MXPA06015193A - Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona los nuevos moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (GLP-1) humano que tienen actividad biologica similar o superior al peptido GLP-1 nativo, y de este modo son utiles para el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos asociados con actividad de GLP. Ademas, la presente invencion proporciona los nuevos peptidos quimicamente modificados que no solamente estimulan la secrecion de la insulina en diabeticos tipo II, sino tambien producen otras respuestas insulinotropicas beneficas. Estos moduladores del receptor de GLP-1 peptidicos, sinteticos muestran la estabilidad incrementada a la escision proteolitica, lo que los hace candidatos terapeuticos ideales para la administracion oral o parenteral. Los peptidos de esta invencion muestran propiedades farmacocineticas deseables y potencia deseable en modelos de eficacia de diabetes.

Description

MODULADORES DEL PEPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGON HUMANO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y CONDICIONES RELACIONADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los nuevos moduladores del receptor peptídico del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) , agonistas o agonistas parciales, los cuales muestran propiedades biológicas superiores del péptido nativo, GLP-1 y muestran estabilidad incrementada a la escisión proteolítica en comparación a las secuencias nativas de GLP-1, y de este modo son útiles para el mejoramiento de la condición diabética. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN GLP-1 es una hormona intestinal importante con función reguladora con metabolismo en la glucosa y la secreción gastrointestinal y el metabolismo. El GLP-1 humano es un péptido de 30 aminoácidos que se origina del péptido preproglucagón, el cual es sintetizado, por ejemplo, en las células L en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro.

El procesamiento del preproglucagón para producir GLP-1(7-36) amida y GLP-2 ocurre principalmente en las células L y en el tallo cerebral. GLP-1 es normalmente secretado en respuesta a la ingestión de alimento, en particular carbohidratos y lípidos que estimulan la secreción de GLP-1.

GLP-1 ha sido identificado como un estimulador muy potente y eficaz de la liberación de insulina dependiente de la REF. : 178479 glucosa, con un riesgo reducido para inducir hipoglucemia. El GLP-1 disminuye las concentraciones plasmáticas del glucagón, retarda el vaciado gástrico, y estimula la biosíntesis de la insulina y aumenta la sensibilidad a la insulina (Nauck, 1997, Horm. Metab. Res. 47:1253-1258). GLP-1 también aumenta la habilidad de las células beta pancreáticas para detectar y responder a la glucosa en sujetos con tolerancia deteriorada hacia la glucosa (Byrne, Eur., J. Clin. Invest. , 28:72-78, 1998) . El efecto insulinotrópico de GLP-1 en humanos incrementa la velocidad de metabolismo de la glucosa, parcialmente debido a los niveles incrementados de insulina y parcialmente debido a la sensibilidad aumentada a la insulina (D'Alessio, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1994). Se piensa que la inhibición de la liberación del glucagón es un mecanismo adicional que contribuye a los mejoramientos en la homeostasis de la glucosa observados después del tratamiento de los pacientes con diabetes tipo II con GLP-1 (Nauck, M.A., et al., Diabetología 36:741-744, 1993). Las propiedades farmacológicas anteriormente establecidas de GLP-1 lo hacen un agente terapéutico altamente deseable para el tratamiento de la diabetes tipo II. Adicionalmente, estudios recientes han mostrado que la infusiones de cantidades ligeramente suprafisiológicas de GLP-1 aumentan significativamente la saciedad y reducen la ingestión de alimento en sujetos normales (Flint, A. , Raben, A., Astrup, A. y Holst, J.J., J. Clin. Invest. 101:515-520, 1998; Gutswiller, J.P., Goke, B., Dre e, J., Hildebrand, P., Ketterer, S., Handschin, D. , Winterhaider, R. , Conen, D y Beglinger, C. Gut 44:81-86, 1999;). El efecto sobre la ingestión del alimento y la saciedad ha sido también reportado como preservado en sujetos obesos (Naslund, E., Barkeling, B., King, N. , Gutniak, M. , Blundell, J.E., Holdst, J.J., Rossner, S., y Hellstrom, P.M., Int. J. Obes . Relat. Metab. Disord., 23:304-311, 1999). En los estudios anteriormente citados se sospechó que también ocurría un efecto pronunciado de GLP-1 sobre el vaciado gástrico. El vaciado gástrico da como resultado excursiones de glucosa post-prandiales . Se ha mostrado también que además de la estimulación de insulina, GLP-1 estimula la expresión del factor de transcripción, la homeocaja-1 de islote-duodenal (IDX-1), mientras que estimula la neogénesis de células B y puede con esto ser un tratamiento efectivo y/o un agente preventivo para la diabetes (Stoffers, D.A. , Kieffer, T.J. Hussain, M.A. , Drucker, D.J., Bonner-Weir, S., Habener, J.F. y Egan, J.M. Diabetes, 40:741-748, 2000). Se ha mostrado que GLP-1 también inhibe la secreción de ácido gástrico (Wettergren, A. , Schjoldager, B., Mortensen, P.E., Myhre, J., Christiansen, J.,'Holst, J.J., Dig. Dis. Sci., 38:665-673, 1993), que puede proporcionar protección contra úlceras gástricas.

Se ha reportado recientemente que GLP-1 tiene un número de efectos extra-pancreáticos adicionales que podría, por ejemplo, dar como resultado la cardioprotección, neuroprotección, y la inducción del aprendizaje y la memoria (revisado en Ahren, B., Horm. Metab. Res. 36:842-845, 2004). Por lo tanto, se ha propuesto también que GLP-1 podría ser utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (Nikolaidis, L.A., et al., Circulation 110:955-961, 2004), daño por isquemia/reperfusión (Nikolaidis, L.A., et al., Circulation 109:962-965, 2004), y la enfermedad de Alzheimer (Perry, T., y Greig, N.H., J. Alzheimers Dis. 4:487-496, 2002) . GLP-1 es una hormona incretina, por ejemplo, una hormona intestinal que aumenta la secreción de insulina inducida por los alimentos (Holst, J.J., Curr. Med. Chem., 6:1005-1017, 1999) . Este es un producto del gen del glucagón que codifica para el proglucagón. Este gen es expresado no solamente en las células A del páncreas, sino también en las células L endocrinas de la mucosa intestinal . El proglucagón es un péptido (proteína) que contiene 160 aminoácidos. El procesamiento adicional del proglucagón da como resultado la generación de a) glucagón, b) un fragmento N-terminal, presumiblemente inactivo, y c) un fragmento C-terminal grande, comúnmente denominado como "el fragmento de proglucagón mayor". Se considera que este fragmento es biológicamente inactivo. Aún cuando este fragmento está presente en el páncreas y en las células L del intestino, es únicamente en los intestinos que se observan los efectos de escisión del "fragmento de proglucagón mayor" que dan como resultado dos péptidos altamente homólogos comúnmente denominados como GLP-1 y GLP-2. Estos dos péptidos tienen actividades biológicas importantes. Como tal, la secuencia de aminoácidos de GLP-1, la cual está' presente en las células L, es idéntica a la porción 78-107 del proglucagón. Actualmente, la terapia que involucra el uso de moléculas tipo GLP-1 ha presentado un problema significativo debido a que la vida media en suero de tales péptidos es demasiado corta. Por ejemplo, GLP-l(7-37) tiene una vida media en suero menor de 5 minutos. De este modo, existe una necesidad crítica para moduladores del receptor de GLP-1 biológicamente activos, agonistas o antagonistas del mismo, que posean perfiles farmacodinámicos prolongados. Es para ésta y otras necesidades que está dirigida la presente invención. La presente invención proporciona por lo tanto nuevos péptidos que actúan como moduladores, agonistas o agonistas parciales del receptor de GLP-1, que muestran propiedades biológicas similares o superiores del péptido nativo, GLP-1, y de este modo son útiles para el mejoramiento de las condiciones diabéticas y condiciones relacionadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un polipéptido aislado que comprende un polipéptido que tiene una secuencia de la fórmula I (SEQ ID No . : 1) Xaal ~ aa2 ~ Xaa3 ~~ aa _ Xaa5 ~~ Xaa6 ~ Xaa7 " Xaa8 ~ Xaa9 ~~ Xaal 0 "Xaal 1 I en donde, Xaa? es un aminoácido de origen natural o de origen no natural que comprende un imidazol; en donde uno o más átomos de carbono en el aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; en donde el aminoácido tiene opcionalmente un grupo amino libre el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, benzoilo, L-lactilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, arilalquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde, cuando el grupo amino libre no está presente Xaa? es el des-aminoácido de la histidina en la cual uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; aa2 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de D-alanina, ácido a-amino-isobutírico (Aib) , N-metil-D-alanina, N-etil-D-alanina, ácido 2-metil-azetidina-2-carboxílico, alfa-metil- (L)prolina, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico e isovalina; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene (1) una cadena lateral de aminoácido que comprende un ácido carboxílico ó (2) una cadena natural de imidazol, y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa4 es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina y (L) -norvalina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa6 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene un átomo de carbono alfa disustituido que tiene dos cadenas laterales; en donde al menos una de las cadenas laterales tiene un anillo aromático y al menos una de las dos cadenas tiene un grupo alquilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o uno o más grupos halo. Xaa7 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que está sustituida por un grupo hidroxilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaaß es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina y L-histidina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa9 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que comprende un ácido carboxílico; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula II: Fórmula ll en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde el anillo de fenilo proximal al carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal en el carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi ; Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula IVa : Fórmula IVa en donde el carbono carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH ) : en donde R4a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3a y Rßa son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde R7 se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, metilo y etilo; y en donde Xi, X2, X3 y X4 son cada uno carbono o nitrógeno, con la condición de que al menos uno de Xlf X , X3 y X4 sea nitrógeno; en donde el anillo del fenilo proximal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi y alcoxi . Además, Xaa3 puede ser histidina, en donde la histidina está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo. aa3 puede ser el ácido aspártico o ácido L-glutámico, en donde cada uno del ácido L-aspártico o ácido L-glutámico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo. Xaa6 puede ser la alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina, o alfa-metil-2 , 6-difluorofenilalanina, en donde cada una de la alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina o alfa-metil-2 , 6-difluorofenilalanina está opcionalmente sustituida con uno más grupos alquilo. Xaa puede ser L-treonina, en donde la treonina está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo. Xaa9 puede ser el ácido L-aspártico o el ácido L-glutámico, en donde cada uno del ácido L-aspártico y L-glutámico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo. aai puede ser L-histidina, la histidina tiene un grupo amino terminal que está opcionalmente sustituido con alquilo, dialquilo, acilo, benzoilo, L-lactilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, arilalquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo. Xaa? puede ser seleccionado del grupo que consiste de L-N-metil-His, L-a-metil-His, des-amino-His, 3- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, y (S) -3- (lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoil- (L-ß-imidazolactilo) . Xaa2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de ácido -amino-isobutírico (Aib) , D-alanina, N-metil-D-alanina, alfa-metil- (L) -prolina, ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico. aa puede ser glicina. aa5 puede ser seleccionado del grupo que consiste de L-Thr, y L-Nva. aa6 puede ser seleccionado del grupo que consiste de L-a-Me-Phe, L-a-2-fluoro-Phe, y L-a-Me-2 , 6-difluoro-Phe. Xaa7 puede ser L-Thr. aa8 puede ser seleccionado del grupo que consiste de L-Ser, y L-His.

Xaa9 puede ser L-Asp. Xaaio puede ser seleccionado del grupo que consiste de 4-fenil-fenilalanina, 4-[ (4 ' -metoxi-2 ' -etil) fenil]fenilalanina, 4-[(4' -etoxi-2 ' -etil) fenil]fenilalanina, 4-[(4' -metoxi-2 ' -metil) fenil]fenilalanina, 4-[ (4 ' -etoxi-2 ' -metil) fenil]fenilalanina, 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina, 4- (2 '-metilfenil) fenilalanina, 4-[(3' ,5'-dimetil) fenil]fenilalanina y 4-[(3',4'-dimetoxi) fenil]fenilalanina . Xaaii puede ser seleccionado del grupo que consiste de 4-fenil-3-piridilalanina, 4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina, 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina, 4- (2 ' -clorofenil) -3-piridilalanina, 4-[ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil]-3-piridilalanina, 4- (4 ' -trifluorometilfenil) -3-piridilalanina, 4- (3 ' -metoxifenil) -3-piridilalanina, 4- (3 ' -metilfenil) -3-piridilalanina, 4- (2 ' -metilfenil) -3 , 5-pirimidilalanina y 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; en donde el carbono carbonílico C-terminal de Xaan está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH ) ; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otro aspecto más, el polipéptido aislado puede ser un polipéptido de la fórmula VI : en donde : Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y etilo; Re se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi ; R3a se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y metoxi ; y R7 se selecciona del grupo de hidrógeno y metilo. Además, Xaa2 puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X puede ser flúor; Y puede ser hidrógeno; Xaas puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 puede ser etilo; R6 puede ser metoxi ; R3a puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a puede ser hidrógeno; R7 puede ser hidrógeno . En otro aspecto más, el polipéptido aislado puede ser un polipéptido de la fórmula VII: en donde : Rs se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-Ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib) , ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Además, Rß puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo, HaC X fc aa2 puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-pro y ácido aminoisobutírico (Aib) ; X puede ser flúor; Y puede ser hidrógeno; aaß puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 puede ser etilo; R6 puede ser metoxi ; R3a puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a puede ser hidrógeno; R7 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otro aspecto más, el polipéptido aislado puede ser un polipéptido de la fórmula VIII: en donde : Rg se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, metilo y alquilo; Xaa2 es un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-Ala, N-met il-D-Ala , a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib), ácido 2-metil-azetidin-2 -carboxí lico , y ácido 2 -metilpiperidin-2 -carboxílico ; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor ; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y etilo; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Además, R9 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; aa2 puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-meti 1-D-Ala , a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib); X puede ser flúor; Y puede ser hidrógeno; aaß puede ser un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser o L-His; R3 puede ser etilo; R6 puede ser metoxi; R3a puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a puede ser hidrógeno; R7 puede ser hidrógeno. En otro aspecto más, el polipéptido aislado puede ser un polipéptido aislado el cual es un compuesto seleccionado del grupo que consiste del grupo de compuestos en la siguiente tabla.

En otro aspecto más, el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: ComXaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaal l-NH2 puesto # 1 H Aib T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- fluoro) piridilalanina- NH2 H Aib T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2,6- 4'-OMe) metilfenil)-3- di-fluoro) piridilalanina- NH2 76 H Aib T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-fenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina- fluoro) NH2 57 H Aib T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-etilfenil Phe(2- 4'-OMe) 3- fluoro) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'- Phe Et-4'- metilfenil)-3- OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2- Et) metilfenil)-3- fluoro) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2- Et-4'- clorofenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(4' -trifloro Phe(2- Et-4'- metilfenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2- Et-4'- metilfenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2,6- Et-4'- metoxifenil)-3- di-fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)- Phe(2,6- Et) 3-piridilalanina- di-fluoro) NH2 97 H Aib E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Me- 4-(2'- Phe(2- 4'-0Me) metilfenil)-3- fluoro) piridilalanina- NH2 1 14 H Aib E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-0Me) metilfenil)-3- fluoro) piridilalanina- NH2 118 H (S)-a- E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- Me- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 119 H N-Me- E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- (D)- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- Ala fluoro) piridilalanina- NH2 121 H (S)-a- E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- (S)-4-(2'- Me- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-a- Pro fluoro) Me-3- piridilalanina- NH2 122 H Aib E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- (S)-4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-a- fluoro) Me-3- piridilalanina- NH2 123 H (S)-a- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Me-Pro Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 125 H (S)-a- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(3 '-metoxi Me-Pro Phe(2- Et-4'- fenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina-NH2 129 H N-Me- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- (L)- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- Ala fluoro) OMe) NH2 130 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Phe(2- Et-4'- 3,5-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 132 H (S)-a- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)-3- Me-Pro Phe(2- Et-4'- piridilalanina-NH2 fluoro) OMe) 148 H Aib E G T L-a-Me- T H D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 En otro aspecto más, el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: Com- Xaal Xaa2 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaal l-NH2 mesto # 12 Des- Aib L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- NH2- Phe(2,6- 4' -OMe) metilfenil)-3- His di- piridilalanina- fluoro) NH2 133 Des- (S)- L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- NH2- a- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- His Me- fluoro) piridilalanina- Pro NH2 134 Des- (S)- L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- NH2- a- Phe(2,6- 4 '-OMe) metilfenil)-3- His Me- di- piridilalanina- Pro fluoro) NH2 135 Des- (S)- L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- NH2- a- Phe(2- 4'-OMe) fluorofenil)-3- His Me- fluoro) piridilalanina- Pro NH2 136 Des- (S)- T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(3'- NH2- a- Phe 4 '-OMe) metoxifenil)-3- His Me- piridilalanina- Pro NH2 137 (R)- Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- Imp Phe(2-fluoro) 4'-0me) metilfenil)-3- piridilalanina- NH2 138 (S)- Aib E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- Imp Phe(2-fluoro) 4'-0Me) metilfenil)-3- piridilalanina- En otro aspecto más, el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: ComXaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa 10 Xaal l-NH2 puesto # 139 CH3- (S)-a- E G T L-a-Me- T D Bip(2'-Et- 4-(2'- 0- Me- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- -CO- Pro fluoro) piridilalanina- His NH2 140 CH3- (S)- - E G T L-a-Me- T D Bip(2'-Et- 4-(2'- O- Me- Phe(2,6- 4'-OMe) metilfenil)-3- -CO- Pro di-fluoro) piridilalanina- His NH2 141 CH3- N-Me- (D) E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- 0- Ala Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- -CO- fluoro) piridilalanina- His NH2 142 CH3- N-Me- (D) E G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'- 0- Ala Phe(2,6-di- 4'-OMe) fluorofenil)-3- -CO- fluoro) piridilalanina- His NH2 En otro aspecto más, el polipéptido aislado es: otro aspecto más, el polipéptido aislado es: - II £ h II £ M = II i H II c o.

En otro aspecto más, el polipéptido aislado es En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula Vía: Fórmula Via en donde P es hidrógeno, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc) ; en donde R3a se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo y flúor; en donde Rio se selecciona del grupo que consiste de OH y NH2; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula Vlla: en donde P es hidrógeno, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc); en donde Rea es metoxi; en donde Rio se selecciona del grupo que consiste de OH y NH2; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a una composición farmacéuticamente, que comprende un polipéptido aislado como se describe en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a una composición farmacéuticamente, que comprende un polipéptido aislado como se describe en la presente, y al menos un agente terapéutico, en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lípidos. El agente anti-diabético puede ser seleccionado del grupo que consiste de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2 , un inhibidor de DPP4, un sensibilizador de insulina, un análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) , insulina y una meglitinida. El agente anti-diabético puede ser seleccionado del grupo que consiste de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, insulina, GL-262570, isaglitazona, JTT-501, NM-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, rapaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KP297, AC2993, LY315902, ?VP-DPP-728A y saxagliptina. El agente anti-obesidad puede ser seleccionado del grupo que consiste de un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta receptor de la tiroides, un antagonista de CB-1, un agonista del receptor ?PY-Y2 ó ?PY-Y4 y un agente anoréctico. El agente anti-obesidad puede ser seleccionado del grupo que consiste de orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axo ina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimonabant (SR141716A) , PYY (3-36), polipéptido pancreático (PP) y mazindol. El agente que disminuye los lípidos puede ser seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA-reductasa, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, y un inhibidor de ACAT. El agente que disminuye los lípidos puede ser seleccionado del grupo que consiste de pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, CP-529414, y LY295427. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un método para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol libres, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión, que comprende la administración a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polipéptido aislado descrito en la presente. El método puede comprender además la administración concurrente o secuencial de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, y un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lípidos. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un método para tratar o retrasar la progresión o el inicio de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, el sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de aminoácidos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión, que comprende administrarle a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica descrita en la presente. En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un método para administrar un polipéptido descrito en la presente, que comprende la administración parenteral de una formulación que comprende un polipéptido descrito en la presente . En otro aspecto más, la presente invención está dirigida a un método para administrar un polipéptido descrito en la presente, que comprende la administración no parenteral de una formulación que comprende un polipéptido descrito en la presente . La administración parenteral puede ser seleccionada del grupo que consiste de inyección intravenosa (IV) de bolo, infusión intravenosa, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración bucal, administración pulmonar y distribución oftálmica. La administración subcutánea puede involucrar el uso de una formulación de liberación inmediata o sostenida.

