MXPA97002446A - Procedimiento para la preparacion de acidos cicloalcano- indol- y pirimido-[1,2a]indol-carboxilicosenantiomeros puros y sus derivados activados - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento y productos intermedios para la obtención deácidos cicloalcano-indol- y aza-indol- y pirimido-[1,2a]-indol carboxílicos enantiómeros puros asícomo sus derivados activados, caracterizado porque se esterifica en primer lugar elácido tolil-acético con un alcohol quiral, se realiza a continuación una sustitución diastereoselectiva en losátomos de carbono en alfa- y este producto se halogena en el grupo tolilo y a continuación se hace reaccionar con los correspondientes cicloalcano-indoles, aza-indoles o pirimido-[1, 2a]-indoles. Con este procedimiento es posible obtener losácidos carboxílicos enantiómeros puros, que constituyen productos intermedios para valiosos medicamentos, con alta pureza y de forma dirigida como enantiómeros puros.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDOS CICLOALCANO-INDOL- Y AZA-INDOL- Y PIRIMIDO-/1, 2a/-INDOL-CARBOXILICOS ENANTIOMEROS PUROS Y SUS DERIVADOS ACTIVADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de ácidos cicloalcano-indol- y aza-indol- y pirimido- [1,2a] -indol-carboxilicos enantiómeros puros y sus derivados activados, que constituyen los productos intermedios importantes para la síntesis de los derivados de cicloalcano-indol y de aza-indol- y pirimido [1,2a]-indol con actividad antiateroesclerótica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es conocido que los ácidos cicloalcano-indol y aza-indol-carboxílicos enantiómeros puros y sus derivados activados pueden ser separados en los correspondientes enantiómeros mediante separación de diastereómeros según los métodos habituales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada.

Este procedimiento tiene varias desventajas: tanto la separación cromatográfica de diastereómeros como también la cristalización fraccionada de diastereómeros va unida con una gran inversión técnica. Además se producen en ellas regularmente el cincuenta por ciento del diastereómero "equivocado" que luego ya no es recuperable en el proceso de obtención original. Ésta pérdida de rendimiento del cincuenta por ciento afecta REP: 24467 significativamente a la economía de un procedimiento técnico (a gran escala) , sin contar con que hay que eliminar el cincuenta por ciento de "productos secundarios" además los habituales reactivos auxiliares quirales son ya en general muy caros en cantidades pequeñas y pueden obtenerse además en la mayor parte de los casos solamente a través de una vía sintética costosa. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que se obtienen ácidos cicloalcano-indol- y aza-indol- y pirimido- [1, 2a] -indol-carboxílicos enantiómeros puros y sus derivados activados de la fórmula general (I) en la cual A representa un resto de la fórmula A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y significan hidrógeno, halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso con hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, en los cuales R1 y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, R3 y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de cicloalqueno de 4 a 8 eslabones o de oxo-cicloalqueno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R R2 y R3/R4 si se diera el caso sustituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta por halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 6 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, Q representa un hidroxilo o un resto activador, y sus sales transformar compuestos de la fórmula general (II) , en la cual R6 representa junto con el átomo de oxígeno un resto alcohólico quiral, en primer lugar con compuestos de la fórmula general (III) T-Z (III) en la cual T tiene el significado ya dado y Z representa un típico grupo típico saliente como por ejemplo bromo, cloro, yodo, mesilo, tosilo, o trifluoro-metil-sulfonilo, preferentemente yodo y bromo, en disolventes inertes en presencia de una base por medio de alquilación diastereoselectiva, en los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (IV) en la cual T y R6 tienen el significado ya dado, estos se transforman a continuación por halogenación en los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (V) en la cual T y R6 tienen el significado ya dado R7 representa un halógeno, como por ejemplo cloro, bromo, yodo, preferentemente bromo, estos producen en un paso adicional por reacción con compuestos de la fórmula general (VI) , A-H (VI) en la cual R\ R2, R3, y R4 tienen el significado ya dado, los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (Vil) en la cual A, T y R6 tienen el significado ya dado, y se realiza en el caso de los compuestos de la fórmula general (I) con Q » OH una hidrólisis y, en el caso de que Q = resto activador, se hace reaccionar con reactivos activadores a partir de los ácidos enantioméricos puros.

Estos pueden hacerse reaccionar en una etapa posterior con D- o L-fenil-glicinol para formar compuestos de la fórmula general (VIII) tratando s e e n este caso de principios activos para medicamentos, El procedimiento según la invención puede ilustrarse a modo de ejemplo por medio del siguiente esquema de fórmulas: De un modo sorprendente el procedimiento según la invención proporciona los ácidos cicloalcano-indol y aza-indol- y pirimido-indol-carboxílicos enantiómeros puros y sus derivados activados sin gran inversión técnica con muy buenos rendimientos y alta pureza, En dependencia de la configuración del resto R_ y los efectos estéricos del halogenuro de alquilo (II) utilizado la alquilación del compuesto (II) se produce con gran rendimiento y de un modo simple diastereoselectivamente por primera vez. Los compuestos (IV) aparecen con un gran exceso de diastereómero y cristalizan directamente a partir de la mezcla de reacción por medio de lo cual la cristalización sencilla del producto bruto proporciona los compuestos de la fórmula (IV) en forma de diastereómero puro.

Otra ventaja más del procedimiento según la invención consiste en que por medio de una adecuada selección del disolvente y de un base puede ser epimerizado el diastereómero no deseado al deseado, el cual de nuevo cristaliza directamente. Con ello puede recuperarse a partir de las aguas madres mediante epimerización y cristalización repetidas, más producto (deseado) diastereómero puro. Por mezcla directa de las aguas madres en el paso de alquilacidn puede optimizarse el procedimiento completo en forma de un proceso cíclico.

