MXPA97003368A - Procedimiento para la preparacion de derivados de1-halogeno-3-trialquilsilanil-benceno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula:en donde X1 es Cl, Br, o I;y R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo de C1-C4, que comprende añadir unéter adecuado a una mezcla de CISiR1R2R3, magnesio, un solvente aromático adecuado y un compuesto de la fórmula:en donde X1 y X2 son cada uno independientemente Cl, Br, o I, y R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;siempre que X2 sea diferente de Br o Cl cuando X1 sea I;y Además siempre que X2 sea diferente de Cl cuando X1 sea Br.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 1-HALOGENO-3-TRIALQUILSILANIL-BENCENO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar 1-halógeno-3-trialquilsilanil-bencenos, los cuales son intermediarios útiles en la preparación de 1 -(3-trialquilsililfenil)-2,2,2-trifluorometil etanonas, las cuales son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil, como se describe por Schirlin y otros en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0 409 676, publicada el 23 de Enero de 1991. Schirlin y otros describen en EP-A-403713 una preparación de 3-trimetilsilil-bromobenceno en un rendimiento de 55%.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): fórmula (I) en donde: Ri . R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo de C1-C , que comprende añadir un éter adecuado a una mezcla de CISÍR1 R2R3, magnesio , un solvente aromático adecuado, y un compuesto de la fórmula (I I): en donde X1 y X2 son cada uno independientemente Cl, Br, o I , y R1 , R2 y R3 son como se definieron anteriormente; siempre que X2 sea diferente de Br o Cl cuando X1 sea I ; y Además siempre que X2 sea diferente de Cl cuando ^ sea Br.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C1-C4" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono. Incluidos dentro del alcance de este término se encuentran metilo, etilo , n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y similares. Como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" o "halogenuro" se refieren a un átomo de cloro, bromo o iodo.

El procedimiento de la presente se describe en el esquema I . Todos los substituyentes, a menos que se indique otra cosa, están previamente definidos . Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.

