JPH05504141A - 治療薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬品 本発明は新規の治療薬品、特に（１）ペンゾビラノ（４，３−ｃ）ピラゾール、 その製造方法、それらを含有する医薬組成物および免疫調節薬品としてのそれら の治療活性に関する。

本発明は、次の式Ｉ 〔式中、Ｒ，は水素、シアノ、Ｃ２−１アルカノイル、Ｃ２−．アルコキシ力ル ポニル、ＣＯＮＨ．を表わし、またはＲ１はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６ア ルケニルを表わしその両方ともソアノ、ハロ、トリフル才ロメチル、ヒドロキシ 、ベンゾイル、Ｃ２−６アルカノイル才キシ、Ｃ２−１シクロアルコキシ力ルボ ニル、２個の酸素へテロ原子を含有する５〜７員非芳香族複素環式基、ＣＯＮＲ ，Ｒ．フエノキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていても良く、それ らのうちＣ１−６アルコキシは更にハロ、ヒドロキシ、Ｃ＋−ｓアルコキシまた はＣ２〜６アルカノイルオキシにより置換されていても良く。

Ｒ２は水素またはクロロを表わし： Ｒ２はクロロまたはトリフルオロメチルを表わし二またはＲ２とＲ３は結合して 縮合ベンゼン環を形成し：Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−、アルコキシ またはハロを表わし。

Ｒ１およびＲ１は同しかまたは相違しても良く、水素、Ｃｌ−６アルキルまたは ベンジルを表わす〕の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関す る。

３個またはそれ以上の炭素原子の連鎖を含有する基は直鎖または分枝であって良 く、例えばプロピルはｎ−プロピルとイソプロピルを包含し、ブチルはｎ−ブチ ル、５ｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含することがわか るであろう。用語「ハロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを包含する。

好ましくはＲ１は水素、シアノ、カルバモイル、Ｃ２−４アルカノイル（例えば アセチル）、Ｃ２−４アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニルまたは エトキシカルボニル）、または−Ｃ）ＩｚＲ１ｏを表わし、ここてＲ１゜は水素 、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３４シクロアルコキシカ ルボニル（好ましくはシクロブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ０ＮＨＲｉ 　（例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはフロ ビルカルバモイル）または２個の酸素へテロ原子（例えば１，３−ジオキソラン −２−イルまたは１．３−ジオキサン−２−イル）を含有する５〜７員非芳香族 複素環式基を表わし：またはＲＩＧはＣ１−、アルキル（例えばメチル、エチル またはプロピル、より好ましくはメチルまたはエチル）またはＣ２−４アルケニ ル（例えばビニル）を表わし、両者の場合によってはヒドロキシ、シアノ、トリ フルオロメチル、ハロ（好ましくはクロロまたはブロモ）、ＣＩ−、アルコキシ （好ましくはメトキシまたはエトキシ）、Ｃ１−５アルコキシ（Ｃ，、）アルコ キシ（好ましくは２−メトキシエトキシ）　、Ｃ２−アルカノイルオキシ（ＣＩ −ｇ）アルコキシ（好ましくはアセトキシエトキシ）、ヒドロキシ（Ｃ，〜、ア ルコキシ）（好ましくは２−ヒドロキシエトキシ）、Ｃ，、アルカノイルオキシ （好ましくはアセトキシまたはプロピオニルオキシ）、フェノキシ、ベンゾイル 、Ｃ０ＮＨＲＩ　（例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモ イルまたはプロピルカルバモイル）または２個の酸素へテロ原子（例えば１，３ −ジオキソラン−２−イルまたはｌ、３−ジオキサン−２−イル）を含有する５ 〜７員非芳香族複素環式基で置換された基である。

好ましい化合物において、Ｒ５は（ＣＨ２）　、　Ｊを表わし、ここてＪは水素 、Ｃ３−８アルコキシ、シアノ、ハロまたはカルバモイルを表わし、Ｐは０、ｌ または２であり、Ｒ１は特に水素、メチル、シアノメチル、（ＣＨ，）２ハロ、 カルバモイルメチルまたはＣ３−４アルコキシエチルを表わす。

好ましい置換基Ｒ１は、 水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、２−メトキシエチル、２− エトキシエチル、２−エトキシプロピル、 ２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（２−アセトキシエトキシ）エチル 、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、 シクロブチロキシカルボニルメチル、 カルバモイル、メチルカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カル バモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、プロピルカルバモイルメチル、 イソプロピルカルバモイルメチル、ベンジル（メチル）カルバモイルメチル、カ ルバモイルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アセ トキシエチル、シアノ、シアノメチル、２−シアノエチル、２−フェノキシエチ ル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２．２−トリフルオロエチル、 ２−プロピオニルオキシエチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、 ２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル、２−（１，３−ジオキソラン− ２−イル）エチル、アセチル、ベンゾイルメチル、エトキシカルボニルである。

特に好ましい化合物においてＲ１はメチルまたは２−エトキシエチルを表わす。

式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ２は水素を表わす。

式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメチル、より 好ましくはトリフルオロメチルを表わす。

式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アル コキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモを表わす。より好ましくはＲ４は水素 、メチル、メトキシまたはエトキシを、最も好ましくは水素またはメトキシを表 わす。

好ましくはＲ１は水素、メチルもしくはエチルまたはベンジル、特に水素または メチルを表わす。

好ましくはＲ９・は水素またはベンジルを表わす。

式■の特別の化合物は、本発明の具体的な実施例において提供される表へに一覧 表にして示す化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。

式Ｉの化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を含有しても良く、いろいろな 光学的に活性な形で存在する。

式Ｉの化合物か１個のキラル中心を含有するときその化合物は２個の鏡像異性体 の形で存在し、本発明は両方の鏡像異性体および鏡像異性体の混合物を包含する 。鏡像異性体はその技術分野に精通している者に知られている方法、例えばジア ステレオ異性体の塩または分離できる錯体の形成により、たと結晶化により：分 離できるノアステレオ異性体の誘導体の形成、例えば結晶化、ガス−液体または 液体クロマトグラフィにより：鏡像異性体特異試薬との反応による１個の鏡像異 性体の選択的誘導体化、例えば酵素酸化または還元により：キラル環境、例えば キラル担体、例えば結合されたキラルリガンドを持つシリカ上またはキラル溶媒 の存在におけるガス−液体または液体クロマトグラフィにより分割できる。代わ るべきものとして、特定の鏡像異性体は光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を 使用する不斉合成により、または不斉転移により１種の鏡像異性体を他の鏡像異 性体へ転換することにより合成することができる。

例えば、次の化合物もまたＲ−またはＳ−鏡像異性体の形で存在し得る： ４−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシプロピル）〔１〕−ベンゾピ ラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン。

式Ｉの化合物か１個以上のキラル中心を含有するとき、その化合物はジアステレ オ異性体の形で存在し得る。本発明は各ジアステレオ異性体およびジアステレオ 異性体の混合物を包含する。ジアステレオ異性体はその技術分野に精通している 者に知られている方法、例えば結晶化または液体クロマトグラフィにより分離で きる。

式■のある特定の化合物はいろいろな互変異性体の形でまたはいろいろな幾何異 性体として存在し得る。

式■のある特定の化合物は１種以上の結晶の形で存在し得るか本発明は各結晶形 およびそれらの混合物を包含する。

式Ｉのある特定の化合物はまた溶媒和物の形、例えば水和物で存在し得るか、本 発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。

本発明はまた、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に治療的に有効量の式 ■の化合物を含有する医薬的組成物を包含する。

以後に使用される、用語［活性化合物」は式ＩのＣＩ］ベンゾピラノＣ４，３− ｃ）ピラゾールを意味する。治療的使用において、活性化合物を経口的に、経直 腸的に、非経口的にまたは局部的に、好ましくは経口的にまたは局部的に投与し ても良い。したがって本発明の治療的組成物は経口、経直腸、非経口または局部 的投与のために知られている医薬組成物のどのような形をもとる。そのような組 成物に使用するために適する医薬的に許容し得る担体は製薬技術において良く知 られている。

本発明の組成物は０．１〜９０重量％の活性化合物を含有できる。本発明の組成 物は一般に単位投薬量の形で調製される。これらの組成物の調製に使用される賦 形剤は薬剤師の技術分野において知られている賦形剤である。

