PT96687A - Processo de preparacao de {1}benzopirano{4,3-c}-pirazolos, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

c a.....o. 72 Χ35 EJS/MAK/P/300 ”3“

DESCRI 0 presente invento refere-se a novos agentes terapêuticos e, em parti cu lar, a ['lJbenzopirano[4,3-c3~pirazolos, a processos para a sua preparação,, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua actividade terapêutica como agentes imunomoduladores»

0 presente invento refere-se a novos compostos de fórmula I / 1

2 3

R na qual representa hidrogénio, ciano, alcanoíloC2_^a alcoxí-carboniloC2_£,s CONHg, ou representa alquiloC^-^ ou alceni-1002-^^ podendo ambos ser substituídos com ciano, halo, trifluo-rometilo, hidroxi, toerizoílo, alcanoiloxiC2_5, cicloalcoxicarbo-niloC3„gs um grupo heterocíclico, não aromático, de 5-7 membros, contendo 2 heteroátomos oxigénio, CONR^Rç», fenoxí ou alcoxiC^^, no qual o alcoxiC·^»^ pode ser adicionalmente substituído com halo, hídroxi, alcoxiC·^ ou alcanoíloxiC2_6; R2 representa hidrogénio ou cloro; R^ representa cloro ou trífluorometilo; ou R2 e R3 estão unidos para formarem um anel benzeno condensado; R4 representa hidrogénio, alquiloCj^, alcoxiCj^ ou halo; R9 e R9», que podem ser o mesmo ou diferentes, representam hidrogénio, alquiloC-L-^ ou benzilo, ou seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis„

Deve eritender-se que um grupo contendo uma cadeia de três ou mais átomos de carbono pode ser linear ou ramificado, por exem-

r s'* ' '

e butilo inclui n.~ 0 termo "halo" iri- 72 135 E£ JS/MAK/P/300 —4— pio, propilo inclui n.-propilo e isopropilo, -butilo, sec-butilo. isobutilo e terc-butilo. clui fluoro, cloro ou bromo.

Preferivelmente, R-j representa hidrogénios ciano, carbamoí-lo, alcanoí 1oC2_4 (por exemplo acetilo), alcoxicarboriiloC2_4 (por exemplo metoxicarbonílo ou etoxicarbonilo), ou “CH2R10 na qual R^q representa hidrogénio, ciano, t.rif luorometilo, halo, hidroxi, cicloalcoxicarboniloC^g (de preferência ciclobutoxicar-bonilo), benzoílo, CONHR<~, (por exemplo carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo ou propilcarbamoílo) ou um grupo heterocíclico, não aromático, de 5-7 membros, contendo dois heteroátomos oxigénio (por exemplo l,3-dioxalan-2-ilo ou 1,3-dio-xan-2-ilo); ou R^q representa alquiloC-L_4 (por exemplo rnetilo, etilo ou propilo, mais preferivelmente, rnetilo ou etilo) ou alceniloC2_4 (por exemplo vinilo), ambos opcionalmente substituídos com hidroxi, ciano, t.rif luorometilo, halo (preferivelmente cloro ou bromo), alcoxiCj__^ (preferivelmente rnetoxi ou etoxi), (alcoxiC1_ó)alcoxiC1_6, (preferivelmente 2-metoxietoxi),(alcanoi-loxiC2_É,)alcoxiC-L_6 (preferivelmente acetoxietoxi), hidroxi(alco-xíCjl»^) (preferivelmente 2-hidroxietoxí), alcanoiloxiC2-^ (preferivelmente acetoxí ou propioniloxi), fenoxi, benzoílo, C0NHR9 (por exemplo carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo ou propilcarbamoílo) ou um grupo heterocíclico, não aromático, de 5-7 membros, contendo dois heteroátomos oxigénio (por exemplo l,3-dioxolan-2-ilo ou l,3-dioxan-2~ilo)_

Em compostos preferidos, R-j_ representa (CH2)pd, na qual 3 representa hidrogénio, alcoxiC1„6, ciano, halo ou carbamoílo e p é 0, 1 ou 2, particularmente hidrogénio, rnetilo, cíanometilo, (CH2)2halo, carbamoilmetilo ou alcoxíCjL_4~etilo.

Substituintes preferidos são hidrogénio, rnetilo, etilo, propilo, butilo, alilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo 2-(2-acetoxietoxi)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo

η 135

EJS/MAK/P/30Q -5- ciclobutoxicarbonilmetilo, csrbamoílo, metilcarbamoilmetilo, 2-ca rbamo i 1 e t i 1 o, 3~carbamo i. 1 p rop i 1 o etilcarbamoilmetilo, propilcarbamoilmetilo, isopropilcarbamoilmetilo, benzi 1 (meti l)carbamoi lmeti lo.» carbamoi lmeti lo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropi.lo 2-~acetoxietilo, ciano, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-fenoxietilo, 2~cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propioniloxietilo, l,3-dioxalan-2-ilmetilo, 2-(1,3-dioxan~2-i1)etilo, 2-(l,3-dioxalan-2-il)etilo, acetilo, benzoílmetilo, etoxicarbonilo»

Em compostos especialmente preferidos R·^ representa rnetilo ou 2~etoxietilo»

Em compostos preferidos de fórmula I, R2 representa hidrogénio»

Em compostos preferidos de fórmula I, Rj representa cloro ou trifluorometilo; mais preferivelmente trifluorometilo»

Em compostos preferidos de fórmula I, R^ representa hidrogénio, alquiloC^_4, alcoxiC^.^, fluoro, cloro ou bromo» Mais preferivelmente, representa hidrogénio, rnetilo, metoxi ou etoxi, muito preferivelmente hidrogénio ou metoxi»

Preferivelmente R9 representa hidrogénio, rnetilo ou etilo ou benzilo, especialmente hidrogénio ou rnetilo.

Preferivelmente R^» representa hidrogénio ou benzilo»

Compostos particulares de fórmula I são os compostos listados na tabela A proporcionada nos Exemplos do invento, ou seus sais farmaceutícamente aceitáveis»

/V 72 135 f/J) c: - - - ' -

LJS/MAK/P/300 rf ·

Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros quirais e existir em formas opticamente activas diferentes. Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos existem ern duas formas enantioméricas e o presente invento inclui os dois enantiómeros e misturas de enantiómeros. Os enantiómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na arte* por exemplo por formação de? sais ou complexos diastereoisomericos que podem ser separados, por· exemplo, por cristalização; formação de derivados diastereoisomérícos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatogra-fia líquida ou gás-líquido; derivação selectiva de um enantiómero por reacção com um reagente específico para o enantiómero, por exemplo, redução ou oxidação enzimática; ou cromatografia líquida ou gás-líquido num ambiente quiral, por exemplo num suporte quiral, por exemplo sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Em alternativa, podem ser sintetizados enantiómeros específicos por síntese assimétrica usando substratos, catalisadores, solventes ou reagentes opticamente activos ou por conversão de um enantiómero no outro, por transformação assimétrica.

Por exemplo, o composto seguinte pode existir, também, na forma enantiomérica R- ou S- : 4~(4-clorOfenil)~2~(2~etoxipropil)[l]- benzopirano[4,3-cJpirazol“3(2H)-ona,

Quando os compostos de fórmula I contêm mais do que um centro quiral, os compostos podem existir em formas diastereoiso-méricas. 0 presente invento inclui cada diastereoisómero e misturas dos diastereoisómeros. Os diastereoisómeros podem ser separados por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo por cristalização ou cromatografia líquida.

Certos compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas tautoméricas ou como diferentes isómeros geométricos.

Certos compostos de fórmula I podem existir ern mais do que

72 135 £JS/HAK/P/300 uma forma cristalina e o presente invento inclui todas as formas cristalinas e suas misturas.

Certos compostos de fórmula I podem, também, existir na

inclui todos os solvatos e suas misturas. 0 presente invento também inclui composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em conjunto com um portador farmaceutícamente aceitável .

Tal como é aqui usado, o termo "composto activo" representa um [l]benzopirano[4,3~çjpirazolo de fórmula I... Em uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado oralmente, rectal-mente, parenteralmente ou topicamente, de preferência oralmente ou topicamente. Assim, as composições terapêuticas do presente invento tomam a forma de quaisquer composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parenteral ou tópica.. Os portadores farmaceutícamente aceitáveis para uso nestas composições são bem conhecidos na arte da farmácia. As composições do invento podem conter 0,1-90% em peso do composto activo. As composições do invento são geralmente preparadas sob a forma de dosagem unitária. Os excipientes usados na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na arte da farmácia.

As composições para administração oral são as composições preferidas do invento e estas estão sob as formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os comprimidos podem ser preparados por mistura do composto activo com um diluente inerte como a lactose ou o fosfato de cálcio na presença de agentes desintegrantes, por exemplo amido de milho e agentes lubrificantes por exemplo estearato de magnésio e transformando a mistura em comprimidos por métodos conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados de um modo conhecido dos peritos na arte de modo a proporcionarem uma libertação sustida dos compostos do presente invento. Tais comprimidos, se desejado, podem ser -8- /2 135 ''‘.Ο- E.JS/MAK/P/300 revestidos com revestimentos entéricos por métodos conhecidos, por exemplo usando o ftalato de acetato de celulose. De um modo similar, as cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina cíura e mole, contendo o composto activo, com ou sem excipientes, podem ser preparadas por meios convencionais e, se desejado, revestidas com revestimentos entéricos de uma forma conhecida. Os comprimidos e as cápsulas podem, convenientemente, conter cada um, 0,1 a 500 mg do composto activo- Outras composições para administração oral incluem, por exemplo, suspensões aquosas contendo o composto activo num meio aquoso, na presença de um agente de suspensão não tóxico, como a carboximetilcelulose de sódio, e suspensões oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado, por exemplo óleo de amendoim.,

As composições para administração tópica são, também, composições preferidas do invento- 0 composto farmaceuticamente activo pode ser disperso num creme, unguento ou gel farmaceutica-mente aceitável. Pode-se preparar um creme adequado incorporando o composto activo num veículo tópico tal como a vaselina e/ou parafina líquida leve, disperso num meio aquoso usando surfac-tantes. Pode ser preparado um unguento misturando o composto activo -com um veículo tópico, como um óleo mineral, vaselina e/ou uma cera, e.g. cera de parafina ou cera de abelhas. Pode-se preparar um gel misturando o composto activo com um veículo tópico compreendendo um agente de gelificação e.g. Carbomer EíP, basifiçado, na presença de água. As composições administráveis topicamente podem, também, compreender uma matriz, na qual os compostos farmaceuticamente activos, do presente invento, são dispersos para que os compostos sejam mantidos em contacto com a pele, de modo a administrarem os compostos transdermicamente. Uma composição transdérmica adequada pode ser preparada misturando o composto farmaceuticamente activo com um veículo tópico, como descrito acima, em conjunto com um acelerador transdérmico potencial como o dimetilsulfóxido ou o propilerioglicol.

As composições do invento adequadas para administração rectal são formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo supositórios com bases de glicéridos semi-sinté-

EJS/MAK/P/30Q ~9 ticos ou de polietilenoglicol.

As composições do invento adequadas para administração parenteral são formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo suspensões estéreis em meio aquoso ou oleoso ou soluções estéreis num solvente adequado.

Em algumas formulações pode ser benéfico usar os compostos do presente invento na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo tal como obtidas por moagem por energia de fluido.

Nas composições do presente invento o composto activo pode, se desejado, ser associado com outros ingredientes farmacológica-mente activos.

Os compostos de fórmula I são indicados para serem usados como agentes imunomoduladores e são, geralmente, imunossupres-sores, mas certos compostos em certos estados de doença, podem exibir actividade imunoestimuladora. Os compostos de acordo com o invento são úteis no tratamento de doenças resultantes de uma reacção imunitária aberrante. Assim, as composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I podem ser usadas para tratar doenças com uma associação imunolõgica por exemplo rejeição de tecidos, como a rejeição de rim; doenças auto-imunitárias, como artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistémico; perturbações cutâneas, como sensibilidade de contacto, eczema e psoríase; e neoplasia, como melanoma.

Num tal tratamento a quantidade de um composto de fórmula I administrada por dia é tal que provocará um efeito terapêutico e está, geralmente na gama de 0,1 a 2000 mg, de preferência de 1 a 500 mg.