La administración intramuscular puede involucrar el uso de una formulación de liberación inmediata o sostenida. La formulación puede comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de un solvente o co-solvente, un agente solubilizador, un agente emulsificante, un agente espesante, un agente quelante, un anti-oxidante, un agente reductor, un conservador antimicrobiano, un amortiguador y un agente ajustador del pH, un agente de volumen, un protector y un ajustador de la tonicidad, y un aditivo especial. La formulación puede comprender además un sistema de distribución encapsulado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto I sobre la glucosa plasmática en una prueba de tolerancia de la glucosa intraperitoneal (ipGTT) en ratones obesos ob/ob. La figura 2 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto I sobre la insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 3 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto II sobre la insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 4 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto III sobre la insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los nuevos moduladores, agonistas o agonistas parciales del receptor del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1) , que muestran propiedades biológicas superiores del péptido nativo, GLP-1 y muestran estabilidad incrementada a la escisión proteolítica en comparación a las secuencias nativas de GLP-1, y de este modo son útiles para el mejoramiento de la condición diabética. Los péptidos aislados sintéticos de la presente invención y descritos en la presente, son capaces de modular el receptor de GLP-1, de manera deseable como agonistas o agonistas parciales del receptor de GLP-1. Estos péptidos sintéticos muestran eficacia superior in vivo y propiedades farmacocinéticas superiores con relación a GLP-1, incluyendo la disminución de la glucosa plasmática prostprandial y el incremento concomitante en los niveles de insulina plasmática, haciéndonos de este modo candidatos terapéuticos ideales para la administración subcutánea, pulmonar, nasal, bucal o de liberación sostenida. La presente invención incluye, por ejemplo, un polipéptido aislado que comprende un polipéptido que tiene una secuencia de la fórmula I (SEQ ID No . : 1) : Xaal -Xaa2 -Xaa3 ~Xaa -Xaa5-Xaa6~Xaa7-Xaa8'-Xaa9-Xaal0 -Xaall I en donde, Xaai es un aminoácido de origen natural o de origen no natural que comprende un imidazol; en donde uno o más átomos de carbono en el aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; en donde el aminoácido tiene opcionalmente un grupo amino libre el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, benzoilo, L-lactilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, arilalquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde, cuando el grupo amino libre no está presente Xaa? es el des-aminoácido de la histidina en la cual uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa2 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de D-alanina, ácido a-amino-isobutírico (Aib) , N-metil-D-alanina, N-etil-D-alanina, ácido 2-metil-azetidina-2-carboxílico, alfa-metil- (L)prolina, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico e isovalina; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene (1) una cadena lateral de aminoácido que comprende un ácido carboxílico ó (2) una cadena natural de imidazol, y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa4 es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina y (L)-norvalina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa6 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene un átomo de carbono alfa disustituido que tiene dos cadenas laterales; en donde al menos una de las cadenas laterales tiene un anillo aromático y al menos una de las dos cadenas tiene un grupo alquilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o uno o más grupos halo. Xaa7 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que está sustituida por un grupo hidroxilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; aa8 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina y L-histidina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa9 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que comprende un ácido carboxílico; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa?o es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula II: Fórmula 11 en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3 y Re son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde el anillo de fenilo proximal al carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal en el carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula IVa : Fórmula IVa en donde el carbono carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) : en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3a y Rda son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde R se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, metilo y etilo; y en donde Xi, X2, X3 y X son cada uno carbono o nitrógeno, con la condición de que al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 sea nitrógeno; en donde el anillo del fenilo proximal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi y alcoxi . Las definiciones proporcionadas aplican, sin limitación, a los términos como se utilizan a todo lo largo de esta especificación, a no ser que se limite de otro modo en casos específicos . Aquellos expertos en la técnica de la química de los aminoácidos y de los péptidos están enterados de que un aminoácido incluye un compuesto representado por la estructura general: L- o S-a-aminoácido D- o R-a-aminoácido (si R = H) (si R = H) En donde R y R' son como se discutieron en la presente. A no ser que se indique de otro modo, el término "aminoácido" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, un grupo amino y un grupo carboxilo enlazados al mismo átomo de carbono, denominado como el carbono "a", donde R y/o R' pueden ser una cadena lateral natural o no natural, incluyendo hidrógeno. La configuración absoluta "S" en el carbono "a" es comúnmente referida como la configuración "L" o "natural". En el caso donde la "R" y los "sustituyentes R" , son igual a hidrógeno, el aminoácido es glicina y no es quiral. A no ser que se indique de otro modo, el término "aminoalcohol" como se emplea en la presente solo o como parte de un grupo más, incluye sin limitación, un aminoácido natural o no natural en el cual el grupo carboxilo es reemplazado (reducido) a un alcohol metílico tal como valinol, glicinol, alaninol, arilalaninol, heteroarilalaninol . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, sin limitación, incluye los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 40 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetil-pentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena lineal o ramificada de los mismos, y similares. Además, los grupos alquilo como se definen en la presente, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tales como, pero no limitados a alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alcanoilo, halo, o hidroxilo, tio, nitro, ciano, carboxilo, carbonilo ( C ) , carboxamido, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamino, arilamido, heteroarilamido, azido, guanidino, amidino, fosfónico, fosfínico, sulfónico, sulfonamido, haloarilo, CF3, OCF , OCF3, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, y similares, para formar los grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, el término "alquenilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 40 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces, preferentemente 2 a 20 átomos de carbono con uno a tres dobles enlaces, más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono con uno a dos dobles enlaces, en la cadena normal, tal que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para "alquilo" . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquinilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 40 átomos de carbono con uno o más triples enlaces, preferentemente 2 a 20 átomos de carbono con uno a tres triples enlaces, más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono con uno a dos triples enlaces, en la cadena normal, tal que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para "alquilo" . A no ser que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen de 1 ó 2 dobles enlaces) , que contienen 1 a 3 anillos, anexados o fusionados, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono, formando los anillos, preferentemente 4 a 7 átomos de carbono, formando cada anillo; los cuales pueden ser fusionados a un anillo aromático como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, CO . cualquiera de cuyos grupos pueden ser opcionalmente sustituido a través de cualesquiera átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, oxo, ciano, carboxilo, carbonilo ( ) , carboxamido, amino, amino C sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arílicos mencionados en las definiciones) , amido, azido, guanidino, amidino, fosfónico, fosfínico, sulfónico, sulfonamido, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los sustituyentes alquilo como se describen anteriormente. El término "arilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a "arilo" (tales como los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de cualesquiera átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxialquilo, hidroxilo, nitro, oxo, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los sustituyentes alquilo como se mencionan anteriormente. El término "arilalquilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definen anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, fenetilo o naftilpropilo, en donde los grupos arilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. El término "alcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "arilalquiloxi" o "heteroarilalquiloxi" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo más, incluye, sin limitación, un grupo alquilo o arilo como se define anteriormente enlazado a través de un átomo de oxígeno. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, representa, sin limitación, un sistema de anillo monocíclico no sustituido o sustituido, estable, de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros el cual puede estar saturado o insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno y/o un grupo SO o S0 / en donde los heteroátomos de nitrógeno o de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar enlazado en cualquier heteroátomo o átomos de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopirrolidinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo y oxadiazolilo. Opcionalmente, un grupo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como aquellos descritos para "alquilo" o "arilo". El término "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definen anteriormente que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, en donde los grupos "heterociclo" y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definieron anteriormente. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere, sin limitación, a un anillo heterocíclico aromático de 5-, 6- ó 7-miembros el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno y/o un grupo SO o S02. Tales anillos pueden estar fusionados a otro anillo de arilo o de heteroarilo, e incluyen los posibles N-óxidos; los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, furano, pirrólo, tiofeno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, isoxazol, oxazol, imidazol y similares. Opcionalmente, un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tales como aquellos descritos para "alquilo" o "arilo". El término "heteroarilalquilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definieron anteriormente. El término "alquiloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definieron anteriormente, enlazados al oxígeno de un grupo -OC(O)-, por ejemplo, CH3OC(0)-, CH3CH2OC(0)- o CH2 (OH) CH2OC (O) - . El término "ariloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos arilo como se definieron anteriormente enlazados al oxígeno de un grupo -OC(O)-. El término "arilalquiloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos aralquilo como se definieron anteriormente enlazados al oxígeno de un grupo -OC(O)-. El término "heterocicliloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heterociclilo como se definieron anteriormente enlazados mediante cualquier átomo de carbono del grupo heterociclilo al oxígeno de un grupo -0C(0)-. El término "heterocicliloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heterociclilo como se definieron anteriormente enlazados mediante cualquier átomo de carbono del grupo heterociclilo al oxígeno de un grupo -0C(0)-. El término "heteroarilalquiloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heteroarilalquilo como se definieron anteriormente enlazados cualquier átomo de carbono del grupo heterociclilo al oxígeno de un grupo -OC(O)-. El término "alquilcarbamoilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definieron anteriormente enlazados al nitrógeno de un grupo -NC(0)-, por ejemplo CH3NHC(0)-, CH3CH2NHC (0) - o (CH3)2NHC(0)- y en donde, cuando 2 grupos alquilo están presentes, los grupos alquilo pueden estar opcionalmente enlazados para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, cA El término "arilalquilcarbamoilo" como se utiliza en la presente sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos arilalquilo como se definen anteriormente enlazados al nitrógeno de un grupo -NC(O)-. El término "heterociclilcarbamoilo" como se utiliza en la presente sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heterociclilo como se definen anteriormente enlazados al nitrógeno de un grupo -NC(O)-. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza en la presente sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definieron anteriormente enlazados al azufre de un grupo -S(0)2-/ por ejemplo, CH3S(0)2-, CH3CH2S(0)2- o (CH3) 2CH2S (O) 2- . El término "ariisulfonilo" como se utiliza en la presente sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos arilo como se definen anteriormente enlazados al azufre de un grupo -S(0)2-- El término "arilalquilsulfonilo" como se utiliza en la presente sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos arilalquilo como se definen anteriormente enlazados al azufre de un grupo -S(0)2-. El término "heteroarilsulfonilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heteroarilo como se definen anteriormente enlazados al azufre de un grupo -S(0)2-.

El término "heteroarilalquilsulfonilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos heteroarilalquilo como se definen anteriormente enlazados al azufre de un grupo -S(0)2-. El término "modulador del receptor" se refiere a un compuesto que actúa en el receptor de GLP-1 para alterar su habilidad para regular los eventos de señalización corriente abajo. Los ejemplos de moduladores de receptores incluyen agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, antagonistas alostéricos, y potenciadores alostéricos como se definen en los libros de texto de farmacología estándares (por ejemplo, E.M. Ross y T.P. Kenakin in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a. Edición (2001) McGraw Hill, Capítulo 2, pp. 31-43) . Una persona de experiencia en la técnica apreciará fácilmente el significado de tales términos como son proporcionados en el presente caso y en la técnica. El término "diabetes y enfermedad relacionadas o condiciones relacionadas" se refiere, sin limitación, a la diabetes tipo II, diabetes tipo I, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, obesidad, hiperglucemia, síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, e hiperinsulinemia.

El término agente "modulador de los lípidos" o "que disminuye los lípidos" como se emplea en la presente se refiere, sin limitación, a los agentes que disminuyen LDL y/o elevan HDL y/o disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/o otros mecanismos conocidos para tratar terapéuticamente los trastornos de los lípidos. Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye, sin limitación, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente se refiere, sin limitación, a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable por la administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para exhibir un efecto terapéutico o preventivo o mejorador detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo y sin limitación, el tratamiento o prevención de las condiciones listadas en la presente. La cantidad efectiva o precisa para un sujeto dependerá del tamaño y de la salud del sujeto, la naturaleza y el grado de la condición que se trate, la recomendaciones del médico que trata, y la terapéutica o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. De este modo, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta de antemano. Los péptidos de la presente invención fueron evaluados en una prueba de tolerancia a la glucosa en ratones ob/ob para evaluar su eficacia relativa in vivo como se describe en el Ejemplo 22 más adelante. Los péptidos de la presente invención muestran potencia superior en este modelo de eficacia de disminución de la glucosa y farmacocinética superior (como se mide mediante la inyección subcutánea en perros, descrita en el Ejemplo 25) , con relación a los péptidos ejemplificados por el compuesto I del documento WO 2003/033671, incorporado por referencia en la presente en su totalidad, como se ilustra en las Tablas I y II: Tabla I Tabla II de glucosa plasmática en ayunas como la línea base en cada animal individual. El cambio porcentual en la N32 es calculado con relación a la AUC para el grupo tratado con vehículo en el mismo estudio. Los valores de p dados son determinados por comparación al grupo tratado con vehículo utilizando el análisis de varianza (.ADEVA) seguido por la prueba post-hoc de Fisher, **NS = no estadísticamente significativo. Los péptidos y análogos de la presente descritos aquí pueden ser producidos mediante síntesis química utilizando diversas técnicas en fase sólida tales como aquellas descritas en G. Barany y R.B. Merrifield, "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volumen 2 - "Special Methods in Peptide Synthesis, Parte A", pp. 3-284, E. Gross y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1980; y en J.M. Stewart y J.D. Young, "Solid-Phase Peptide Synthesis", 2a. Ed., Pierce Chemical Co . , Rockford, IL, 1984. Una estrategia deseada para el uso en esta invención está basada en el grupo Fmoc (9-fluorenilmetilmetiloxicarbonilo) para la protección temporal del grupo a-amino, en combinación con el grupo ter-butilo para la protección temporal de las cadenas laterales de los aminoácidos (ver por ejemplo, E. Atherton y R.C. Sheppard, "The Fluorenylmethoxicarbonyl Amino Protecting Group", en "The Peptides: Análisis, Synthesis, Biology"; Volumen 9 -"Especial Methods in Peptide Synthesis", Parte C", pp. 1-38, S. Undenfriend y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987. Los péptidos de la presente invención pueden ser sintetizados de una manera gradual por pasos en un soporte polimérico insoluble (también denominado como "resina") comenzando a partir del extremo C del péptido. Una síntesis es comenzada mediante la anexión del aminoácido C-terminal del péptido de la resina a través de la formación de un enlace amida o éster. Esto permite la liberación eventual del péptido resultante como una amida C-terminal o ácido carboxílico C-terminal, respectivamente. Alternativamente, en casos donde el amino-alcohol C-terminal está presente, el residuo C-terminal puede ser enlazado a la resina de alcohol 2-metoxi-4-alcoxibencílico (SASRINMR, Bachem Bioscience, Inc., King de Prussia, PA) como se describe en la presente, después de la terminación del montaje de la secuencia peptídica, el alcohol peptídico resultante es liberado con LiBH en THF (ver J.M. Stewart y J.D. Young, supra, p. 92). Se requiere que el aminoácido C-terminal y todos los otros aminoácidos utilizados en la síntesis tengan sus grupos a-aminoácidos y sus funcionalidades de cadena lateral (si están presentes) protegidos de manera diferente, tal que el grupo protector de a-amino pueda ser selectivamente removido durante la síntesis. El acoplamiento de un aminoácido es realizado mediante la activación de su grupo carboxilo como un éster activo y la reacción del mismo con el grupo a-amino desbloqueado del aminoácido N-terminal enlazado a la resina. La secuencia de la desprotección del grupo a-amino y el acoplamiento, es repetida hasta que es ensamblada la secuencia peptídica completa. El péptido es entonces liberado de la resina con desprotección concomitante de las funcionalidades de cadena lateral, usualmente en presencia de depuradores apropiados para limitar las reacciones colaterales. El péptido resultante es finalmente purificado mediante HPLC de fase inversa. La síntesis de las peptidil-resinas requeridas como precursores para los péptidos finales, utiliza las resinas poliméricas de poliestireno reticulado, comercialmente disponibles (Nsvabiochem, San Diego, CA; Applied Biosystems, Foster City, CA) . Los soportes sólidos preferidos para el uso en esta invención son: resina de 4- (2 ',4'-dimetoxifeni1-Fmoc-aminometi1) -fenoxiaceti1-p-meti1-benzhidrilamina (resina Rink amida MBHA) ; la resina de 9-F?noc-amino-xanten-3-iloxi-Merrifield (resina de amina Sieber) ; la resina 4- (9-Fmoc)aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)valeril-aminometil-Merrifield (resina PAL), para las carboxamidas C-terminales. El acoplamiento del primero y los aminoácidos subsecuentes puede ser logrado utilizando los esteres activos de HOBT o HOAT producidos a partir de DIC/HOBT, HBTU/HOBT, BOP, PyBOP, o de DIC/HOAT, HATU/HOAT, respectivamente. Los soportes sólidos preferidos para el uso en esta invención son: resina de cloruro de 2-clorotritilo, y la resina de 9-^poc-amino-xanten-3-iloxi-Marrifield (resina de amida de Sieber) para los fragmentos peptídicos protegidos. La carga del primer aminoácido sobre la resina de cloruro de 2-clorotritilo es lograda mejor mediante la reacción del aminoácido protegido con Fmoc con la resina en diclorometano y DIEA. Si es necesario, puede ser agregado una pequeña cantidad de DMF para facilitar la disolución del aminoácido. La síntesis de los análogos peptídicos 11-mer descritos en la presente, pueden ser llevadas a cabo mediante el uso de un sintetizador peptídico, tal como un sintetizador de Péptidos Múltiples .Advanced Chemtech (MPS396) o un sintetizador de péptidos .Applied Biosystems Inc. (ABI 433A) . Si se utilizó MPS396, fueron simultáneamente sintetizados hasta 96 péptidos. Si se utilizó el sintetizador ABI 433A, los péptidos individuales fueron sintetizados secuencialmente. En ambos casos, la síntesis peptídica en fase sólida por pasos fue llevada a cabo utilizando la estrategia de protección de Fmoc/t-butilo descrita en la presente. Los aminoácidos no comerciales, no naturales presentes en la posición aaii y en la posición aaio fueron incorporados dentro de la cadena peptídica en uno de los dos métodos. En el primer procedimiento, un aminoácido no natural, protegido con Boc- o con Fmoc- fue preparado en solución utilizando procedimientos apropiados de síntesis orgánica. El derivado resultante fue luego utilizado en la síntesis gradual del péptido. Alternativamente, el aminoácido no natural requerido fue construido sobre la resina directamente utilizando procedimientos sintéticos de química orgánica. Cuando un aminoácido no comercial, no natural, fue necesario para la incorporación de la posición Xaa6 o en cualquier otra posición Xaa, el aminoácido no natural protegido con Fmoc, requerido, fue sintetizado en solución. Tal derivado fue luego utilizado en la síntesis de péptidos en fase sólida, gradual. Para el uso en la presente invención son deseados los derivados de aminoácidos de Fmoc mostrados en seguida.

