refiere a microgramos, "µm" se refiere a micromolares "eq" se refiere a equivalentes, "min" se refiere a minutos, "rpm" se refiere a revoluciones por minuto, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LiTFA" se refiere a tpfluoroacetato de litio, y "kg" se refiere a kilogramos Ejemplo 1 Preparación a pequeña escala de 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno Esquema I Un matraz de fondo redondo de 500 ml de 3 cuellos, acanalado, con un termopozo se equipo con un embudo adicional, agitador mecánico, condensador de reflujo y registro de termopar. Las atmósfera se inundó con nitrógeno Después se añadieron magnesio (4.84 g, 0.199 moles), clorotpmetilsilano (45.9 g, 0422 moles), tolueno (214 g) y 1 ,3-dibromobenceno (45 5 g, 0 197 moles). La mezcla se calentó a 50°C con una pistola de calentamiento y después se dejó enfriar lentamente. Cuando la temperatura empezó a caer, se añadió tetrahidrofurano (38.1 g) La temperatura continuo cayendo a 42°C, en donde se estabilizó y después empezó a incrementarse. La temperatura se controló a 50±2°C mientras se añadió gota a gota tetrahidrofurano restante (342 9 g) (1 gota cada 5 a 8 segundos) durante un periodo de 2 horas. Cuando se añadió aproximadamente 60-70% de tetrahidrofurano, la exoterma descendió y se formó un sólido velloso. El resto del tetrahidrofurano se añadió rápidamente sin evidencia de exoterma. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche El lodo se transfirió a vacío a un matraz de 1 I conteniendo agua calentada a 50°C produciendo un incremento en la temperatura La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases orgánicas se separó (temperatura de la mezcla de 45°C cuando se separó) La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro/sulfato de sodio, se filtró, se concentro bajo vacío y se destilo a través de una columna de destilación de tubo concéntrico de placa teórica 40 a 15 mm Hg El compuesto del título después se recogió a una temperatura de 94°C a 105°C para proveer un aceite incoloro (32 7 g, 76 8%) El análisis de HPLC de fase inversa (cromatografía líquida de alto rendimiento) del compuesto del título puede realizarse utilizando una bomba de gradiente Hitachi Modelo L-6200, un detector de disposición de diodo 235 Perkin-Elmer un integrador Spectra-Physics Modelo 4270, un automuestreador Hitachi Modelo AS-2000, y un inyector Rheodyne Modelo 7125 equipado con un lazo de muestra de 20 µl y con una columna ODS Zorbax de 4 0 x 80 mm (partículas de 5 µm) El detector se fijó a 255 nm, la fase móvil es acetonitplo/agua 90 10, y la velocidad de flujo se fijó a 2 ml/mín, dando como resultado un tiempo de retención (R{) para el compuesto del título de aproximadamente 0 92 a 0 95 minutos La LC preparativa (cromatografía en líquido) del compuesto del titulo se puede realizar utilizando una bomba Modelo 305 Gílson equipada con un Módulo Manométpco Gilson 805, un detector Lineal Modelo UV-106 (254 nm), un registrador de carta Sargent-Welch Modelo SRG-2, y un inyector Rheodyne 7125 equipado con un lazo de muestra de 1 0 ml y una columna Alltech Econosphere C -) Q de 22 5 X 250 mm (partículas de 10 µm) El material crudo se disolvió en acetonitplo antes de la inyección El detector se fijo a 254 nm, la fase móvil puede ser de 90 10 u 85 15 de acetonitplo/agua y la velocidad de flujo se flujo se fijo a 15 ml/mín dando como resultado una escala de R( para el compuesto del título de aproximadamente 8 5 a 11 minutos El análisis cromatográfico de gas del compuesto del título puede ser realizado utilizando una cromatografía de gas Hewlett Packard 5890A, un automuestreador Hewlett Packard 7573A equipado con una jeringa de 10 µl, una charola de automuestreador Hewlett Packard 7673, un detector de ionización de llamas, un PE-Nelson AccessChrom Rev 1 9 con un sistema de datos A/D modelo 941, una columna con un diámetro interno de 30 m por 0 32 mm Supelco SPB-1 con un espesor de película de 1 µ (cortada de una columna de 60 m) y helio como el gas portador Las condiciones utilizadas fueron una presión de cabeza de columna de 0 703 kg/c?t?2, un flujo de ranura de 105 ml/mín un flujo de columna de 1 8 ml/mín, un desarrollo detector de 20 ml/mín (nitrógeno), un flujo de hidrógeno detector de 20 ml/mín un flujo de aire detector de 300 ml/mín una escala detectora = 2, una temperatura del inyector de 275°C y una temperatura de detector de 300°C El programa de gradiente de temperatura utilizada tuvo una temperatura inicial de 60°C que se incrementó a 130°C a una velocidad de aproximadamente 16°C/m?n, después esta se mantuvo a 130°C durante 12 minutos, y finalmente se incremento a 320°C a una velocidad de aproximadamente 22°C/m?n en ese momento la operación se terminó El tiempo de retención fue de aproximadamente 16 minutos para 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno El ejemplo 1a provee el procedimiento general seguido para 10 lotes separados para la preparación a gran escala de 1- bromo-3-trimet?lsilanil-benceno. Después del ejemplo 1a, el Cuadro 1 provee las cantidades individuales de reactivos y materiales de partida utilizados y los resultados obtenidos para cada uno de los 10 lotes.