Consequentemente, num outro aspecto, o presente invento também inclui um processo para o tratamento de doenças com uma associação imunológica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1. ο 72 135 7S/MAK/P/300 -10-

Α actívídade terapêutica dos compostos de fórmula I foi verificada por meio de testes em animais de laboratório, padrão. Estes testes incluem, por exemplo, a administração oral ou paren-teral dos compostos a ratinhos BALB/c. Assim, os compostos de fórmula I são úteis como agentes imunomoduladores, apesar de a dose precisa do composto activo depender de um certo número de factores, por exemplo, da idade do paciente, da gravidade do estado e da história clínica anterior, e estar sempre de acordo com o critério avisado do médico que a administra, uma dose adequada Para administração oral a mamíferos, incluindo Humanos, está, geralmente, na gama 0,01-40 mg/kg/dia, mais usualmente 0,2-25 WQ/kg/dia dada em doses únicas ou divididas. Uma dose adequada para administração parenteral está, geralmente, na gama 0,001-~4,o mg/kg/dia, mais usualmente 0,005-1 mg/kg/dia dada em doses únicas ou divididas ou por infusão contínua. Uma preparação adequada para administração tópica contém, geralmente, o ingrediente activo na gama 0,01-20% em peso, mais usualmente 0,05-5% em peso. Ê preferida a administração oral.

Serão descritos agora processos para a preparação de compostos de fórmula I. Estes processos são um outro aspecto do presente invento. 0s compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula II,

OH

II

ou um seu tautómero com um composto de fórmula III

lil

72 135 &JS/MAK/P/300 “11—

na qua 1 R14 representa (00)2 ou (SQ)9 e R··^ representa OQ ou SQ ou NQ?25 Rjl4 representa ~NH e R15 representa OQ ou SQ; ou R14 representa =0 e R15 representa hidrogénio, halo ou 1-imidazolilo; e Q e Q" representam um grupo alquiloC·]^ ou um grupo benzilo.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula IV

IV na qual Rló representa hidrogénio ou um seu tautómero, ou na qual representa um grupo C0R18 em que R1S representa hidrogénio, um grupo alquiloCj^, um grupo benzilo ou um grupo Rs e R^y representa COR^ em que R^ representa IIIa

111 a com uma base, e.g. piperidina, num solvente adequado, e.g. etanol.

Qs compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir os compostos de fórmula IV na qual R^ e R-j^ representam COR^q e representa hidrogénio, com um cloreto de ácido carboxílí-co por exemplo um cloreto de benzoílo substituído, na presença de uma base, por exemplo tríetílamina, seguida por aquecimento na pesença de uma base, por exemplo piperidina»

Os compostos de fórmula I nos quais R^ representa um grupo alquilo ou grupo alcenilo substituído, como aqui descrito, podem 72 135 KJS/MAK/P/300 12-

c.

ser preparados por alquIlação dos correspondentes compostos de fórmula I nos quais representa hidrogénio, por exemplo por reacção com um composto de fórmula Rj_X na qual X representa halo, na presença de uma base, e.g. hidróxido de sódio..

Os compostos de fórmula I nos quais R-j_ representa alcanoí-l°c2--ó Podem ser preparados por acilação dos correspondentes compostos de fórmula I nos quais representa hidrogénio, por exemplo por reacção com um haleto de asilo-

Os compostos de fórmula I nos quais representa ciano podem ser preparados por cianação dos compostos correspondentes de fórmula I nos quais Rj_ representa hidrogénio, por exemplo por reacção com brometo de cianogénio na presença de uma base, por exemplo hidreto de sódio«

Os compostos de fórmula I nos quais R-^ representa alcoxi-carboní1oC2_é, podem ser preparados por substituição dos compostos correspondentes de fórmula I nos quais R·^ representa hidrogénio, com urn grupo alcoxícarboniloC2-6» por exemplo por reacção com compostos de fórmula (alcoxicarboniloC2_6)A, onde A é um grupo que se despede, por exemplo ciano ou halo.

Os compostos de fórmula I nos quais Rj_ representa carbamoil-alquilo, e.g. carbamoilmetilo, podem ser preparados pela hidrólise dos compostos correspondentes de fórmula I nos quais R^ representa cianoalquilo, e.g. cianometilo.

Os compostos de fórmula I nos quais Rj_ representa CONHR3Q na qual R30 representa um grupo prontamente hidrolisável, por exemplo clorossulfonilo, podem ser preparados fazendo reagir os compostos correspondentes de fórmula I nos quais R-^ representa hidrogénio, com um isocianato de fórmula RjqN-C^O. Os compostos de fórmula I nos quais Rj_ representa carbamoilo podem ser preparados por hidrólise, por exemplo hidrólise ácida dos compostos correspondentes de fórmula I nos quais representa C0NHR3q.

Os compostos de fórmula I nos quais R-j_ está substituído com

-13 c.:

um grupo amlda carboxilica (CONR9R9O podem ser preparados fazendo reagir os compostos correspondentes de fórmula I substituídos com um grupo -COA, em que A representa um grupo que se despede por exemplo hidróxilo, halo, alcoxiCj^, ariloxi, arilmetoxi ou

mente, por exemplo a 0-250°C, opcionalmente na presença de um líquido orgânico que é preferivelmente um solvente para os reagentes e, opcionalmente, na presença de um catalisador para a reacção..

Os compostos de fórmula I nos quais representa um grupo substituído com um grupo hidroxilo podem ser preparados pela hidrólise dos compostos de fórmula I correspondentes, substituídos com um grupo alcanoiloxiC2_6,» por exemplo acetoxi

Os compostos de fórmula I nos quais Restá substituído com um grupo alcanoiloxiC2_6, podem ser preparados pela acilação dos compostos de fórmula I correspondentes, substituídos com um grupo hidroxi.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados fazendo reagir os compostos de fórmula V

Ra OH

V com uma hidrazina de fórmula H2NNHR·^

Os compostos de fórmula III em que R·^ representa (0Q)2 © ^15 representa OQ podem ser preparados, por exemplo, a) por reacção dos compostos de fórmula R5CX3 em que X é halo, com um alcóxido de sódio de fórmula NaOQ onde Q é um grupo alquiloC-i^. ou um grupo benzi lo ou b) por reacção de compostos de fórmula R5CN com um álcool de fórmula QOH na presença de um ácido anidro, por exemplo cloreto de hidrogénio, para dar compostos de fórmula f^CC^MfOOQ na forma dos seus sais de ácido, e»g. sais hidroclo- 72 135 EJS/MAK/P/300

reto, os quais se fazem,, então, reagir com um álcool de fórmula QOH..

Os compostos de fórmula IV nos quais Rj^ representa C0R18 e R17 representa COR5 podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula IV nos quais R16 representa CQR18 e R17 representa hidrogénio, por exemplo, por reacção com um anidrido de ácido de fórmula (R5C0)20 na presença de um sal (e.g. o sal de sódio) do ácido correspondente ou um haleto de ácido, e.g. de fórmula R^COCl, na presença de uma base, e.g. trietilamina.

Os compostos de fórmula IV nos quais R16 representa COR18 e Ri7 representa hidrogénio podem ser preparados por acilação de compostos' de fórmula II, por exemplo, por reacção com um anidrido de ácido de fórmula na presença de um sal (e.g. o sal de sódio) do ácido correspondente.

Os compostos de fórmula IV nos quais R27 representa CORg e R16 representa hidrogénio, ou seus tautómeros, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula IV na qual R26 representa C0R18 e R17 representa C0R5 com uma base, e.g. piperidina, num solvente adequado, e.g. etanol,„

Os compostos de fórmula IV nos quais Rj_ e R16 representam CORig, em que R^g é definido como anteriormente, e R^y representa hidrogénio podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula II nos quais Rj_ representa hidrogénio com um anidrido de ácido de fórmula (R^gCO^O na. presença de um sal (e.g. o sal de sódio) do ácido correspondente.

Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacçâo de compostos de fórmula VI

OH

EJS/MAK/P/300 na qual R23 representa hidrogénio, com ácido malónico na presença de um cloreto de ácido, e.g. cloreto de fosforilo, e de um ácido de LewiSj, e«g. cloreto de. zinco..

Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula VI nos quais R23 representa um grupo acetilo com uma base, por exemplo hidreto de sódio, e um carbonato dialquilico de fórmula (Q0)2C0 na qual Q representa um grupo alquiloCj^ ou um grupo benzilo, e.g- carbonato dimetílico.

Os compostos de fórmula V nos quais R4 representa alco-xi.Ci„6, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula VI nos quais R4 representa halo, e.g. fluoro, e R23 representa um grupo acetilo com uma base por exemplo hidreto de sódio, e um carbonato dialquilico de fórmula (Q0)2C0 no qual Q representa um grupo alquiloCj^ ou um grupo benzilo, e.g. carbonato dimetílico.

Acredita-se que certos compostos intermediários de fórmulas II, III, IV, V e VI sejam compostos novos. A preparação dos novos compostos é aqui reivindicada como um aspecto adicional do invento.

Este invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos não limitantes. Nos Exemplos as partes e percentagens são em peso e as composições das misturas de solventes são dadas em volume. A caracterização foi feita por análise elementar e por uma ou mais das seguintes técnicas espectroscópicas: ressonância magnética nuclear, infravermelhos e espectroscopia de massa.

Exemplo.....1

Adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, luoro-ó’--hidroxiacetofenona (30 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (17,1 g, dispersão a 60% em óleo mineral) em tolueno seco (400 ml) o qual estava em ebulição em refluxo, sob azoto. Depois de se ferver durante mais 20 minutos continuou-se o aquecimento enquanto se adicionava carbonato dietílico (50,8 g) ., gota a gota, durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada e aquecida em refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi arrefecida

72. 135 EJS/MAK/P/300 até à temperatura ambiente e adicionou-se água (150 ml), gota a gotaApós separação, a fase aquosa foi lavada com éter e foi, então, acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água para se obter, apôs secagem e recristalização a partir de acetato de etilo, 5-etoxi-hidroxicumarina, p-f» 110-11.1 °C„ .....2.

Aqueceu-se ao refluxo, durante 3 horas, urria mistura agitada de 4-hidroxicumarina (.10,0 g) oxalato de etil-hidrazina (14,25 g) e trietilamina (24,0 ml) em tolueno seco (50 ml), com remoção da água formada na reacção. 0 sólido recolhido após filtração sofreu partição entre água e diclorometano. A camada orgânica foi seca e evaporada para dar um sólido que foi recrístalizado em butanol para se obter 1-etil-3-(2-hidroxif enil)-2-pirazo lin -5-ona, p,.f „ 147-150*0.

Exemplo.....3.