Ejemplos de aminoácidos ortogonalmente protegidos utilizados en la síntesis en fase sólida Fmoc-SeríBu1) Fmoc-Thr-(Bu') Ejemplos de aminoácidos protegidos utilizados en la sintesis en fase sólida -Norvalina- Fmoc-L-Pro Fmoc-(S)-o- Metll -Pro la Fórmula iva Fórmula 11 Los precursores de peptidil-resina para sus respectivos péptidos pueden ser escindidos y desprotegidos utilizando cualquier procedimiento estándar (ver por ejemplo, D.S. King et al. Int. J. Peptide Protein Res . 36, 1990, 255-266). Un método deseado para el uso en esta invención es el uso de TFA en presencia de agua y TIS como depuradores. Típicamente, la peptidil-resina es agitada en TFA/agua/TIS (94:3:3, v:v:v; 1 mL/100 mg de peptidil-resina) para 2-6 horas a temperatura ambiente. La resina gastada es luego filtrada y la solución de TFA es concentrada o secada bajo presión reducida. El péptido crudo resultante es ya sea precipitado o lavado con éter dietílico o es disuelto nuevamente directamente dentro de DMSO o en ácido acético acuoso al 50% para la purificación mediante HPLC preparativa. Los péptidos con la pureza deseada pueden ser obtenidos mediante purificación utilizando HPLC preparativa, por ejemplo, sobre un cromatógrafo de líquidos Waters Modelo 4000 o un Shimadzu Modelo LC-8A. La solución del péptido crudo es inyectada dentro de una columna YMC S5 ODS (20 x 100 mm) y eluida con un gradiente lineal de MeCN en agua, ambos amortiguados con TFA al 0.1%, utilizando una velocidad de flujo de 14-20 mL/minuto con monitoreo del efluente mediante absorbancia de UV a 220 nm. Las estructuras de los péptidos purificados pueden ser confirmadas mediante análisis de espectrometría de masa MS de electrorrocío. Son empleadas las siguientes abreviaturas en los Ejemplos y en otros sitios en la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo i-Pr = iso-propilo Me = metilo Et = etilo Pr = n-propilo Bu = n-butilo TMS = trimetilsililo TIS = Triisopropilsilano Et20 = éter dietílico HOAc o AcOH = ácido acético MeCN o CH3CN = acetonitrilo DMF = N, N-dimetilformamida EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TFE = a, a, a-trifluoroetanol Et2NH = dietilamina NMM = N-metilmorfolina NMP = N-metilpirrolidona DCM = diclorometano n-BuLi = n-butil-litio Pd/C = paladio sobre carbono Pt02 = óxido de platino TEA = trietilamina min = minuto (s) h o hr = hora ( s ) L = litro mL o ml = mililitro µL = microlitro g = gramo ( s ) mg = miligramo (s) mol = mol (es) mmol = milimol (es) meq = miliequivalente Ta o TA = temperatura ambiente Sat o sat'd = saturado aq. = acuoso pf = punto de fusión Bip = bifenilalanina LiBH4 = borohidruro de litio NBS = N-bromo-succinimida Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-dimetilamino-fosfonio (reactivo de Castro) Reactivo de PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio HBTU = hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio HATU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio HACTU = hexafluorofosfato de 2- (6-cloro-l-H-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio DMAP = 4- (dimetilamino) piridina DIEA = diisopropiletilamina EDAC = clorhidrato de 3-etil-3 ' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (ó clorhidrato de l-[(3- (dimetil) amino) propil]) - 3-etilcarbodiimida) Fmoc ó FMOC = fluorenilmetiloxicarbonilo Boc o BOC = ter-butiloxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo HOBT o HOBT • H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol Cl-HOBt = 6-cloro-benzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol TLC = cromatografía en capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta resolución LC/MS = cromatografía líquida de alta resolución / espectrometría de masa MS o Masa Spec = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Sc o SC = sub-cutáneo IP o ip = intra-peritoneal GTT = prueba de tolerancia de la glucosa NBS = N-bromosuccinimida Procedimientos generales para la síntesis de los aminoácidos de la fórmula IVa. Los aminoácidos protegidos de la fórmula IVa pueden ser preparados mediante varios métodos. Por ejemplo (Esquema de reacción A) , yodobromo-heterociclo i (en donde X3 = N) pueden ser acoplados vía la catálisis mediada por paladio con un ácido borónico mediante métodos de literatura estándar para proporcionar el bromuro aril heterocíclico ii, el cual mediante litiación y reacción con un reactivo de acilación tal como dimetilformamida proporciona el aldehido iii. El aldehido es reducido al alcohol iv mediante borohidruro de sodio o un agente similar, y el bromuro correspondiente v es preparado mediante reflujo prolongado de iv en ácido bromhídrico al 48%. La alquilación del 2- (difenilmetil-enamino) acetato de ter-butilo con v utilizando un catalizador quiral después del método de O'Donnell (Tetrahedron Letters 39 8775 (1998)) conduce al éster quiral vi, el cual después de la desprotección con un ácido no acuoso fuerte y tratamiento con FmocCl proporciona el éster t-butílico de Fmoc vii predominantemente de una forma quiral. La recristalización de vii a partir de solventes orgánicos comunes proporciona viii con un exceso enantiomérico > 95%. La eliminación del éster utilizando ácido fuerte no acuoso proporciona los compuestos de la Fórmula IVa. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IVa pueden ser preparados mediante bromación inducidas por radicales del metil-heterociclo ix (Esquema de reacción de B) para dar el bromometilheterociclo x. La alquilación de x mediante el método de O'Donnell como se describe anteriormente y recristalización similar conduce al éster quiral xiii con un alto exceso enantiomérico. El acoplamiento del ácido borónico como se describe en el Esquema de reacción A conduce a los compuestos de la Fórmula IVa. Esquema de reacción A a) R3R6C6H3B (OH) 3, Pd(Ph3P)«, tolueno/10% de Na2C03 b) s-BuLl, DMF/tolueno c) NaBH4/M?OH d) 48% de HBr, reflujo e) PhC = NCH2C02tBu, catalizador quiral, 2-ter-butlllmlno-2-dletllap?ino- l,3-dl etil-perhidro-l,3,2-dlazafosforlna/THF £) 1, ácido cítrico al 15% 11, Fmoc Cl, NajCOj/THF-HjO gj rßcristalización h) TFA Esquema de reacción B FmocNH COjH Fórmula IVa a) NBS, AIBN/CC14 b) PhC = NCH2C02tBu, catalizador quiral, 2-ter-butilimino-2- dietila ino-l,3-dip?etil-perhidro-l,3,2-diazafosforina/THF c) i, ácido cítrico al 15% ii, Fmoc Cl, Na2C03/THF-H20 d) recristalización e) R3R6H3B(OH)2, Pd(Ph3P)4, tolueno/10% de Na2C03 f) TFA El compuesto ix puede ser preparado a partir del hidroxiheterociclo xiv mediante tratamiento con oxibromuro de fósforo (Esquema de reacción C) . Esquema de reacción C a) NBS, AIBN/CCI4 Una síntesis alternativa del intermediario ix utiliza xv, el metil-3-yodo-alanato, y i mediante acoplamiento de zinc-cobre (Esquema de reacción D) . Esquema de reacción D a) Zn-Cu (Ph3P)2PdCl2, benceno, DMA Los bromuros de arilpirimidinilmetilo xxiii (X2, X3 = N, Xi, X4 = CRa) pueden ser preparados a partir de los arilnitrilos xv (Esquema de reacción E) . Esquema de reacción E La hidroxipirimidina xvi es preparada a partir de xv mediante tratamiento del nitrilo con clorhidrato de hidroxilamina. La pirimidina xvii resulta de la hidrogenación de xvi. La condensación de xvii con el malonato de enolmetileno xviii conduce a la pirimidina xix la cual es clorada con oxicloruro de fósforo para dar xx. La deshalogernación vía la hidrogenación catalítica conduce a xxi y la reducción con DiBAl proporciona el alcohol xxii. El tratamiento del alcohol con oxibromuro de fósforo conduce al bromuro inestable xxiii, el cual debe ser utilizado inmediatamente como en el Esquema de reacción A para proporcionar el aminoácido protegido vi. Los compuestos de la fórmula IVa (R7 = Me) son preparados a partir de la oxazolidina xxiv mediante el método de Kapadia, J. Org. Chem. 66 1903 (2001) (Esquema de reacción F) . De este modo, la alquilación de xxiv con v utilizando hexametildisilazida de potasio u otra base fuerte proporciona xxv. La hidrólisis con ácido fuerte de xxv, seguida por protección (con FmocCl o FmocOSu o similar) de la amina, da los coppuestos del tipo de la fórmula IVa. Esquema de reacción F Una persona de experiencia en la técnica de la química de los péptidos está enterada de que los aminoácidos aparecen como isómeros D y L, y que la presente invención incluye el uso de cualquiera de ellos o una mezcla de isómeros para los aminoácidos incorporados en la síntesis de los péptidos descritos en la presente. Ejemplo 1 Síntesis simultánea de péptido en fase sólida de los péptidos 11-mer La dipeptidil-resina, que contiene, aminoácido en las posiciones Xaaio y Xaii/ fue preparada utilizando el siguiente procedimiento manual en un modo por lotes antes de continuar el alargamiento de la cadena peptídica utilizando el protocolo de síntesis simultánea automatizada sobre un sintetizador de péptidos MPS-396. La síntesis de la bifenilalanina protegida con N-a-Fmoc o los derivados de fenil-heteroaril-alanina utilizados en los acoplamientos manuales se describen en la sección experimental general anterior, y como en los Ejemplos 10-16 y los Ejemplos 21-22. Urna cantidad de la resina 9-Fmoc-aminoxanten-3-iloxi-Merrifield (resina de amida de Sieber, carga: 0.5 a 0.7 mmol/g) suficiente para sintetizar varios análogos 11-mer, fue hinchada mediante lavado con DMF (4 x 10 mL/g, 5 minutos) . El grupo Fmoc fue luego removido utilizando dos tratamientos, 5 y 15 minutos cada uno respectivamente, con piperidina al 20% en EMF (10 mL/g) . La resina fue lavada con DMF (4 x 10 mL/g) y NMP (4 x 10 mL/g). Una solución 0.5 M de Fmoc-L-4- (2'-metilfenil) -3-piridilalanina-OH (sal de HCl) (1.1 eq. ) , (o de cualquier otro aminoácido representado por la fórmula IVa) , PyBOP (1.1 eq. ) y DIEA (3.3 eq.) en NMP, se agregó a la resina. La resina fue luego agitada o agitada en torbellino por 16-24 horas. La terminación del acoplamiento fue monitorizada utilizando una prueba de ninhidrina cualitativa. La resina fue drenada, lavada con NMP (3 x 10 mL/g) y DMF 83 x 10 mL/g) , y tratada por 90 minutos con anhídrido acético al 10% en DCM (10 mL/g) . Después de los lavados con DCM (4 x 10 mL/g) , se realizó entonces un segundo ciclo de acoplamiento manual utilizando DIC/HOAt comenzando a partir de eliminación del grupo Fmoc con piridina al 20% en DMF, y utilizando el análogo de bifenilalanina protegido con Fmoc, como es representado por la fórmula II, en el paso de acoplamiento. Este Esquema de reacción de síntesis produjo la resina de amida de dipeptidil-Sieber protegida con Fmoc, deseada. Tales dipeptidil-resinas requeridas para la síntesis de un grrupo de análogos designados fueron luego utilizadas en la síntesis automatizada de MPS de hasta 96 péptidos por corrida de la siguiente manera. Las dipeptidil-resinas fueron cargadas como suspensiones en diclorometano/DMF (60:40) dentro del reactor de 96 pozos de un sintetizador Advanced ChemTech MPS 396 en volúmenes correspondientes a 0.01-0.025 pmol (20-50 mg) de la resina por pozo del reactor. El reactor fue colocado sobre el instrumento y drenado. Los pozos fueron luego lavados con EMF (0.5-1.0 mL, 3 x 2 min) y sometidos al número de ciclos de acoplamiento automatizados requeridos para ensamblar las secuencias peptídicas respectivas, como se determinó mediante la tabla de síntesis de secuencia pre-programada. El protocolo de síntesis gradual detallado utilizado para una síntesis simultánea típica de 0.025 mmol/pozo, de 96 compuestos, se describe más adelante. Este protocolo fue adaptado para la síntesis simultánea de arreglos de análogos en el intervalo de 12 a 96 por corrida individual. El protocolo de síntesis general es descrito en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1: Síntesis automatizada de análogos del péptido modulador del receptor de GLP-1 Resina de amida de Fm 1) piperidina/DMF (eliminación de Fmoc) ; 2) 1.1 eq., Fmoc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilala- PyBOP/DIEA/NMP (16 h) ; 3) (a) repetir paso 1; (b) 2-4 eq., Fmoc- (S) -Bip(2 ' -Et-4' - OMe)DIC/HOAt/NMP (16 hr) ; 4) (a) repetir paso 1; (b) 5 eq. Fmoc-Xaa9/DIC/HOBt (2 hr) ; 5) repetir paso 4 utilizando Fmoc-Xaa8; 6) repetir paso 4 utilizando Fmoc-Xaa7; 7) (a) repetir paso 1; (b) Xaa6/H0At/DIC (4 hr) ; 8) (a) repetir paso 1; (b) 10 eq. Fmoc-Xaa5/HOAt/DIC (4 hr) ; (c) 0% de Ac20/DCM (30 min) [paso de encasquetamiento sin reaccionar] 9) repetir paso 1; (b) 10 eq. Fmoc-Xaa4/HOAt/DIC (2 hr) ; 10) repetir paso 9 utilizando Fmoc-Xaa3; 11) repetir paso 1; (b) 5 eq. Fmoc-Xaa2/HOAt/DIC (16 hr) ; 12) repetir paso 11 utilizando Fmoc-Xaa?/HOAt/DIC; 13) (a) repetir paso 1; (b) lavar con NMP y DMC; (c) secar a vacío; 14) TFA/Agua/Triisopropilsilano (2 hr) ; 15) purificación con RP-HPLC Xaar-Xaa2-?aa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaal0-?aal l .Antes de comenzar la síntesis, se prepararon las siguientes soluciones reactivas y se colocaron en el instrumento como se requiriera: piperidina 1.5 M (15%) en DMF; DIEA 0.5 M en NMP; 0.36 M DIC en NMP; anhídrido acético 1 M (al 10%) en DMF. Los aminoácidos protegidos con Fmoc requeridos fueron preparados como soluciones 0.36 M en HOAt 0.36 M/NMP y colocadas en las posiciones apropiadas en la estructura de aminoácidos de 32 posiciones. La dipeptidil-resina protegida con Fmoc preparada anteriormente fue desprotegida mediante tratamiento con piperidina al 20% en DMF (1.0 mL; 1 x 5 minutos; 1 x 15 minutos) . La resina fue luego lavada con NMP (8 x 1.0 mL) . El acoplamiento del siguiente aminoácido, típicamente Fmoc-Asp (OtBu) -OH u otro Fmoc-aminoácido con protección ortogonal apropiada si se requiere, fue llevado a cabo mediante adición manual en una solución del Fmoc-aminoácido apropiado (0.075 mmol, 3.0 eq. ) , HCTU (0.075 mmol, 3.0 eq. ) , HCTU (0.075 mmol, 3.0 eq. ) y DIEA (0.15 mmol, 6.0 eq. ) en NMP (1 mL) a todos los pozos. El acoplamiento se dejó proceder por 3 hrs . Después del drenado del reactor mediante presión de nitrógeno (3-5 psi) y lavado de los pozos con NMP (4 x 1.0 mL) . El siguiente ciclo de acoplamiento comenzó con la eliminación del grupo Fmoc como se describe anteriormente, e involucró el acoplamiento ya sea de Fmoc-Ser ( tBu) -OH o de un diferente Fmoc-aminoácido como fuera requerido por las sustituciones de secuencias deseadas en esta posición. El acoplamiento fue llevado a cabo de una manera idéntica a aquella descrita para Fmoc-Asp (OtBu) -OH. El siguiente paso de acoplamiento fue llevado a cabo de la misma manera para incorporar ya sea Fmoc-Thr ( tBu) -OH o cualquiera de los otros Fmoc-aminoácidos seleccionados dentro de esta posición de la secuencia, como se requiriera. El siguiente Fmoc-aminoácido (por ejemplo Fmoc-a-metil-Phe-OH o un análogo del mismo) fue acoplado como sigue: después de la desprotección de Fmoc de la manera usual, el Fmoc-aminoácido (1-5 eq.), HOAt (1-5 eq. ) , y DIC (1-5 eq. ) fueron agregados manualmente como una solución en 1.0 mL de NMP y el acoplamiento se dejó proceder por 16-24 hrs. El acoplamiento no fue repetido en este caso. Después de los lavados post-acoplamiento usuales, las peptidil-resinas fueron encasquetadas con anhídrido acético como se describe en la presente. El siguiente paso de acoplamiento involucró ya sea Fmoc-Thr (tBu) -OH o análogos de sustitución como se requiriera, por reemplazos de secuencia en esta posición. El acoplamiento fue realizado como se describió para el acoplamiento inicial de MPS de Fmoc-Asp (OtBu) -OH y sus análogos, excepto que se utilizaron 10 eq. de Fmoc-Thr (tBu) -OH o los análogos de sustitución y el acoplamiento se dejó proceder por 16 horas y los reactivos de acoplamiento utilizados fueron DIC/HOAt en NMP. Después de los lavados post-acoplamiento usuales, las peptidil-resinas fueron encasquetadas con 10% de anhídrido acético en DCM (l x l mL x 60 minutos) . El protocolo de acoplamiento idéntico descrito para el acoplamiento de Fmoc-As (OtBu) -OH fue utilizado repetido para los siguientes tres residuos de aminoácidos. Fmoc-His (Trt) -OH fue acoplado como el residuo de Fmoc-Thr (tBu) -OH descrito en el párrafo anterior, con el fin de completar el ensamble de la secuencia de los análogos peptídicos 11-mer deseados. Para el acoplamiento de los aminoácidos no naturales, comercial y no comercialmente disponibles, necesarios en una cierta posición de la secuencia, se utilizó un protocolo de acoplamiento simple similar a aquel descrito anteriormente para el nuevo aminoácido en la posición 6 (Xaad) • Finalmente, el grupo Fmoc fue removido con piperidina al 20% en DMF como se describió anteriormente, y las peptidil-resinas fueron lavadas con DMF (4 x 1.0 Ml) y DCM (4 x 1.0 mL) . Estas fueron secadas sobre el bloque del reactor mediante la aplicación de una presión constante de gas nitrógeno 0.35 kg/cm2 (5 psi) por 10-15 minutos. a. Escisión/Desprotección. Los péptidos deseados fueron escindidos/desprotegidos de su respectivas peptidil-resinas mediante tratamiento con una mezcla de escisión de TFA como sigue. Una solución de TFA/DCM/triisopropilsilano (70:28:2) 1.0 Ml) se agregó a cada pozo en el bloque de rector, que fue luego agitado en torbellino por 10 mins. Esto fue repetido dos veces más y las soluciones de TFA de los pozos se recolectaron mediante presión positiva dentro de frascos pre-tratados localizados en un bloque de 96 frascos iguales sobre el fondo del reactor. Los frascos fueron tapados y agitados nuevamente por 90 minutos adicionales. Los frascos fueron destapados y concentrados en un aparato SpeedVacMR (Savant) a un volumen de aproximadamente 0.2 mL . Los péptidos crudos fueron luego precipitados mediante la adición de 3 mL de éter diisopropílico y que son brevemente agitados en torbellinos. Los precipitados fueron concentrados mediante centrifugación y los sobrenadantes fueron decantados. Los frascos de secaron en un SpeedVac" (Savant) para producir los péptidos crudos, típicamente con rendimientos > 100% (20-40 mgs) . Los péptidos crudos y disueltos directamente en 2 mL de hidróxido de amonio al 0.6% para la purificación por HPLC preparativa, como sigue, b. Purificación por HPLC preparativa de los péptidos crudos . La HPLC preparativa fue llevada a cabo ya sea sobre un cromatógrafo de líquido Waters Modelo 4000 o un Shimadzu Modelo LC-8A. Cada solución del péptido crudo fue inyectada dentro de una columna YMC S55 ODS 820 x 100 mm) y eluida utilizando un gradiente lineal de MeCN en agua, ambos amortiguados con 0.1% de TFA. Un gradiente típico utilizado fue de 20% a 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA 0.1%/agua en 15 min., a una velocidad de flujo de 14 mL/min con detección de UV efluente a 220 nm. El producto deseado eluyó bien separado de las impurezas, típicamente después de 10-11 min., y fue usualmente recolectado en una tracción simple de 10-15 mL sobre un recolector de fracción. Los péptidos deseados fueron obtenidos como polvos blancos amorfos mediante liofilización de sus fracciones de HPLC. c . Análisis de HPLC de los péptidos purificados Después de la purificación mediante HPLC preparativa como se describe anteriormente, cada péptido fue analizado mediante RP-HPLC analítica sobre un sistema de HPLC analítica Shimadzu LC-10AD o LC-10AT que consiste de: un controlador de sistema SCL-10A, un auto-inyector SIL-10A, un detector de UV/VIS SPD10AV o SPD-M6A, o un detector de arreglos de diodos SPD-M10A. Se utilizó una columna YMC ODS S3 (4.6 x 50 mm) y la elución se realizó utilizando uno de los siguientes gradientes: 10-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método A); 5-80% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método B) ; 5-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método C) ; 25-75% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método D) ; 20-75% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método E) ; 15-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método F) ; 10-90% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método G) ; 20-65% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método H) ; 5-90% de B en A en 8 min., 2.0 mL/min. (método I), 5-90% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método J) ; 20-80% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método K) ; 10-100% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método L) ; 10-75% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método M) . Fase móvil A: 0.1% de TFA/agua; fase móvil B: 0.1% de TFA/acetonitrilo . La pureza fue típicamente >90%. d. Caracterización mediante espectrometría de masa. Cada péptido fue caracterizado mediante espectrometría de masa de electrorrocío (ES-MS) ya sea en inyección de flujo o en el modo LC/MS. Los espectrómetros de masa cuadrupolar simple Finnigan SSQ7000 (ThermoFinnigan, San José, CA) fueron utilizados en todos los análisis en el modo de electrorrocío de iones positivos y negativos. Los datos de exploración completa fueron adquiridos sobre el intervalo de masa de 300 a 2200 amu para un tiempo de exploración de 1.0 segundo. El cuadrupolo fue operado a resolución unitaria. Para los análisis de inyección de flujo, el espectrómetro de masa fue interconectado a una bomba Waters 616 de HPLC (Waters Corp. , Milford, MA) y equipado con un automuestrador HTS PAL (CTC Analytics, Z ingen, Suiza) . Las muestras fueron inyectadas dentro de una fase móvil que contenía agua: acetonitrilo 50:50 con 0.1% de hidróxido de amonio. La velocidad de flujo para los análisis fue de 0.42 mL/min., y el volumen de inyección de 6 [ll. Se utilizaron un cromatógrafo de líquidos ThermoSEparations Constametric 3500 (ThermoSeparation Products, San José, CA) y un autamuestrador HTS PAL para los análisis de LC/MS. Las separaciones cromatográficas fueron llevadas a cabo empleando tuna columna Luna Cis, de 5 micrómetros, de 2 x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) . La velocidad de flujo para los análisis fue de 1.0 mL/min. , y el efluente de la columna fue dividido, de modo que el flujo hacia la interfase de electrorrocío fue de 400 µl/min. Fue corrido un gradiente lineal de 0% a 100% de B en A en 4 minutos, donde la fase móvil A fue de agua:acetonitrilo 98:2 con acetato de amonio 10 mM y la fase móvil B 10:90 agua:acetonitrilo 10 mM. La respuesta de UV fue monitorizada a 220 nm. Las muestras fueron disueltas en 200 µl de agua:MeCN 50:50 (0.05% de TFA) . El volumen de inyección fue de 5 µl. En todos los casos, el peso molecular experimentalmente medido estuvo dentro de 0.5 Daltones del peso molecular mono-isotópico calculado. Ejemplo 2 A. Procedimiento general para la síntesis de los análogos peptídicos 11-mer N-acilados (Esquema de reacción de Reacción 2± La síntesis de los análogos peptídicos en 11-mer N-acilados fue comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina 11-mer protegido (1) (0.015 mmol), preparado como se describe en la presente, como se muestra en el Esquema de reacción 2. El grupo Fmoc fue removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante fue acoplado con el aminoácido protegido con Fmoc relevante o ácido carboxílico utilizando el protocolo de acoplamiento descrito en el método general descrito en la presente. En los casos donde estuvo disponible en anhídrido apropiado, la N-acilación fue realizada utilizando 5 eq. del anhídrido en NMP. Los análogos 11-mer (3) N-acilados resultantes fueron escindidos/desprotegidos y purificados mediante HPLC preparativa mediante el método general descrito en la presente. Esquema de reacción 2: Síntesis de los análogos peptídicos 11-mer sustituidos/derivatizados con el residuo #1 fi, Fmoc S--HHNN" ^ | —— > Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaal0-Xaal 1-Rink Resin O Eliminación del grupo Fmoc Piperidina/DMF Lavados con DCM H2N -: Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaal0-Xaal 1-Rink Resin o Ri Vfi r-->Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11- H2 ° 3 B . Procedimiento general para la síntesis de los derivados de N-carbamato de los análogos peptídicos 11-mer La síntesis de los derivados de N-carbamato de los análogos peptídicos 11-mer puede ser iniciada a partir del intermediario ( 1 ) de peptidil-resina ( 0. 015 mmol ) , preparado como se describe en la presente . El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina resultante 2 se deja reaccionar con el cloroformiato relevante en presencia de una base apropiada tal como una amina terciaria, o un di carbonato o un carbonato activado tal como el carbonato de p-nitrofenilo o de fenilo o de hidroxi-succinimidilo. C . Procedimiento general para la síntesis de los derivados de N-urea de los análogos peptídicos 11-mer La síntesis de los derivados de N-urea de los análogos peptídicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina ( 1 ) 11-mer protegido ( 0 . 025 mmol ) , preparado como se describe en la presente . El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se dej a reaccionar con el isocianato relevante, preparado , por ej emplo, como en K. Burgess et al . , J . Am. Chem. Soc . 1997 , 119 , 1556-1564 ; alternativamente, el intermediario de resina 2 se puede dej ar reaccionar con el cloruro de carbamoilo relevante . Similarmente, los derivados de N-urea de los análogos peptídicos 10-mer pueden ser preparados comenzando a partir de un intermediario de peptidil-resina 10-mer protegido, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario del peptidil-resina resultante con el isocianato o cloruro de carbamilo relevante. D. Procedimiento general para la síntesis de N-sulfonamidas de los análogos peptídicos 11-mer La síntesis de las N-sulfonamidas de los análogos peptídicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina (1) 11-mer protegido (0.025 mmol) , preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se deja reaccionar con el cloruro de sulfonilo relevante. Similarmente, las N-sulfonamidas de los análogos peptídicos 10-mer pueden ser preparadas comenzando a partir de un intermediario del peptidil-resina 10-mer protegida, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario de peptidilil-resina resultante con el cloruro de sulfonilo relevante . E. Procedimiento general para la síntesis de los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptídicos 11-mer La síntesis de los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptídicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina (1) 11-mer protegido (0.025 mmol), preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se deja reaccionar con el cloruro de sulfamoilo relevante R4R5N-S02-C1 para producir un intermediario de sulfonilurea (ver por ejemplo, P. Davern et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1994 (2), 381-387). Similarmente, los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptídicos 10-mer pueden ser preparados comenzando a partir de un intermediario del peptidil-resina 10-mer protegido, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario de peptidilil-resina resultante con el cloruro de sulfamoilo relevante RRsN-S0-Cl . Ejemplo 3 Síntesis en fase sólida de los análogos peptídicos 11-mer utilizando un sintetizador de péptidos Applied Biosystems Modelo 433A En seguida está la descripción general para la síntesis en fase sólida de los análogos peptídicos 11-mer típicos, utilizando un sintetizador de péptidos Applied Biosystems Modelo 433A mejorado. El hardware y software mejorados del sintetizador hicieron posible el monitoreo de la conductividad del paso de desprotección de Fmoc con control de retroalimentación del acoplamiento. Los protocolos permitieron un intervalo de escala de análisis de 0.05 a 1.0 mmol . La incorporación de los dos aminoácidos c-terminales no naturales fue descrita anteriormente en conexión con la síntesis simultánea de los análogos 11-mer. Tal dipeptidil-resina protegida con Fmoc fue utilizada en esta síntesis ABI . La dipeptidil-resina protegida con Fmoc (0.1 mmol) fue colocada en un recipiente de tamaño apropiado sobre el instrumento, lavada 6 veces con NMP y desprotegida utilizando dos tratamientos con 22% de piperidina/NMP (2 y 8 min., cada uno) . Uno o dos pasos de desprotección monitorizados adicionales fueron realizados hasta que fueron satisfechas las condiciones de la opción de monitoreo (diferencia <10% entre los últimos dos picos de desprotección basados en la conductividad) . El tiempo de desprotección total fue de 10-12 min. La dipeptidil-resina desprotegida fue lavada 6 veces con NMP y luego acoplada con el siguiente aminoácido. El procedimiento es ilustrado por el ejemplo utilizado en el siguiente paso. De este modo, el Fmoc-Asp (OtBu) -OH fue acoplado en seguida utilizando el siguiente método: Fmoc-Asp (OtBu) -OH (1 mmol, 10 eq. ) fue disuelto en 2 mL de NMP y activado mediante adición subsecuente de HBTU 0.45 M/HOBt en DMF (2.2 mL) y DIEA 2M/NMP (1 mL) . La solución del aminoácido protegido con Fmoc activado fue luego transferida al recipiente de reacción y el acoplamiento se dejó proceder por 30 a 60 min., dependiendo de la retroalimentación a partir los pasos de desprotección. La resina fue luego lavada 6 veces con NMP, y sometida a 8 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente con el fin de completar el ensamble de la secuencia deseada. Los Fmoc-aminoácidos secuencialmente utilizados fueron: Fmco-Ser ( tBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-a-metil-Phe(2-Fluoro) -OH o análogos de los mismos, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu (OtBu) -OH, Fmoc-Aib-OH y Fmoc-His (Trt) -OH. Finalmente, el grupo Fmoc fue removido con piperidina al 22% en NMP como se describió anteriormente, y la peptidil-resina fue lavada 6 veces con NMP y DCM, y secada a vacío. Alternativamente, fue utilizado un protocolo de acoplamiento modificado en el cual el aminoácido protegido con Fmoc (0.26 mmol) fue activado mediante adición subsecuente de HOAt 0.5 M en 0.52 mL de DMF y 40 µL de DIC, transferido al recipiente de reacción manualmente y dejado acoplado por 14-18 horas. A. Escisión/Desprotección El péptido deseado fue escindido/desprotegido de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (96:2:2) (3.0 mL) por 2 hrs. La resina fue filtrada, enjuagada con 1.0 mL de TFA, y los filtrados de TFA combinados fueron agregados a 35 mL de éter dietílico. El precipitado resultante fue recolectado mediante centrifugación y finalmente secado, para producir 232 mg del producto peptídico crudo como un sólido blanco. Este se purificó mediante HPLC preparativa como se describe en la presente. El gradiente utilizado fue de 15% a 45% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 min. Las fracciones que contenían el producto puro fueron combinadas y liofilizadas, para producir 28.4 mg (18% de recuperación) del producto puro. Ejemplo 4 Síntesis de análogos de bifenilalanina y fenil-heteroaril-alanina en la posición Xaa? p y en la posición Xaa?? representada por las fórmulas II y IVa Para aquellos análogos en donde los residuos de la posición Xaaio y la posición Xaaii fueron representados por análogos de aminoácidos sustituidos representados por las Fórmulas II y IVa., por ejemplo, análogos de bifenilalanina (análogos de Bip) o análogos de fenil-heteroaril-alanina, su incorporación dentro de la cadena peptídica fue llevada a cabo en uno de los siguientes dos procedimientos. A. Procedimiento A: condensación de Suzuki en fase sólida En el procedimiento A, la condensación de Suzuki en fase sólida fue practicada para preparar el residuo de bifenilalanina o fenil-heteroaril-alanina modificado, requerido, de una manera adecuada para llevar a cabo la síntesis subsecuente de péptido en fase sólida para obtener los péptidos objetivos. Cuando el aminoácido en la posición Xaa?? en el péptido objetivo fue representada por un residuo de bifenilalanina o fenil-heteroaril-alanina modificada, éste fue preparado como se muestra en el esquema de reacción 3. Después de la eliminación del grupo protector de Boc-a-amina, el alargamiento de la cadena fue continuado utilizando síntesis de péptidos múltiples como se describe en la sección previa para obtener los péptidos 11-mer deseados o sus derivados. Cuando el análogo de bifenilalanina modificado estuvo en la posición Xaa?o de los péptidos objetivos, el aminoácido requerido fue preparado utilizando un precursor dipeptídico adecuado sobre el soporte sólido como se muestra en el esquema de reacción 4. El segmento dipeptidilo resultante que contenía el periodo de bifenilalanina modificado requerido, fue luego utilizado para llevar a cabo la síntesis del péptido 11-mer objetivo o los derivados del mismo. Cuando los nuevos residuos de bifenilalanina o fenil-heteroaril-alanina requeridos de la posición Xaa?o Y de la posición Xaan se llevaron a cabo dos reacciones de Suzuki en fase sólida esenciales, como se muestra en el esquema de reacción 5 (siguiente) . 1. Procedimiento general para la preparación de SynPhaseMR Linternas que contiene aminoácidos representados por la fórmula IVa en la posición Xaa?? (acoplamiento de Suzuki) Esquema de reacción 3 R2-B(OH)2 = ácido aril- o heteroaril-borónico R3, R4, R6, R3a y RGa son representadas por las cadenas laterales descritas en las fórmulas II y IVa. a. Procedimiento General A. Linternas SynPhase" (serie A (0.075 mmol/linterna) o la serie D (0.35 mmol/linterna) , de Mimotopes) derivatizadas con un residuo de ácido Na-Boc-(S)-2-amino-3-(6-bromopiridin-3-il) -propanoico o el residuo de Na-Boc-L-4-yodofenilalanina ya sea acoplados directamente vía un enlace de Knorr (Boc-aminoácido-resina) o vía un enlace de aminoácido-Knorr (Boc-dipéptido-resina) se colocaron dentro de tubos de cultivo de vidrio de 13 x 100 mm con tapas roscadas. (Se utilizó el siguiente procedimiento para las linternas de la serie D. Proporciones similares de reactivos se utilizaron para las reacciones que involucran linternas de la serie A) . Los ácidos aril- o heteroaril-borónico (0.140 mmol, 4 equivalentes) fueron disueltos en 0.30 ml de N,N-dimetilacetamida. Las soluciones resultantes fueron agregadas a las linternas en los tubos de cultivo de vidrio de 13 x 100 mrn. Se agregó fosfato de potasio (0.280 nmnol, 8 equivalentes, 0.14 ml de una solución 2 M) a la solución del ácido aril- o heteroaril-borónico, seguido por 0.10 ml de una solución de N,N-dimetilacetamida que contienen 4.0 mg de catalizador de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (aproximadamente 10% mol, 0.0035 mmol) . Las mezclas resultantes fueron inundadas con nitrógeno, y los recipientes de reacción fueron herméticamente tapados y mantenidos a 80°C por 17-20 horas mientras que colocaban un agitador orbital. Las linternas fueron transferidas a un aparato de filtro, y lavadas con 3 x 1 ml de N,N-dimetilacetamida y 3 x 1 ml de diclorometano (por linterna, mínimo de 3 minutos/ciclo de lavado) antes de la escisión del grupo Boc (ver Procedimiento General más adelante) . b . Procedimiento General B. Las reacciones fueron realizadas como en el Procedimiento General A excepto que se empleó un catalizador diferente. Para este procedimiento, se utilizó el diclorobis (trifenil-fosfina)paladio (II) como el catalizador. Para las reacciones a escala de linterna de la serie D, se utilizó aproximadamente 10% mol (0.0035 mol) de catalizador. 2 . Procedimientos para la escisión del grupo Boc a . Método A (El siguiente procedimiento aplica a las linternas de la serie D, 0.035 mmol /linterna. Un procedimiento a escala apropiada, similar, fue utilizado para las linternas de la serie A, 0.075 mmol /linterna) . Las linternas protegidas con Boc preparadas como se describe en los Procedimientos Generales A o B fueron tratadas con 0.5 ml de una solución reactivo que consistía de trif luorometansulf onato de trimetilsililo, 2, 6-lutidina y diclorometano (1 : 1 : 3 en volumen) . Después de 2 de tales tratamientos con reactivo por 1 hora, cada uno con agitación leve, las resinas fueron lavadas con 4 porciones de 1.0 ml de diclorometano, 3 porciones de 1.0 ml de N, N-dimetilf ormamida, y 3 porciones de 1.0 ml de diclorometano. Las linternas fueron luego sometidas a la siguiente acilación (reacción de acoplamiento) en la secuencia de síntesis de péptido. b . Método B . Las linternas protegidas con Boc preparadas como se describe en los procedimientos generales A o B fueron tratadas con 0 . 5 ml de HCl 1 N en 1 , 4 -dioxano anhidro por 1 hora a temperatura ambiente con agitación suave . Las linternas fueron lavadas con 2 x 1 . 0 ml de 1 , 4-dioxano , 2 x 1 . 0 ml de N, N-diisopropiletilamina al 10% en N, N-dimetilacetamida (vol:vol), 3 x 1.0 ml de N,N-dimetilacetamida, y 3 x 1.0 ml de diclorometano, para proporcionar las amino-linternas libres listas para el siguiente paso de acilación (reacción de acoplamiento) . Ejemplo 6 Procedimiento general para la preparación de una linterna que contiene un residuo de bifenilalanina modificada, en la posición XaalO Se utilizaron los Procedimientos Generales descritos anteriormente (A y B) para el acoplamiento de Suzuki para obtener la dipeptidil-linterna requerida que contenía Phe modificado en la posición Xaa?o comenzando con el aminoácido (en la posición Xaa??) enlazado a la linterna SynPhase^ como se muestra en el esquema de reacción 4. Esquema de reacción 4 R3, R4, R6, R3a y R6a son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II y IVa; Ejemplo 7 Procedimiento general para la preparación de linternas que contienen aminoácidos representados por la fórmula II y la fórmula IVa en las posiciones Xaa?o y Xaaii • Utilizando los procedimientos descritos anteriormente para los análogos modificados en la posición Xaa?? (esquema de reacción 1) y llevando a cabo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki dos veces sucesivas, produjo la dipeptidil-linternas que contenían los residuos modificados de fenilalanina y fenil-heteroaril-alanina en las posiciones Xaaio y Xaaii como se ilustran en el esquema de reacción 5 más adelante. Ejemplo 8 Procedimientos generales para la acilación/alargamiento de los péptidos sobre las linternas SinPhaseMR a . Procedimiento para la Fmoc-desprotección Una linterna SynPhaseMR de la serie D (0.035 mmol/carga de linterna) fue agregada a 0.5 ml de N,N-dimetilformamida/piperidina 8:2 (vol:vol). Se aplicó agitación suave. Después de 1 h, la linterna fue lavada con 3 porciones de 1.0 ml de N, N-dimetilformamida y 3 porciones de 1.0 ml de diclorometano, permitiendo que la linterna se remojara al menos 3 min/lavado. b. Procedimiento para la acilación/acoplamiento de aminoácidos (esquema de reacción 6) . Una cadena lateral y el aminoácido protegido con a-amina (0.105 mmol) se disolvió en 0.5 ml de N,N-dimetilformamida/diclorometano 1:1. A esta solución se agregó N-hidroxibenzotriazol (0.105 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.315 mmol), y N,N-diisopropilcarbodiimida (0.105 mmol). La solución de aminoácido se dejó asentar por 10 minutos, después de lo cual una linterna de la serie D que contenía el péptido desprotegido de a-amina (0.035 mmol/linterna) se agregó a la solución. El frasco se tapó y se agitó suavemente por 16-20 h. La linterna fue luego lavada con 3 porciones de 1.0 ml de N, N-dimetilformamida y 3 porciones de 1.0 ml de diclorometano, dejando el remojo de linterna por 3-5 min/ciclo de lavado.

Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 3 Amida llgador-llpterna" Esquema de reacción 6 R3, Re, R3a Y ea son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II y IVa; Ejemplo 9 Procedimiento general para la preparación de péptidos y la condensación de fragmentos. En el procedimiento A, se practicó la condensación de Suzuki en fase sólida para preparar los aminoácidos requeridos o representados por la Fórmula II, Fórmula IVa en las posiciones Xaa?o y Xaaii como se describen en el Ejemplo 7. El dipéptido fue escindido del soporte, ya sea con eliminación simultánea (procedimiento A) o subsecuente (procedimiento B) del grupo protector de a-amino N-terminal. El dipéptido fue luego acoplado a un péptido de 9 aminoácidos protegido en la cadena lateral completamente (ver más adelante) . La desprotección subsecuente de las cadenas laterales y la purificación dieron como resultado los productos peptídicos 11-mer deseados. A. Procedimiento A: Condensación de fragmento en fase de solución En el procedimiento A, se realizaron las condensaciones y acilaciones de Suzuki en fase sólida (como se describe en el Ejemplo 7) para preparar los dipéptidos deseados enlazados a las linternas SynPhaseMR, con la a-amina N-terminal, ya sea protegida con Boc o con Fmoc. Los dipéptidos fueron escindidos del soporte de linterna bajo condiciones acidas. En el caso de las a-aminas N-terminales protegidas con Boc, la escisión acida proporcionó desprotección simultánea de la a-amina como se muestra en el esquema de reacción 7, y éstas fueron ya sea purificadas o llevadas directamente a la secuencia de acoplamiento de fragmentos. Los dipéptidos que contienen las a-aminas N-terminales protegidas con Fmoc fueron escindidos bajo condiciones acidas y la a-amina N-terminal fue desprotegida en solución, como se muestra en el esquema de reacción 8. Estos dipéptidos fueron purificados, luego llevados a la secuencia de acoplamiento de fragmentos . 1. Procedimientos para la escisión de dipéptidos a partir de linternas SynPhaseMR a . Procedimiento A (dipéptidos protegidos con Boc: ver Esquema de reacción 7) La linterna SynPhase1 de la serie D fue colocada en un frasco de 1 dracma. Se agregó al frasco una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (0.5 ml) . El frasco se tapó, y se agitó suavemente sobre un agitador orbital (100 rpm) por 2 h. La solución de escisión fue transferida a un frasco nuevo, y se agregó a la linterna 0.5 ml adicionales de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1. El frasco se tapó nuevamente, y se agitó suavemente sobre un agitador orbital (100 rpm) por 2 h. La segunda solución de escisión fue agregada a la primera, y la linterna se enjuagó con diclorometano. El enjuague se agregó a las soluciones de escisión, y el solvente se evaporó para producir el dipéptido como la sal de ácido trifluoroacético de la a-amina.

Esquema de reacción 7 R3/ Rj, Rß, R^y Rfe son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II y IVa; b. Procedimiento B (dipéptidos protegidos con Fmoc; esquema de reacción 8) El dipéptido protegido con Fmoc fue escindido de la linterna SynPhaseMR como se describe anteriormente en el procedimiento A. Las linternas fueron enjuagadas con diclorometano, y el solvente se evaporó a partir de las soluciones de enjuague/escisión combinadas. Al residuo resultante (en un frasco de 1 dracma), se agregó 0.40 ml de dimetilf ormamida/piperidina 8:2 (vol: vol) . El frasco se tapó y se dejó reaccionar por 45 minutos. El solvente remanente se evaporó, y el producto resultante se purificó mediante HPLC, utilizando una columna C-18 y el sistema de solventes CH3CN/H20/TFA para producir (después de la evaporación del solvente) el dipéptido como la sal del ácido trifluoroacético de la a-amina. Esquema de reacción 8 R3, R-i, R6, R3a y Rßa son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II y IVa; 2. Procedimiento para la síntesis en fase sólida del ácido carboxílico C-terminal del péptido 9 -mer protegido en la cadena lateral (Esquema de reacción 9) Una solución de Fmoc- (L) -Ser (tBu) -OH (5 eq. ) , HOAt/EMF (5 eq. ) en 5 mL de NMP se agitó en torbellino con la resina de (L) -Asp (OtBu) -2-cloro-clorotritilo (3.0 g, 2.16 mmol) por 18 horas a temperatura ambiente. Después de varios lavados con NMP, el grupo Fmoc fue eliminado mediante tratamiento con piperidina/DMF 1.5 M (5 minutos y 10 minutos) . Estos pasos de acoplamiento y desprotección fueron repetidos siete veces para ensamblar la secuencia deseada, excepto que se utilizaron 1.1 eq. y 1.5 eq. de Fmoc-a-Me-Phe (2-R-6-R" ) -OH y Boc- (L) -His (Trt ) -OH, respectivamente, para sus acoplamientos, y aquel de HATU/HOAt y DIEA (4 eq. ) se utilizaron para el acoplamiento en Fmoc-Thr (tBu) -OH sobre la (S) -a-Me-Phe (2-R-6-R" ) -peptidil-resina. Después de la terminación del ensamblaje, la peptidil-resina fue lavada con DCM y luego el ácido carboxílico C-terminal del péptido 9-mer protegido fue liberado de la resina mediante el tratamiento con DCM/AcOH/TFE (8:1:1, v:v:v) por 1 hr a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en AcCN/agua (2:1) y se liofilizó dos veces, para producir 2.777 g del producto 81% puro, el cual se utilizó en el paso de acoplamiento de fragmento, subsiguiente sin purificación adicional.

Esquema de reacción 9 iminación de Fmoc) /NMP/DMF (4-5 eq. ) os anteriores dos veces, equiera (2-R.6.R") -OH, H/HATU/DIEA/HOAt/NMP/DMF (4 eq.) viii) piperidina/DMF ix) Fmoc-Gly-OH/DIC/HOAt/NMP/DMF (4 eq.) x) repetir los pasos viii-ix 2 veces cambiando el Fmoc-AA como sea necesario xi) Boc-His(Trt) -OH/DIC/HOAt/NMP/DMF (1.5 eq.) xii) DCM/HOAc/TFE (8:1:1, V:V:v) xiii) liofilizar el spedd-vac 3. Procedimiento para la reacción de acoplamiento de fragmentos en fase de solución Estas reacciones fueron realizadas en un formato de compuesto simple en frascos de 1 dracma, y en un arreglo paralelo de compuestos en una placa de 96 pozos de 2 ml . La siguiente descripción (mostrada en el esquema de reacción 10) aplica al caso del compuesto simple, pero es completamente análoga a las reacciones realizadas en la placa de 96 pozos.

La sal de TFA del dipéptido (0.01 mmol) se disolvió en 0.25 ml de THF que contenía 0.5% de N,N-diisopropiletilamina en un frasco de vidrio de 1.5 ml . La resina de carbonato macroporoso (MP-carbonato, 0.03 mmol, Argonaut Technologies) se agregó al frasco. El frasco se tapó y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La solución se filtró, y el solvente en exceso se eliminó mediante evaporación.

Se agregó al frasco que contenía la amida dipeptídica, una solución de 0.15 ml de cloroformo/N, N-dimetilformamida 9:1 que contenía el ácido carboxílico C-terminal del péptido 9-mer, protegido en la cadena lateral (0.008 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.008 mmol). Se agregó diisopropilcarbodiimida (DIC, 0.08 mmol) en una solución de 0.05 ml de cloroformo/N, N-dimetilformamida 9:1. El frasco se tapó, y la reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 16 h. El solvente remanente se evaporó del frasco. Las cadenas laterales peptídicas 11-mer y la a-amina N-terminal se desprotegieron con 0.40 ml de ácido trifluoroacético/triisopropilsilano 97.5:2.5 (TFA/TIS) por 1 h. El solvente remanente se evaporó y los productos peptídicos 11-mer fueron luego purificados mediante HPLC utilizando un sistema solvente de CH3CN/H20/TFA, y se dispara la recolección del efluente con la detección de la masa de producto deseada.

