MXPA97006187A - Derivados de 3-pirrolidiliden-2-ona-cefalosporinas - Google Patents
Derivados de 3-pirrolidiliden-2-ona-cefalosporinasInfo
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Abstract
Los derivados de cefalosporina de fórmula general I (Ver Fórmula) donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, R3CO- o -C(R4R5)CO2R6;donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un grupo cicloalquilo;R3 es hidrógeno o alquilo inferior y R6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector deácido carboxílico, R2 es isobutilo, 2,2-dimetil-propilo o ciclohexil-metilo;n es 0, 1ó2;X es CH o N;asícomo también sus esteres fácilmente hidrolizables de los mismos, las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos antes mencionados e hidratos de los compuestos de fórmula (I) y sus esteres y sales.
Description
Derivados de 3-pirrolidiliden-2-ona-cefalosporinas
La presente invencidn se refiere a derivados de cefa-losporina que tiene la fórmula general I
donde .1 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, R3C0- o -C(R4R5)C02R6; donde R4- y R5 son cada uno indepen dientemente hidrógeno o alquilo inferior, o R 4 y R5 tomados con- 3 juntamente forman un grupo cicloalquilo; R es hidrógeno o alqu^i lo inferior y R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector de ácido carboxílico;
es isobutilo, secbutilo, 2 , 2-dimetil-propilo , ?-etil- butilqt cielobutil-metilo ,- ciclopentil-metilo o ciclo- hexil-metilo ; n es 0 , 1 o 2 ; X es CH o N
así como sus esteres fácilmente hidrolizables de los mismos, sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos e hidratos an
REF: 25306 tes mencionados de los compuestos de la fórmula I y de sus esteres y sales.
Los compuestos anteriores de la fórmula I, el substit_u yente de la posición 3 se puede presentar en la forma E de la — fórmula la o en la forma Z de la fórmula Ib
En una modalidad particular de los compuestos de la — fórmula I, n es 1. Además R es preferiblemente hidrógeno o ci--clopentilo. X es preferiblemente CH. Los compuestos de la fórmula I están preferiblemente en la forma Z en el grupo oximino y -en la forma E para el substituyente en la posición 3.
Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen:
El ácido (6R, 7R)-7-T (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilaminol-3-[ (E)-l-isohutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclor4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico,
El ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxiimino ace ilamino]-3-[ (E)-l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclor4.2.0]oct-2-eno-2-carbo í-lico, y
El ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2~(hidroxiimino acetilaminol-3-[(E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
HjN La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para usar las mismas.
Como se usa aquí, el término "alquilo inferior" se re fiere a ambos grupos de hidrocarbono saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 8 y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -butilo terceario y los semejantes.
El término "aralquilo" significa un grupo alquilo que contiene un grupo arilo. Este es un grupo hidrocarbono que tiene ambas estructuras aromáticas y alifáticas, es decir, un grupo hi drocarbono en el cual un átomo de hidrógeno en el alquilo infe— rior se substituye por un grupo arilo monocíclico, p.e. fenilo, -tolilo, etc.
El término "cicloalquilo" significa una parte carbocí-clica saturada de 3-7 miembros, por ejemplo, ciclopropilo , ciclo butilo, ciclohexilo, etc.
Como se usa aquí, el término "alquenilo inferior" se -refiere a radicales de cadena de hidrocarbono substituidos o no substituidos que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemeii te de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene al menos un enlace d_o ble olefínico, por ejemplo alilo, vinilo, etc.
El término "grupo protector de ácido carboxílico" se refiere a grupos protectores convencionalmente usados para remplazar el protón acidico de un ácido carboxílico. Los ejemplos -de tales grupos son bencihidrilo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-nie toxibencilo y alilo.
Como se usa aquí, las sales aceptables farmacéuticamente útiles en esta invención incluyen sales derivadas de metales, la sal de amonio, sales de amonio cuaternarias derivadas de bases orgánicas y sales de aminoácidos. Los ejemplos de sales ine tálicas preferidas son aquellas derivadas de metales alcalinos, -por ejemplo, litio (Li ), sodio (Na ) y potasio (K ), y de los -metales alcalinoterreos , por ejemplo, calcio (Ca ) y magnesio -(Mg ), aunque las formas cationicas de otros metales, tales co-mo hierro (Fe o Fe ), aluminio (Al ), y zinc (Zn ) están -dentro del alcance de está invención. Los ejemplos de sales de -amonio cuaternarias de bases orgánicas incluyen el tetrametilanio nio (N (CH~),), tetraetilamonio (N (CH2CH„),), benciltrimetilaino nio (N+(C6H5CH2)(CH3)3), feniltrietilamonio (N+(C&H5) (CH2CH3)3) , y las semejantes, etc. Esas sales derivadas de aminas incluyen -sales con la N-etilpiperidina , procaína, dibencilamina , N,N'-di-benciletilendiamina , alquilaminas o dialquilaminas , así como con aminoácidos tales como, por ejemplo, sales con arginina o lisina.
Como los esteres fácilmente hidrolizables de los coi puestos de fórmula I son compuestos comprendidos de fórmula I, -el grupo(s) carboxi en el cual (por ejemplo, el grupo 2-carboxi) son o se presenta en la forma de grupos ester fácilmente hidroli zables. Los ejemplo de tales esteres, los cuales pueden ser del tipo convencional, son los esteres alcanoiloxi-alquilo inferior tpor ejemplo, .el ester de acetoximetilo, pivaloiloximetilo , 1-acetoxietilo y 1-pivaloiloxietilo) , los esteres alcoxicarboni-loxialquilo inferior (por ejemplo, el ester de metoxicarboniloxi^ metilo, 1-etoxicarboniloxietilo , y 1-isopropoxicarboniloxietilo , los esteres de lactonilo (por ejemplo, el ester de ftalidilo y -tioftalidilo) , los esteres de alcoximetilo inferior (por ejemplo, el ester acetamidometilo) . Otros esteres (por ejemplo, los esteres de bencilo y cianometilo) también se pueden usar. Otros ejem píos de tales esteres son los siguientes: el ester de (2,2-dime-til-l-oxopropoxi)metilo ; el ester de 2- \ ( 2-metilpropoxi)carboni-lol-2-pentenilo , el ester de 1- [ [ ( l-metiletoxi)carbonil loxi ] eti^ lo, el ester de l-(acetiloxi)etilo ; el ester de ( 5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxol-4-il) metilo; el ester de 1-T f (ciclohexiloxi)carbonil] oxiletilo; y el ester de 3 , 3-dimetil-2-oxobutilo . Será apreciado por esos de especialidad ordinaria en la técnica que los esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de la presente invención se pueden formar a un grupo carboxi libre del compuesto, --por ejemplo, al grupo carboxi en la posición 1 y a un grupo carboxi -C00R Los compuestos de fórmula I, así como sus sales y sus esteres fácilmente hidrolizables se pueden hidratarse. La hidra tación se puede efectuar en el curso del proceso de fabricación o puede producirse gradualmente como resultado de las propiedades de un producto inicialmente anhidro.
Los compuestos de la presente invención son Otiles co mo antibióticos que tienen potente y amplia actividad antibacte rial. Poseen también buenas propiedades de absorción oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden -usar como medicamentos , por ejemplo, enla forma de preparaciones farmacéuticas para administarción entérica (oral). Los produc--tos de acuerdo con la invención se pueden administrar, por ejem pío, peroralmente , tal como en forma de tabletas, tabletas recu biertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, solucio— nes, emulsiones o suspensiones, o rectalmente, tal como en forma de supositorios.
Las composiciones farmacéuticas que contienen estos -compuestos se pueden preparar usando procedimientos convenciona les familiares para esos expertos en la técnica, tal como por -combinación de los ingredientes en una forma de dosificación — con materiales portadores líquidos o sólidos apropiados, no-tó-xicos, inertes, campatibles terapéuticamente y, si se desea, — auxiliares farmacéuticos usuales.