Otra ventaja más del procedimiento según la invención consiste en que la reacción de los compuestos halogenados con la fórmula general (V) con los compuestos de la fórmula general (VI) para formar los compuestos de la fórmula general (VII) transcurre de modo sorprendente sin racemización en el átomo de carbono 2 respecto a la función de ácido carboxílico.

Otra ventaja más del procedimiento según la invención es la reacción libre de racemización en el átomo de carbono 2 respecto a la función del ácido carboxílico de los compuestos con la fórmula general (I) con Q = resto activado, preferentemente cloro para formar compuestos con la fórmula general (VIII) .

Además es una gran ventaja del procedimiento según la invención que los compuestos de partida son muy accesibles. Se pueden preparar a partir de elementos más sencillos con baja inversión técnica con buenos rendimientos. Por otro lado el procedimiento según la invención hace posible convertir las cantidades existentes de los racematos conocidos de los compuestos de la fórmula general (I) en los correspondientes enantiómeros. El procedimiento según la invención hace posible la preparación de los compuestos según la invención de la fórmula general (I) con pocas etapas de síntesis y un rendimiento general sensiblemente más alto que según los procedimientos conocidos del estado de la técnica.

R6 representa en el marco de la definición dada antes un resto alcohólico quiral como por ejemplo (+)- o (-)-mentilo, (+)- o (-)-bornilo, (+)- o (-) -isobornilo o (-)-8-fenil mentilo. De modo preferente R6 representa (+)- o (-)-mentilo.

Los restos activadores (Q) representan en el marco de la invención en general cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, trifluoruro. Es preferido el cloruro.

De modo preferido se obtienen según el procedimiento de acuerdo con la invención compuestos de la fórmula general (I) en los cuales A representa un resto de la fórmula en las que A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso con hasta 4 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que R5 significa hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxo-ciclopenteno, oxo-ciclohexeno, oxo-ciclohepteno u oxo-cicloocteno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R'/R2 y R3/R* si se diera el caso sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta por flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 4 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, el cual por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, representa un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 10 átomos de carbono, representa un hidroxilo o un resto activador, y sus sales.

De modo especialmente preferido se obtienen según el procedimiento de acuerdo con la invención compuestos de la fórmula general (I) en los cuales A representa un resto de la fórmula en las E, G, L y M son iguales o distintos y significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso con hasta 3 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, R1 y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que R5 significa hidrógeno o metilo, R3 y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxo-ciclopenteno, oxo-ciclohexeno, oxo-ciclohepteno u oxo-cicloocteno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R'/R2 y R3/R4 si se diera el caso sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta por flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 3 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, el cual por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por metoxilo o etoxilo, T representa un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, Q representa un hidroxilo o un resto activador. y sus sales.

De un modo muy especialmente preferido se obtienen compuestos de la fórmula general (I) en la que A representa un resto de la fórmula e n R4 - anillo de fenilo y con el resto *CH-T-COQ en posición para- y Q = cloro y sus sales, según el procedimiento descrito más arriba.

Como disolventes para alquilación del compuesto de la fórmula general (II) resultan adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se modifiquen bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen de modo preferido éteres como dietil-éter, diisopropil-éter, terc-butil-metil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil-éter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloro-etileno, tricloro-etileno o cloro-benceno, o acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfdxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, hexametilfosfotriamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano, metanol o etanol. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere la dimetilformamida.

La alquilación se realiza en los disolventes indicados más arriba, en su caso bajo atmósfera de gas protector, a temperaturas de -20°C a +100ßC, de modo preferente a -10"C hasta +30ßC a presión normal.

Como bases para la alquilación diastereoselectiva resultan adecuados los compuestos básicos habituales. A ellos pertenecen los hidruros alcalinos como hidruro sódico, amidas alcalinas como la amida de sodio, alcoholatos alcalinos como el etanolato sódico, metanolato sódico, metanolato potásico, etanolato potásico o terc-butilato potásico, o aminas orgánicas como las trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, o compuestos orgánicos de litio como el butil litio o el fenil litio. Se prefiere el terc-butilato potásico.

En el caso de la alquilación diaßtereoselectiva la base se añade en una cantidad de 1 mol a 10 moles, de modo preferido de 1,2 moles a 3 moles respecto a 1 mol de los compuestos de la fórmula general (II) .

Como disolventes para la halogenación del compuesto de la fórmula general (IV) resultan adecuados los disolventes habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. A ellos pertenecen de modo preferido el tetraclorometano, clorobenceno, diclorobenceno acetonitrilo, ácido acético, ácido sulfúrico, nitrobenceno, 1, 2-dicloroetano, diclorometano, triclorometano.

Para la halogenación lo son los reactivos de halogenación habituales como por ejemplo bromo, cloro, NBS, NCS, dicloro-dimetil-hidantoína, dibro o-dimetil-hidantoína, ácido tricloro-isocianúrico, cloramina-T.

Como iniciadores de radicales resultan adecuados por ejemplo AIBN, peróxidos como peróxido de dibenzoilo, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de dilaurilo, peróxido de t-butilo, butil-éster del ácido perbenzoico, di-t-butil-ester del ácido peroxálico y métodos fotoquímicos .

La halogenación se realiza en los disolventes arriba indicados, en su caso bajo atmósfera de gas protectora, a temperaturas de 20ßC hasta 180'C, en su caso bajo presión. De modo preferente se realiza la halogenación de 70ßC hasta 130°C.

En el caso de la halogenación se emplea el agente de halogenación con 0,8 moles hasta 1,7 moles de halógeno activo, referido a 1 mol de los compuestos de la fórmula general (I) .