経口投与のだめの組成物は本発明の好ましい組成物であり、これらはそのような 投与のための医薬的形態、例えば錠剤、カプセル、シロップおよび水性または油 状懸濁液か知られている。錠剤は、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、およ び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムの存在下にラクトースまたはリン酸 カルシウムのような不活性希釈剤と活性成分を混合し、既知の方法により混合物 を錠剤化することにより調製できる。錠剤は本発明の化合物の開放を持続させる ようにその技術分野に精通している者に知られているやり方で処方することかで きる。もし望むならば、そのような錠剤は既知の方法により、例えばアセチルフ タルセルロースの使用により腸溶皮を備えることかできる。同様に、カプセル、 例えば添加された賦形剤と共にまたは無しに活性化合物を含有する、硬質または 軟質ゼラチンカプセルは、従来のやり方により製造でき、望むならば既知のやり 方で腸溶皮を備えても良い。錠剤およびカプセルは好都合におのおの０．１〜５ ００ｍｇの活性化合物を含有する。経口投与のための他の組成物としては、例え ばカルボキシメチルセルロースのような非毒性懸濁剤の存在Ｆに水性媒質中に活 性化合物を含有する水性懸濁液、および適当な植物油、例えば落花生油中に本発 明の化合物を含有する油状懸濁液か挙げられる。

局所投与のための組成物もまた本発明の好ましい組成物である。医薬的に活性な 化合物を医薬的に許容し得るクリーム、軟膏またはゲル中に分散できる。適当な りリームは、界面活性剤を使用して水性媒体中に分散された、石油および／また は軟質流動パラフィンのような局所賦形薬中へ活性化合物を混入することにより 製造できる。

軟膏は活性成分を鉱油、ペテロラタムおよび／またはワックス、例えばパラフィ ンワックスもしくは蜜ろうのような局所賦形薬と混合することにより製造できる 。ゲルは活性化合物を水の存在下に、ゲル化剤、例えば塩基化されたＣａｒｂｏ ｍｅｒ　Ｂ　Ｐを含む局所賦形薬と混合することにより製造できる。局所的に施 薬できる組成物はまた、本発明の医薬的に活性な化合物か分散され、その結果化 合物がその化合物を皮ふを通して施薬するために皮ふとの接触を維持されるマト リックスを含み得る。適当な経皮組成物は医薬的に活性な化合物と上記のような 局所賦形薬とを、ジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールのような相 乗性経皮促進剤と一緒に混合することにより製造できる。

、直腸投薬のために適する本発明の化合物は、そのような投薬のための医薬形態 、例えば半合成グリセリドまたはポリエチレングリコール基剤を有する座薬が知 られている。

非経口投薬のために適する本発明の化合物は、そのような投薬のための医薬形態 、例えば水性および油状媒質中の殺菌懸濁液または適当な溶媒中の殺菌溶液か知 られている。

いくつかの処方において、非常に小さい大きさの粒子、例えば流体エネルギー摩 砕により得られたような粒子の形態て本発明の化合物を使用することが利益をも たらし得る。

本発明の組成物において、活性化合物は、望むならば、他の混和し得る薬理学的 活性成分と連合することかできる。

式Ｉの化合物は免疫調節剤としての使用か示され、一般に免疫抑制剤であるか、 いくつかの化合物は、ある特定の疾病状態において、免疫興奮剤活性を示し得る 。本発明に係る化合物は迷走性の免疫性反応の結果生じる疾病の治療に有用であ る。したかって治療的に有効量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、免疫学 的連合を持つ疾病、例えば腎臓拒絶のような組織拒絶：類リウマチ関節炎および 前進系の狽癒紅斑症のような自己免疫疾病：接触敏感症、湿疹および乾癖のよう な皮ふ障害：および黒腫のような新形成を治療するために使用できる。

そのような治療において、１日当り投与される式■の化合物の量は治療的効果を 示すような量であり、一般に０、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ の範囲内にある。　それゆえに、もう一つの局面において、本発明は免疫学的連 合を持つ疾病を治療する方法を含み、それは弐■の化合物の治療的に有効量を投 与することからなる。

式Ｉの化合物の治療活性は標準的な研究室の動物についての試験により証明され てきた。そのような試験は、例えばＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスに対するその 化合物の経口および非経口投与を包含する。このように、式Ｉの化合物は免疫調 節薬剤として有用である。たか一方投薬される活性化合物の正確な量は多数の要 因、例えば患者の年齢、状態の厳しさおよび過去の医学的病歴次第であるか、常 に投薬する医者の十分な自由裁量の範囲内にあり、ヒトを含む哺乳動物に対する 経口投与のための適当な量は、１回または分割投与量で示して一般に０．０１− ４０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通に０．２〜２５　ｍｇ／　ｋｇ／日の範囲内にあ る。非経口投与のためには、適当な投与量は１回または分割投与量で示してまた は連続点滴により一般に０．００１〜４．０　ｍｇ／　ｋｇ／日、より普通には ａ、ｏ　ｏ　５〜１ｍｇ／ｋｇＺ日の範囲内にある。局所投薬のための調合薬は 一般に０．０１〜２０重量％、より普通には０．０５〜５重量％の範囲内の活性 成分を含有する。経口投与が好ましい。

次に式Ｉの化合物の製造方法を説明する。これらの方法は本発明の別の特徴を形 成する。

式Ｉの化合物は式］■ の化合物またはそれらの互変異性体と式［１［（式中、Ｒ１４は（ＯＱ）２また は（ＳＱ）　２を表わしてＲ＋ｓはＯＱまたはＳＱまたはＮＱ’□を表わし、Ｒ １４は＝ＮＨを表わしてＲＩＳはＯＱまたはＳＱを表°わし、またはＲ１４は二 〇を表わしてＲ＋ｓは水素、ハロまたはＩ−イミダゾリルを表わし；そしてＱお よびＱｌはＣ２−４アルキル基またはベンジル基を表わす）の化合物とを反応さ せることにより合成できる。

式Ｉの化合物は式ＩＶ （式中、Ｒ，、は水素を表わす）の化合物、またはそれらの互変異性体（式中Ｒ ｚは基ＣＯＲ，，を表わし、ここてＲ１１は水素、Ｃ１−４アルキル基、ベンジ ル基または基Ｒ６を表わし、ＲａｔはＣ０Ｒ５を表わし、ここてＲ５は式［ を表わす）と塩基、例えばピペリジンを適当な溶媒、例えばエタノール中で反応 させることにより合成できる。

式■の化合物は、Ｒ１およびＲ１６かＣＯＲ、。を表わしてＲ１７か水素を表わ す式■ｖの化合物とカルボン酸塩化物、例えば置換塩化ベンゾイルとを塩基、例 えばトリエチルアミンの存在下に反応させ、続いて塩基、例えばピペリジンの存 在下に加熱することにより合成できる。

式中Ｒ１が本明細書中に記載されたように置換されたアルケニル基またはアルキ ル基を表わす式■の化合物は、式中Ｒ１が水素を表わす式Ｉの対応する化合物を 、例えば式中Ｘがハロを表わす式Ｒ＋Ｘの化合物と塩基、例えば水素化ナトリウ ムの存在下に反応させることによりアルキル化して合成できる。

式中Ｒ８がＣ２−６アルカノイルを表わす式■の化合物は、式中Ｒ３が水素を表 わす式Ｉの対応する化合物を、例えばハロゲン化アシルとの反応によりアシル化 して合成できる。

式中Ｒ１がシアノを表わす式Ｉの化合物は、式中Ｒ１か水素を表わす式Ｉの対応 する化合物を、例えば臭化シアノゲンと塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下 に反応させることによりシアン化して合成できる。

Ｒ１かＣ２−６アルコキシカルポニルを表わす式Ｉの化合物は、式中Ｒ１が水素 を表わす式Ｉの対応する化合物の０２−、アルコキシカルボニル基による置換に より、例えばＡか脱離基、例えばシアノまたはハロである式（Ｃ２−＠アルコキ シカルボニル）Ａの化合物との反応により合成できる。

式中Ｒ１かカルバモイルアルキル、例えばカルバモイルメチルを表わす式Ｉの化 合物は、式中Ｒ３がシアノアルキル、例えばシアノメチルを表わす式Ｉの対応す る化合物の加水分解により合成てきる。

式中Ｒ３がＣ０ＮＨＲ，。（ただしＲ３゜は容易に加水分解可能な基、例えばク ロロスルホニルを表わす）を表わす式Ｉの化合物は、式中Ｒ３が水素を表わす式 Ｉの対応する化合物を式Ｒ２゜Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることに より合成できる。式中Ｒ１がカルバモイルを表わす式■の化合物は、式中Ｒ，が Ｃ０ＮＨＲ，。を表わす式Ｉの対応する化合物の加水分解、例えば酸加水分解に より合成できる。

式中Ｒ７かカルボン酸アミド基（Ｃ０ＮＲｊＲｒ　）により置換されている式Ｉ の化合物は、Ａか脱離基、例えばヒドロキシル、ハロ、ｃｌ−＠アルコキシ、ア リーロキシ、アリールメトキシまたはＣ１−、アシロキシを表わす基−ＣＯＡよ り置換されている式Ｉの対応する化合物と、それぞれ、アルコールまたはアミン （ＮＨＲ，Ｒ，とを、例えば０〜２５０°Ｃて、場合によっては好ましくは反応 原糸に対する溶媒である有機液体の存在下に、そして場合によっては反応に対す る触媒の存在下に反応させることにより合成できる。