Se contempla que los compuestos son finalmente incluí dos en composiciones de formas de dosificación oral o párente— ral apropiadas. Las composiciones de está invención pueden contener, como ingredientes opcionales, cualquiera de los varios -auxiliares los cuales son usados ordinariamente en la produc ción de preparaciones farmacéuticas. Así, por ejemplo, en la — formulación de las presentes composiciones en las formas de do-sificación oral deseada, uno puede usar, como ingredientes op— cionales, rellenadores, tales como hidróxido de aluminio-carbonato de calcio co-precipitado , fosfato de dicalcio o lactosa; -agentes que desintegran, tal como almidón de maíz; y agentes que lubrican, tales como talco, esterato de calcio, y los seme-jantes. Se puede completamente entender, sin embargo, que los -ingredientes opcionales aquí nombrados son dados de manera de -ejemplo solamente y que la invención no se restringe al uso de los mismos. Otros tales auxiliares, los cuales son bien conoc¿ dos en la técnica, se pueden emplear en la realización de está invención.
Apropiadamente como tales materiales portadores no — son solamente inorgánicos, pero también son materiales portadores orgánicos. Así, para tabletas, tabletas recubiertas, gra-— geas y cápsulas de gelatina duras, ahí se pueden usar, por ejem pío, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, áci do esteárico o estas sales. Los portadores apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, -ceras, grasas y polioles líquidos y semi-sólidos (que dependen de la naturaleza de la substancia activa; ninguno de los portadores son, sin embargo, requeridos en el caso de cápsulas de ge latina blandas). Los materiales portadores apropiados para la -preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los materiales --portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-sólidos.
Como auxiliares farmacéuticos son contemplados los --conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, endulcorantes , colorantes, saborizantes , sales que varían la presión osmótica, amortiguadores, agentes -de recubrimiento y antioxidantes usuales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales, o hidratos, -preferiblemente se pueden usar para la administarción parente--ral, y para este propósito son preferiblemente convertidos en -preparaciones como liofilisatos o polvos secos por dilución con agentes usuales, tal como agua o solución se sal común isotóni-ca .
Dependiendo de la naturaleza del compuesto activo far macológicamente , las preparaciones farmacéuticas pueden conté— ner el compuesto para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en mamíferos, humanos y no-humanos, una dosificación diari de casi 10 mg a casi 4000 mg , especialmente casi -50 mg a casi 3000 mg, es usual, con esos de especialidad ordinja ria en la técnica apreciar que la dosificación dependerá tam bien de la edad, condiciones de los mamíferos, y la clase de en fermedades que se quiere evitar o tratar. La dosificación dia— ria se puede administrar en una dosis única o se puede dividir en varias dosis. Una dosis única oromedio de casi 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, y 2000 mg se pueden contemplar.
Los compuestos representativos de la presente inven--ción son probados.
La actividad in vitro se determinó por concentración inhibitoria mínima en un espectro de microorganismos por el método de dilución Agar en el Mueller Hinton Agar.
Los siguientes compuestos son ensayados:
A: tri lüoroacetát? del- cido- (6R 7R)-7t(4Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetilamino]-3-r(E)-l-isobutil-2-oxo-pirro-lidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclor 4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico .
B: trifluoroacetato del ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxiiminoacetilamino]-3-[ (E)-l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetill-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico , y
C: trifluoroacetato del ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxiiminoacetilamino]-3-[ (E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico.
El espectro antibacterial aparece a continuación:
MIC: Valores de Concentración Inhibidora Mínima
Espectro Antibacteria (MIC, tig/ml)
Cefdinir: ácido [6R-[6a, 7b(Z) 1 ]-7-( 2-amino-4-tiazolil) [ (hidroxiimino) Jacetil ]amino]-3-etenil-8-oxo-5-tia-l-az biciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
Ceftriaxona: ácido [óR-Tóa, 7b(Z) ] l~7-( [ [ 2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)acetill amino ]-8-oxo-3-[ [(1,2,5, 6-te- trahidro-2-metil-5,6-dioxo-l ,2,4-triazin-3-il)tio] metil]-5-tia-l-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-car- boxílico.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la in— vención, asi como sus sales, hidratos, o esteres fácilmente hidrolizables aceptables farmacéuticamente se pueden fabricar de acuerdo con la invención por
(a) tratando un compuesto que tiene la fórmula II
en el cual R y n son definidos arriba, o un ester o sal del mismo, con un ácido carboxílico de la fórmula general III
NH, (b) disociar el grupo protector amino, hidroxi y/o carboxi en ?n compuesto que tiene la fórmula IV
2 f en el cual R es definido arriba, R es hidrógeno o un grupo — protector amino, Rs es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, - R es hidrógeno o un grupo protector carboxi, dado que al menos f 2 h un R , Rß y R sea un grupo protector correspondiente o una sal del mismo, o
(c) por la fabricación de un ester fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, sometiendo un ácido carboxílico a una correspondiente esterificación o
(d) por la fabricación de sales o hidratos de un compuesto de -fórmula I, o hidratos de las sales antes mencionadas transfor -mando un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hi drato de las sales antes mencionadas.
La reacción de los compuestos II y III o un derivado reactivo de III de acuerdo a la modalidad (a) se puede llevar a cabo de una menera conocida per se. El grupo corboxi en los — compuestos II se pueden proteger; por ejemplo, por esterifica ción para formar un ester fácilmente disociable tal como un es_ ter de sililo (por ejemplo el ester de trimetilsililo) o ester de benchidrilo. El grupo carboxi también se puede proteger en la forma de uno de los esteres fácilmente hidrolizables antes-mencionados. Además, el grupo carboxi se puede proteger por formación de la sal con una base orgánica terciaria o inorgáni tal como la trietilamina. El grupo amino presente en el agente de asilación de fórmula III se puede proteger. Los grupos protectores posibles son, por ejemplo, grupos protectores los cua les son disociables por hidrólisis acida (por ejemplo los grupos terbutoxicarbonilo o tritilo) o por hidrólisis básica (por ejemplo el grupo trifluoroacetilo) . Los grupos protectores pre-feridos son el cloroacetilo , bromoacetilo y iodoacetilo, espe— cialmente el grupo cloroacetilo. Estos grupos protectores anteriormente mencionados se pueden disociar por tratamiento con la tiourea. El grupo 7-amino en los compuestos II se pueden proteger, por ejemplo, por un grupo protector sililo tal como el gru po trimetilsililo .
En la reacción de un compuesto 7-amino de fórmula II -con un ácido carboxílico de fórmula III o un derivado funcional reactivo del mismo, por ejemplo, un ácido carboxílico libre se puede reaccionar con un ester antes mencionado del compuesto -de fórmula II en la presencia de una carbodiimida tal como la diciclohexilcarbodiimida en un solvente inerte tal como acetato de etilo, acetonitrilo , dioxano, cloroformo, cloruro de metile-no, benceno o dimetilformamida , y subsecuentemente el grupo ester se puede disociar. Las sales de Oxazolio (por ejemplo, la -N-etil-5-fenil-isoxazolio-3 ' -sulfonato) se puede usar en lugar de las carbodiimidas en la reacción anterior.
De acuerdo a otra modalidad, una sal de un ácido de -fórmula II (por ejemplo una sal de trialquilamonio tal como la sal de trietilamonio) se hace reaccionar con un derivado funcional reactivo de un ácido carboxílico de fórmula III antes mencionado en un solvente inerte (por ejemplo alguno de los solventes -antes mencionados).