Como disolvente para la alquilacidn del compuesto con la fórmula general (VI) resultan adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteren bajo las condiciones de reacción. A ellos pertenecen de modo preferido éteres como dietil-éter, diisopropil-éter, terc-butil-metil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil-éter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, hexa etilfosfotriamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren la dimetilformamida, tolueno y tetrahidrofurano.

La alquilación se realiza en los disolventes indicados más arriba, en su caso bajo atmósfera de gas protectora, a temperaturas de -20ßC a +100ßC, de modo preferente a -lOßC hasta +30ßC a presión normal.

Como bases resultan adecuadas en general las bases inorgánicas u orgánicas. A ellas pertenecen los hidróxidos alcalinos co o, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico, hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido bárico, carbonatos alcalinos e hidrógeno-carbonatos como carbonato sódico, hidrógeno-carbonato sódico o carbonato potásico, carbonatos alcalino térreos como carbonato calcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como el etanolato sódico, o potásico, metanolato sódico o potásico, o terc-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil (C!-C6) aminas) como trietilamina, o heterociclos como 1, 4-diaza-biciclo- [2,2,2] -octano (DABCO), 1, 8-diaza-biciclo [5,4, 0] undec-7-eno (DBU) , piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible emplear como bases metales alcalinos como sodio o sus hidruros como el hidruro sódico. Son preferidos el hidrógeno-carbonato sódico, carbonato potásico, terc-butilato potásico, DBU o DABCO.

En la alquilación se utiliza la base en una cantidad desde 1 mol hasta 10 moles, preferido desde 1,2 moles hasta 3 moles, referido a 1 mol de los compuestos de la fórmula general (II) .

Para la eliminación del resto quiral R6 en los compuestos de la fórmula general (VII) resultan adecuados los ácidos carboxílicos orgánicos habituales como por ejemplo ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácidos inorgánicos como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o mezclas de los ácidos mencionados. Son preferidos ácido acético, ácido fórmico, ácido bromhídrico y/o ácido sulfúrico. Muy especialmente preferida es la mezcla ácido acético/ácido clorhídrico así como ácido fórmico/ácido bromhídrico y ácido fórmico/ácido sulfúrico.

Los ácidos o sus mezclas se utilizan al mismo tiempo como disolventes y por ello se emplean en un gran exceso.

La eliminación se realiza en un intervalo de temperatura de 0"C hasta 150°C, preferido desde 40ßC hasta 100°C.

Puede llevarse a cabo en general a presión normal, pero en su caso también a sobrepresidn o depresión (por ejempo, 0,5 a 3 bar) .

Después de la neutralización con bases en agua o en uno de los disolventes indicados más arriba, en especial en una mezcla agua/tolueno, agua/isopropanol, agua/metanol y agua/etanol, los ácidos se procesan según los métodos habituales.

Como bases para la neutralización resultan adecuados los hidrdxidos alcalinos como el hidrdxido sódico o el hidróxido potásico. Es preferido el hidróxido sódico.

Como disolvente para la activación de los compuestos de la fórmula general (I) resultan adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteren bajo las condiciones de reacción. A ellos pertenecen de modo preferido' éteres como dietil-éter, diisopropil-éter, terc-butil-metil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil-éter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetiléster, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren la dimetilformamida, tolueno y diclorometano.

Para la activación resultan adecuados los reactivos de activación habituales como, por ejemplo, el cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, ácido tricloro-isocianúrico, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, fosgeno, cloruro del ácido trifluoro-metano sulfónico, cloruro de sulfurilo, son preferidos el cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo y fosgeno.

La activación se lleva a cabo en los disolventes arriba indicados, en su caso bajo atmósfera de gas protectora a temperaturas desde -20°C hasta 120ßC, en su caso bajo presión. De modo preferente se lleva a cabo la activación a -20°C hasta 80°C.

En la activación se emplea el reactivo de activación con l mol hasta 10 moles referido a 1 mol del compuesto de la fórmula general (I) o se utiliza en su caso como disolvente.

La activación se realiza en su caso bajo adición de bases como aminas orgánicas (trialquil (C,-C6) aminas) como trietilamina, o heterociclos como 1,4-diaza-biciclo-[2,2,2] -octano (DABCO), 1, 8-diaza-biciclo- [5, 4 , 0] -undec-7-eno (DBU) , piridina, diamino piridina, metil piperidina o morfolina. En su caso pueden obtenerse los derivados activados partiendo de las sales de los ácidos carboxílicos de metales alcalinos y alcalinotérreos por reacción con por ejemplo cloruro de oxalilo.

Los compuestos de la fórmula general (II) , en los cuales alcohólic o quiral , se obtienen esterificando compuestos de la fórmula general (IX) con alcoholes quirales según procedimientos conocidos de la bibliografía.

Los compuestos de la fórmula general (IX) son en sí conocidos o se pueden obtener según métodos habituales.

Los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (I) , en los cuales Q representa terc-butoxi, son nuevos y pueden ser obtenidos transformando en primer lugar ácidos carboxílicos racémicos de la formula general (X) T tiene el significado dado más arriba, por reacción con (R) - o (S) -fenil-etil-amina en disolventes inertes y a continuación cristalización de las sales de fenil-etil-amonio y a continuación hidrólisis de las sales en los compuestos enantidmeros puros de la fórmula general (XI) en la cual T tiene el significado dado más arriba, estos se transforman, en otro paso, con isobuteno en disolventes inertes y en presenci /de ácidos en el éster (XII) enantiómero puro CO,t-Bu (xp) en la cual T tiene el significado dado más arriba, a continuación se transforma el éster (XII) por halogenación en los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (XIII) en la cual T tiene el significado indicado más arriba R7 representa un grupo saliente típico como por ejemplo cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato, de modo preferente bromo, obteniéndose en otro paso por reacción con compuestos de la fórmula general (VI) A-H (VI) en la cual A tiene el significado dado más arriba, los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (I) en la cual A y T tienen el significado indicado más arriba y Q representa tere-butilo, y realizándose en el caso de compuestos de la fórmula general (I) con Q = OH una hidrólisis.