ESQUEMA I formula En el Esquema I , se prepara un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto dihalógeno de la fórmula (I I) bajo las siguientes condiciones. El compuesto dihalógeno de la fórmula (I I) se combina con magnesio, CISÍR1 R2R3 y un solvente aromático adecuado bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. Se prefiere que todos los reactivos y materiales de partida sean esencialmente anhidros. Ejemplos de un compuesto dihalógeno de la fórmula (I I) son 1 , 3-dibromobenceno, 1 ,3-diclorobenceno, 1 -cloro-3-bromobenceno , 1 ,3-diyodobenceno, 1 -cloro-3-yodobenceno y 1 -bromo-3-yodobenceno, el compuesto dihalógeno preferido de la fórmula (I I) siendo 1 ,3- dibromobenceno. El número total de equivalentes de magnesio empleado en el procedimiento del esquema I , con relación al compuesto dihalógeno déla fórmula (I I) , es de aproximadamente 0.9eq a aproximadamente 1 .1 eq, siendo preferido aproximadamente 1 eq . Además, se prefiere el magnesio adecuado para reacciones Grignard, tal como polvo de magnesio, granulos de magnesio , tiras de magnesio, vueltas de magnesio, y similares. Las muy preferidas son vueltas de magnesio. El recipiente de reacción está equipado con un agitador, tal como un agitador de curva de retroceso. El agitador se fija a una velocidad suficiente para un buen mezclado. El número total de equivalentes de CISi R? R2R3 empleado en el procedimiento del esquema I , con relación al compuesto dihalógeno de la fórmula (I I) , es de aproximadamente 0.8 eq a aproximadamente 1 .2 eq , siendo preferido aproximadamente 1 .1 eq . Ejemplos de CISiR? R2R3 son clorotrietilsilano, cloro-tri-n-propilsilano, cloro-tri-n-butilsilano, clorodimetiletilsilano, clorpdimetilisopropilsilano, cloro-trimetilsilano, y similares. El clorotimetilsilano es el CISi R? R2R3 preferido . La relación en masa del solvente aromático adecuado al compuesto dihalógeno de la fórmula (I I) empleado en el procedimiento del esquema I , es de aproximadamente 3 a aproximadamente 4, siendo preferido de aproximadamente 4.6. Por ejemplo, como se describe en el Cuadro 1 , Lote #2 , se utilizan 367.7 kg de tolueno con 79.9 kg de 1 ,3-dibromobenceno dando como resultado una relación en masa de 4.6 (367.7 kg/79.9 kg) . Los ejemplos de un solvente aromático adecuado son benceno, etil- benceno, xileno, dietilbenceno, tolueno , y similares . El solvente aromático adecuado preferido es tolueno. La mezcla anterior se calienta a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C. La temperatura preferida de la mezcla es de aproximadamente 50°C. Cuando la temperatura de la mezcla comienza a caer, se inicia la adición de un éter adecuado. Ejemplos de un éter adecuado son éter dietílico, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, y similares. Los éteres adecuados preferidos son tetrahidropirano y tetrahidrofurano, el muy preferido siendo tetrahidrofurano. El número total de equivalente del éter adecuado empleado en el procedimiento del esquema I , con relación al compuesto dihalógeno déla fórmula (I I) , es de aproximadamente 1 .8 eq a aproximadamente 4 eq , siendo preferido aproximadamente 2.5 eq del éter adecuado. Se prefiere que se añadan de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% de la cantidad total del éter adecuado, a la mezcla en una porción , inicialmente, aproximadamente 10% de la cantidad total del éter adecuado siendo la cantidad inicial preferida añadida a la mezcla. La porción restante de la cantidad total del éter adecuado se añade después a una velocidad de aproximadamente 0.15 eq/hora a aproximadamente 2 eq/hora, siendo preferida una velocidad de adición del éter adecuado de aproximadamente 0.7 eq/hora a aproximadamente 1 .2 eq/hora, y muy preferiblemente de 1 .13 eq/hora. La velocidad controlada de adición de la porción restante de la cantidad total del éter adecuado permite que la temperatura de la reacción sea controlada y esencialmente mantenida a la temperatura de la mezcla, tal como la temperatura preferida de 50°C. Se prefiere que la temperatura del procedimiento del esquema I , sea mantenida a aproximadamente 50°C durante la adición del éter adecuado. Después de que se completa la adición de la cantidad total del éter adecuado, la reacción se deja agitar durante 10 horas a aproximadamente 15 horas a una temperatura de 20°C a 70°C , aproximadamente , siendo la temperatura preferida de aproximadamente 50°C. El lodo después se añade cautelosamente al agua, la cual está a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 50°C, con agitación . El compuesto déla fórmula (I) se aisla y se purifica después mediante técnicas bien conocidas en el arte, tales como métodos de extracción, destilación, cromatografía, y similares. Por ejemplo, la mezcla se agita después durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora. Las fases se separan después y la fase orgánica es opcionalmente sometida a un segundo lavado con agua . La fase orgánica entonces se seca con un agente de secado adecuado, tal como sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proveer el compuesto de la fórmula (I) , el cual puede ser purificado adicionalmente mediante técnicas bien conocidas tales como cromatografía y/o destilación al vacío. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describieron en el esquema I . Se entiende que estos ejemplos solamente son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en ninguna forma. Como se utiliza en la presente , los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmoles" se refiere a milimoles; "L" se refiere a litros; "mi" se refiere a mililitros; "pe" se refiere a punto de ebullición; "pf" se refiere a punto de fusión; "°C" se refiere a grados Celcius; "mm Hg" se refiere a mililitros de mercurio; "µL" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; "µM" se refiere a micromolar; "eq" se refiere a equivalentes; "min" se refiere a minutos; "rpm" se refiere a revoluciones por minuto; y "kg" se refiere a kilogramos.