De acuerdo a una modalidad posterior, un haluro ácido, preferiblemente el cloruro, de un ácido carboxílico de fórmula -III se hace reaccionar con una amina de fórmula II. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente de enlazamiento — ácido, por ejemplo en la presencia de un álcali acuoso, preferí^ blemente hidróxido de sodio, o en la presencia de un carbonato -metálico álcali tal como carbonato de potasio o en la presencia de una alquilamina inferior, tal como trietilamina. Como solvente preferiblemente se usa agua, opcionalmente en mezcla con un -solvente orgánico inerte, tal como el tetrahidrofurano o dioxano.
La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico apró-tico tal como la diemtilformamida , dimetilacetamida , dimetilsul-fóxido o triamida del ácido hexametilfosfórico . Cuando un com puesto silidado de fórmula II se usa, la reacción se lleva a cabo en un medio anhidro.
Las alternativas ventajosas para la acilación, donde -el grupo amino presente en agente de acilación de fórmula III, -no necesita estar protegido, involucra el uso de un tioester de 2-benzotiazolilo , o un ester de 1-hidroxibenzotriazol del ácido carboxílico. Por ejemplo, el tioester de 2-benctiazolilo se puede hacer reaccionar con el compuesto II en un solvente orgánico inerte tal como el hidrocarbono clorado, por ejemplo, cloruro de metileno, en acetona, acetato de etilo o en una mezcla de tales solventes con agua. El ester de 1-hidroxibenzotriazol se puede -emplear por reacción del ácido carboxílico con el l-hidroxibenz triazol y una carbodiimida, especialmente la N , N' -diciclohexil— carbodiimida o la N , ' -diisopropilcarbodiimida en un solvente 0 gánico inerte, preferiblemente cloruro de metileno, dimetilforina mida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetato de etilo.
La reacción de un compuesto de fórmula III con el ácido carboxílico de fórmula III o un derivado reactivo del mismo -se puede convencionalmente llevar a cabo a una temperatura entre casi -40°C y +60°C, por ejemplo a temperatura ambiente.
La modalidad (b) del proceso de la presente invención involucra la desprotección(eliminacidn) de los grupos amino, hidro xi o carboxílico protegidos presentes en un compuesto de fórmula IV y se puede llevar a cabo como sigue:
Eliminación de los grupos protectores amino
Los grupo protectores amino posibles son aquellos em— pleados en la química de los péptidos, tal como un grupo alcoxi-carbonilo, por ejemplo, el t-butoxicarbonilo, etc., un grupo aleo xicarbonilo substituido, por ejemplo, el tricloroetoxicarbonilo , etc., un grupo aralquiloxicarbonilo substituido opcionalmente, -por ejemplo, el p-nitrobenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo ,-un grupo aralquilo tal como el tritilo o benchidrilo o un grupo halogen-alcanoilo tal como el cloroacetilo, bromoacetilo , iodoa-cetilo o trifluoroacetilo .
Los grupos protectores preferidos son el t-butoxicarbo nilo (t-BOC) y tritilo.
Los grupos protectores amino se pueden disociar por hi drólisis acida (por ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo o tritilo), por ejemplo el ácido fórmico acuoso, o por hidrólisis básica (por ejemplo el grupo trifluoroacetilo) . Los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y iodoacetilo son disociados por el tratamiejí to con tiourea.
Los grupos protectores amino los cuales son disocia bles por hidrólisis acida son preferiblemente eliminados con la ayuda de un ácido alcanocarboxílico inferior el cual se puede ha logenar. En concreto, se usa el ácido fórmico o el ácido trifluo roacético. La reacción se lleva a cabo en la presencia del ácido o en la presencia de un co-solvente tal como un alcano inferior halogenado, por ejemplo el cloruro de metileno. La hidrólisis -acida se lleva generalmente a temperatura ambiente, aunque está se puede llevar a cabo a una temperatura ligeramente superior o ligeramente inferior (por ejemplo una temperatura en el rango de casi -30°C a +40°C). Los grupos protectores los cuales son disociados bajo condiciones básicas son generalmente hidrolizados — con álcali cáustico acuoso diluido a 0°C — 30°C. Los grupos protectores cloroacetilo, bromoacetilo y iodoacetilo se pueden disociar utilizando la tiourea en un medio ácido, neutro o alcalino a casi 0°C - 30°C.
Eliminación de los grupos protectores hidroxi
Los grupos protectores hidroxi posibles son tales que, son comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo
- para protección de los grupos hidroxiimino (R = hi-drógeno en compuestos de fórmula I), usualmente son empleados -grupos protectores tritilo, alcanoilo inferior, preferiblemente acetilo, tetrahidropiranilo .
Estos grupos protectores son eliminados como sigue:
- tritilo en solventes ácidos semejantes al ácido fórmico al 90% a casi 0 a 50°C o trietilsilano en ácido trifluoroacético a casi -20°C a 25°C; en soluciones orgánicas de ácido clorhídrico a casi -50 a 25°C;
- acetilo con bases inorgánicas débiles semejantes al - bicarbonato de sodio en etanol/agua a casi 0 a 50°C;
- tetrahidropiranilo con ácidos orgánicos débiles semejantes al ácido p-toluensulfonico en un alcohol, por ejemplo, etanol, a casi 0°C al punto de ebullición de la mezcla;
Eliminación de los grupos protectores en la función carboxi
Como grupos protectores ester, algunos pueden utilizar una forma de ester el cual se pueda fácilmente convertir en un --grupo carboxilo libre bajo condiciones poco severas, el grupo — protector ester se ejemplifica por, por ejemplo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, benchidrilo, alilo, etc.
Estos grupos protectores se pueden eliminar como sigue:
benchidrilo ácido trifluoroacético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano a casi -40°C a temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano; BF3~eterato en ácido acético a casi 0 hasta 50°C;
t-butilo ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o - sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano y un solvente tal como diclorometano a casi -10°C - hasta temperatura ambiente;
p-nitrobencilo sulfuro de sodio en acetona/agua a casi 0 hasta temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como etanol o en tetrahidrofurano ;
p-metoxibencilo ácido fórmico a casi 0 hasta 50°C; o ácido tri fluoroacético y anisol, fenol o trietilsilano a casi -40°C hasta temperatura ambiente;
paladio de alilo (0) reacción de transalquilación catalizada en la presencia de una sal de potasio o sodio del ácido 2-etil hexanoico, véase por ejemplo J. Org. Chem. 1982, 47, 587.
En orden para la fabricación de un ester fácilmente hi drolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I de acuerdo — con la modalidad (c) del proceso dado por la presente invención, un ácido carboxílico de fórmula I preferiblemente se hace reac— cionar con un correspondiente haluro, preferiblemente un ioduro, que contiene el grupo ester deseado. La reacción se puede acelerar con la ayuda de una base tal como un hidróxido metálico alca lino, un carbonato metálico alcalino o una amina orgánica tal co mo la trietilamina. La esterificación preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como la dimetilacetamida , triamida del ácido hexametilfosfórico , sulfóxido de dimetilo o,-especialmente , la dimetilformamida . La reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperatura ambiente en el rango de casi 0 - -40°C.
La fabricación de las sales y hidratos de los compuestos de fórmula I o los hidratos de las sales antes mencionadas -de acuerdo con la modalidad (d) del proceso dado por la presente invención se puede llevar a cabo de una manera conocida per se;-por ejemplo, por reacción de un ácido acrboxílico de fórmula I o una sal del mismo con una cantidad equivalente de la base desea da, convenientemente en un solvente tal como el agua o un solvejí te orgánico (por ejemplo etanol, metanol, acetona y los semejantes) . Correspondientemente, la formación de la sal se efectúa casi por la adición de una sal orgánica o inorgánica. La temperatura a la cual la formación de la sal se lleva a cabo no es crítica. La -_ formación de la sal generalmente se lleva a cabo a temperatura -ambiente, pero está se puede llevar a cabo a una temperatura — ligeramente arriba o abajo de la temperatura ambiente, por ejemplo en el rango de 0°C hasta +50°C.