Ejemplo 1a Preparación a gran escala de 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno Esquema I,; Se cargaron bandas de magnesio (8.28 kg) a un reactor forrado de vidrio de 756 8 I equipado con un agitador de curva de retratamiento El reactor se selló, se probó a presión y se purgó con nitrógeno Después se cargó al vacío 1,3-dibromobenceno (79.9 kg) al reactor seguido por la carga a vacío de tolueno (366 1 kg) El agitador se fijó a 130 rpm con el fin de obtener un buen mezclado Después se cargo clorotpmetilsilano (81.7 kg) al reactor añadiendo una presión de nitrógeno al cilindro de clorotpmetilsilano y abriendo el cilindro a la cabeza superior del reactor. Después de cargar el clorotpmetilsilano, la línea de transferencia se sopló para limpiar el nitrógeno El sistema de control de temperatura del reactor se fijó para mantener una temperatura de reactor interna de 50°C Cuando la temperatura interna y la temperatura de la camisa del reactor se estabilizaron a 50°C, se bombeo tetrahidrofurano (6 3 kg) a la cabeza superior del reactor La temperatura del reactor se verificó para determinar cuando inicio la reacción (exotérmica) La reacción se determino haber sido empezada con la diferencia entre la presión interna del reactor y la temperatura de camisa mayor que 5-10°C Después de iniciarse la reacción, se bombeó tetrahidrofurano (5902 kg) hacia el reactor y a una velocidad de aproximadamente 0 7 equivalentes/hora a aproximadamente 1 2 equivalentes/hora. Después de completar la adición de tetrahidrofurano, los contenidos de reactor se agitaron durante 10-15 horas adicionales a 50°C Los contenidos del reactor después se transfirieron a un reactor forrado con vidrio de 1135.2 litros equipado con un agitador de cuchilla de paso y conteniendo agua (aproximadamente 378 4 litros a 5-10°C) Después se cargó a vacío tolueno (aproximadamente 9 08 kg) al reactor de 756 8 litros original y se utilizó para inundar la línea de transferencia entre los galones de 756 8 litros y de 1135 2 litros El reactor de 11352 litros se agitó durante 1 horas, la agitación después se detuvo y los contenidos se dejaron sedimentar durante aproximadamente 30-60 minutos La fase acuosa después se drenó fuera del reactor de 11352 litros y se añadió otra vez agua (aproximadamente 94.6 litros), seguido por agitación durante aproximadamente 30 minutos. La agitación después se detuvo, los contenidos se dejaron sedimentar durante 30-90 minutos y la capa acuosa se drenó fuera del reactor de 1135 2 litros La fase orgánica después se drenó a tambores de 208 1 litros El reactor de 13352 litros después se probo por presión, se purgó con nitrógeno y aproximadamente 7264-908 kg de la solución orgánica anterior de los tambores de 208 1 litros se cargaron a vacío al reactor El agitador se fijó a aproximadamente 100 rpm y el sistema de camisa se fijó para mantener la temperatura de camisa a 10-20°C por arriba de la temperatura interna para comenzar la destilación de los volátiles en un receptor de destilado. Ya que el nivel en el reactor se reduce, una solución orgánica adicional de los tambores de 208.1 litros se cargo a 5 lotes que habían sido cargados en el reactor La destilación se continuo hasta que la temperatura interna del reactor alcanzo 68-72°C La temperatura de camisa después se dijo a aproximadamente 25°C y el vacío se rompió con nitrógeno. Cuando la temperatura interna del reactor fue menor que aproximadamente 35°C, ia trayectoria se abrió y se cargaron tierra diatomácea (9 08 kg) y sulfato de magnesio (aproximadamente 9 08 kg) Al reactor a través de la trayectoria La trayectoria después se cerró y el reactor se probó bajo presión y se purgó con nitrógeno Los contenidos del reactor después se drenaron en tambores de 208 1 litros a través de un filtro Nutsche (preparado colocando una tela de filtro nueva en el fondo) para proveer el compuesto del título Cuadro 1. Resumen de las condiciones de reacción y % de rendimiento del 1-bromo-3-trimetilsilanil-benceno para diez lotes individuales después del procedimiento describo en el Ejemplo 1 para cada bloque individual en una forma análoga.