La saponificación de los esteres de tere-butilo se realiza en general con ácidos, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en presencia de uno de los disolventes indicados más arriba y/o agua o mezclas de ellos, de modo preferente con dioxano o tetrahidrofurano.

Los compuestos de la fórmula general (X) se obtienen a partir de los esteres correspondientes conocidos de la bibliografía por hidrólisis según métodos conocidos de la bibliografía.

B1ff»Plo I Ácido 2 (R/S) -2-ciclopentil-2- (4-metil-fenil) -acético En un reactor agitador de 40 1 con una torre de lavado conectada se disuelven 2,0 kg (7,2 moles) de 2 (R/S) -2-ciclopentil-2- (4-metil-fenil) -acético-terc-butil éster en 4 1 de dioxano. Después de la adición de 4,5 1 de ácido clorhídrico concentrado se agita hasta la reacción completa (3 h) a 50°C. Se añade hielo a la mezcla de reacción y se ajusta a pH = 12 con sosa concentrada. Tras la adición de agua hasta la completa disolución de los sólidos se lava con ácido acético, se lava la fase orgánica con sosa diluida y las fases acuosas reunidas se ajustan bajo refrigeración con ácido clorhídrico concentrado a pH = l . Se lava dos veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. Rendimiento: 1,27 kg; 81% del teórico Punto de fusión: 92 °C Rf = 0,20 (éter de petróleo : acetil éster = 4:1) 'H-RMN (CDC13, 200 MHz , TMS): d - 0,98 (m, 1H) ; 1,20 - 1,71 (m, 6H) ; 1,82 - 2,05 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,52 (m, 1H) ; 3,21 (d, 1H) ; 7,10 (m, 2H) ; 7,21 (m, 2H) ; 11,90 (br, S, 1H) ppm. gjß píp II Ácido (S) -2-ciclopentil-2- (4-metil-fenil) -acético A una suspensión de 560 g (2,57 moles) del compuesto del ejemplo I en 4,81 de agua se añaden con agitación 2,41 de THF y 129,7 g (1,28 moles) de trietil-amina. La solución obtenida se calienta hasta 60 *C, se añaden 155,4 g (1,28 moles) de (S) -(-) -fenil-etil amina y la suspensión producida se agita durante 2 h a 60°C. La mezcla de reacción se enfría hasta 20*C, se filtra con succión el residuo, se lava con 2,4 1 de agua/THF (2:1) y se seca a vacío. Rendimiento: 360 g de sal de fenil-etil-amonio; 41,3 % del teórico.

Se suspenden en 3 1 de agua 745 g (2,2 moles) de sal de fenil-etil amonio, se acidifican (pH = 1) con ácido clorhídrico diluido y se agitan durante 30 minutos. La suspensión oleosa se lava tres veces con l 1 de diclorometano cada vez, se seca sobre sulfato sódico y se concentra, con lo que el residuo cristaliza. Rendimiento: 475 g; 37,3% del teórico respecto al racemato del ejemplo nß 1. ee: 96,3% (HPLC) Punto de fusión: 66ßC Por cristalización de la sal de fenil-etil-amonio a partir de THF, tal como se describe más arriba, se obtiene el enantiómero puro: ee: >99,5% (HPLC) Rotación específica: [a] 8D - +59,55 (etanol / c = 0,85) El método de HPLC para la determinación del índice de ee es el siguiente: Columna : Chiracel OJ (Daicel) Tamaño de partícula: 10 µ Empaquetado : 250 x 2 mm (Firma Grom) Fase móvil : n-heptano: 2-propanol = 97:3 Caudal : 0,2 ml/min Presión de partida: 22 bar £L_l--Wflt_m mTr ^ -Tw Ester terc-butílico del ácido (S) -2-ciclopentil-2- (4-metil-fenil) -acético A una' solución de 465 g (2,13 moles) del compuesto del ejemplo II en 1,4 1 de diclorometano se le añaden 6 ml de ácido sulfúrico concentrado, ajustando la temperatura mientras tanto a unos 10ßC. En un recipiente Dewar se condensan 550 ml (5 moles) de isobuteno y se añaden en una porción a la solución de educto. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche. Para completar la reacción se añaden otra vez 6 ml de ácido sulfúrico concentrado y 500 ml de isobuteno y se agita durante toda la noche. Después de la adición de 40 g de carbonato potásico se agita durante 4 h y se añaden sobre ello 2 1 de agua, con lo que se llega al principio a una fuerte formación de gases. Se lava tres veces con 2 1 de diclorometano cada una, las fases orgánicas reunidas se lavan con 5 1 de solución de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico y se concentran para formar un aceite que cristaliza lentamente. Rendimiento: 480 g; 82% del teórico.