Esquema de reacción 10 R, R" = H O F R3, R4, R6, R3a y R6a son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II y IVa; B. Procedimiento B: síntesis de los análogos de Fmoc-aminoácidos representados por las fórmulas II y IVa utilizando acoplamiento de Suzuki en solución Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los diversos análogos de Fmoc-aminoácidos representados por las fórmulas II y IVa, que fueron luego utilizados para la síntesis en base sólida de 11-mers y otros análogos peptídicos como se describen en el Ejemplo 1. Ejemplo 10 Síntesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina [Fmoc- ( S ) -Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) ] El siguiente esquema de reacción 11 describe la síntesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina. Esquema de reacción 11 1. Boc-L-tirosina-O-triflato . A una solución de 25 g (85 mmol) del éster metílico de la Boc-L-tirosina y 36.25 g (339 mmol, 4 eq. ) de la 2,6-lutidina en 200 mL de DCM anhidro, mantenido a -40°C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente 47.74 mg (169.5 mmol, 2 eq. ) del anhídrido tríflico en 100 DCM en 30 minutos. La solución se agitó a -40°C por 2 horas adicionales. En análisis de HPLC indicó que la reacción era completa. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mL de agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 3 x 200 ml de HCl ÍN, 200 ml de carbonato de sodio saturado, 200 ml de agua y 200 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se secó a vacío para dar el producto crudo como un aceite rojo. Éste se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (300 g de gel de sílice, 0 a 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) . Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas a vacío para dar el compuesto deseado (27 g, rendimiento 75%) como un sólido blanco. 2. Ácido 2-eti1-4-metoxi-fenilborónico a. Método A. Una suspensión del trifenilfosfoniobromuro de metilo (199.4 g, 0.465 mol) en 800 ml de THF anhidro se purgó por 10 minutos y se enfrió a 10°C. Se agregó lentamente n-butil-litio (169 ml, 0.465 mol, solución de 2.75 M) lentamente en 30 min., y se agitó por 1 hr. Se agregó lentamente 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (100 g, 0.465 mol) en 300 ml de THF anhidro en un periodo de 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1 hr. Se agregó 2 L de éter de petróleo y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice. La almohadilla se lavó con éter dietílico. Los lavados orgánicos combinados se concentraron por debajo de 30°C y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice 60-120 utilizando 100% de éter de pet como eluyente. Rendimiento: 92 g, 90%, como un líquido amarillo pálido. El 2, 2 '-bipiridilo (24.3 g, 0.15 mol) y el 2-bromo-5-metoxiestireno (65 g, 0.31 mol) en 650 ml de acetato de etilo se enfriaron a 0°C. La solución se purgó y se agregó 10% de paladio sobre carbono (16.25 g, 25%) bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo una presión de 2 kg en un agitador Parr por 3 días bajo atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó mediante HPLC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con solución al 5% de bisulfato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por debajo de 30°C. Rendimiento: 60 g, 91%, como un líquido amarillo pálido . Una solución de 4-bromo-3-etil-anisol (94 g, 0.437 mol) en 900 ml de THF se enfrió a -78°C. Se agregó n-butil-litio (249 ml, 0.55 mol) gota a gota a la misma temperatura. La agitación se continuó por 1 hr a -78°C. Se agregó lentamente borato de tri-n-butilo (177 ml , 0.655 mol) a -78°C. El baño de enfriamiento se retiró, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se apagó con ácido clorhídrico 1.5 N a 0°C. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo obtenido se agitó en pet-éter por 30 min. El sólido obtenido se filtró y se secó a vacío. Rendimiento: 65 g, 82%, como un sólido blanco, b. Método B (ver esquema de reacción 12) . A una mezcla de 3-etilfenol (50 g, 0.4 mol, 98% puro, Fluka) y carbonato de potasio (283 g, 2.05 mol) en 500 ml de acetona anhidra se agregó yoduro de metilo (290 g, 2.05 mol). La mezcla de reacción se transfirió a un autoclave y se calentó a reflujo a 70°C toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con acetona y el filtrado y los lavados combinados se concentraron. El producto se disolvió en DCM, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 50 g, 90%, como un líquido café. El 3-etilanisol (50 g, 0.3676 mol) y la N-bromosuccinimida (72 g, 0.4 mol) en 1 L de acetonitrilo se agitaron por 8 horas bajo oscuridad a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentró por debajo de 40°C y el residuo obtenido se volvió a disolver en tetrafloruro de carbono y se filtró. El filtrado se concentró y el producto se purificó mediante destilación fraccional. Rendimiento: 35 g, 43%, como un líquido amarillo pálido. El 4-bromo-3-etilanisol se convirtió al ácido borónico correspondiente como se describe en el método A. Para fines de la elevación de la escala de reacción, la conversión del 4-bromo-3-etil-anisol al ácido 2-etil-4-metoxi-borónico puede ser lograda utilizando un método de Grignard. Tal método involucra la formación del reactivo de Grignard mediante la reacción del 4-bromo-3-etilanisol con magnesio (1:1 eq. ) en THF, seguido por la reacción del intermediario de Grignard resultante con borato de tri-n-butilo o de trimetilo como se describe en el método A. Esquema de reacción 12 3. Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina El Boc-L-tirosina-O-triflato (81 g, 0.19 mol) en 600 ml de tolueno anhidro se purgó por 10 minutos con nitrógeno. Se agregó carbonato de potasio (36 g, 0.26 mol) en 200 ml de agua seguido por el ácido 2-etil-4-metoxi-fenilborónico (36 g, 0.2 mol) y la mezcla de reacción se purgó por 10 minutos utilizando nitrógeno. Se agregaron Pd(PPh3) (16.18 g, 0.014 mol) , 200 ml de etanol y 400 ml de THF y la mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en 1.0 L de DCM. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio al 10%, 15% de solución de ácido cítrico, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 60-120 con 10% de acetato de etilo en éter de petróleo. Rendimiento: 50 g, 65%, como un líquido amarillo. A una mezcla de éster metílico de la Boc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina (60 g, 0.146 mol) en 450 ml de THF en 85 ml de metanol se agregó hidróxido de sodio (24 g, 0.58 mol) en 85 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó a pH 1 utilizando ácido cítrico al 20% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 55 g, 94%, como un líquido incoloro. El Boc- (S) -2 '-etil-4 '-metoxi-bifenilalanina (55 g, 0.138 mol) se disolvió en 1 L de DCM anhidro y se purgó HCl gaseoso anhidro a temperatura ambiente por 6 horas. El producto sólido obtenido se filtró y se secó a vacío. Rendimiento: 46 g, 100%. A la sal de clorhidrato del aminoácido libre (30 g, 0.089 mol) en 700 ml de THF se agregó carbonato ácido de sodio (29 g, 0.358 mol) en 240 ml de agua. Se agregó Fmoc-Osu (30 g, 0.89 mol) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El THF se eliminó a vacío y se agregaron 2.0 L de agua. La solución clara se extrajo con éter para eliminar las impurezas. La solución acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 37 g, 80%. Ejemplo 11 Síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-o-tolilpiridin-3-il) propanoico [clorhidrato de la Fmoc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina] El siguiente esquema de reacción 13 describe la síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoico : Esquema de reacción 13 (PH3P)4Pd (0), tolueno,-74°C, 45 min reflujo, 15 h 2. DMF,-40°C, 14 h 98% ee 1. 5-bromo-2-o-tolilpiridina A una solución evacuada y purgada con argón de 910 mg (3.21 mmol) de 5-bromo-2-yodopiridina y 426 mg (3.21 mmol, 1.0 eq.) de ácido 2-o-tolilborónico en 8 mL de tolueno y 3.2 mL de carbonato de sodio acuoso 2 M, se agregaron 36 mg (0.032 mmol, 0.01 eq. ) de tetrakis (tri-fenilfosfina)paladio . La mezcla de reacción se purgó y se evacuó con argón dos veces más y luego se colocó a reflujo bajo atmósfera de argón por 15 h. La reacción se enfrió y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados, concentrados y secados a vacío para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileño/hexanos 7:3) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo, 666 mg, 84% de rendimiento. 2. 6-o-tolilnicotinaldehído A una solución agitada de 125 mg del compuesto anterior (0.50 mmol) en 2.0 mL de THF bajo atmósfera de argón a -74°C, se agregaron 220 µL de solución de nBuLi en hexano (2.5 M, 0.55 mmol, 1.1 eq. ) en 5 min., la temperatura no se dejó elevar por arriba de -71°C. Se formó una solución verde claro, la cual se volvió verde oscuro después de 30 minutos. Después de 45 minutos, se agregaron 49.4 µL (0.61 mmol, 1.2 eq. ) de DMF y la reacción se dejó calentar a -40°C. Después de 14 h, se había formado una solución anaranjado brillante. La reacción se apagó con ácido cítrico al 10% y la mezcla se agitó rápidamente por 20 minutos a temperatura ambiente. La solución amarillo brillante resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La mezcla cruda obtenida de este modo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:24) como eluyente, (columna de 2.5 x 10 cm) para dar un sólido blanco, pf 82-84°C, 90.3 mg, 91% de rendimiento. 3. (6-o-tolilpiridin-3-il)metanol A una solución de 1.070 g (5.43 mmol) de 6-o-tolilnicotinaldehído en 19 mL de etanol a 0-5°C, se agregaron 287 mg (7.5 mmol, 1.4 eq. ) de borohidruro de sodio. Después de 2 h, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y, después de 30 min., se dividió entre diclorometano y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto indicado como un aceite incoloro, 1.08 g, 100% de rendimiento. 4. bromhidrato de 5- (bromometil) -2-o-tolilpiridina Una solución de 4.49 g (22.5 mmol) de ( 6-o-tolilpiridin- 3-il)metanol en 75 mL de ácido bromhídrico al 48% se calentó a reflujo por 64 h. La mezcla de reacción se enfrió parcialmente y el ácido bromhídrico en exceso se eliminó mediante destilación a vacío (110°C, a 2 Torr) hasta que permaneció un residuo sólido de color tostado en el matraz. La destilación se llevó a cabo utilizando una trampa de lentejas de hidróxido de potasio grande, colocada entre el aparato de destilación y la bomba de vacío. El residuo sólido se suspendió en éter dietílico, se filtró y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar 7.38 g del producto, 95% de rendimiento . 5. 2- (difenilmetilenamino) -3- (6-o-tolilpiridinil-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A una mezcla agitada de 800 mg (2.33 mmol) de bromhidrato de 5- (bromometil) -2-o-tolilpiridina, 689 mg (2.33 mmol, 1.0 equivalente) de 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 141 mg (0.233 mmol, 0.1 equivalente) del bromuro de O-alil-N- (9-antracenilmetil) cinconidinio en 14 mL de diclorometano en -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó 1.687 mL (5.83 mmol, 2.5 eq. ) de la 2-t-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-l, 3 , 2-diazafosforina en 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 h y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente in si tu . La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:4) como eluyente (columna de 5 x 10 cm) , para dar un aceite de color tostado, 1.10 g, 100% de rendimiento. 6. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A una solución agitada de 1.10 g (2.33 mmol) del 2-(difenilmetilenamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il)propanoato de (2S) -ter-butilo en 9 mL de THF a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón se agregó 2.795 g (14.54 mmol, 6.5 equivalentes) de ácido cítrico en 9 mL de agua. Después de 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de agua y se lavó dos veces con 10 rriL de éter. La fase acuosa se llevó luego a pH 9 con carbonato de sodio sólido se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en 10 mL de THF y se trató con 7.2 mL de solución de carbonato de sodio al 10% y luego 703 mg (2.56 mmol, 1.1 equivalentes) del cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:19) como eluyente (columna de 2.5 x 10 cm) , para dar un aceite incoloro, 1.082 g, 91% de rendimiento. La recristalización a partir de 20 mL de hexanos/diclorometano 7:1 proporcionó un sólido blanco, 287 mg. Los licores madre se concentraron para proporcionar un sólido blanco amorfo, el compuesto del título, 779 mg, 63% de rendimiento. El análisis de HPLC quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano ¡metanol : etanol 38:1:1 como eluyente, velocidad de flujo de 1 mL/min) indicó 98% de ee. 7. clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il)propanoico Una solución de 1.75 g (3.19 mmol) del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo en 5.0 mL de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a -40°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en 10 mL de éter al cual se agregó una solución de 5 mL de HCl 1 M/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto deseado como un polvo blanco, 1.65 g, 100% de rendimiento. Ejemplo 12 Síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -4- ( 6-o-bromopiridin-3-il) propanoico El siguiente esquema de reacción 14 describe la síntesis del clorhidrato del ácido 3- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-bromopiridin-3-il) propanoico : Esquema de reacción 14 Cí "" B'^ >N na 1. 2-bromo-5- (bromometil) piridina A una suspensión agitada de 10.320 g (60.0 mmol) de la 5-metil-2-bromopiridina y 5.339 g (30.0 mmol, 0.5 eq) de N-bromosuccinimida recristalizada en 150 ml de tetracloruro de carbono, se agregaron 200 mg de AIBN. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y se colocó a reflujo bajo atmósfera de argón. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La RMN de protones indicó que la mezcla contenía 53% (mol) de 5-metil-2-bromopiridina sin reaccionar, 43% del producto del título y 4% de la 2-bromo-5- (dibromometil) piridina . La mezcla se utilizó inmediatamente sin purificación adicional para el siguiente procedimiento. 2. 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-i1 ) metoxi ) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il)propanoato de (S) -ter-butilo A una mezcla agitada de la 2-bromo-5-(bromometil) piridina (nominalmente 26.4 mmol), 7.798 g (26.4 mmol, 1.0 equivalentes) de 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 1.60 g (2.64 mmol, 0.1 equivalentes) de bromuro de O-alil-N- (9-antracenilmetil) cinconidinio en 100 ml de diclorometano a -78°C bajo atmósfera de argón se agregaron 11.46 ml (39.6 mmol, 1.5 equivalente) de la 2-t-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-l, 3 , 2-diazafosforina en 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 7 horas y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente in si tu . La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en 75 ml de THF y se trató con 22 g de ácido cítrico en 75 ml de agua. Después de agitar vigorosamente por 7 horas, la mezcla se extrajo dos veces con 75 ml de éter. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron una vez con 25 ml de agua. Los extractos acuosos se combinaron y se llevaron a pH 8 con carbonato de sodio sólido. La solución acuosa se utilizó sin tratamiento adicional para la siguiente reacción. 3. 2- ( ( (9H-fluoren-9-i1) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il) ropanoato de (S) ter-butilo La solución acuosa del paso anterior se agregó a una solución de 7.545 g (27.5 mmol, 1.04 equivalentes) del cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo en 75 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, ce concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:24) como eluyente (columna de 12 x 25 cm) , para dar un aceite incoloro, 7.25 g, 91% de rendimiento. La recristalización a partir de 120 ml de hexanos/diclorometano 5:1 dio una pequeña cantidad de un sólido blanco, el cual se filtró. Los licores madre se concentraron para proporcionar un sólido blanco amorfo, el compuesto del título, 4.96 g, con 62% de rendimiento. El análisis de HPLC quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano :metanol : etanol 38:1:1 como eluyente, velocidad de flujo de 1 ml/minuto) indicó 97.2% de ee . 4. clorhidrato del ácido 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromopiridin-3-il) propanoico Una solución de 1.02 g (1.95 mmol) del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromopiridin-3-il) propanoato de (2S) ter-butilo en 3.0 ml de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 35°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en 3 ml de diclorometano al cual se agregó una solución de 6 ml de HCl lM/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título como un polvo blanco, 845 mg, 86% de rendimiento. Ejemplo 13 Síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridin-3-il)propanoico [Fmoc- (S) -4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina] El siguiente Esquema de reacción 15 describe la síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridin-3-il) propanoico: Esquema de reacción 15 h 1. 2- ( ( (9H-f luoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil)piridin-3-il)propanoato de ( (S) -ter-butilo A una suspensión agitada de 1.75 g (3.35 mmol) del 2-(((9H-fluoren-9-il) metoxi ) carbonilamino ) -3 - (6- bromo-piridin-3-il ) propanoato de ( ( S ) -ter-butilo y 1.005 g (6.70 mmol, 2 eq. ) del ácido 2-etilf enilborónico en 50 ml de i sopropanol / tolueno 1:1 se agregaron 25.0 ml de una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó, y luego se agregaron 124 mg (0.167 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis ( triciclohexilf osf ina) -paladio ( II ) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se calentó a 80°C bajo atmósfera de argón. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar el isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el coppuesto deseado como un aceite incoloro, 1.25 g, 77% de rendimiento . 2. clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-f luoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil)piridin-3-il) propanoico Una solución de 1.53 g (2.79 mmol) del 2- ( ( (9H- flúor en- 9 -il) metoxi ) carbonilamino ) -4- (6- ( 2 -etilfenil ) piridin-3-il ) propanoato de ( 2S ) -ter-butilo en 5.0 ml de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 35°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en éter al cual se agregó una solución de 6 ml de HCl lM/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el producto deseado como un polvo blanco, 1.38 g, 93% de rendimiento. Ejemplo 14 Síntesis del clorhidrato del ácido 2- ( ( (9H-f luoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxi) f enil)piridin-3-il) propanoico [Fmoc- (S) -4- [ (2' -etil-4 ' -metoxi) fenil] -3-pir idi lalanina] El siguiente Esquema de reacción 16 describe la síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-f luoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2 -etil-4 -metoxi) f enil) pir idin-3-il)propanoico: Esquema de reacción 16 1. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxifenil)piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una suspensión agitada de 613 mg (1.17 mmol) del 2-( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromo-piridin-3-i1) propanoato de ( (S) -ter-butilo y 422 mg (2.34 mmol, 2 eq.) del ácido 2-etilfenilborónico en 20 ml de isopropanol/tolueno 1:1 se agregaron 10.0 ml de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó, y luego se agregaron 43.2 mg (0.059 mmol, 0.05 equivalentes) del cloruro de bis ( triciclohexilfosfina)paladio (II) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se calentó a 80°C bajo atmósfera de argón. Después de 9 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar el isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (3:17) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el compuesto esperado como un aceite incoloro, 401 mg, 59% de rendimiento. 2. clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxifenil) piridin-3-il) propanoico Una solución de 401 mg (0.69 mmol) del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxifenil )piridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo en 2.0 ml de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 30°C y el agente anaranjado resultante se disolvió en éter al cual se agregó una solución de 2 ml de HCl lM/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el producto deseado como un polvo blanco, 336 mg, 84% de rendimiento.

Ejemplo 15 Síntesis alternativa del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-metilfenil) piridin-3-il)propanoato de (S) -ter-butilo [éster ter-butílico de la Fmoc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina] El siguiente Esquema de reacción 17 describe la síntesis alternativa del 2- (( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3-(6- (2-metilfenil)piridin-3-il)propanoato de (S) -ter-butilo : Esquema de reacción 17 PdCl2(PCy3); 2- ( ( (9H-f luor en- 9- il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-metilf enil) piridin-3-il)propanoato de (S) -ter-butilo A una solución agitada de 1.75 g (3.35 mmol) del 2-( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromo-piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo y 913 mg (6.70 mmol, 2 eq. ) del ácido 2-metilfenilborónico en 50 ml de isopropanol /tolueno 1:1 se agregaron 25.0 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y luego se agregaron 124 mg (0.167 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se colocó bajo calentamiento a 80°C bajo atmósfera de argón. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el compuesto deseado como un aceite incoloro, 1.81 g, 90% de rendimiento. Ejemplo 16 El siguiente Esquema de reacción 18 describe la síntesis general de los análogos del (2S) -2- (( (9H-fluorenil) metoxi) carbonilamino) -3- (6-fenil) piridin-3-i1) propanoato . Esquema de reacción 18 Fmoc TFA CHjCli TA de rendimiento 1. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- [6- (3-cloro-4-fluoro) fenil)piridin-3-il) ] -propanoato de (2S) -terbutilo A un matraz de fondo redondo se agregaron 300 mg de Fmoc-L-bromo-3-?iridilalanina (0.573 mmol), 200 mg del ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (1.145 mmol, 2 eq. ) , 1.145 ml de solución de carbonato de sodio 2M (2.29 mmol, 4 eq. ) , 5 ml de tolueno, 5 ml de isopropanol y 42 mg de PdCl (PCy) 3) 2 (0.0573 mmol, 0.1 eq. ) . La solución de reacción se purgó con argón antes de que ésta se llevara a 80°C por 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de EtOAc. La solución se lavó con 30 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El aceite crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (12 gm de gel de sílice, gradiente de 0 a 40% de acetato de etilo/hexanos) para dar 245 mg del compuesto deseado (75% de rendimiento) como un aceite. 2. ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- [ (3-cloro-4-fluoro) fenil) piridin-3-i1) propanoico A una solución del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- [ ( 3-cloro-4-fluoro) fenil)piridin-3-il)propanoato de (2S) -ter-butilo (240 mg, 0.429 mmol) y 3 ml de diclorometano se agregaron 3 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a HPLC preparativa (gradiente de metanol-agua, 0.1% de TFA). La concentración de las fracciones que contienen el producto produjo 200 mg (93% de rendimiento) del producto deseado como la sal de TFA. Ejemplo 17 Síntesis del Compuesto 1 (Compuesto II) La resina dipeptidílica deseada que contenía la (S)-4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina como el aminoácido Xaan y la (S) - (2 ' -etil-4 ' -metoxi)bifenilalanina como el aminoácido Xaaio se preparó como se describe en el Ejemplo 1. El alargamiento de la cadena peptídica fue luego completado utilizando los protocolos de acoplamiento descritos en el Ejemplo 1 para los aminoácidos Xaai-Xaag. La peptidil-resina resultante fue secada y tratada con 2 ml de TFA/TIS/agua (96:2:2) por 1.5 horas. La resina se filtró y se lavó con TFA (1 x 1 ml) . Los filtrados combinados se agregaron a 30 ml de éter dietílico, se agitaron en torbellino brevemente y luego se mantuvieron a -15°C por 1 hora. El sólido precipitado se recolectó mediante centrifugación y se secó en un speed-vac . El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa como sigue: el péptido crudo se disolvió en 1 ml de bicarbonato de sodio 0.1 M, 2 ml de agua y 1 ml de acetonitrilo. El péptido se cargó sobre una columna YMC (SH-343-10P) , de 250 x 20 mm de diámetro interno, que contenía el material de empaquetamiento ODS-A de 10 µm. La columna se equipó con una columna de protección, YMC (G-340-10P) , 50 x 20 mm de D.I., que contenía el material de empaquetamiento ODS de 10 µ . El péptido se eluyó con un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, 20% a 45% en 50 minutos, a una velocidad de flujo de 15 ml/minuto. Las fracciones apropiadas recolectadas se combinaron y se liofilizaron para dar un péptido 98.6% puro con un tiempo de retención de HPLC de 14.4 minutos bajo las siguientes condiciones: gradiente, 10% a 70% de solvente B en A en 20 minutos a 1 ml/minuto. Solvente A: 0.1% de TFA en agua, Solvente B: 0.1% de TFA en acetonitrilo. Columna: YMC ODS-A 100 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3 µm, tamaño de poro 12 nm. Espectroscopia de masa: ESI (M+H)+ = 1528.9 y (M+2H) /2 = 765.3. Síntesis del Compuesto 118 (Compuesto III) Una muestra de la peptidil-resina Xaa-Xaai? (0.067 mmol) descrita anteriormente, se agitó en torbellino con una solución de 5 equivalentes de Fmoc-L-Glu (OtBu) -OH, el residuo Xaa3 y 5 equivalentes de HOAt 0.5 M en DMF, pre-agitada en torbellino por 5 minutos, y 5 equivalentes de DIC por 18 horas. La resina se drenó, se lavó con 4 porciones de 3 ml de DMF. El péptido enlazado a la resina (0.034 mmol) se desprotegió y se acopló con 5 equivalentes de Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH como se describe previamente para el residuo Xaa3 para proporcionar el Fmoc- [Xaa2-Xaa??] -péptido enlazado a la resina.