Ejemplo 2 Preparación de 1-cloro-3-tr?met?ls?lan?l-benceno en un 1a ut comp Br 1a utilizando clorotrimetilsilano y 1 -bromo-3-yodobenceno como el compuesto dihalo de la fórmula (lll).

Ejemplo 4 Preparación de 1 -cloro-3-trimetilsilanil-benceno. Cl Esquema I; Se preparó 1 -cloro-3-trimetilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando clorotrimetilsilano y 1 -cloro-3-yodobenceno como el compuesto dihalo de la fórmula (lll) Ejemplo 5 Preparación de 1 -yodo-3-tr?metils?lanil-benceno.

Esquema I; Se preparó 1 -yodo-3-trimetilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando clorotrimetilsilano y 1 ,3-diyodobenceno como el compuesto dihalo de la fórmula (lll).

Ejemplo 6 Preparación de 1-bromo-3-trietilsilanil-benceno.

Esquema I; Se preparó 1 -bromo-3-trietilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando 1 ,3-dibromobenceno y clorotrietilsilano como el compuesto CISÍR-1R2R3.

Ejemplo 7 Preparación de 1-bromo-3-tri-n-propilsilanil-benceno.

Esquema I; Se preparó 1-bromo-3-tr?-n-propils?lanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando 1 ,3-d?bromobenceno y cloro-tri-n-propilsilano como el compuesto CISiR-|R2R3- Ejemplo 8 Preparación de 1-bromo-3-dimet?letilsilan?l-benceno Esquema I; Se preparó 1 -bromo-3-d?met?l-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando 1 ,3-d?bromobenceno y clorodimetiletilsilano como el compuesto CIS1R-1R2 3 Ejemplo 9 Preparación de 1 -bromo-3-dimet?l?soprop?ls?lan?l-benceno Esquema I; Se preparó 1-bromo-3-d?met?l?soprop?ls?lan?l-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando 1 ,3-d?bromobenceno y clorodimetilisopropilsilano como el compuesto CIS1R1R2 3 Ejemplo 10 Preparación de 1 -bromo-3-tri-n-but?ls?lan?l-benceno Esquema I, Se preparó 1 -bromo-3-tr?-n-but?ls?lan?l-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 1a utilizando 1 ,3-d?clorobenceno y cloro-tp-n-butilsilano como el compuesto CIS1R1R2R3 Ejemplo 11a Preparación de 1-(3-tr?met?ls?l?lfen?l)-2.2,2-tr?fluoromet?letanona Esquema II, Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de un litro equipado con un agitar mecánico, una sonda de temperatura y un burbujeador de nitrógeno, se purgo con nitrógeno se añadieron bandas de magnesio (11 9 g, 049 moles) y tetrahidrofurano anhidro (250 g) A esta mezcla se le añadió 1,2-dibromometano (2 4 g, 00128 moles, DBE) en una sola activación Se detectó una exoterma casi inmediatamente que la temperatura se incremento a 29°C Cuando la temperatura cayó a 25°C, se añadió 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?lbenceno (8063 g, 0 352 moles, 80 63%) durante 30 minutos Durante la adición, la temperatura otra vez se incremento y se mantuvo a 50±2°C con un baño de hielo Después de que se completo la adición, la exoterma descendió y la mezcla se calentó después a 45°C con agitación durante la noche La temperatura de la mezcla se redujo después a 0°C y se añadió tpfluoroacetato de litio (352 g, 0 575 moles, 200 ppm de agua) en tetrahidrofurano (250 g) durante 30 minutos La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente Después se transfirió bajo vacio a una mezcia agitada de agua (583 g), ácido acético glacial (51 g), ácido clorhídrico acuoso (27g, 37%), y heptano (142 g) mientras se mantuvo la temperatura aproximadamente 10-15°C Después de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar a 20°C Las