MXPA97007716A - Derivados de cefalosporin piridinio - Google Patents
Derivados de cefalosporin piridinioInfo
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Abstract
Derivados de cefalosporin piridinio de la fórmula general I en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o acetilo;X es CH o N;n es O, 1 o 2;m es 0 o 1;R2 es hidrogeno, alquilo inferior, w-hidroxi alquilo,bencilo o alquilo inferior-hetericiclilo, estando el bencilo y el grupo heterociclilo insustituido o sustituido por lo menos uno de los grupos amino, ciano, carboxilo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior -CONR2, siendo R hidrógeno o alquilo inferior;o R2 es -CH2CON-R4R5;en donde R4, R5 son independientemente hidrógeno, w-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando el fenilo, naftilo y heterociclilo, estando el fenilo, naftilo heterociclilo insaturado o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo, opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, al coxilo inferior opcionalmente sustituido, w-hidroxialquilo y/o ciano;los grupos R4 y R5 forman conjuntamente un grupo de la fórmula con la salvedad de que m es 1, cuando el anilo de piridino A es un piridino-4-ilo;asícomo susésteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula 1 y de susésteres y sales.
Description
DERIVADOS DE CEFALOSPORIN PIRIDINIO
Descripción de la Invención
El presente invento se refiere a derivados de cefalosporin pipdimo de la fórmula general I
en donde RI es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o acetilo; es CH o N; n es O, 1 o 2; m es 0 o 1;
R es hidrógeno, alquilo inferior, ?-hidroxi alquilo, bencilo o alquilo mferior-heterociclilo, estando el bencilo y el grupo heterociclilo msustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos amino, ciano, carboxilo, hi- droxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o -CONR2, siendo R hidróqeno o alquilo inferior; o R^ es -CH2CON- R^RS; en donde
REF: 25492 R4,R5 son, independientemente hidrógeno, ?-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando el fenilo, naftilo o heterociclilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo, opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, c-hidroxialquilo y/o ciano;
o los grupos R4 y R5 forman conjuntamente un grupo de la fórmula
con la salvedad de que es 1, cuando el anillo de piridinio
A es un piridinio-4-ilo; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales.
n los compuestos anteriores de fórmula I el sustituyente en posición 3 puede estar presente en la forma E (fórmula la) o en la forma Z (fórmula Ib)
El anillo de piridino se une en posición 2, 3 o 4 a la fracción de cefalosporina. En una modalidad particular de los compeustos de fórmula I n es 1. Además R^- es de preferencia hidrógeno o ciclopentilo y R2 es alquilo inferior, ?-hidroxi alquilo, bencilo, estando el grupo de bencilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos amino, ciano, carboxilo, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o -CO R2, siendo R hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia sustituido con uno de los grupos ciano, carboxilo o hidroxilo. Ejemplos de R2 espe-cialmetne preferidos con metilo, etilo, 2-hidroxietilo, bencilo, 2,3 o 4-hidroxibencilo, 2,3 o 4-cianobencilo, 2,3 o 4-carboxibencilo .
En todavía otra modalidad particular R¿ es -CH?C0NR4R5. Compuestos especialmente preferidos de fórmula I en donde R2 es -CH2CONR4R5 son los compuestos en donde R4 es hidrógeno y R5 representa un fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, hidroxifenilo, 2-fluoro-4-h?droxi-fenilo, 3-fluoro-4-h?droxi-fenilo. Los compuestos de la fórmula I se encuentran de preferencia en la forma Z en el grupo oximino y la forma E para el sustituyente en posición 3. Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" se refiere a grupos hidrocarbúricos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 8 átomos de carbono y de preferencia 1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario y similares. El término "alcoxilo inferior" se refiere a grupos de éter en donde alquilo se define como antes. Con el término "cicloalquilo" se entiende una fracción carbocíclica saturada de 3-7 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Con el término "alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido" se entiende alquilo inferior insustituido o alcoxilo inferior como se ha definido antes y alquilo inferior o alcoxilo inferior sustituido con por lo menos un halógeno, especialmente flúor, por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, tpfluoroetilo; o hidroxilo, por ejemplo 1-hidroxietilo, 2- h?drox?met?l-propan-1, 3-d?ol-2-ilo; o amino o alquilamino, por ejemplo 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-metilaminoetilo, etc.
-D- Con el término "a;-hidroxi alquilo" se entiende grupos de alquilo de cadena lineal o ramificada con átomos de carbono terminales hidroxi-sustituidos. Estos grupos son, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, propan-1,3-diol-2-ilo, y similares. Con el término "alquilheterociclilo inferior" se entiende un grupo de alquilo inferior como se ha definido antes sustituido por un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, pipmidinilo, pirazidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetra-zolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, etc. Ejemplos de "bencilo y heterociclilo sustituido por lo menos uno de los grupos de amino, ciano, carboxilo, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o CONR2, siendo R hidrógeno o alquilo inferior" son 2-, 3- o 4-cianobencilo, 2-, 3- o 4-hidroxibencilo, 2, -dihidroxibencilo, 3, 4-dihidroxi-bencilo, 2-, 3- o 4-carboxibencilo. Ejemplos de "fenilo, naftilo o heterociclilo msustituido o sustituido con por lo menos uno de los grupos de hidroxilo opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, -i-hidroxialquilo y/o ciano" son 2-, 3- o 4- fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4- hidroxifenilo, 2-metoxi-4-hidroxifenilo, 3-metoxi-4-hidroxife- nilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo y similares. El término "hidroxilo opcionalmente protegido" se refiere a hidroxílo o hidroxilo protegido con, por ejemplo, t-butiloxicarbo ilo, tpmetilsililo, t-but?ld?met?ls?l?lo, tetra-hidropiramlo, tpfluoroacetilo, o se refiere a un gruppo ester por ejemplo, fosfato, sulfonato y similares. como aquí se utiliza "sales farmacéuticamente aceptables" útiles en este invento incluyen sales derivadas de metales, la sal amónica, sales amónicas cuaternarias derivadas de bases orgánicas y sales de aminoácido. Ejemplos de sales metálicas preferidas son las derivadas de metales alcalinos, por ejemplo, litio (L?+), sodio (Na+) y potasio (K+) . ejemplos de sales amónicas cuaternarias derivadas de bases orgánicas incluyen tetrametilamonio (N"1" (01 )4), tetraetilamonio (N+ (CH?CH-¡) 4) , benciltpmetilamonio (N+ (C6H5CH2) (CH ) ) , fenil- tpetilamonio (N+ (C^Hs) (CH CH3) ) , y similares. Las sales derivadas de aminas incluyen sales con N-etilpiperidma, procaina, dibencila ma, N,N'-d?benc?let?lend?am?na, alquil- aminas o dialquilaminas, asi como sales con aminoácidos tal como, por ejemplo, sales con argimna o lisma. Otras sales especialmente preferidas son clorhidratos, sulfatos, fosfatos, lactatos, mesilatos o la sal interna. Como esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de fórmula I han de entenderse compuestos de fórmula I, el (los) grupo (s) carboxi de los cuales (por ejemplo el grupo 2-carbox?) está/están presente (s) en forma de grupos de éster fácilmente hidrolizables. Ejemplos de estos esteres, que pueden ser de tipo convencional, son los esteres de alcanoiloxilo inferior- alquilo (por ejemplo, el ester de acetoximetilo, pivaloil- oximetilo, 1-acetox?et?lo y 1-p?valo?lox?et?lo) , los esteres de alcoxicarboniloxialquilo inferior (por ejemplo el éster de metoxicarboniloximetilo, 1-etox?carbon?lox?et?lo y ?_ isopropoxicarboniloxietilo) , los esteres de lactonilo (por ejemplo el ester de ftalidilo y tioftalidilo) , los esteres de alcoximetilo inferior (por ejemplo el ester metoximetilo) y los esteres de alcanoílaminometilo inferior (por ejemplo el éster de acetamidometilo) . Pueden utilizarse también otros esteres (por ejemplo los esteres de bencilo y cianometilo) . Otros ejemplos de estos esteres son los siguientes: éster de (2,2-d?met?l-l-oxopropoxi) metilo; éster de 2-[ (2-met?lpropox?)carbon?l]-2-pentenilo; ester de l-[ [ (l-met?letox?)carbon?l]ox?] etilo; ester de 1- (acetiloxi) etilo; éster de (5-met?l-2-oxo-l, 3-d?oxol-4- íl) metilo; ester de 1- [[ (ciclohexiloxi) carbon?l]ox?] etilo; y ester de 3, 3-d?emt?l-2-oxobut?lo. Se apreciará por los expertos en el arte que los esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos del presente invento pueden formarse en un grupo carboxi libre del compuesto, por ejemplo, en el grupo carboxi en posición 1 o cualquier otro grupo carboxi. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen: (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-am?no-t?azol-4-?l) -2-h?drox??m?no-acet?l- anu.no] -3- [ (E)-l-[l-[ (4-h?drox?-fen?lcarbamo?l)-met?l]-p?r?d?n-l- ?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3- l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato
(6?, 7?j -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino-acetil-a ino] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -p?ridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-0X0-5-t?a-1-a?a-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato
(6K, 7?) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetil-amino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) - ßtil] -piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-t?a-
( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino-acetil-amino] -3- [ (E) -l- [ l- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-iimetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - S-oxo-5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato
( 6R, 7RJ -7- [ {¿) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-h?drox??mmo-acet?l-ammo] -3- [ (E) -1- [ 1- [ ( 3-cloro- (4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) - etil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-pirrol?dm-3-?lidenmet?l] -8-oxo-5-t
( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4-il) -2-hidroxiimmo-acetil-ammo ] -3- [ (E) -l- [ l- [ (4-hidroxi-3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-pirrol?d?n-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-
( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-?l) -2-hidroxiimino-acetil-am?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-?lidenmetil] -8-0x0-5-t?a-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato
El invento se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos de empleo de las anteriores. Los compuestos de fórmula I así como sus sales y esteres fácilmente hidrolizables pueden hidratarse. La
hidratación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o pueden ocurrir gradualmente como resultado de propiedades higroscópias de un producto inicialmente anhidro. Los compuestos del presente invento son útiles como antibióticos que tienen potente y amplia actividad 10 antibacteriana, especialme te frente a estafilococos (MRSA) , enterococos y neumococos resistentes a meticilina. Los productos de conformidad con el invento pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos para administración parenteral, y para 15 esta finalidad se obtienen de preferencia en preparados como liofilizados y polvos secos para dilución con agentes usuales, tal como agua o solución de sal común isotónica. Dependiendo de la naturaleza del compuesto farmacológicamente activo los preparados farmacéuticos pueden contener 20 el compuesto para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en mamíferos, humanos y no humanos, siendo usual una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 4000 mg, especialmente alrededor de 50 mg a alrededor de 3000 mg, apreciando los expertos en el arte que la dosis dependerá 25 también de la edad, condiciones de los mamíferos y tipo de enfermedades que se previenen o tratan. La dosis diaria puede administrarse en una dosis simple o puede dividirse en varias dosis. Puede contemplarse una dosis simple media de alrededor de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg. Se probaron compuestos representativos del presente invento . La actividad in vitro se determinó mediante concentración inhibidora mínima en un espectro de microorganismo con el método de dilución de agar en agar Mueller Hinton. Se probaron los compuestos siguientes: A: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil-amino] -3- [ (E) -l-[l-[ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil]piridin-1-?o-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia^l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato B: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxi-imino-acetil-amino]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-hidroxi-fenilcar-bamoil) -metil]piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato C: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiadiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato D: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxi- imino-acetilamino] -3- [ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenil- carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3- iliden etil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2- carboxilato E: (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil- amino]-3-[ (E) -!-[!-[ (3-cloro-4-hidroxí-fenilcarbamoil) -met?l]p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-b?ciclo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxilato i? : (6R, 7R) -7- [ (z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil-a mo] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-3-metoxi-fenilcarbamoil) -met?l]p?pdin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- ia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato ü: (6R, R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil-amino] -3- [ (E) -1- [1- ( (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil]piridin-l-?o-3-?lmetil ] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato El Espectro antibacteriano se encuentra a continuación: MIC: alores de Concentración Inhibidora Mínima Actividad in vitro frente a S. aureus sensible y resistente