式中Ｒ１かヒドロキシル基により置換された基を表わす式Ｉの化合物は、Ｃｚ− ｓアルカノイロキシ基、例えばアセトキシにより置換されている式■の対応する 化合物の加水分解により合成できる。

式中Ｒ１がＣ２１アルカノイロキシ基により置換されている式■の化合物は、ヒ ドロキシ基により置換された式Ｉの対応する化合物のアシル化により合成できる 。

式【Ｉの化合物は式Ｖ の化合物と式Ｈ＝ＮＮＨＲ＋のヒドラジンとを反応させることにより合成できる 。

式中Ｒ１４か（ＯＱ）、を表わしてＲＩＭがＯＱを表わす式ＩＩＩの化合物は、 例えばａ）式中Ｘがハロである式Ｒ５ＣＸ１の化合物と式中ＱがＣ１−４アルキ ル基またはベンジル基である式Ｎａ０Ｑのナトリウムアルコキシドとを反応させ ることにより、またはｂ）式１？、ＣＮの化合物と式ＱＯＩ（のアルコールとを 無水の酸、例えばその酸塩、例えば塩酸塩として式Ｒ，Ｃ（＝ＮＨ）ＯＱの化合 物を生じる、塩化水素の存在下に反応させ、それらを次いて式ＱＯＨの別のアル コールと反応させられることにより合成できる。

式中Ｒ２６かＣＯＲ，、を表わしてＲａｔかＣＯＲｓを表わす式ＩＶの化合物は 、式中Ｒ１ｇがＣＯＲ１ｇを表わしてＲ１７か水素をを表わす式［Ｖの化合物の アシル化により、例えば対応する酸の塩（例えばナトリウム塩）の存在下に式（ Ｒ８ＣＯ）２０の酸無水物、または塩基例えばトリエチルアミンの存在下に酸ハ ロゲン化物例えば式ＲｊＣＯＣＩとの反応により合成できる。

式中Ｒ１，かＣＵＲ，、を表わしてＲｌＴが水素をを表わす式［Ｖの化合物は式 ［［の化合物のアシル化により、例えば対応する酸の塩（例えばナトリウム塩） の存在下に式（Ｒ１，Ｃ０）ｔＯの酸無水物との反応により合成てきる。

ＲｌＴがＣ０Ｒ６を表わしてＲｌｇか水素をを表わす式［■の化合物、またはそ れらの互変異性体は、式中Ｒ１６がＣＯＲ、、を表わしてＲ１□がＣＯＲ，を表 わす式［Ｖの化合物と塩基、例えばピペリジンとを適当な溶媒、例えばエタノー ル中で反応させることにより合成できる。

式中Ｒ１およびＲ１，がＲ１１か上文に定義されたようなＣＯＲ＋ｓを表わし、 モしてＲ１□が水素を表わす式ＩＶの化合物は、Ｒ１か水素を表わす式ｌ【の化 合物と式（Ｒ，、Ｃ０）２０の酸無水物とを対応する酸の塩（例えばナトリウム 塩）の存在下に反応させることにより合成できる。

式Ｖの化合物は式Ｖｌ （式中、Ｒ２２は水素を表わす）の化合物とマロン酸とを酸塩化物、例えば塩化 ホスホリルおよびルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在下に反応させることにより合 成できる。

式Ｖの化合物は、式中Ｒ２）がアセチル基を表わす式ｖ１の化合物と塩基、例え ば水素化ナトリウム、および式中Ｑか０１−４アルキル基またはベンジル基を表 わす式（ＱＣ）２ＣＯの炭酸ジアルキル、例えば炭酸ジメチルとを反応させるこ とにより合成できる。

式中Ｒ４か０１−６アルコキシを表わす式Ｖの化合物は、式中Ｒ４かハロ、例え ばフルオロを表わし、そしてＲ１８かアセチル基を表わす式Ｖｌの化合物と塩基 、例えば水素化ナトリウム、および式中ＱがＣＩ−４アルキル基またはベンジル 基を表わす式（ＱＣ）　、ＣＯの炭素ジアルキル、例えば炭酸ジメチルとから合 成できる。

弐［Ｌ　［ｒｒ　、ＩＶ、■および■１のある特定の中間体化合物は新規化合物 であると信じられる。本明細書中のすべての新規化合物は本発明の別の態様とし て特許請求される。

本発明を次の非限定的実施例により説明する。実施例において部および％は重量 表示によるものであり、混合溶媒の組成物は容積表示で示す。キャクタリセーシ ョンは元素分析および次の分光性技術：核磁気共鳴、赤外分光法および質量分光 法の１種またはそれ以上により行っａ）２′　−フルオロ−６゛−ヒドロキシフ ェノン（３０ｇ）を乾燥トルエン（４００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１７， １ｇ、鉱油中の６０％分散液）の攪拌された懸濁液に３０分間にわたって滴下様 式て添加し、還流のもと窒素下にて沸騰させた。沸騰後、炭酸ジエチル（５ｏ、 ８ｇ）を１０分間にわたって滴下様式で添加しなからさらに２０分間加熱を継続 した。その結果生じる混合物を攪拌し還流下２０時間加熱した。反応混合物を周 囲温度まて冷却し、水（１５０ｍｌ）を滴下様式で添加した。分離後、水相をエ ーテルで洗浄し、次いて濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水で 洗浄し、乾燥および酢酸エチルからの再結晶後、５−エトキシ−４−ヒドロキシ クマリン、融点１１０〜＋１１°Ｃを得た。

実施例２ 乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシクマリン（１０，０ｇ）、シュウ 酸エチルヒドラジン（１４，２５ｇ）およびトリエチルアミン（２４，０ｍｌ） の攪拌された混合物を反応中に生成される水を除去しなから還流下に３時間加熱 した。濾過後に収集された固体を水とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥 し、蒸発して固体を得てそれをブタノールから再結晶して１−エチル−３−（２ −ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点１４７〜１５０°Ｃ を得た。

実施例３ ヒドラジン（３２，３ｇ）を無水アルコール（１，２リツトル）中の４−ヒドロ キシクマリン（５０，０ｇ）の攪拌された溶液に０．２５時間の間じゅう滴下様 式で添加し、反応混合物を２０時間攪拌しなから還流下に加熱した。

溶液を冷却し、氷酢酸（１５４ｍｌ）で酸性化し、エタノールを減圧下で蒸発除 去して油を残し、次いで水（１，５リツトル）中に注ぎ入れた。その結果生じる 固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、イソプロパツールから再結晶して３−（２ −ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点２０５〜２０７℃を 得た。

実施例４〜６ 実施例３に記載されたものと同様の方法で、式【【の化合物を式Ｖの化合物と、 置換基Ｒ４およびＲ３が下記の表へに要約して示されている、式Ｈ２ＮＮＨＲＩ のヒドラジンと反応させて合成した。

実施例７ 乾燥エーテル（１２０ｍｌ）および乾燥メタノール（６ｍｌ）中の４−トリフル オロメチルベンゾニトリル（２５ｇ）の溶液を０〜５°Ｃまで冷却し、塩化水素 ガスで飽和した。反応混合物を溶融水浴中に一晩放置させて、沈殿したイミド塩 を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、デシケータ−中で乾燥した。この固体 を攪拌しなからＡＲメタノール（７８，３ｍｌ）に添加し、混合物を周囲温度で ５Ｂ間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発してトリメチルオル ト（４−トリフルオロメチルベンゾエート）を油として得て、さらに精製せずに 使用した。

実施例８ ａ）工業用メチル化スピリット（８４ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ クマリン（４，０ｇ）およびヒドラジン水和物（３，０ｍ１）の混合物を還流下 で４．７５時間沸騰させた。冷却後、氷酢酸（１３，３ｍｌ）を添加し、アルコ ールを減圧下で除去した。残分を水に添加し、分離したガムを少量のジクロロメ タンの添加により固体化した。固体を濾過により収集して３−（２−ヒドロキシ −６−メドキシフエニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点２０８〜２１０° Ｃを得た。

ｂ）乾燥キシレン（５０…１）中の３−（２−ヒドロキソ−６−メドキシフエニ ル）−２−ビラプリン−５−オン（２，０６ｇ）およびＩ−（４−トリフルオロ メチル−ベンゾイル）イミダゾール（５，０４ｇ）の混合物を攪拌し、還流のも と窒素下で０．５時間加熱し次いて周囲温度まで冷却した。生成した固体を濾過 により収集し、次いて沸騰工業用メチル化スピリット／ジクロロメタン（１，２ ）中に溶解した。ジクロロメタンを固体か分離するまて沸騰除去した。混合物を 周囲温度まで冷却し、濾過して９−メトキシ−４−（４−）リフルオロメチルフ Ｃ）水素化ナトリウム（０，ｌｌ４ｇ、鉱油中の６０％分散液）を乾燥Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）中の９−メトキシ−４−（４−１−リフルオ ロメチルで１０分間攪拌し、次いで２−ブロモエチルエチルエーテル（０，３６ ｍ１１９０％）を滴下様式で添加し続いて周囲温度で１６時間攪拌した。混合物 を少量の石油エーテル（沸点６２〜６８°Ｃ）を含有する水に添加した。混合物 を２Ｍ塩酸て酸性化し、濾過して２−（２−エトキシエチル）−９−メトキシ− ４−（４４リフルオロメチル−フェニル）〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピ ラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点１６４〜１６８℃を得た。