capas después se separaron y la capa acuosa se extrajo con heptano (50 g) La capa orgánica y el extracto orgánico se combinaron y se concentraron bajo vacio (45°C 45 mmHg) a una concentración de 38 5% Esta solución después se lavo con metanol/agua (50/50 v/v, 4 x 185 g) La solución después se extrajo con metanol/agua 880/20 v/v, 5 x 185 g) Los extractos combinados se concentraron parcialmente bajo vacío (45°C 45 mmHg) La mezcla de dos fases después se extrajo con heptano (150 g) El extracto orgánico después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío (45°C, 45 mmHg) para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo ligero (78 2 g, 77 5% de rendimiento total) El compuesto del título puede ser purificado adicionalmente a través de destilación mediante una columna de destilación de tubo concéntrico de placa teórica 40 (94-105°C, 15 mmHg) para proveer el compuesto del titulo como un aceite incoloro El ejemplo 11b provee el procedimiento general seguido para 10 lotes separados para la preparación a gran escala de 1-(3-tr?met?ls?l?lfen?l)-2,2,2-tr?fluoromet?letanona Después del ejemplo 11b, el Cuadro 2 provee un resumen de las condiciones de reacción y el porcentaje de rendimiento de la 1 -(3-tr?met?ls?l?lfen?l)-2,2,2-tpfluorometiletanona para 10 lotes individuales siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 11b para cada lote individual en una forma análoga Ejemplo 11b Procedimiento a gran escala para la preparación de 1-(3-tr?met?ls?l?lfen?l)-2.2.2-tr?fluoromet?letanona Esquema II, Un reactor de Pfaudler forrado con vidrio de 756 8 litros equipado con un agitador de curva de retratamiento y un deflector (reactor designado A) y un reactor forrado con vidrio de 208 1 litros (reactor designado B) se secaron a 80°C mientras se impulsó un vacío y barrido de los reactores con nitrógeno Se cargaron bandas de magnesio (6 9 kg) al reactor a través de la trayectoria, seguido por la adición de tetrahidrofurano (177 06 kg) El tetrahidrofurano primero se muestreo y se analizo para el contenido de agua, con un límite superior de 100 ppm de agua en el tetrahidrofurano siendo permitido El agitador en el reactor Ase fijo a 100 rpm La camisa del reactor A se fijo para el control maestro/periférico con una fijación de temperatura interna de 45°C Cuando la temperatura del reactor A interna se estableció en aproximadamente 45°C, se cargaron al reactor A aproximadamente 1 27 a 1 63 kg de 1 ,2-d?bromoetano La línea de carga se inundó con 1 35 kg de tetrahidrofurano y la temperatura de la camisa se verificó para la exoterma indicando la iniciación de la reacción Cuando la reacción se inicia y la temperatura interna del reactor A se fija en aproximadamente 45°C se cargo al reactor A 1-bromo-3-tpmetilsilanil-benceno (2 7 a 3 6 kg) Se utilizo una bomba de diafragma de teflon operada por nitrógeno para controlar la adición de 1 -bromo-3-tr?met?ls?lan?l-benceno al recipiente de reacción La temperatura de la camisa se verifico para la exoterma indicando una iniciación de reacción Cuando la reacción se inicio se cargo el 1-bromo3-tr?met?ls?lan?l-benceno restante (54 4-55 3 kg) al reactor A manteniendo la temperatura interna menor que aproximadamente 50°C Después de completarse la adición, la linea de carga se inundó con tetrahidrofurano (2 27 kg) La mezcla después se mantuvo a una temperatura de alrededor de 45°C