MIC [µg/ml]; método de dilución de agar sobre agar Mueller- Hinton. * inoculo 104 CFU/mancha ** inoculo 105 CFU/mancha Los compuestos de la fórmula I de conformidad con el invento así como sus sales farmacéu¡ricamente aceptables, hidratos, o esteres fácilmente hidrolizables pueden prepararse de conformidad con el invento (a) tratando un compuesto que tiene la fórmula II en donde R2, m y n tienen el significado antes indicado, o un éster o sal respectiva, con un ácido carboxílico de la fórmula general LL1
en donde Rf es hidrógeno o un grupo protector amínico, R1 y X tienen el significado antes indicado, o un derivado funcional reactivo respectivo, o (b) disociando el grupo protector a ino, hidroxi y/o carboxi en un compuesto que tiene la fórmula IV
en donde R2, y n tienen el significado antes indicado,
Rf es hidrógeno o un grupo protector amino, R<? es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R*1 es hidrógeno o un grupo protector carboxi, con la condición de que por lo menos uno de Rf, R9 y Rn es un grupo protector correspondiente o una sal respectiva, o (c) alquilación de un compuesto de la fórmula
en donde R1, X, y n tienen el significado antes indicado, con un agente alquilante tal como un yoduro de metilo, di etilsulfato, tetrafluoroborato de trimetiloxonio, bromo-, yodoacetamida o Br-CH2~CONR4R5, en donde R4 y R5 tienen el significado antes indicado, o (d) para la preparación de un éster fácilmente hidro izable de un compuesto de la fórmula I someter un ácido carboxílico de la fórmula 1 a una esterificación correspondiente, o (e) para la preparación de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I o hidratos de dichas sales convertir un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales. La reacción de compuestos de fórmula II y III o un derivado reactivo de la fórmula III de conformidad con la modalidad (a) puede llevarse a cabo en forma de por sí conocida. El grupo carboxi en compuestos de fórmula II puede protegerse; por ejemplo, mediante esterificación para formar un éster fácilmente disociable tal como un silil éster (por ejemplo el trimetilsilil éster) p-metoxibencil o benzhidril éster. El grupo amino presente en el agente acilante de la fórmula III puede estar protegido. Los grupos protectores posibles R^ son, por ejemplo, grupos protectores que son disociables mediante hidrólisis acida (por ejemplo los grupos de ter.butoxicarbonilo o tritilo) , mediante hidrólisis básica (por ejemplo el grupo de tpfluoroacetilo) o mediante h?draz?nol?s?S (por ejemplo el grupo ftali ido) . Los grupos protectores preferidos son el grupo de t-butiloxi-carbonilo, fenilacetilo el cioroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, especialmente el grupo de cloroacetilo. Estos grupos protectores últimamente citados pueden disociarse mediante tratamiento con tiourea. El grupo 7-am?no en los compuestos ll puede protegerse, por ejemplo, mediante un grupo protector silílico tal como el grupo de tpmetilsililo. En la reacción de un compuesto 7-am?no de fórmula II con un acido carboxílico de la fórmula 111 o un derivado funcional reactivo respectivo, por ejemplo puede hacerse reaccionar un ácido carboxílico libre con un éster antes citado de un compuesto de fórmula II en presencia de una carbodiunida tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, benceno o dimetilformamida, y a continuación puede disociarse el grupo éster. De conformidad con otra modalidad, una sal de un ácido de fórmula II (por ejemplo una sal de trialquilamonio tal como la sal de trietilamonio) se hace reaccionar con un derivado funcional reactivo de un ácido carboxílico de fórmula III en un disolvente inerte (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo) . De conformidad con otra modalidad, la acilación preferida, en donde el grupo amino presente en el agente acilante de la fórmula III no precisa estar protegido, implica el empleo de un 2-benzotiazol?l tioéster, un 1-hidroxibenzotriazol éster o un anhídrido mixto de ácido tiofosfórico del ácido carboxílico. Por ejemplo el tioéster de 2-benztiazolilo puede reaccionar con el compuesto II en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo clorado, por ejemplo cloruro de metileno, o en dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, acetato de etilo o en una mezcla de estos disolventes con agua. El éster de 1-hdiroxibenzotriazol puede utilizarse haciendo reaccionar el ácido carboxílico on 1-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, especialmente N,N'-diciclohexilcarbodiimida o N,N'-diisopropilcarbodiimida en un disolvente orgánico inerte, de preferencia cloruro de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetato de etilo. La reacción de un compuesto 7-amino de la fórmula II con el ácido carboxílico de fórmula III o un derivado reactivo respectivo puede llevarse a cabo, convenientenmente, a una temperatura entre alrededor de -40°C y +60°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La modalidad (b) del procedimiento del presente invento implica desprotección (separación) de los grupos amino, hidroxi o carboxílico protegidos presentes en un compuesto de fórmula IV y puede llevarse a cabo como sigue: Separación de grupos protectores aminicos Posibles grupos amino protectores son los utilizados en la química de los péptidos, tal como un grupo de alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo, aliloxi carbonilo, etc., un grupo de alcoxicarbonilo sustituido, por ejemplo tricloroetoxicarbonilo, etc., un grupo de aralquiloxicarbonilo opcional ente sustituido, por ejemplo p-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, un grupo aralquilo tal como trifilo o benzhidrilo o un grupo halogen-alcanoilo tal como cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo o trifluoroacetilo. Los grupos protectores preferidos son t-butoxicarbonilo o(t-BOC) y trietilo. Los grupos protectores amínicos pueden disociarse mediante hidrólisis acida (por ejemplo el grupo de t-butoxicarbonilo o trifilo), por ejemplo ácido fórmico acuoso, ácido trifluoroacético o mediante hidrólisis (por ejemplo el grupo de trifluoroacetilo) . Los grupos de cloroacetilo, bromoacetilo e yodoacetilo se disocian mediante tratamiento con tiourea. Los grupos amino-protectores que son disociables mediante hidrólisis acida se separan de preferencia con la ayuda de un ácido alcancarboxílico inferior que puede estar halogenado. En particular se utiliza ácido fórmico o ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en el ácido o en presencia de un co-disolvente tal como un alcano inferior halogenado, por ejemplo cloruro de metileno. La hidrólisis acida se lleva a cabo, generalmente, a temperatura ambiente, si bien puede llevarse a cabo a una temperatura ligeramente superior o ligeramente inferior (por ejemplo una temperatura en la gama de alrededor de -30°C a +40°C) . Los grupos protectores que son disociables bajo condiciones básicas se hidrolizan generalmente con álcali caustico acuoso diluido a 0°C-30°C. Los grupos protectores de cloroacetilo, bromoacetilo e yodo acetilo -13-pueden disociarse utilizando tiourea en medio acídico, neutro o alcalino a alrededor de 0°C-30°C. Separación de grupos protectores hidroxi Posibles grupos protectores hidroxi son tales como se conocen comunmente en el arte, por ejemplo - para la protección de grupos de hidroxiimino (R1 = hidrógeno en compeustos de fórmula I) , se utiliza usualmente grupos protectores de trifilo, alcanoilo inferior, de preferencia acetilo, tetrahidropiranilo. Estos grupos protectores se separan, por ejemplo, como sigue: -tritilo en disolventes acídicos como ácido fórmico al 90% a una temperatura entre alrededor de 0 a 50°C o trietilsilano en ácido trifluoroacético entre alrededor de -20 y 25°C; en soluciones orgánicas de ácido clorhídrico a alrededor de -50 a 25°C; -acetilo con bases inorgánicas débiles como bicarbonato sódico en metanol o etanol/agua a alrededor de 0 y 50°C; -tetrahidropiranilo con ácidos orgánicos débiles como ácido p- toluensulfónico en un alcohol, por ejemplo etanol a alrededor de 0°C y el punto de ebullición de la mezcla. Separación de grupos protectores en la funcióin carboxi En calidad de grupos protectores carbopxilo puede utilizarse una forma de éster que puede convertirse fácilmente en un grupo carboxilo libre bajo condiciones suaves, por e emplo, benzhidplo, t-butilo, p-mtrobencilo, p-metoxibencilo, alilo, etc. Estos grupos protectores pueden separarse como sigue: benzhidrilo ácido trifluoroacético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano a alrededor de -40°C y temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; BF3~eterato en ácido acético a alrededor de 0 y 50°C; t-butilo ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano y un disolvente tal como diclorometano a alrededor de -10°C y temperatura ambiente; p-nitrobencilo sulfuro sódico en acetona/agua a alrededor de 0 y temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; p-metoxibencilo ácido fórmico a alrededor de 0 y 50°C; o ácido trifluoroacético y anisol, fenol o trietilsilano a alrededor de -40°C y temperatura ambiente; alilo reacción de transalquilación catalizada por paladio (O) en presencia de sal sódica o potásica de ácido 2-etil hexanoico, véase, por ejemplo J. Org. Chem. 1982, 47, 587. Con el fin de preparar un éster fácilmente hidrolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I de conformidad con la modalidad (c) del procedimiento proporcionado por el presente invento se hace reaccionar, de preferencia, un ácido carboxílico de la fórmula I con un haluro correspondiente, de preferencia un yoduro, conteniendo el grupo de éster deseado. La reacción puede acelerarse con la ayuda de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica tal como trietilamina. La esterificación se lleva a cabo, de preferencia, en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilacetamida, triamida de ácido hexametilfosfónico, dimetil sulfóxido o, especialmente, dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo, de preferencia, a una temperatura en la gama de alrededor de 0-40°C. La preparación de las sales e hidratos de los compuestos de fórmula 1 o los hidratos de dichas sales de conformidad con la modaldiad (d) del procedimiento proporcionado por el presente invento puede llevarse a cabo en forma de por sí conocida; por ejemplo haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula I o una sal respectiva con una cantidad equivalente de la base deseada, convenientemente en un disolvente tal como agua o un disolvente orgánico (por ejemplo etanol, metanol, acetona y similares) . Correspondientemente la formación de sal se lleva a cabo mediante la adición de una sal orgánica o inorgánica o ácido. La temperatura con la que se lleva a cabo la formación de sal no es crítica. La formación de sal se lleva a cabo, generalmente, a temperatura ambiente, pero puede llevarse a cabo a una temperatura ligeramente por encima o por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo en la gama de 0°C a +50°C. La preparación de los hidratos tiene lugar usualmente de modo automático en el curso del proceso de preparación o como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro. Para la preparación controlada de un hidrato puede exponerse un ácido carboxílico de fórmula i completamente o parcialmente anhidro o sal respectiva a una atmósfera húmeda (por ejemplo a alrededor de +10°C y +40°C) . Ejemplos del procedimiento para obtener productos de conformidad con el invento son los esquemas de reacción 1 y 2 que siguen.