La fabricación de los hidratos usualmente toman lugar automáticamente en el curso del proceso de fabricación o como re sultado de las propiedades higroscópicas de un producto anhidro inicialmente . Para la fabricación controlada de un hidrato, un -ácido carboxílico parcialmente o completamente de fórmula l o — sal del mismo se puede exponer a una atmósfera húmeda (por ejem^ pío a casi +10°C hasta +40°C).
Ejemplos de los procesos para obtener productos de acuerdo con la invención son los esquemas de reacción siguientes 1 y 2 abajo.
Esquema 1 Esquema 1
1 ó 2 + 3
La reacción del 2-cefem aldehido (1) o del 3-cefem al-dehido (2), donde R es un grupo protector carboxi como el definido R inferior arriba y R es un grupo protector amino con un reactivo Witting, ejemplificado por la estructura 3 , producciones del producto de acoplamiento 4. La reacción se lleva a cabo en -la presencia de una base la cual es ya sea una base inorgánica - (hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, etc.) una base orgánica (aminas terci.arias) , un organolitio tal como butil litio o fenil litio o un epóxido tal como el 1,2-bu— tilenóxido. Los solventes preferidos, en el caso de la base inojr gánica que se usan, son agua y solvente misible en agua (acetona, tetrahidrofurano, o alcoholes, etc.); en el caso de la base orgá nica que se usan, es un solvente inerte tal como el cloruro de -metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano; en el caso del organolitio que se usa, son benceno o tetrahidrofurano; y en el caso de un epóxido que se usa, es el epóxido mismo (por ejemplo, el 1 , 2-butilenóxido) . Los rangos de - temperatura-de reacción SQO.. desde -20°C hasta 80°C. Las condiciones preferidas son ejemplifi cadas en los ejemplos.
En la reacción Witting normal de acuerdo al esquema 1, el isómero E es el producto predominante. Invariablemente, se — forma menos que el 10% del isómero Z, la cantidad depende de los reactivos y condiciones.
4 5
El compuesto 4 se convierte a sulfóxido 5 con un agejí te oxidante el cual puede ser el peróxido de hidrógeno o un perá- cido, preferiblemente el ácido m-cloroperbenzoíco . Los rangos de temperatura son desde -20°C hasta temperatura ambiente y cual quier solvente apropiado, preferiblemente el hidrocarbono clorado o benceno se pueden usar.
La desoxigenación del sulfóxido 5 se lleva a cabo en - la presencia de tribromuro de fosforo en dimetilformamida o en - el solvente mezclado de la dimetilformamida y la N-metilacetami- da. La temperatura de reacción para la reacción es de casi -40°C hasta casi 0°C.
r 10 Los grupos protectores R y R son eliminados y las - condiciones de reacción usadas son dependientes de la naturaleza de los grupos protectores. En el caso de R sea el t-butoxicar-bonilo y R sea el benchidrilo, el ácido trifluoroacético se emplea, a temperatura de casi -20°C hasta casi temperatura ambiente (casi 22°C).
La acilación del compuesto 7 se puede llevar a cabo — con un ácido orgánico el cual se activa con reactivos conocidos, preferiblemente el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dici-clohexilcarbodiimida, bis-[benctiazolil-(2)T disulfuro, N-hidroxi benzotriazol o una sal de 2-halo N-metilpiridinio .La reacción se lleva a cabo con o sin la base (bases orgánicas o inorgánicas) -dependiendo del método de activación y del rango amplio de sol— ventes, desde agua y solvente misible en agua hasta solventes — inertes tales como cloroformo, la dimetilformamida (DMF) o dime-tilsulfóxido (DMSO) se pueden usar. El grupo R , si es necesario, se puede después desproteger con una apropiada condición de rea£ ción para la eliminación del grupo protector.
La función 2-carboxílica del compuesto 8 se convierte a los esteres profármacos los cuales son fácilmente hidroliza bles in vivo. El R puede ser cualquiera de tales esteres conoci^ dos en la técnica por esterificacidn con el correspondiente alcohol de R o por tratamiento con el correspondiente haluro de R y una base; los esteres preferidos son ejemplificados en los ejemplos. El grupo R , si es necesario, se puede después desproteger con una apropiada condición de reacción para la elimina ción del grupo protector.
Esquema 2
(4) (3) n = 1 Ó 2 2 R = al definido arriba Ph = fenilo Los procesos en el esquema 2 se llevan a cabo como sigue:
Los cloruros ácidos de dibromo (1, n = 1,2) se pueden convertir a las amidas (2) usando las amidas apropiadas o amina-hidrohaluros y bases inorgánicas tales como el hidróxido de so— dio o potasio, carbonato de sodio o potasio, etc., bases orgánicas tales como el metdxido de sodio o aminas terciarias tales co mo la trietilamina, la diisopropiletilamina, etc. La reacción se lleva a cabo en mezclas de solventes bifásicos semejantes agua/-diclorometano o agua/cloroformo, etc., cuando las bases inorgánicas son usadas. En el caso de bases orgánicas o aminas terciarias se usan, un solvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano, etc. se prefiere. El rango de temperaturas de reacción desde -10 hasta 100°C.
2 a 3
La ciclización de las dibromoamidas -substituidas (2) se pueden efectuar bajo condiciones catalíticas de transferencia de fase usuales usando catalizadores tales como Do ex 2x10, sa— les de tetraalquilamonio , sales de tetraalquilarilamonio , éteres corona, etc. con sales tales como hidrdxido de sodio o potasio — acuoso, carbonato de sodio o potasio acuoso, etc.
Alternativamente, bases fuertes tales como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, t-butóxido de potasio se pue— den usar en solventes tales como tetrahidrofurano, diclorometano, dimetoxietano o dietiléter a temperaturas de reacción entre -78 y +80°C.
1 a 3
La conversión directa de los cloruros ácidos en las --bromolactamas es posible cuando el primer paso (1 a 2) se lleva a cabo en mezclas de solventes bifásicos tales como agua/dicloro metano o agua/cloroformo, etc. junto con hidrdxido de sodio o potasio como base. Un catalizador tal como Dowex 2x10, sales de te tralquilamonio , sales de tetraalquilarilamonio , éteres corona, -etc. se adiciona cuando la amida (2) se ha formado de acuerdo al análisis TLC o HPLC . El rango de temperaturas entre 0 y 50°C.
3 a 4
Las sales de trifenilfosfonio (4) se pueden preparar -por tratamiento de las bromolactamas con la trifenilfosfina en -solventes tales como tetrahidrofurano, tolueno, benceno, etilace tato, diclorometano, dicloroetano , cloroformo, etc., a temperaturas entre 0 y 150°C.
Ejemplo 1
(a) rac-2, 4-dibromo-N-isobutil-butiramida
Se disolvió 1.52 g (20.8 mmoles) de isobutilamina en 3 mi de agua, y 13 mi de diclorometano se adicionaron. La mezcla -se enfrió a 0°C y se agitd vigorosamente. A una solución de 5.0g (18.9 mmoles) del cloruro del ácido 2 , 4-dibromobutanoico (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995) en 3 mi de diclorometano se adicionaron -durante 5 minutos. Después una solución de 0.83g (20.8 mmoles) -de NaOH en 1.5 mi de agua se adicionaron a una proporción que — did como resultado que la temperatura permaneciera entre 7 y 10 °C. Después de completar la adición, se continuó la agitación — por 3 horas a está temperatura. Finalmente las fases se separa— ron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 15 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 17 mi de HCl 0.5M, una vez con 14 mi de una solución de bicarbonato de sodio al 5% y una vez con 10 mi de salmuera y se secaron so— bre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente se obtuvd un sólido incoloro.