ａ）工業用メチル化スピリット（６０ｍｌ）中の５−エトキノ−４−ヒドロクマ リン（５，０ｇ）（実施例１）およびメチルヒドラジン（２，２ｇ）の混合物を 還流のもと２０時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧上蒸発除去して粗製生成物を 得た。メタノール（５０ｍｌ）および濃塩酸（２０ｍｌ）をこの粗製生成物に添 加し、得られた溶液を還流のもと２時間加熱した。減圧下で溶媒の蒸発除去後、 残分を水で粉砕し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥して３−（２−ヒド ロキシ−６−エトキシフエニル）−１−メチル−２−ビラプリン−５−オンを得 た。

ｂ）上記（ａ）で得られた固体（３，２ｇ）およびトリメチルオルト（４−タロ ロベンゾエー））（９，０ｇ）を−緒に１３０〜１４０°Ｃで４５分間加熱した 。混合物を周囲温度まで冷却し、へ牛サン（５０［ＤＩ）を添加した。

上澄み液をデカンテーションし、エーテル（８０ｍｌ）を残留油に添加して固体 を沈殿させた。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥し、次いてプ ロパン−２−オールから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−９−エトキシ −２−メチル〔１〕−ベンゾピラノ　〔４゜３−ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）− オン、融点１９７〜１９９°Ｃを得た。

実施例１Ｏ ａ）トルエン（２７ｍｌ）中の４−ヒドロキシクマリン（３，６ｇ）および２， ２．２−トリフルオロエチルヒドラジン（５，０ｇ）の混合物を水を除去しなか ら還流のもと４時間加熱した。冷却および濾過後収集された固体を熱ジクロロメ タンで抽出し、濾過し、濾液を蒸発した。

固体生成物をトルエン次いてジクロロメタンから再結晶して３−（２−ヒドロキ シフェニル）−１−（２，２゜２−トリフルオロエチル）−２−ピラゾリン−５ −オン、融点１６３〜１６５°Ｃを得た。

ｂ）上記（ａ）で得られた固体（１，２ｇ）とトリメチルオルト（４−クロロベ ンゾエート）（３，０ｇ）を−緒に１２５°Ｃで１０分間加熱した。混合物を冷 却し、エーテル（ｌｏｍｌ）で希釈し、得られた固体をＮ、Ｎ−ジメチルホルム アミドとメタノールの混合物から再結晶して４−（４−クロロフェニル＞　−２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）〔ｌ〕ベンズピラノ（４，３−ｃ）−ピ ラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点２１４〜２１５°Ｃ（分解）を得た。

実施例１１ ａ）実施例４で合成された、３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２ −ピラゾリン−５−オン（３゜８ｇ）、無水酢酸ナトリウム（１，６４ｇ）およ び無水酢酸（３０＋ｎｌ）の混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。

反応混合物を水（１０容量）に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽 出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。半結晶性残分を石油エーテル（沸点６０ 〜８０”Ｃ）で粉砕し、固体を濾過により収集し、乾燥して３−（２−ヒドロキ シフェニル）−１−メチル−５−ビラゾリルアセテート、融点１１３〜１１６° Ｃを得た。

ｂ）テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の３．４−ジクロロベンゾイル塩化物（ ４，４ｇ）の溶液を１０分間にわたってテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およ びトリエチルアミン（３ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）＝１−メチ ル−５−ビラジイルアセテ−）（４，５ｇ）の攪拌された溶液に０〜５°Ｃて添 加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いてさらにテトラヒドロフラン （８０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンゾイ ル塩化物（４，４ｇ）を添加した。さらに２４時間攪拌後、反応混合物を水（１ リツトル）中に注ぎ入れ、酢酸エチルて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し 、次いて沈殿か生じるまで濃縮した。３，４−ジクロロ安息香酸を除去するため の濾過後、濾液を減圧下で蒸発し、残分を酢酸エチルから結晶して２−（５−ア セトキシ−１−メチル−３−ピラゾリル）フェニル３．４−ジクロロベンゾエー ト、融点１２３°Ｃを得た。

ｃ）２　（５−アセトキシ−１−メチル−３−ピラゾリル）フェニル３，４−ジ クロロヘンシェード（１，０ｇ）およびピペリジン（０，２７ｍｌ）をエタノー ル（１０ｍｌ）中で還流のもと２時間加熱した。反応混合物を０°Ｃまて冷却し た。生成物を濾過により収集し、エタノールから再結晶して４−（３，４−ンク ロロフェニル）−２実施例１２ ａ）乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の、実施例１１ａで合成された、３ −（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−５−ピラゾリルアセテート（２， ３２ｇ）の溶液を続いて乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のトリエチルア ミン（１，５ｍ１）と２−ナフトイル塩化物（２，１ｇ）て０〜５°Ｃで処理し た。混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、次いてさらにトリエチルアミン（０， ７５ｍｌ）および２−ナフトイル塩化物（１，０５ｇ）を添加し、混合物をさら に２０時間攪拌した。反応混合物を水（１０容量）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで 抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液、次に水て洗浄し、次 いて乾燥した。減圧下で蒸発後、残分をエーテルで粉砕し、生成した固体を濾過 により収集した。

ｂ）工程（ａ）の粗製固体の一部（２，４３ｇ）およびピペリジン（０，６３ｍ ｌ）を還流のもと無水エタノール（１９ｍｌ）中で３０分間沸騰させた。冷却後 、混合物を濾過して２−（ｌ−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３−ピ ラゾリル）フェニル２−ナフトニート、融点２０７〜２１０″Ｃを得た。

Ｃ）濾液を還流のもとさらに１時間沸騰させた。混合物を濃縮し、次いで冷却し た。生成した固体を濾過により収集して２−メチル−４−（２−ナフチル）〔ｌ 〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点１５９〜＋ ６１″Ｃを得た。

実施例１３ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ビラプリン−５−オン（２，３２ｇ）お よびトリエチルオルト（４−クロロベンゾエート）（１０，２ｇ）の攪拌された 混合物を１３０〜１３５°Ｃて１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、 エーテルで希釈し、その結果生じる固体を濾別し、洗浄して乾燥した。固体を工 業用メチル化スピリット（木炭を使用した）から再結晶して４−（４−クロロフ ェニル）〔ｌ〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ビラ実施例１３に記載されたものと 同様の方法て、式Ｉの化合物を式ｆｒの化合物と化合物【【の置換基Ｒ，および Ｒ４が下記の表Ｂに要約して示されている式［［［の化合物と反応させて合成し た。使用された式ｆｒＩの化合物はＲ２か水素を表わし、Ｒ２およびＱは表Ｂに 示されているＲ＝Ｃ（ＯＱ）ａの型てあった。

実施例１９ キシレン（２００ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン −５−オン（１６ｇ）および１−（４−クロロベンゾイル）イミダゾール（３７ ，５ｇ）の混合物を攪拌し、還流のもとて３時間加熱した。混合物を７０°Ｃま て冷却させ、次いて濾過して４−（４−クロロフェニル）〔ｌ〕−ベンゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点２５５〜２５７°Ｃを実施 例７て合成された、トリメチルオルト（４−トリフルオロメチル−ベンゾエート ）（５，５ｇ）、および３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ビラプリン−５ −オン（１，９４ｇ）の混合物を１３５〜１４０℃で４時間加熱した。混合物を Ｏ″Ｃまて冷却し、生成された固体を濾別し、エーテルで洗浄した。この固体を 熱水で粉砕し、濾過して４−（４−トリフルオロメチルフェニル）３−（２−ヒ ドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（３０，２ｇ）、１−（４−ト リフルオロメチルベンゾイル）イミダゾール（８６，５ｇ）およびキシレン（８ ００ｍｌ）の混合物を攪拌し、還流のもと４時間窒素下にて沸騰させた。反応混 合物を４０°Ｃまて冷却し、濾過して４−（４−トリフルオロメチルフェニル） 〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）−ピラゾール−３（２８）−オン、融点２７ ０〜２７２°Ｃを得た。

実施例２２ ａ）無水酢酸（３０ｎ＋１）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾ リン−５−オン（３，５２ｇ）および酢酸ナトリウム（１，６４ｇ）の混合物を 周囲温度で３時間攪拌した。混合物を水と石油エーテル（沸点６２〜６８°Ｃ１ ＩＯ：Ｉ）中へ注ぎ入れ、固体を濾過により収集して粗製ｌ−アセチル−３−（ ２−ヒドロキシフェニル）−５−ピラゾリルアセテート、融点６２〜６４°Ｃを 得た。