Esquema 1 -22-
en donde n es 1 o 2, ? es ÜH, halógeno o un grupo activanete por ejemplo el 2-benzotiazoliltioester, el hidroxibenzotriazol un ahídrido mixto de ácido tiofosfónico y los símbolos restan- tes son como se ha definido antes. Esquema 2
:D ± (2) El cloruro de ácido o-bromo-?-cloro (1) se convierte en un reactivo Wittig (2) haciéndolo reaccionar primero con una amino-piridina (para m = 0) o una picolilamina (para m = 1) para formar la bromolactama correspondiente que se trata subsiguiente ente con trifeniifosfina en disolventes como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o similares. (2) ? (4) La reacción de 2-cefem aldehido conocido (3) en donde Rn es un grupo protector carboxi como se ha definido antes, por ejemplo éster benzhidrílico, y Rf es un grupo protector amínico como se ha definido antes por ejemplo ter-butiloxicarbonilo, con un reactivo Wittig, ejemplicado con la estructura (2), dá la fracción de cefalosporina (4) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una base que es una base inorgánica (hidróxido sódico o potásico, carbonato sódico o potásico, etc.), una base orgánica (aminas terciarias, ter.butoxido potásico), un organolitio tal como butil litio o fenil-litio o un epóxido tal como 1,2-butilenoxido. Se prefiere la reacción en presencia de un epóxido. Los disolventes preferidos, en el caso de utilizarse base inorgánica, son agua y disolvente miscible en agua (acetona, tetrahidrofurano, o alcoholes, etc.); en el caso de utilizarse base orgánica un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano; en el caso de utilizarse organolitio, benceno o tetrahidrofurano; y en el caso de utilizarse un epóxido el propio epóxido (por ejemplo 1,2-butilenoxido o en mezcla con por ejemplo dicloroetano) . La temperatura para la reaccióin oscila entre -20°C y 80°C. Las condiciones preferidas se ejemplifican en los ejemplos. En la reacción de Wittig normal de conformidad con el esquema 1, el isómero E es el producto predominante. Invaria-blemente se forma menos del 10% de Z-is?mero, dependiendo la cantidad de los reactivos y condiciones. (4) ? (5) El compuesto (4) se convierte en el sulfóxido (5) con un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno o un perácido, de preferencia ácido 3-cloroperbenzoico. La temperatura oscila entre -20°C y la temperatura ambiente y puede utilizarse cualquier disolvente apropiado, de preferencia hidrocarburo clorado o benceno. (5) ? (6) La desoxigenación del sulfóxido (5) se lleva a c_abo en presencia de tribromuro de fósforo en dimetilformamida o en el disolvente mixto de dimetilformamida y N-metilacetamida. La temperatura de reacción para la reacción se encuentra entre alrededor de -78°C y alrededor de 0°C. (6) ? (! ) (12) ? (10) (véase el Esquema 2) La N-alquilación de (6) resp. (12) se lleva a cabo de preferencia en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) utilizando un derivado de halógeno apropiado. (7) ? (8) Se separan los grupos protectores R^ y Rh y las condiciones de reacción se utilizan dependiendo de la naturaleza de los grupos protectores. En el caso de ser R^ ter- butoxicarbonilo y de ser R*1 benzhidrilo, se utiliza ácido trifluoroacético y anisol o trietilsilano, a temperatura de -20°c a temperatura ambiente aproximadamente (unos 22°C) .
(8) ? (1Ú) y (11) ? (12) La acilación del compuesto (8), respectivamente (11) puede llevarse a cabo con un ácido orgánico (9) que se activa con reactivos conocidos Y, de preferencia cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida, bis-[benztiazolil- (2) ] isulfuro, N-hidroxi-benzotriazol, una sal de 2-halo N-metilpiridinio o un anhídrido mixto de ácido tiofosfórico, por ejemplo de ácido dietiltiofosfórico. La reacicón se lleva a cabo con o sin la base (bases inorgánicas u orgánicas) dependiendo del método de activación y puede utilizarse una amplia gama de disolventes, de agua y disolvente misci¿>le en agua a disolventes inertes tal como cloroformo, dicloroetano, dimetílformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Los sustituyentes en el grupo R-'-, de ser necesario, pueden desprotegerse adicionalmente con una condición de reacción apropiada para la separación del grupo protector. (12) ? (10) La cuaternización del anillo de piridilo puede llevarse a cabo después de las etapas de isomerización (4) -* (6) como se ha descrito antes o después de la etapa de acilación (11) ? (12) (esquema 2) . Sin embargo, la cuaternización después de acilación requiere la protección intermedia de los otros grupos sensibles en el compuesto (12) . EJEMPLO 1 Preparación (1) ? (2) , esquema 1
1.1. Bromuro de (RS)-(2-oxo-l-piridin-4-ilmßtil-pitxolidin-3-il) -trif>anil-fosfonio Se trató una solución agitada de 4-picolilamida (6,7 ml, 0,067 mol) y trietilamina (9,3 ml, 0,067 mol) en 400 ml de diclorometano dentro de 30 minutos a -55°C con una solución de cloruro de 2-bromo-4-cloro-butanoilo (14,67 g, 0,067 mol) en 100 ml de dicloroemtano. Se agitó la mezcla reaccional a -50°C a
-10°C durante 3 horas y media y luego se virtió sobre 200 ml de hielo/agua. Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica una vez con 200 ml de hielo/agua antes de concentrarse hasta un volumen de alrededor de 400 ml. Se adicionó a la fase orgánica 1,2 g de Dowex 2 x 10 y se trató la mezcla agitada vigorosamente dentro de 20 minutos a 0°C con 170 ml de solución de hidróxido sódico acuosa al 50%. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa una vez con 170 ml de dicloroemtano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con 200 ml de hielo/agua, una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtración se redujo hasta un volumen de alrededor de 30 ml y se purificó mediante cromatografía de columna (50 g de S??2/ acetato de etilo) . Las fracciones conteniendo material puro se combinaron y se redujo hasta un volumen de 300 ml.
-2b- be adicionó trifenilfosfma (17,5 g, 0,067 mol) y 50 m? de DMF a la solución antes de separarse diclorometano en vacio. Se calentó la solución residual a 80°C durante 4 horas. Se disolvió el residuo en diclorometano y agua, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después de filtración se concentró hasta un volumen de 200 ml. Se adicionó a gotas esta solución con agitación a 1000 ml de éter dietílico después de lo cual se separó el producto. Se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó en vacio, dando 10,3 g (10%) de cristales incoloros. IR(KBr) 1698, 1641 an-12; EM(ISP 437,4 (M+H) + . 1.2. Bromuro de (RS) -(2-oxo-l-piridin-3-ilmetil-pirrolidin-3-íl) -trifenil-fosfonio IR (KBr) 1686 cm-1, EM (ISP) 438,6 (M-H) + 1.3. Bromuro de (RS) - (2-oxo-l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-3- il) -trifenil-fosfonio IR (KBr) 1687 crn-1, EM (ISP) 437,5 (M-H) + EJEMPLO 2 preparación (2) ? (4), esquema 1
2.1. Ester benzhidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-ter- butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-4-ilmetil-pirro-l?d?n-3-?l?denmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-3-en-2-car-boxilico Se sometió a reflujo, durante 3 horas y media una suspensión de bromuro de (RS) - (2-oxo-l-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il) -trifenilfosfonio (62,0 g, 0,12 mol) y éster benzhidrílico del ácido (2R, 6R, 7R) -ter-butoxicarbonilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico (65,3 g, 0,13 mol) en una mezcla de 300 ml de butilenoxido y 300 ml de dicloroetano. Se separó el disolvente en vacio y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (1000 g ÍO2, acetato de etilo) dando 70,0 g (89%) del producto en forma de una espuma rojo naranja. IR(KBr) 1780, 1743, 1714 cm-1; EM (ISP) 653,4 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 2.2. Ester benzhidrílico del ácido (E) -(2R, 6R, 7R) -7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-piridin-4-ilmetil-pirro- lidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-3-en-2-car-boxílico IR (KBr) 1781, 1743, 1716 aiT1, EM (ISP) 653,2 (M+H) + 2.3. Ester benzhidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-2-ilmetil-pirro- lidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-en-2-car- boxílico IR (KBr) 1781, 1744, crn-1, EM (ISP) 653,4 (M+H) + EJEMPLO 3 preparación (4) ? (5), esquema 1 - J U-
3.1. Mezcla de éster benzhidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y -(5S, 6R, 7R) -7-ter-butoxicarbonilamino-5,8-dioxo-3- (2-oxo-l-p?pd?n-4-?lmetil-pirrol?din-3-ilidenmet?l) -5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-?n-2-carboxilato Se enfrió hasta -10°C una solución de éster benzhidrílico del ácido (E) - (2R, 6R, 7R) -7-ter-but?xicar-bon?lamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-p?ridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-ílidenmetil) -5-tia-l-aza-b?ciclo [4.2.0] oct-3-en-2-carboxílico (70,00 g, 0,11 mol) en 700 ml de diclorometano. A esto se adiciono a gotas una solución de ácido cloroperbenzoico (70%, 29,0 g, 0,12 mol) en 400 ml de diclorometano. Después de 4,5 horas a -10°C se adicionaron 400 ml de solución de tiosulfato sódico acuosa (10%) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con 400 ml cada una de soluciones acuosas de tiosulfato sódico (10%), bicarbonato sódico (10%) y por último salmuera. Se secó la solución sobre suflato de magnesio, se concentró después de filtración y purificó mediante cromatografía de columna (1000 g S?02, gradiente de acetato de etilo y metanol) . Se recogieron las fracciones conteniendo el producto puro, se concentró y se adicionó a gotas a hexano. El prodcuto se separó dando 45,0 g (61%) de cristales beige. IR (KBr) 1794, 1720 cm-1; EM(ISP) 669,4 (M+H) + .