Adicionou-se hidrazina (32,3 g), gota a gota, durante 0,25 horas, a uma solução de 4-hidroxicumarina (50,0 g) em álcool absoluto (1,2 1) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo, com agitação, durante 20 horas. A solução foi arrefecida e acidificada com ácido acético glacial (154 rnl) e o etanol foi separado por evaporação sob pressão reduzida para deixar um óleo que foi, então, vertido em água (1,5 1),. 0 sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água, seco e recrístalizado em isopropanol para se obter 3-(2-hidroxifeníl)-2-pirazo-lin-5-ona, p.f. 205-207°C. f.;;Xfâ.mplos....4....a....ó

Preparou-se um composto de fórmula II, de uma forma similar à descrita no Exemplo 3, fazendo reagir um composto de fórmula V com uma hidrazina de fórmulaΗ2ΝΝΗΡ1, tal como é sumarizado na Tabela A, abaixo, onde são mostrados os substituíntes R4 e R-^. (Segue Tabela A)

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Tabela V* rd ,“S AS as B I 1 cu 1 1 1 tn cu 4,1 •ri CU Kj rd 0 CD £ <~i Ή M cu 3 0 na NA μ f»Í M- 3 *rH .c μ XJ 3' z 0 u r-l 4- 1 M- ra M- •H tn 0 *t > 0 u 0 > «·. 1 CU rd XJ tn \ .u a ri r-l •H £3 0 U 0 ínj Ή 0 »H tu AH •ri 4J c ni c: +j Jr.i t: £ o XJ □ m Ή U 0) L cu c 1 OJ rti rrj tn Ui t-i CU rd Cd •M 3 tu rd £ •l··^ lha S./ I rd I L ri s/ tx ΕΞ 1 CU C3 0 q. r> G CD 4J 0 bj EU »·· 0 f'- £ M- » hi sd' D O 1..1· -μ a cu Qj 0 ••1 a M •H CT CU C!J tn CU μ tn 0 0 g S_ I'd 0 0 44 tn cu 3 CIJ 55 «5 r-i τ c: 0 τ C1J ί» .μ 3 r: U -'d OJ •cu r< H c. E tu 0 AN cu a α 0 μ μ D ·μ •H Ό V tn Ό í: tj cu Π) Π3 XI U D rd 0 ni rd •η Ό C S ni B ttl 0 μ in Ή W Λ.Ι > Ή 3 l- 0 ιμ α M» 0 V, 6 Ή tu rH dl D'r U rd U CU ΕΞ CU .c O h- 0" Ι ri ΕΞ 0 £ •H •ri Cl lha EU iZ v·· CU Ό rd 0 tri 3 L X tn μ Η* Ψ 4.1 L til r-H α 0 0 □ rd 0 tn 0 •μ 0 i. Ό +J ilin Ή r-l XJ > ld Ό ní u íl·*· 0 lha LI li*. *H 44 ní 0 H u H •f"! CU rd JZ u μ Cl. pri u CU Ό 0 XJ a. 1 Π3 4J 0 A*l lha 4- C ri μ x t Ul E ri rd rd rd Id • ri 44 «J 0 cu rd E 0 0' Cl· L •H i. 0 !u XJ X c 44 44 NA O* S in Π3 0 rd 3 0 *H CU cu tn cu t: LU «0 αψ axj N E □ 3 cu '•ri g 3 1 •ri σ 0 η 2 0 ni UI 3 τ in 0 . cu rd tn 3 tn £1! cu I-J- 1—1 α CU 0 XJ □ i- E μ m CU ct; 3 •*p4 3 CU Ό rd > cu tH σ tn σϋ u 0 tn '3 E DJ Q£ ni cu rd W rd Ò 1-1 3 XJ 13: Uj -D 1- . rd tn μ 3 0 ri -;r jí- A K fs 0 rd rd tn ό tn 3 σ tn 0 tu “"T 0 r. r. r· t» D 1- 0 ^ cu 4Ί nj c > * Ό CU NA •ni CU cu 3 3 Ό 3 μ tn •H 0 ro Z cu μ 4-' Id rH a •ri ld e 6Π5 V tn cn tn L ·μ E μ r-ι 3 t> rl •pi 0 H 0 XJ .n 3 nj rd +J d· cu 6 XJ E α 0 Xi 44 Ή cu μ c -Ά 0 DO uo rd rd Ή tn s. tn μ -M 4J rd ΠΠ r. r. r. rd !u rd > .0 3 •'i OJ Π3 ri 3 ΝΑ tn n cu V 0 XJ tu M- 0 ΕΞ .μ •ri 0 > cu α τ nj Π5 UI M- 0 rd 0 CIJ D Π3 μ Π5 E 0 XJ > *0 W i. cu Ό τ μ rd tu rd tn r> 0 E ru □ -μ •M 0 3 a rd 3 μ α Q£ U cu U U r-l Π3 Ό 0 tt+t z rd Π3 OJ D > Ή 44 M c 0 z KJ L· tn μ tn tn cu 4-1 3 rd CU τ z Kj K' 0 .μ ! TJ u •Η CU H z X z X u X «·. rd •fl rd 0 ttl c: JX X cu u ϋ u cu cu CU nj 4J D α μ Ό 0 r-Ί UI 3 tn M- a u 0 •H •H 0 tu CU □ U Q ts 0 1Ί3 ut Ό 0 snj cu αι q... ni Μ cu XJ t> μ 3 ΕΞ ni ri D tn KJ 0 0 · α 0 rri μ Π3 • E 0 μ z Kj 4J rij λ •P U D 4J •ri rd ttl u □ «t u Z 3 T~í 3 1 r*i !l. c μ cu Μ- >1 ÍE 3: 0 LI τι E ·« XJ tn cu Ή cu •μ tn 0 0 ή 0 D 1 '4- 44 1- ld 3 L. u ·- μ Ti c « rd μ r. 0 a a ni ri3 □ £ E rd ro μ 0 0 tn 0 > a 3 α 3 rd r— 0 π ra rfi 0 c O u 0 α a τ nj p*i L Π5 H 0 fd I3J ΕΞ ra x a xj x τ tn CU AS > CU AS s n AS 0 nj E v ·> t*i rd -t: CU rd CU μ K μ l. 0 CU Ui in sO na r-l | NA i_ τ 4J s/ XJ 44 u tn ?'/ 135 l:js/mak/p/3oo

18-

Os compostos de fórmula II preparados nos Exemplos 4-6 foram os seguintes:

Exemplo.....4 3-(2-hidroxifen ϊ1)-1-meti1-2-pi razolin-5-ona Exemplo.....5 3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-l-meti1-2-pirazolin-5-ona Exemplo.....6 3- (2-hidroxi-6-metilfeníl)-1-meti1-2-pirazolin-5-ona

Exemplo.....7

Arrefeceu-se, a 0-5^0, uma solução de 4-trifluorometilbenzo-nitrilo (25 g) em éter seco (120 ml) e metanol seco (6 ml) e saturou-se com cloreto de hidrogénio gasoso. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante a noite num banho de gelo fundente e recolheu-se por filtração o sal imidato que tinha precipitado, lavou-se com éter e secou-se num exslcador. Este.sólido foi adicionado a metanol AR (78,3 ml), com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o orto(4-trifluorometilbenzoato) de trímetilo como um óleo, que foi usado sem purificação adicional. E,3.©.(P.Ri,l.Q.....8, a) Ferveu-se, em refluxo, durante 4,75 horas, uma mistura de 4- hidroxi-5-metoxicumarina (4,0 g) e hidrato de hidrazina (3,0 ml) em álcool desnaturado industrial (84 ml). Arrefeceu-se, adicionou-se ácido acético glacial (13,3 ml) e o álcool foi removido sob pressão reduzida- Adicionou-se o resíduo a água e separou-se uma goma que solidificou com a adição de uma pequena quantidade de diclorometano. 0 sólido foi recolhido por filtração para originar a 3-(2-hidroxí-6-metoxífenil)-2-pirazolin-5-ona, p.f. 208-210°C. b) Agitou-se uma mistura de 3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-2--pirazol.in-5-ona (2,06 g) e l-(4-trif luorometilbenzoí 1) imidazolo 72 135 E'JS/MAK/P/300 -19- c,

.li

ÉL

(5,04 g) em xileno seco (50 ml) e aqueceu-se ao refluxo, sob azoto, durante 0,5 horas, então, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido formado por filtração e, depois, dissolveu-se em álcool desnaturado/diclorometano, em ebulição (1:2). 0 diclorometano foi eliminado por fervura até se separar um sólido. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar 9-metoxi-4~(4~trifluorometilfenil)~Cljbenzo-pirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-ona, p.f. 280°C (com decomposição). c) Adicionou-se hidreto de sódio (0,114 g, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma suspensão de 9-metoxi~4-(4~trifluorometil-fenil)Cl3benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)~ona (0,94 g) em Ν,Ν-di-metilformamida seca (55 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 10 minutos, adicionou-se, então, éter 2-bromo--etiletílico (0,36 ml, 90%), gota a gota, ao que se seguiu agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se a mistura a água contendo uma pequena quantidade de éter de petróleo (p.e. 62~68°c). Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 2M e filtrou-se para se obter 2-(2~etoxietil)-9-metox.i. -4-(4-trif luorometilf enil) [l]benzopiranoC4,3-ç.Upirazol-3(2H)-ona, p.f. 164-168°C.

Exemplo.....9 a) Aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas uma rnistura de 5-etoxi~4-hidroxicumarina (5,0 g) (Exemplo 1) e rnetil-hidrazina (2,2 g) em álcool desnaturado (60 ml). Ao arrefecer-se, o solvente foi eliminado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto. Adicionaram-se a este produto bruto, metanol (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (20 ml) e, a solução obtida foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois de se terem eliminado os solventes por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com água e o sólido obtido foi recolhido por filtração e seco para se obter 3-(2-hidroxí”6-eto-xifenil)-l-metil-2-pirazolin-5-ona. b) Aqueceram-se, em conjunto, o sólido obtido em (a), acima, (3,2 g) e orto(4-clorobenzoato) de trimetilo (9,0 g), até 130--140°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à tempera- 72 135 EJS/MAK/P/300 20

tura ambiente e adicionou-se hexano (50 ml). Separou-se o sobrenadante líquido por- decantação e adicionou-se éter (80 ml) ao óleo residual para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter, seco e, então, recristalizado em 2-propanol para se obter 4-(4-clorofenil)-9~etoxi-2~metil[lD--benzopiranoC4,3-çJpirazol-3(2H)-ona, p.f. 197-199°c.

Exemplo.....10 a) Aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas, com remoção de água, uma mistura de 4-hidroxicumarina (3,6 g) e uma solução aquosa a 70% de 2,2,2-trifluoroetil-hidrazina (5,0 g) em tolueno (27 ml). 0 sólido recolhido após arrefecimento e filtração, foi extractado com diclorometano quente, filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 produto sólido foi recristalizado em tolueno e, em seguida, em diclorometano para se obter 3-(2~hidroxifenil)-l--(2,2,2-trifluoroetil-2-pirazolin-S-ona, p.f, 163-165°C. b) Aqueceram-se, em conjunto, a 1250C durante 10 minutos o sólido obtido em (a), acima, (1,2 g) e o orto(4-clorobenzoato) de trimetilo (3,0 g). Arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com éter (10 ml) e o sólido obtido foi recristalizado numa mistura de N,N--dimetilformamída e metanol para se obter 4~(4~clorofenil)-2--(2,2,2-trifluoroetil)[l]benzopirano[4,3~c]-pirazol~3(2H)-ona, p, f. 214-215°C (decomposto).

Exemplo 11 a) Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas, uma mistura de 3-(2-hidroxifenil)-l-metíl-2-pírazolin-5-ona (3,8 g), preparada como no Exemplo 4, acetato de sódio anidro (1,64 g) e anidrido acético (30 ml). Adícionou-se a mistura reaccional a água (10 volumes) e extractou-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos e evaporados. Triturou-se o resíduo semi-cristalíno com éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e recolheu-se o sólido por filtração e secou-se para se obter acetato de 3-(2-hídroxifenil)-l~metil-5--pirazolilo, p.f. 113-116°C. b) Adicionou-se, durante 10 minutos, uma solução de cloreto

72 135 EJS/MAK/P/300 de 3,4-diclorobenzoílo (4,4 g) em tetra-hidrofurano (80 ml), a uma solução de acetato de 3~(2~hIdroxif enil)“l-metIl-5-pirazolí.lo (4,5 g) em tetra-hídrof urano (100 ml) e tríetilamina (3 ml) a 0~5°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e, então, adicionou-se mais cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (4,4 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) e tríetilamina (3 ml). Depois de se agitar durante rnais 24 horas, verteu-se a mistura reaccional em água (1 1) e extractou-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos e, então, concentrados até ocorrer precipitação. Após filtração para remoção do ácido 3.4- diclorobenzóico, evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo para se obter 3.4- diclorobenzoato de 2- (5-acetoxi-l-meti 1-3-pi razol i 1) f en i lo„ p.f. 123°C. c) Aqueceram-se em etanol (10 ml), ao refluxo, durante duas horas, 3,4-diclorobenzoato de 2-(5-acetoxi-l-metil-3-pirazolil)-fenilo (1,0 g) e piperidina (0,27 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C. Recolheu-se o produto por filtração e recristalizou-se em etanol para se obter 4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-Cl3benzopíranoC4,3-c.3pirazol-3(2H.)-ona, p.f. 193-194°C. £><§m.q.!o.....12. a) Tratou-se uma solução de acetato de 3-(2-hidroxifenil)-l--metI1-5-pírazolilo (2,32 g), preparado como no exemplo 11a, em tetra-hidrofurano (50 ml), sucessivamente, com tríetilamina (1,5 ml) e cloreto de 2-naftoílo (2,1 g) em tetra-hidrofurano seco (1G ml) a 0-5°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e, então, adicionou-se mais tríetilamina (0,75 ml) e cloreto de 2-naftoílo (1,05 g) e agitou-se a mistura durante mais 20 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (10 volumes) e extractou-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de carbonato de sódio, a seguir, água e, então, secos. Após evaporação sob pressão reduzida triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se o sólido formado por filtração. b) Aqueceu-se à ebulição em refluxo uma parte do sólido 72 13b fíJS/MAK/P/300 -22- Μ.Λ. í. ~y-y r La Cr bruto do passo (a) (2,43 g) e piperidina 0,63ml, em etanol. absoluto (19 ml) durante 30 minutos. Arrefeceu-se, a mistura foi filtrada para se obter 2-naftoato de 2-(l~metil-5“-oxa-4,5“di~ hidro-3-pirazolil)fenxlo, p.f. 207-210*0. c) Aqueceu-se o filtrado à ebulição em refluxo, durante mais uma hora. A mistura foi concentrada e, depois, arrefecida. Recolheu-se o sólido formado por filtração para se obter 2-metil--4-(2-nafti1)[l]benzopiranoC4,3-çJpirazol~3(2H)-ona, p.f . 159--161°C.

