MXPA97004203A

MXPA97004203A - Utilizacion de derivados de teofilina para el tratamiento y la profilaxis de estados de choque, nuevos compuestos de xantina y procedimiento para su preparacion

Info

Publication number: MXPA97004203A
Application number: MXPA/A/1997/004203A
Authority: MX
Inventors: Defossa Elisabeth; Wolf Erhard; Gebert Ulrich; Anagnostopulos Hiristo; J Grome John; Rudolphi Karl; Heinelt Uwe
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 1998-04-01

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I:se adecúan como medicamentos para el tratamiento de estados de choque. Los compuestos de la fórmula VIII son compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula I.

Description

Utilización de derivados de teofilina para el tratamiento y la profilaxis de estados de choque. nuevos compuestos de xantina y procedimiento para su preparación El presente invento concierne a la utilización de derivados de teofilina que tienen por lo menos una función de éter en el radical metilo situado en posición 1, modificado estructuralmente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades de choque, así como concierne a nuevos compuestos de xantina con el modelo de sustituciones antes mencionado, y a procedimientos para su preparación. El choque es definido como un estado de perfusión nutritiva inadecuada, que aparece agudamente en órganos importantes para la vida, el cual siempre representa un elevadísimo riesgo para la vida (Med. Mo. Pharm. 1989, 12/9 : 279 - 282) . Las causas del choque son múltiples. Así, el choque cardiógeno es provocado por un fallo primario del corazón como consecuencia de un infarto de miocardio, de trastornos graves del ritmo cardíaco, de insuficiencia del músculo cardíaco u otras enfermedades cardíacas, el choque hipovolémico (choque hemorrágico y traumático así como choque por quemaduras y por deshidratación) mediante pérdidas o desplazamientos de líquido, el choque séptico provocado por inundación y arrastre sistémicos de microbios (bacterias gram-negativas y gram-positivas, hongos, virus, protozoos, etc.) o sus toxinas, y finalmente el choque anafiláctico provocado por reacciones generalizadas entre antígenos y anticuerpos. A pesar de esta multiplicidad de causas, sin embargo, la patogénesis y el cuadro clínico de las diferentes formas de choques se manifiestan como muy uniformes ( Pschyrembel ; Klinisches Wórterbuch, Wal ter de Gruyter-Verlag, edición 255 " , 1986, página 1 . 513) . Siempre desempeña el papel clave un trastorno de las funciones celulares como consecuencia de insuficiente abastecimiento de los tejidos con oxígeno y substratos (isquemia) y evacuación defectuosa de los productos tóxicos del metabolismo (Medwel t 1989, 40 : 519 - 522) . El choque es un suceso dinámico, cuya evolución depende decisivamente de la duración de la isquemia. En la primera fase compensada del choque, el organismo reacciona con una centralización de la circulación, que es controlada neuronal y hormonalmente , mediante la cual se protegen ante todo los órganos situados en el centro del cuerpo (corazón, cerebro, pulmones, hígado y ríñones) . El cuadro clínico es determinado por taquicardia, presión sanguínea todavía normal o sólo ligeramente disminuida, hiperventilación con alcalosis respiratoria y piel por regla general pálida, fría y húmeda,-en el caso del choque séptico aparece también fiebre, unida a veces con escalofríos. Si se han agotado los mecanismos de compensación, se perjudica en medida creciente también la perfusión capilar de los órganos centrales. Esto conduce a la segunda fase descompensada del choque, que está caracterizada por una decadencia celular y una pérdida de funciones, ambas de carácter progresivo. El suceso de choque se vuelve irreversible. El drástico aumento de la permeabilidad vascular en la región de la microcirculación conduce, por pérdida de líquido, al aumento del hematócrito, a edemas intersticiales y a la liberación de mediadores, que provocan entre otras cosas una coagulación intravasal diseminada, por ejemplo en forma de una coagulopatía por consumo con trombos fibrinosos obturadores en la trayectoria terminal de la corriente. La constante reducción del volumen por unidad de tiempo producido por el corazón y de la presión sanguínea, conduce al total colapso circulatorio. Al final de la cascada del choque se presenta la muerte por fallo agudo del corazón, del hígado, de los ríñones o de los pulmones (síndrome agudo de ahogos respiratorios, también denominado ARDS = de Acute J2espiratory Distress Syndro e) o mediante fallo de órganos múltiples (MOF = de ?fulti-Orgran-Failure) , cuando varios órganos pierden su función simultáneamente. La terapia convencional se orienta a la sintomatología clínica y abarca medidas inmediatas para la supresión de la amenaza vital, tales como sustitución de volúmenes, respira-ción artificial para la profilaxis de un ARDS, administración de fármacos vasoactivos para el apoyo de la circulación, analgesia y sedación, corrección de los trastornos en el balance de ácidos y bases, administración de heparina para la evitación de una coagulopatía por consumo y tratamiento con corticoesteroides para la disminución de la permeabilidad de las membranas. Dependiendo de la causa de un choque, son indicadas otras medidas terapéuticas, por ejemplo de operación quirúrgica y hemostasis en el caso del choque hemorrági-co, eliminación del foco de infección y terapia con antibióticos en el caso del choque séptico, y eventual tratamiento mediante marcapasos cardíacos y contrapulsación aórtica con globos en el caso del choque cardiógeno. A pesar de todas estas medidas terapéuticas, sin embargo, el resultado de los tratamientos sigue siendo extraordinariamente insatisfacto-rio. Así, la tasa de mortalidad, por ejemplo en el caso del choque cardiógeno por causa de un infarto cardíaco, es de un 90 %, y en el caso de un choque séptico, que es la causa mundialmente más frecuente de muertes en unidades de vigilan-cia intensiva, es de más de un 50 %. Esto hace comprensible la búsqueda de los profesionales clínicos de un concepto terapéutico más orientado a las causas, que permita una interrupción lo más temprana que sea posible de la cascada de un choque y con ello mejore clara-mente la probabilidad de supervivencia. Ofrecen puntos de partida prometedores de éxito para ello los complejos procesos patofisiológicos, que constituyen el fundamento de la evolución progresiva de una enfermedad por choque. De acuerdo con el actual estado de los conocimientos, en el caso de formas de choque, tanto sépticas como también asépticas (N. Engl . J. Med. 1993 , 328/20 : 1 . 471 -1 . 477) , mediante el respectivo estímulo patológico se activan un gran número de sistemas mediadores y de células competentes inflamatoriamente y con ello se provoca una inflamación endotelial con procesos inflamatorios difusos, que también se designa como como SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndro e = síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) (J. Amer. med. Ass . 1992, 268 : 3 .452) . En el centro de este síndrome se halla la interacción patológica generalizada entre granulocitos activados y células endoteliales a través de moléculas adherentes complementarias, que conduce, mediando progresivo deterioro vascular, a trastornos en la microcirculación y a lesiones de órganos con perjuicio creciente para las funciones y finalmente desemboca en un fallo de órganos múltiples. Con la provocación de los procesos inflamatorios, asociados con las paredes vasculares, por interacción endotelial granulocitaria siguen sucesos sépticos y asépticos de un tramo final patogenético común en el desarrollo de un choque. Además de ello, hay indicios concluyentes de que en la evolución de formas asépticas de choques se llega muy frecuentemente, a través de un trastorno inicial, no disparádo ni provocado microbianamente, de las barreras en los pulmones y especialmente en el tracto gastrointestinal, a una invasión, designada como translocación bacteriana o de sus productos tóxicos, de bacterias en la trayectoria sanguínea, de manera tal que se superponen los sucesos asépticos y sépticos (Medwel t 1989, 40 : 525-532) . Los intentos más recientes para una intervención terapéutica causal tienen, por fin, como meta intervenciones específicas en el proceso de una enfermedad, mantenido por mediadores de inflamación, con el fin de interrumpir lo más tempranamente que sea posible la cadena patológica de señales y con ello prevenir oportunamente el desarrollo de lesiones de órganos. En estudios clínicos muy concluyentes se han investigado por ejemplo anticuerpos monoclonales murinos y humanos contra la endotoxina (LPS = lipopolisacáridos) procedente de la pared celular de bacterias gram-negativas, anticuerpos monoclonales humanizados recombinantes, y tanto murinos como también humanos, contra la citoquina TNF (factor de necrosis tumoral) , receptores de TNF solubles producidos por tecnología genética, y otras proteínas que fijan el TNF, el antagonista de receptores de interleuquina-1, antril (IL-l-RA) , que aparece fisiológicamente, obtenido por recombinación, así como el antagonista de bradiquinina bradicor, sin que hasta ahora se señale ninguna erupción ni ruptura terapéutica ( Scrip Magazine, Diciembre de 1994 : 50-52) . La intensiva búsqueda de bloqueadores efectivos del suceso extraordinariamente complejo de una enfermedad prosigue por lo tanto sin disminución, imponiéndose crecientemente el reconocimiento de que la exclusión de un mediador específico de la cascada de señales de amplio abanico tiene sólo escasas posibilidades de éxito y de que son de esperar progresos terapéuticos, a la mayor brevedad posible, de una interven-ción multifuncional, ya sea por combinación de diferentes fármacos de acción selectiva o, más ventajosamente, mediante un monofármaco con un espectro de efectos farmacológicos lo más amplio que sea posible. Para la prueba de preparados en cuanto a un efecto anti-choque se han desarrollado diferentes modelos experimentales con animales. Un modelo especialmente practicable, bien normalizado y de gran valor informativo (Proc. Nati . Acad. Sci . USA 1979, 76/11 : 5. 939-5. 943) lo constituye el choque inducido con endotoxina (LPS) en ratones C57BL/6, que reajusta realistamente la situación clínica, toda vez que mediante administración simultánea de galactosamina (GalN) se aumenta la sensibilidad de los animales frente a los LPS tan grandemente que la dosis letal relativamente baja en seres humanos también es suficiente en el presente caso para la provocación del suceso mortal de un choque (DN&P 1993 , 6/9 : 641 - 646; Biospektru 195, 1/5: 46 - 52) . En este modelo, la teofilina (1, 3-dimetil-xantina) no manifiesta ningún efecto protector digno de mención en dosis que llegan hasta el límite de la compatibilidad. Sorprendentemente, se descubrió, por fin, que la introducción de sustituyentes que tienen por lo menos una función de éter en el radical metilo situado en posición 1 de la molécula de teofilina, proporciona preparados muy potentes, que además tienen una compatibilidad esencialmente mejorada al mismo tiempo. Se conocen tres compuestos de este tipo de estructura, y concretamente las 3-n-propil-xantinas con los grupos 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo o 3-metoxi-propilo en posición 1 (J. Med. Chem. 1993 , 36/10 : 1 . 380-1 .386) , que deben ser idóneos para el tratamiento de afecciones agudas de asma como consecuencia de propiedades broncodi-latatorias, pero no existen indicaciones acerca de su utilizabilidad como agente anti-choque. El invento concierne a la utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula I, en la que R1 representa a) alquilo (C-L-Cg) lineal o ramificado, b) alcoxi (C -C2) -alquilo (Cx-C3) o O fenilo o fenil-alquilo (C1-C2) , en el que los radicales fenilo están sin sustituir o sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de halógeno, representa un puente de alquileno (C1-C4) sin ramificar o ramificado, y R¿ representa a) alquilo (C^Cg) lineal o ramificado, bb)) cicloalquilo (C3-C6) , O cicloalquil-alquilo (C4-C8) , d) fenilo o e) fenil-alquilo (C1-C2) para la preparación de un medicamento destinado al tratamien-to y a la profilaxis de enfermedades por choque, especialmente de SIRS ( Systemic Inf lammatory Response Syndrome) , septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, fallo de órganos múltiples (MOF) , ARDS (síndrome de angustia respiratoria aguda) , choque hemorrágico y traumático así como choque por quemaduras y deshidratación, y complicaciones similares al choque en el caso de un síndrome de reperfusión y circulación extracorporal .