La resina (0.017 mmol) se desprotegió y se acopló con 5 equivalentes de Boc-L-His (Trt) -OH como se describe para el residuo Xaa2. El péptido deseado se escindió/desprotegió de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con 1.0 ml de TFA y los filtrados de TFA combinados se evaporaron para producir 39 mg del producto peptídico crudo como un sólido aceitoso. Este se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/AcCN en 0.1% de TFA/agua, de 5% a 65% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y se liofilizaron, para producir 5.4 mg (recuperación de 18.9%) del Compuesto puro III al 92%; tiempo de retención por HPLC, 5.65 minutos, bajo las siguientes condiciones: gradiente, de 5 a 80% de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua en 10 minutos, velocidad de flujo 2.5 ml/minuto; columna: YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm) ; ESI: (M+H)+ = 1554.8 amu. Síntesis del Compuesto 119 Una muestra de la resina Fmoc- [Xaa3-Xaall] -peptidil-Sieber (0.015 mmol), descrita en la síntesis previa, se agitó en torbellino con una solución de 5 equivalentes de Fmoc- [N-metil- (D) -Ala] -OH y 5 equivalentes de HOAt 0.5 M en DMF, se preagitó en torbellino por 5 minutos, y se agregaron 5 equivalentes de DIC por 4 horas. La resina se drenó y se lavó con 4 porciones de 3 ml de DMF . El grupo Fmoc fue removido mediante tratamiento con 20% de piperidina en 3 ml de DMF por 5 y 15 minutos. La resina se lavó con 8 porciones de 3 ml de DMF y luego se acopló con 5 equivalentes de Boc-L-His (Trt) -OH como se describe en la síntesis previa. El péptido deseado fue escindido/desprotegido de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/triisopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con 1.0 ml de TFA, y los filtrados combinados de TFA se evaporaron. El sólido aceitoso resultante se disolvió en 2 ml de acetonitrilo/agua (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, de 5% a 65% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, para producir 5.2 mg (recuperación de 18.5%) del Compuesto 119 99% puro; tiempo de retención por HPLC, 5.65 minutos, bajo las siguientes condiciones: gradiente, de 5 a 80% de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua en 10 minutos, velocidad de flujo 2.5 ml/minuto; columna: YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm) ; ESI: (M+H)+ = 1528.9 amu. Síntesis del Compuesto 120 Una muestra de la resina [Xaa?o-Xaa?? ] -dipeptidil-Sieber (0.05 mmol) desprotegida de Fmoc, preparada como se describe previamente, se sometió a 9 ciclos de acoplamiento adicionales utilizando el protocolo FastMocMR de un Sintetizador de Péptidos Applied Biosystems 433A como se describe en el Ejemplo 3. La dipeptdil-resina Fmoc-protegida (0.05 mmol) se colocó en un recipiente de tamaño apropiado sobre el instrumento, se lavó 6 veces con NMP y se desprotegió utilizando dos tratamientos con 20% de piperidina/NMP (2 y 8 minutos cada uno) . Un paso de desprotección monitorizada adicional se realizó hasta que las condiciones de la opción de monitoreo fueron satisfechas. El tiempo de desprotección total fue de 10-12 minutos. La dipeptidil-resina desprotegida fue lavada 6 veces con NMP y luego acoplada con el siguiente aminoácido. El procedimiento se ilustra por el ejemplo utilizado en el siguiente paso. Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH se acopló enseguida utilizando el siguiente método: Fmoc-L-As (OtBu) -OH (1 mmol, 20 eq. ) se disolvió en 2 ml de NMP y se activó mediante la adición subsecuente de HBTU/HOBt 0.45 M en 2.2 ml de DMF y de DIEA/NMP 2 M (1 ml) . La solución del aminoácido activado con Fmoc-protegido se transfirió luego al recipiente de reacción y el acoplamiento se dejó proceder por 30 a 60 minutos, dependiendo de la retroalimentación a partir de los pasos de desprotección. La resina fue luego lavada 6 veces con NMP y el protocolo de acoplamiento se repitió. Este se sometió a 5 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente con el fin de completar el ensamble de la secuencia deseada Xaa4-Xaai?- Los fmoc-aminoácidos secuencialmente acoplados fueron: Fmoc- (L) -His (Trt) -OH, Fmoc-(L) -Thr (tBu) -OH, Fmoc- (S) -2-fluoro-a-Me-Phe-OH, Fmoc- (L) -Thr (tBu) -OH y Fmoc-Gly-OH. Finalmente, la peptidil-resina se lavó 6 veces con NMP y DCM. La dipeptidil-resina protegida con Fmoc (0.025 mmol) se agregó a un sintetizador de péptidos múltiples ACT 396 en una suspensión de N,N-dimetilformamida/diclorometano (55:45). La resina se lavó 2 veces con DMF y se desprotegió utilizando dos tratamientos con piperidina 1.5 M/DMF como se describe en el Ejemplo 1. El Fmoc-L-glu(OtBu) -OH (4.0 eq. ) se activó mediante la adición subsecuente de HOAt 0.5 M en 4 equivalentes de DMF y 4 equivalentes de DIC, se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 2 horas. La resina se enjuagó con NMP (4 x 0.5 ml) con agitación en torbellino por 1 minuto. Después de desprotección del grupo Fmoc como se describe para el acoplamiento previo, Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH se acopló como sigue: Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH (2.4 eq. ) se activó por adición subsecuente de HOAt 0.5 M en 2.4 equivalentes de DMF, se diluyó con 0.12 ml de NMP y 2.4 equivalentes de DIC . La solución se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. Después de la desprotección del grupo Fmoc, el Fmoc- (L) -His (Trt) -OH se acopló mediante la adición manualmente de una solución de 4 equivalentes del aminoácido en HOAt 0.5 M en 4 equivalentes de DMF, diluido con 0.2 ml de NMP, y 4 equivalentes de DIC al recipiente de reacción. La reacción de acoplamiento se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. El grupo Fmoc se eliminó como se describe para el acoplamiento previo. La escisión/desprotección con TFA del péptido se realizó como se describe en el Ejemplo 1. Este se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, desde 10% hasta 60% en 20 minutos. Las fracciones que contenían un producto puro se combinaron y se liofilizaron, para producir 21.7 mg (recuperación del 42%) del Compuesto 120 94% puro; tiempo de retención por HPLC, 4.88 minutos, bajo las siguientes condiciones: gradiente, de 5 a 80% de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua en 10 minutos, velocidad de flujo 2.5 ml/minuto; columna: YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm) ; ESI: (M+H)+ = 1604.9 amu. Síntesis del Compuesto 133 Una muestra de la resina [Xaa-Xaa??] -peptidil-Sieber desprotegida de Fmoc (0.017 mmol), descrita en la síntesis previa, se agitó en torbellino con una solución de 5 equivalentes de des-amino-His (Trt) -OH y 5 equivalentes de HATU en HOAt 0.5 M en DMF (5 eq. ) y una solución de DIEA 2M en 5 equivalentes de NMP por 18 horas. La resina se drenó y se lavó con DMF (6 x 2 ml) y DCM (3 x 2 ml) . El péptido deseado se escindió/desprotegió de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con 1.0 ml de TFA, y los filtrados de TFA combinados se evaporaron. 32 mg del sólido aceitoso resultante se disolvieron en 2 ml acetonitrilo/agua (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, desde 5% hasta 65% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y se liofilizaron, para producir 7.4 mg (recuperación de 24.6%) del Compuesto 133 99% puro; tiempo de retención por HPLC, 6.01 minutos, bajo las siguientes condiciones: gradiente, de 5 a 80% de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua en 10 minutos, velocidad de flujo 2.5 ml/minuto; columna: YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm) ; ESI: (M+H)+ = 1539.8 amu. Síntesis del Compuesto 121 Una muestra de la resina [Xaaio-Xaaii] -dipeptidil-Sieber desprotegida de Fmoc (0.05 mmol), preparada como se describe previamente, se sometió a 9 ciclos de acoplamiento adicionales utilizando el protocolo FastMoc™ de un Sintetizador de Péptidos Applied Biosystems 433A como se describe en el Ejemplo 3. 0.05 mmol de la dipeptidil-resina protegida con Fmoc se colocó en un recipiente de tamaño apropiado sobre el instrumento, se lavó 6 veces con NMP y se desprotegió utilizando dos tratamientos con 20% de piperidina/NMP (2 y 8 minutos cada uno) . Un paso de desprotección monitorizada adicional se realizó hasta que las condiciones de la opción de monitoreo fueron satisfechas. El tiempo de desprotección total fue de 10 a 12 minutos. La dipeptidil-resina desprotegida fue lavada 6 veces con NMP y luego acoplada con el siguiente aminoácido. El procedimiento es ilustrado por el ejemplo utilizado en el siguiente paso. Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH se acopló enseguida utilizando el siguiente método: Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH (1 mmol, 20 eq. ) se disolvió en 2 ml de NMP y se activó mediante la adición subsecuente de HBTU 0.45 M/HOBt en DFM (2.2 ml) y DIEA 2 M/NMP (1 ml) . La solución del aminoácido protegido con Fmoc activado, se transfirió luego al recipiente de reacción y el acoplamiento se dejó proteger por 30 a 60 minutos, dependiendo de la retroalimentación a partir de los pasos de desprotección. La resina se lavó luego 6 veces con NMP y se repitió el protocolo de acoplamiento. Este se sometió a 5 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente con el fin de completar el ensamble de la secuencia Xaa4_?aai? deseada. Los Fmoc-aminoácidos secuencialmente acoplados fueron: Fmoc- (L) -His (Trt) -OH, Fmoc- (L) -Thr (tBu) -OH, Fmoc- (S) -2-fluoro-a-Me-Phe-OH, Fmoc- (L) -Thr (tBu) -OH y Fmoc-Gly-OH. Finalmente, la peptidil-resina se lavó 6 veces con NMP y DCM. 0.025 mmol de la dipeptidil-resina protegida con Fmoc se agregaron a un sintetizador de péptidos múltiples ACT 396 en una suspensión de N,N-dimetilformamida/diclorometano (55:45). La resina se lavó 2 veces con DMF y se desprotegió utilizando dos tratamientos con piperidina 1.5 M/DMF como se describe en el Ejemplo 1. Fmoc-L-Glu (Ot-Bu) -OH (4.0 eq. ) se activó mediante la adición subsecuente de HOAt 0.5 M en DFM (4.0 eq. ) y DIC (4.0 eq. ) , se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 2 horas. La resina se enjuagó con NMP (4 x 0.5 ml) con agitación en torbellino por 1 minuto. Después de la desprotección del grupo Fmoc como se describe para el acoplamiento previo, Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH se acopló como sigue: Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH (2.4 eq. ) se activó mediante la adición subsecuente de HOAt 0.5 M en 2.4 equivalentes de DMF, diluido con 0.12 ml de NMP, y 2.4 equivalentes de DIC . La solución se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. Después de la desprotección del grupo Fmoc, el Fmoc-(L)-His (Trt) -OH se acopló mediante la adición manualmente de una solución de 4 equivalentes del aminoácido en HOAt 0.5 M en 4 equivalentes de DFM, diluido con 0.2 ml de NMP y 4 equivalentes de DIC al recipiente de reacción. La reacción de acoplamiento se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. El grupo Fmoc se retiró como se describe para el acoplamiento previo. La escisión/desprotección con TFA del péptido se realizó como se describe en el Ejemplo 1. Este se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, de 10% hasta 60% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, para producir 21.7 mg (recuperación de 42%) del Compuesto 121 91% puro, como se determinó mediante HPLC; tiempo de retención 20.8 minutos, utilizando las siguientes condiciones: gradiente, 10% a 60% de solvente B en A en 25 minutos a 1 ml/minuto. Solvente A: 0.1% de TFA en agua, Solvente B: 0.1% de TFA en acetonitrilo. Columna: YMC ODS-A 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3 µm, tamaño de poro 12 nm. Espectroscopia de masa: ESI (M+H)+ = 1568.9 y (M+2H) /2 = 785.2. Ejemplo 18 Síntesis del ácido (R, S) -3- (1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4-il) -2-metilpropiónico [ácido a-metil-ß- [1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4-i1] propiónico [ácido 3- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropiónico puede ser abreviado como Imp, ver "Abreviaturas y Estructuras de Aminoácidos", más adelante] l-tosil-4 (5) -hidroximetilimidazol El siguiente procedimiento fue adaptado a partir de Agr .

Biol. Chem., 38 (5), 1097-1099, 1974. A una solución de Na2C03 (8.4 g., 0.08 mol) en 40 ml de agua se agregó clorhidrato de 4- (hidroximetil) imidazol (2.7 g, 0.02 mol). Después de la disolución completa, se agregó una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (4.58 g, 0.024 mol) en 30 ml de acetato de etilo gota a gota en un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar por 5 horas. Las capas se separaron y se agregó más acetato de etilo (20 ml) . La fase orgánica se lavó con 2 porciones de 20 ml de Na2C03 0.1 M, 20 ml de agua y luego 20 ml de cloruro de sodio saturado. El acetato de etilo se trató con 2 g de sulfato de magnesio y 1 g de carbón mineral activado, por 10 minutos. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de celite y el solvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo comenzó a cristalizarse. Se agregaron 10 ml de acetato de etilo fresco y la solución se calentó con una pistola de calor para redisolver los sólidos. El producto cristalizó toda la noche a temperatura ambiente. El material cristalino se recolectó, se lavó con 5 ml de acetato de etilo y luego 10 ml de éter etílico, y se secó a vacío hasta un peso constante de 3.59 g. l-tosil-4 (5) -acetoximetilimidazol El l-tosil-4 (5) -hidroximetilimidazol (2.52 g, 10 mmol) se disolvió en 10 ml de cloroformo. A esto se agregó trietilamina (2.02 g, 20 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota de anhídrido acético (1.33 g, 13 mmol) en 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó mediante LC/MS por cuatro días. El cloroformo se eliminó por presión reducida y el residuo se disolvió en 60 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio 0.1 M, con agua y luego con cloruro de sodio saturado, todos a 1 x 40 ml cada uno. La capa orgánica se trató con carbón mineral activado y sulfato de magnesio simultáneamente, y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó mediante presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 10 ml de acetato de etilo caliente. A esta solución se agregaron lentamente 20 ml de éter dietílico. La solución se dejó cristalizar toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron, se lavaron con 2 porciones de 10 ml de éter dietílico y se secaron a vacío toda la noche para producir 1.55 g. Metil-a-carbometoxi-a-metil-ß-4- (1-tosilimidazol) -propionato El siguiente procedimiento fue adaptado a partir de Synthetic Communications, 19(7&8), 1157-1165, 1989. Una solución de l-tosil-4 (5) -acetoximetilimidazol (0.3516 g, 1.2 mmol) y metilmalonato de dimetilo (0.1485 g, 1.0 mmol) en 2 ml de acetonitrilo se agregó a una suspensión agitada de KOH en polvo (0.1694 g, 3.0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0.0496 g, 0.15 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. La reacción se completó después de 40 minutos, como se determinó mediante análisis de HPLC. La mezcla de reacción se vació en 100 ml de éter etílico, se filtró a través de una almohadilla de celite y los solventes se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 30 ml de acetato de etilo y se lavó con carbonato ácido de sodio 0.1 M (1 x 15 ml) , cloruro de sodio saturado (1 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el aceite resultante se dejó en un desecador a vacío por 3 días para producir 0.207 g. Ácido a-metil-ß-4-imidazol-propiónico El metil-a-carbometoxi-a-metil-ß-4- (1-tosilimidazol) -propionato (0.186 g, 0.5 mmol) se disolvió en 2 ml de metanol. A este se agregaron 1.5 ml de hidróxido de sodio 1.0 N y la reacción se dejó agitar toda la noche. Después de la purificación mediante HPLC preparativa, el producto obtenido mediante liofilización (0.1366 g) se disolvió con 5 ml de hidróxido de sodio 1.0 N y se calentó a 100°C por 2 horas en un tubo con tapa roscada de 16 x 100 mm sellado con una tapa revestida con PTFE, seguido por la adición de 2 ml de HCl concentrado y calentamiento a 145°C por 6 horas. Se formó el producto descarboxilado deseado. La solución completa se filtró y se cargó sobre una columna de HPLC preparativa YMC G-340-10P ODS 50 x 20 mm. El producto se eluyó con un gradiente de 0% a 60% de TFA al 0.1%/MeCN en 60 minutos. Las fracciones correspondientes a 11 a 13 minutos en el gradiente, se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar 32 mg del producto. Ácido a-metil-ß- [1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4- il] propiónico A una solución del ácido a-metil-ß-imidazol-propiónico (0.0305 g, 0.114 mmoles) y bicarbonato de sodio (0.0617 g, 0.734 mmol) en 1 ml de agua (pH 8.04) se agregó una solución de 2, 4-dinitrofluorobenceno (0.0323 g, 0.174 mmol) en 1.0 ml de MeCN. La mezcla de reacción se agitó en torbellino toda la noche. El MeCN se eliminó bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en 2 ml de agua, se filtró y se cargó sobre una columna de HPLC preparativa Phenomenex Luna C18(2) de 5 µm, de 100 x 21.2 mm, en dos alícuotas de 1.5 y 0.5 ml cada una. El producto se eluyó con un gradiente de 0% a 80% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA 0.1%/agua en 40 minutos. Las fracciones correspondientes a 12.5 a 14.5 minutos en el gradiente, fueron combinadas y secadas en un aparato Savant SpeedVacMER toda la noche. Se recuperó el producto adicional mediante disolución del producto crudo insoluble en agua, en DMSO, seguido por HPLC preparativa como se describe anteriormente. Las fracciones combinadas produjeron 31 mg del producto puro después de la liofilización. Ejemplo 19 Síntesis de los Compuestos 137 y 138 El ácido (R,S) -3- (1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4-il) -2-metilpropiónico se acopló a la resina Xaa2-Xaai?-peptidil-Sieber relevante como sigue: A una solución del ácido (R, S) -3- (1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4-il) -2-metilpropiónico (0.0267 g, 0.083 mmoles), 6-Cl-HOBt (0.0151 g, 0.089 mmoles) y HCTU (0.0360 g, 0.087 mmoles) en 1 ml de NMP/DCM (3:1) se agregó DIEA (0.0315 g, 0.244 mmol); la solución se agitó en torbellino brevemente y luego se agregó a la resina Xaa2-Xaai?-peptidil-Sieber relevante desprotegida con Fmoc preparada como se describe en el Ejemplo 19. El acoplamiento se dejó proceder por 16 horas. La peptidil-resina se lavó con NMP y luego con DCM (3 x 1.5 ml x 1 minuto) y luego se trató con anhídrido acético al 10% en DCM, 1 x 2 ml x 90 minutos, seguido por lavados con DCM y luego con DMF (3 x 1.5 ml x 1 minuto) . La peptidil-resina se trató con tiofenol al 10% en 1.5 ml de DMF por 1 hora y se lavó con DMF y DCM (4 x 1.5 ml x 1 minuto). La peptidil-resina se trató luego con TFA/DCM/TIS (3:1.9:0.1) (1 ml) por 10 minutos y se filtró. Los filtrados se recolectaron y se agitaron en torbellino suavemente por otra hora más. La mezcla de TFA se concentró en un Speed-vac aproximadamente a 0.5 ml y se agregó a 4 ml de MTBE. Después de 1 hora, el producto precipitado se recolectó mediante centrifugación, se lavó y luego se secó para dar 0.0841 g del producto crudo. Este se purificó mediante HPLC preparativa como sigue: el péptido crudo se disolvió y se inyectó dentro de una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 µm, 250 x 30 mm) y se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 20% hasta 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 minutos a una velocidad de flujo de 15 ml/minuto con detección de UV efluente a 217 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para dar 26.7 mg del péptido 97.5% puro; tiempo de retención por HPLC, 21.2 minutos bajo las siguientes condiciones: gradiente, 10% a 60% de solvente B en A en 25 minutos a 1 ml/minuto. Solvente A: 0.1% de TFA en agua, Solvente B: 0.1% de TFA en MeCN. Columna: YMC ODS-A 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3 µm, tamaño de poro 12 nm. Espectroscopia de masa: ESI (M+H)+ = 1527.9 y (M+2H) /2 = 764.9. Purificación por HPLC quiral preparativa del péptido: 10 mg de la mezcla de péptidos diastereoisoméricos se disolvió en MeCN/MeOH. La solución se cargó sobre una columna Chirobiotic V de 2.2 x 50 cm, de 5 µm y se eluyó con MeCN/MeOH/N(CH2CH3)3/CH3COOH: 65/35/0.5/0.5 a 20 ml/minuto. El isómero A se recolectó entre 29 y 35 minutos. El isómero B se recolectó entre 36 y 44 minutos. Una segunda corrida fue realizada como se describe anteriormente. Las fracciones que contenían el Isómero A se combinaron, se concentraron aproximadamente a 5 ml, se diluyeron con agua/MeCN (4:1) y la solución se liofilizó. El Isómero B fue procesado de la misma manera. Los residuos resultantes se convirtieron a sales de TFA mediante HPLC preparativa. Cada péptido fue inyectado dentro de una columna Phenomenex Luna C18(2) de 5 µm de 100 x 21.2 mm y se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 20% hasta 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 minutos, a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto con detección de UV efluente a 217 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar 6.0 mg del Isómero A puro al 100%, tiempo de retención por HPLC 21.28 minutos bajo las siguientes condiciones: gradiente, 10% a 60% de solvente B en A en 25 minutos a 1 ml/minuto. Solvente A: 0.1% de TFA en agua, Solvente B: 0.1% de TFA en MeCN. Columna: YMC ODS-A 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3 µm, tamaño de poro 12 nm. Espectroscopia de masa: ESI (M+H)+ = 1527.6 y (M+2H) /2 = 764.7. De una manera similar se obtuvieron 4.9 mg del Isómero B del péptido 100% puro; tiempo de retención por HPLC, 21.3 minutos bajo las mismas condiciones: gradiente, 10% a 60% de solvente B en A en 25 minutos a 1 ml/minuto. Solvente A: 0.1% de TFA en agua, Solvente B: 0.1% de TFA en MeCN. Columna: YMC ODS-A 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3 µm, tamaño de poro 12 nm. Espectroscopia de masa: ESI (M+H)+ = 1527.5 y (M+2H) 11 = 764.6. Ejemplo 20 Utilizando los métodos sintéticos descritos en la presente, fueron preparados los péptidos 11-mer descritos en la Tabla I. Xaa?-Xaa?? descritos en la Tabla I para cada compuesto se refieren a la siguiente Fórmula I: Xaal~Xaa2-Xaa3 ~Xaa4 -Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9~Xaal0~Xaall Tabla I Compuesto Xaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaall-NH2 1 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et.- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro)) (Compuesto II) 10 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2,6-di- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 1 1 Des- AiB E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- NH2-His Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro)) 12 Des- Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- NH2-His Phe(2,6-dt 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) H Aib T L-oc-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) trifluorometilfenil)- fluoro)) 3-piridilalanina-NH2 H Aib T L-a- D Bip(2'-Et- 4-[(2'-metil-5'- MePhe(2- 4'-OMe) fluoro)fenil)]-3- fluoro)) piridilalanina-NH2 H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4.(4'. Phe(2- 4'-OMe) metansulfonilfenil)- fluoro)) 3-piridilalanina-NH2 H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe 4'-OMe) piridilalanina-NH2 H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et) 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- piridilalanina-NH2 fluoro)) Aib Míe L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro)) Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Cl) 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2,6-di- piridilalanina-NH2 fluoro) Aib T L-a-Me- D Bip(2',4'- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2,6-di- di-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) Aib T L-a-Me- D Bip(2-Me- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2,6-d¡- 3-F) piridilalanina-NH2 fluoro) H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-F) 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- piridilalanina-NH2 fluoro)) Aib T L-a-Me- D 4-[(2'-Cl- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2,6-d¡- 4'-CF3)-3'- piridilalanina-NH2 fluoro) piridil]- fenilalanina Aib Nva L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-etilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro)) Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et) 4-(2'-etilfenil)-3- Phe(2,6- piridilalanina-NH2 difluoro) Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(4'-piridil)- Phe(2,6-di- 4'-OMe) fenilalanina-NH2 fluroo) H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-[(2'-metoxi)-3'- Phe(2- 4'-OMe) piridil)fenilalanina- fluoro)) NH2 H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-fenil-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro)) H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(3',5'- Phe(2- 4'-OMe) dimetilfenil)-3- fluoro)) piridilalanina-NH2 Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-[(3'-cloro4'- Phe(2- 4 '-OMe) fluoro)fenil]-3- fluoro)) piridilalanina-Nh2 H Aib T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-1(3,4'- Phe(2- 4 '-OMe) dimetoxi)fenil]-3- fluoro)) piridilalanina-NH2 80 H Aib E G Tr L-oc-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-[(2'-etil-4'- Phe(2- 4'-OMe) etoxi)fenil)]-3- fluoro) piridilalanina-NH2 81 L-ß- Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- imidazol- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 lactilo fluoro) 87 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metil-5'- Phe(2- 4'-OMe) fluoro)fenil)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) isopropoxifenil)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 90 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(4'-metoxifenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 91 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- etil-4'- Phe(2- 4'-OMe) fluoro)fenil)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 92 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et) 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- piridilalanina-NH2 fluoro) 93 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) trifluorometoxifenil)- fluoro) 3-piridilalanina-NH2 94 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(4'- Phe(2- 4'-OMe) trifluorometoxifenil)- fluoro) 3-piridilalanina-NH2 96 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metil-4'- Phe(2- 4'-OMe) cloro)fenil)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 97 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Me- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 98 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(3'- Phe(2- 4'-Ome) trifluorometilfenil)- fluoro) 3-piridilalanina-NH2 99 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(4'-fluorofenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 100 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-Ome) trifluorometilfenil)- fluoro) 3-piridilalanina-NH2 101 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-clorofenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 102 Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(3'-clorofenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 103 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(4'-isopropilfenil)- Phe(2- 4'-Ome) 3-piridilalanina-NH2 fluoro) 105 H Aib E L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-[(2'-metil-4'- Phe(2- 4'-Ome) metoxi)fenil)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 106 Aib E L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4.(4'. Phe(2- 4'-Ome) trifluorometilfenil)- fluoro) 3-piridilalanina-NH2 107 H Aib E L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(4'-clorofenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 108 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(4'-piridil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 109 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(3'-metoxifenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 110 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(6'-metoxipiridin- Phe(2- 4'-OMe) 3'-il)-3- fluoro) piridilalanina-NH2 11 1 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-isopropilfenil)- Phe(2- 4'-OMe) 3-piridilalanina-NH2 fluoro) 112 H Aib L-cc-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metoxifenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 1 13 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-[(3',5'-di-fluoro- Phe(2- 4'-OMe) 2'-metoxi)fenil]-3- fluoro) piridilalanina-NH2 114 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(3'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 115 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofenil)-3- Phe(2- 4 '-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 1 16 H Aib G L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofheil)-3- Phe(2,6- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 difluoro) 1 17 H Aib L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(3'-metox¡fenil)-3- Phe(2,9- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 difluoro) 1 18 H (S)- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- (Compuesto a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 III) Me- fluoro) Pro 1 19 H N- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 1 19 N- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Me- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 (D)- fluoro) Ala 120 (S)- L-a-Me- T H D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 121 (S)- L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- (S)-4-(2'-metilfenil)- a- Phe(2- 4'-Ome) a-Me-3- Me- fluoro) piridilalanina-NH2 Pro 122 H Aib L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- (S)-4-(2'-metilfenil)- Phe(2- 4'-Ome) a-Me-3- fluoro) piridilalanina-NH2 123 (S)- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 124 (S)- L-a-Me- T H D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- a- Phe(2,6-di- 4 '-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 125 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(3'-metoxifenil)-3- a- Phe(2- 4'-0Me) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 126 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(3'-metoxifenil)-3- a- Phe(2,6-di- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 127 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofenil)-3- a- Phe(2- 4 '-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 128 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofenil)-3- a- Phe(2,6-di- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 129 H N- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Me- Phe(2- 4 '-OMe) piridilalanina-NH2 (L)- fluoro) Ala 130 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3,5- Phe(2- 4'-OMe) pirimidilalanina- fluoro) NH2 131 H (S)- D G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- a- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 132 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et) 4-(2'-etilfenil)-3- a- Phe(2- piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 133 Des-NH (S)- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 134 Des-NH2- (S)- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2,6- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- di — fluoro) Pro 135 Des-NH2- (S)- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofenil)-3- His a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 136 Des-NH2- (S)- E G T L-a-Me- Bip(2'-Et- 4-(3'-metoxifenil)-3- His a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 137 ®-Imp Aib E G T L-a-Me- H D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 fluoro) 138 (S)-Imp Aib E G T L-a-Me- H D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4 '-Orne) piridilalanina-NH2 fluoro) 139 CH30- (S)- E G T L-a-Me- S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- CO-His a- Phe(2- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 140 CH3O- (S)- G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- CO-His a- Phe(2,6- 4'-Ome) piridilalanina-NH2 Me- di — fluoro) pro 141 CH30- N- G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- CO-His Me- Phe(2- 4 '-OMe) piridilalanina-NH2 (D)- fluoro) Ala 142 CH30- N- G T L-a-Me- S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- CO-His Me- Phe(2,6-di- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 (D)- fluoro) Ala 143 CH3S02- (S)- G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 144 CH3S02- (S)- T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2,6-di~ 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 145 L-Lactil- (S)- G T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4.(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 146 L-Lactil- (S)- T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- His a- Phe(2,6-di- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 Me- fluoro) Pro 147 H Aib T L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(3',5'-di-Me)- Phe(2- 4'-OMe) fenil-3- fluoro) piridilalanina-NH2 148 Aib T L-a-Me- T H D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 149 H D- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Ala Phe(2- 4 '-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) 150 H Aib H G T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)-3- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina-NH2 fluoro) Abreviaturas y Estructuras de Aminoácidos A = L-Ala; ala=D-Ala Aib = ácido a-aminoisobutírico Bip = L-4, 4 '-bifenilalanina; D = L-Asp E = L-Glu G = Gly H = L-His Nle = L-norleucina Nva = L-norvalina F = L-Phe S = L-Ser; T = L-Thr.