Exemplo.....13

Aqueceu-se a 130-135*0, durante uma hora, uma mistura agitada de 3-(2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona (2,32 g) e orto(4-clo~ robenzoato) de trietilo. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter e separou-se por filtração o sólido resultante, lavou-se e secou-se. 0 sólido foi recristalizado em álcool desnaturado (usou-se carvão vegetal) para se obter 4~(4~ -clorofenil)[l]benzopirano[4,3-cfipirazol-3(2H)-ona, p.f. 255- 257*0.

Exemplos......14.....a.....18

Preparou-se um composto de fórmula I, de uma forma semelhante à do Exemplo 13., fazendo reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III como se sumariza na tabela B, abaixo, na qual os substituintes Rj, e R4 do composto II são mostrados. Os compostos de fórmula III usados eram do tipo RgC(OQ)3 na qual R2 representa hidrogénio e R3 e Q são como mostrados na Tabela B. (SEGUE TABELA B) 72 Í3a E J 3 / 1ΊΑΚ /P/300 íi> «t*S .-"S ·<“·. **·· m CM Kl K ¢:1- ns »l»> **,.·· ·<-* ··«·* fjd 4*“·. .1"'., .«“·». ·>~ι. l·^·. 0 Ή r-í Ή Ή Ή z ··»«· H.ri w e^MJ DJ -· sf in in ¢^- κ tj ϋ O Lt'3 f···! rH "d* í IN ή ["Ί M ^ I W 1 1 1 1 1 H- IN ·4" th IN '-"i > μ-ι O m IN -Η ς|· a N TH IM IM tH 0 4J ..«s c UI tu tu tu o 4J ό ε 4J c ·η :j O IfJ O O O ffi 0 u c •J3 ή ς(· ς|- <J cn a tu ή «5 B 3 6 tu tu tx --1 ú: π3 tu Ό ό ιη fé WH p**··. (Μ Κι KJ η ΙΠ CU M Dl r> r. r. r· «ν *13 f-π s·^ ο ω Κ Μ <ι ÍIJ Ή Ό ♦H +J C Ο Ο fé flj .'·χ ιη ν ο ό ιη :j w ct ν. ν, r. Γ. ι·. 03 m ·~- Ν Μ ** Ο Ν η K η"ί r~{ rH Jj- fé ϋ υ υ ϋ υ M M M ι/3 ιη I X Μ Κι Κι ΙΝ ίΝ X X χ O u ϋ υ ϋ υ κ ζ κ «f υ X fé I I Ο υ I M M ιη Κ3 X Μ Κ· Kl •M X Μ X X X fé υ υ υ υ υ 0 r~f a B tu K «ί ιη ό fé ω LjJ τ-4 τ·Ί τΗ τΗ Ή 4J 0 z u u 0 0 o Ο «í ¢4- υ tH Ή 0 1 I ιη o ιη ΙΝ K κ *Γ·< T-l Ή Π3 Π3 rd Πί Π3 rd Ό Ό Ό •r4 •ri •Η ιΉ U u υ 0 tu DJ DJ 1 3 3 3 ΓΊ σ σ σ 1 ns rtí rd C Π3 •ri »H •ri a 0 0 D D fé fé fé ί α ρ·Ί rri Γ·*ί ra rd 13 03 c c .C Ό 0 0 α ri ri η 0 υ u υ UTi υ u υ a π3 rd π3 rd tu tu ευ Ν L ll- ί. Ή r·-» rd rç αΐ <ΰ I 1 4·. L 4J ά 3 3 U1 +j +3 4-' Η ui tn ιη ί. •W Ή ri υ B ε ε DJ fé <c <π <L Ή iM Ki «t -24- -24- K·"' C"' Í5 "tf EJS/MAK/P/300

Exemplo.....19

Agitou-se e aqueceu-se em refluxo uma mistura de 3-(2-hidro~ xifenÍl)-2-pirazolin-5~ona (16 g) e l-(4-elorobenzoil)imidazolo (37,5 g) ern xileno (200 ml). Deixou-se a mistura arrefecer até 70°C e, então, filtrou-se para se obter 4-(4-clorofenil)[l]-ben-zopirano[4,3-c]pirazol~3(2H)-ona, p-f- 255-257°C.

Ex.emp.lo.....20

Aqueceu-se durante 4 horas, a 135-140°C, uma mistura de or-to(4~trlfiuorometilbenzoato) de trímetilo (5,5 g) , preparado como no exemplo 7, e 3-(2-hidroxifeníl)-2~pirazolin-5-ona (1,94 g). Arrefeceu-se a mistura até 0°C e filtrou-se o sólido formado e lavou-se com éter- Este sólido foi triturado com água quente para se obter 4-(4-trifluorometilfenil)[l]benzopírano (4,3-c.j pirazol-3(2H)-ona, p.f. 271-273°C-

Exemplo.....21

Agitou-se e aqueceu-se à ebulição, em refluxo, durante 4 horas, sob azoto, uma mistura de 3-(2-hidroxifenil)-2-pira-zolin-5-ona (30,2 g), l-(4-trifluoro metilbenzoil)imidazolo (86,5 g) e xileno (800 ml). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até 40^0 e filtrou-se para se obter 4-(4-trifluorometilfenil) [ldbenzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)~ona, p.f. 270-272^0-

Exempl.g.....22 a) Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 horas, uma mistura de 3-(2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5~ona (3,52 g) e acetato de sódio (1,64 g) em anidrido acético (30 ml)- Verteu-se a mistura em água e éter de petróleo (p.e- 62-68°C) e recolheu-se o sólido por filtração para se obter acetato de l-acetil-3-(2-hi-droxifenil)-5-pirazolilo, p-f- 62-64°C„ b) Agitou-se uma mistura de acetato de l-acetil-3-(2~hidro-xífenil)-5-pirazolilo (1,53 g), trietilamina (2,1 g) e tetra--hidrofurano seco (25 ml), a 0-5°C, enquanto se adiciona, gota a gota, cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo (3,21 g). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 64 horas, e, então, verteu-se em água. 0 produto foi extractado para acetato 72 135 EJS/MAK/P/300 // ' -25- -25- (£> < : " de etilo e os extractos combinados foram lavados com água» solução saturada cie bicarbonato de sódio e, finalmente, água» Após secagem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi digerido com 2-propanol quente, em seguida foi arrefecido e filtrado. 0 filtrado foi evaporado para se obter 4-trifluorometilbenzoato de 2-(5-acetoxi-l-acetil-3-pirazolil)-fenilo, como um óleo» c) Aqueceram-se à ebulição em refluxo em etanol absoluto (22 ml) o óleo do passo b) e piperidina (0,7 ml), durante uma hora» Arrefeceu-se a mistura até õ-5°C e, então, filtrou-se para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em camada, preparativa, em sílica, usando, como fase móvel, dicloro-metano/etanol (9:1), para se obter 4-(4-trífluorometilfenil)[1H~ benzopirano[4,3-çJpirazol-3(2H)-ona, p.f. 268-272°C»

Exemplo.....23

Agitou-se e aqueceu-se em refluxo uma mistura de 3-(2-hidro-xifenil)-2-pirazolin~5-ona (2,9 g) e carbonato de potássio (3,2 g) em xileno seco (30 ml), enquanto se adicionava cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo (6,9 g), gota a gota, durante 15 minutos» A mistura foi mantida em ebulição e agitada durante duas horas e, então, filtrada a quente» 0 sólido recolhido foi lavado com tolueno, água e, finalmente com éter para se obter 4-(4-trif luorometilf enil) Cl]benzopiranoC4,3-c]pirazol-3(2H)-ona., p.f» 259-263°C.

Exemplo 24

Dissolveu-se, em tolueno quente (100 ml), 3-(2-hídroxi-fenil)-l-metil-2-pirazolin-5-ona- (Exemplo 4) (1,90 g), depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se, durante 5,25 horas, a uma solução agitada, em ebulição, de 4-clorobenzaldeído (1,4 g) em tolueno seco (50 ml) contendo piperidina (1 ml), com remoção da água formada na reacção. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter e recristalizado em propan-2-ol para se obter 4-(4-clorofenil)-2-metil[l3benzopiranoC4,3-ç.3pirazol-3(2H)-ona, p.f. 204-205°C. 72 1.33

-26- EJS/MAK/P/300 Exemplo25

Agitou-se e aqueceu-se a 100°C durante 48 horas uma mistura de acetato de 2-(2~cloroetoxi)etilo (.16,7 g), brometo de sódio (103 g)9 N,Ν-dimetiIformamida (200 ml) e diciorometano (100 ml)-Verteu-s© a mistura em éter (300 ml) e água (200 ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se para se obter um óleo. A destilação sob pressão reduzida originou o acetato de 2~(2“bromoetoxi)etilo, p.e. 100-103°C (7 mm Hg).

Exetnol o ?6

Adicionou-se hidreto de sódio (0,60 g, dispersão a 50% em óleo rnineral) a uma solução agitada de 4-(4-elorofenil)[l]benzo-pirano[4,3-c]pirazol~3(2H.)~ona (3,70 g), preparada como no exemplo 13, em N_, N-dimetilf ormamida seca (145 ml), sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, então, adicionou-se acetato de 2-bromoetilo (1,38 rnl), gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, então, vertida em água e éter de petróleo (p.e. 60-80aprox. 10:1 em volume). A mistura foi arrefecida num banho de gelo e o sólido depositado foi separado por filtração e lavado para se obter acetato de 2-[4-(clorofenil)-3- oxo-2„3-di-hIdroCll-benzopirano£4,3-ç,lpirazol-2~ilDetilo, p.f .. 126-129°C.