Producción: 4.5g (78.9%) IR (película): 3310, 1654, 1552 cm"1 MS (El): 299 (M) (b) rac-3-bromp-l-isobutil-pirrolidin-2-ona
se disolvieron 4.48g (14.9 mmoles) de rac-2 , 4-dibromo-N-isobutil-butiramida en 40 mi de diclorometano, luego se agrega ron 17.3 mi de una solución de hidróxido de sodio al 50% y 0.48g de Dowex 2x10. La mezcla se agitó vigorosamente por 4 horas a — temperatura ambiente. Después la mezcla se virtió en 50 mi de — agua con hielo y las fases se separaron. La fase acuosa se extra jo tres veces con 20 mi de diclorometano y las fases orgánicas -combinadas se lavaron una vez con 20 mi de agua, una vez con 20 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después -de la evaporación del solvente, el aceite incoloro que resulto -se cromatografió en gel de sílice (0.040-0.063 mm) con acetato -de etilo/n-hexano 1:1 como eluyente.
Producción: 2.74g (83%) de cristales beige IR (KBr): 2960, 1694 cm"1 MS (El): 219 (M)
(c) Bromuro de rae- (l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-trifenil-fosfonio
Se disolvieron 2.74 g (12.4 mmol) de rac-3-Bromo-l-isobutil-pirrolidin-2-ona en 12ml de THF , y se adicionaron 3.43 g (13.1 mmoles) de trifenilfosfina. La mezcla luego se reflujo por tres días bajo una atmósfera de argdn. Después del enfria — miento hasta temperatura ambiente la suspensión se filtró con succión, los cristales blancos se lavaron con THF enfriado con hielo y luego se secaron bajo alto vacío.
Producción: 4.8 g (80%) IR (KBr): 2768, 1683, 1436 cm"1 MS (ISP): .402.4 (M+)
(d) ester benchidrilo del ácido (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tert-butoxicar- bonil amino-3-(l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo- 5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-3-eno-2-carboxílico.
La suspensión de 20.3 e . dé éster difenil metílico de
-ácido (41.1 mmoles) [ 6R-(6a , 7b) ]-7-[ [ ( 1 , l-diemtiletoxi)carbonil 1 amino]-3-formil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclor4.2.0loct-3-eno-2-carbo xílico y 23.8g (49.3 mmoles) de bromuro de rae ( l-isobutil-2-oxo- pirrilidin-3-il)-trifenil-fosfonio en 160 mi de óxido de 1.2-bu- tileno se reflujo durante 2 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (0.040-0.063 mm) con acetato de etilo/n-hexano 1:1 como eluiyente. El producto — luego se recristalizó con CH^/Cl^/n-hexano . Rendimiento: 26.5g (86.3%)de polvo blanco IR(KBr): 1781, 1742, 1712, 1680 cm"1 MS(ISP): 618.4(M+H+) Microánalisis : C34H39N3°6S C H N S cale . 66.11 6.36 6.80 5.19 cale . 63.28 6.15 6.43 4.91 encontrado 63.25 6.18 6.36 5.12 #) valores corr..con 0.42 moles de CH^Cl^
(e) ester benchidrilo del ácido (E)-(5R, 6R, 7R)-y (5S, 6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-(l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil)-5,8-dioxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxíli-co.
La solución de 11.3g (18.3 mmoles) de ester benchidri lo del ácido (E)-(2 , 6R , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-( 1-isobu til-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4. 2.0 ] oct-3-eno-2-carboxílico en 100 mi de diclorometano se enfrió hasta 0°C y se trató por goteo con una solución de 4.5g(18.3 mmoles) de ácido m cloroperoxibenzoíco (70-75%) en 80 mi de di— clorometano mientras se mantenía la temperatura por debajo de — 4°C. Después de agitar por una hora adicional a esta temperatu-ra, se adicionaron 50 mi de una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se separaron las fases. La fase acuosa se extrar jo 3 veces con 50 mi de diclorometano y las extracciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con soluciones acuosas -de tiosulfato de sodio al 10% y bicarbonato de sodio saturado y finalmente agua. Después que se secó sobre sulfato de magnesio,-el agente secante y el solvente se retiraron, y el residuo se pii rificó por cromatografía de evaporación instantánea con gel de -sílice (0.040-0.063 mm, acetato de etilo/n-hexano 3 : 1 ) , producieii do el producto deseado como un aceite de color amarillo.
Producción: 10.2g (87.8%) IR (KBr): 1796, 1722, 1685 cm -1
MS: 634.4 (M+H )
(f) ester benchidrilo del ácido (E)-(6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonil-amino-3-(l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico.
Una solución de 22.7g (35.8 mmoles) de ester benchi— drilo del ácido (E)-( 5 , 6R , 7R)-y ( 5S , 6 , 7R)-7-ter-butoxicarbonil-amino-3-( l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)- , -dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico en diclorometano (230 mi), N-metilacetamida (32 mi) y N , N' -dimetilformamida (34 -mi) se enfrió hasta -30°C. y se trató con 13.6 mi (143 mmoles) de tribromuro de fosforo en diclorometano (35 mi), mientras se mantenía la temperatura por debajo de -25°C. La solución se agitó -por 1 hora a está temperatura y luego se virtió en una solución agitada de agua con hielo (1 litro) y diclorometano (650 mi). La capa acuosa se separó y se volvió a extraer 3 veces con dicloro-metano (250 mi cada una). Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, agua y finalmente salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la filtración y evaporación del solvente, el resi— dúo se cristalizó con diclorometano/n-hexano para dar el compues to deseado como un polvo de color blanco.
Producción: 22.9g (99.1%) IR ( Br): 1786, 1721, 1685 cm -1
MS: 618.4 (M+H )
(g) trifluoroacetato de ácido (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-(l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
El ester benchidrilo de ácido (E)-(6R , 7R)-7-ter-buto-xicarbonilamino-3-(l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-o o-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (21.9g, 35 mmoles) se disolvieron en 240 mi de diclorometano y 23 mi de ani sol. Se adicionaron por goteo a 2°C 120 mi de ácido trifluoroacé tico, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Des_ pues de completar la adición el baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Luego el -amterial volátil se retiró. bajo presión reducida y el aceite ama rillo sobrante se adicionó lentamente a 400 mi de éter de dieti-lo, en el cual el producto comenzó a precipitar. Después de 1.5 horas, la suspensión se filtró bajo una atmósfera de argón y los cristales sobrantes se agitaron en 150 mi de acetato de etilo ;— por 2 horas. La suspensión se filtró bajo argón dando el producto deseado como un polvo cristalino de color amarillo.
Producción: 11.2g (74.5%) IR (KBr): 1782, 1680, 1623 cm -1
MS (ISP): 352.3 (M+H ) Microanálisis : C,
C H N S F cale. 46.45 4.76 9.03 6.89 12.25 cale. 51.52 5.54 10.83 8.26 4.70 encontrado 50.93 5.57 10.53 8.13 4.31 #) valores corr. con 0.32 moles de CF~C00H
(h) ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimi-no-acetilamino]-3-[(E)-l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbo ilico.
482 mg (1.26 mmoles) de trifluoroacetato de ácido (E)- (6R , 7R)-7-amino-3-( l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil )-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico se suspendió en dimetilformamida (21 mi) y se agitó por 1 hora a tempera-tura ambiente. Durante este tiempo una solución se formó,, a la -cual se adicionaron 765 mg (1.39 mmoles) de ester 1-benzotriazol de ácido 2-( 2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-tritiloxiimino-acético y -la mezcla de reacción se agitd por 24 horas a temperatura ambie te. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo so-brante recogió en acetato de etilo. La solución se lavó 2 veces con agua, seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la evaporación del solvente el -residuo semi-sólido se trató con 50 mi de éter de dietilo y se -agitd por 30 minutos. El sólido se filtró, se lavo con éter de -dietilo y n-hexano y se secó bajo alto vacío.