Punto de fusión: 45°C Rf = 0,90 (tolueno : acetato de etilo = 8:2) Ester terc-butílico del ácido (S) -2- (4-bromo-metil-fenil) 2-ciclopentil-acético En un matraz de 10 1 se disuelven 480 g (1,75 moles) del compuesto del ejemplo III en 3,41 de tetraclorometano bajo reflujo y se les añaden 70 g de una cantidad total de 311 g (1,75 moles) de NBS así como 14 g (0,085 moles) de AIBN. La reacción se instaura al cabo de aprox. una hora a reflujo; tras haberse amortiguado se añade más NBS en porciones de 50 g. Al cabo de 5 h a reflujo y dejarlo reposar a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche se enfría para su procesamiento a 0ßC, se filtra con succión la succinimida y se lava después con 600 ml de tetraclorometano. Los filtrados reunidos se concentran se eliminan los restos de disolvente a vacío hasta pesada constante. Rendimiento bruto: 570 g; aprox. 100% del teórico. HPLC: 68,8% (15,5% de educto, 10,1% compuesto dibromado) La sustancia pura se obtiene a partir de una cromatografía en columna Rf = 0,42 (éter de petróleo, acetato de etilo - 20/1) RMN-'H (CDClj, 200 MHz , TMS): d - 0,98 (m, 1H) ; 1,22 - 1,71 (m, 6H) ; 1,40 (s, 9H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,47 (s, 1H) ; 3,16 (d, 1H) ; 4,49 (s, 2H) ; 7,32 (m, 4H) ; ppm.

Eiamolé V Mentil-éster del ácido 2- (4-tolil) -acético Me Se toman 3,15 kg de ácido p-tolil acético y 9,45 1 de tolueno. Bajo agitación y refrigeración se añaden 3,115 kg de L-mentol y 21,4 ml de ácido metanosulfónico. A continuación se calienta a la temperatura de reflujo y se separa en el intervalo de 16 a 20 horas la cantidad correspondiente de agua sobre un separador de agua. Después de enfriar a la temperatura ambiente se agita una vez con 4,41 1. de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y dos veces con 4,41 1. de agua cada vez. La fase orgánica se libera del disolvente y da 5,725 kg del compuesto deseado (GC 99 %, tiempo de retención 19,49 min.). RMN-'H (CDClj, ppm): 7,05 - 7,15 (4H, m) ; 4,55 (1H, txd) ; 3,5 (2H, s); 2,8 (3H, s) ; 0,65 (3H, s) .

SlfffiplQ VI (L) -Mentil-éster del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- (4-tolil) -acético Me Se disuelven 1,575 kg de terc-butanolato potásico a temperatura ambiente en 3,751 de DMF. Se enfría hasta 10°C y se deja añadiendo en el intervalo de 45 minutos a esta temperatura 2,678 kg del compuesto del ejemplo V y se lava con 0,375 1 de DMF. En el intervalo de 1 a 2 horas se bombean ahora con refrigeración máxima 1,658 kg de cloruro de ciclopentilo. La suspensión se sigue agitando otra hora más sin refrigeración y se enfría luego hasta -7ßC. Al alcanzar -10°C se siembra con el diastereómero correcto y luego se enfría de nuevo a -7ßC. Después de alcanzar los -7°C se sigue agitando durante 3 a 4 horas a esta * temperatura. El procesamiento se realiza llevando la suspensión de reacción a una mezcla de 1,5 kg de hielo y 6 kg de agua. El conjunto se agita luego durante toda la noche de 0 a 2ßC. El procesamiento se realiza por filtración con succión de la suspensión y lavados de los cristales con un total de 2,5 1 de agua. Los cristales se secan a 45ßC en una estufa de secado a vacío. Se obtienen 3,289 kg de una mezcla de diastereómeros de 85 a 15.

Se disuelven 4,345 kg de una mezcla obtenida tal como se describe más arriba, en 21,75 1. a una temperatura de 30 a 35°C. Después de sembrar con el diastereómero correcto y refrigerar hasta la temperatura ambiente se agita durante toda la noche y se enfría a la mañana siguiente a una temperatura de 0 a 5ßC. Al cabo de 1 a 2 horas a esta temperatura se filtran con succión los cristales, se secan o se recristalizan de nuevo. Repitiendo de 1 a 2 veces la cristalización en metanol puede obtenerse el material con una pureza de diastereómeros de > 99,5% (tiempo de retención en GC 22,61 min) .

El rendimiento en el diastereómero puro del compuesto nominal está en un 65-70 % sobre los pasos de ciclopentilación y purificación por recristalización y puede ser elevado por recristalización o por epimerizacidn de las aguas madres con terc-butanolato potásico en DMF y nueva cristalización de la mezcla cruda de diastereómeros hasta el 75-80%.

RMN-13C (CDC13, señales CH, ppm) 128,90; 128,92; 73,96; 57,85; 46,92; 43,13; 31,28; 25,96.

Ejemplo VII Ester (L) -mentílico del ácido 2- (S) -2- (4-bromo-metil-fenil) -2-ciclopentil-acético compuesto del ejemplo VI se calientan a 80°C en 13,74 1 de clorobenceno. Se añaden luego 0,618 kg de 1,3- dibromo-5,5-dimetil-hidantoína y se sigue calentando hasta 85ßC. A esta temperatura se añaden 20,4 g de AIBN para la iniciación de la reacción. La temperatura sube después del comienzo de la reacción hasta 90 a 105ßC, pero luego baja de nuevo hasta unos 85°C. Se deja reaccionar en total durante 2 horas. Se enfría luego el contenido del reactor a la temperatura ambiente y se deja agitar durante una hora. Se filtran con succión los cristales que precipitan y el filtrado se libera del disolvente. El aceite que queda es del 61,2% según el análisis por HPLC (tiempo de retención 14,68 min.) . Se obtienen 1,69 kg. La mezcla puede ser empleada en crudo en las siguientes alquilaciones. La cromatografía y la cristalización a continuación dan un polvo blanco con un punto de fusión de 57-58°C, con el análisis de CH correcto. RMN-'H (CDClj, ppm): 7,3 (4H, s) ; 4,65 (1H, txd) ; 4,45 (2H, s) ; 3,35 (1H, d) ; 0,65 (3H, d) .