ｂ）粗製ｌ−アセチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ピラゾリルアセ テート（１，５３ｇ）、トリエチルアミン（２，１ｍｌ）および乾燥テトラヒド ロフラン（２５ｍｌ）の混合物を４−トリフルオロメチルベンゾイル塩化物（３ ，２１ｇ）を滴下様式て添加しなから０〜５°Ｃて攪拌した。その結果生じる混 合物を周囲温度で６４時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチ ル中に抽出し、合わせた抽出物を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液および最後に水 で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発除去した。残分を熱プロパン−２−オ ールで温浸して次いで冷却し、濾過した。濾液を蒸発して粗製２−（５−アセト キシ−１−アセチル−３−ピラゾリル）フェニル４−トリフルオロメチルベンゾ エートを油として得た。

Ｃ）工程（ｂ）からの油およびピペリジン（０，７ｍ１）を還流のもと無水エタ ノール（２２ｍｌ）中にて１時間沸騰させた。混合物を０〜５°Ｃまて冷却し、 次いて濾過して粗製生成物を得て、移動相としてジクロロメタン／メタノール（ ９ｌ）を使用する、シリカゲル上の分取層クロマトグラフィーにより精製して、 ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）〔ｌ〕ベンゾピラノＣ４，３−Ｃ〕ピ ラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点２６８〜２７２°Ｃを得た。

実施例２３ 乾燥キシレン（３００１１）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾ リン−５−オン（２，９ｇ）および炭酸カリウム（３，２ｇ）の混合物を攪拌し 、４−トリフルオワメチルベンゾイル塩化物（６，９ｇ）を１５分間にわたって 滴下様式で添加しながら還流のもとて加熱した。

混合物を沸騰させ、２時間攪拌し、次いて熱濾過した。

収集された固体をトルエン、水および最後にエーテルで洗浄して４−（４−トリ フルオロメチルフェニル）〔１〕ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３ （２Ｈ）−オン、融点２５９〜２６３°Ｃを得た。

実施例２４ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（実 施例４）（１，９０ｇ）を温トルエン（１００Ｑ１１）中に溶解し、次いて周囲 温度まで冷却し、ピペリジン（１ｍｌ）を含有する乾燥トルエン（５ｏｍｌ）中 の４−クロロベンゾイルデヒト（１，４ｇ）の攪拌された沸騰溶液に、反応中に 生成される水を除去しなから、５．２５時間にわたって添加した。反応混合物を 減圧下て蒸発し、残分をエーテルで粉砕し、プロパン−２−オールから再結晶し て４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）エチルアセテート （１６゜７ｇ）、臭化ナトリウム（１０３ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド （２００ｍｌ）の混合物を攪拌し、１００°Ｃて４８時間加熱した。混合物をエ ーテル（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れた。存機層を分離し 、水で洗浄し、乾燥し、蒸発して油を得た。減圧下での蒸留により２−（２−ブ ロモエトキシ）エチルアセテート、沸点１００〜１０３°Ｃ（７ｍｍＨｇ）を得 た。

実施例２６ 水素化ナトリウム（０，６０ｇ、鉱油中の５０％分散液）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（１４５ｍｌ）中の、実施例Ｉ３て合成された、４−（４−クロ ロフエ下にて添加した。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、次いて２−ブロモエ チルアセテート（１，３８ｍ１）を滴下様式で添加した。反応混合物を周囲温度 で１６時間攪拌し、次いて水およびガソリン（沸点６０〜８０°Ｃ：おおよそ１ ０：Ｉ容積）中に注ぎ入れた。混合物を水浴中で冷却し、析出した固体を濾別し 、洗浄して２−　（４−（４〜クロロフエニル）−３−才キソー２，３−ジヒド ロ−（１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−２−イル〕エチルアセテ ート、融点１２６〜１２９℃を得た。

実施例２７〜４１ 実施例２６と同様の方法で、式Ｉの化合物を４−（４−クロロフェニル）ＣＩ〕 ベンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（Ａ）（実施例３） とＸが下記の表Ｃに要約されているようなハロゲンである、式Ｒ，Ｘの化合物と 反応させて合成した。

木炭て処理し、濾過した。濾液を蒸発し、残分をガソリンで粉砕し、濾過して生 成物を得た。

（７）反応混合物を２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を含有する水（３００ｍｌ）中で失活し 、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発した。残分をエー テルと水に分配し、次いて分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテ ル抽出物を乾燥し、濃縮した（１０ｍｌまで）。生成された固体を濾過により収 集し、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で洗浄し、乾燥した。エタノールから の再結晶後、生成物を移動相として、ジクロロメタン／メタノール、９８：２を 使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離された 物質をエタノールから再結晶して生成物を得た。

（８）反応混合物を５Ｍ塩酸（６００ｍｌ）とエーテル（３００ｍｌ）に分配し た。水層を分離除去し、エーテルで洗浄した。合わせたエーテル抽出物を水で十 分に洗浄し、乾燥し、蒸発した。残分を移動相としてジクロロメタン／メタノー ル、９７：３を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。得られた固体をエーテルと酢酸エチルの混合物から２度再結晶して生成物を 得た。

（１０）反応混合物を水に添加し、５Ｍ塩酸で酸性化した。

固体を濾過により収集し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶した。

（１１）反応混合物を水に添加した。得られた固体を濾過により収集し、プロパ ン−２−オールから再結晶した。

（１２）鉱油中の水素化ナトリウｌ、の６０％分散液を使用した。

（１３）反応混合物を水（５００ｍｌ）に添加し、エーテルで抽出した。合わせ た抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。得られた固体をエタノールから再結 晶した。

（１４）反応混合物を水（２リツトル）に添加し、５Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エ チルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。得られた油 をエーテルから結晶した。

実施例４２ 実施例２６と同様の方法で、水素化ナトリウム（０，７４ｇ、鉱油中の６０％分 散液）、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍ１）　、４−　（４−ク ロロフェニロモメチルー１．３−ジオキソラン（１，９７ｍ１）の混合物を周囲 温度で１６時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（０，７４ｇ）を少しずつ添 加し続いてさらに２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１，９７ｍ１）を 添加した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いて７０〜８０’Ｃで１時間 暖めた。混合物を周囲温度まで冷却し、次いて水に添加した。生成された固体を 濾過により収集し、乾燥し、エタノール／ジクロロメタンから再結晶して４−（ ４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）〔ｌ〕 ヘンゾピラノ　〔４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点２３０〜２ ３１°Ｃを得た。

実施例４３ 実施例２６と同様の方法で、水素化ナトリウム（０，４４ｇ、鉱油中の６０９６ 分散液）、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｉ　Ｏ０ｍ１）　、４−　（４ −クロロフェニル）〔１〕ベンゾピラノ　〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２Ｈ ）−オン（３，０ｇ）（実施例１３）およびｌ−ブロモ−２−エトキシプロパン （２，９ｇ）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を約６０℃で１． ５時間暖め、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を水に添加し、生成物をエー テル中に抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し、蒸発した。残分を移動相 として酢酸エチル／石油エーテル（沸点８０〜１００°Ｃ）（１：３）を使用す る、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーより分離し、赤色固体を得て、そ れをエタノールから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキ シプロピル）〔１〕ベンゾピラノ　Ｃ４，３−ｃ）ビラ実施例２６と同様の方法 で、水素化ナトリウム（１，８２ｇ、鉱油中の６０％分散液）、乾燥Ｎ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド（４５０ｍ１）　、４−　（４−トリフルオロメチルフェニ ル）〔ｌ〕ベンゾピラノ　［４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１５ ，０ｇ）（実施例２０）および２−ブロモエチルアセテ−１−（７，６２ｇ）の 混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。混合物を水に添加した。生成された固体 を濾別し、酢酸エチルに溶解し、それを水で洗浄した。減圧下で酢酸エチルの除 去後、得られた残分をプロパン−２−オールから再結晶して２−〔３−オキソ− ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ ノＣ４，３−３４〜１３６℃を得た。

実施例４５ 実施例２６と同様の方法で、水素化ナトリウム（０，７４ｇ、鉱油中の６０％分 散液）、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）　、４−　（４−ク ロロフェニル）〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−且〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オ ン（５，０ｇ）および２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（２，５ ２ｍ！、）の混合物を周囲温度で４２時間攪拌した。反応混合物を水に添加した 。