Producción: 610 mg (64.5%) IR (KBr): 1784, 1675, 1626 cm -1
MS(ISP): 763.2 (M+H )
(i) trifluoroacetato de ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-isobutil-2-oxo-pirroli-din-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0loct-2-eno-2-carboxilico.
16.8 mi (219.4 mmoles) de ácido trifluoroacético se -enfrió hasta 0°C, y se adicionaron 2.0g (2.62 mmoles) de ácido - (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimino-acetila-mino]-3-r (E )-l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-0X0-5-tia-1-aza-biciclof 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico por goteo, mante niendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de 5 minutos a esa temperatura, se adicionaron 0.96 mi (6.06 mmoles) de trietil-silano por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a -0°C. Durante este tiempo una suspensión beige se formó, la cual se virtió con agitación en 100 mi de éter de dietilo. Después de 1 hora los cristales se colectaron por filtración y se volvieron a tratar con 50 mi de éter de dietilo. Después de 1.5 horas el 7 producto se filtró y se secd bajo alto vacío.
Producción: 1.17g (86%) de polvo cristalino de color beige IR (KBr): 1778, 1670, 1633 cm"1 MS (ISP): 521.3 (M+H+) Microanálisis: C2? H2 » fj0fjS2
C H N S F cale . 48.45 4.65 16.14 12.32 0.00 cal 1e. * ) 45.35 4.22 14.32 10.92 5.65 encontradi ##) 45.24 4.46 14.33 10.75 5.59
#) valores corr. con 0.58 moles de CF COOH ##) valores corr. con H20 al 2%
) ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentilo-xiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-iliden-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxllico.
Una suspensión de 3.0g (7.70 mmoles) de trifluoroacetato de ácido (E)-(6R , 7R)-7-amino-3-( l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0loct-2-eno-2-carbo-xílico en 125 mi de dimetilformamida se agitó por 50 minutos a -temperatura ambiente. Durante este tiempo se disolvió más del ma terial de partida. Luego se adicionaron 3.47g (8.58 mmoles) de -ester 5-benzotiazol-2-ilo de ácido (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentil-oxiimino-tioacético y la mezcla de reacción se agi to por 18 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida, — los cristales se colectaron por filtración y se digirieron en 25 mi de acetato de etilo por 1 hora, y 100 mi de éter de dietilo por 1.5 horas .
Producción: 2.92g (60.8%) de cristales de color beige IR (KBr): 1783, 1676, 1629 cm"1 MS(ISP): 589.4 (M+H+) Microanálisis : C^H^N^O, ^2
C H N S cale. 53 . 05 5 . 48 14 . 28 10. 89 encontrado #) 52 . 18 5 . 50 14 . 04 10 . 74 #) valores corr. con 1.29% de H.,0.
Ejemplo 2 (a) . rac-2, -dibromo-N-(2, 2-dimetil-propil)-butiramida
De manera análoga a l(a), la rac-2 , 4-dibromo-N-(2 , 2-diemtil-propil)-butiramida se sintetizó con 10 g (0.115 moles) de neopentilamina y 27.6g (0.104 moles) de cloruro de ácido 2,4-dibromo butanoíco.
Producción: 32.4g (98.5%) de polvo incoloro IR(KBr): 3302, 1656, 1566 cm"1 MS(EI) 298 (M-CH3)
(b) rac-3-bromo-l-(2, 2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-ona
De manera análoga a l(b), la rac-3-bromo-l-(2 , 2-dime-til-propil)-pirrolidin-2-ona se sintetizó por ciclisación de
64.5g (0.205 moles) de rac-2 , 4-dibromo-N-(2 , 2-dimetil-propil )-bu-tiramida .
Producción: 30.9g (64.5%) de polvo de color blanco IR(KBr): 1693, 1413 cm"1 MS(ISP): 218 (M-CH3)
(c) bromuro de rae- [ l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-fosfonio De manera análoga a l(c), el bromuro de rac-[l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-fosfonio se sintetizó con 16. lg (68.7 mmoles) de rac-3-bromo-l-( 2 , 2-dimetil-pro-pil )-pirrolidin-2-ona y 19.8g (75.6 mmoles) de trifenilfosfina .
Producción: 31.5g (92.2%) de polvo incoloro IR(KBr): 2776, 1684, 1482 cm"1 MS(ISP): 416.4 (M+)
(d) ester benchidrilo de ácido (E)-(2R, 6R, 7R)-7-ter-butoxicarbo-nilamino-3- [l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo- irrolidin-3-iliden e-til]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-eno-2-carboxílico
De manera análoga a l(d), el ester benchídrilo de ácjl do (E)-(2R,6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ l-(2 , 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bici-clo[ .2.0]oct-3-eno-2-carboxílico se sintetizó con 30.6g (61.6 mmoles) de bromuro de rae- [ l-(2 , 2-dimetil-propil )-2-oxo-pirroli-din-3-il ]-trifenil-fosfonio y 25.4g (51.3 mmoles) de ester de dji fenilmetilo de ácido [ 6R-(6a , 7b) ]-7-[ [ ( 1 , 1-dimetiletoxi )carbonil 1 amíno]-3-formil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno-2-carbo-xílico.
Producción: 18.2g (56.0%) de espuma de color amarillo IR(KRr): 1783, 1743, 1718 cm"1 MS(I-SP): 632.4 (M+H+)
(e) ester benchídrilo de ácido (E)-(5R, 6R, 7R)- y (5S, 6R, 7R)-7- ter-butoxicarbonilamino-3- [ l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirroli- din-3-ilidenmetil]-5,8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2- eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(e), el ester benchídrilo de áci do (E)-(5R,6R,7R)- y (5S , 6R , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ 1- (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-5,8-dioxo- 5-tia-l-aza-biciclo[ .2.0]oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó - a partir de 18.2 g (28.8 mmoles) de ester benchídrilo de ácido - (E)-(2R,6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[l-(2, 2-dimetil-pror pil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0] oct-3-eno-2-carboxílico y 7.1g (28.8 mmoles) de ácido cloroperoxíbenzoico (70-75%).
Producción: 12.0 g (64.3%)de espuma de color amarillo IR(KBr): 1798, 1723, 1689 cm"1 MS(ISP): 648.3 (M+H )
(f) ester benchidrilo de ácido (E)-(6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonila-mino-3-[l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico.
De manera análoga a l(f), el ester benchídrilo de áci do (E)-(6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ l-(2 , 2-dimetil-pro-pil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-eno-2-carboxí lico se sintetizó a partir de 12. Og — (0.185 moles) de ester benzhídrilo de ácido (E)-(5R , 6R , 7R)- y — ( 5S , 6R , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-5,8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0 ] oct-2-eno-2-carboxílico con 20. lg (0.74 moles de tribromuro de fosforo.
Producción: 9.5g (82.9%) de polvo de color amarillo pálido. IR(KBr): 1786, 1721, 1692 cm -1
MS(ISP): 632.4 (M+H )
(g) trifluoroacetato de ácido (E)-(6R, 7R0-7-amino-3-[ l-(2, 2-dime-til-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bi-ciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(g), el trifluoroacetato de ácido (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(2,2-diemtil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2. ] oct-2-eno-2-carboxí-lico se sintetizó por desprotección de 9.50g (0.15 moles) de ester benzhídrilo de ácido (E)-(6R , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ l-( 2 , 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil l-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.01 oct-2-eno-2-carboxílico en 48.5 mi (0.63 moles) de ácido trifluoroacético y 10 mi de anisol.