Ester (L) -mentílico del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-ar-carbolin-9-il) -metil] fenil-acético La reacción se realiza bajo atmósfera de nitrógeno, se suspenden 480 g (2,44 moles) de carbolina en 4,13 1 de dimetilformamida y se les añaden bajo agitación 287,7 g de terc-butilato potásico disueltos en 1 1 de dimetilformamida. La solución de reacción se calienta hasta 30°C. Al cabo de 30 min. se enfría el conjunto hasta 20ßC. A continuación se añaden gota a gota 1,707 kg (2,69 moles) de bromuro de mentil éster al 69%, diluidos en 1,56 1 de dimetilformamida, de tal modo que la temperatura interior no suba por encima de 35°C. Al cabo de otros 15 min. de tiempo de reacción se vierte la solución de reacción a una mezcla de 1,8 1 de solución al 10% de cloruro sódico y 13 1 de acetato de etilo. Después de 20 min. bajo agitación se separa la fase de acetato de etilo y se extrae dos veces con 3 1 cada vez de solución de cloruro sódico al 10%. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico el acetato de etilo se separa por destilación a vacío a unos 40°C. El residuo con aspecto de jarabe se recoge en 4,4 1 de metanol y se agita durante 30 min. a reflujo y 12 h a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtran con succión, se lavan con metanol y se secan a vacío a 40°C. Rendimiento: 947 g (70,6% del teórico) Punto de fusión: 142ßC El ffffPlo IX Ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-a-carbolin-9-il) metil] fenil-acético Se añaden a 947 g (1,72 moles) del compuesto del ejemplo VIII 2,4 1 de ácido fórmico. Se añaden gota a gota 1,21 1 de ácido bromhídrico acuoso (al 48%) . La suspensión resultante sé agita durante 6 horas a 95-98°C y se enfría a continuación a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla de reacción bajo agitación 1,6 1 de isopropanol y 3,2 1 de agua. Bajo agitación suave se ajusta a un pH de 5 con sosa al 45% (consumo de sosa: 5,2 kg) . El precipitado se filtra con succión, se lava dos veces con 5,71 de agua y se seca en el filtro por succión. A continuación se agita el producto húmedo de agua en 2,6 1 de isopropanol durante 2 horas a temperatura ambiente. El cristalizado se filtra con succión, se lava con 2,8 1 de isopropanol y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 574 g (81% del teórico) . Punto de fusión : 197-199ßC.

Ejemplo X Cloruro del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil- -carbolin-9-il)metil] fenil-acético suspensión de 350 g (0,85 moles) del compuesto del ejemplo IX en 3 1 de cloruro de metileno. En el intervalo de 1 h se añaden gota a gota 95 ml (155 g, 1,3 moles) de cloruro de tionilo y se agita otras 2 h a la temperatura de reflujo. A continuación se enfría la solución de reacción a la temperatura ambiente, se concentra a 25-30°C a vacío hasta que comience la cristalización y se le añaden 2,5 1 de tolueno. A una temperatura de 30-40ßC se retiran por destilación a vacío otros 2,3 1 de disolvente. Después de enfriar hasta unos 20ßC se añaden 1,2 1 de tolueno al conjunto. La suspensión se enfría a 0-5°C, se agita 1 h a esta temperatura, se filtra con succión y se lava con 1,4 1 de tolueno y se seca en el filtro por succión. El producto húmedo por tolueno se hace reaccionar sin más caracterización.