Exemplos 27 a 41

De um modo semelhante ao do Exemplo 26, prepararam-se compostos de fórmula I fazendo reagir 4-(4-clorofenilKl3benzopíra-no[4,3~c]pirazol-3(2H.)-ona (A) (Exemplo .13) com compostos de fórmula R^X, na qual X é halo como sumarizado na Tabela C, abaixo. /5 /5 Μ- (£-. - .—1 “·»«. y v ·' Λ' <C3 v;j /2 Í35 EJS/MAK/P/300

ιή ns k-s <*-* «***«, +> Vi Kj r4 tf uo <1 0 ·*-* ·«··· *·*·' w N**· Ξ 0 0 N O K 0' i*4 N N ω Ό 4J h'D Ό tf tf V- OD kj N 3 •H IN •H i-l Vi 1-1 tH CH . 73 1 1 1 1 1 1 1 1 4- 0 tf 0D U'D N· i> tf Ό ί K) LÍD tf tf NU ob IO N IN a α H i*4 Vi ι-i tH Vi ι·4 i*4 cu CD Ό MJ C* ui 0 nj rd 10 Cl +4 ί ». E • H ο 0' tf ω CN IN 03 0D ω CU cn r Ό tf 1-4 Vi N Ή Ή 1-4 l~ <i: %*»· h. LO Ή O O OD N cn i: r~í 03 Ό m •r4 O ΙΠ 03 Ό as CJ E 0D 1*4 ou i*4 IN +j rd c 73 CU cu Oi CP Ή D tf IDD *0 l> tf O θ' E rd X θ' m «0 O CN tf 0D N rd (IJ H r4 r< Γι r. r. r, r« r. r< e a ct: E o *H •H iH Vi o o o Ι Ο cu H- 73 1-4 CD rí CU 0 rt 4J 73 4J 7D CU Π5 cu Ό ^"'1 in OD Ό O tf tf *0 M E Ό 1. cn P ’Φ o n Ό tf Γ··! Kj KJ •H Ή 73 %-· r. S r. Γ. V· r. r. 73 4J •r-t CU 0 rt O O H O o o 1 c d: 73 Zl nj 3 Z| O CN O N tf O ΓΝ II D’ CN tf CN o tf in CN o <c •K·* r. r. r. r. r. r, k*. r. Li- CN tf CN Kj tf tH Vi Vi X P Kj I r CN ϋ θ X z >< □ α u X ϋ 1*4 w CN II cn CN £c! X 1. I 3! □ 3! LJ u u U u u IN CN CN Vi ÍN Vi l·- 3: X X X X X X z u u u u o o KJ u i. r~4 i. 1. 1. i-4 u L· » □ ff1 PD m ϋ M PD 0 a £ as <1.1* h OD 0' O Ή IN Ki tf LiJ CN CN CN K K Kj Ki K

I

Tabela C (continuas •*N t*S i*"N «“S Ι.Π O ri N to IN •si C[i h 03 vi Ή vi ri vi ri 4J s*·* h*y ··.✓ Sm" s^* w *>«** S«/ 0 “,T 03 03 0' ω N h- 0 D to ri •ri m ri -ΰ iH p -μ vi 1 θ' t Ti 1 •H 1 vi 1 ri 1 ri 1 > P 'Ό 1 N 1 0' 1 K ! N 1 h 1 in tn 14. ϋ fO 03 vi 03 vi -•0 vl • L •r***í ri ri ri n*i vi Cl a M C1J 0 TJ 513 .rs a tn m 0 ní nj r. a 4J N Κι 03 Ή M3 ς|· tf E Ή Q •M ω IN 0- CM CM CU Oi x: |™ <c «w» o ΙΓ3 O O IL tn O i- -J3 CM LI O ui X M in IN IN in r-l CM (D C3 E 4J C pi ui U CU fO 0 tn N U cu Ό <0 •s to «t CM tH •D X V. r, IN r> «>. r. r. tu M fH O 0 O o··· CM tO úr: Cr- E cu X3 D m 0 •H XI +J Ό ΙΓ3 ς|· « 0' -0 rO QJ Ό #-s T-l CM 0 ri N N Ό L tn CJI r. r. r. r. r. r. r. Ή Xi w 0 O w 0 cm 0 O 4J *pí tu t: X Ό rd 3 O 0 0 0 0 in 0 in MS MS «s 01 «·. r. r. r. CN tn tn <c V.·1 V*í ri 03 O ri to X tO ϋ 1 X □ c U u Π3 O 0 rH CM CM Π5 í*S i**N /s to X in CM CM 0 X Ή X X X «H 0 ΰί cm u ϋ TJ □ □ S.-· s^· 1 *% ϋ D D r □ to r-i C3 CM IN Cl « r. •H to P «*S 4J CM l> CM U CM *·»·* CL! CM X X X IN X 1 λ X u «t U X □ CM ri U *•«1- U u v •w* •H 0 Ι i. í. ί. L í. 1 ί. tH οί ra m m 03 m fM 03 α ¢- t" tu X m Ό N ω 0·· O ri LlJ η Kr IO to to ?!· tf 72 135 EJS/MAK/P/300

29

Notas ara a Tabela.....C. (1) A mistura reaccional foi adicionada a água (2 1), acidificada com ácido clorídrico concentrado e extractada com acetato de etilo- Os extractos combinados foram lavados com água, secos e concentrados até ocorrer cristalização- Ao arrefecer-se, obteve-se o produto por filtração. (2) 0 sólido obtido foi dissolvido numa mistura de dicloro-metano/etanol e concentrado até ocorrer cristalização- 0 produto foi recolhido por filtração» (3) A mistura extinguida foi extractada com acetato de etilo» Os extractos combinados foram lavados com água, secos e concentrados até ocorrer cristalização- 0 produto foi recolhido por filtração. (4) Adicionou-se a mistura reaccional a água (10 volumes) e acidificou-se com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se o sólido formado por filtração, secou-se e, então, dissolveu-se em diclo-rometano/álcool desnaturado, em ebulição, 2:1- Removeu-se o di-clorometano e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Recolheu-se o sólido formado por filtração. (5) Adicionou-se a mistura reaccional a água (500 ml) e extractou-se com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, secos e evaporados. 0 sólido obtido foi recris-talizado em propan-l-ol. (6) Adicionou-se a mistura reaccional a água e recolheu-se o sólido formado por filtração e secou-se. Este sólido foi triturado com acetona e filtrado. 0 resíduo foi triturado com álcool desnaturado, em ebulição e, então, filtrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano morno, tratado com carvão vegetal e filtrado» 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com éter de petróleo e filtrado para originar o produto» (7) Extinguiu-se a mistura reaccional com água (300 ml) contendo ácido clorídrico 2M (5 ml) e extractou-se com diclorometa- -30- f 2 1,35 EJS/MAK/P/300 d5·" no. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados. O resíduo sofreu partição entre éter e água e, então, foi separado. A fase aquosa foi extractada com éter e as fases etéreas combinadas foram secas e concentradas (até 10 ml). 0 sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo (p.e. 40-60^0) e seco. Após recrístalização em etanol o produto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando diclorometano/etanol, 98:2, como fase móvel. 0 material eluído foi recristalizado em metanol para dar o produto. (8) A mistura reaccíorial sofreu partição entre ctcído clorídrico 5M (600 ml) e éter (300 ml). A fase aquosa foi separada e lavada com éter. Os extractos etéreos combinados foram bem lava-dos com água, secos e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica, usando diclorometano/metanol* 97:3, como fase móvel. 0 sólido obtido foi recristalizado duas vezes numa mistura de éter e acetato de etilo para dar o produto. (10) A mistura reaccional foi adicionada a água e acidificada com ácido clorídrico 5tí. 0 sólido foi recolhido por filtração e recristalizado em Ν,Ν-dimetilformamida. (11) Adicionou-se a mistura reaccional a água. 0 sólido obtido foi recolhido por filtração e recris talizado em propan-2-ol. (12) Usou-se uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral. (13) A mistura reaccional foi adicionada a água (500 ml) e extractada com éter. Os extractos combinados foram lavados com água, secos e evaporados. 0 sólido obtido foi recristalizado em etanol, (14) Adicionou-se a mistura reaccional a água (2 1), acidificou-se com ácido clorídrico 5M e extractou-se com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, secos e evaporados. 0 óleo obtido foi cristalizado em éter. - 72 135 EJS/MAK/P/300 c,

R

31

Exemplo 42

De uma forma similar à do Exemplo 26, agitou-se uma mistura de hidreto de sódio (0,74 g, dispersão a 60% em óleo mineral), N,N~dímetilformamida seca (180 ml), 4-(4-clorofenil)[l]benzopira-noC4,3-c]pirazol~3(2H.)-ona (Exemplo 13) (5,0 g) e 2-bromoetil-l, 3~díoxolano (1,97 ml), à temperatura ambiente, durante 16 horas. Adicionou-se mais hidreto de sódio (0,74 g), em porções, seguido de mais 2-bromoetí 1-1,3-dioxolano (.1,97 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e, depois, aqueceu-se a 70-80°C durante 1 hora. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e, então, adicionou-se mais água. 0 sólido formado foi recolhido por filtração, seco e recrlstalizado. em etanol/dlclorometano para se obter 4-(4-clorofenil)-2-(l,3-dioxalari-2-ilmetil)[l]benzopira-no[4,3-ç.]pirazol~3(2H.)~ona, p.f. 230-231°C. Ε.ΚθίββΙο.....4.3

De uma forma similar à do Exemplo 26, agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de hidreto de sódio (0,44 g, dispersão em óleo mineral, a 60%), N,N-dimetilformamida (100 ml) , 4-(4~clorofenil)[l]benzopirano[4,3-c.3pirazol-3(2H)-ona (3,0 g) (Exemplo 13) e l-bromo-2-etoxipropano (2,9 g). Aqueceu-se a mistura a cerca de 60°C, durante 1,5 horas e, então, arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura a água e o produto foi extractado para éter. Os extractos etéreos combinados foram secos e evaporados. Separou-se o resíduo por croma-· tografia flash sobre sílica, usando acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 80-100°c) (1:3) como fase móvel, para se obter um sólido vermelho que se recristalizou em etanol para se obter 4-~(4~clorofenil)-2-(etoxipropil)[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-“ona, p.f. 118-119°C.

Exemplo.....44

De uma forma similar à do Exemplo 26, agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas, uma mistura de hidreto de sódio (1,82 g, dispersão em óleo mineral, a 60%), Ν,.,Ν-dimetilformamida seca (450 ml), 4-(4-trifluorometilfenil)[l]benzopirano[4,3~ç]pi-razol-3(2H)~ona (15,0 g) (Exemplo 20) e acetato de 2-bromoetilo (7,62 g). Adícíoriou-se a mistura a água. 0 sólido formado foi

i" _ —j

72 135 EJS/MAK/P/300 32-separado por filtração e dissolvido em acetato de etilo que foi lavado com água- 0 resíduo obtido, após remoção do acetato de etilo sob pressão reduzida, foi recristalizado em propan-2-ol para se obter acetato de 2-[3-oxo-4-(4-trifluorometiIfeni1)-2,3--di~hidro[l)lbenzopirano[4,3-çJpirazol-2~il3etilo, p-f- 134-136^0..

Exemplo.....45

De uma forma similar à do Exemplo 26., agitou-se, à temperatura ambiente, durante 42 horas, uma mistura de hídreto de sódio (0,74 g, dispersão em óleo mineral, a 60%), N.,N~dimetilformamida seca (150 ml), 4-(4-clorofenil)[1]benzopirano[4,3-c]pirazol -3(2H_)-ona (5,0 g) e 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano (2,52 ml). Adicionou-se a mistura reaccional a água- Extractou-se o produto para éter e os estractos foram lavados com água- A evaporação do éter dei- xou um resíduo sólido que foi recristalizado em etanol para se obter 4-(4-clorofenil)-2-C2-(l,3-dioxan-2-il)etimClH -benzopirano~[4,3-c]pirazol-3(2H)-ona, p.f. 157~163°C.

Exemplo.....46

Agitou-se e aqueceu-se em refluxo, durante 18 horas, uma mistura de acetato de 2-[3-oxo-4-(4-trifluorometilfenil)-2,3-di--hidro[l]benzopirano[4,3-ç]pirazol~2-il]etilo (17,93 g) (Exemplo 44), ácido clorídrico 2M e álcool desnaturado (750 ml). Arrefeceu-se a mistura a 0°C e recolheu-se o sólido formado por filtração para se obter 2-(2-hidroxietil)-4-(4-trifluorometilfe-nil)[l]benzopirano[4,3-ç]pirazol-3-(2H)-ona, p.f. 199-201^0.

Exemplo.....47

Adicionou-se ácido clorídrico diluído (2 ml) a uma suspensão agitada de acetato de 2-[4-(4-clorofenil)-3~oxo~2,3~di-hidro[l]-benzopirano[4,3-ç]pirazol-2-il]etilo (1,53 g), preparado como no Exemplo 26, em álcool desnaturado (80 ml) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 6,5 horas. Deixou-se a solução arrefecer e manteve-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Separaram-se os cristais resultantes por filtração e lavaram-se com álcool desnaturado para se obter 4-(4-clorofenil)~ -2-(2-hidroxietil)-[l]benzopirano(4,3-c]pirazol-3(2H.)-ona, p.f. 179-183°C.