De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 3.2. Mezcla de éster benzhidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y -(5S, óR, 7R) -7-ter-butox?carbomlamino-5, 8-dioxo-3- (2-oxo-l-p?pd?n-3-ilmet?l-p?rrolidin-3-il?denmet?l) -4-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilico IR (KBr) 1795, 1721 cm"1, EM (ISP) 669,3 (M+H) + 3.3. Mezcla de éster benzhidrílico del ácido (E) - (5R, 6R, 7R) - y - (5S, 6R, 7R)-7-ter-butox?carbon?lammo-5, 8-dioxo-3- (2-oxo-l-??rid?n-2-?lmet?l-pirrolidin-3-?lidenmetil)-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilico IR (KBr) 1795, 1721 cm"1, EM (ISP) 669,3 (M+H) + EJEMPLO 4 preparación (5) -* (6), esquema 1
4.1 Bromhidrato del éster benzhidrílico del ácido (E) - (6R, 7R)-7- ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo- (2-oxo-l-piridin-4-ilmetil-p?rrol?d?n-3-il?denmet?l) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico Se trató a -78°C con tribromuro de fósforo (26 ml, 0,269 mol) a -78°c una solución de una mezcla de éster benzhidrílico del acido (E) - (5R, óR, 7R) - y - (5s, 6R,7R) -7-terbutox?car-bomlam?no-5, 8-d?oxo-3- (2-oxo-l-p?nd?n-4-?lmet?l-p?rrol?dm-3-íliden etil) -5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato (45 g, 0,067 mol) en 600 ml de diclorometano, 60 ml de DMF y 40 ml de N-metilacetamida. Después de 3 horas y media se dejó calentar la mezcla hasta -5°C, se enfrió con 500 ml de agua y se ajustó el pH a 3,5 utilizando solución de hidróxido sódico 4N. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa una vez con 600 ml de diclorometano, se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con 500 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentración se adicionó a gotas la solución en 1500 ml de hexano, después de lo cual se separó el producto dando 40,1 g (92%) de cristales amarillentos. IR(KBr) 1784, 1719 cm"1; EM(ISP) 653,5 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 4.2. Bromhidrato del éster benzhidrílico del ácido (E)-(6R, 7R)- 7-ter-butox?carbonilamino-8-oxo- (2-oxo-l-piridin-3-ilmetil-p?rrolid n-3-?lidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxílico IR (KBr) 1784, 1718 cmx, EM (ISP 675,3 (M+Na)+ 4.2. Bromhidrato del éster benzhidrílico del ácido (E)-(6R, 7R) - 7-ter-butoxicarbon?lamino-8-oxo- (2-oxo-l-piridin-4-ilmetil- p?rrol?d?n-3-?lidenmet?l) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxílico IR (KBr) 1784, 1718 cm1, EM (ISP 675,3 (M+Na) + 4.3. 4.2. Ester benzhidplico del acido (E) - (6R, 7R) -7-ter-butox?carbon?lam?no-3-oxo- (2-oxo-l-p?pd?n-4-?lmet?l-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l) -5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxíl?co IR 'KBr} 1"83, 1720 cm1, EM (ISP 675,3 (M+Na)+ EJEMPLO 5
.1. Ester ter-butílico del éster 4- (2-bromo-acet?lamino) -2-fluoro-fenilo del ácido carbónico Una solución de éster ter-butílico del éster 4-am?no-2-fluoro-fenílico del ácido carbónico (3 g, 13,2 mmol, sintetizado de conformidad con Can. J. Chem. 63, 153 (1985)) y trietilamma (1,8 ml, 13,2 mmol) en 50 ml de diclorometano se trató con bromuro de bromoacetilo (1,1 ml, 13,2 mmol) a 0-5°C. Después de 1 hora se extrajo la mezcla reaccional con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. Se trituró el residuo oleoso con hexano, dando 4,2 g (91%) de un sólido beige. IR(KBr) 1769 c "1; EM(EI) 348 (M+H)#. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 5.2. Ester ter-butílico del éster 4-(2-bromo-acet?lam?no) - fenílico del ácido carbónico. 5.3. Ester ter-butílico del éster 3- (2-bromo-acet?lamino) - femlo del ácido carbónico IR (KBr) 12751 cm"1, EM (El) 329 M* 5.4. Ester ter-butilico del éster 2- (2-bromo-acetilamino) -femlo del ácido carbónico IR (KBr) 1770 cm"1, EM (El) 229 M* 5.5. í-ster ter-butílico del éster 4- (2-bromo-acetilamino)-2-cloro-fenilo del ácido carbónico IR (KBr) 1770, 1740 crn"1, EM (ISP) 367,2 (M+NH )+ 5.6. Ester ter-butílico del éster 4- (2-cloro-acetilamino)-2-fluoro-fenilo del ácido carbónico IR (KBr) 1770 crn"1, EM (El) 348 (M-CH3)* 5.7. Ester ter-butílico del éster 4-(2-bromo-acetilamino) -2-metoxi-fenilo del ácido carbónico IR (KBr) 1759 cm"1, EM (El) 286 (M-OtBu) * 5.8. 2-bromo-N- (3, -difluoro-fenil) -acetamida
IR (KBr) 1666 cm_1, M (El) 249 M* 5.9. 2-bromo-N- (3-hidroxi-bencil) -acetamida IR (KBr) 1678 cm"1, M (El) 245 M* 5.10. 2-bromo-N- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] acetamida IR (KBr) 1659 cm"1, M (El) 280 (M-CH3)# 5.11. 2-bromo-N- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -acetamida IR (KBr) 1606 cm"1, EM (El) 235 M* 5.12. 2-bromo-N- (4-metoxi-fenil) -acetamida 5.13. 2-bromo-l- (2, 3-dihidro-indol-l-il) -etanona IR (KBr) 1660 cm"1, EM (El) 239 M* 5.14. N- (3-acetilamino-4-hidroxi-fenil) -2-bromo-acetamida 5.15. Ester alílico del ácido (R) -3- (2-bromo-acetilamino) -pirrolidin-1-carbox?lico IR (KBr) 1674 crn"1, EM (ISP) 308.1 (M+NH4)+ hJEMPLO b Preparación
6.1. bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzh?dplox?carbon?l-7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-3-ílmetilen) -2-oxo-p?rrol?dm-l-?lmet?l] -1- [ (4-ter-butox?carbo-mlox?-3-fluoro-fen?lcarbamo?l) -met?l]p?r?d?n?o Se trató éster benzhidrílico del acido (E)-(6R, 7R) -7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo(2-oxo-l-p?r?d?n-4-?lmet?lp?-rrol?dm-3-?l?denmet?l)-5-t?a-l-aza-b?cc?lo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico (1 g, 1,53 mmol) en 25 ml de DMF con éster ter-butilico del éster 4- (2-bromo-acet?alm?no)-2-fluoro-feníl?co del ácido carbónico (1,06 g, 3,00 nmol) durante 25 horas a temperatura ambiente. Se separó el disolvente en vacio y se trituró el residuo con éter dietílico dando 1,1 g (72%) del producto en forma de un polvo beige. IR(KBr) 1770, 1698 cm"1; EM(ISP920,5 M+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 6.2. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzh?dr?lox?carbon?l-7-ter- butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]oct-2-en-3- ílmetilen) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?lmet?l] -1- [ (4-ter-butox?carbo- niloxi-fenilcarbamoil) -met?l]p?r?d?n?o IR (KBr) 1783, 1758 cm_1, EM (ISP) 902,6 (M+H) + 6.3. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzh?driloxicarbonil-7-ter-butox?carbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-bic?clo [4.2.0 ]oct-2-en-3-ílmetilen) -2-oxo-p?rrol?din-l-ilmet?l] -1- [ (3-ter-butoxicarbo-mloxi-fenilcarbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1781, 1761 crn"1, EM (ISP) 902,5 (M+H) + 6.4. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbon?lamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (2-ter-butoxicarbo-mloxi-fenilcarbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1779, 1712 cm"1, EM (ISP) 902,6 (M+H) + 6.5. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4-[3-(2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (4-ter-butoxicarbo-niloxi-2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1781, 1712 cm"1, EM (ISP) 920,5 M+ 6.6. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4-[3-(2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3- ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (4-ter-butoxicarbo-niloxi-3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]piridinio IR (KBr) 1772, 1701 crn"1, EM (ISP) 936,5 M+ 6.7. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-3- ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (4-ter-butoxicarbo- n?loxi-3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1783, 1770 cm"1, EM (ISP) 932,5 M+ 6.8. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter- butoxicarbonilamino-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetiien) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (3, 4-difluoro-fenil-carbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1783, 1697 crn"1, EM (ISP) 822,4 M+ 6.9. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butox?carbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (3-hidroxi-bencilcarbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1781, 1691 cm"1, EM (ISP) 816,5 M+ 6.10. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-l-[ [2-{ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etilcarbamoil] -metil]piridinio IR (KBr) 1784, 1718 crn"1, EM (ISP) 868,6 M+ 6.11. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-l-[ (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilcarbamoil-metil]piridinio IR (KBr) 1783, 1712 cm"1, EM (ISP) 808,3 (M+H) + 6.12. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [ (4-metoxi-carbamoil) -metil] piridinio IR (KBr) 1789, 1716 cm"1, EM (ISP) 816,5 M+ 6.13. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7- ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1- [2- (2, 3-dihidro- indol-1-il) -2-oxo-etil] -piridinio IR (KBr) 1782, 1717 cm"1, EM (ISP) 812,6 M+ 6.14. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -l-[ (1-al?lox?carbon?l-p?rrol?din-3-?lcarbamo?l) -metil] -4- [3- (2-benzh?dploxicarbon?l-7-ter-butox?carbon?lammo-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3--ilmetilen) -2-oxo-p?rrol?dm-l-?lmet?l] -pipdinio 6.15. Sulfato de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzh?drilox?carbon?l-7-ter-butoxicarbomlamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmet?len) -2-oxo-pirrol?din-l-ilmetil]-l-met?l]p?r?din?o IR (KBr) 1778, 1714 cm"1, EM (ISP) 667,5 (M) + 6.16. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbon?l-7-ter-butox?carbon?lamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1-carbamoilmetil) -metillpipdinio IR (KBr) 1780, 1695 crn"1, EM (ISP) 710,4 (M+H) + 6.17. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbon?l-7-ter-butox?carbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] -1-bencil) -piridinio IR (KBr) 1781, 1717 cm"1, EM (ISP) 743,4 M+ 6.18. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7- ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-3-?lmet?len)-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-l-[ (4-ciano-bencil) -piridinio IR (KBr) 1781, 1717 cm"1, EM (ISP) 768,4 (M+H) + 6.20. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -4- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7- ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-t ia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-3-?lmet?len) -2-oxo-pirrol?din-l-ilmetil] -1- ( (4-carbloxi- bencil) piridinio IR (KBr) 1781, 1715 cm"1, EM (ISP) 787,4 M+ 6.20a. Bromuro de (E) - (óK, 7R) -4- [3- (2-benzh?drolox?carbon?l-7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?lmet?l] -1- [ (4-ter-butcx?carbon?lox?-2-tr?fluoromet?l-fen?lcarbamoil) -metillpipdinio IR (KBr) 1780, 1766 cm"1, EM (ISP) 970,5 M+ Los compuestos que siguen se prepararon de igual modo utilizando éster benzhidrilico del ácido (E) - (6R, 7R) -7-ter-butox?carbon?lammo-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-3-ilmetil-p?rrolid?n-3-?lidenmetil) -5-t?a-l-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico 6.21. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -3- [3- (2-benzhidrilox?carbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-l-[ (5-metil-[l, 3, 4]-t?ad?azol-2-ilcarbamoil) -metil] -piridinio IR (KBr) 1771, 1713 crn"1, EM (ISP) 920,5 M+ 6.23. Bromuro de (E)- (6R, 7R)-3-[3- (2-benzhidriloxicarbonil-7-ter-butoxicarbomlamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-pirrolidin-l-?lmetil] -1- [ [ (4-ter-butoxi-carboniloxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridinio IR (KBr) 1784, 1759 cm"1, EM (ISP) 902,5 M+ 6.24. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -3- [3- (2-benzhidriloxicarbonil-7- ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-3-?lmetilen) -2-oxo-p?rrolidin-l-ilmet?l] -1- [ (4-ter- butox?carbon?lox?-3-floro-fenilcarbamoil) -metil] -piridinio IR (KBr) 1783, 1716 cm"1, EM (ISP) 808,4 M+ El compuesto que sigue se preparó de igual modo utilizando éster benzhidrílico del ácido (E) - (6R,7R) -7-ter-butox?carbonilam?no-8-oxo-3- (2-oxo-l-piridin-2-ilmetil-pirrol?din-3-?lidenmetil) -5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxiílico. 6,25. ?etrafluorobrato de (E) - (6R, 7R) -2- [3- (2-benzhidri-lox?carbonil-7-ter-butoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0]oct-2-en-3-ilmetilen)-2-oxo-pirrolidin-l-ílmetil]- 1-metil-piridinio IR (KBr) 1782, 1716 cm"1, EM (ISP) 667,3 (M+H)+