Ejemplo XI [ (R) -fenil-gicinol] -amida del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2-[4- (2,4-dimetil-?f-carbolin-9-il) -metil] fenil-acético Se colocan en un matraz esmerilado de fondo plano de 20 1 458 g de cloruro de acilo húmedo de tolueno, 125 g de R-fenil-glicinol y 8,5 1 de tolueno y se agitan. A partir de los 20°C se añaden gota a gota en el intervalo de 15 min. 235 ml (171 g, 1,7 moles) de trietilamina. A continuación se agita durante 1 hora a 60-65'C, se enfría a t.a. y se agita 8 h a esa temperatura. Los cristales precipitados se filtran con succión, se dejan lavar con tolueno y se secan en el filtro por succión. Después de que se calentaran en 11 1 de etanol a ebullición durante 15 min. los cristales húmedos de tolueno, se separan por destilación 7,5 1 de etanol y se añaden a continuación 8 1 de agua en el punto de ebullición. Se agitan otros 15 min. a la temperatura de reflujo. El contenido del matraz se enfría a 20ßC. Los cristales se filtran con succión, se lavan tres veces con 3,5 1 de agua cada vez y se secan a 80CC a vacío. El producto bruto obtenido se recristaliza en unos 4 1 de metil-etil-cetona. Rendimiento: 383 g (85% del teórico) Punto de fusión: 221ßC Ejemplo XII Ester (L) -mentílico del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4-(2, 4-dimetil-pirimido [1, 2 -a] -indol-9- il) -metil- fenil] -acético Se ponen 41,9 g (0,2 moles) de 2,4-dimetil-pirimido- [1,2-a] -indol y 33,6 g de hidrógeno-carbonato sódico en 300 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta a 120CC y se añade gota a gota en un intervalo de 10 minutos a una temperatura de 30 a 70ßC una solución de 128 g (0,2 moles, al 68 %) del compuesto del ejemplo VII (bromuro) en 135 ml de dimetilformamida. Se agita durante 40 minutos a 120°C y la mezcla de reacción se vierte a temperatura ambiente sobre 2,2 1 de una solución de cloruro sódico de concentración media. Después de la extracción con 2,2 1 de acetato de etilo la fase orgánica se lava tres veces con una solución de cloruro sódico de concentración media, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a 50°C. Rendimiento: 165,4 g (70,4 % del teórico) HPLC: 46,9 % E-jemplp X II Hidrocloruro del éster mentílico del ácido 2-(S)-2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-pirimido [1,2-a] -indol-9-il) -metil-fenil] -acético XII a 50°C en 1,6 1 de acetona. En el intervalo de 10 minutos se añaden gota a gota a una temperatura de 15 a 20CC 80 ml (0,4ß moles) de ácido clorhídrico de concentración media. El sólido precipitado se filtra con succión, se lava con un poco de acetona y se seca a 50ßC a vacío. Rendimiento: 60,7 g (39,3 % del teórico, referido al pirimido-indol) HPLC: 76,1 % Ejemplo 3H Ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-pirimido [1,2-a] -indol-9-il) -metil-fenil] -acético (0,10 moles del 76,1 %) del compuesto del ejemplo XII en 146 ml de ácido fórmico y 43 ml de ácido bromhídrico al 48 % y se agita durante 6 h bajo reflujo (109ßC) , en lo que la mezcla de reacción produce espuma al principio fuertemente. A temperatura ambiente se le añaden 94 ml de isopropanol y 187 ml de agua y bajo refrigeración se ajusta en el intervalo de 1 h a pH 5 por adición de 190 ml de sosa concentrada. Se agita durante 2 h, se filtra con succión el sólido y se lava tres veces con 100 ml de isopropanol cada vez y tres veces con 100 ml de agua cada vez. El residuo se somete a agitación durante 1 h con 310 ml de isopropanol, se filtra con succión, se lava con un poco de isopropanol y se seca a vacío a 50°C. Rendimiento: 36,9 g (aprox. 100% del teórico) HPLC: 92,1 % Stn-l_ __ é-tk¿¿tm_m£m-mnSX_m Cloruro del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-pirimido [1,2-a] -indol-9-il) -metil-fenil] -acético A una solución de 37,1 g (0,09 moles) del compuesto del ejemplo XIV en 306 ml de dicloro-metano se le añaden gota a gota a 39°C en el intervalo de 10 min. 10 ml (0,14 moles) de cloruro de tionilo, los gases que se producen se llevan a una torre de lavado. Se agita durante 2 h bajo reflujo y se separan por destilación los componentes volátiles a una temperatura del baño de 40ßC a vacío. A la suspensión espesa que queda se le añaden 270 ml de tolueno, se concentra a vacío a 50ßC y el resto se somete a agitación a temperatura ambiente durante 2 h con 270 ml de tolueno. El producto se filtra con succión, se lava con un poco de tolueno y se seca a vacío. Rendimiento: 47 g (húmedo de tolueno) Ejemplo XVI [ (R) -fenil-glicinol] -amida del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2-[4- (2,4-dimetil-pirimido[l, 2 -a] -indol-9-il) -metil-fenil] -acético El producto bruto húmedo de tolueno (47 g, unos 0,08 moles) del ejemplo XV se suspende en 810 ml de tolueno. Se añaden 11,8 g (0,086 moles) de D-fenil-glicinol y 23 ml (0,166 moles) de trietilamina y se agita durante 1 h a una temperatura de 61 a 63 °C. A temperatura ambiente se filtra con succión el sólido y se agita con 500 ml de agua y 50 ml de una solución de hidrógeno-carbonato-sódico durante 2 h. El sólido se filtra con succión, se lava con 150 ml de agua y se seca a vacío a 50ßC.

El producto bruto (32,3 g) se disuelve en 1 1 de metil-etil-cetona a la temperatura de ebullición se filtra con succión en caliente para separar las partes insolubles, el filtrado se concentra hasta unos 200 ml y se enfría con un baño de hielo. El producto cristalizado se filtra, se seca a vacío a 50 °C, se disuelve en 2 1 de metanol a la temperatura de ebullición, se filtra en caliente y se concentra hasta 150 ml . El producto precipitado a temperatura ambiente, se lava con 150 ml de metanol y se seca a vacío a 50°C. Rendimiento: 14,9 g (34,6 % del teórico) HPLC: 99,9 % Punto de fusión: 195-200ßC

Claims (2)