durante aproximadamente 3 horas La mezcla después se enfrió a 0°C Se cargaron al reactor B tpfluoroacetato de litio (aproximadamente 39 9 kg, LiTFA) y tetrahidrofurano (aproximadamente 136 2 kg) y se agitaron a 90 rpm durante 2-4 horas, aproximadamente La solución de tpfluoroacetato de litio/tetrahidrofurano se transfirió después al reactor A mientras se mantuvo la temperatura interna en el reactor A a menos de aproximadamente 10°C La transferencia se detuvo según fue necesario para mantener la temperatura interna del reactor A a menos de aproximadamente 10°C Después de completar la adición, se cargaron al reactor B tetrahidrofurano (29 05 kg) Este enjuage de tetrahidrofurano después se transfirió al reactor A y la mezcla se agito a aproximadamente 12°C durante 30 minutos Un reactor de Pfaudler forrado con vidrio de 1135 2 litros (reactor designado C) equipado con un agitador de curva de retratamiento y un deflector se cargo con una solución de extinción consistiendo de agua (aproximadamente 340 9 kg), 37% de ácido clorhídrico acuoso (aproximadamente 9 98 kg) acido acético glacial (29 5 kg) y heptano (86 2 kg) La solución de extinción se enfrió a menos de 5°C y la mezcla de reacción en el Reactor A se transfirió al reactor C, manteniendo la temperatura interna del reactor C a menos de 15°C Después de completarse la adición, se añadió tetrahidrofurano (aproximadamente 27 2 kg) al reactor A, el cual después se transfirió al reactor C La mezcla en el reactor C después se agitó aproximadamente 15°C durante por lo menos 15 minutos La agitación después se detuvo y la solución se dejo sedimentar durante por lo menos 40 minutos La capa acuosa de fondo se decantó en los tambores La capa orgánica superior se transfirió a un reactor forrado con vidrio de 756 8 litros (designado como reactor D) el cual se utilizó como un receptor de destilado y un tanque de mantenimiento en procedimiento La capa acuosa removida temprana se volvió a cargar al reactor C y se extrajo con heptano (454 kg) La capa acuosa inferior se dreno a los tambores, y la capa orgánica superior se transfirió al reactor D y se combinó con la primera capa orgánica Las capas orgánicas combinadas se concentraron a un vacío en la entrada de bomba a aproximadamente 25 mmHg con una temperatura interna de 25-30°C y una temperatura de camisa de aproximadamente 40-45°C La solución se concentró a aproximadamente 151 3 litros Esta solución concentrada después se transfirió al reactor B y el concentrado adicionalmente a aproximadamente 30-35% del compuesto del título en peso en heptano Se cargo heptano adicional según fue necesario para lograr el porcentaje en peso deseado del compuesto del título en heptano Esta solución orgánica después se lavó 3 veces con una mezcla de metanol/agua (50/50 v/v 81 7 kg) La solución orgánica después se extrajo cinco veces con una mezcla de metanol/agua (80/20, v/v, 86 2 kg) Los extractos de metanol/agua se combinaron y se concentraron bajo vacio de aproximadamente 25 mmHg y una temperatura interna de aproximadamente 20-50°C a aproximadamente 13 a 18% del compuesto del título en solución en el cual se presentó un punto de dos fases La capa de metanol/agua concentrada se extrajo dos veces con heptano (113 5kg) Los extractos de heptano combinados después se concentraron bajo vacio para proveer el compuesto del titulo El compuesto del