生成物をニーデル中に抽出し、抽出物を水で洗浄した。

エーテルの蒸発により固体残分か残り、それをエタノールから再結晶して４−（ ４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル〕 〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｃ）ピラゾール−３（２実施例４６ ２−〔３−才キソー４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒド ロ［１）ベンゾピラノ　〔４゜３一旦〕ピラゾールー２−イル〕エチルアセテー ト（１７，９３ｇ）（実施例４４）、２Ｍ塩酸（２２ｍｌ）および工業用メチル 化スピリッｈ（７５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、還流下で１８時間沸騰させた。

混合物を０℃まで冷却し、生成された固体を濾過により収集して２−　（２−ヒ ドロキシエチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）〔ｌ〕ヘンゾビラ ノ（４，３−ｃ）　ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｍ点１９９〜２０１″Ｃを 得た。

実施例４７ 希塩酸（２ｍｌ）を工業用メチル化スピリット（８０ｍｌ）中の、実施例２６で 合成された、２−　（４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２．３−ジヒ ドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−イル〕エチルアセテー ト（１，５３ｇ）の攪拌された懸濁液に周囲温度で添加した。混合物を還流のも と６．５時間加熱した。溶液を冷却させ、周囲温度で１６時間保持した。

その結果生しる結晶を濾別し、工業用メチル化スピリットで洗浄して４−（４− クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−（１）ベンゾピラノＣ４， ３−３−（４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ［１） ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−イル〕プロピルアセテート（１， ５ｇ）（実施例４１）、２Ｍ塩酸（１，９ｍｌ）および工業用メチル化スピリッ ト（７５ｍｌ）の混合物を還流のもと５時間沸騰させた。混合物を室温まで冷却 し、生成された固体を濾過により収集して４−（４−クロロフェニル）−２−（ ３−ヒドロキシプロピル）〔１〕ベンゾピラノ　Ｃ４，３−Ｃ〕ピラゾール−３ （２Ｈ）−オン、融点１６６〜１６８°Ｃを得た。

実施例４９ ２−　（２−（４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（ １）ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ〕ピラゾール−２−イル〕エトキシ）エチルア セテート（ｌ１ｇ）（実施例３９）、５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および水（１００ ＋ｎｌ）の混合物を攪拌し、還流のもと２４時間沸騰させた。混合物を蒸発し、 得られた固体をプロパン−２−オール（１００［１１１）から再結晶して４−（ ４−クロロフェニル）−２−（２−（２−ヒドロキシエトだ。

実施例５０ 実施例２８で合成された、４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３− ジヒドロ（１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−２−アセトニトリ ル（０，６８ｇ）、および濃硫酸（６ｍ１．）の混合物を１２０°Ｃて０．５時 間加熱した。反応混合物を氷（１０容量）上に注ぎ、固体生成物を収集し、洗浄 し、乾燥して４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２．３−ジヒドロ（１ ］ヘンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−アセタミド、融点２７９〜２８ ３°Ｃを得た。

実施例５１ 実施例５０と同様の方法で、実施例３２で合成された４−（４−クロロフェニル ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１）ベンゾピラノ　［４，３−ｃ）ビラシ ールー−２−プロピオニトリル（１、Ｏｇ）、および濃硫酸（ｌＯｍｌ）の混合 物を１２０〜１２５°Ｃて１５分間加熱し、工業用メチル化スピリットから再結 晶後、４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１）ベン ゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾール−２−プロピオンアミド、融点２６４〜２６ ６°Ｃを得た。

実施例５２ ａ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、実施例３１て合成された、４−（４−ク ロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ　（４，３ −ｃ）　ピラゾール−２−酢酸（２，１６ｇ）の攪拌された懸濁液を乾燥Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド（０，２４ｍｌ）　、次いて塩化チオニル（１，５１ｍ ｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで減圧のもと蒸発さ せた。

残分を乾燥エーテルで粉砕し、固体を濾過により収集して４−（４−クロロフェ ニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ　Ｃ４，３−ｃ）　 ピラゾール−２−アセチル塩化物を得た。

ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のこの酸塩化物（１，０８ｇ）の 一部を滴下様式でエチルアミン水溶液（０，４３ｍ１．７０％Ｗ／Ｗ）で処理し た。混合物を０〜５℃で１．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をエーテル（ １００ｍｌ）で希釈し、水浴中で３時間冷却し、固体を濾別した。数日間放置後 、固体の別の群を得た。

２種類の合わせた群を水、次いで石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）で洗浄し て４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−３＝オキソ−２，３−ジヒドロ〔 １〕ベンゾピラノＣ４，３−ｃ〕ピラゾール−２−アセタミド、融点２３８〜２ ３９°Ｃを得た。

実施例５３ 実施例５２（ａ）と同様の方法で、４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ　Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−２−酢酸（ １，８７ｇ）を酸塩化物（１，８９ｇ）中で転化し、次いで乾燥テトラヒドロフ ラン（１７２［＋１１）中に０〜５°Ｃて懸濁した。

水性メチルアミン（０，６９０］Ｌ　２５／　３０％　Ｗ／Ｖ）を滴下様式て添 加し、混合物を溶融水浴中で２．５時間攪拌した。固体を濾別し、水、次いてエ ーテルで洗浄して−２，３−ジヒドロ〔１〕ヘンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾ ール−２−アセタミド、融点２４４〜２５０°Ｃを乾燥テトラヒドロフラン（１ ００１１）中のプロピルアミン（０，２ｍ１）の溶液を滴下様式で乾燥テトラヒ ドロフラン（９５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３ −ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３一旦〕ピラゾールー２−アセチル塩化物 （１，０７ｇ）（実施例５２ａ）の混合物に０〜５°Ｃて攪拌しながら添加した 。混合物を０〜５°Ｃで５０分間攪拌し、次いてさらに乾燥テトラヒドロフラン （５ｍｌ）中のプロピルアミン（０，１ｍｌ）を添加した。この混合物を０〜５ °Ｃで２．３時間攪拌し、次いで乾燥エーテル（９５１１１１）で希釈し、０〜 ５°Ｃて１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下 で蒸発させた。残分を移動相としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メ タノール（９５：　５）を使用するＦｌｏｒｉｓｊｌ■カラム上て分離した。得 られた固体をエーテルで粉砕して４−（４−クロ２−アセタミド、融点２１８〜 ２２３°Ｃを得た。

実施例５５ トルエン（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）Ｈ）−オン（実施例１３ ）（１，０ｇ）の攪拌された混合物ヲクロロスルホニルイソシアネー）（０，５ ３ｇ）と周囲温度で処理した。混合物を７０’Ｃまて加熱し、この温度で１５分 間攪拌した。０°Ｃまて冷却後、混合物を濾過し、残分をエーテルで洗浄して次 いて氷酢酸（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）に懸濁した。この混合物を６０°Ｃて １５分間加熱し、次いて濾過した。残分を水で洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン ／メタノール、４１から再結晶して４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー ２．３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−カルボキ シアミド、融点２１５〜２１６°Ｃを得た。

実施例５６ 塩化アセチル（０，８６ｍｌ）をＡＲアセトン（２０ｍｌ）中の４−（４−クロ ロフェニル）〔ｌ〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン （実施例１３）（３，０ｇ）および炭酸カリウム（２，７９ｇ）の攪拌された混 合物に滴下様式にて周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で４２時間攪拌した 。さらに炭酸カリウム（６゜９８ｇ）、続いてさらにＡＲアセトン（１５ｍｌ） 中の塩化アセチル（３，６ｍ１）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌 した。さらに炭酸カリウム（２，７９ｇ）および塩化アセチル（１，４４ｍｌ） を添加し、混合物を周囲温度で２．２５時間攪拌した。混合物を次に還流のもと １時間沸騰させて、周囲温度まで冷却し、次いて水に添加した。生成された固体 を濾過により収集し、乾燥し、次いてアセトニトリルから再結晶して２−アセチ ル−４−（４−クロロフェニル）〔１〕ヘンゾピラノ〔４゜３−ｃ〕ピラゾール −３（２Ｈ）−オン、融点２２４〜２２６°Ｃを得た。

実施例５７ ４−（４−クロロフェニル）〔ｌ〕ベンゾピラノ〔４゜３−ｃ〕ピラゾール−３ （２Ｈ）−オン（実施例１３）（２０ｇ）およびエチルクロロホルメート（２０ ０ａ＋１）の攪拌された混合物を還流のもと５時間沸騰させた。さらにエチルク ロロホルメート（５０ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌し、還流のもと４時間沸騰 させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過により収集し、アセトニ トリルから再結晶した。得られた粗製生成物を移動相としてジクロロメタン／メ タノール（９：　ｌ）を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製した。溶離剤の蒸発により固体を得てそれを酢酸エチルから再結晶してエ チル４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ（１）ベンゾ ピラノ〔４゜３−ｃ〕ピラゾール−２−カルボキシレート、融点１８７〜１８８ ℃を得た。