Preferiblemente, se emplean compuestos de la fórmula I, en la que R1 representa a) alquilo (Cx-C4) lineal o ramificado, b) metoximetilo, c) metoxietilo, d) fenilo, e) 4-cloro-fenilo, f) bencilo o g) 4-cloro-bencilo, A representa un puente de alquileno (C1-C3) sin ramificar y R2 representa a) alquilo (C^-C^) lineal o ramificado, b) ciclopropilo, c) ciclopropilmetilo, d) fenilo o e) bencilo. Además, es preferido el empleo de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, A significa un puente de alquileno (^-03) sin ramificar y R2 significa alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. La expresión "cicloalquil-alquilo (C4-C8) " define los radicales alquilo que están sustituidos con un cicloalquilo (C3-C6) , siendo menor o igual que 8 la suma de todos los átomos de C. De este tipo son los radicales ciclopropilmetilo hasta -pentilo, ciclobutil-metilo hasta -butilo, ciclopentil -metilo hasta-propilo así como ciclohexil -metilo y -etilo. Los átomos de halógeno significan yodo, bromo, flúor y preferiblemente cloro. El invento concierne también a nuevos compuestos de la fórmula I, en la que R1 representa a) alquilo (C^Cg) lineal o ramificado, b) alcoxi (C-L-C^ -alquilo (C-L-C^ O c) fenilo o fenil-alquilo (C^Cs) en el que los radicales fenilo están sin sustituir o en cada caso sustituidos con uno o dos átomos de halógeno, representa un puente de alquileno (Cx-C4) sin ramíficar o ramificado, y representa a) alquilo (Cx-C5) lineal o ramificado, b) cicloalquilo (C3-C6) , c) cicloalquil-alquilo (C4-C8) , d) fenilo o e) fenil-alquilo (Cx-C2) , estando excluidos los compuestos de la fórmula I, en los que a) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo o etilo y A representa un puente de etileno, o b) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo y A representa un puente de n-propileno. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que Rx representa a) alquilo (C-L-C^ lineal o ramificado, b) metoximetilo, c) metoxietilo, d) fenilo, e) 4-cloro-fenilo, f) bencilo o g) 4-cloro-bencilo, A representa un puente de alquileno (C1-C3) sin ramificar y R2 representa a) alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, b) ciclopropilo, c) ciclopropilmetilo, d) fenilo o e) bencilo, estando excluidos los compuestos de la fórmula I, en los que a) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo o etilo y A representa un puente de etileno o b) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo y A representa un puente de n-propileno.

Son más aún preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R1 significa alquilo (C,.-^) lineal o ramificado, A representa un puente de alquileno (C^C^ sin ramificar y R2 representa alquilo (C^C^ lineal o ramificado, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, estando excluidos los compuestos de la fórmula I, en los que a) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo o etilo y A representa un puente de etileno, o b) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo y A representa un puente de n-propileno. Los compuestos de la fórmula I se pueden desprotonar en la posición 7 y forman con agentes básicos, por lo tanto, sales y solvatos. Para ello, entran en cuestión preferiblemente las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos farmacéuticamente aceptables y las sales y solvatos con bases orgánicas, por ejemplo etilendiamina, o los aminoácidos básicos lisina, ornitina y arginina. El invento concierne por consiguiente también a las sales fisiológicamente compatibles y/o los solvatos de las xantinas disustituidas en 1,3 según la fórmula I, y a su utilización como sustancias activas en agentes anti-choque. Los compuestos de la fórmula I con un radical alquilo ramificado asimétricamente en la posición de R1 y/o R2 y/o con un puente de alquileno A ramificado asimétricamente, poseen uno o varios átomos de C asimétricos, y por consiguiente pueden presentarse en formas estereoisómeras . El invento incluye por consiguiente tanto los compuestos puros en cuanto a los estereoisómeros como también sus mezclas y su utilización como sustancias activas en agentes anti-choque.