EJEMPLO 7 preparación (7) ? (8), esquema 1
7.1. Sal del ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[l- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4- ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato Una solución de bromuro de (E) - (6R, 7R)-4-[3- (2- benzidriloxicarbonil-7-terbutoxicarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclot 4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil] - 1- [ (4-ter-butoxicarboniloxi-3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] - piridinio (1,1 g, 1,09 mmol) en 25 ml de diclorometano se trató con 1,2 ml de anisol y 5 ml de ácido trifluoroacético a 0-5°C. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente se concentro la mezcla y se trituro con éter dietilico dando 697 mg (9ot>) de un solido beige. I (KBr) 1782, 1678 cm"1; EM (ISP) 554,3 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 7.2. bal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-ammo-3-[l- [ 1- [ (4-h?drox?-fenilcarbamoil) -metil] -p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2. OJoct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1782, 1678 crn"1, EM (ISP) 558,2 (M+Na+) 7.3. bal de acido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [1- [ (3-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -metil] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1781, 1680 crn-1, EM (ISP) 536.3 (M+H) + 7.4. Sal de ácido trifluoroacético de (E)-(6R, 7R) -7-am?no-3- fifi- [ (2-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1782, 1679 cm'1, EM (ISP) 536.3 (M+H)+ 7.5. Sal de ácido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- fifi- [ (2-fluoro-4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?pd?n-l-?o-4- ?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1785, 1680 cm"1, EM (ISP) 554,2 (M+H) + 7.6. bal de ácido trifluoroacetico de (E) - (6R,7R) -7-am?no-3- fifi- [ (3-cloro-4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?r?d?n-l-?o-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.U] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1783, 1689 cm"1, EM (ISP) 570,2 (M+H) + i . l . ;>al de acido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l-[1- [ (4-h?drox?-3-metox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?pd?n-l-?o-4-ílmetil] -2-oxo-p?rrol?dm-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1782, 1679 cm"1, EM (ISP) 56,3 (M+H)+ 7.8. Sal de acido tpfluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [1-f (3,4-d?fluoro-fen?lcarbamo?l)-met?l]-p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1780, 1682 c "1, EM (ISP) 556,1 (M+H)+ 7.9. bal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [l-[ (3-h?drox?-benc?lcarbamo?l) -met?l]-p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l]- 2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo- [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1783, 1681 cm"1, EM (ISP) 550,4 (M+H)+ 7.10. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [l-[ (2-h?drox?-et?lcarbamo?l)-met?l]-p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]-oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1783, 1680 cm"1, EM (ISP) 488,4 (M+H) + 7.11. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [1-f (5-met?l-[l, 3, 4] t?ad?azol-2-?lcarbamo?l) -met?l]-p?pd?n-l- ?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza- biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1781, 1681 cm-1, EM (ISP) 542,3 (M+H) + 7.12. bal de aciao tpfluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-ammo-3- fifi- f (4-metoxi-fen?lcarbamo?l) -metil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-0X0-5-t?a-l-aza-b?c?clo[4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1783, 1681 crn"1, EM (ISP) 550,2 (M+H) + 7.13. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-ammo-3-[l- [1- [2- (2, 3-dih?dro-?ndol-l-il) -2-oxo-et?l] -pipdin-l-io-4-ílmetil] -2-oxo-p?rrol?din-3-?lidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1783, 1675 cm"1, EM (ISP) 546,3 (M+H) + 7.14. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R,7R) -7-amino-3-[l- {l-[ (l-alilox?carbonil-3-met?l-pirrolidin-3-ilcarbamo?l) -metil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-?lidenmetil]-8-oxo-5-t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1790, 1691 crn"1, EM (ISP) 597,2 (M+H) + 7.15. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-ammo-3-[l- (1—metil]-pipdin-l-io-4-?lmetil]-2-oxo-pirrolidin-3- ílidenmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2- carboxilato IR (KBr) 1784, 1677 cm"1, EM (ISP) 401,3 (M+H) + 7.16. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[l- ( l-carbamoilmetil-p?ridin-l-?o-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3- iliden etil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2- carboxilato IR (KBr) 1779, 1683 cm"1, EM (ISP) 444,4 M+ 7.17. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[l- ( l-benc?l-pir?dm-l-io-4-?lmetil ] -2-oxo-pirrolid?n-3-iliden etil] -8-oxo-5-t?a-I-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1782, 1690 c "1, EM (ISP) 477,3 (M+H) + 7.18. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l-[l-[ (4-c?ano-benc?l)-p?r?din-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?dm-3-ílidenmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1781, 1679 cm"1, EM (ISP) 502,0 (M+H) + 7.19. Sal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [1- (3-h?drox?-benc?l)-p?r?d?n-l-io-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrolidin- 3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-tia-l-aza-b?c?clo [4.2.0]-oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1774, 1676 cm"1, EM (ISP) 493,3 (M+H) + 7.20. Sal de ácido tpfluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- [1- [1- (4-carbox?-benc?l-p?ridin-l-?o-4-ilmetil]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-ílidenmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1780, 1680 crn"1, EM (ISP) 543,3 (M+Na+) 7.21. (E) - ( R, 7R) -7-am?no-3- [ 1- [ 1- [ (2-met?l-benzooxazol-5- ilcarbamoil) -metil] -p?pdin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrol?d?n-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-b?ciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1764, 1679 cm"1, EM (ISP) 575,3 (M+H)+ 7.22. Sal de ácido tpfluoroacético de (E) -(6R, 7R)-7-amino-3- [1- [1- (2-h?drox?-et?l)-p?r?d?n-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolid?n-3- ílidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2- carboxilato IR (KBr) 1778, 1678 cm"1, EM (ISP) 453,3 (M+Na+) 7.23. bal de acido tpfluoroacetico ae (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- fifi- [ (3-fluoro-4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) - etil] -p?r?d?n-l-?o-4-íl etil] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-bicicl [4 ,2.ú]-oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1782, 1680 cm"1, EM (ISP) 554,1 (M+H) + 7.24. bal de acido tpfluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- [1-[l-[ (4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?pd?n-l-?o-3-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1780, 1670 cm"1, EM (ISP) 558,1 (M+Na+) 7.25. bal de ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [l-[ (3-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -met?l]-p?r?d?n-l-?o-3-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1781, 1680 cm"1, EM (ISP) 536,2 (M+H) + 7.26. bal de ácido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [1- [ (5-met?l- [1, 3, 4] t?ad?azol-2-?lcarbamo?l) -metil] -p?pd?n-1-?o-3-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1783, 1679 cm"1, EM (ISP) 564,1 (M+Na+) 7.27. Sal de ácido tpfluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3-[l- [l-[ (4-h?drox?-fen?lcarbamo?l)-met?l]-p?pd?n-l-?o-2-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?dm-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]-oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1780, 1681 cm"1, EM (ISP) 536,3 (M+H) + 7.28. Sal de ácido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- [1- [l-[ (3-h?drox?-benc?l) -p?r?dm-l-?o-2-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1784, 1677 c "1, EM (ISP) 493,3 (M+H) + 7.29. bal ae acido trifluoroacetico de (E) - (6R, 7R) -7-ammo-3-[l-(1-met?l] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-ílidenmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1782, 1680 cm"1, EM (ISP) 401,2 (M+H) + 7.30. (E) - ( 6R, 7R) -7-am?no-3- [1- [1- [ (4-h?drox?-2-tpfluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n- 3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1782, 1679 cm"1, EM (ISP) 604,2 (M+H+) EJEMPLO 8 preparación (8) -» (10), esquema 1
8.1. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-h?drox??m?no- acet?lam?no] -3- [ (E) -1- [ 1- [ (3-fluoro-4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -metil] -p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lidenmet?l] - 8-oxo-5-t ?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato Una suspensión de sal del ácido tpf luoroacético de (E) - ( 6R, 7R) -7-am?no-3- [ l- [ 1- f ( 3-fluoro-4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) - etil] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-2-?l?denmet?l] -d-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbox?lato (400 mg, ?,72 mmol) en 10 ml de DMF se trato con ester 1-oenzoitrizolílico del ácido (Z) - (2-am?not?azol-4-?l) -tpti-Icxii ino-acetico (394 mg, 0,72 mmol) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla reaccional en vacio y se trituró el residuo con acetato de etilo, lo que dió 461 mg (60%) de un sólido beige. Se trató el sólido con 3 ml de acido tpfluoroacético y trietilsilano (0,2 ml, 0,85 mmol) a 0-5°C durante 30 minutos. Se adiciono a gotas la mezcla reaccional en éter dietilico después de lo cual se separó el producto en forma de un sólido beige. Se purificó mediante cromatografía de gel (MCI Gel 75-150 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) . Rendimiento: 380 mg (28%) . IR(KBR) 1767, 1672 cm"1; EM(ISP) 723,4 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 8.2. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-h?drox??m?no-acetilammo] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -metil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5- t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1766 cm"1, EM (ISP) 727,4 (M+Na+) 8.3. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-h?drox??m?no- acet?lam?no]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-h?drox?-fen?lcarbamo?l) -metil]-p?pdm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5- t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1765, 1665 c "1, EM (ISP) 705,3 (M+Na+) 8.4. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-hidroxiimino-acetilammo] -3- [ (E) -1- f 1- [ (2-hidroxi-femlcarbamo?l) -metil] -p?pd?n-l-io-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?din-3-?lidenmetil] -8-0X0-5-t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1770, 1669 cm"1, EM (ISP) 705,3 (M+H) + 8.5. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acet?lam?no]-3-f (E) -l-[l-[ (2-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -met?l]-p?pdin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1765, 1625 cm"1, EM (ISP) 723,3 (M+H) + 8.6. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acet?lammo]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-cloro-4-hidroxi-fenilcarba?t?oil) -met?l]-pir?din-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1675 cm"1, EM (ISP) 739,2 (M+H) + 8.7. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -hidroxi imino-acet?lamino]-3-[ (E) -l-[l-[ (4-hidroxi-3-metoxi-fenilcarbamoil) -met?l]-??ridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1671 c "1, EM (ISP) 735,5 (M+Na+) 8.8. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino]-3-[ (E) -l-[l-[ (3, 4-difluoro-fenilcarbamoil) -metil] - ?iridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- t?a-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1675 cm"1, EM (ISP) 725,0 (M+Na+) 8.9. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-hidroxi-benilcarbamoil) -metil]-piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1688 c "1, EM (ISP) 657,3 (M+H) + 8.10. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E) -1-f 1-f (2-hidroxi-etilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1675 cm"1, EM (ISP) 719,3 (M+H) + 8.11. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (5-metil-[l, 3, 4] tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1665 cm"1, EM (ISP) 711,3 (M+H) + 8.12. (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E) -l-[l-[ (4-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1770, 1680 cm"1, EM (ISP) 719,4 (M+H)+ 8.13. (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-a?aino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [2- (2, 3-dihidro-indol-l-il) -2-oxo- etil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8- oxo-5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1771, 1670 cm"1, EM (ISP) 715,4 (M+H) + 8.14. (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo- pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1666 cm"1, EM (ISP) 592,3 (M+Na+) 8.15. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetila ino] -3-f (E) -1- (1-carbamoilmetil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1764, 1672 cm"1, EM (ISP) 613,3 (M+H) + 8.16. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- ( l-bencil-piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1768, 1639 cm"1, EM (ISP) 646,4 (M+Na+) 8.17. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E) -1-[1- (4-ciano-bencil-piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1775, 1677 cm"1, EM (ISP) 727,4 (M+H) + 8.2. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-hidroxi-bencil-piridin-l-io-4- ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1774, 1676 cm"1, EM (ISP) 727,4 (M+Na+) 8.19. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino] -3- [ (E) -1- [ 1- ( 4-carboxi-bencil-piridin-l-io-4- ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1694 crn"1, EM (ISP) 690,2 (M+Na+) 8.20. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino] -3- [ (E) -1- [ 1- ( (2-metil-benzooxazol-5-ilcarbamoil- metil] -p?pdm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrolid?n-3-?lidenmet?l] -3-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1766, 1668 cm"1, EM (ISP) 744,6 (M+H) + 8.21. (6R,7R)-7-[ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-hidroxiimino-acet?lammo]-3-f (E)-l-fl-f (3-fluoro-4-hidrox?-fenilcarbamoil) -met?l]-p?r?din-l-?o-3-ilmet?l]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-0X0-5- tia-1-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1668 crn"1, EM (ISP) 723,4 (M+H) + 8.22. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acet?lamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -pir?din-l-?o-3-?lmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1671 cm"1, EM (ISP) 705,2 (M+H) + 8.23. ( R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiim?no- acet?lammo]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -p?r?d?n-l-?o-3-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- t?a-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1766, 1664 cm"1, EM (ISP) 705,3 (M+H)+ 8.24. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilamino] -3- [ (E) -1- [ 1- [ ( 5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol-2- ilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxilato IR (KBR) 1766, 1669 cm"1, EM (ISP) 711,2 (M+H) + 8.25. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino- acetilammo] -3- [ (E) -1- [ 1- ( 3-hidroxi-bencil-piridin-l-io-2- ílmetil] -2-oxo-p?rrolidin-3-il?denmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1771, 1672 crn"1, EM (ISP) 662,2 (M+H) + 8.26. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-hidrox??mmo-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-met?l-p?nd?n-l-?o-2-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1775, 1678 cm"1, EM (ISP) 570,1 (M+H) + 8.27. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-2-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -pipdin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-?l?denmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1672 cm"1, EM (ISP) 773,4 (M+Na+) EJEMPLO 9 Preparación ( 8 ) ? ( 10) , esquema 1
9.1. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-am?no- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -2-hidrox?- ímino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcar- bamoil) -metil] piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ili- denmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato Una suspensión de sal del ácido trifluoroacético de (E)- (6R, 7R) -7-amino-3-[l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) - metil] -p?pdin-l-io-4-?lmet?l] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-t?a-l-aza-b?ciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbox?lato (500 mg, 0,74 mmol)) en 20 ml de DMh se trato con éster 2-mercaptobenzotpazolilico del acido (Z) - (5-ammo-[l,2, 4] tia-d?azol-3-?l) -tptiloxnmino-tioacético (434 mg, 0,74 mmol) durante 21 horas a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla reaccional en vacio y se trituró el residuo con etil acetato y éter dietílico. Se trató el sólido con 5 ml de ácido trifluoroacético y tpetilsilano (0,2 ml, 1,06 mmol) a 0-5°C durante 30 minutos. Se adicionó a gotas la mezcla reaccional en éter dietílico después de lo cual se separó el producto en fornma de un sólido beige. Se purificó mediante cromatografía de gel (MCI Gel 75-150 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) . Rendimiento: 182 mg (47%). IR(KBr) 1767, 1673 cm"1; EM(ISP) 724,2 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 9.2. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-ammo- [1, 2, 4] t?ad?azol-3-?l) -2-h?drox?- ?m?no-acet?lammo]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-h?droxi-fen?lcarbamo?l) -met?l]p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?din-3-?l?denmetil]-8-oxo-5-t?a-l-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1780, 1671 cm"1, EM (ISP) 706,3 (M+H) + EJEMPLO 10 preparación (8) -» (10), esquema 1
( 6R, IR) -7-[ (z) -2-acetoxiimino-2- (2-amino-tiazol-4-il) -acetila ino] -3- [ (E) -1- [1- (2-hidroxi-etil) -piridin-l-io-1-ílmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza--bic? lo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílato Una solución de sal del ácido trifluoroacético de (E)- (6R, 7R) -7-amino-3-[l-[l-(2-hidroxi-etil) -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato (600 mg, 1,1 mmol) en 20 ml de DMF se trató con éster dietoxi-tiofosforílico del ácido (Z) -(2-amino-tiazol-4-il)-acetoxii8mino-acético (420 mg, 1,1 mmol) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla reaccional en vacio y se trituró el residuo con acetato de etilo. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía de gel (MCI Gel 75-150 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) . Rendimiento: 67 mg (9%). IR (KBr) 1768, 1669 cm"1; EM (ISP) 664,2 (M+Na)+. EJEMPLO 11 preparación (8) ? (10), esquema 1
11.1 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenil-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-íliden etil ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato Una suspensión de sal del ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-?irrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato (180 mg, 0,26 mmol) en 5 ml de DMF se trató con éster 2- ercaptobenzotiazolílico del ácido (Z) -(2-aminotiazol-4-il)-ciclopentiloxiimino-acético (109 mg; 0,72 mmol) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla reaccional en vacio y se trituró el residuo con acetato de etilo. El sólido resutlante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MERCK Lichroprp RP-18 gel de sílice, 25-40 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) . Rendimiento: 64 mg (31%) . IR (KBr) 1768, 1671 c "1; EM (ISP 791,3 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo prededente, se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 11.2 (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi- imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-fenil-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1674 cm"1, EM (ISP) 773,4 (M+H) + il.3 (6R,7R) -7-[ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) - -c?clopent?lox?-immo-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-hidrox?-feml-carbamoil) - etil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l]-2-oxo-p?rrolidin-3-?lidenmetil]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (K3r) 1770, 1677 cm"1, EM (ISP) 773,3 (M+H) + 11.4 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4-il) -2-ciclopentilox?-?m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (2-hidroxi-fen?l-carbamo?l) -met?l]-p?r?din-l-io-4-?lmet?l]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1676 cm"1, EM (ISP) 773,4 (M+H) + 11.5 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-?m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (2-fluoro-4-hidroxi-fenil-carbamoil) -metil] -p?r?d?n-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-íliden etil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1673 cm"1, EM (ISP) 791,4 (M+H) + 11.6 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopent?lox?-?m?no-acet?lamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-cloro-4-hidroxi-fenil-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ílidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0 ]oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1775, 1680 c "1, EM (ISP) 807,3 (M+H) + 11.7 ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopent?loxi- ?m?no-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-3-metoxi- fenil-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrolidm-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2- en-2-carbox?lato IR (KBr) 1769, 1672 cm"1, EM (ISP) 803,4 (M+H) + ü .6 ( ó?, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?-? ?no-acet?lam?no]-3- [ (E) -l-[l-[ (3, 4-d?fluoro-fen?l-carbamo?l) -mep?l]-p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrolidin-3-?lidenmetil] -8-3Xo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1770, 1673 cm"1, EM (ISP) 793,3 (M+H) + 11.9 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-t?azol-4-?l) -2-c?clopentilox?-ímino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-hidroxi-benc?l-carbamoil) -metil ] -p?pdin-l-?o-4-?lmetil ] -2-oxo-p?rrolidm-3-il?denmetil ] -8-oxo-5-tia-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1768, 1674 cm"1, EM (ISP) 787,7 (M+H) + 11.10 ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4-?l) -2-ciclopentiloxi-?m?no-acet?lamino]-3-[ (E)-l-[l-[ ^-hidroxi-etilcarbamoil)*^ met?l]-p?pdin-l-?o-4-ilmet?l]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]- 8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1778, 1675 cm"1, EM (ISP) 725,5 (M+H)+ 11.11 ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-t?azol-4-il) -2-c?clopent?lox?