実施例５８ ４−（４−クロロフェニル）〔１〕ベンゾピラノ〔４゜３−ｃ〕ピラゾール−３ （２Ｈ）−オン（実施例１３）（５ｇ）およびエチルシアノホルメート（５０ｍ ｌ）の攪拌された混合物を還流のもと３．５時間沸騰させた。反応混合物を周囲 温度まで冷却し、石油エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、乾燥してエチル ４−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロＣ１）ベンゾピラ ノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−カルボキシレート、融点１８７〜１８９°Ｃ を得た。

実施例５９ 乾燥テトラヒドロフラン（７６ｍｌ）中の、実施例５２（ａ）で合成された、４ −（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ 　〔４゜３−Ｃ〕ピラゾール−２−アセチル塩化物（０，９７ｇ）の攪拌された 懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン（１０ＩＩ１１）中のシクロブタノール（０， ７ｇ）の溶液、続いてトリエチルアミン（０，３５ｍｌ）て処理した。その結果 上じる混合物を周囲温度で２．６７時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をエーテ ルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、次いて減圧下で蒸発させた。残分を移動相と してジクロロメタン／メタノール（９：　Ｉ）を使用するシリカ上の分取層クロ マトグラフィーにより精製した。高速ランニングバンド（ｒｕｎ旧Ｂ　ｂａｎｄ ）を酢酸エチルで抽出した。減圧下での蒸発によりガムを得て、それをエーテル ／石油エーテル（沸点６２−６８°Ｃ，１：１）で粉砕し、濾過してシクロブチ ル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピ ラノ　（４，３−Ｃ〕ピラゾール−２−アセテート、融点１３５〜１３８°Ｃを 得た。

実施例６０ 水素化ナトリウム（０，４８ｇ、鉱油中の６０％分散液）を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメ チルホルムアミド（６０ｍｌ）中の、実施例２０て合成された、４−（４−１− リフルオロ液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で０．５時間攪拌し、次い でブロモアセトニトリル（１，４６ｇ）　ヲ−４に添加した。混合物を周囲温度 で１８時間攪拌し、次いで氷水に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わ せた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発して固体を得て、それをプロパツールか ら再結晶して３−才キソー４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３− ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−２−ア七ト二トリル、 融点２１５〜２１７°Ｃを得た。

実施例６１ 実施例６０と同様の方法で、４−（４−１リフルオロム（０，２１ｇ、鉱油中の ５０％分散液）、２−ブロモエチルエチルエーテル（０，７７ｇ）および乾燥Ｎ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を混合し、周囲温度で４２時間攪拌し た。得られた粗製生成物を移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上のフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製し、プロパン−２−オールがらの再結 晶後、２−（２−エトキシエチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル） 〔ｌ〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点１２６ 〜１２８℃を得た。

実施例６２ 実施例４６で合成された２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２且） −オニｚ（８，２２ｇ）および４８％臭化水素酸水（５００ｍｌ）を攪拌し、還 流のもと２８時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、固体を濾過により収 集して水で洗浄し、次いで乾燥し、アセトニトリルがら再結晶して２−（２−ブ ロモエチル）−４−（４−トリフルオロメチルフエａ）実施例６０と同様の方法 で、４−（４−）リフルム（０，７ｇ、鉱油中の６０％分散液）、エチル４−ブ ロモブチレート（２，４ｍ１）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ ０ｍｌ）を混合し、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を水（２，３ｆ） およびガソリン（沸点６０〜８０°Ｃ）に添加し、５Ｍ塩酸で酸性化し、生成さ れた生成物を濾過により収集し、乾燥してエチル３−オキソ−４−（４−１−リ フルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ〔１〕ヘンゾビラノ　（４，３− ｃ　）　ピラゾール−２−ブチレート、融点１１２〜１１５°Ｃを得た。

ｂ）エチル　３−才キソー４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３− ジヒドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕　ピラゾール−２−ブチレート（３ ，０ｇ）および５Ｍ塩酸（３０＋ｎｌ）の混合物を攪拌し、９６〜１０５°Ｃて ５時間加熱した。反応混合物を冷却さすて、周囲温度て２４時間保持した。得ら れた固体を濾過により収集し、水、次いてエーテルで洗浄し、乾燥して３−才キ ソー４−　（４−）リフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロＣＩ〕ベン ゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−酪酸、融点１８９°Ｃから収縮しなか ら１９７〜２００°Ｃを得た。

Ｃ）ジクロロメタン（３７ｍｌ）中の３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチ ルフェニル）−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾー ル−２−酪酸（１，８ｇ）の攪拌された懸濁液をＮ、Ｎ、−ジメチルホルムアミ ド（０，２［＋１１）、次いて塩化チオニル（１，２ｍｌ）で処理した。混合物 を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発して３〜オキソ−４−（４− トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３ −ｃ　］　］ピラゾールー２−ブチリル塩化を得た。

ｄ）乾燥テトラヒドロフラン（８８ｍｌ）中の工程（Ｃ）からの酸塩化物の溶液 を０．５°Ｃて攪拌し、濃アンモニア水溶液（０，６ｍｌ）で処理した。反応混 合物を０〜５°Ｃて１時間攪拌した。さらに濃アンモニア溶液（０，２ｍ１）を 添加し、混合物を０〜５°Ｃて０．７５時間攪拌した。

生成された固体を濾過により収集し、テトラヒドロフランおよび水で洗浄し、乾 燥して３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒド ロ〔１〕−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−２−ブチラミド、融点２１ ８〜２２１　”Ｃを得た。

実施例６４ 実施例４７て合成された、４−（４−クロロフェニル’）−２−（２−ヒドロキ シエチル）〔ｌ〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン（ ２８ｇ）、および塩化チオニル（３００ｍｌ）を攪拌し、還流のもと３．５時間 沸騰させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残分をアセトニトリルと共 に攪拌した。混合物を濾過し、収集された固体をジクロロメタンから再結晶しｒ ２−　（２−クロロエチル）−４−（４−クロロフェニル）〔ｌ〕ベンゾピラノ （４，３−ｃ　〕　〕ピラゾールー３カプセの調製において、活性化合物１０重 量部およびラクトース２４０重量部を解凝集して混合した。混合物を硬質ゼラチ ンカプセル中に充填したが、各カプセルは１０ｍｇの活性化合物を含存した。

カプセルの調製において、活性化合物５０重量部、ラクトース３００重量部およ びステアリン酸マグネシウム３重量部を解凝集して混合した。混合物を硬質ゼラ チンカプセル中に充填したか、各カプセルは５０ｍｇの活性成分を含有した。

実施例６７ 錠剤を次の成分から調製した。

重量部 活性化合物　１０ ポリビニルピロリドン　ＩＯ メスアリン酸マグネシウム　３ 活性化合物、ラクトースおよび若干のスターチを解凝集し、混合し、その結果生 じる混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液て造粒した。乾燥顆粒 をステアリン酸マグネシウムおよびスターチの残りと混合した。混合物を次いて 錠剤機中で圧縮して活性化合物ａ）１０ｍｇ、　ｂ）　１００ｍｇおよびｃ）５ ００ｍｇを含有する錠剤を得た。

実施例６８ 錠剤を実施例６７の方法により調製した。錠剤をエタノール・ジクロロメタン（ １：　］）中の２０％アセチルフタルセルロースおよび３％ジエチルフタレート の溶液を使用する従来のやり方て腸溶皮て覆った。

実施例６９ 生薬の調製において、活性化合物１００重員都令生薬基剤として半一合成グリセ リド１３００重量部中に混合し、混合物をおのおの活性成分１００ｍｇを含有す る生薬に形成した。

実施例７０ 軟骨の調製において、活性化合物を薬か均等に分布するまで完全な均質化により 基剤中に混合した。軟膏をねじぶたてふたをする１０ｇコハク色のびんに詰めた 。

活性化合物　０．１ｇ １０ｇにする白色軟質パラフィン 本発明の化合物は免疫調節剤、特に免疫抑制剤であり、２００　ｍｇ／ｋｇまた はそれ以下の投与量で治療活性を示すことかできる。本発明の好ましい化合物は ５０　ｍｇ／　ｋｇまたはそれ以下で活性を示す。本発明の好ましい化合物の治 療活性を化合物を非経口的にＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスに投与する皮膚感作 性過度試験（ＣＨ試験）により証明した。

本試験を次の方法で行なった。

体重範囲１６〜２４ｇのメスＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスを８匹の集団で使用 した。各マウスの腹部の毛をそり、感作剤、アセトン：エタノール（容積比１　 ：　１）中の５％Ｗ／Ｖ　４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−才キサシ リン−５−オン（オキサシロン）の溶液２０μｌを毛をそられた範囲に塗布した 。感作直後、下記に記載された投与量の１つで試験化合物を無菌水（１００μｍ ）中の、商標Ｔｗｅｅｎ　８０の、１．５％　Ｖ／Ｖ　ソルビタンエステルの懸 濁液として腹腔内に注射した。同じ懸濁液１００μｍを同様様式で２４時間ごと にさらに７日間注射した。使用された投与量は次の値から選択した　５０．３０ 、ｌ０１３．１，０．３．０．１．０．０３または０．０１ｍｇ／ｋｇ。