Numeración de los carbonos del Numeración de los carbonos del Numeración de los carbonos del anillo de a-metil-fenilalanina (a- anillo de bifenilalanina anillo de heterobifenilalanina Me-Phe) Bip(2',4'-di-OMe) Bip(2'-Me-3'-F) 4-fenil-3-píridilalanina 4-{(2'-etil-4'-metoxi)fenil}-3-pirid¡lalanina 4-(4'-clorofen¡l)-3-piridilalanina 4-(3'-metoxifenil)3-piridilalanina 4-(2'-metoxifenil)3-piridilalanina 4-(2'-isopropilfenil)3-piridilalanina 4-(2,-fluorofenil)-3-piridilalanina 4-(3'-metilfenil)3-piridilalanina 4-[(3',5'-di-fluoro-2'-metoxi)fenil]-3-piridilalanina -(4'-triflu?rometilfenil)-3-piridilalanina 4-(2'-metil-4'-cloro)fenil)-3-piridilalanina 4-[(2'-metil-4'-metoxi)fenil]-3-piridilalanina 4-(3'-trifluorometilfenil)-3-piridilalanina 4-(4'-trifluorometoxifenil)-3-piridilalanina 4-(2'-clorofenil)-3-piridilalanina -(2'-trifluorometilfenil)-3-piridilalanina 4-(2'-trifluorometoxifenil)-3-piridilalanina -(3'-clorofenil)-3-piridilalanina 4-[(2'-metil-5'-fluoro)fenil)]-3-piridilalanina 4-(4'-metansulfonilfenil)-3-piridilalanina 4-(4,-fluorofenil)-3-piridilalan¡na 4-(3 ' ,5 ' -dimetilfenil)-3 -piridilalanina 4-[(3'-cloro-4'-fluoro)fenil]-3-piridilalanina -(4'-isopropilfenil)-3-piridilalanina 4- [(3 ' ,4 ' -dimetoxi)fenil]-3 -piridilalanina 4-(3 ' -isopropoxifenil)-3 -piridilalanina 4-(2'-metilfenil)-3-piridilalanina 4-(2'-isopropoxifenil)-3-piridilalanina 3-(4-Br)piridilalanina -(4'-metoxifenil)-3-piridilalanina (S)-4-(2'-metilfenil)-a-Me-3- piridilalanina 4-(2'-metiflenil)-3,5-pirimidilalanina 4-(2'-metil-4'-fluoro)fenil-3-piridilalanina Aquellos expertos en la técnica de la química de los aminoácidos y los péptidos pueden estar enterados de que un aminoácido de fenilalanina que posee un sustituyente fenilo en la posición 4 o para, puede de otro modo ser definido como urna 4- (fenil) fenilalanina o 4,4'-bifenilalanina y de este modo puede ser abreviada como "Bip" . Para fines de las abreviaturas mostradas en la sección de ".Abreviaturas y Estructuras de Aminoácidos" y en las Tablas de la presente, un aminoácido de bifenilalanina puede ser abreviado, por ejemplo, como "Bip(2 '-Me) ", que está destinado a representar una fenilalanina sustituida en su posición 4 con un grupo 2 ' -metilfenilo en el cual el grrupo 2 ' -metilo está en posición orto con relación al punto de enlace del anillo de fenilo.

Ejemplo 21 Síntesis del ácido (2 (R y S)- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonil) -3- (2-o-tolilpirimidin-5-il)propanoico] El siguiente Esquema de reacción 21 describe la síntesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- (( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpirimidin-5-il)propanoico: Esquema de reacción 21 1. Ph2ONCHjC02tBu, bromuro de tetrabutil- amonio, 2-t-butiI¡mino-2-dietila ino-l,3- dimclil- perhidro-l,3,2-diazafosforina, CH2C12, -78°C 2. 15% de ácido cítrico 3. FmocCl, 1 : 1 THF/H20 separación por cromatografía quiral 1. N' -hidroxi-2-metilbenzamidina A una solución agitada de 9.92 g (84.7 mmol) de o-toluonitrilo y 7.82 g (93.2 mmol) de bicarbonato de sodio en 20 ml de agua se agregaron 100 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó para eliminar la mayor parte del isopropanol. El residuo semi-sólido se dividió entre agua y hexano y los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron para dar un sólido blanco, 8.03 g, 83% de rendimiento. 2. acetato de 2-metilbenzamidinio A una solución agitada de 7.82 g del compuesto anterior (52.1 mmol) 100 ml de ácido acético a temperatura ambiente bajo atmósfera argón se agregaron 5.65 ml de anhídrido acético (5.65 mmol, 1.15 eq. ) y 1.0 g de 10% de Pd sobre carbono. La mezcla se agitó y se purgó dos veces con argón. La mezcla se agitó luego bajo una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) por 3 horas. La mezcla de reacción se purgó y se filtró a través de Celite. La evaporación del filtrado proporcionó el producto como un sólido de color tostado, 10.32 g, rendimiento 99%. 3. 4-hidroxi-2-o-tolilpirimidin-5-carboxilato de etilo A 57 ml de etanol agitado bajo atmósfera de argón a 0-5°C se agregaron 2.35 g de hidruro de sodio en una dispersión en aceite (60%, 58.7 mmol) en porciones en 10 minutos. Después de 10 minutos adicionales, se agregó una solución de 5.70 g de acetato de 2-metilbenzamidinio (29.3 mmol). La suspensión anaranjada resultante se agitó como una solución de 5.93 ml de (2-etoxi-metilen) malonato de dietilo (29.3 mmol) en 14 ml de etanol se agregó en 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo, formando una solución. Después de 15 horas, la solución se enfrió y se vació en 300 ml de agua con hielo. La solución resultante se agitó y se agregaron 2.3 ml de ácido clorhídrico concentrado (27.6 mmol) para llevar la solución a pH 7. La suspensión floculante blanquecina resultante se filtró y se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 6.87 g, 91% de rendimiento. 4. 4-cloro-2-o-tolilpirimidin-5-carboxilato de etilo Una solución de 4.00 g de 4-hidroxi-2-o-tolilpirimidin-5-carboxilato de etilo (15.5 mmol) en 11.6 ml de oxicloruro de fósforo (124 mmol) se calentó a reflujo (tubo relleno con cloruro de calcio como protección de la atmósfera externa) . Después de 3 horas, el P0C13 en exceso se eliminó mediante destilación (aproximadamente 20 Torr, baño de aceite a 90-100°C) . El aceite rojo residual solidificó después del enfriamiento. Los sólidos fueron pulverizados y cuberitos con 100 ml de EtOAc. La suspensión se enfrió a -5°C y se agitó vigorosamente por 10 minutos con 25 ml de una solución de - carbonato de potasio (2 M, 50 rmmol) . La fase orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar, después de la trituración en hexanos, el compuesto del título como un sólido anaranjado claro, 3.58 g, 84% de rendimiento. 5. 2-o-tolilpirimidin-5-carboxilato de etilo A temperatura ambiente, una solución de 2.33 g del compuesto anterior (8.42 mmol) y 1.17 ml de trietilamina (8.42 mmol) en 35 ml de acetato de etilo se trató con 210 mg de 105 de Pd sobre Carbono. La mezcla agitada rápidamente se purgó dos veces con argón y luego se sometió a una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 3 atm) por 3 horas. La mezcla de reacción se purgó, se filtró a través de Celite y se evaporó. La re-evaporación a partir de hexanos dio el compuesto del título como un sólido amarillo, 1.88 g, 92% de rendimiento . 6. (2-o-tolilpirimidin-5-il) metanol A una solución agitada de 2.10 g del compuesto anterior (8.67 mmol) en 45 ml de diclorometano bajo atmósfera de argón a -78°C se agregaron 12.7 ml de una solución de diisobutilaluminio en tolueno (1.5 M, 19.1 mmol). Después de 90 minutos, se agregó gota a gota una solución de 19.1 ml de tartrato de potasio-sodio (1 M, 19.1 mmol) y la dispersión finamente congelada se agitó y se dejó calentar hasta la -temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 5 x 15 cm, acetato de etilo/hexanos 1:1) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco, 975 mg, 56% de rendimiento. 7. bromuro de (2-o-tolilpirimidin-5-il)metilo y 2-(((9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) -3- (2-o-tolilpirimidin-5-il)propanoato de (R, S) -t-butilo Una mezcla de 918 mg del compuesto anterior (4.58 mmol) y 2.20 g de oxibromuro de fósforo (7.67 mmol) se calentó a 120°C (tubo de secado relleno con cloruro de calcio como protección de la atmósfera externa) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se destiló (aproximadamente 20 Torr, baño de aceite a 90-100°C) . El residuo resinoso negro resultante se enfrió a temperatura ambiente, se cubrió con acetato de etilo, se enfrió nuevamente a 0°C y se trató cuidadosamente con 10 ml de una solución de carbonato de sodio (2 , 10 mmol) . El extracto orgánico, el bromuro de 2-o-tolilpirimidin-5-il)metilo inestable se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a >30°C para dar 1.35 g del cristal amarillo, para ser utilizado inmediatamente en la siguiente reacción. A una mezcla agitada de 1.31 g del compuesto anterior (3.64 mmol), 1.075 g (3.64 mmol, 1.0 equivalente) de 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 117 mg (0.36 mmol, 0.1 equivalente) de bromuro de tetrabutilamonio en 16 ml de diclorometano a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó 1.58 ml (5.46 mmol, 1.5 eq.) de la 2-t-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-l, 3 , 2-diazafosforina en 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente in si tu . Después de 17 horas, la mezcla se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter etílico/diclorometano (3:47) como eluyente (columna de 5 x 20 cm) , para dar el 2- (difenilmetilenamino) -3- (6-o-tolilpirimidin-5-il) propanoato de ter-butilo como un aceite amarillo, 1.45 g, 78% de rendimiento. A una solución agitada de 1.45 g (2.33 mmol) de 2- (difenilmetilenamino) -3- (6-o-tolilpirimidin-5-il)propanoato de ter-butilo en 12 ml de THF a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se agregaron 3.40 g (17.7 mmol, 5.8 equivalentes) de ácido cítrico en 12 ml de agua. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La fase acuosa se llevó luego a pH 9 con carbonato de sodio sólido y se extrajo dos veces con diclorometano . Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en 6 ml de THF y se trató con 4.2 ml de solución de carbonato de sodio al 10% y luego 864 mg (3.34 mmol, 1.1 equivalentes) del cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:19) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , para dar un aceite incoloro, 1.61 g, 99% de rendimiento. El producto se disolvió en 130 ml de etanol/metanol 1:1.

Después de 10 minutos, se formó un precipitado. Después de la filtración, el filtrado se sometió a cromatografía quiral (columna Chiralpak .AD, 5 x 50 cm, empaquetamiento de 20 µm; metanol/etanol/hexanos como eluyente, velocidad de flujo de 50 ml/minuto) para dar, después de la recolección, la combinación y la evaporación, dos fracciones: 2-(((9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) -3- (2-o-tolilpirimidin-5-il) propanoato de (S) -t-butilo (identificado por comparación al análogo de piridina), 221 mg, >98% ee; y el 2-(((9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) -3- (2-o-tolilpirimidin-5-il)propanoato de (R) -t-butilo, 295 mg, 95% ee, ambos mediante análisis de HPLC quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano :metanol : etanol 2:2:96 como eluyente a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto) . 8a. clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpirimdin-5-il) propanoico Una solución de 220 mg (0.41 mmol) del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpirimdin-5-il) propanoato de (2S) -ter-butilo en 2.1 ml de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 40°C y el aceite anaranjado resultante se redisolvió en tolueno dos veces y se evaporó para dar el compuesto del título como un polvo blanco, 195 mg, 99% de rendimiento. 8b. clorhidrato del ácido (2R) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpirimdin-5-il)propanoico Una solución de 290 mg (0.54 mmol) del 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpirimdin-5-il) ropanoato de (2R) -t-butilo en 2.7 ml de TFA, protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío a menos de 40°C y el aceite anaranjado resultante se redisolvió en tolueno dos veces y se evaporó para dar el compuesto del título como un polvo blanco, 255 mg, 98% de rendimiento.

Ejemplo 22 Síntesis del ácido (2S)-2-( ( (9H)-fluoren-9-il)metoxi) carbonil) -2-metil-3- (6-o-tolilpiridin-3-il ) propanoico El siguiente Esquema de reacción 22 describe la síntesis del ácido ( (2S) -2- (( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonil) -2-metil-3- ( 6-o-tolilpiridin-3-il) propanoico : Esquema de reacción 22 1. 4-metil-5-oxo-2-fenil-4- ( (6-o-tolilpiridin-3-il)metil) oxazolidin-3-carboxilato de (2R, 4S) -bencilo A una suspensión agitada de 515 mg (1.50 mmol) del Ejemplo 11.4 a -78°C bajo atmósfera de argón se agregaron 3.08 ml de una solución de hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 1.54 mmol). Después de 20 minutos, se agregó alternativamente gota a gota en 30 minutos una cantidad similar de hexametildisilazida de potasio y 467 mg (1.50 mmol) del 4-metil-5-oxo-2-feniloxazolidin-3-carboxilato de (2R, 4R) -bencilo (S.R. Kapadia, ". Org. Chem. 66 1903 (2001)) en 2 ml de THF en jeringas separadas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se vació en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 5 x 15 cm, acetato de etilo/hexanos 1:3 como eluyente) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca, 240 mg, 33% de rendimiento. 2. 4-metil-5-oxo-2-fenil-4- ( (6-o-tolilpiridin-3-il)metil) oxazolidin-3-carboxilato de (2R, 4S) -bencilo Una solución agitada de 240 mg (0.49 mmol) del compuesto anterior y 4 ml de HBr al 30% en ácido acético se calentó a reflujo por 24 horas. La solución resultante se evaporó hasta sequedad y luego se volvió a disolver en 9 ml de agua. La solución se extrajo una vez con éter. La fase acuosa se ajustó a pH 8 con 750 mg de bicarbonato de sodio sólido y luego se agitó a temperatura ambiente conforme se agregaba una solución de 216 mg (0.84 mmol) de FmocOSu en 3 ml de THF. Después de 60 horas, la mezcla de reacción se apagó con solución de ácido cítrico al 5% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cristalización a partir de acetonitrilo/agua 9:1 proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco, 52 mg, 22%. Ejemplo 23 Determinación de AMP Cíclico El receptor de GLP-1 es un receptor acoplado a la proteína G. GLP-1 (7-36) -amida, la forma biológicamente activa, se enlaza al receptor de GLP-1 y a través de la transducción de señales provoca la activación de la adenilil-ciclasa e incrementa las concentraciones de cAMP intracelular. Para monitorizar el agonismo de los compuestos peptídicos en la estimulación del receptor de GLP-1, la actividad de adenilil-ciclasa fue monitorizada mediante la evaluación del contenido de cAMP intracelular. El receptor del péptido 1 similar al glucagón humano, de longitud completa, fue establemente expresado en células CHO-Kl y las líneas clónales fueron estabilizadas. Los clones fueron seleccionados para el mayor incremento en el contenido de cAMP en respuesta a una dosis de saturación de GLP-1 y fue seleccionado CHO-GLP1R-19 clonal. Las células fueron cultivadas en medio nutricional F12 de Ham (Gibco # 11765-054), 10% de FBS, lx L-Glutamina, lx Pen/Strep, y 0.4 mg/ml G418. Las células GHO-GLP-14-19 (20,000 en 100 µl de medio) se sembraron en placa dentro de cada pozo de una placa de microtitulación de cultivo de tejidos de 96 pozos, y se incubó toda la noche en una atmósfera de 5% de C02 a 37°C. En el día del ensayo, las células fueron lavadas una vez con 100 µl de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Se utilizó un Biomek 2000 para diluir en serie todos los péptidos antes de comenzar el ensayo. Las diluciones en serie fueron llevadas a cabo en DMSO al 100%. Las placas peptídicas fueron creadas antes del inicio del ensayo utilizando un Platemate Plus; se transfirieron 1.5 µl del compuesto a una placa de fondo en V y 150 µl del amortiguador de ensayo suplementado con 3-isobutil-1-metilxantina 100 µM (un inhibidor de fosfodiesterasa no selectivo) se agregó a la placa para dar una dilución 1:100 y una concentración final de 1% de DMSO. Con el fin de crear una curva estándar de cAMP, se realizó una dilución en serie de cAMP en el intervalo de 0.2-25.6 pmol/pozo en el reactivo de lisis 1 (equipo Amersham cAMP SPA) . Se agregaron 50 µl de cada estándar de cAMP manualmente y 70 µl del reactivo de mezcla (equipo Amersham cAMP SPA) se agregó utilizando gotas múltiples. Las placas fueron selladas y contadas sobre un contador Trilux después de 15 horas. Esta curva estándar fue utilizada para convertir el CPM a pmol de cAMP. 1. Protocolo de ensayo de cAMP sobre Platemate Plus Placas celulares y placas de péptido fueron cargadas sobre el Platemate. Los medios fueron aspirados de los pozos y desechados. 100 µl por pozo de la mezcla de péptido/amortiguador se agregaron luego a partir de las placas peptídicas para iniciar el ensayo. Después de 30 minutos de incubación el péptido/amortiguador fue removido y se agregaron 50 µl de la solución 1 del reactivbo de lisis por pozo. La placa se mantuvo por una hora a temperatura ambiente o toda la noche si se refrigeraba y se sellaba. Se agregaron 70 µl del reactivo de detección de cAMP (análogo de 125I-cAMP premezclado, anticuerpo anti-cAMP y anticuerpo anticonejo conjugado a esferas de SPA -todos del equipo Amersham cAMP SPA) utilizando goteo múltiple y las placas se sellaron. Después de 15 horas las placas se contaron sobre un contador de cintilación Trilux. La dependencia a la dosis para los compuestos fue determinada a concentraciones semi-logarítmicas por duplicado. GLP-1 10 nM sirvió como un estándar de referencia para la determinación de la actividad máxima. Se determinó una curva estándar utilizando cantidades conocidas de AMP cíclico. Las cantidades de cAMP sintetizadas por las células tratadas fueron determinadas a partir de la curva estándar del AMP cíclico, y el porcentaje de la actividad máxima estimulada por GLP-1, fue calculado y trazado gráficamente contra la concentración logarítmica del compuesto. Los datos fueron analizados mediante un ajuste de curva de regresión no lineal (curva dosis-respuesta sigmoidal de 4 parámetros) para determinar EC50 de los compuestos. A manera de ejemplo, los péptidos de la presente invención tienen valores de EC50 en el intervalo de 0.0005 nM a 10 nM, más preferentemente en el intervalo de 0.0005 nM hasta 0.200 nM. Ejemplo 24 Estudios in vivo Los péptidos fueron disueltos en un vehículo apropiado a una concentración en nmol/ml, equivalente a la dosis que iba a ser administrada en nmol/kg, de modo que cada ratón pudiera recibir el mismo volumen/peso de la solución de dosificación. Ratones macho C57BL/6J-ob/ob (de 10 semanas de edad) fueron repartidos aleatoriamente en grupos de 6 ratones por grupo, con base en la glucosa plasmática alimentada y en el peso corporal. Después de una noche de ayuno, los ratones fueron pesados y colocados en el laboratorio experimental . Después de 30 minutos en el ambiente, los ratones fueron sangrados por la punta de la cola a -30 minutos e inmediatamente inyectados subcutáneamente (sc) con vehículo o el péptido disuelto en el vehículo (0.1 ml de solución/100 g de peso corporal). Al tiempo 0, los ratones fueron sangrados y luego inyectados intraperitonealmente con 50% de glucosa (2 g/kg) para iniciar la prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT) . Los ratones fueron sangrados, 30, 60, 120 y 180 minutos después de la inyección de la glucosa. Las muestras sanguíneas fueron retiradas en EDTA potásico, colocadas sobre hielo durante el estudio y subsecuentemente centrifugadas por 10 minutos a 3000 rpm a 4°C. Las muestras plasmáticas fueron diluidas 11 veces para el análisis de la glucosa en el Sistema Cobas. Otra muestra de plasma de 5µl se diluyó 5 veces con 20 µl de Diluyente de Muestra (equipo de ensayo de ELISA para insulina, Crystal Chem Inc.) y se almacenó a -20°C para el análisis subsiguiente utilizando el equipo de ELISA para Insulina de Ratón Ultra Sensible (Ultra Sensitive Mouse Insulin) (Crystal Chem Inc.) . Las propiedades de disminución de glucosa in vivo para el compuesto I, compuesto II y II en ratones ob/ob (un modelo de ratón de resistencia a la insulina) se describen anteriormente. La administración subcutánea del péptido I atenuó la curva de excursión de la glucosa postprandial en una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT), con el área bajo la curva de la glucosa plasmática (AUC) que disminuye de una manera dependiente de la dosis entre 0 y 180 minutos (Figura 1) . La ED50 del compuesto I fue determinada como de 50 nmoles/kg. Existió un incremento dependiente de la dosis, concomitante y estadísticamente significativo en los niveles postprandiales de insulina plasmática en estos animales (Figura 2). La correlación entre los cambios en la glucosa plasmática y la insulina en animales tratados con el compuesto I (Figura 1 y Figura 2) sugiere que el efecto de disminución de la glucosa es mediado por la estimulación de la liberación de la insulina por el compuesto I. De manera más significativa e inesperada, los compuestos II y III produjeron una reducción estadísticamente significativa dependiente del tiempo (entre 0 y 180 minutos) en la glucosa plasmática postprandial, después de la administración subcutánea en ratones ob/ob (Figuras 3 y 4). El efecto del compuesto II sobre la glucosa postprandial fue dependiente de la dosis entre 1-100 nmol/kg y la AUC de la glucosa plasmática disminuyó 85.8% a una dosis de 100 nmol/kg (Figura 3). De manera más significativa e inesperada, la ED50 para el compuesto II fue determinada como de 5 nmoles/kg, indicando que el compuesto II era aproximadamente 10 veces más potente que el compuesto I en una base de dosis. La ED50 para la actividad de disminución de glucosa del compuesto III fue determinada como de 2.5 nmol/kg (Figura 4). Ejemplo 25 Estudio Farmacocinético en Perros Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto II fueron determinados en perros pachones macho (n=4, 14 ± 1 kg) . Después de un ayuno de toda la noche, cada animal recibió el Compuesto II ya sea como un bolo intravenoso vía la vena femoral (67«g/kg) o mediante inyección subcutánea administrada cerca de los omóplatos (67»g/kg) Cada animal recibió dosis intravenosa y subcutánea con un lavado de una semana entre dosis después de un diseño cruzado. El vehículo de dosificación para ambas rutas de administración fue el amortiguador propilenglicol : fosfato (50:50). Se recolectaron muestras sanguíneas en serie en tubos de microcentrífuga que contenían EDTA a pre-dosis, 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 30 horas post-dosis, después de la administración intravenosa; a la pre-dosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 30 horas post-dosis después de la administración subcutánea. Aproximadamente 0.3 ml de sangre se recolectaron en cada punto de tiempo. Las muestras sanguíneas fueron inmediatamente centrifugadas a 4°C. El plasma obtenido fue congelado con hielo seco y almacenado a -20°C. Los niveles plasmáticos del fármaco fueron determinados utilizando el ensayo de LC-MS/MS descrito anteriormente. Cuantificación del Compuesto II mediante LC-MS/MS Muestras plasmáticas del estudio de perros in vivo fueron preparadas para el análisis mediante precipitación de las proteínas plasmáticas con dos volúmenes de acetonitrilo que contenía un estándar interno. Las muestras fueron agitadas en torbellino, mezcladas y removidas de las proteínas precipitadas mediante centrifugación. Los sobrenadantes resultantes fueron transferidos a una placa de 96 pozos y se inyectaron 10 µl para el análisis. Las muestras fueron preparadas con el Sistema de Manejo de Líquidos Packard Multiprobe II y Quadra 96. El sistema de HPLC consistió de dos bombas Shimadzu LC10AD (Columbia, MD) , una automuestreador CTC PAL (Leap Technologies, Suiza) . La columna utilizada fue una columna YMC Hydrosphere C18 (2.0 x 50 mm, 3 µm) (YMC, Inc., Milford, MA) . La temperatura de la columna fue mantenida a 50°C y la velocidad de flujo fue de 0.3 ml/minuto. La fase móvil A consistió de formiato de amonio 10 mM y ácido fórmico al 0.1% en agua, y la fase móvil B consistió de ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo. La composición de la fase móvil inicial fue de 5% de B, y permaneció a 5% de B por un minuto para equilibrar la columna. La composición fue elevada a 95% de B en dos minutos y se mantuvo allí por un minuto adicional. La fase móvil fue devuelta a las condiciones iniciales en un minuto. El tiempo de análisis total fue de cinco minutos. Fue utilizada una válvula de interrupción. Los eluyentes entre 0-1 minuto fueron desviados hacia el desecho. La HPLC fue interconectada a un espectrómetro de masa Sciex API 4000, (Applied Biosystems, Foster City, CA) y fue equipada con una fuente de ionización Turbolonspray . Se utilizó nitrógeno de ultra alta pureza como el gas de nebulización y el turbo gas. La temperatura del turbo gas fue ajustada a 300°C y el calentador de interfaz fue ajustado a 60°C. La adquisición de datos utilizó monitoreo de reacción selectiva (SRM) . Los iones que representan la especie de (M+2H)2+ para el compuesto II y (M+2H)2+ para BMS-501143 (IS) fueron seleccionados en Ql y fueron disociados por colisión con nitrógeno de alta pureza, a una presión de 3.5 x 10"3 torr para formar iones del producto específico que fueron subsecuentemente monitorizados por Q3. Las transiciones y los voltajes son resumidos en la Tabla 1. Tabla 1. Parámetros para el .Análisis de MS/MS del Compuesto II y estándar interno Las concentraciones de la curva estándar, en el intervalo de 1 a 1000 nM y de 4 a 5000 nM, fueron utilizadas para las muestras in vivo obtenidas de altas y bajas dosis, respectivamente. Las curvas fueron ajustadas con una regresión cuadrática ponderada por concentración recíproca (1/X2) . Los estándares fueron analizados por duplicado. Las muestras de control de calidad (QC) , preparadas en matriz blanco a las mismas concentraciones que el estándar, fueron también analizadas en cada grupo analítico. Para el Compuesto II, las concentraciones calculadas de más de 80% de QCs estuvieron dentro de 20% de la concentración nominal, indicando funcionamiento aceptable del ensayo. .Análisis de Datos Los datos de la concentración plasmática del Compuesto II versus el tiempo fueron analizados mediante métodos no compartimentalizados utilizando el programa de software KINETICAMR. Los valores de Cmax y Tmax fueron registrados directamente a partir de las observaciones experimentales. Los valores de AUCO-n y AUCtot fueron calculados utilizando una combinación de sumas trapezoidales lineales y logarítmicas. El despejo plasmático total (CLP) , la vida media terminal (t?/2), el tiempo de residencia medio (MRT) , y el volumen en estado de reposo de distribución (Vss) fueron calculados después de la administración intraarterial o intravenosa. El despejo sanguíneo total (CLB) fue calculado utilizando el despejo plasmático total y la proporción de concentración de sangre a plasma. Los valores de CLB y Vss fueron copparados al flujo sanguíneo hepático estándar y los valores de agua corporal total, respectivamente, reportados en la literatura. La biodisponibilidad subcutánea absoluta (ejfresada como %) fue estimada al tomar la proporción de los valores AUC normalizados a la dosis, después de una dosis subcutánea del Compuesto II a aquella después de una dosis intravenosa.