El invento concierne además a un procedimiento por analogía para la preparación de los nuevos compuestos según la fórmula I, cuyas formas de realización fundamentales se describen en el documento de patente PCT W87/00523. Por ejemplo, se procede a) haciendo reaccionar una xantina sustituida en posición 3 de la fórmula II, en la que R2 está definido como en la fórmula I, sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un reactivo de la fórmula III, Ra-X (lll) en la que Ra significa un grupo lábil fácilmente eliminable, por ejemplo el grupo bencilo, benzhidrilo o tritilo, eliminable por reducción o también por hidrólisis, con anillos de fenilo sin sustituir o sustituidos, y X significa halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, o alternativamente una agrupación de éster de ácido sulfónico o de éster de ácido fosfórico, o b) haciendo reaccionar una xantina sustituida en posición 7 de la fórmula IV, en la que Ra significa bencilo con el radical fenilo sin sustituir o sustituido, sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un reactivo de la fórmula V R2-X (V) en la que R2 está definido como en la fórmula I y X está definido como en la fórmula III, para formar una xantina disustituida en 3,7 de la fórmula VI, en la que R2 está definido como en la fórmula I y Ra está definido como en la fórmula III ó IV, a continuación transformando el compuesto de la fórmula VI sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un agente de alquilación de la fórmula VII, R1-0-A-X (Vil) en la que R1 y A están definidos como en la fórmula I y X está definido como en la fórmula III, en una xantina trisustituida en 1,3,7 de la fórmula VIII en la que R1, A y R2 están definidos como en la fórmula I y Ra está definido como en la fórmula III ó IV, y finalmente, por eliminación del grupo lábil Ra a partir del producto intermedio de la fórmula VIII, se obtiene el compuesto conforme al invento de la fórmula I, y se transfor-ma a éste, eventualmente después de haber separado las formas estereoisómeras, facultativamente en una sal fisiológicamente compatible . Las xantinas monosustituidas de las fórmulas II y IV y los agentes de alquilación de las fórmulas III, V y VII, que se utilizan como sustancias de partida en el presente contexto, se conocen en su mayor parte o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos. Así, por ejemplo, se pueden obtener las 7 -bencil -xantinas de la fórmula IV a partir de guanosina por bencilación, eliminación mediante hidrólisis del radical de azúcar y subsiguiente transformación del entramado de guanosina en el entramado de xantina ( Synth . Commun . 1990, 20 : 2. 459 - 2. 467) . Entre los agentes de alquilación de la fórmula VII, que se adecúan para la introducción de la cadena lateral R-^O-A en la posición 1 del entramado de xantina, ocupan una posición especial los compuestos, en los cuales A significa un grupo metileno (A = -CH2-) , por cuanto que sus halogenuros se pueden emplear ciertamente con mucho éxito como reaccionantes, pero por lo menos en el caso de aplicación a gran escala técnica pueden suscitar problemas toxicológicos . Por lo tanto, en este caso especial puede ser preferido el empleo de los correspondientes sulfonatos, que son obtenibles cómodamente por ejemplo por reacción de anhídridos mixtos de ácidos carboxílicos alifáticos y ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos (J. Org. Chem. 1971 , 36: 528 - 531) con los formaldehído-acétales disustituidos de la fórmula IX, en una reacción que transcurre de modo claro y casi de modo total (J. Amer. Chem . Soc . 1969, 91 : 5. 663 -5. 665) : R3-S02-0-CO-Alquil (CrC4) + R*-0-CH2-0-R1 (IX) Alquil (CrC4)-C0-0-R1 R3-S02-0-CH2-0-R1 En este caso, R3 representa un radical alifático tal como metilo, etilo o trifluorometilo o un radical aromático, por ejemplo fßnilo, 4-tolilo o 4-bromo-fenilo, pero preferiblemente metilo o 4-tolilo, y R1 tiene los significados definidos en el caso de la fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo tanto en masa (= en sustancia) como también en el seno de un disolvente aprótico anhidro, inerte frente a los partícipes en la reacción, a temperaturas comprendidas entre -20° y +40°C, preferiblemente entre 0° y 20°C. No se necesita ningún aislamiento intermedio de los sulfonatos muy reactivos, sensibles frente a la hidrólisis y lábiles frente al calor,- por lo tanto, son utilizados convenientemente de modo inmediato como productos brutos para la alquilación de las xantinas VI en el átomo de nitrógeno situado en posición 1, haciéndose con frecuencia innecesaria la adición, por lo demás usual, de un agente de condensación básico. La reacción de los derivados de xantina II, IV y VI monosustituidos y disustituidos con los pertinentes agentes de alquilación de la fórmula III, V ó VII se efectúa habitualmente en el seno de un agente de reparto o disolvente que es inerte frente a los partícipes en la reacción. Como tales entran en cuestión sobre todo disolventes apróticos dipola-res, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, hexametil -triamida de ácido fosfórico o dimetilsulfóxido; sin embargo, pueden encontrar utilización también formamida, acetonitrilo, acetona, butanona o alcoholes, tales como metanol, etilenglicol y sus mono- y di-alquil (C1-C4) -éteres, etanol, propanol, isopropanol y los diferentes butanoles,- hidrocarburos, tales como benceno, tolueno o xileno,- hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o cloroformo; piridina así como mezclas de los mencionados disolventes o mezclas de éstos con agua. Las reacciones de alquilación se llevan a cabo convenientemente en presencia de un agente de condensación básico. Para esto se adecúan por ejemplo hidróxidos, carbonatos, hidruros y alcoholatos de metales alcalinos o alcalino-térreos y bases orgánicas tales como trialquil -aminas, p. ej . trietil- o tributil-amina, hidróxidos de amonio o fosfonio cuaternarios y resinas reticuladas con grupos de amonio o fosfonio fijados, eventualmente sustituidos. Los derivados de xantina pueden ser empleados también, sin embargo, inmediatamente en forma de sus sales preparadas por separado, por ejemplo las sales de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio o fosfonio eventualmente sustituidos. Además, los compuestos de xantina se pueden alquilar cómodamente tanto en presencia de los agentes de condensación inorgánicos antes mencionados como también en forma de sus sales de metales alcalinos o alcalino-térreos con ayuda de los denominados catalizadores de transferencia de fases, por ejemplo aminas terciarias, sales de amonio o fosfonio cuaternarias, o también éteres corona, preferiblemente en un sistema bifásico en las condiciones de una catálisis por transferencia de fases. Apropiados catalizadores de transferencia de fases, la mayor parte de las veces obtenibles comercialmente, son, entre otros, sales de tetra- (alquil C^C^ - y metiltrioctil-amonio y -fosfonio, de metil-, miristil-, fenil- y bencil-tri- (alquil C1-C4) - y cetiltrimetil-amonio, así como sales de alquil (C-L-C-^) - y benciltrifenil-fosfonio, manifestándose como más efectivos por regla general los compuestos que poseen el catión de mayor tamaño y constituido más simétricamente . En el caso de los modos de procedimiento descritos con anterioridad se trabaja por regla general a una temperatura de reacción entre 0°C y el punto de ebullición del medio de reacción que en cada caso se utilice, con preferencia entre 20° y 130°C, eventualmente a presión elevada o reducida, pero habitualmente a la presión atmosférica, pudiendo ser el período de tiempo de reacción desde menos de una hora hasta de varias horas. La eliminación del grupo lábil Ra a partir de los compuestos de la fórmula VIII mediando formación de las xantinas de la fórmula I conformes al invento, se efectúa bajo condiciones clásicas, que habían sido desarrolladas sobre todo en el marco de la técnica de grupos protectores en el caso de síntesis de alcaloides y péptidos, y por consiguiente se pueden presuponer como ampliamente conocidos. Después de ello, el grupo bencilo, benzhidrilo o tritilo, eventualmente sustituido en los anillos de fenilo, se separa preferiblemente por reducción. Junto con la reducción química, especialmente de los compuestos de bencilo con sodio en el seno de amoníaco líquido, entra en considera-ción para ello preferiblemente la eliminación de los tres grupos aralquilo antes mencionados por hidrogenolisis catalítica con ayuda de un catalizador de metal noble, habiéndose acreditado frecuentemente el reemplazo de hidróge-no molecular por formiato de amonio en calidad de donador de hidrógeno. Como medio de reacción sirve en este caso habitualmente un alcohol inferior, eventualmente mediando adición de ácido fórmico o también de amoníaco,- un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida; o especialmente ácido acético glacial; pero también pueden encontrar utilización sus mezclas con agua. Catalizadores apropiados de hidrogenación son en particular negro de paladio así como paladio sobre carbón activo o sulfato de bario, mientras que otros metales nobles, tales como platino, rodio y rutenio dan lugar con frecuencia a reacciones secundarias como consecuencia de hidrogenación competitiva en el núcleo y por lo tanto sólo se pueden emplear condicionadamente. La hidrogenolisis se lleva a cabo convenientemente a temperaturas entre 20° y 100°C y bajo la presión atmosférica o preferiblemente desde bajo ligera sobrepresión hasta de aproximadamente 10 bares, necesitándose por regla general unos períodos de tiempo de reacción de desde algunos minutos hasta de varias horas . A elección, sin embargo, la separación del grupo protector Ra, tal como por ejemplo del radical 4-metoxi-bencilo, benzhidrilo o tritilo, puede efectuarse también por hidrólisis mediando usual catálisis con protones. La preparación de los compuestos de la fórmula I conformes al invento en forma pura en cuanto a los estereoisómeros se efectúa preferiblemente por posterior separación de las formas estereoisómeras con ayuda de métodos en sí conocidos. Puesto que los diastereoisómeros, en contraposición con loe enan torneros, tienen diferentes propiedades físicas y químicas, la separación de sus mezclas, por ejemplo por cristalización fraccionada o procedimientos de cromato-grafía, no plantea por regla general ningún tipo de dificultades. Por el contrario, el desdoblamiento físico de racematos en las formas enantiómeras (antípodas) exige precauciones adicionales; así, la cristalización fraccionada se consigue posible tan sólo después de la formación de las sales diastereoisómeras con una base ópticamente activa, y la separación por cromatografía se hace posible sólo cuando se utilizan fases estacionarias quirales, que muestran una diferente afinidad espacial con respecto a los enantiómeros. Las xantinas trisustituidas en 1,3,7 de la fórmula VIII constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula I , permiten reconocer además de ello, especialmente cuando Ra significa bencilo, ya la misma orientación de los efectos farmacológicos que los productos finales de la fórmula I, y pertenecen por lo tanto también al margen de reivindicación del presente invento, aún cuando se pueden administrar por vía parenteral con más dificultades, a causa de su menor solubilidad en agua. Los nuevos compuestos de la fórmula I, conformes al invento, por causa de sus valiosas propiedades farmacológicas, se adecúan de modo sobresaliente para la utilización como sustancias activas en medicamentos, especialmente en los que permiten un eficaz tratamiento curativo y profiláctico de enfermedades por choque y por consiguiente constituyen un enriquecimiento esencial del tesoro de medicamentos. Pueden ser administrados o bien por sí solos, por ejemplo en forma de microcápsulas, en mezclas de unos con otros o en combinación con materiales de vehículo apropiados. El invento concierne por lo tanto también a medicamentos, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I como sustancia activa, estando excluidas las 3-n-propil-xantinas con 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo o 3-metoxi-propilo en posición i, que se han descrito con anterioridad como sustancias activas para medicamentos con otro sector de indicaciones . Otro aspecto del presente invento lo constituye la utilización del compuesto de la fórmula I para la producción de preparados farmacéuticos destinados a la administración por las vías parenteral y oral, pero eventualmente también por las vías rectal, transdérmica o por inhalación en el caso de enfermedades por choque. Apropiadas formas de preparados galénicos sólidos o líquidos son por ejemplo granulados, polvos, tabletas, grageas (micro) cápsulas, jarabes, emulsio-nes, suspensiones, geles, preparados con liberación prolongada de las sustancias activas, supositorios, emplastos que desprenden sustancias activas, aerosoles, gotas y sobre todo soluciones inyectables en forma de ampollas o frascos para inyección destinados a la infusión permanente, en cuya preparación encuentran utilización usualmente agentes coadyuvantes, tales como materiales de vehículo, agentes disgregantes, aglutinantes, de revestimiento, de hinchamiento, de deslizamiento o lubricantes, sustancias saboreantes, agentes edulcorantes o solubilizantes . Como sustancias coadyuvantes frecuentemente utilizadas se mencionarán p. ej . carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manita y otros azúcares, talco, albúmina láctea, gelatinas, almidones, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, poli (etilenglicoles) y disolventes, tales como por ejemplo agua estéril, una solución fisiológica de cloruro de sodio, glicerol y otros alcoholes plurivalentes (polioles) . Preferiblemente, los preparados farmacéuticos se producen y administran en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad como componente activo una dosis determi-nada de un compuesto según la fórmula I. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como tabletas, cápsulas y supositorios, esta dosis puede ser hasta de 1.000 mg, pero preferiblemente es de 100 hasta 600 mg, y en el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas puede ser hasta de 300 mg, pero preferiblemente de 20 hasta 200 mg. Para el tratamiento de un paciente adulto son indicadas - dependiendo de la actividad de los compuestos según la fórmula I en seres humanos y del grado de gravedad de la enfermedad amenazadora de la vida - unas dosis diarias de 100 hasta 5.000 mg de sustancia activa, preferiblemente de 300 hasta 3.000 mg, en el caso de administración por vía oral, y de 30 hasta 3.000 mg, preferiblemente de 50 hasta 2.000 mg en el caso de aplicación por vía intravenosa. La administración de la dosis diaria se puede efectuar tanto por administración de una sola vez en forma de una unidad de dosificación individual o también de varias unidades de dosificación de menor tamaño, así como también mediante administración múltiple de dosis subdivididas a determinados intervalos de tiempo. En el caso de infusión permanente intravenosa, la dosis diaria es de 100 hasta 5.000 mg, preferiblemente de 500 hasta 2.000 mg, correspondiendo a una velocidad de infusión de 0 , 1 hasta 3 mg por kg de peso corporal y hora (h) , preferiblemente de 0,3 hasta 1 mg/kg/h. En todas las formas de aplicación pueden ser oportunas sin embargo, en ciertas circunstancias, también dosis diarias mayores o menores . Finalmente, los compuestos de la fórmula I - en el caso de que ello sea clínicamente indicado - también se pueden administrar en común con otras apropiadas sustancias activas, especialmente con las que también intervienen regulando en la cascada de señales del suceso de un choque; por ejemplo junto con anticuerpos contra entero- y endo-toxinas (LPS) , el receptor de LPS monocitario, CD14 , o la proteína fijadora de LPS, LBP; junto con moduladores de la red de citoquinas tales como anticuerpos anti-TNF, receptores de TNF solubles y otras proteínas fijadoras de TNF, inhibidores de la producción y/o liberación de interleuquina-1 (IL-1) y/o de TNF, así como antagonistas de receptores de TNF y de IL-l; junto con sustancias inhibidoras del metabolismo del ácido araquidónico así como de la cascada de coagulación y del complemento, tales como inhibidores de fosfolipasa A2, ciclooxigenasa y lipoxigenasa (p. ej . esteroides y agentes antiflogísticos no esteroides tales como ibuprofeno) , antagonistas del PAF (factor activador de plaquetas) , leucotrienos, tromboxanos, trombina, fibrina, bradiquinina y serotonina, así como anticuerpos anti-C5a o anti-C3a; junto con anticoagulantes e inhibidores de la agregación de trombocitos tales como antitrombina III, el activador de plasminógeno del tipo tisular tPA-l, heparina así como prostaciclina y sus derivados sintéticos más estables,- junto con inhibidores de la liberación y/o del efecto biológico de enzimas líticas,- junto con captadores de radicales de oxígeno tales como superóxido-dismutasa, catalasa, alfa-tocoferol o N-acetil-cisteína,-junto con quelantes de metales pesados tales como deferoxami-na,- junto con inhibidores de la adhesión intercelular, tales como fibronectina o anticuerpos contra las moléculas de adhesión ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1 y CD11/CD18; o sin embargo también junto con antibióticos o, en el caso de la preparación de las formas de preparación galénicas antes mencionadas, se pueden formular en común con ellos. Seguidamente, se explicará con mayor detalle, con ayuda de ejemplos de preparación representativos, la constitución de los compuestos de la fórmula I agrupados según puntos de vista de la estructura en la Tabla 1. En la Tabla 2 se recopilan en la misma disposición los valiosos compuestos intermedios de la fórmula VIII. Para todos los productos intermedios y finales, producidos a escala preparativa, se confirmó la estructura tanto por espectroscopia de -"-H-NMR (resonancia magnética nuclear de protones hidrógeno) así como también por análisis elemental o espectro de masas (MS) .