- ?m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (5-metil-[l, 3, 4] tiadiazol-2- ílcarbamoil) -met?l]-p?ridin-l-io-4-?lmetil]-2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxilato IR (KBr) 1780, 1675 crn"1, EM (ISP) 779,5 (M+H)+ 11.12 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-t?azol-4-il) -2-ciclopentiloxi- ?mmo-acet?lamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-metoxi-fenilcarbamoil) - etil] -p?r?din-l-io-4-ilmet?l]-2-oxo-p?rrol?din-3-ilidenmetil]- 8-0x0-5- t?a-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1771, 1676 cm"1, EM (ISP) 787,5 (M+H) + 11.13 ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-il) -2-ciclopentilox?- í mo-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [2- (2, 3-d?h?dro-?ndol-l-il) -2-oxo-etil] -p?r?d?n-l-?o-4-?imet?l] -2-oxo-p?rrol?dm-3-ílidenmetil ] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR K3r) 1770, 1669 cm"1, EM (ISP) 783,5 (M+H) + 11.14 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-ammo-t?azol-4-?l)-2-c?clopent?lox?-ímino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-met?l] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]-oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1768, 1668 cm"1, EM (ISP) 638,4 (M+H)+ 11.15 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?-ímino-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- (2-h?drox?-et?l-p?pd?n-l-?o-4-ílmetil] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1769, 1670 cm"1, EM (ISP) 690,4 (M+Na)+ 11.16 (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?- ?m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -1- (l-carbamo?lmet?l-p?pd?n-l-?o-4- ?lmet?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1766, 1665 cm"1; EM (ISP) 681,4 (M+H)+ 11.17 Sal del ácido tnfluoroacético de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2- am?no-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?-?m?no-acet?lam?no] -3- [ (E) -1- [l-[ (4-h?drox?-fen?l-carbamo?l) -metil] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] - 2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-bic?clo- [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato IR (KBr) 1777, 1676 cm"1, EM (ISP) 714,4 (M+H) + 11.18 ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?- ?m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (4-c?ano-benc?l) -p?r?dm-l-?o-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -b-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1670 crn-1, EM (ISP) 739,3 (M+H) + 11.19 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-imino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-hidroxi-bencil-piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1664 cm"1, EM (ISP) 730,4 (M+H) + 11.20. Sal sódica de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-imino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-carboxí-bencil) -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1765, 1668 crn"1, EM (ISP) 758,4 (M+H) + 11.21. (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi- imino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenil-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-3-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxilato IR (KBr) 1769, 1674 cm"1, EM (ISP) 791,5 (M+H)+ 11.22. ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi- imino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (4-hidroxi-fenil-carbamoil) - metil] -piridin-l-io-3-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1672 crn"1, EM (ISP) 773,3 (M+H) + 11.23. (6R,7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi- imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-[l-[ (3-hidroxi-fenil-carbamoil)- metil]-piridin-l-io-3-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1770, 1665 crn"1, EM (ISP) 773,3 (M+H) + 11.24. (6R,7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-?mino-acetilamino]-3-[ (E)-l-[l-[ (5-metil-[l, ,3, 4] tiadiazol-2-il-carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1671 cm"1, EM (ISP) 779,2 (M+H) + 11.25. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi-imino-acetilamino] -3- [ (E) -1- (1-metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1775, 1675 cm"1, EM (ISP) 638,3 (M+H) + EJEMPLO 12 pereparación (8) -* (10), esquema 1
(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino]3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarba oil) -metil]piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct- -2-en-2-carboxilato Una solución de sal de (Z) - (5-amino-[l,2, 4] tiadiazol-3- il) -ciclopentiloxiimino-acetato 1-alil-l-metil-pirrolidinio en 10 ml de DMF se trató con HBTU (170 mg, 0,45 mmol) durante 1 hora y media a temperatura ambiente. be adiciono sal de acido tpfluoroacético (E) - ( 6R, 7R) -7-ammo-3- [ 1- [ 1- [3-fluoro-4-h?-droxi-fenilcarbamoil) - etil] -p?r?dm-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato (300 mg, 0,45 mmol) y se agitó la mezcla durante 78 horas antes de concentrarse en vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se extrajo con agua. Se evaporó la fase orgánica y se trituró el residuo con éter dietílico. El producto se purificó mediante croamrografía de gel (MCI-gel, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) . Rendimiento: 40 mg (11%) . IR (KBr) 1767, 1670 cm"1; EM (ISP) 792,4 (M+H)+. EJEMPLO 13 preparación (6) ? (11), esquema 2
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 7 se sintetizaron los compuestos siguientes: 13.1. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (E) - (6R, 7R) -7- am?no-8-oxo-3- (2-oxo-l-p?pdin-4-?lmet?l-p?rrol?d?n-3- ílidenmetil) 5-t?a-l-azab?c?clo (4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) 1782, 1679 cm"1; EM (ISP) 387,2 (M+H) + 13.2. Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (E) - (6R, 7R) -7- am?no-8-oxo-3- (2-oxo-l-p?r?d?n-3-?lmet?l-p?rrol?d?n-3- ílidenmetil) 5-t?a-l-azab?c?clo (4.2.0] oct-2-en-2-carboxíl?co IR KBr) 1782, 1677 crn"1; EM (ISP) 387,2 (M+H) + j.3.3. bal del ácido tpfluoroacético del ácido (E)-(ßR, 7R) -7-ammo-8-oxo-3-(2-oxo-l-p?r?d?n-2-?lmet?l-pirrol?d?n-3-ilidenmetil) 5-t?a-l-azab?c?clo (4.2.0]oct-2-en-2-carboxíl?co IR (KBr) 1787, 1682 cm"1; EM (ISP) 387,2 (M+H) + EJEMPLO 14 preparación (11) -* (12), esquema 2 Se sintetizaron los compuestos que siguen utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. Se convirtieron en sus sales sódicas ajustando la suspensión acuosa del ácido con solución de hidróxido sódico ÍN hasta pH 6. La purificación se llevo a cabo mediante cromatografía de fase inversa" (MERCK Lichroprep RP-18 gel de sílice, 25-40 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) .
14.1. Sal sódica del ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-íl) -2-hidxoxiimino-acetilamino] -8-OXO-3- [ (E) -2-oxo-l-piridin-4-?lmet?l-pirrolidin-3-ilidenmetil]-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxílico IR (KBr) 1765, 1666 cm"1; EM (ISP) 600,3 (M+2Na-H) + 14.2. Ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-piridin-3- ?lmet?l-p?rrolidin-3-ilidenmetil] -5-t?a-l-aza-bicíclo [4.2.0]oct- 2-en-2-carboxílico IR (KBr) 1769, 1666 cm"1; EM (ISP) 554,1 (M-H) " 14.J. Acido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-ammo-t?azol-4-?l)-2-hidroxii ino-acetilamino] -8-OXO-3- [ (E) -2-oxo-l-p?ridin-2-?lmet?l-p?rrol?din-3-?l?denmet?l] -5-tia-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxíl?co IR (KBr) 1775, 1668 cm_L; EM (ISP) 556,2 (M+H) + EJEMPLO 15 Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 11 se sintetizaron los compuestos siguientes. Se convirtieron en sus sales sódicas ajustando la suspensión acuosa del ácido con solución de hidróxido sódico ÍN hasta pH 6. La purificación se llevo a cabo mediante cromatografía de fase inversa ~ (MERCK Lichroprep RP-18 gel de sílice, 25-40 µ, utilizando un gradiente de agua con concentraciones en aumento de acetonitrilo) .
Na^
. 1. Sal sódica del ácido ( 6R, 7R) -7- [ (Z) - (2-amino-t?azol-4- il) -2-ciclopentiloxiimino-acetilamino ] -8-0x0-3- [ (E) -2-oxo-l-p?pdin-4-ilmetil-pirrolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-aza-biciclo [ 4.2.0 ] oct-2-en-2-carboxí lico IR (KBr) 1763 crn" 1 ; EM ( ISP) 624 , 3 (M-Na+2H) + 15.2. Sal sódica del ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -(2-amino-tiazol-4- íl) -2-c?clopent?lox??m?no-acet?lam?no] -8-0x0-3- [ (E) -2-oxo-l- -o4-??r?d?n-3-?lmet?l-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-5-t?a-l-aza-b?ciclo[4.2.u]oct-2-en-2-carbox?l?co IR(KBr) 1770, 1671 cm"1; EM (ISP) 624,2 (M+H) + 15. J. Acido (óR, 7R)-7-[ (Z)-(2-am?no-t?azol-4-?l)-2-c?clo-pentiloxiimino-acetilamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l-p?pdm-2-?lmet?l-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]oct-2-en-2-carbox?l?co IR (KBr) 1776, 1669 crn"1; EM (ISP) 624,2 (M+H) + EJEMPLO 16 preparación (6) ? (7) esquema 1
16.1. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -3- [3- (2-benzh?dr?lox?carbon?l-7- ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo[4.2.0]oct-2- en-3-?lmet?len) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?l] -1- [ (4-ter-butox?car-boniloxi-fenilcarbamoil) -metil] -pipdimo Una solución de éster benzhidrílico del ácido (E)- (6R, 7R) -7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-3- (2-oxo-l-p?pd?n-3-?l- p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l) -5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxílico (véase la PE 620225-A1) (639 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de diclorometano/acetomtrilo (1:1) se trató con éster ter- butilico del éster 4- (2-bromo-acet?lam?no) fenílico del ácido carbónico (494 mg, 1,5 mmol) durante 48 horas. Se separó el disolvente en vacio y se trituró el residuo con éter dietílico. Rendimiento: 857 mg (88%) -o5- IR(KBr) 1786, 1758 cm"1; EM f ISP) 888,4 (M)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 16.2. Bromuro de (E) - (6R, 7R) -3- [3- (2-benzh?dr?lox?carbon?l-7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?l] -1-carbamo?lmet?l-piridinio IR (KBr) 1783, 1703 cm"1; EM (ISP) 696,4 (M)+. 16.3. Yoduro de (E) - (6R, 7R) -3-[3- (2-benzh?dnlox?carbon?l-7-ter-butox?carbon?lammo-8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-3-ilmetilen) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?l ] -1-met?l-p?pd?n?o IR (KBr) 1782, 1712 cm"1; EM (ISP) 653,5 (M) + . EJEMPLO 17 preparación (7) -» (8), esquema 1
17.1. Sal del ácido tpf luoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-am?no-3- [ 1- [ 1- [ ( 4-h?drox?-f emlcarbamoil ) -metil ] -p?r?d?n-l-?o-3-?l ] -2-oxo-p?rrol?din-3-?l?denmet?l ] -8-oxo-5-t?a-l-azab?c?clo [4.2.0]-oct-2-en-2-carbox?lato Una solución de bromuro de (E)-(6R, 7R)-3-[3- (2-benzh?dr?lox?carbon?l-7-ter-butox?carbon?lam?no-8-oxo-5-t?a-l- aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-3-?lmet?len) -2-oxo-p?rrol?d?n-l-?l] - 1-carbamo?lmet?l-p?r?d?n?o (840 mg, 0,867 mmol) en 10 ml de dicloroemtano y 0,84 ml de anisol se trató a 0-5°C con 4,2 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente se concentró la mezcla en vacio y se virtió el residuo en 200 ml de éter dietílico frió. Se recogió el precipitado mediante filtración, lo que dió 518 mg (94%) del producto en forma de un polvo beige. IR (KBr) 1776, 1683 crn"1; EM (ISP) 522,3 (M+H)+. De conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo precedente se prepararon los compuestos adicionales siguientes: 17.2 Sal del ácido trifluoroacético de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [ 1- (l-carbamoilmetil-piridin-l-io-3-il) -2-oxo-pirrolidin-3-iliden etil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1780, 1692 cm"1; EM (ISP) 430,3 (M+H)+ 17.3. (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-3-il] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo- 5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] -oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1756, 1617 crn"1; EM (ISP) 387,4 (M+H)+ EJEMPLO 18 preparación (8) ? (10) esquema 1 Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8 se sintetizaron los compuestos siguientes.