EJEMPLO 1 Preparación a pequeña escala de 1 -bromo-3-trimetilsilanilbertceno Esquema I ; U n matraz acanalado, de tres cuellos, de fondo redondo, de 500 mL, con un termopozo, está equipado con un embudo adicional , agitador mecánico, condensador de reflujo, y un registrador termopar. La atmósfera se inundó con nitrógeno. Después se añadieron magnesio (4.84 g, 0.199 moles), clorotrimetilsilano (45.9 g, 0.422 moles) , tolueno (214 g) y 1 -3-dibromobenceno (46.5 g, 0.197 moles). La mezcla se calentó a 50°C con una pistola de calor y después se dejó enfriar lentamente. Cuando la temperatura empezó a caer, se añadió tetrahidrofurano (38.1 g). La temperatura continua cayendo a 42°C, en donde se estabiliza y comienza a incrementarse. La temperatura se controla a 50 + 2°C, mientras que se añade gota a gota (1 gota cada 5 a 8 segundos) el tetrahidrofurano restante (342.9 g) durante un período de 2 horas. Cuando se añadió aproximadamente 60-70% del tetrahidrofurano, la exoterma descendió y se formó un sólido esponjoso. El resto del tetrahidrofurano se añadió rápidamente sin evidencia de una exoterma. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El lodo se transfirió sobre vacío a un matraz de un litro conteniendo agua calentada a 50°C, produciendo un incremento en la temperatura. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron (temperatura de la mezcla, al separarse, de 45°C. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro/sulfato de sodio, se filtró, se concentró bajo vacío y se destiló a través de una columna de destilación de tubo concéntrico de placa teórica 40, a 15 mm Hg. El compuesto del título después se recogió a una temperatura de 94°C a 105°C para proveer un aceite incoloro (32.7 g, 76.8%). Se realizó análisis de HPLC de fase inversa (cromatografía líquida de alto rendimiento) del compuesto del título, utilizando una bomba de gradiente Hitachi Modelo L-6200, un detector de disposición de diodo 235 Perkin-Elmer, un integrador Spectra-Physics Modelo 4270, un automuestreador Hitachi Modelo AS-2000, y un inyector Rheodyne modelo 7125, con un lazo de muestra de 20 µL y una columna de Zorbax ODS (5 µm de partículas) de 4.0 x 80 mm. El detector se fijo a 275 nm, la fase móvil es de 90:10 de acetonitrilo/agua y la velocidad de flujo se fija a 2 mL/min, dando como resultado un tiempo de retención (Rt) para el compuesto del título de aproximadamente 0.92 a 0.95 minutos. Se realizó LC preparativa (cromatografía en líquido) del compuesto del título, utilizando una bomba Gilson Modelo 305, equipada con un módulo manométrico Gilson Modelo 805, un detector lineal modelo UV-106 (254 nm), un registrador de carta Sargent-Welch Modelo CRG-2, y un inyector Rheodyne 7125 equipado con un lazo de muestra de 1.0 mL y una columna Alltech 22.5 x 250 mm Econosphere C1ß (10 µm de partículas). El material crudo se disolvió en acetonitrilo antes de la inyección. El detector se fijó a 254 nm, la fase móvil puede ser de 90:10 o 85:15 de acetonitrilo/agua y la velocidad de flujo se fijó a 15 mL/min dando como resultado una escala de Rt para el compuesto del título de aproximadamente 8.5 a 11 minutos. Se realizó el análisis cromatográfico de gas del compuesto del título utilizando una cromatografía de gas Hewlett Packard 5890A, un automuestreador Hewlett Packard 7573A equipado con una jeringa de 10 µL, una charola de automuestreador Hewlett Packard 7673, un detector de ionización de llamas, un PE-Nelson AccessChrom Rev. 1.9 con el sistema de datos Modelo 942 a/D, una columna con un DI de 30 m x 0.32 mm, Supelco SPB-1, con un espesor de película de 1 µ (cortada de una columna de 60 m) y helio como el gas portador.

Las condiciones utilizadas son presión superior de la columna 0.703 kg/cm2, flujo de ranura 105 mL/min , flujo de columna 1 .8 m L/min , desarrollo de detector (nitrógeno) 20 mL/min , flujo de hidrógeno de detector 20 mL/min , flujo de aire del detector 300 mL/min , escala de detector = 2 , temperatura del inyector de 275°C y una temperatura del detector de 300°C. El programa de gradiente de temperatura utilizado tiene una temperatura inicial de 60°C que se incrementa a 130°C a una velocidad de aproximadamente 16°C/min, y después se mantiene a 130°C durante 12 minutos, y finalmente se incrementa a 320°C a una velocidad de aproximadamente 22°C/min, en donde se termina la operación . El tiempo de retención es de aproximadamente 16 minutos para 1 -bromo-3-trimetilsilanilbenceno. El Ejemplo 1 a provee el procedimiento general seguido para 10 lotes por separado para la preparación a gran escala de 1 -bromo-3-trimetilsilanilbenceno. Siguiendo el Ejemplo 1 a, el Cuadro 1 provee las cantidades individuales de los reactivos y materiales de partida utilizados y los resultados obtenidos para cada uno de los 10 lotes.