Ejemplos de preparación Ejemplo 1: 1-Metoximetil-3-metil-xantina (compuesto 1) a) 7-Bencil-3-metil-xantina A una suspensión de 83 g (0,5 mol) de 3 -metil-xantina en 500 ml de metanol se le añadieron 20 g (0,5 mol) de hidróxido de sodio disuelto en 200 ml de agua y se agitó durante una hora a 70°C, luego se mezcló gota a gota a la misma temperatura con 85,5 g (0,5 mol) de bromuro de bencilo y se mantuvo la mezcla de reacción durante 5 horas a una temperatura comprendida entre 70 y 80°C. A continuación se enfrió, se filtró con succión en frío, el producto se lavó con agua en el filtro de succión, se disolvió en caliente en 1.000 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N, se filtró y se llevó lentamente con agitación a pH 9,5 con ácido clorhídrico 4 N. El material cristalizado se separó por filtración de la solución todavía caliente, se lavó con agua hasta quedar exento de cloruro y se secó en una estufa de vacío. Rendimiento: 81,7 g (63,8 % del teórico); punto de fusión: 263 °C C13H12N402 (P.M. = 256,2 g/mol) b) 7-Bencil-1-metoximetil-3-metil-xantina Se disolvieron 2,3 g (0,1 átomos-gramo) de sodio en 200 ml de metanol anhidro, se mezclaron con 25,6 g (0,1 mol) de xantina, procedente de la etapa a) , se calentó a reflujo hasta obtener una solución transparente, luego se enfrió, se concentró por evaporación bajo presión reducida y se secó. La sal de sodio de 7-bencil-3-metil-xantina, así obtenida, se suspendió en 300 ml de acetonitrilo anhidro, se añadió a ello gota a gota con agitación a 50°C una solución de 8,8 g (0,11 mol) de cloruro de metoximetilo en 40 ml de acetonitrilo y se siguió agitando a 50°C durante 8 horas. A continuación, se enfrió, se concentró por evaporación bajo presión reducida, el residuo se recogió en cloroformo, la 7-bencil-3-metil-xantina que no había reaccionado se extrajo por agitación con una solución l N de hidróxido de sodio (lejía de sosa) , la fase en cloroformo se lavó a neutralidad con agua, se secó y se concentró por evaporación bajo presión reducida, resultando 22 g (73,3 % del rendimiento teórico) de un producto oleoso, que se solidificó gradualmente y se pudo recristali-zar en éster etílico de ácido acético mediando adición de éter de petróleo, a la temperatura de ebullición. C15H16N403 (P.M. = 300,3 g/mol); punto de fusión 114°C. La introducción del grupo metoximetilo en la posición 1 de la 7 -bencil-3 -metil-xantina se consigue también con 4-toluenosulfonato de metoximetilo en calidad de agente de alquilación, el cual se produce en una reacción de un sólo recipiente (sin aislamiento de los productos intermedios) a partir de cloruro de ácido 4-toluenosulfónico y acetato de sodio, o de ácido 4-toluenosulfónico y anhídrido acético con formaldehído-dimetilacetal en dimetilformamida (documento de patente PCT WO 87/00523) y se hizo reaccionar in si tu con 7-bencil-3 -metil -xantina. c) 1-Metoximetil-3-metil-xantina (compuesto 1) Se hidrogenaron 10,5 g (0,035 mol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en el seno de 200 ml de ácido acético glacial sobre 1,5 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo a 60 °C y 3,5 bar en el transcurso de 48 horas. Después de haber enfriado, se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo sólido se purificó por filtración a través de una columna de gel de sílice en el agente eluyente, mezcla de cloroformo y metanol (10/1) . Rendimiento: 5,5 g (74,8 % del teórico); punto de fusión 218°C C8H10N4O3 ( P . M . = 210 , 2 g/mol ) Análisis: Calculado: C 45,71 % H 4,80 % N 26,66 % Encontrado: C 45,98 % H 4,86 % N 26,98 % Ejemplo 2: 3 -Ciclopropil- (2-metoxi-etil) -xantina (compuesto 10) a) 7-Bencil-3-ciclopropil-xantina A una suspensión de 50 g (0,26 mol) de 3-ciclopropil-xantina en 300 ml de metanol se le añadieron 10,4 g (0,26 mol) de hidróxido de sodio disuelto en 110 ml de agua y se agitó durante una hora a 70°C, luego se mezcló a la misma temperatura, gota a gota, con 44,5 g (0,26 mol) de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 horas a temperaturas entre 70 y 80°C. Luego se añadieron 1,04 g (0,026 mol) de hidróxido de sodio y 4,45 g (0,026 mol) de bromuro de bencilo. Después de una hora adicional, se enfrió, se filtró con succión en caliente y el producto se lavó en un filtro de succión con agua. El producto bruto así obtenido se pudo emplear sin purificación adicional.

Rendimiento: 48 g (65,4 % del teórico); punto de fusión: 204°C C15H14N402 (P.M. = 282,3 g/mol); espectro de masas: 283 (60 %, M+H); 240 (21 %) ; 91 (100 %) b) 7-Bencil-3-ciclopropil-l- (2-metoxi-etil) -xantina A una solución caliente a 60°C de 3 g (11,0 mmol) de 7-bencil-3-ciclopropil-xantina, procedente de la etapa a) , en dimetilformamida se le añadieron 2,2 g (15,9 mmol) de carbonato de potasio, y se agitó durante 1 hora a 60°C. Luego se añadieron a ello gota a gota 1,51 g (15,9 mmol) de cloruro de 2-metoxi-etilo y se agitó durante 6 horas a 80°C. A continuación se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se recogió en diclorometano y se extrajo con solución de hidróxido de sodio 1 N, se lavó con agua a neutralidad, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se empleó sin purificación adicional en la etapa O . Rendimiento: 2,7 g (71,7 % del teórico); punto de fusión: 117°C C18H20N4O3 (P.M. = 340,4 g/mol) ; espectro de masas: 340 (36 %, M) ; 282 (43 %) ; 148 (100 %) ; 91 (86 %) . c) 3-Ciclopropil-l- (2-metoxi-etil) -xantina (compuesto 10) Se hidrogenaron 2,2 g (6,45 mmol) de la xantina sustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 250 ml de metanol por encima de 1,05 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo en el transcurso de 12 horas. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de resolución rápida a través de una columna de gel de sílice, en una mezcla de tolueno y etanol (10/1) . Rendimiento: 0,77 g (47,7 % del teórico); punto de fusión: 203°C cnHi4N4°3 <P-M- = 250,3 g/mol); espectro de masas: 250 (55 %, M) ; 192 (100 %) ; 149 (56 %) ; 148 (58 %) ; 121 (82 %) ; 120 (56 %) .

Ejemplo 3: 3-Butil-l- (3-metoxi-propil) -xantina (compuesto 14) a) 7-Bencil-3-butil-xantina A una suspensión de 52 g (0,25 mol) de 3-butil-xantina en 300 ml de metanol se le añadieron 10 g (0,25 mol) de hidróxido de sodio disuelto en 100 ml de agua y se agitó durante una hora a 70°C, luego se mezcló a la misma temperatura gota a gota con 42,8 g (0,25 mol) de bromuro de bencilo y se mantuvo la mezcla de reacción durante 5 horas a temperaturas entre 70 y 80°C. Luego se añadieron 1,0 g (0,025 mol) de hidróxido de sodio y 4,28 g (0,025 mol) de bromuro de bencilo. Después otras 2 horas, se enfrió, se diluyó con 1.500 ml de agua, se filtró con succión en frío, el producto se lavó con agua en el filtro de succión, se disolvió en 1.000 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N, se filtró y se llevó lentamente a pH 3 junto con ácido clorhídrico concentrado mediando agitación. El material cristalizado se separó por filtración respecto de la solución, se lavó con agua hasta quedar exento de cloruro y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 54,1 g (72,5 % del teórico); punto de fusión: 187 °C C16H18N402 (P.M. = 298,3 g/mol); espectro de masas: 298 (13 %, M) ,- 91 (100 %) b) 7-Bencil-3-butil-1- (3-metoxi-propil) -xantina A una solución caliente a 60°C de 3 g (10,0 mmol) de 7-bencil-2-butil-xantina, procedente de la etapa a) , en 90 ml de dimetilformamida se le añadieron 2,1 g (15,2 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante 1 hora a 60 °C. Luego se añadieron gota a gota 1,3 g (12,0 mol) de cloruro de 3-metoxi-propilo y se agitó durante 3 horas a 100°C. A continuación se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se mezcló con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y con solución de hidróxido de sodio 1 N, se secó con sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatogra-fía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de tolueno y etanol (39/1) . Rendimiento: 3,2 g (86,5 % del teórico); aceite amarillo C20H26N4°3 (P.M. = 370,5 g/mol); espectro de masas: 371,3 (100 , M+H); 339,3 (16 %) ; 298,3 (15 %) ; XH-NMR (DMS0-d6, 200 MHz); d = 0,90 (t, 3 H, CH2CH3); 1,30 (sixt., 2 H, CH2CH2CH3) ; 1,63 y 1,75 (2 quínt . , 4 H, CH2CH2CH2) ; 3,32 (s, 3 H, 0CH3); 3,34 (t, 2 H, 0CH2); 5 , 48 ( s , 2 H, H bencílico) ; 7 , 25 - 7 , 40 (m, 5 H, H aromático ) ; 8 , 26 ( s , 1 H , N=CH) . c) 3-Butil-l- (3-metoxi-propil) -xantina (compuesto 14) Se hidrogenaron 0,5 g (1,35 mmol) de la xantina trisus-tituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 50 ml de etanol por encima de 0,1 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo en el transcurso de 5 horas. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se pudo recristalizar en una mezcla de metanol y metil-terc . -butil-éter . Rendimiento: 0,19 g (52,2 % del teórico); punto de fusión: 157°C C13H20N4O3 (P.M. = 280,3 g/mol); espectro de masas: 281,3 (M+H, 100 %) ; 249,2 (M-OMe, 70 %) Ejemplo 4: 1-Etoximetil-3-propil-xantina (compuesto 18) a) 7-Bencil-3-propil-xantina A una suspensión de 20 g (0,103 mol) de 3-propil-xantina en 112 ml de metanol se le añadieron 4,12 g (0,103 mol) de hidróxido de sodio disuelto en 41 ml de agua, y se agitó durante una hora a 70°C, luego se mezcló gota a gota a la misma temperatura con 12,23 ml (0,103 mol) de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 horas a una temperatura comprendida entre 70 y 80°C. Se enfrió, se filtró con succión en caliente, se lavó el producto con agua en el filtro de succión, y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 20,3 g (69,4 % del teórico); punto de fusión: 186°C C15H16N402 (P.M. = 284,3 g/mol); espectro de masas: 284 (18 %, M) ,- 242,2 (11 %) ,- 212 (13 %) ,-91 (100 %) . b) 7-Bencil-l-etoximetil-3-propil-xantina A una solución caliente a 60°C de 2,2 g (7,7 mmol) de 7-bencil- 3 -propil-xantina, procedente de la etapa a) , en 60 ml de dimetilformamida se le añadieron 1,71 g (12,0 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante 1 hora a 60°C. Luego se añadieron gota a gota 0,93 ml (10,0 mmol) de cloruro de etoximetilo y se agitó durante 4,5 horas a 80°C. Se añadieron otros 0,5 ml (5,3 mmol) de cloruro de etoximetilo y se agitó de nuevo durante 6 horas . A continuación se añadieron 12 ml de agua y 5 ml de metanol, se dejaron reposar durante una noche, se añadieron de nuevo 60 ml de agua y se extrajeron tres veces con metil-terc. -butil-éter . Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida a través de una columna de gel de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19,8/0,2) . Rendimiento: 2,28 g (87 % del teórico); punto de fusión: 110 °C C18H22N403 (P.M. = 342,4 g/mol); espectro de masas: 342 (7 %, M) ; 296 (13 %) ; 285 (33 %) ,-91 (100 %) . c) l-Etoximetil-3 -propil-xantina (compuesto 18) Se hidrogenaron en el transcurso de 6,5 horas 1,79 g (5,2 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 200 ml de etanol por encima de 179 mg de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se filtró con succión y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida a través de una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol, (19,8/0,2), Rendimiento: 1,12 g (85 % del teórico); punto de fusión: 134 °C c??Hi6N4°3 (p-M. = 252,3 g/mol); espectro de masas: 252 (29 %, M) ,- 208 (40 %) ; 195 (100 %) ; 166 (65 %) , 136 (50 %) .