18.1. (6R,7R)-7-[ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-h?drox??mmo-acetilamino] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-h?drox?-fen?lcarba?t?o?l) - etil] -p?r?d?n-l-?o-3-?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l]-8-oxo-5-tia-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1678 cm"1; EM (ISP) 691,2 (M+H) + 18.2. Sal del ácido trifluoroacético de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-amino-t?azol-4-il) -2-h?droxiimino-acet?lamino]-3- [ (E) -1-(1-carbamoilmetil] -pirid?n-l-io-3-il] -2-oxo-pirrolidin-3-ílidenmetil] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1769, 1692 cm"1; EM (ISP) 599,3 (M+H)+ 18.3. (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-am?no-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetilammo] -3- [ (E) -metil] -piridin-l-io-3-?l] -2-oxo-p?rrolidin-3-?l?denmetil ] -8-oxo-5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato IR (KBr) 1767, 1618 cm"1; EM (ISP) 556,0 (M+H) + EJEMPLO 19 preparación (8) -* (10) esquema 1 Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 11 se sintetizaron los compuestos siguientes.
19. 1 . ( 6R, 7R) -7- [ ( Z) -2- ( 2-amino-tiazol-4-il) -2-ciclopentiloxi- ?m?no-acet?lammo] -3- [ (E) -1- f 1- f ( 4-h?droxi-fenilcarbamoil) - -o8-met?l]-p?r?d?n-l-?o-J-?l]-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo--5-t?a-l-aza-b?c?clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbox?lato
IR (KBr) 1770, 1676 crn"1; EM (ISP) 759,5 (M+H) + 19.2. (bR, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-c?clopentilox?-ímmo-acetilamino] -3- [ (E) -1- (l-carbamo?lmet?l]-p?r?dm-l-?o-3-íl] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo—5-t?a-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato
IR (KBr) 1773, 1688 cm"1; EM (ISP) 667,4 (M+H) + 19.3. ( 6R, 7R) -7- [ (z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) -2-c?clopent?lox?- ?mmo-acet?lam?no]-3-[ (E) -1- (1-met?l] -p?r?d?n-l-?o-3-?l]-2-oxo-p?rrol?dm-3-?l?denmet?l ] -8-oxo—5-t?a-l-aza-bic?clo [4.2.0] oct- 2-en-2-carbox?lato
IR (KBr) 1775, 1679 c "1; EM (ISP) 624,2 (M+H) + EJEMPLO 20 20.1. Diclorhidrato de (6R,7R) -7-[ (Z) -2- (2-am?no-t?azol-4-?l) - 2-h?drox??m?no-acet?lam?no]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-fluoro-4-h?drox?- fenilcarbamoil) - etil] -p?r?d?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrol?d?n- 3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?c?clo [4.2.0]oct-2-en-2- carboxilato A una suspensión de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-am?no-t?azol-4- íl) -2-h?drox??mino-acet?lam no]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-fluoro-4- hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l] -2-oxo- p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l ] -8-oxo-5-t?a-l-aza-b?ciclo [4.2.0] oct-2- en-2-carbox?lato (578,2 mg, 0,8 mmol) en 32 ml de metanol se adicionó 1 ml de una solución saturada de HCl en éter dietílico. Se adicionó la solución resultante, con agitación, en 500 ml de éter dietílico. Se recogió el material sólido por filtración, se lavó con éter dietílico y se seco.
Rendimiento: 564 mg de polvo beige Microanalisis: calculado para 31H27 N3O8S2.2 HCl Calculado C 46,80 H 3,67 N 14,08 S 8,06 Cl 8,91 Hallado C 46,93 H 3,36 N 14,17 S 8,18 Cl 9,02 20.2. Metansulfonato de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) - 2-h?droxnm?no-acet?lam?no]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidrox?-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrolidin- 3-?lidenmet?l] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato Microanálisis: calculado para C3?H27FNgOgS2.2 CH3SO3H
Calculado C 43,52 H 3,94 N 12,14 S 13,89 Hallado C 43,61 H 3,66 N 11,93 S 13,9 20.3. Hidrogensulfato de (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4- il) -2-h?drox?im?no-acet?lamino]-3-[ (E) -l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrolidin-3-?lidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-b?ciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato Microanálisis: calculado para C31H27FN8O8S2.2 H2SO Calculado C 40,52 H 3,40 N 12,20 S 13,96 Hallado C 42,02 H 3,42 N 11,99 S 13,96
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1.- Derivados de cefalosporin pipdmio de la fórmula general I caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o acetilo; X es CH o N; n es O, 1 o 2; m es 0 o 1; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ?-hidroxi alquilo, bencilo o alquilo inferior-heterociclilo, estando el bencilo y el grupo heterociclilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos amino, ciano, carboxilo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o -CONR2, siendo R hidrógeno o alquilo inferior; o R2 es -CH2CON- R4R5; en donde R ,R5 son, independientemente hidrógeno, ?-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando el fenilo, naftilo o heterociclilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo, opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ?-hidroxialquilo y/o ciano; o los grupos R4 y R^ forman conjuntamente un grupo de la formula con la salvedad de que es 1, cuando el anillo de piridinio A es un piridinio-4-ilo; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula 1 y de sus esteres y sales. 2.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es 1. 3.- Compuestos, de conformidad con las reivindicaciones caracterizados porque R es hidrógeno o ciclopentilo. 4.- Compuestos, de conformidad con cualquiera de las '2 reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R es alquilo inferior, m-hidroxi alquilo, bencilo, estando el grupo bvencilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos cíano, carboxilo o hidroxilo. 5.- compuestos, de conformidad con cualquiera de las 2 45 4 reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R es -Cg-CONR R y. R es hidrógeno y R5 representa un fenilo opcionalmente sustituido. 6.- Los compuestos (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil- amino] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-1- io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza- biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato; (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimino- acetil-amino]-3-[ (E) -!-[!-[ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] - p?pd?n-l-?o-4-?lmet?l ] -2-oxo-p?rrol?d?n-3-?l?denmet?l] -8-oxo-5-t?a-1-aza-b?c?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato; ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-t?azol-4-?l) -2-h?drox??mmo-acetil-amino] -3- [ (E) -l- [l- [ (3-fluoro-4-h?drox?-fenilcarbamo?l) -metil] -p?pd?n-l-?o-4-ilmet?l] -2-oxo-p?rrolid?n-3-?l?denmet?l] -8-OXO-5-t?a-1-aza-b?ciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato; ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- ( 5-amino- [ 1, 2, 4 ] tiadiazol-3-il) -2-hidroxiimmo-acetil-amino] -3- [ (E) -1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamo?l) -metil] -p?r?d?n-l-io-4-?lmet?l] -2-oxo-p?rrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carbox?lato; ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-t?azol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil-am?no] -3- [ (E) -l- [ l- [ (3-cloro- ( 4-h?drox?-f enilcarbamoil) -metil] -p?pd?n-l-?o-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrol?din-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato; ( 6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-ammo-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acetil-ammo] -3- [ (E) -1- [1- [ (4-hidroxi-3-metoxi-f enilcarbamoil) -metil] -p?r?d?n-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-p?rrolidin-3-ilidenmet?l] -8-oxo-5- t?a-1-aza-bic?clo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato; (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxiimino-acet?l- ammo]-3-[ (E)-l-[l-[ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoi1) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxilato; Asi como sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto e hidratos de dichos compuestos y sales. 1 . - Compuestos como en cualquiera de las reivin- dicaciomes 1 a 6 para empleo como sustancias farmacéuticamente activas, particularmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas . - I < - 8.- Procedimiento para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, cuyo procedimiento está caracterizado porque comprende (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula II en donde R2, m y n tienen el significado antes indicado, o un éster o sal respectiva, con un ácido carboxílico de la fórmula general III en donde Rf es hidrógeno o un grupo protector amínico, R1 y X tienen el significado antes indicado, o un derivado funcional reactivo respectivo, o (b) disociar el grupo protector amino, hidroxi y/o carboxi en un compuesto que tiene la fórmula IV en donde R2, m y n tienen el significado antes indicado, Rf es hidrógeno o un grupo protector amino, R9 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R^1 es hidrógeno o un grupo pro- tector carboxi, con la condición de que por lo menos uno de Rf, R9 y Rn es un grupo protector correspondiente o una sal respectiva, o ;c) alquilar un compuesto de la fórmula en donde R1, X, m y n tienen el significado antes indicado, con un agente alquilante tal como un yoduro de metilo, dimetilsulfato, tetrafluoroborato de trimetiloxonio, bromo-, yodoacetamida o Br-CH2~CONR4R5, en donde R4 y R5 tienen el significado antes indicado, o (d) para la preparación de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de la fórmula I someter un ácido carboxílico de la fórmula I a una esterificación correspondiente, o (e) para la preparación de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I o hidratos de dichas sales convertir un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de dichas sales. 9-- Un preparado farmacéutico,caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo terapéuticamente inerte, particularmente para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas. 10.- Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicacioines 1 a 6, siempre que se preparen de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 8 o mediante un equivalente químico obvio respectivo. • El empleo de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas o para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas. Resu en de la Invención Derivados de cefalosporin piridinio de la fórmula general I en donde R1 es hidróqeno, alquilo inferior, cicloalquilo o acetilo; X es CH o N; n es O, 1 o 2; m es 0 o 1; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ?-hidroxi alquilo, bencilo o alquilo inferior-heterociclilo, estando el bencilo y el grupo heterociclilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos amino, ciano, carboxilo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o -CONR2, siendo R hidróqeno o alquilo inferior; o R2 es -CH2CON- R R5; en donde R4,R5 son, independientemente hidrógeno, ?-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando el fenilo, naftilo o heterociclilo insustituido o sustituido por a lo menos uno de los grupos de hidroxilo, opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ?-hidroxialquilo y/o ciano; o los grupos R4 y R^ forman conjuntamente un grupo de la fórmula con la salvedad de que m es 1, cuando el anillo de piridinio A es un piridinio-4-ilo; así como sus esteres fácilmente hidrolizables, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales.
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