72 133 EJS/MAK/P/300 33 .....48

Ferveu-se, em refluxo, durante 5 horas, uma mistura de acetato de 3-[4~(4~clorofenil)-3-oxo-2.,3~dí-hídro[l]benzopírano~· ~[4,3-c]pirazol-2-il]propil (1,5 g) (Exemplo 41), ácido clorídrico 2M (1,9 ml) e álcool desnaturado (75 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e o sólido formado foi recolhido por filtração para se obter 4-(4-clorofenil)-2-(3~hidroxi-propil) [l]banzopirano[4,3-çJpirazol-3(2H)~ona, p.f. 166- 168°Ch

Exemplo.....49

Ferveu-se, em refluxo e agitou-se, durante 24 horas, uma mistura de acetato de 2~{2-[4-(4-cloroferiil)~3~oxo-2,3-di~hídrO-Cl]benzopirano[4,3-c]pirazol~2-il]etoxi}etilo (11 g) (Exemplo 39), ácido clorídrico 5M (100 ml) e água (100 ml). Evaporou-se a mistura e o sólido obtido foi recristalizado em propanol (100 ml) para se obter 4-(4-clorofeníl)-2-[2-(2-hidroxietoxi)etil3Cl3ben-zopirano[4,3~çF]pirazal~3(2H)-ona, p.f. 110-11.2ο0.

Exemplo.....50

Aqueceu-se a 120^0, durante 0,5 horas, uma mistura de 4-(4--clorof enIl)~3~oxo-2,3~di~hidro-[l]benzopiranoC4,3-cI|pirazolo-2~ acetonitrilo (0,68 g), preparado como no Exemplo 28, e ácido sulfúríco concentrado (6 ml). Verteu-se a mistura reaccíonal em gelo (10 volumes) e recolheu-se o produto sólido, lavou-se e secou-se para se obter 4-(4-clorofenil)~3~oxo-2,3~di-hidro[lIlben·-' zopirario[4,3-çF|pirazolo-2~acetamida, p.f. 279-283°C_

Exemplo.....51

De uma forma similar à do Exemplo 50, aqueceu-se a 120-125°C, durante 15 minutos, uma mistura de 4-(4-clorofenil)-•~3~oxo"2,3-di-hidro[l]benzopirano[4,3-c.3pirazolo~2-propionitrilo (1,0 g), preparado no Exemplo 32, e ácido sulfúrico concentrado (10 ml), para se obter, após recristalização em álcool desnaturado, 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidro[l]-benzopirario [4,3-c]pi-razolo-propíonamida, p.f. 264-266°C.

Exemplo.....52 a) Tratou-se uma suspensão agitada de ácido 4-(4-clorofenil- 72 135 EJS/MAK/P/300 34

~3-oxo~2,3-di~hidro[lI|benzopirano|l4,3-çJpirazolo-2-acético (2,16 g), preparado como no Exemplo 31, em diclorometano, com N,N-díme-tllformamida seca (0,24 ml) e, a seguir, com cloreto de tionilo (1,51 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e, então, evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter seco e o sólido foi recolhido por filtração para se obter cloreto de 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidro[l]-benzopiranoC4,3-c.3pirazolo-2-acetilo. b) Tratou-se, gota a gota, uma porção deste cloreto de ácido (1,08 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), com uma solução aquosa de etilamina (0,43 ml, 70% p/p). Agitou-se a mistura a 0-5*Ό durante 1,5 horas e, então, filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com éter (100 ml), arrefeceu-se num banho de gelo durante 3 horas e separou-se o sólido por filtração. Obteve-se uma segunda colheita ao deixai—se em repouso durante vários dias. As duas colheitas combinadas foram lavadas com água e, a seguir, com éter de petróleo (p.e. ÓO-SO^C) para se obter 4-(4-clorofenil)-N-etil--3-oxo~2,3~di“hidro[l3benzopirano[4,3~c]pirazolo-2-acetamida, p.. f„ 238-239°C. £x§ÍD.t2.lQ.....53

De uma forma similar à do Exemplo 52(a), converteu-se o ácido 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidroCl3benzopiranoC4,3-çJ— pirazolo-2-acético (1,87 g) no cloreto de ácido (1,89 g) e, a seguir, suspendeu-se em tetra-hidrofurano seco (172 ml) a 0-5^0. Adicionou-se, gota a gota, metilamina aquosa (0,69 ml, 25/30% p/v) e agitou-se a mistura num banho de gelo fundente durante 2,5 horas. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e, então, com éter para se obter 4-(4-clorofenil)-N-metil-3-oxo-2,3--di-hidrO[l]benzopirano[4,3-c]pirazolo-2-acetamida, p.f. 244- 250°C.

Exemplo.....$4

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de propilamina (0,2 ml) em tetra-hidrof urano seco (10 ml), a uma mistura de cloreto de 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidro(l3benzopirano[4,3-c]pira-

...-•d?

72 135 EJ3/MAK/P/300 —35— zolQ-2-acetIlo (1,07 g) (Exemplo 52a) em tetra-hidrofurano seco (95 ml) com agitação a 0~5°C. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante 50 minutos e, então, adicionou-se mais propilamina (0,1 ml) em tetra-hidrofurano seco (5 ml). Agitou-se esta mistura a 0-5°C durante 2,3 horas e, então, diluiu-se com éter seco (95 ml) e agitou-se a 0-5°C durante 1 hora. Fíltrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Separou-se o resíduo numa coluna Florísi'lR usando diclorometano e, a seguir, diclorometano/metanol (95:5) como fase móvel. Triturou-se o sólido obtido com éter para se obter 4-(4-clorofenil)- ”3-oxo-N“propil-2,3“di-hidro[l3benzopiranor4,3“c]pirazolo-2-aceta-mi da, pf . 218-223 °C.

Exemplo.....J§5

Tratou-se uma mistura agitada de 4-(4-clorofenil)[l]benzopi-rano[4,3-c]pirazolo-3(2H.)"ona (Exemplo 13) (1,0 g) em tolueno (20 ml), com isocianato de clorossulforiilo (0,53 g), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura até 70°C e agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos. Ao arrefecei—se até 0°C, a mistura foi filtrada e o resíduo lavado com éter e, então, suspenso em ácido acético glacial (6 ml) e água (3 ml). Aqueceu-se esta mistura a 60°C durante 15 minutos e, então, filtrou-se. Lavou-se o resíduo com água, secou-se e recristalizou-se em diclorometano/metanol, 4:1, para se obter 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hídro[l]benzopiranoC4,3-c3pirazolO"-—2-carboxamida, p.f. 215-216°C.

Exemplo.....56

Adícionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (0,86 ml) a uma mistura agitada de 4-(4-clorofenil)ClDbenzopirano[4,3~cUpira-zol-3(2H)-ona (Exemplo 13) (3,0 g) e carbonato de potássio (2,79 g) em acetona AR (20 ml), à temperatura ambiente- Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 42 horas- Adicionou-se mais carbonato de potássio (6,98 g), seguido de mais cloreto de acetilo (3,6 ml) em acetona AR (15 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais carbonato de potássio (2,79 g) e cloreto de acetilo (1,44 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A 72 135 EJS/MAK/P/300 -36— /i". ' cyj-, J. '· // ór mistura foi, então, fervida em refluxo, arrefecida até á temperatura ambiente e, então, adicionada a água- Recolheu-se o sólido formado por filtração, secou-se e, então, recristalizou-se em acetonitrilo para se obter 2~acetil-4-(4-cloroferiil) [l]benzo~ pirano[4,3~ç.]pirazQl~3(2H)~ona, p-f„ 224-226°C. fiLx.fâ.m.P.1.0.....57

Ferveu-se em refluxo, durante 5 horas, uma mistura agitada de 4-(4-clorofenil) [l]benzopirano[4,3-ç.]pirazol-3(2H)-“ona (Exemplo 13) (20 g) e cloroformato de etilo (200 ml). Adicionou-se. mais cloroformato de etilo (50 ml) e a mistura foi agitada e fervida em refluxo durante 4 horas. A mistura reaccíonal foi arrefecida até à temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração e recristalizou-se em acetonitrilo, 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em coluna, sobre sílica, usando diclorometano/metanol (9:1) como fase móvel. A evaporação do eluente originou um sólido que foi recristalizado em acetato de etilo para se obter 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dí-~hidro[l;lbenzαpirano[4,3-cUpirazolo-2~carboxílato de etilo, p. f, 187-188°C.

Exemplo.....58

Ferveu-se em refluxo, durante 3,5 horas, uma mistura agitada de 4-(4-clorofenil)[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ona (Exemplo 13) (5 g) e cloroformato de etilo (50 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter de petróleo (30 ml), filtrou-se e secou-se para se obter 4-(4“clorofenil)-3”oxo-2,3-di-hidro[llbenzopirano[4,3-c]pirazolo·-—2-carboxilato de etilo, p.f. 187-189^0.

Exemplo.....59

Tratou-se uma suspensão de cloreto de 4-(4-cloroferiíl)-3--oxo-2,3-di-hidroCl]benzopiranoC4,3-c]pirazolo-2-acetil (0,97 g) ,, preparado como no Exemplo 52(a), em tetra-hidrofurano seco (76 ml), com uma solução de ciclobutanol (0,7 g) em tetra-hidrofurano seco (10 ml), seguido de trietilamina (0,35 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2,67 horas e, então, filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com éter, lavou-se com 72 135 EJS/MAK/P/300 -37

água, secou-se e, então evaporou-se sob pressão reduztcfe.

PiJíri ficou-se o resíduo por cromatografia em camada, preparativa, sobre sílica* usando diclorometano/metanol (9:1) como fase móvel, Extractou-se a banda de movimento ma is rápido com acetato de atilo., A evaporação sob pressão reduzida originou uma goma que foi triturada com éter/éter de petróleo (p.e. 62~68°C, 1:1) e filtrada para se obter 4-í4-elorofenil)~3-oxo~2,3-di-hidro[i;3ben-zopiranoC4,3-c3pirazolo-2-acetato de ciclobutilo, p.f, 135-138°C.

Exemplo 60

Adicionou-se hidreto de sódio (0,48 g:J dispersão ern óleo mineral, a 60%) a uma solução agitada de 4~(4~trífluorOmetílfe-nil[l]benzopirano[4,3-çJpírazol-3(2H)~ona (3,3 g), preparada como no Exemplo 20, em Ν,Ν-dímetilformamidaa seca (60 ml), sob azoto, Agítou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas e, então, adicionou-se bromoacetonitrilo (1,46 g) numa única porção. Agitou-se a mistura à temperatuta ambiente durante 18 horas e, então, adicionou-se a água gelada- Extractou-se a mistura com acetato de etilo e lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se e evaporaram-se para se obter um sólido que foi recristalizado em propanol obtendo-se 3-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazolo-2~acetonitrilo, p,f « 215-217eC,

Exemplo 61

De uma forma similar à do Exemplo 60, misturaram-se 4-(4-trifluorometílfenil)[l]benzopirano[4,3-cHpirazol-3(2H)-ona (1,35 g), hidreto de sódio (0,21 g, dispersão a 50% em óleo mineral), éter etílico de 2-bromoetilo (0,77 g) e Ν,Ν-dímetilfoi marnida seca (50 ml), e agitaram-se à temperatura ambiente durante 42 horas, 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em coluna, sobre sílica, usando acetato de etilo como fase móvel para se obter, após recristalização em propan-2-ol, 2-(2-etoxietil)-4-(4-trif luorometilf enil) [l.]benzopirano[4,3-çJpi-razol-3(2H)-ona, p,f, 126-128°C,

Exemplo.....62 r-Jurante 28 horas

Agitaram-se e aqueceram-se ao refluxo 72 13 5 e:js/mak/p/300

(¾

-c j -38 2-- (2-hidroxi.etí l)-4- (4-trifluorometllfenil) [l]benzopiranc[4,3 pirazol-3(2H)-ona (8,22 g), preparada como no Exemplo 46 e ácido bromidrico aquoso a 40%_ A mistura reaccional foi arrefecida até 0cC e o sólido recolhido por filtração, lavado com água e, então,, seco e recristalizado em acetoriltrllo para se obter 2-(2-bromo-etil)-4~(4-trifluorometllfenil[l]benzopirano[4,3~c]pirazol~3(2H) ··--oria, p.f. 145-147°C„