Ejemplo 5: 3 -Etil-1-propoximetil-xantina (compuesto 27) a) 7-Bencil-3-etil-xantina Se dispusieron previamente 180 g (1 mol) de 3-etil-xantina en 1.000 ml de dimetilformamida se calentaron a 80°C mediando agitación y, después de la incorporación de 88 g (0,64 mol) de carbonato de potasio, se mezcló gota a gota con 133 g (1,05 mol) de cloruro de bencilo en el transcurso de 1 hora. Después de ello, se agitó durante 2 horas a 100°C, se mezcló con 1.000 ml de agua, el producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua hasta quedar exento de cloruro y se secó en una estufa de vacío a 100°C. Caso de que sea necesario, se puede llevar a cabo una purificación adicional mediante reprecipitación a partir de solución de hidróxido de sodio 1 N con ácido clorhídrico 4 N análogamente al Ejemplo 1 a) . Rendimiento: 262 g (97 % del teórico) ,-punto de fusión: 218°C C14H14N402 ( P . M . = 270 , 3 g/mol ) Análisis: Calculado: C 62,21 % H 5,22 % N 20,73 % Encontrado: C 62,07 % H 5,36 % N 20,84 % b) 7-Bencil-3-etil-l-propoximetil-xantina Análogamente al Ejemplo 1 b) se transformaron 27 g (0,1 mol) de 7-bencil-3-etil-xantina en la sal de sodio, a continuación se hizo reaccionar en el seno de acetonitrilo con 13 g (0,12 mol) de cloruro de propoximetilo (preparado con un rendimiento de 67 %, a partir de 1, 3 , 5-trioxano, 1-propanol y cloruro de hidrógeno gaseoso) y se sometió a tratamiento, resultando 30 g (87,6 % del teórico) de un producto puro según análisis, que eventualmente se pudo recristalizar en éster etílico de ácido acético. C18H22N403 (P.M. = 342,4 g/mol); punto de fusión 92 °C Análisis: Calculado: C 63,14 % H 6,48 % N 16,36 % Encontrado: C 62,95 % H 6,55 % N 16,21 % c) 3-Etil-l-propoximetil-xantina (compuesto 27) Se agitaron durante varios días a 35°C 17,1 g (0,05 mol) del producto procedente de la etapa b) y 5 g (0,08 mol) de formiato de amonio en 150 ml de etanol sobre 6 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo, acreditándose una adición sucesiva de más cantidad de formiato de amonio hasta llegar a una cantidad total de 22 g (0,35 mol). Se filtró, el material filtrado se concentró, el residuo se recogió en una solución de carbonato de sodio, se lavó con cloroformo, la fase acuosa se llevó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 N, el producto se extrajo por agitación con cloroformo y después de secar y concentrar por evaporación se recristalizó en éster etílico de ácido acético. Rendimiento: 8,6 g (68,2 % del teórico); punto de fusión: 159°C c??Hi6N4°3 <P-M- = 252,3 g/mol) Análisis: Calculado: C 52,37 % H 6,39 % N 22,21 % Encontrado: C 52,85 % H 6,88 % N 22,50 % La desbencilación por hidrogenolisis análogamente al Ejemplo 1 c) proporcionó el mismo compuesto con un rendimiento de 58,9 %.

Ejemplo 6: 3-Isobutil-l-propoximetil-xantina (compuesto 31) a) Hidrocloruro de 7-bencil-guanina A una suspensión de 40 g (0,147 mol) de guanosina en 200 ml de dimetilsulfóxido se le añadieron gota a gota 40 ml (0,34 mol) de bromuro de bencilo y se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se mezcló con 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se vertió en 1.200 ml de metanol, el precipitado se filtró con succión y se lavó con metanol . Rendimiento: 35,9 g (92 % del teórico); punto de fusión: > 325°C C12H12C1N50 ( P . M . = 277 , 7 g/mol ) ; Base : C12H11N50 (P . M . = 241 , 6 g/mol ) Espectro de masas : 242 , 2 ( 100 % , M+H) b) 7 -Bencil -xantina Se disolvieron 35,9 g (0,13 mol) de hidrocloruro de 7-bencil -guanina, procedente de la etapa a) , en una mezcla de 90 ml de agua y 807 ml de ácido acético glacial y se calentó a 100 °C. Después de haber enfriado a 50 °C, se añadió de una sola vez una solución de 35,88 g (0,52 mol) de nitrito de sodio en 90 ml de agua. Después de 16 horas a la temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con agua en un filtro de succión y se secó. Rendimiento: 26,0 g (83 % del teórico); punto de fusión: > 266 °C C12H10N4O2 (P.M. = 242,5 g/mol); espectro de masas: 243,1 (95 %, M+H); 91 (100 %) c) 7-Bencil-3-isobutil-xantina Se disolvieron a 50°C 1,5 g (6,2 mmol) de 7-bencil-xantina, procedente de la etapa b) , en 50 ml de dimetilformamida y se mezclaron en porciones junto con 0,149 g (6,2 mmol) de hidruro de sodio y se agitaron durante una hora a 50 °C. Se añadieron gota a gota 0,67 ml (6,2 mmol) de bromuro de isobutilo y se calentó a 80°C. Después de 5 horas se añadieron otros 0,2 ml (1,86 mmol) de bromuro de isobutilo y se agitó durante otras 5 horas . A continuación se añadieron a ello 12 ml de agua y 5 ml de metanol, se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, se añadieron a ello otros 60 ml de agua, y se extrajo tres veces con metil-terc. -butil-éter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (99/1) . Rendimiento: 1,16 g (63 % del teórico); C16H18N402 (P.M. = 298,3 g/mol) *-H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): d = 0,85 (d, 6 H, CH(CH3)2); 2,16 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2) ; 3,73 (d, 2 H, CH2CH) ; 5,45 (S, 2H, H bencílico); 7,23-7,40 (m, 5H, H aromático), 8,20 (s, 1 H, N=CH) ,- 11,13 (s ancho, 1 H, NH) . d) 7-Bencil-3-isobutil-l-propoximetil-xantina A una suspensión de 1,16 g (3,9 mmol) de 7-bencil-3-isobutil-xantina, procedente de la etapa c) , en 60 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 0,86 g (6,2 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron gota a gota 0,56 ml (5,1 mmol) de cloruro de propoximetilo y se agitó durante 5,5 horas a 80°C. A continuación se añadieron 12 ml de agua y 5 ml de metanol, se dejaron reposar durante una noche, se añadieron de nuevo 60 ml de agua y se extrajeron cuatro veces cada vez con 150 ml de metil-terc . -butil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 200 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en diclorometano. Rendimiento : 1 , 2 g (83 % del teórico) ; punto de fusión : 72 °C C20H26N4O3 ( P . M . = 370 , 5 g/mol ) ; espectro de masas: 370 (40 %, M) ; 310 (55 %) ; 299 (100 %) ; 256 (55 %) ; 91 (85 %) . e) 3-Isobutil-l-propoximetil-xantina (compuesto 31) Se hidrogenaron en el transcurso de 6 horas 859 mg (2,32 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa d) , en 22 ml de etanol por encima de 86 mg de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/1) . Rendimiento: 588 mg (90 % del teórico) ,-punto de fusión: 141°C C13H20N4O3 (P.M. = 280,3 g/mol); espectro de masas: 280 (25 %, M) ,- 222 (37 %) ; 209 (100 %) ; 166 (85 %) ; 136 (55 %) .

Ejemplo 7: 3-Fenil-l-propoximetil-xantina (compuesto 32) a) 7-Bencil-3-fenil-xantina A una suspensión de 3,0 g (13,2 mmol) de 3 -fenil-xantina en 18 ml de metanol se le añadió una solución de 0,53 g (13,2 mmol ) de hidróxido de sodio en 5,3 ml de agua y se agitó durante una hora a 70 °C. Después se mezcló gota a gota con 1,56 ml (13,2 mmol) de bromuro de bencilo, se agitó durante 7 horas a 70°C, después del enfriamiento se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, el precipitado se disolvió en 50 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N, se separó por filtración del material no disuelto y se ajustó a pH 8-9 con ácido clorhídrico 4 N. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con agua y se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (79/1) . Rendimiento: 1,13 g (27 % del teórico); punto de fusión: 250°C C18H14N402 (P.M. = 318,6 g/mol) ; espectro de masas: 319 (100 %, M+H); 91 (19 %) . b) 7-Bencil-3-fenil-1-propoximetil-xantina A una suspensión de 0,65 g (2,04 mmol) de 7-bencil-3-fenil-xantina procedente de la etapa a) en 20 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 0,45 g (3,26 mmol) de carbonato de potasio y se agitó a esta temperatura durante una hora. Luego se añadieron gota a gota 0,29 ml (2,65 mmol) de cloruro de propoximetilo y se agitaron durante 1,5 horas a 80°C. A continuación, se añadieron 20 ml de agua, se extrajeron tres veces, cada vez con 24 ml de metil-terc. -butil -éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 12 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de heptano y acetato de etilo (5/7) . Rendimiento: 0,69 g (87 % del teórico); punto de fusión: 103 °C C22H22N403 (P.M. = 390,4 g/mol); espectro de masas: 391,2 (100 %, M+H); 331,2 (12 %) ; 241,1 (25 %) . c) 3-Fenil-1-propoxime il-xantina (compuesto 32) Se hidrogenaron 535 mg (1,37 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 20 ml de etanol por encima de 50 mg de paladio (al 10 ) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,3) . Rendimiento: 232 mg (56 % del teórico) ,-punto de fusión: 220 °C C15H16N403 (P.M. = 300,3 g/mol); espectro de masas: 300 (23 %, M) ; 242 (68 %) ; 229 (55 %) ,-185 (100 %) .