少なくとも８匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの２群を試験化合物を毎日の注射中に全く 含まなかったことを除いて上記に記載されたものと同様の方法で各試験と同時に 対照として使用した。

感作後７日で、アセトン：オリーブ油（３：ｌ容積比）中の１％　Ｗ／Ｖ　オキ サシロンの溶液ｌＯμｌを試験マウスおよび対照マウスそれぞれの一方の耳（試 験した耳）に塗布した。（アセトンニオリーブ油中の１．５％　Ｗ／Ｖ　オキサ シロンのさらに有効な試験投与量を少数の場合に使用した。）２４時間後、同じ 動物の試験した耳の厚さおよび試験しなかった耳の厚さを技術者のスクリューゲ ージマイクロメーターで測定した。各動物の試験した耳と試験しなかった耳の間 の厚さの差異はオキサシロンに対するその動物の反応性の基準である。試験化合 物で処置されたマウスと対照で処置されたマウスの反応性の比較は免疫調節剤と しての試験化合物の有効性を示す。もし処置および対照群間で３回のＣＨ試験の うち少なくとも２回、（または、３回以上試験を行なったときは、試験の大多数 ）でその投与量（たとえば、Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａｌｌｅｒｇｙ、３　８　、２ ４６〜２５９　頁　（１９７０）参照）で得られた、耳のはれの減少か２０％ま たはそれ以上の時は、化合物は特定の投与量で活性であることか考えられ、Ｄｕ ｎｎｅｔｔ試験により統計学的に育意（ｐ＜０．０５）である。

下記の表Ａて示される式Ｉの各化合物は、特に別な方法で示されない限りは３回 の試験のうち少なくとも２回で５０ｍｇ／ｋｇにて有効であった。（次の表の注 参照）。

各化合物の最低有効量を表へに示す。実施例（Ｅ８）数または各化合物の隣に記 載された数は実施例でその化合物の合成を説明している工程を示す。

次の化合物を類似の方法で合成し、さらに上記したＣＨ試験において５０ｍｇ／ ｋｇて有効であることかわかった。

ラブ−ルー２−イル〕エチルプロピオネート、融点３８〜２４１°Ｃ（分解） （ａ）　各々２回の試験においてｓｏｍｇ／ｋｇで活性。

本発明の化合物はまたその他の様々な生体内スクリーンで活性を示し、免疫調節 剤として、特に免疫応答の抑制において化合物の効用を示す。化合物の投与を経 口的または非経口的に行なった。若干の化合物が生成された抗−オキサゾロン抗 体の量の変化のために上記された才キサゾロン誘発皮膚感作性過度試験（ＣＨ試 験）の終末で採取された血清を検定することにより体液免疫における効果を測定 する試験、およびＳｍ１ｔｈ　ＳＲ，Ｔｅｒｍｉｎｅｌｌ　Ｃ。

Ｋｉｐｉｌｍａｎ　ＣＴおよびＳｍ１ｔｈ　Ｙ、、　Ｊ、［ｍｍｖｎｏｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ１９８１　・３　（２）、１３３〜１７０により使用されたも のと同様の移植体対宿主試験において化合物か活性であると考えられる。

たとえば、次の実施例で合成された化合物はまた５０ｍｇ／ｋｇでの非経口的投 与後上記の抗体試験において活性であることかわかった。化合物か、もし５０　 ｍｇ／　ｋｇの投与量で酵素結合免疫吸着検定（ＥＬｒＳＡ）によって測定され る相対的血清抗−オキサゾロン抗体濃度の減少をもたらすならば、次の式により 計算される０、５またはそれ以上のファクターにより活性であると考えられる。

：０、Ｄ、（Ｃ，）　−０，Ｄ、（Ｔ、）○、Ｄ、（Ｃ，）　−〇、Ｄ、（Ｃ２ ）式中、Ｏ，Ｄ、（Ｃ，）はｌ／１２８の希釈での対照血清の光学的濃度である ０、Ｄ、（Ｃ，）はｌ／２５６の希釈での対照血清の光学的濃度である ０、Ｄ、（ＴＩ）は１／１２８の希釈ての対照血清の光学的濃度である 対照および試験血清を０．０５％　Ｖ／Ｖ　Ｔｗｅｅｎ　２０（商標名）を含有 するリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７，３）て希釈した。

上記試験の活性化合物： 実施例：８ｂ、８ｃ、１０〜１５、Ｉ８．２０，２６．２７．３０．３３．３５ ．３７．３８．４０，４２．４４〜４７．４９．５２．５５〜６４゜ 要　約　書 免疫調節剤として使用するための次の式Ｉ（式中、Ｒ１は水素、シア／、Ｃｚ− ｓアルカノイルＣ２−ａアルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ２を表わし、また（よ Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＣ２−、アルケニルその両方ともシアパノ＼口、 トリフルオロメチルロキシ、ベンゾイル、Ｃ２−、アルカノイルオキシ、Ｃ，１ シクロアルコキシカルボニル 原子を含有する５〜７員非芳香族複素環式基、ＣＯＮＲ山、フェノキシまたはＣ 　Ｉ−＠アルコキシにより置換されていても良く、それらのうちＣ１−、アルコ キシ（よ更にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシまた（よＣ２−。

アルカノイルオキシにより置換されてし）でも良し１；Ｒ２は水素またはクロロ を表わし： Ｒ，はクロロまたはトリフルオロメチルを表わし：またはＲ２とＲ３は結合して 縮合ベンゼン環を形成し：Ｒ４は水素、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ またはハロを表わし： Ｒ，およびＲ，は同しかまたは相違しても良く、水素、Ｃ１１アルキルまたはベ ンジルを表わす）の（ヒ合物。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は水素、シアノ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルコキシカル ボニル、ＣＯＮＨ２を表わし、またはＲ１はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６ア ルケニルを表わしその両方ともシアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ 、ベンゾイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボ ニル、２個の酸素ヘテロ原子を含有する５〜７員非芳香族複素環式基、ＣＯＮＲ ９Ｒ９、フェノキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていても良く、そ れらのうちＣ１−６アルコキシは更にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシま たはＣ２−６アルカノイルオキシにより置換されていても良く；Ｒ２は水素また はクロロを表わし； Ｒ３はクロロまたはトリフルオロメチルを表わし；またはＲ２とＲ３は結合して 縮合ベンゼン環を形成し；Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ またはハロを表わし； Ｒ９およびＲ９は同じかまたは相違しても良く、水素、Ｃ１−６アルキルまたは ベンジルを表わす）の化合物。
2. ２．Ｒ２が水素を表わし；Ｒ３はクロロまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ １は（ＣＨ２）ｐＪを表わし、Ｊは水素、Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル、 シアノまたはハロを表わし；Ｒ４は水素またはＣ１−６アルコキシを表わし、そ してｐは０、１または２である請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素、メチル、シアノメチル、（ＣＨ２）ハロ、カルバモイルメチル またはＣ１−４アルコキシエチルを表わす請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ６がメチルまたは２−エトキシエチルを表わす請求の範囲第３項に記載の 化合物。
5. ５．次の化合物： ２−（２−エトキシエチル）−９−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチルフ ェニル）〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、２ −メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル〔１〕ベンゾピラノ〔４，３ −ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、 ２−（２−エトキシエチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）〔１〕 ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン から選ばれる化合物。
6. ６．請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物を医薬 的担体と一緒に含んでなる医薬的組成物。
7. ７．単位投与量の形態の請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。
8. ８．請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的に 有効量の投与を特徴とする免疫学的集合によって疾病を治療する方法。
9. ９．免疫調節剤として使用するための請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項 に記載の式Ｉの化合物。
10. １０．免疫学的集合による疾病の治療に使用するための薬剤の製造において請求 の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
11. １１．次の工程： ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物またはそれらの互変異性体と、 式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１４は（ＯＱ）２ または（ＳＱ）２を表わしてＲ１５はＯＱまたはＳＱまたはＮＱ２′を表わし； Ｒ１４は＝ＮＨを表わし；そしてＲ１５はＯＱまたはＳＱを表わし；またはＲ１ ４は＝Ｏを表わしてＲ１５は水素、ハロまたは１−イミダゾリルを表わし；そし てＱおよびＱ′はＣ１−４アルキル基またはベンジル基を表わす）の化合物との 反応；ｂ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１６は水素を表わす）の化合 物、またはそれらの互変異性体〔または式中、Ｒ１６が基ＣＯＲ１８（ここでＲ １８は水素、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基または基Ｒ５を表わす）を表わし 、Ｒ１７がＣＯＲ５を表わす〕と塩基との反応； を含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物を合成する方法。
12. １２．次の式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ４は請求の範囲第 １項に定義された通りである）の化合物。