título puede se purificado adicionalmente a través de destilación Por ejemplo el compuesto del título aislado arriba (197 9 kg) se cargo a vacio a un reactor forrado con vidrio de 3784 litros, el cual es el recipiente de destilación y hervidor Una columna de destilación de 10 16 cm conteniendo un empaque de estructura de un 1 2metros se conectó al espacio superior del recipiente de destilación y está equipado con un separador de reflujo para ya sea llevar a reflujo o recoger el destilado Un cambiador térmico de tubo Hasta I ly C de 2 60 cm^ se utilizó como el condensador Un reactor forrado con vidrio de 189 3 litros se utilizo como el receptor de destilado El agitador de recipiente de destilación se fijó por arriba de aproximadamente 80 rpm La temperatura de la camisa y del recipiente de destilación se fijo a 150°C con una temperatura máxima de diferencia de 30°C entre las temperaturas de camisa e internas Las fracciones ligeras se recogieron a aproximadamente 30°C hasta que la temperatura interna del recipiente de destilación alcanzo 140°C Los contenidos del receptor de destilado después se drenaron y la temperatura del recipiente de destilación cayó a menos de 50°C La presión se redujo a aproximadamente 150-200 mmHg. La temperatura de camisa del recipiente de destilación se fijo a 150°C con una diferencia de temperatura máxima de 30°C entre las temperaturas de la camisa e internas. Con el separador de reflujo se fijó una relación de reflujo de 3:1 a 10:1, las impurezas de baja ebullición se destilaron hasta que los niveles de temperatura superiores fueron de aproximadamente 100°C a 105°C El receptor de destilado después se drenó. La relación de reflujo se fijo después a 1 1 o menos y el compuesto del título se destiló hasta que no se destiló más material adicional. La fracción del producto en el receptor de destilado después se transfirió a un tambor de embarque a través de un filtro de pulido de 0 1 mieras para proveer el compuesto del título purificado adicionalmente Si es necesario, este material puede volverse a destilar bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente por un experto en la técnica Tabla 2 El análisis de cromatografía en gas del compuesto del título aislado final pudo realizarse utilizando una cromatografía de gas Hewlett Packard 5890A, un automuestrador de Hewlett Packard 7573A fijado con una jeringa de 10 µ I , una charola de automuestrador Hewlett Packard 7673A, un detector de ionización de llama, un sistema de datos Nelson AccessChrom una columna con un diámetro interno de 30 m x 0 32 mm ID Supelco SPB-1 con un espesor de película de 1 µ y helio como el gas portador Las condiciones utilizadas son una presión de cabeza de columna de 0 706 kg/cm^, un flujo de separación de 105 ml/mín, un flujo de columna de 1 8 mL/mín, un desarrollo de detector de 20 mL/mm (nitrógeno), un flujo de hidrógeno detector 20 L/mm, un flujo de aire de detector de 300 mL/mm, una temperatura de inyector de 275°C y una temperatura de detector de 300°C El programa de I5 gradiente de temperatura utilizado tiene una temperatura inicial de 120°C, la cual se mantuvo durante 22 minutos y después se incrementó a una temperatura final de 320°C a una velocidad de aproximadamente 30°C/m?n, en ese tiempo se termino la operación 0 S CUADRO 3. Tiempos de retención aproximados utilizando el método analítico anterior