Ejemplo 8: 3-Ciclopropilmetil-l-propoximetil-xantina (compuesto 34) a) 7-Bencil-3-ciclopropilme il-xantina Una solución de 7 g (29,0 mmol) de 7-bencil-xantina, procedente del Ejemplo 6 b), en 200 ml de dimetilformamida, se calentó a 50°C y se mezcló en porciones con 0,69 g (29,0 mmol) de hidruro de sodio y se agitó durante una hora a 50°C. A esta suspensión se le añadieron 2,76 ml (29,0 mmol) de bromuro de ciclopropilmetilo y la temperatura se aumentó a 80 °C. Después de 7 horas a 80°C se añadieron de nuevo 1 ml (11,0 mmol) de bromuro de ciclopropilmetilo. Después de otras 6 horas, se añadieron 24 ml de agua y 10 ml de metanol, se dejó reposar durante una noche, se mezcló de nuevo con 120 ml de agua y se extrajo tres veces, cada vez con 300 ml de metil-terc. -butil-éter. Las fases orgánicas se lavaron con magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de dicloro-metano y metanol (99/1) . Rendimiento: 4 , 8 mg (56 % del teórico); punto de fusión: 185°C C?6H16N402 (P.M. = 296,4 g/mol); espectro de masas: 297,3 (100 %, M+H); b) 7-Bencil-3-ciclopropilme il-1-propoximetil-xantina En una solución de 1,5 g (5,06 mmol) de 7-bencil-3-ciclopropil-xantina, procedente de la etapa a) , en 60 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 1,12 g (8,1 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron a ello gota a gota 722 µl (6,58 mmol) de cloruro de propoximetilo y se agitó durante 4 horas a 80°C. Se añadieron 12 ml de agua y 5 ml de metanol y se agitaron durante 2 horas a 50°C. A continuación, se añadieron de nuevo 60 ml de agua, se extrajo tres veces con metil-terc. -butil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se cromatografió por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19,8/0,2) . Rendimiento: 1,32 g (71 % del teórico; punto de fusión: 88°C; C20H24N4O3 (P.M. = 368,4 g/mol) ; espectro de masas: 368 (9 %, M) ; 310 (11 %) ; 297 (13 %) ; 91 (100 %) . c) 3-Ciclopropilmetil-l-propoximetil-xantina (compuesto 34) Se hidrogenaron en el transcurso de 15 horas 938 mg (2,55 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 60 ml de etanol por encima de 130 mg de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (39/1) . Rendimiento: 671 mg (95 % del teórico); punto de fusión: 132°C C13H18N403 (P.M. = 278,3 g/mol); espectro de masas: 278 (26 %, M) ; 220 (80 %) ; 207 (64 %) ; 136 (87 %) ,- 122 (67 %) ; 55 (100 %) Ejemplo 9: 1- (2-Propoxi-etil) -3-propil-xantina (compuesto 37) a) 7-Bencil-l- (2-propoxi-etil) -3-propil-xantina A una suspensión de 2,2 g (7,8 mmol) de 7-bencil-3-propil-xantina (preparada según el Ejemplo 4 a) en 70 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 1,7 g (12,48 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron gota a gota 1,3 ml (10,14 mmol) de cloruro de 2 -propoxi-etilo y se agitó durante 10 horas a 80°C. A continuación se añadieron 1,2 ml de metanol y 14 ml de agua, se dejó reposar durante una noche, se mezcló con otros 70 ml de agua y se extrajo tres veces, cada vez con 84 ml de metil-terc . -butil-éter . Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 42 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, con una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,1). Rendimiento: 2,3 g (80 % del teórico); punto de fusión: 55 °C C19H24N403 (P.M. = 356,4 g/mol); espectro de masas: 356 (10 %, M) ; 297 (15 %) ; 285 (38 %) ,-91 (100 %) . b) 1- (2-Propoxi-etil) -3-propil-xantina (compuesto 37) Se hidrogenaron en el transcurso de 6 horas 1,75 g (4,7 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a), en 75 ml de etanol por encima de 0,2 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (38/1) . Rendimiento: 0,93 g (70 % del teórico); punto de fusión: 137°C; C13H20N403 (P.M. = 280,6 g/mol); espectro de masas: 281,3 (45 %, M+H); 221,2 (100 %) Ejemplo 10: 1-Butoximetil-3-isopropil-xantina (compuesto 42) a) 7-Bencil-3-isopropil-xantina Una solución de 3,5 g (1,45 mmol) de 7-bencil-xantina, procedente del Ejemplo 6 b), en 60 ml de dimetilformamida se calentó a 50°C y se mezcló en porciones con 0,35 g (1,45 mmol) de hidruro de sodio, se diluyó con 20 ml de dimetilformamida y se agitó durante una hora a 50°C. A esta suspensión se le añadieron 1,36 ml (1,45 mmol) de 2-bromo-propano y se aumentó la temperatura a 80°C. En el transcurso de la reacción se añadieron todavía en total 4,91 ml (52,3 mmol) de 2-bromo-propano. Después de 16 horas en total a 80 °C se añadieron 10 ml de agua y 2 ml de metanol, se dejaron agitar durante 10 minutos, se mezcló con otros 70 ml de agua y se extrajo tres veces, cada vez con 70 ml de metil-terc . -butil-éter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,4). Rendimiento: 1,17 mg (29 % del teórico); punto de fusión: 219°C C15H18N402 (P.M. = 286,6 g/mol); espectro de masas: 285,2 (100 %, M+H) b) 7-Bencil-1-butoximetil-3-isopropil-xan ina A una suspensión de 0,75 g (2,64 mmol) de 7-bencil-3-isopropil-xantina, procedente de la etapa a) , en 20 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 0,583 g (4,22 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron gota a gota 0,42 g (3,43 mmol) de cloruro de butoximetilo y se agitó a 80°C durante 6 horas. Después se añadieron otros 0,11 g (0,87 mmol) de cloruro de butoximetilo y se agitó de nuevo durante 5 horas. A continuación, se añadieron 20 ml de agua, se extrajo tres veces, cada vez con 30 ml de metil-terc. -butil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de heptano y acetato de etilo (2/1) . Rendimiento: 0,66 mg (68 % del teórico); aceite; C20H26N4O2 (P.M. = 370,7 g/mol) espectro de masas: 371,4 (100 %, M+H); 297,2 (33 %) ; XH-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d = 0,82 (t, 3 H, (CH2)3CH3); 1,48 (d, 6 H, CH(CH3)2); 1,14-1,56 (m, 4 H, CH2 (CH2) 2CH3) ; 3,50 (t, 2 H, OCH2); 5,06 (m, 1 H, CH(CH3)2); 5,30 (s, 2 H, H bencílico); 5,50 (S, 2 H, OCH2N) ; 7,24-7,43 (m, 5 H, H aromático); 8,31 (s, 1 H, N=CH) c) l-Butoximetil-3-isopropil-xantina (compuesto 42) Se hidrogenaron en el transcurso de 14 horas 660 mg (1,78 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 60 ml de etanol por encima de 86 mg de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,3) . Rendimiento: 416 mg (83 % del teórico) ,-punto de fusión: 131°C; C13H20N403 (P.M. = 280,3 g/mol); espectro de masas: 281,2 (100 %, M+H); 207,2 (30 %) .

Ejemplo 11: l-Isobutoximetil-3-metil-xantina (compuesto 48) a) 7-Bencil-l-isobutoximetil-3-metil-xantina A una suspensión de 2,25 g (8,8 mmol) de 7-bencil-3-metil-xantina (preparada según el Ejemplo 1 a) en 50 ml de N-metil-pirrolidona se le añadieron a 60°C 1,9 g (14,08 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron a ello gota a gota 1,4 g (11,44 mmol) de cloruro de isobutoximetilo y se agitó durante 3 horas a 80°C. Se añadieron otros 0,5 g (4,4 mmol) de cloruro de isobutoximetilo y se agitó de nuevo durante 2 horas. A continuación, se añadieron 50 ml de agua y se extrajeron tres veces, cada vez con 60 ml de metil-terc. -butil -éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 30 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,2) . Rendimiento: 2,54 g (85 % del teórico); punto de fusión: 76 °C; C18H22N403 (P.M. = 342,4 g/mol); espectro de masas: 343,3 (100 %, M+H); 269,2 (88 %) ; 179, 1 (24 %) . b) l-Isobutoximetil-3-metil-xantina (compuesto 48) Se hidrogenaron en el transcurso de 25 horas 2,1 g (6,14 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a) , en 50 ml de etanol sobre 0,4 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,3). Rendimiento: 0,59 mg (38 % del teórico); punto de fusión: 160°C C11H16N403 ( P . M . = 252 , 3 g/mol ) ; espectro de masas: 252 (7 %, M) ; 196 (10 %) ,- 180 (88 %) ; 179 (88 %) ; 167 (56 %) .

Ejemplo 12: l-sec-Butoximetil-3-etil-xantina (compuesto 52) a) 7-Bencil-l-sec. -butoximetil-3-etil-xantina A una suspensión de 3,0 g (11,0 mmol) de 7-bencil-3-etil-xantina (preparada según el Ejemplo 5 a) en 60 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 2,45 g (18,0 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron a ello gota a gota 1,77 g (14,0 mmol) de cloruro de sec. -butoximetilo y se agitó durante 5 horas a 80°C. Se añadieron de nuevo 0,7 g (5,5 mmol) de cloruro de sec. -butoximetilo y se agitó durante otras 3 horas. A continuación, se añadieron 12 ml de agua y 5 ml de metanol y se agitó durante 2 horas a 50°C. Después, de añadieron otros 60 ml de agua, se extrajo tres veces, cada vez con 200 ml de metil-terc. -butil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 200 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19,8/0,2) . Rendimiento: 3,29 mg (84 % del teórico); aceite,-C19H24N403 (P.M. = 356,4 g/mol); espectro de masas: 356 (4 %, M) ,- 284 (71 %) ; 271 (32 %) ; 91 (100 %) ; 1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): d = 0,73 (t, 3 H, CH2CH3); 1,05 (d, 3 H, CHCH3) ; 1,21 (t, 3 H, NCH2CH3) ; 1,35 (quint., 2 H, CHCH2CH3); 3,57 (sixt., 1 H, CHCH2) ; 4,02 (q, 2 H, NCH2CH3) ; 5,30 (sistema AB, 2H, OCH2N) ; 5,50 (s, 2 H, H bencílico) ; 7,23-7,40 (m, 5 H, H aromático); 8,32 (s, 1 H, N=CH) . b) l-sec-Butoximetil-3-etil-xantina (compuesto 52) Se hidrogenaron en el transcurso de 12,5 horas 2,73 g (7,66 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a) , en 100 ml de etanol sobre 273 mg de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19,7/0,3) . Rendimiento: 1,82 mg (89 % del teórico); punto de fusión: 189 °C C12H18N403 (P.M. = 266,3 g/mol); espectro de masas: 266 (4 %, M) ; 194 (87 %) ; 193 (100 %) ,-181 (63 %) ; 136 (87 %) .