Producción: 4.7g (85.4%) de polvo de color marrón -1 IR(KBr): 1783, 1681, 1626 cm MS(ISP): 366.4 (M+H ) Microanálisis : C17H23 304S.
C H N S F cale. 55.87 6.34 11.50 8.77 0.00 calie. #) 54.97 6.20 11.20 8.54 1.30 encontrado 55.38 5.89 11.34 8.49 1.69
#) valores corr. para 2.52% de h"20, 2.61% de CF3C00H y 0.65 de residuo .
(h) ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-l-(2,2-dimetil-?ropil)-2-oxo-pirrolidin-3-ili-denmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico.
De manera análoga a l(h), el ácido (6R , 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó a partir -de l.Og (2.62 mmoles) de trifluoroacetato de ácido (E)-(6R , 7R)-7-amino-3-[ l-(2 , 2-dimetil-propil -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (contenido de ácido trifluoroacético : 4.25%) y 1.59 g (2.90 mmoles) de — ester 1-benzotiazol de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-tritilo xiimino-acético.
Producción: 1.41g (71.6%) de cristales de color blanco, IR(KBr): 1785, 1683, 1624 cm -1
MS(ISP): 777.2 (M+H )
(i) trifluoroacetato de ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilaminol-3-[(E)-l-(2,2-dimetil-propil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0 ]oct-2-eno-2-carboxilico
De manera análoga a l(i), el trifluoroacetato de ácido (6R, 7R)-7-[(Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3- [(E)-l-(2, 2-diemtil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó por desprotección de 1.41g (1.80 mmoles) de ácido (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-(2, 2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico en 11.6 mi -— (151.5 mmoles) de ácido trifluoroacético y 0.67 mi (4.17 mmoles) de trietilsilano.
Producción: 0.93g (96.6%) de cristales de color beige. IR(KBr): 1781, 1669, 1633 cm"1 MS(ISP): 535.2 (M+H+) Microanálisis :
C H N S F cale . 49.43 4.90 15.72 11.99 0.00 cal 1e. *) 44.25 4.17 12.85 9.80 9.12 encontrado 44.19 4.32 12.81 9.56 9.11 #) valores corr. con 1.39% de H20 y 18.2% de CFgCOOH
(j) ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentilo-xiimino-acetilamino]-3-[(E)-l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirroli din-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.01oct-2-eno-2-carboxílico
De manera análoga a l(j), el ácido (6R , 7R)-7-[ (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-l-( 2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0 ] oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó por reacción de l.Og (2.62 mmoles) de trifluoroacetato de ácido (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[ l-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-pirrolidin-3-ili_ denmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxíli-co (contenido de ácido trifluoroacético : 4.25%) y 1.16g ( 2.90 -mmoles) de ester 5-benzotiazol-2-ilo de ácido (7)-2-(2-amino-tia zol-4-il)-2-ciclopentiloxiimino-tioacético.
Producción: 1.28g (81.0%) de polvo de color beige.
-1 IR(KBr): 1782, 1679, 1628 cm MS(ISP): 603.3 (M+H ) Microanálisis : C27H3 , N,0,. S2
c H N S cale . 53.81 5.69 13.94 10.64 encontrado #) 53.17 5.39 13.65 10.40 #) valores corr. con 1.4% de H„0 y 0.6% de residuo,
Ejemplo 3
(a) rac-2, -dibromo-N-ciclohexilmetil-butiramida
De manera análoga a l(a), la rac-2 , 4-dibromo-N-ciclohe xilmetil-butiramida se sintetizó a partir de 4.71g (41.6 mmoles) (aminometil) ciclohexano y 10. Og (37.8 mmoles) de cloruro de c¿ do 2,4-dibromo butanoíco.
Producción: 11.4g (90%) de cristales de color de beige. IR(KBr): 1786, 1649, 1568 cm"1 MS(ISP): 342 (M)
(b) rac-3-bromo-l-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-ona
De manera análoga a l(b), la rac-3-bromo-l-ciclohexil-metil-pirrolidin-2-ona se sintetizó por ciclización de 11.4g — (33.4 mmoles) de rac-2 , 4-dibromo-N-ciclohexilmetil-butiramida .
Producción: 8.3g (85.9%) de cristales de color blanco. IR(KBr): 2923, 1690 cm"1 MS(ISP): 261 (M) (c) bromuro de rae- [1-ciclohexilmeti1-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-fosfo-nio
De manera análoga a l(c), el bromuro de rac-T 1-ciclohe xilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il ]-trifenil-fosfonio se sintetizó a partir de 8.30 g (31.9 mmoles) de rac-3-bromo-l-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-ona y 9.20g (35.1 mmoles) de trifenilfosfina .
Producción: 15.3g (91.6%) de cristales de color blanco, IR(KBr): 1685, 1437 cm"1 MS(ISP): 442.4 (M+) Microanálisis: C2gH33 r 0P
C H N cale. 66.67 6 . 37 2 . 68 encontrado #) 65.95 6 . 42 2 . 53 #) valores corr. con 1.68% de H20 (d) ester benzhídrilo de ácido (E)-(2R, 6R, 7R)-7-ter-butoxicarbo-nilamino-3- [ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-3-eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(d), el ester benzhídrilo de ácido (E)-(2R,6R,7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-ri-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-3-eno-2-carboxílico se sintetizó a partir de 14. Og (26.8 mmoles) de bromuro de rac-[ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il ]-trifenil-fosfonio y 11. Og (22.2 mmoles) de ester de difenil-metilo de ácido [ 6R-(6a , 7b) ]-7-T [ ( 1 , 1 ,-dimetiletoxi )carbonil lamino!-3- formil-8-oxo-5-tia- l-azabiciclo[4.2.0loct-3-eno-2-carboxílico .
Producción: 12.5g (85.4%) de espuma de color amarillo, IR(KBr): 1783, 1743, 1718 cm"1 MS(ISP): 658.4 (M+H )
(e) ester benzhidrilo de ácido (E)-(5R, 6R, 7R)- y (5S, 6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3- [ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-5, 8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-ca£ boxilico.
De manera análoga a l(e), el ester benzhídrilo de ácido (E)-(5R,6R,7R)- y ( 5S , 6R , 7R)-7-ter-botuxicarbonilamino-3- T 1-ciclo hexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-5,8-dioxo-5-tia-l-aza biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó a partir de -12.5g (19.0 mmoles) de ester benzhídrilo de ácido (E)-( 2 , 6R , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclof4.2.0]oct-3-eno-2-carbo_ xílico y 4.70g (19.0 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzoíco (70-75%).
Producción: 6.6g (51.6%) de espuma de color amarillo pálido. IR(KBr): 1797, 1723, 1686 cm"1 MS(ISP): 674.3 (M+H+)
(f) ester benzhídrilo de ácido (E)-(6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonila-mino-3- [ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(f), el ester benzhídrilo de ácido (E)-(6R,7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-0X0-5-tia-l-aza-biciclo-[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó a partir de 6.60g (9.80 mmoles) de ester benzhídrilo de ácido (E)-(5R , 6R , 7R)- y (5S,6R, 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrol_i din-3-ilidenmetil]-5,8-dioxo-5-tia-l-aza-biciclor4.2.0loct-2-eno-2-carboxílico por reducción con 10.6g (39.2 mmoles) de tribromu-ro de fosforo.
producción: 5.6g (86.9%) de cristales incoloros, IR(KBr): 1785, 1719, 1683 cm"1 MS(ISP): 658.4 (M+H )
(g) trifluoroacetato de ácido (E)-(6R, 7R)-7-amino-3- [ 1-ciclohe-xilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bici-clo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(g), el trifluoroacetato de ácido (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ili-denmetill-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxíli-co se sintetizó por desprotección de 5.60g (8.50 mmoles) de es— ter benzhídrilo de ácido (E)-(6 , 7R)-7-ter-butoxicarbonilamino-3-[ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico en 27.4 mi (357.8 mmmoles) de ácido trifluoroacético y 5.5 mi de anisol.