Exemp.lo.....63 a) De um modo semelhante ao do Exemplo 60, rnisturaram-se 4-(4-trifluorometllfenil)[l]benzopirano[4,3-c]pirazol~3Í2H)-ona (5 g), hidreto de sódio (0,7 g, dispersão a 60% em óleo mineral), 4-bromobuti, rato de etilo (2,4 ml) e Ν,Ν-dimetilformamida seca (230 ml), e agitaram-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a água (2,3 1) e éter de petróleo (p.e. 60-80°C), acidificou-se com ácido clorídrico 5M e recolheu-se o produto formado por filtração e secou-se para se obter 3-OXO-4-(4-trif luorometllf enil) -2,3-di-hidroClIlbenzopi- ranoC4,3-c]pirazolo-2-butirato de etilo, p.f. 112-115°C» b) Agitou-se e aqueceu-se a 96-105^0, durante 5 horas, uma mistura de 3-oxo-4-(4-trifluorometllfenil)-2,3-di-hidro[l]benzo-plrano[4,3-c]pirazolo-2-butirato de etilo (3,0 g) e ácido clorídrico 5M (30 ml). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e manteve-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Recolheu-se o sólido obtido por filtração, lavou-se com água e, a seguir, com éter, e secou-se para se obter ácido 3-oxo-4-(4-trifluorometllfe-n il)~2,3-di-hidro[l]benzopiranoC4,3-çfJpirazol-2-butírico, p.f. 1.97~200°C, com diminuição de volume a partir de 189°C. c) Tratou-se uma suspensão agitada de ácido 3-oxo-4-(4-tri-fluorometllfenil)-2,3-di~hídro[l)benzopiranot4,3~çJpírazol-2-butí-rico (1,8 g) em diclorometano (37 ml), com Ν,Ν-dimetilf ormamida (0,2 ml) e, a seguir, com cloreto de tionilo (1,2 ml). A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 24 horas e, então, evaporada sob pressão reduzida, para se obter cloreto de 3-oxo-~4~(4-trifluorometilfenil)-2,3-di-hidroClHbenzopiranoC4,3-cIlpira-zol-2-butirilo. -39

-39 /7' ftJC- C V 72 135 EJS/MAK/P/300 d) Agitou-se uma solução do cloreto de ácido do passo c) em tetra-hidrofurano seco (88 ml) a O-S^Ç e tratou-se com solução aquosa de amoníaco, concentrada, (0,6 ml). Agitou-se a mistura reaccional a 0-5°C durante 1 hora. Adicionou-se mais solução concentrada d® amoníaco (0,2 ml) e agitou-se a mistura a 0-5°C durante 0,75 hora. Recolheu-se o sólido formado por filtração, lavou-se com tetra-hidrof urano e água e secou-se para se obter 3~axo-4~(4~trif luorometilf ení l)-2,3-di-hidroCl]benzopirano[4,3-çíl-pirazolo-2-butiramida, p.f. 218-221°C,

Exemplo.....64

Agitaram-se e aqueceram-se em refluxo, durante 3,5 horas, 4-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxietil)[l]benzopiranoC4,3-cJpirazol--3(2H)-ona (28 g), preparada como no Exemplo 47 e cloreto de tionilo (300 ml). Destilou-se o excesso de cloreto de tíonilo sob pressão reduzida e agitou-se o resíduo com acetonitrilo. Filtrou-se a mistura e recristalizou-se o sólido recolhido em di-clorometano para se obter 2-(2-cloroetil)-4-(4-clorofeníl)[ll benzopirano[4,3-c]pirazol~3(2H)-ona, p.f. 169-170°C.

Exemplo.....6.5

Na preparação de cápsulas, desagregam-se e misturam-se .10 partes em peso do composto activo e 240 partes em peso de lactose. Enchem-se cápsulas de gelatina dura com a mistura, conten do, cada cápsula, 10 mg do composto activo.

Exem.pl,o.....66

Na preparação de cápsulas, misturam-se e desagregam-se 50 partes em peso do composto activo, 300 partes em peso de lactose e 3 partes em peso de estearato de magnésio. Enchem-se cápsulas de gelatina dura com a mistura, contendo, cada cápsula, 50 mg do ingrediente activo.

Exemplo 67

Preparam-se-comprimidos a partir dos seguintes ingredientes.

J 72. 135 EJS/MAK/P/300 -40-

Partes em peso Composto activo 10 Lactose 190 Amido de milho 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de Magnésio 3

0 composto activo, a lactose e algum do amido são desagregados, misturados e a mistura resultante é granulada com uma solução de poliviriilpí rrolidona em etanol. 0 granulado seco é misturado com estearato de magnésio e com o resto do amido.. A mistura é, então, comprimida numa máquina de fazer comprimidos obtendo-se comprimidos que contêm a) 10 mg, b) 100 mg e c) 500 mg do composto activo.

Exemplo 68

Preparam-se comprimidos pelo rnétodo do Exemplo 67. Os comprimidos são revestidos com um revestimento entérico de uma forma convencional, usando uma solução de ftalato de acetato de celulose a 20% e ftalato de dietilo a 3% em etanol/diclorometano (1:1).

Kx.emp.lo.....69

Na preparação de supositórios, incorporam-se 100 partes em peso do composto activo em 1300 partes em peso de glicéridos semi-sintéticos como base do supositório e a mistura é conformada, em supositórios contendo, cada um, 100 mg do ingrediente activo.

Exemplo 70

Na preparação de unguentos incorpora-se o composto activo na base, por homogeneização cuidadosa até a droga ejetar distribuída regularmente. 0 unguento é embalado em boiões de cor âmbar de lOg com tampas de enroscar.

Composto activo 0,1 g

Parafina mole, branca, até 10 g Os compostos do invento são agentes ímunomoduladores, ospe- 72 135 EJS/MAK/P/300 f f 4-.·—

4 X —41 — c-· ·-> ^ sV ' '' ' ‘_ϊ r' * cialmente imunossupressores e podem apresentar actividade terapêutica a uma dose de 200 mg/kg, ou inferior. Os compostos preferidos do invento apresentam actividade a 50 mg/kg, ou inferior. A actividade terapêutica dos compostos preferidos do presente invento foi verificada por um teste de hipersensibilidade cutânea. (teste CH) no qual os compostos são administrados parenteralmente a ratinhos BALB/c. Realizou-se este teste do modo que se segue.

Usaram-se ratinhos BALB/c, fêmeas, com peso na. gama de 16--24 g, em grupos de oito. Barbeou-se o abdomén de cada ratinho e aplicou-se à área barbeada 20 μΐ de uma solução de urn agente senslbi llzante, 4-etoximetileno-2-f enil-2-oxazolin-S-ona (oxazo-lona), a 5% p/v, em acetona:etanol (1:1 em volume). Imediatamente após a sensibilização9 irgectou-se intraperitonealmente o composto de teste numa das dosagens listadas abaixo, como uma suspensão em ésteres de sorbitano 1,5% v/v, com a marca registada Tween 80, em água estéril (100 μΐ). Injectou-se, de uma forma idêntica, 100 μΐ da mesma suspensão, de 24 em 24 horas durante rnais 7 dias. As dosagens usadas foram seleccionadas de entre os seguintes valores: 50, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, ou 0,01 mg/kg.

Usaram-se dois grupos de pelo menos oito ratinhos BALB/c como controlo, em simultâneo com cada teste de uma forma semelhante à descrita anteriormente com excepção de que não se incluiu qualquer composto de teste nas injecções diárias.

No sétimo dia após a sensibilização aplicou-se a uma orelha (a orelha desafiada) de cada um dos ratinhos de controlo e dos ratinhos de teste, 10 μΐ de uma solução de oxazolona, 1% p/v, em acetona:azeite (3:1 em volume). (Utilizou-se uma dose de desafio de oxazolona, 1,5% p/v, em acetona:azeite, em alguns casos). Após 24 horas mediu-se a espessura da orelha desafiada e a espessura da orelha não desafiada do mesmo animal com um micrómetro de parafuso com mostrador. A diferença entre as espessuras da orelha desafiada e da orelha não desafiada em cada animal é uma medida da resposta desse animal à oxazolona. Uma comparação entre a resposta dos ratinhos tratados com o composto de teste e a dos ratinhos tratados com o controlo indica a eficácia do composto de

72 135 ÉJS/MAK/P/3G0

teste como um agente imunomodulador. Os compostos foram considerados activos a uma dose particular se se obteve para essa dose, em dois de três testes CH, (ou se mais do que três testes foram realizados* na maior parte dos testes) uma redução de 20%* ou superior do inchamento da orelha, que fosse estatisticamente significativa de (p<0*05) de acordo com o teste de Dunnett* entre os grupos tratados e de controlo* (ver* por exemplo* Int, Arch, Allergy* 38* p246~259 (1.970)) .

Cada um dos compostos de fórmula I* ilustrado ria Tabela A abaixo, foi activo a 50 mg/kg em pelo menos dois de três testes a 50 mg/kg* a não ser que seja indicado de outro modo (ver Notas a seguir à Tabela), A dose minima eficaz para cada composto é dada na Tabela A, 0 número ou números do Exemplo (Ex) listados adjacentes a cada composto indicam o processo ou processos que ilustram a preparação desse composto nos Exemplos, I.ãb.el..a,.....A.

Ex....................................Nome do Composto.................. Oos e Mínima Eficaz ...............ím.9.ZKâl 9-metoxi~4~(4-trifluorometilfenil)[Ijbenzopira- 23 8b η o[4 * 3-ç] p i razo1-3(2H)-on a 2-(2-etoxietil)-9-metoxi-4-(4-trifluorometilfe- 3 8c nil) [l]berizopirano[4*3~ç]pirazol-3(2H)-ona 4-(4-clorofenil)-9-etoxi-2-metil[l]benzopirano- 50 9 [4*3-ç]pIrazol-3(2H)-ona 4-(4-clorof enil)-2-(2*2!J2-trif luoroeti 1) [1 jben- 50 10 zop i ran o [ 4 * 3-çJ p i. razo 1 -3 (2ϋ) -on a 4-(3*4-diclorofenil)-2-metil[l]benzopiranoC4*3- 11 ~ç„]pirazol.-3(2H)-ona 50 72 135 E JS/MAK/P/300 -43- Λ Jf cJ0L/gaaaBli r;7

Tabela A.....(cont. 1 ^ Ex Nome do Composto Dose Hln ima Eficaz ..............Ím/J&al 2~metil~4~(2~naftil)[l]benzopiranoC4,3-c]pira-12 zo 1 -3 í 2H) -ori a 50 4- (4-c 1 o rof en í 1) [ Π beri zop í ran o [ 4 , 3-c ] p í razo 1 -1.3„19 -3 (2.H) ~on a 3 4-(clorof enil)-2--meti l[l]benzopirano[4.,3-c]-14 3 24 pi.razol-3(2.H)~ona 10 4-(4~clGrof enii)--2-etil[l]benzopirano[4!J3~c]~ 15 pirazol.-3(2H)-ona <50 4-(4-clorofenil)9-metoxi-2-metil[l]benzopi ra-16 no[4.,3-c]pIrazol~3(2H)-oria 50 4-(4-clorof enil)-2!,9-dimetí l[l]benzopirano-17 C4;,3-c]pirazol“3(2H)-ona 50 2-metH-4-(4-trifluorometilfenil)[l^benzopira-18 no[4,3~c]pirazol~3(2H)-ona 3 23h20 4~( 4-trif luorometilf enil) [l]benzopirano[4,3~c]~ 21,22 pirazol-3(2H)-ona 3 acetato de 2-[4~(4-clorofenIl)-3~oxo-2!,3-di~ 26 “hidroCl3benzopirano[4,3-c]pirazol-2-il3etIlo 50 4-(4-c'lorof eni 1 )-2-(2-metoxietI 1) [l^benzopi- 27 rano[4,,3~c]pirazol~3(2H)-ona 4-(4-clorof enil)-3~oxo-2,,3~di~hidro[l]berizo- 28 pirano[4 .,3~c]pirazolo-2-acetonitrilQ 10 <50 <50 j 72 135 EJS/MAK/P/300 4^