Ejemplo 13 : 1- (2-Metoxi-etoximetil) -3-metil-xantina (compuesto 53) a) 7-Bencil-1- (2-metoxi-etoximetil) -3-metil-xantina La mezcla de 25,6 g (0,1 mol) de 7-bencil-3-metil-xantina (preparada según el Ejemplo 1 a), 15,2 g (0,11 mol) de carbonato de potasio y 16,2 g (0,13 mol) de cloruro de 2-metoxi-etoximetilo en 500 ml de acetonitrilo, se calentó a 50°C mediando agitación durante 5 horas, a continuación se trató análogamente al Ejemplo i b) y el producto oleoso obtenido se purificó mediante filtración sobre una columna de gel de sílice en el agente eluyente, mezcla de cloroformo y metanol (10/1) . Rendimiento: 22,8 g (66,2 % del teórico); aceite,-C17H20N4O4 (P.M. = 344,3 g/mol) Análisis: Calculado: C 59,29 % H 5,85 % N 16,27 % Encontrado: C 59,01 % H 5,93 % N 16,02 % b) 1- (2-Metoxi-etoximetil) -3-metil-xantina (compuesto 53) La desbencilación por hidrogenólisis de 22,7 g (0,066 mol) del compuesto procedente de la etapa a) según el Ejemplo 1 c) proporcionó, después de purificación por cromatografía y recristalización en etanol, 10,9 g del producto final (65 % del rendimiento teórico) . C10H14N4O4 (P.M. = 254,3 g/mol); punto de fusión 188 °C Análisis: Calculado: C 47,24 % H 5,55 % N 22,04 % Encontrado: C 47,22 % H 5,45 % N 22,06 % Ejemplo 14: 3-Etil-l- (2- (2-metoxi-etoxi) -etil) -xantina (compuesto 56) Se prepararon 14 g (0,037 mol) de 7-bencil-3-etil-l- (2- (2-meto?i-etoxi) -etil) -xantina a partir de 7-bencil-3-etil-xantina (preparada según el Ejemplo 5 a) y l-bromo-2- (2-metoxi -etoxi) -etano (preparado según el Ejemplo 2 b) en un rendimiento de 98 % del teórico C19H24N404 (P.M. = 372,4 g/mol); punto de fusión, después de recristalización en diisopropiléter: 64 °C; Análisis: Calculado: C 61,28 % H 6,50 % N 15 , 04 % Encontrado: C 61,44 % H 6,49 % N 15,26 % y se desbencilaron por hidrogenolisis análogamente al Ejemplo 1 c) . El producto bruto obtenido se recristalizó directamente en éster etílico de ácido acético sin purificación por cromatografía en columna. Rendimiento: 7,5 g (71,8 % del teórico); Punto de fusión 140°C; C12H28N404 (P.M. = 282,3 g/mol) Análisis: Calculado: C 51,05 % H 6,43 % N 19,85 % Encontrado: C 51,51 % H 6,37 % N 19,87 % Ejemplo 15 : 3- (Metil-1- (2-fenoxi-etil) -xantina (compuesto 60) a) 7-Bencil-3-metil-1- (2-fenoxi-etil) -xantina A una suspensión de 3,0 g (11,7 mmol) de 7-bencil-3-metil-xantina, preparada según el Ejemplo l a), en 70 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 2,6 g (18,72 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron a ello gota a gota 3,1 g (15,21 mmol) de bromuro de 2-fenoxi-etilo y se agitó durante 5 horas a 80°C. A continuación, la mezcla bruta se filtró, el material filtrado se concentró bajo presión reducida, se recogió en diclorometano, se lavó una vez con una solución 1 N de hidróxido de sodio y dos veces con agua. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de heptano y acetato de etilo (1/2) . Rendimiento: 3,52 mg (80 % del teórico); punto de fusión: 141°C; C21H20N4O3 ( P . M . = 376 , 4 g/mol ) ; espectro de masas: 376 (2 %, M) ; 283 (100 %) ; 91 (87 %) . b) 3-Metil-l- (2-fenoxi-etil) -xantina (compuesto 60) Se hidrogenaron en el transcurso de 6 horas 3,0 g (8,0 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a), en 500 ml de etanol por encima de 0,3 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo. Se cubrió con nitrógeno, se separó el catalizador por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de heptano y acetato de etilo (1/10) . Rendimiento: 1,09 mg (48 % del teórico); punto de fusión: 207°C; C14H14N403 (P.M. = 286,3 g/mol); espectro de masas: 287,2 (45 %, M+H); 193,1 (100 %) Ejemplo 16: l- (4-Cloro-fenoximetil) -3-metil-xantina (compuesto 65) a) 7-Bencil-l- (4-cloro-fenoximetil) -3-metil-xantina A una suspensión de 3,0 g (12,0 mmol) de 7-bencil-3-metil -xantina, preparada según el Ejemplo l a), en 50 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C, 2,59 g (19,0 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron gota a gota 2,69 g (15,0 mmol) de cloruro de 4-cloro- fenoximetilo y se agitó durante 8 horas a 80°C. A continuación, la mezcla bruta se filtró, el material filtrado se concentró bajo presión reducida, se recogió en diclorometano, se lavó una vez con solución de hidróxido de sodio 1 N y se lavó dos veces con agua. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de diclorometano y metanol (19, 8/0, 2) . Rendimiento: 4,15 g (87 % del teórico); Punto de fusión: 96°C C20H17ClN4O3 (P.M. = 396,8 g/mol); espectro de masas: 398 (2 %, 37C1, M) ; 396 (6 %, 35C1, M) ,-269 (100 %) ; 91 (72 %) . b) 1- (4-Cloro-fenoximetil) -3-metil-xantina (compuesto 65) Se hidrogenaron en el transcurso de 5 horas 3,37 g (8,5 mmol) de la xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a) , en 450 ml de etanol por encima de 0,34 g de paladio (al 10 %) sobre carbón activo en el transcurso de 5 horas. Se cubrió con nitrógeno, el catalizador se separó por filtración y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de RP-18, en una mezcla de agua y acetonitrilo (7/3) . Rendimiento: 0,91 g (34 % del teórico); punto de fusión: 218 °C C13H11C1N403 (P.M. = 306,7 g/mol); espectro de masas: 309,1 (6 %, 37C1, M+H); 307,1 (19 %, 35C1, M+H); 179,1 (100 %) ; 167,1 (11 %) .

Ejemplo 17: l-Benciloximetil-3-metil-xantina (compuesto 68) a) 3-Metil-7-tritil-xantina A una suspensión de 3,9 g (23,5 mmol) de 3 -metil-xantina en 85 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C en porciones 0,62 g (25,88 mmol) de hidruro de sodio, se agitó durante 1,5 horas a esta temperatura y se calentó a 90°C. Luego se añadieron 6,6 g (23,67 mmol) de cloruro de tritilo en 30 ml de dimetilformamida y se agitó durante 3 horas a 90°C. A continuación, se filtró con succión en caliente y se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en una solución 1 N de hidróxido de sodio, se calentó a 80°C y se filtró con succión. El material filtrado se llevó a pH 4-5 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante en tal caso se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,2) . Rendimiento: 6,55 g (68 % del teórico); punto de fusión: 242°C C25H20N402 (P.M. = 408,7 g/mol); espectro de masas: 409,1 (21 %, M+H); 244,2 (17 %) ; 243,2 (100 %) ; 167,0 (17 %) . b) l-Benciloximetil-3-metil-7-tritil-xantina A una solución de 2,4 g (5,9 mmol) de 3-metil-7-tritil-xantina, procedente de la etapa a) , en 50 ml de dimetilformamida se le añadieron a 60°C 1,3 g (9,44 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron gota a gota 1,06 ml (7,67 mmol) de cloruro de benciloximetilo y se agitó durante 7 horas a 80°C. A continuación, se añadieron 50 ml de agua y se extrajeron tres veces, cada vez con 60 ml de metil-terc. -butil -éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 30 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de heptano y acetato de etilo. Rendimiento: 1,57 mg (51 % del teórico); punto de fusión: 164°C; C33H28N403 ( P . M . = 528 , 9 g/mol ) ; espectro de masas: 535,2 (74 %, M+Li) ,- 243,1 (100 %) . c) 1-Benciloximetil-3-metil-xantina (compuesto 68) A una suspensión de 1,2 g (2,27 mmol) de xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa b) , en 11 ml de etanol se le añadió una mezcla de 1 ml de etanol y 2,2 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se hirvió a reflujo durante 1,5 horas, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de resolución rápida por encima de una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,5) . Rendimiento: 0,6 g (92 % del teórico); punto de fusión: 208°C; C14H14N403 (P.M. - 286,3 g/mol); espectro de masas: 287,2 (57 %, M+H); 257,1 (77 %) ; 179, 1 (100 %) ; 91,1 (24 %) .

Ejemplo 18: 1- (2- (4-Cloro-benciloxi) -etil) -3-metil- xantina (compuesto 70) a) 1- (2- (4-Cloro-benciloxi) -etil) -3-metil-7-tritil-xantina A una solución de 2,4 g (5,9 mmol) de 3-metil-7-tritil-xantina, preparada según el Ejemplo 17 a) , en 50 ml de N-metil-pirrolidona se le añadieron a 60°C 1,3 g (9,44 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego se añadieron a ello gota a gota 1,57 g (7,67 mmol) de cloruro de 2- (4-cloro-benciloxi) -etilo y se agitó durante una hora a 80°C. Luego se añadieron otros 1,0 g (4,9 mmol) de cloruro de (4-cloro-benciloxi) -etilo y se agitó de nuevo durante una hora. A continuación, se añadieron 50 ml de agua, se extrajo tres veces, cada vez con 60 ml dé metil- ere . -butil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces, cada vez con 30 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de heptano y acetato de etilo (3/2) . Rendimiento: 2,13 g (63 % del teórico); Punto de fusión: 179 °C; C34H2 9C1N403 ( P . M . = 577 , 1 g/mol ) ; espectro de masas : 585 ( 5 % , 37C1 , M+Li ) , 583 , 2 ( 8 % , 35C1 , M+Li ) ; 243 , 1 ( 100 % ) . b) 1- (2- (4-Cloro-benciloxi) -etil) -3-metil-xantina (compuesto 70) A una suspensión de 1,3 g (2,26 mmol) de xantina trisustituida en 1,3,7, procedente de la etapa a), en 14 ml de etanol se le añadió una mezcla de 1,4 ml de etanol y 2,8 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se hirvió a reflujo durante una hora, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice, en una mezcla de diclorometano y metanol (19/0,5) . Rendimiento: 0,72 g (95 % del teórico); Punto de fusión: 152 °C; C15H15C1N403 (P.M. = 334,7 g/mol) ; espectro de masas: 336 (1 %, 37C1, M) ; 334 (2 %, 35C1, M) ,- 194 (100 %) ; 179 (25 %) ; 166 (65 %) .

Tabla 1: Compuestos según la fórmula I P.f. es la abreviatura de punto de fusión.