EJEMPLO 1 a Preparación a gran escala de 1 -bromo-3-trimetilsilanilbenceno Esquema I ; se cargaron vueltas de magnesio (8.2 kg) en un reactor forrado con vidrio de 756.8 litros equipado con un agitador de curva de retroceso. El reactor se selló , se probó la presión y se purgó con nitrógeno. Después se cargó bajo vacío 1 , 3-dibromobenceno (79.9 kg) al reactor seguido por la carga bajo vacío de tolueno (366.19 kg) el agitador se fijó a 130 rpm con el fin de obtener un buen mezclado. Después se cargó clorotrimetilsilano (81 .72 kg) en el reactor añadiendo nitrógeno a presión al cilindro de clorotrimetilsilano y abriendo el cilindro hacia el espacio de cabeza del reactor. Después de cargar el clorotrimetilsilano, la línea de transferencia se sopló con nitrógeno. El sistema de control de temperatura del reactor se fijó para mantener una temperatura interna del reactor de 50°C. Cuando la temperatura interna y la temperatura de la camisa del reactor se estabilizaron a 50°C , se bombeó tetrahidrofurano (6.356 kg) al espacio de cabeza del reactor. La temperatura del reactor se verificó para determinar cuando se inició la reacción (exotérmica). La reacción se determinó que empezó cuando la diferencia entre la temperatura interna del reactor y la temperatura de la camisa fue mayor que 5- 10°C. Después de iniciarse la reacción, se bombeó tetrahidrofurano (59.02 kg) al reactor a una velocidad de aproximadamente 0.7 eq/hora a aproximadamente 1 .2 eq/hora. Después de que se completó la adición del tetrahidrofurano, los contenidos del reactor se agitaron durante 10- 15 horas adicionales a 50°C. Los contenidos del reactor se transfirieron después a un reactor forrado con vidrio de 1 135.2 litros equipado con un agitador de cuchilla de paso y conteniendo agua (aproximadamente 378.4 litros a 5-10°C. Se cargó tolueno (aproximadamente 9.08 kg) bajo vacío al reactor original de 756.8 litros y se utilizó para inundar la línea de transferencia entre los reactores de 756.8 litros y 1 135.2 litros. El reactor de 1 135.2 litros se agitó durante aproximadamente 1 hora, después la agitación se detuvo y los contenidos se dejaron sedimentar durante aproximadamente 30-60 minutos. La fase acuosa después se drenó del reactor de 1 135.2 litros y se añadió de nuevo agua (aproximadamente 94.6 litros), seguido por la agitación durante aproximadamente 30 minutos . Después, la agitación se detuvo, se dejó que los contenidos se sedimentaran durante aproximadamente 30-90 minutos y la capa acuosa se drenó de 1 135.2 litros. La fase orgánica después se drenó de tambores de 208.12 litros. El reactor de 1 135.2 litros se probó bajo presión , se purgó con nitrógeno y aproximadamente 726.4-908 kg , de la solución orgánica anterior, de los tambores de 208.12 litros, se cargó bajo vacío al reactor. El agitador se fijó a aproximadamente 100 rpm y el sistema de camisa se fijo para mantener la temperatura de la camisa a 10-20°C por arriba de la temperatura interna para iniciar la destilación de los volátiles hacia el receptor del destilado. A medida que el nivel en el reactor se reduce, se cargó una solución orgánica adicional de los tambores de 208.12 litros, hasta que se cargaron al reactor 5 lotes. La destilación se continuó hasta que la temperatura interna del reactor alcanzó 68-72°C. La temperatura de la camisa se fijó después a aproximadamente 25°C y el vacío se rompió con nitrógeno. Cuando la temperatura interna del reactor fue menor que aproximadamente 35°C , la abertura se abrió y se cargaron tierra diatomácea (aproximadamente 9.08 kg) y sulfato de magnesio (9.08 kg) al reactor a través de la abertura . La abertura se cerró después y el reactor se probó bajo presión y se purgó con nitrógeno. Los contenidos del reactor se drenaron después en tambores de 208.12 litros a través de un filtro Nutsche (preparado colocando una nueva tela de filtro en el fondo) para proveer el compuesto del título.

CUADRO 1. Resumen de las Condiciones de Reacción y % de Rendimiento de 1-Bromo-3-trimetilsilanil-benceno para Diez Lotes Individuales Siguiendo el Procedimiento Descrito en el Ejemplo 1 para cada Lote Individual en una Manera Análoga.