Tabela..,.A.....(cont.) zx....................................Nome do.....Composto.................. 4-(4-clorofeni 1)-2-( 2~fenoxietil) [l]benzopI~ 29 rario['4 „ 3™cjpi razolo-3 (2H.) -ona 2-alil~4-(4~clorofenil) [Ijbenzopirano[4 ,,3-c]- 30 p i r azo 1-3 (2H.) -on a 4-(4-clorof enil)~3-oxo-2.,3-di~hidro['l]benzo-

32 pirano[4 .,3-c3pirazolo-2-propionitrIlQ 4- (4-clorof enil)-2~propil[l]benzopirario[4.,3-c]~ 33 pirazol-3(2H.)-ona 4-(4-clorof enil)-3~oxo-2.,3-di-hidro[l]benzopi- 34 rano[4,3-çJ pirazolo-2-carbonitrilo 4-(4-clorofenil)2-(2-etoxietí1)[l]benzopirano- 35 [4„3-c3pirazol-3(2H,)-ona 2-butí 1-4- (4-clorof enil) £l]berizopi ranot 4,3-cJ- 36 pirazol~3(2H.)~ona 4-(4-clorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil[l]~ 37 benzopirano[4í,3-c.]pirazol-3(2H.)-ona 4-(4-clorof enil)-3-oxo-2;> 3-di-hidro[l] benzo- 38 pirano[453-c]pirazolO“2-acetofenona acetato de 2-{2-[4~(4~cloroferiil)-3-oxo~2!,3~ 39 -di-hidro[l.]-benzopirano[4 s3-c.]pirazol~2~il3~ etoxi}etilo 4-(4-clorof enil)-2-[2-(l.,3-dioxolan-2-il)“ 40 etil[l3benzopirano[4.,3-c]pirazol-3(2H.)~ona

Dose Mínima Eficaz íms/kâi 50 50 50 50 <30(a) 1 50 50 50 50 50 72 135 xo 3'/ ////.. ~/“7.3 EJS/MAK/P/300 -45- Tabela A (cont„) Ex Nome do Composto Dose Mínima Ef icaz (tnaZ.k.d) 4-(4-clorof enil)~2~Cl.,3-dioxolan~2-ílme~ 50 42 ti1)[1][ben ζορ i ran o[4 53-c]p i razo1-3(2H)-ona 4-(4-clorofenil)~2~(2-etoxipropil)[l]ben- 50 43 zopi rano[4 ,,3-eJpi razol-3(2H)-ona acetato de 2-[3-oxo~4-(4-trifluorometilfe~ 50 44 nil)2s3-di~hidrO[l3benzopirano[453-c]pira-zol-2~il]etilo 4-(4~clorof eriil)~2~[2~(l.,3-dioxan-2~il)~ 50 45 etil) [l][benzopirano[4 .,3-c]pirazol-3(2H.)~ona 2-(2-hidroxietí1)-4-(4-trifluorometilfe~ 50 46 nil) [l]CbenzopiranoC4,3”c]pirazol’~3(2H)"ona 4-(4-clorofeni1-2-(2-hidroxietil)[[1][benzo- 50 47 pi rano[4 a 3-c]pirazol-3(2H.)-ona 4~(4~clorof efiil)-2-(3-hidroxipropil) [l][beri~ 50 48 zopi rano[4.,3~c3pi razol-3 (2H)-ona 4-(4~clorofenil)-2-[2-(2-hidroxietoxi)etil]~ 50 49 Cl3Cbenzopí, ran o[4 „ 3-c]pi razol-3 (2H.)-ona 4-(4-clorof enil)-3”Oxo-2;,3-di-hidroCl]Cbenzo- 3 50 pirano[4 P3-ç.]pirazolo-2~acetamÍda 4- (4-clorof eri i 1) -3-oxo-2,3-di-hidro[l] [benzo- 50 51 pirano[4,3~çJpirazolo~2-propionamida 4-(4-clorof eni 1)-14.-6111-3-0X0-2,, 3-dí-hídro- 52 [l]benzopirano[4í,3-c]pirazolo-2~acetamida 50 72 135 EJS/MAK/P/300 -46-

Tabela....A......(cpnt

Ex....................................N.Q.Oie....do.....Composto.................. 4-(4~clorof enil) ~N.~met 11-3-0X0-2,3-di~hidro~ 53 [ lJ[benzopirano[493-c]pirazolo-2-acetamida 4-(4-clorofeni1)-3-oxo-N-propi1-2„3-di-hi- 54 dro[l][benzopi rano[493~çJpirazolo~2-acetamída 4-(4-clorof enil)-3-oxo-293-di-hidro[l3IIben- 55 zopirano[4s3-cJpirazolo-2-carbQxamida 2- acet11-4-(4-clorofenil)[l][benzopirano- 56 [4 P3-c.]pirazolo-3(2H)-ona 4··" (4-clorof enil)~3-oxo-2j,3-di-hidro[l3benzo~ 57,58 pirano[493~c]pirazolo-2-carboxilato de etilo 4-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidro[l]benzo- 59 pirano[493~cJpirazolo~2~acetato de clclobutilo 3- OXO-4-(4-trifluorometilfeni1)-2,3-di-hi- 60 dro[l]benzopirano[493-c]pirazolo-2~acetQnitrilo 2-(2-etoxieti1)-4-(4-trifluorometilfenil)- 61 [ljbenzopí ranoC4.,3~c]pirazol~3(2H)~ona 2- (2-bromoetll)-4-(4-trifluorometilfenil)- 62 [l]benzopirano[4,3“"c]pirazol-3(2H)-ona 3- OXO-4-(4-trifluorometilfenil)-2,3-dí-hí- 63 dro[l]benzopirano[4 j,3-c]pirazolo-2-buti ramida 2-(2-cloroeti1)-4-(4-clorofenil)[l]benzopi- 64 rano[4,3-cJpi razol-3(2H)~ona

Dose Mínima Eficaz íím/Ksú. 50 50 <50 50 50 50 <3 3 <3 <50 <50

72 135

EJS/MAK/P/30Q -47

Υλ :

Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga e verificou-se que também eram activos no teste CH acima descrido a 50 mg/kg. propionato de 2[4-(4-clorof enil)-3-oxQ~2.,3-di-hidro-

[l]benzopirano[4,3“c]pirazol-2~iI3-etil, p.f » 112-114°C 4-(4-clorof enil)-N-isopropil~3-oxo-2,3~di-hidro[l]ben-zopirano[4,3~c;]pirazolo-2-acetamida, p.f. 238-2411¾ (decomposição) N-benzil-4-(4~clorof enil)-N-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[lIlben-zopirano[4,3-c.Dpí razolo-2-acetamida p.f . 182-183°C»

Notas, (a) Activo em cada um de dois testes a 30 mg/kg»

Os compostos do presente invento também apresentam activida-de numa variedade de outros testes ín vivo, o que mostra a utilidade destes compostos como imunomoduladores, particularmente na supressão da resposta imunitária. A administração dos compostos foi realizada oral e parenteralmente. Verificou-se que alguns compostos eram activos num teste que determina os seus efeitos sobre imunidade humoral por ensaio dos soros colhidos no fim do teste da hipersensibilidade cutânea induzida pela oxazolona (teste CH), descrito acima, quanto a variações na quantidade de anticorpo ariti-oxazolona produzido e por um teste Qraft versus Most, idêntico ao usado por Srnith S R, Terminelli C„ Kipilman C T e Smith Y., J. Immunopharmacology 1981;3(2), 133-170.,

Por exemplo, verificou-se que os compostos preparados nos Exemplos seguintes também eram activos pelo teste de anticorpo descrito acima, após administração parenteral a 50 mg/kg. Um composto deverá ser activo, se a uma dose de 50 mg/kg causa uma diminuição na concentração relativa no soro, do anticorpo anti-oxa-zolona determinado pelo ensaio de imunoabsorção de enzima ligado (ELISA) por um factor de 0,5, ou superior, calculado pela fórmula

CS seguinte: D-O. (Cj_) - D _ O _ (T.t ) D „0. (,Cjl ) - 0.0. CC?) na qual D-O-(C^) é a densidade óptica do soro de controlo a uma diluição de 1/128

DhO„(C2) é a densidade óptica do soro de controlo a uma diluição de 1/256 D. 0. (Τ2) é a densidade óptica do soro de teste a uma diluição de 1/128

Os soros de controlo e de teste doram diluídos com solução salina tamponada com fosfato (pH 7,3) contendo 0,05% v/v de Tween 20 (marca registada)

Compostos actívos no teste anterior: 35, 37, 38

Exemplos: 8b,8c, 10-15, 18, 20, 26, 27, 30, 33

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Processo de preparação de uni composto de fórmula I

   R4 N-N

   na qual R^ representa hidrogénio, ciano, alcariQÍloC2„6, alcoxi-carboniloC2_6, C0NH2 ou representa alquilo Çj.-£, ou alcen11002-6» podendo ambos ser substituídos por ciano, halo, trifluorometilo, hidroxi, benzoilo, alcanoiloxíC2_6, cicloalcoxi-carboniloC^-g, um grupo heterocíclico, não aromático, de 5-7 membros, contendo dois heteroátomos oxigénio, CONR9R9», fenoxi ou alcoxiC·^, nos quais o alcoxiC·^ pode ser, ainda, substituído por halo, hidroxi, alcoxiC-j^ ou alcanoiloxiC2_6; Ro representa hidrogénio ou cloro; R3 representa cloro ou trifluorometilo; ou R2 e R3 estão unidos para formarem um anel benzeno condensado; R4 representa hidrogénio, alquiloC^-^, alcoxiC^-^ ou halo; R9 e Rç:·, que podem ser Iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquIloC·^ ou benzílo; caracterizado por a.) se fazer reagir um composto de fórmula II

   R, N-N

   II 72 135 0, Ε. .1S / Η A Κ / Ρ / 3 Ο Ο -50- y /

   ou um seu tautómero, com um composto de fórmula III R2 CR14Ri5 R nas quais R1;, R7, R3 e R4 têm o significado anteriormente defini-do e Rj_4 representa (0Q)2 ou (Q®)2 e R15 representa OQ ou SQ ou NQ*2; r14 representa =NH e R15 representa OQ ou SQ; ou R14 representa -0 e representa hidrogénio, halo ou 1-imidazolilo; e Q e Q’ representam um grupo alquiloC-^„4 ou urn grupo berizilo, ou b) se fazer reagir compostos de fórmula IV

   IV na qual R·^ representa hidrogénio, ou um seu t.autómero, ou na qual R16 representa um grupo C0R18 em que R1S representa hidrogénio, um grupo alquiloC1_4, um grupo benzilo ou um grupo Ri·-, e R17 representa C0R5, com uma base»
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto produzido R2 ser hidrogénio; R3 ser cloro ou trifluorometílo; R ^ ser (c H 2) p J » sendo J hidrogénio, alcoxicarboni 1oC2_,5 , cia no ou halo; R4 ser hidrogénio ou alcoxiCjL_6 e p ser 0, 1 ou 2«
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por no composto produzida R^ ser hidrogénio, metilo, cianometilo,, (CH2)2halo, carbamoílmetilo ou alcoxiCjL_4etilo„
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por no composto preparado R6 ser metilo ou 2-etoxietilo»
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto produzido ser seleccionado de entre; 2-(2-etoxietil)-9-metoxi-4-(4-trifluorometilfenil)[l]ben-zopi rano[4,3-cJpirazol~3(2H)-ona -51- 72 135 EJS/MAK/P/300 2-metil-4-(4-trif luorometilf enil) Cl3benzopirano[4í,3-c]pÍ“ razal~3(2H)-ona 2-(2-etoxietil)-'4~(4-trif luorometilf enil) Cl]benzopirano-C 43^c ] p i razo 1 -~3 ( 2H ) -ona
6. 6 - Processo de preparação de um composto de fómula II

   U/l 1 II caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V Ra OH

   V com uma hidrazina de fórmula ^NNHR^, nas quais R^ e R^ são definidos como anteriormente.
7. 7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender associar um composto, de acordo com as reivindicações 1 a 5, com um portador farmacêutico.
8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por a composição farmacêutica ser produzida na forma de dose unitária. Lisboa, pjjy Por THE BOOTS COMPANY PLC