Tabla 2: Compuestos intermedios según la fórmula Vlll (Ra = bencilo) Comprobación farmacológica y resultados El pronunciado efecto anti-choque de los compuestos según la fórmula I fue demostrado en el modelo bien consagrado del choque mortal inducido por la endotoxina (LPS) en ratones C57BL/6 con base en la disminución de la letalidad. Para la realización de los experimentos se administró a cada animal una mezcla de 10 ng de LPS procedente de Salmonella abortus egui y 7,5 mg de galactosamina en 0,2 ml de una solución fisiológica de cloruro de sodio tamponada con fosfato mediante inyección intravenosa, la cual condujo a la muerte por regla general en el transcurso de 6 a 9 horas. Los preparados sometidos a prueba se aplicaron por vía intraperitoneal una hora antes de la provocación con LPS, en una dosis de 100 mg/kg por vía intraperitoneal . Los animales del grupo testigo (n = 10) recibieron en lugar de esto una solución pura al 0,9 % de cloruro de sodio como placebo. Para la valoración del efecto de los preparados se determinó en el colectivo tratado (n = 10) el número de los animales supervivientes a las 48 horas después de la administración de LPS y a partir de éste se determinó la inhibición porcentual de la letalidad tomando como referencia la mortalidad en el grupo testigo. Los resultados de los experimentos se reproducen en la Tabla 3.

Tabla 3: Inhibición de la letalidad inducida por LPS en ratones Dentro del marco de una exploración farmacológica más amplia, se pudo demostrar además que los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir adicionalmente de modo persistente la decadencia celular condicionada por isquemia en el sistema nervioso central. Por lo tanto, éstos se adecúan también para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cerebrovasculares tales como apoplejía,- ataques isquémicos transitorios (TÍA) ,- demencia por infartos múlti-pies,- demencia del tipo mixto con unas componentes vascular y degenerativa (Alzheimer); lesiones de médula espinal; trauma cerebral como consecuencia de heridas en la cabeza,- y lesiones neuronales después de una parada del corazón, asfixia (neonatal) y reanimación así como intervenciones quirúrgicas vasculares (por ejemplo operaciones de by-pass = derivación) en la zona de las arterias principales que abastecen al cerebro. El efecto protector neuronal de los derivados de teofilina según la fórmula I se pudo comprobar convincentemente, entre otros modos, en el modelo de la isquemia global transitoria en un gerbil . También este descubrimiento es sorprendente, por cuanto que la teofilina propiamente dicha, en unas condiciones experimentales comparables, no inhibe las lesiones isquémicas de las células nerviosas ni en un gerbil ( J. Cereb . Blood Flow Metab. 1987, 7/1 : 74 - 81 ) ni en una rata ( J. Cereb . Blood Flow Metab . 1994, 14/1 : 166 - 173) , sino que más bien las aumenta. Para la realización de los experimentos, que se efectuaron de acuerdo con las normas de Ley Alemana de Protección de los Animales, 30 gerbiles mongólicos machos con un peso corporal entre 60 y 70 g se distribuyeron aleatoriamente en dos colectivos, cada uno de 15 animales. A los animales del primer colectivo se les administró, a los 30 minutos después del período de isquemia, la respectiva sustancia de ensayo por inyección intraperitoneal, mientras que los animales del segundo colectivo, que sirvió como grupo testigo sin tratar recibieron solamente el mismo volumen del pertinente vehículo. Para la generación de la isquemia provisional del prosencéfalo, los animales se fijaron en decúbito supino bajo narcosis con halotano en una mesa de operaciones caliente, ambas arterias carótidas comunes se pusieron cuidadosamente al descubierto y mediante pinzas para microaneurisma se cerraron durante tres minutos. A los 7 días después del período de isquemia de 3 minutos, los animales se decapitaron en narcosis con halotano, los cerebros se extrajeron rápida y cuidadosamente, se fijaron primeramente por inmersión en una solución de Carnoy (mezcla de etanol, cloroformo y ácido acético = 6/3/1) y luego se embebieron en parafina, a continuación se prepararon secciones de coronarias con un espesor de 4 a 6 µm a través del hipocampo, aproximadamente a la altura del bregma (sincipucio) , y éste se coloreo con hematoxilina y eosina. Después de ello, en el marco de un experimento a ciegas, se determinó mediante un microscopio óptico la magnitud de las necrosis eosinófilas de las células piramidales en la región CA 1 del hipocampo con ayuda de una calificación histopatológica semicuantitativa (0 = ninguna necrosis; 1 = ligeras necrosis; 2 = necrosis de gravedad intermedia; 3 = necrosis graves y 4 = necrosis completas) . Como magnitud de valoración para el efecto neuroprotector sirvió la modificación porcentual de la calificación histopatológica media del grupo con preparado frente a la del grupo testigo sin tratar. Los resultados de los experimentos están recopilados en la Tabla 4. Tabla 4: Inhibición de la lesión isquémica de células nerviosas en gerbiles mongólicos

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula I inclusive sus formas eventualmente estereoisómeras y sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades por choque, representando R1 a) alquilo (C1-C5) de cadena lineal o ramificada, b) alcoxi (C1-C2) -alquilo (C1-C3) o c) fenilo o fenil-alquilo (C^^ ) , en el que los radicales fenilo están sin sustituir o están sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de halógeno, A un puente de alquileno (C1-C4) sin ramificar o ramificado y R2 a) alquilo (C^Cg) lineal o ramificado, b) cicloalquilo (C3-C6) , c) cicloalquil-alquilo (C4-C8) , d) fenilo o e) fenil-alquilo (C-L-C^ . 2.- Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque se emplea por lo menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, representando R1 a) alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, b) metoximetilo, s) metoxietilo, d) fenilo, e) 4-cloro-fenilo, f) bencilo o g) 4-cloro-bencilo, A un puente de alquileno (C-L-CJ) sin ramificar, y R2 a) alquilo (Cx-C4) lineal o ramificado, b) ciclopropilo, c) ciclopropilmetilo, d) fenilo o e) bencilo. 3.- Utilización según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se emplea por lo menos un compuesto de la fórmula I, significando R1 alquilo (C^Cj) lineal o ramificado, A un puente de alquileno (Cx-C3) no ramificado y R2 alquilo (C-L-C^ lineal o ramificado, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. 4. - Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico, fallo de órganos múltiples, síndrome de angustia respiratoria aguda, choque hemorrágico o traumático, choque por quemaduras o deshidratación, o complicaciones similares al choque en el caso del síndrome de reperfusión o circulación extracorporal . 5.- Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de preparados farmacéuticos destinados a la administración por vía parenteral, oral, rectal, transdérmica o por inhalación. 6.- Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque el preparado farmacéutico producido contiene adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos una sustancia activa seleccionada entre el grupo que consta de anticuerpos contra entero- o endo-toxinas (LPS) , el receptor de LPS monocitario, CD14, la proteína fijadora de LPS, LBP; moduladores de la red de citoquinas,- sustancias inhibidoras del metabolismo del ácido araquidónico o de la cascada de coagulación y del complemento; anticoagulantes e inhibidores de la agregación de trombocitos,- inhibidores de la liberación y/o del efecto biológico de enzimas líticas ,- captadores de radicales de oxígeno,- quelantes de metales nobles,- inhibidores de la adhesión intercelular y antibióticos. 1 . - Compuesto de la fórmula I, sus formas eventualmente esteroisómeras y sales fisiológicamente compatibles, representando R1 a) alquilo (C - ?) de cadena lineal o ramificada, b) alcoxi (Cx-C2) -alquilo (Cx-C3) o c) fenilo o fenil-alquilo (C1-C2) , en el que los radicales fenilo están sin sustituir o están sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de halógeno, A un puente de alquileno (Cx-C4) sin ramificar o ramificado, y R2 a) alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, b) cicloalquilo (C3-C6) , c) cicloalquil-alquilo (C4-C8) , d) fenilo o e) fenil-alquilo (C1-C2) . estando excluidos los compuestos de la fórmula I, en la que a) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo o etilo y A representa un puente de etileno, o b) R2 representa n-propilo, R1 representa metilo y A representa un puente de n-propileno. 8.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, representando R1 a) alquilo (C-^ -CX) lineal o ramificado, b) metoximetilo, c) metoxietilo, d) fenilo, e) 4-cloro-fenilo, f) bencilo o g) 4-cloro-bencilo, A un puente de alquileno (Q -c?) sin ramificar y R2 a) alquilo (Cx-c?) lineal o ramificado, b) ciclopropilo, c) ciclopropilmetilo, d) fenilo o e) bencilo. 9. - Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 7 u 8, significando R1 alquilo (C-L-C^J) lineal o ramificado, A un puente de alquileno (C^C^ sin ramificar y R2 alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. 10. - Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque a) se hace reaccionar una xantina sustituida en posición 3 de la fórmula II, en la que R2 está definido como en la fórmula I, sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un reactivo de la fórmula III, Ra-X (lll) en la que Ra significa un grupo lábil fácilmente eliminable, en forma del grupo bencilo, benzhidrilo o tritilo, eliminable por reducción o también por hidrólisis, con anillos de fenilo sin sustituir o sustituidos, y X significa cloro, bromo, yodo o alternativamente una agrupación de éster de ácido sulfónico o de éster de ácido fosfórico, o b) se hace reaccionar una xantina sustituida en posición 7 de la fórmula IV, en la que Ra significa bencilo con el radical fenilo sin sustituir o sustituido, sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un reactivo de la fórmula V, R2-X (V) en la que R2 está definido como en la fórmula I y X está definido como en la fórmula III, para formar una xantina disustituida en 3,7 de la fórmula VI, en la que R2 está definido como en la fórmula I y Ra está definido como en la fórmula III ó IV, a continuación se transforma el compuesto de la fórmula VI sin ningún agente de condensación o en presencia de un agente de condensación básico, o en forma de sus sales, con un agente de alquilación de la fórmula VII, R1-0-A-X (Vil) en la que R1 y A están definidos como en la fórmula I y X está definido como en la fórmula III, en una xantina trisustituida en 1,3,7 de la fórmula VIII en la que R1, A y R2 están definidos como en la fórmula I y Ra está definido como en la fórmula III ó IV, y finalmente se separa Ra a partir del producto intermedio de la fórmula VIII, mediando formación del compuesto conforme al invento de la fórmula I, y éste, eventualmente después de haber separado las formas estereoisóme- ras, se transforma facultativamente en una sal fisiológicamente compatible. 11.- Medicamento, caracterizado por el contenido de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 7 a 9 o preparado según la reivindicación 10. 12. - Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 11, caracterizado porque se lleva a una forma de presentación apropiada por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 7 a 9, con materiales de vehículo y aditivos aceptables farmacéuticamente y fisiológicamente compatibles, agentes diluyentes y/o otras sustancias activas o coadyuvantes. 13.- Compuesto de la fórmula VIII y/o una forma este-reoisómera del compuesto de la fórmula VIII, representando Ra bencilo y estando definidos R1, A y R2 tal como en la fórmula I según la reivindicación 1.