Producción: 3.1g (93.9%) de cristales de color castaño. IR(KBr): 2923, 1781, 1680 cm"1 MS(ISP): 392.4 (M+H+) Microanálisis : C,QH2-.N30,S
c H N S F cale , 58 . 29 6 . 44 10 . 73 8 . 19 0 . 00 cale. #) 57 . 09 6 . 26 10 . 39 7 . 92 1 . 62 encontrado 57.15 6.29 10.23 7.77 1.64 #) valores cale, para 0.82% de H20 y 3.24% de CF-jCOOH.
(h) ácido (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimi-no-acetilamino]-3-[(E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ili-denmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
De manera análoga a l(h), el ácido (6R , 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tia zol-4-íl)-2-tritiloxiimino-acetilamino ]-3-[(E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0l oct-2-eno-2-carboxllico se sintetizó a partir de l.Og (2.43 mmoles, contenido de ácido trifluoroacetato: 4.77%) de trifluoro acetato de ácido (E)-(6R , 7R)-7-amino-3-[ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxí lico y 1.48g (2.70 mmoles) de ester de 1-benzotria-zol de ácido 2-( 2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-tritiloxiimino-acético ,
Producción: 0.92g (47.2%) de polvo de color beige IR(KBr): 1784, 1679, 1625 cm"1 MS(ISP): 803.3 (M+H )
(i) trifluoroacetato de ácido (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[(E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilico.
Analógicamente a l(i), el trifluoroacetato de ácido — (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetilami-no ]-3-[ (E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico se sintet^i zó por desprotección de 0.87g (1.08 mmoles) de ácido (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[ ( E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico en 6.94 mi (90.6 mmoles) de ácido. trifluoroacético y 0.40 mi (2.49 mmoles) de trietilsilano.
Producción: 0.54g (88.9%) de polvo cristalino de color beige. IR(KBr): 1779, 1670, 1634 cm"1 MS(ISP): 561.2 (M+H+) Microanálisis : C2 , H2g ,0,S2
C H N S F cale . 51.42 5.03 14.99 11.44 0.00 cale . 46.33 4.34 12.48 9.52 8.39 encontrado 46.34 4.38 12.43 9.27 8.39
#) valores cale, para 1.84 de H20 y 16.8% de CFjCOOH.
(j) ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclo?entilo-xiimino-acetilamino]-3- [ (E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
Analógicamente a l(j), el ácido (6R , 7R)-7-f (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentiloxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico se sintetizó por reacción de l.Og (2.43 mmoles, contenido de ácido trifluoroacético: 4.77%) de trifluoroacetato de ácido (E)-(6 , 7R)-7-amino-3-[ l-ciclohexilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[ 4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico y 1.08g (2.70 mmoles) de ester de 5-benzotiazol-?-ilo de ácido (Z)-?-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciclopentiloxiimino-tioacético.
Producción: 1.26g (78.7%) de polvo de color castaño claro. IR(KBr): 1780, 1674, 1629 cm"1 MS(ISP): 629.4 (M+H+) Microanálisis : C 2n9H36,Nt606,S 2
c H N S cale . 55 . 40 5 . 77 1 3 . 37 10 . 20 encontrado .#') 54 . 47 5 . 69 1 3 . 09 10 . 1 2 #) valores corr. con 1.52% de H20 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (18)
1. derivados de cefalosporina de la fórmula general I caracterizados porque ,1 es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, R3C0- o -C(R4R5)C02R6; donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o R y R tomados conjuntamente forman un grupo cicloalqui- 3 6 lo; R es hidrógeno o alquilo inferior y R es hidróge_ no, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo — protector de ácido carboxílico. R es isobutilo, 2 , 2-dimetil-propilo o ciclohexil-metilo ; n es 0, 1 ó 2 ; X es CH o N; así como sus esteres fácilmente hidrolizables de los mismos, sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos antes mencionados y hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales.
2. Los compuestos en conformidad a la reivindicación 1 , -caracterizados porque R 1 es hidrógeno y n es 1.
Los compuestos en conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R es isobutilo,
4. Los compuestos en conformidad a cualquiera de las rei- 2 vindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R es 2 , 2-dimetil-pro pilo.
5. Los compuestos en conformidad a cualquiera de las rei- 2 vindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R es ciclohexil-meti lo.
6. Los compuestos en conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque con el 3-substituyente en la -forma Z.
7. El ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hi-droxiiminoacetilaminol-3-[(E)-l-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-ili-denmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, caracterizado porque incluyen también sus sales aceptable farmacéuticamente de este compuesto y hidratos del compuesto antes --mencionado y sales.
8. El ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hi droxiiminoacetilamino]-=3-[ E)-rl-(2t2tdimetil-propil)-2-oxo-pirr2 lidin-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, caracterizado porque incluye también sus sales acejj tables farmacéuticamente de este compuesto y hidratos del com; puesto antes mencionado y sales.
9. El ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ci-clopen iloxiimino-acetilamino]-3-[ (E)-l-ciclohexilmetil-2-oxo-pjL rrolidin-3-ilidenmetil ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[ 4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico , caracterizado porque incluye también sus sales — aceptables farmacéuticamente de este compuesto y hidratos del — compuesto antes mencionado y sales.
10, Los compuestos de la fórmula II caracterizados porque R y n son definidos arriba, o esteres o sales de los mismos.
11. Los compuestos de la fórmula IIA caracterizados porque R y n son definidos arriba, p es 0 ó 1 y D R 0 es un grupo pro.t.ec«t.or amino, o esteres o sales de los mismos.
12. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto en conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracte rizada porque se utiliza particularmente para el tratamiento y -propilaxis de enfermedades infecciosas.
13. El proceso para la fabricación de los compuestos en --conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el proceso consta de: (a) tratamiento de un compuesto que tiene la fórmula II en donde R y n son definidos arriba, o un ester o sal del mismo, con un ácido carboxílico de la fórinu la general III m en donde R y X son definidos arriba o R es un derivado funcio-nal reactivo del mismo, (b) disociación del grupo protector amino, hidroxi y/o carboxi en un compuesto que tiene la fórmula IV en donde R 2 se define arriba, Rf es hidrógeno o un grupo protec-tor amino, R es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R es -hidrógeno o un grupo protector carboxi, dado que al menos uno de Rf , Res y Rh es un grupo protector correspondiente o una sal del mismo, o (c) para la fabricación de un ester fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I que se somete a un ácido carboxílico de fórmula I a una correspondiente esterificación , o (d) para la fabricación de sales o hidratos de un compuesto de fórmula I o hidratos de las sales antes mencionadas que convier-te un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato o en un hidrato de las sales antes mencionadas.
14. Los compuestos en conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque siempre se preparan de acuerdo al proceso reivindicado en la reivindicación 13 o por un equivalente químico obvio del mismo.
15. Los compuestos en conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque se usan como substan cias activas farmacéuticamente para el tratamiento y propilaxis de enfermedades, concretamente en el tratamiento y propilaxis de enfermedades infecciosas.
16. El uso de los compuestos en conformidad a cualquiera -de las reivindicaciones 1-9 en el tratamiento y propilaxis de en fermedades, concretamente en la tratamiento y propilaxis de en— fermedades infecciosas.
17. El uso de los compuestos en conformidad a cualquiera -de las reivindicaciones 1-9 .caracterizado porque se usan para -la fabricación de medicamentos para el tratamiento y propilaxis de enfermedades infecciosas.
18. Los compuestos, formulaciones, procesos y métodos subs tancialmente nuevos, caracterizados porque se describen aquí.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| EP95102742 | 1995-02-27 | ||
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Publications (2)
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