Reivindicaelonee Procedimiento para la obtención de ácidos cicloalcano-indol- y aza-indol- y pirimido [1,2a] -indol carboxílicos enantiómeros puros y sus derivados activados, de la fórmula general (I) en la cual A representa un resto de la fórmula A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y significan hidrógeno, halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso con hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena liheal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, en los cuales R1 y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que R5 significa hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de cicloalqueno de 4 a 8 eslabones o de oxo- cicloalqueno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R'/R2 y R3/R4 si se diera el caso sustituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta por halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 6 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, Q representa un hidroxilo o un resto activador, y sus sales, caracterizado porque se transforman compuestos de la fórmula general (II) , en la cual R6 representa junto con el átomo de oxígeno un resto alcohólico quiral, en primer lugar con compuestos de la fórmula general (III) T-Z (III) en la cual T tiene el significado ya dado y Z representa un grupo saliente típico como por ejemplo bromo, cloro, yodo, esilo, tosilo, o trifluoro-metil-sulfonilo, preferentemente yodo y bromo, en disolventes inertes en presencia de una base por medio de alquilación diastereoselectiva, en los compuestos enantidmeros puros de la fórmula general (IV) en la cual T y R6 tienen el significado ya dado, estos se transforman a continuación por halogenación en los compuestos enantidmeros puros de la fórmula general (V) en la cual T y R6 tienen el significado ya dado R7 representa un halógeno, como por ejemplo cloro, bromo, yodo, preferentemente bromo, estos producen en un paso adicional por reacción con compuestos de la fórmula general (VI) , A-H (VI) en la cual R1, R2, R3, y R4 tienen el significado ya dado, los compuestos enantiómeros puros ?e la fórmula general (VII) en la cual A, T y R6 tienen el significado ya dado, y se realiza en el caso de los compuestos de la fórmula general (I) con Q - OH una hidrólisis y, en el caso de que Q • resto activador, se hace reaccionar con reactivos activadores a partir de los ácidos enantioméricos puros. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque se obtienen compuestos de la fórmula ( I) según la reivindicación 1 , en los que R1 y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que R5 significa hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, R3 y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxo-ciclopenteno, oxo-ciclohexeno, oxo-ciclohepteno u oxo-cicloocteno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R'/R2 y R3/R4 si se diera el caso sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta por flúor, cloro, bromo, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 4 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, el cual por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, T representa un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 10 átomos de carbono, Q representa un hidroxilo o un resto activador, y sus sales. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se obtienen de compuestos de la fórmula ( I ) según la reivindicación 1 en los que Rl y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que o metilo, R3 y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, oxo-ciclopenteno, oxo-ciclohexeno, oxo-ciclohepteno u oxo-cicloocteno, Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se obtienen de compuestos de la fórmula general ( I ) según la reivindicación 1 en los que representa un resto de la fórmula en los que R3 y R4 - anillo de fenilo y con el resto *CH-T-COQ en posición para- y Q = cloro Procedimiento para la obtención de ácidos cicloalcano-indol- y aza-indol- y pirimido- [1,2a] -indol carboxílicos enantiómeros puros, de la fórmula general (I) en la cual representa un resto de la fórmula A, D, E, G, L y M son iguales o distintos y significan hidrógeno, halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso con hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, en los cuales R1 y R2 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo de fenilo o de piridilo o un anillo de la fórmula en el que R* significa hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, R3 y R4 forman juntos con inclusión del doble enlace que los une, un anillo fenílico o un resto de cicloalqueno de 4 a 8 eslabones o de oxo- cicloalqueno, estando todos los sistemas de anillos formados entre R'/R2 y R3/R4 si se diera el caso sustituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta por halógenos, trifluoro-metilo, carboxilo, hidroxilo, por alcoxilo o alcoxi-carbonilo de cadena lineal o ramificada, en cada caso, con hasta 6 átomos de carbono o por alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que por su parte puede estar sustituido por hidroxilo o por alcoxilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, representa un hidroxilo o un resto activador, y sus sales caracterizado porque se transforman en primer lugar ácidos carboxílicos racémicos de la fórmula general (X) en la cual T tiene el significado dado más arriba, por reacción con (R) - o (S) -fenil-etil-amina en disolventes inertes y a continuación cristalización de las sales de fenil-etil-amonio y a continuación hidrólisis de las sales en los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (XI) en la cual T tiene el significado dado más arriba, estos se transforman, en otro paso, con isobuteno en disolventes inertes y en presencia de ácidos en los esteres (XII) enantiómeros puros en la cual T tiene el significado dado más arriba, a continuación se transforman los esteres (XII) por halogenación en los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (XIII) R7 en la cual R tiene el significado indicado más arriba R7 representa un grupo saliente típico como por ejemplo cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato, de modo preferente bromo, se obtiene en otro paso por reacción con compuestos de la fórmula general (VI) A-H (VI) en la cual A tiene el significado dado más arriba, los compuestos enantiómeros puros de la fórmula general (I) en la cual A y T tienen el significado indicado más arriba y Q representa tere-butilo, y se realiza en el caso de compuestos de la fórmula general (I) con Q = OH una hidrólisis. Productos intermedios de la fórmula general (IV) caracterizados porque T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, y R6 representa el resto D- ó L-mentilo o un tere- butilo exceptuándose el compuesto con T = isopropilo. Productos intermedios de la fórmula general (V) caracterizados porque representa el resto D- ó L-mentilo o un tere- butilo T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, y R7 representa bromo Uso de los productos intermedios según la reivindicación 6 y 7 para la obtención de sustancias activas enantiómeros puros de la fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que Q representa un resto fenil-glicinol. Productos intermedios de la fórmula general (I) caracterizados porque A representa y T representa un cicloalquilo con 4 a 12 átomos de carbono o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono y Q representa un hidroxilo, o cloro y sus sales. Productos intermedios de la fórmula general VII caracterizados porque A y T tienen los significados dados en 9. y R6 representa D- ó L-mentilo . Compuestos intermedios de la serie a) éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4- bromo-metil-fenil) -2-ciclopentil-acético de la fórmula mentil --éster del ácido 2- (S) -2-ciclopentil- 2 - (4 -tolil ) -acético de la fórmula c) éster (L) -mentílico del ácido 2-(S)-2-(4- bromo-metil-fenil) -2-ciclopentil-acético de la fórmula

1-

2- [4- (2,4-dimetil-a-carbolin-9-il) -metil] - fenil-acético de la fórmula e) cloruro del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2, 4-dimetil-ar-carbolin-9-il)metil] fenil- acético de la fórmula f) éster (L) -mentílico del ácido 2-(S)-2- ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil-pirimido[l,2- a] -indol-9-il) -metil-fenil] -acético de la fórmula g) clorhidrato del éster mentílico del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4- (2,4-dimetil- pirimido [1, 2-a] -indol-9-il) -metil-fenil] acético de la fórmula h) cloruro del ácido 2- (S) -2-ciclopentil-2- [4' (2 , 4-dimetil-pirimido [l , 2-a] -indol- 9 -il) metil-fenil] -acético de la fórmula