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): formula (I) en donde de R-|, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de C1-C4, que comprende los pasos de: (a) añadir un equivalente de un compuesto de la fórmula (II): formula (II) en donde X es Cl, Br o I; y R-|, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, a una mezcla de un exceso de magnesio en un solvente orgánico adecuado. (b) añadir subsecuente un exceso de trifluoroacetato de litio; y (c) subsecuentemente añadir una solución de extinción adecuada.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además, la adición de un iniciador adecuado para la mezcla del exceso de magnesio en el solvente orgánico adecuado anterior a la adición del compuesto de la fórmula (II) en el paso (a).

3. Un procedimiento de acuerdo a ia reivindicación 2, en donde el iniciador adecuado es 1 ,2-dibromoetano.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R-|, R2 y R3 son cada uno metilo.

5. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, en donde X es Br.

6 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el solvente orgánico adecuado en el paso (a) es tetrahidrofurano

7 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde 1 05 equivalentes de magnesio se combinan con el tetrahidrofurano en el paso (a)

8 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en donde 1 1 equivalentes de tpfluoroacetato de litio se añaden en el paso (b)

9 Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el tpfluoroacetato de litio se combina con tetrahidrofurano antes de la adición en el paso (b)

10 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado además porque la solución de tpfluoroacetato de litio/tetrahidrofurano tiene un contenido de agua menor que aproximadamente 200 ppm

11 Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, en donde la solución de extinción adecuada comprende agua/37% de ácido clorhídrico/ácido acético glacial/heptano

12 Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, en donde la solución de extinción adecuada tiene una composición en peso de aproximadamente 73% de agua, 2% de ácido clorhídrico (37%), 6% de ácido acético glacial y 19% heptano.

13. Un procedimiento para purificar un compuesto de la fórmula (I): formula (I) en donde R-|, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de C1-C4, que comprende los pasos de: (a) lavar la solución orgánica adecuada de un compuesto de la fórmula (I), con una mezcla de metanol/agua en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 50% de metanol y 50% de agua; (b) extraer la solución orgánica adecuada del paso (a) con una mezcla de metanol/agua, en donde la mezcla de metanol/agua tiene una composición en volumen de aproximadamente 80% de metanol y 20% de agua; (c) concentrar el extracto de metanol/agua del paso (b) a una concentración de aproximadamente 13% aproximadamente 18% en peso del compuesto de la fórmula (I); (d) extraer la mezcla concentrada del paso (c) con un solvente orgánico adecuado.

14. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, en donde el extracto del paso (d) es concentrado.

15. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 13 o 14, en donde el compuesto de la fórmula (I) es producido a través de un procedimiento que comprende los pasos de: (a) añadir un equivalente de un compuesto de la fórmula (II): formula (II) en donde X es Cl, Br o I; y R-|, R2 y R3 son como se describieron anteriormente, a una mezcla de un exceso de magnesio en un solvente orgánico adecuado, (b) subsecuentemente añadir un exceso de tpfluoroacetato de litio, y (C) subsecuentemente añadir una solución de extinción adecuada 16 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R-j, R2 y R3 son metilo y X es Br 17 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado además porque la solución orgánica adecuada de un compuesto de la fórmula (I) en el paso (a) es una solución de heptano de un compuesto de la fórmula (I) 18 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la solución de heptano del compuesto de la fórmula (I) tiene una concentración de 30% a 35% en peso del compuesto de la fórmula (I) en el heptano 19 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el solvente orgánico adecuado en el paso (d) es heptano