Prepar E 10 forma utiliza compu EJEMPLO 3 15 Preparación de 1-bromo-3-trimetilsilanil-benceno Br EJEMPLO 4 Preparación de 1-cloro-3-trimetilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-cloro-3-trimetilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando clorotrimetilsilano y 1-cloro-3-yodobenceno como el compuesto dihalógeno de la fórmula (II).

EJEMPLO 5 Preparación de 1-vodo-3-trimetilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-yodo-3-trimetilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando clorotrimetilsilano y 1 ,3-di-yodobenceno como el compuesto dihalógeno de la fórmula (II).

EJEMPLO 6 Preparación de 1-bromo-3-trietilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-bromo-3-trietilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando 1,3-dibromobenceno y clorotrietilsilano como el compuesto CISiR?R2R3.

EJEMPLO 7 Preparación de 1 -bromo-3-tri-n-propilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-bromo-3-tri-n-propilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando 1 ,3-dibromobenceno y cloro-tri-n-propilsilano como el compuesto CISiR?R2R3.

EJEMPLO 8 Preparación de 1-bromo-3-dimetiletilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-bromo-3-dimetiletilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando 1 ,3-díbromobenceno y clorodimetiletilsilano como el compuesto CISiR?R2R3.

EJEMPLO 9 Preparación de 1-bromo-3-dimetilisopropilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-bromo-3-dimetilisopropilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando 1 ,3-dibromobenceno y clorodimetiliso- propilsilano como el compuesto CISiR?R2R3.

EJEMPLO 10 Preparación de 1-bromo-3-tri-n-butilsilanil-benceno Esquema I; se preparó 1-bromo-3-tri-n-butilsilanil-benceno en una forma análoga al procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 1a, utilizando 1 ,3-dibromobenceno y cloro-tri-n-butilsilano como el compuesto CISiR?R2R3.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 .- U n procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde, Ri , R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo de C1-C4, que comprende añadir un éter adecuado a una mezcla de CISiR? R2R3 l magnesio, un solvente aromático adecuado, y un compuesto de la fórmula: en donde X1 y X2 son cada uno independientemente Cl, Br, o I , y Ri , R2 y R3 son como se definieron anteriormente; siempre que X2 sea diferente de Br o Cl cuando Xi sea I ; y Además siempre que X2 sea diferente de Cl cuando X! sea Br.

2.- U n procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde una cantidad total de aproximadamente 2.5 equivalentes de éter adecuado se añaden a la mezcla.

3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde aproximadamente 10% de la cantidad total del éter adecuado se añade a la mezcla en una porción, y el 90% restante de la cantidad total del éter adecuado se añade después a una velocidad de aproximadamente 0.15 eq/hora a aproximadamente 2 eq/hora.

4.- U n procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde aproximadamente 10% de la cantidad total del éter adecuado se añade a la mezcla en una porción , y el 90% restante de la cantidad total del éter adecuado se añade después a una velocidad de aproximadamente 0.7 eq/hora a aproximadamente 1 .2 eq/hora .

5.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde aproximadamente 10% de la cantidad total del éter adecuado se añade a la mezcla en una porción, y el 90% restante de la cantidad total del éter adecuado se añade después a una velocidad de aproximadamente 1 .13 eq/hora.

6.- Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 3-5 en donde la mezcla es calentada a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C justo antes de la adición del éter adecuado.

7.- Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 3-5 en donde la mezcla es calentada a u na temperatura de aproximadamente 50°C justo antes de la adición del éter adecuado.

8.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad total de equivalentes de magnesio es de aproximadamente 0.9 eq a aproximadamente 1 .1 eq.

9.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad total de equivalentes de magnesio es de aproximadamente 1 eq.

10.- U n procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el éter adecuado es tetrahidrofurano . 1 1 .- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente aromático adecuado es tolueno. 12.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde Xi y X2 son Br. 13.- U n procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R1 ( R2, R3 son cada uno metilo . 14 - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además agitar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, durante 10 horas a 15 horas, aproximadamente, después de que la adición de la cantidad total del éter adecuado se completa. 15.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además agitar la reacción a una temperatura de aproximadamente 50°C después de que la adición de la cantidad total del éter adecuado se completa.