Resultados Farmacocinéticos en Perros Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto II en perros pachones macho, después de la administración intravenosa (IV) y subcutánea (SC) se resumen en la Tabla 2. El Compuesto II mostró menor despejo sistémico (0.9 ± 0.2 ml/min/kg; 3.2% de flujo sanguíneo hepático, 31 ml/min/kg) . El volumen de distribución en estado de reposo de distribución (Vss) fue de 0.10 ± 0.03 L/kg (2 veces del fluido vascular, 0.05 L/kg; 71% de fluido extracelular, 0.14 L/kg), indicando distribución extravascular limitada. La vida media de eliminación estimada fue de 5.1 ± 0.5 horas y el tiempo de residencia medio fue de 3.0 ± 1.0 horas . El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas (Tmax) después de una dosis subcutánea de 67 µg/kg ocurrió a 5.0 ± 1.0 horas. La concentración plasmática máxima (Cmax) después de la administración subcutánea fue de 90 ± 29 nM. La biodisponibilidad subcutánea del Coppuesto II en perros fue de 93 ± 22%. Tabla 2. Parámetros Farmacocinéticos del Compuesto II en Perros Parámetro Intravenoso Subcutáneo (n=3, Media ± SD) (n=3, Media ± SD) Dosis (µg/kg) 67 67 Cmax (nM) - 90 ± 29 Tmax (h) - 5.0 ± 1.0 AUCtot (nMxh) 1266 ± 299 1223 ± 276 CLp (ml/min/kg) 0.6 ± 0.1 - CLB (ml/min/kg) 0.9 ± 0.2 - Vss (l/kg) 0.10 ± 0.03 -tl/2 (h) 5.1 ± 0.5 6.9 ± 1.3 MRT (h) 3.0 ± 1.0 12.5 ± 2.4 Biodisponibilidad (%) - 93 ± 22 Ejemplo 26 Rutas parenterales de administración A. Una formulación líquida para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición, es preparada como se describe enseguida.

La cantidad pesada del péptido 11-mer es disuelta en una porción de agua a un pH óptimo. Se agrega Captisol a la solución del fármaco y se agita por aproximadamente 5 minutos. Se agregan NaOH y HCl para ajustar el pH al valor deseado (entre 5-8) . Se agrega agua purificada para llevar el volumen final a 1 ml . Otros ingredientes inactivos tales como conservadores, antioxidantes, sales amortiguadoras, y cosolventes pueden ser agregados como sea necesario, antes del ajuste del pH. Se agrega agua al volumen objetivo deseado . La formulación en solución anterior puede ser administrada al pulmón como un rocío fino como un microrrocío de jeringa o un nebulizador de chorro de aire o de ultrasonido. La solución anterior puede ser administrada a la cavidad nasal con una bomba de rocío nasal de dosis medida o un icrorrociador de jeringa. B. Una formulación de polvo seco para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición se prepara como se describe enseguida.

La cantidad pesada del péptido 11-mer, preferentemente con un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) menor de 5 micrómetros, se mezcla con 30-100 µm de lactosa grado inhalación (Respitose, DMV International) en un mezclador Turbula por 5 minutos. La mezcla de polvo seco anterior puede ser distribuida al pulmón por un insuflador de polvo, o inhalador de polvo seco. C. Una formulación en suspensión para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición se prepara como se describe enseguida.

El péptido 11-mer micronizado es homogéneamente suspendido en una mezcla de lecitina y gas propelente tal como hidrofluorocarburos (HFA's). La suspensión es transferida a un inhalador de dosis medida presurizada. D. Absorción del péptido 11-mer a partir de una formulación en solución en ratas.

Un péptido 11-mer fue administrado como una solución (anteriormente descrita) a ratas macho Sprague-Dawley anestesiadas con inyección intraperitoneal de pentobarbital. El fármaco fue introducido dentro de la traquea con un microrrociador de jeringa para evaluar la distribución pulmonar, o instilado con una pipeta dentro de cada fosa nasal para la administración intranasal. Las muestras sanguíneas fueron recolectadas de la arteria carótida canulada hacia recipientes a vacío (vaccutainers) heparinizados en un periodo de 4 horas. Las muestras de sangre fueron centrifugadas, el plasma aislado se almacenó a -80°C hasta el análisis mediante LC/MS. A partir de las curvas de concentración plasmática-tiempo se calcularon los parámetros farmacocinéticos y se reportaron en la tabla. Tres ratas fueron utilizadas para cada ruta de administración. Los datos son proporcionados como la media ± desviación estándar. Tmax es reportada como un valor medio. UTILIDAD Y COMBINACIONES A. Utilidades La presente invención proporciona los nuevos péptidos 11-mer que tienen propiedades superiores y actúan como moduladores del receptor de GLP-1, por ejemplo tal que los péptidos 11-mer tienen actividad agonista para el receptor de GLP-1. Además, los péptidos 11-mer de la presente invención muestran estabilidad incrementada a la escisión proteolítica en comparación a las secuencias nativas GLP-1. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferentemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a, el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes (preferentemente Tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas) , hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, sanado de heridas, isquemia tisular, ateroesclerosis, hipertensión, SIDA, enfermedades intestinales (tales como enteritis necrozante, cuerpos de inclusión de microvellos o enfermedad celiaca) , síndrome del intestino inflamatorio, atrofia o daño mucosal intestinal inducido por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, síndrome dismetabólico, así como enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) . Los compuestos de la presente invención pueden ser también utilizados para incrementar los niveles sanguíneos de lipoproteína de alta densidad (HDL) . Además, las condiciones, enfermedades y trastornos colectivamente referidos como "Síndrome X" o Síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin . Endocrinol . Metab. , 82, 727-34 (1997), pueden ser tratadas empleando los compuestos de la invención. B. COMBINACIONES La presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la Fórmula I, solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con otros moduladores del receptor de GLP-1 (por ejemplo, agonistas o agonistas parciales, tales como una agonista peptídico) u otros agentes terapéuticos adecuados, útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperglucémicos; agentes hipolipidémicos/que disminuyen los lípidos; agentes anti-obesidad (incluyendo supresores/moduladores del apetito) y agentes anti-hipertensores . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos; agentes para la infertilidad, agentes para tratar el síndrome del ovario poliquístico, agentes para tratar trastornos del crecimiento, agentes para tratar la debilidad, agentes para tratar la artritis, agentes para prevenir el rechazo del aloinjerto en transplantes, agentes para tratar enfermedades autoinmunes, agentes anti-SIDA, agentes anti-osteoporosis, agentes antitrombóticos, agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, agentes antitrombóticos, agentes para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, agentes antibióticos, agentes anti-sicóticos, agentes para tratar la enfermedad o el síndrome crónico del intestino inflamatorio y/o agentes para tratar la anorexia nerviosa. Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina) , inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol) , insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina) , meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance ), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la proteína de enlace a ácidos grasos (aP2), inhibidores de DPP-IV e inhibidores de SGLT2. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,594,016), GL-62570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck) , R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy /NN) , o YM-440 (Yamanouchi) . Los agonistas dobles de PPAR alfa/gamma adecuados incluyen muraglitazar (Bristol-Myers Squibb) , AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/644,598, presentada el 18 de septiembre del 2000, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, empleando las dosis como se describen en la presente, cuyos compuestos designados como preferidos, son preferidos para el uso en la presente. Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen aquellos descritos en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/519,079, presentada el 6 de marzo del 2000, empleando dosis como se describen en la presente. Los inhibidores de DPP4 adecuados que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención incluyen aquellos descritos en WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A (1- [ [ [2- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) como se describe por Hughes et al., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, LAF237, saxagliptina, MK0431, TSL-225 (ácido triptofil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada et al., Bioorg, & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros como se describe por Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como se describen en las referencias anteriores. Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) . Los ejemplos de otros compuestos de péptido 1 similares al glucagón, adecuados (GLP-1) que pueden ser utilizados en combinación con los moduladores del receptor de GLP-1 (por ejemplo, agonistas o agonistas parciales) de la presente invención incluyen GLP-1 (1-36) -amida, GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1(7-37) (como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,492 a Habener) , así como AC2993 (Amylin) , LY-315902 (Lilly) y NN2211 (Novo Nordisk) . Los ejemplos de agentes hipolipidémicos/que disminuyen los lípidos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la escualeno-sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de Na+ ileal/ácido biliar, suprarreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de ácidos biliares, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer) ) y/o ácido nicotínico y derivados del mismo. Los inhibidores de MTP que pueden ser empleados como se describe anteriormente, incluyen aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,595,872, Patente de los Estados Unidos No. 5,739,135, Patente de los Estados Unidos No. 5,712,279, Patente de los Estados Unidos No. 5,760,246, Patente de los Estados Unidos No. 5,827,875, Patente de los Estados Unidos No. 5,885,983 y Patente de los Estados Unidos No. 5,962,440, todas las cuales se incorporan por referencia en la presente.

Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I, incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuesto relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en la presente incluyen, pero no están limitados a, fluvastatina, descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,354,772, cerivastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,011,930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,753,675, análogos de pirazol de los derivados de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Solicitud del PCT O86/03488, 6- [2- (pirrol sustituido-1-il) -alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud del PCT WO86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, pirrol 2 , 3-disustituido, derivados de furano y tiofeno, como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,686,237, octahidronaftálenos, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0142146 A2 , y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,506,219 y 5,691,322. Los agentes hipolipidémicos deseados son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522. Además, los compuestos del ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA-reductasa, tales como aquellos descritos en GB-2205837, son adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención. Los inhibidores de la escualeno-sintetasa adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil) fosfonatos de isoprenoide, así como otros inhibidores de la escualeno-sintetasa, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M. , y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) . Además, otros inhibidores de la escualeno-sintetasa adecuados para el uso en la presente, incluyen los pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se descrie por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc . , 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio 1987, Dept. Med. Chem. U de UTA, Extracto, Tabla de Contenidos, pp . 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Los derivados del ácido fíbrico que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,674,836, el probucol y el gemfibrozil son los preferidos, los secuestradores de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , así como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL- 277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, poli (dialilmetilamina) , tales como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,759,923, (amina cuaternaria) -poli (cloruro de dialildimetilamonio) y ionenos, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol en suero. El inhibidor de ACAT que puede ser empleado en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I, incluye aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT Inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel) , (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazol ACAT inhibitor", Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R. , Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publishers: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) . 7. Development of a series of substituted N-phenyl- N' -[ (1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org.

Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) .

El agente hipolipidémico puede ser un suprarregulador de la actividad del receptor de LD2 , tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co . Ltd) y LY295427 (Eli Lilly). Los ejemplos de inhibidores adecuados de la absorción del colesterol para el uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough) , así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115 , 45-63 (1995) y J.

Med. Chem. 41, 973 (1998) . Los ejemplos de inhibidores del cotransportador de NaVácido biliar, adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la invención, incluyen compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO) , tales como derivados de bencimidazol, como se describe en 097/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en W097/12613, isotiazolonas, como se describe en W096/38144, e inhibidores de 15-LO como se describe por Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Los ejemplos de agentes anti-hipertensores, adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de resina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonista doble de ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en WO00/01389) , inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos. Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un antagonista del receptor de NPY, un agonista del receptor de NPY-Y2 o NPY-Y4, un antagonista de MCH, un antagonista de GHSR, un antagonista de CRH, un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un fármaco del receptor beta de la tiroides, un antagonista de CB-1 y/o un agente anoréctico. Los agonistas adrenérgicos beta 3 que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , o CP331648 (Pfizer) , u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, con AJ9677, L750,355 y CP331648 que son los preferidos. Los ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyrme) , con el orlistat que es el preferido. El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la Fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) , con sibutramina y topiramato que son los preferidos. Los ejemplos de compuestos del receptor beta de la tiroides, que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen ligandos del receptor de la tiroides, tales como aquellos descritos en W097/21993 (U. Cal SF) , O99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) , con los compuestos de las solicitudes de KaroBio que son los preferidos. Los ejemplos de antagonistas de CB-1 que pueden ser opcionalmente empelados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas de CB-1 y rimonabant (SR141716A) . Los ejemplos de agonistas del receptor de NPY-Y2 y NPY-Y4 incluyen PYY(3-36) y el Polipéptido Pancreático (PP) , respectivamente . El agente anoréctico que puede ser opcionalmente empleado en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, con la dexanfetamina que es la preferida. Los ejemplos de agentes anti-sicóticos adecuados incluyen clozapina, haloperidol, olanzapina (Zyprexa®) , Prozac® y aripiprazol (Abilify®) . Las patentes anteriormente mencionadas y las solicitudes de patente son incorporadas en la presente por referencia. Los otros agentes terapéuticos, cuando son empleados en combinación con los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Referencia de Escritorio para Médicos, como en las patentes descritas anteriormente o como sea determinado de otro modo por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Dosis y Formulación Un péptido 11-mer adecuado de la Fórmula I puede ser administrado a pacientes para tratar la diabetes y otras enfermedades relacionadas, como el compuesto solo y o mezclado con un portador aceptable en la forma de formulaciones farmacéuticas. Aquellos expertos en la técnica del tratamiento de la diabetes pueden determinar fácilmente la dosis y ruta de administración del compuesto a mamíferos, incluyendo humanos, en necesidad de tal tratamiento. La ruta de administración puede incluir pero no está limitada a las rutas de administración oral, intraoral, rectal, transdérmica, bucal, intranasal, pulmonar, subcutánea, intramuscular, intradérmica, sublingual, intracolónica, intraocular, intravenosa, o intestinal. El compuesto es formulado de acuerdo a la ruta de administración con base en la práctica aceptable de la farmacia (Fingí et al., en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1, p. 1, 1975; Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed., Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1990). La composición del péptido 11-mer farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede ser administrada en formas de dosis múltiples tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación sincronizada), pildoras, polvos, granulos, elíxires, geles in si tu, microesferas, complejos cristalinos, liposomas, micro-emulsiones, tinturas, suspensiones, jarabes, rocíos de aerosol y emulsiones. La composición de la presente invención puede ser también administrada en forma oral, intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, transdérmica o intramuscular, todas utilizando formas de dosis bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. La composición puede ser administrada sola, pero en general será administrada como un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta de administración elegida, y en la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para la composición de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica, y el peso del paciente; la naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.

Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco, requerida para prevenir, contraatacar o detener el progreso del estado de enfermedad.

A manera de guía general, la dosis diaria oral del ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, estará en el intervalo entre aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferentemente entre aproximadamente 0.6 a 20 mg/kg/día. Intravenosamente, la dosis diaria del ingrediente activo cuando se utiliza para los efectos indicados estará en el intervalo de entre 0.001 ng a 100.0 ng por minuto/por kg de peso corporal, durante una infusión a velocidad constante. Tal infusión intravenosa constante puede ser preferentemente administrada a una velocidad de 0.01 ng a 50 ng por minuto por kg de peso corporal, y lo más preferentemente a 0.01 ng a 10.0 ng por minuto por Kg de peso corporal . La composición de esta invención puede ser administrada en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede ser administrada en una dosis dividida de dos, tres, o cuatro veces al día. La composición de esta invención puede también ser administrada por una formulación de depósito que permitirá la liberación sostenida del fármaco en un periodo de días/semanas/meses como se desee . La composición de esta invención puede ser administrada en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía las rutas transdérmicas, utilizando parches de piel transdérmicos. Cuando se administra en la forma de un sistema de distribución transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en vez de intermitente a todo lo largo del régimen de dosificación. La composición es típicamente administrada en una mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (colectivamente denominados en la presente como portadores farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma destinada de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas, elíxires, rocíos de aerosol generados con o sin propelente y jarabes, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente farmacológico activo puede ser combinado con un portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, pero no limitado a, lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol y sorbitol; para la administración oral en forma líquida, los componentes farmacológicos orales pueden ser combinados con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tales como, pero no limitados a, etanol, glicerol, y agua. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden también ser incorporados dentro de la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegradores, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, pero no limitados a, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y ceras. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, y cloruro de sodio. Los desintegradores incluyen, pero no están limitados a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita y goma de xantano . La composición de la presente invención puede también ser administrados en la forma de sistemas de distribución micelares o de liposomas mixtos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los aumentadores de la permeación pueden ser agregados para aumentar la absorción del fármaco. Ya que se sabe que los profármacos aumentan numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden ser distribuidos en forma de profármaco. De este modo, la presente invención está destinada a cubrir los profármacos de los compuestos actualmente reclamados, los métodos de distribución de los mismos y las composiciones que contienen los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden también ser acopladas con polímeros solubles como portadores farmacológicos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxido-polilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, la composición de la presente invención puede ser combinada con una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración, pueden contener de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 500 miligramos del ingrediente activo por dosis unitaria. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 95% en peso, con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivado de celulosa, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los diluyentes similares pueden ser utilizados para fabricar tabletas comprimidas. Las tabletas y las cápsulas pueden ser fabricadas como producto de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento en un periodo de horas . Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con película para enmascarar cualquier sabor no placentero y proteger la tableta de la atmósfera, o recubiertas con capa entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis líquidas para la administración oral pueden contener agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son portadores adecuados para las soluciones parenterales. La solución para la administración parenteral contiene preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se utilizan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol. Los portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", Decimonovena Edición, Mack Publishing Company, 1995, un texto de referencia estándar en este campo. Las formas de dosis farmacéuticas representativas, útiles para la administración del compuesto de esta invención pueden ser ilustradas como sigue: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitarias pueden ser preparadas mediante el relleno de cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándares con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.

Cápsulas de Gelatina Suave Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva pueden ser preparados e inyectados por medio de una bomba de desplazamiento positivo dentro de gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben ser lavadas y secadas . Tabletas Las tabletas pueden ser preparadas mediante procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosis, por ejemplo, es de 100 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Los recubrimientos apropiados pueden ser aplicados para incrementar la sensación grata al paladar o la absorción retrasada. Inyectables Una formulación inyectable de una composición de péptido 11-mer de la presente invención puede o no requerir el uso de excipientes tales como aquellos que han sido aprobados por los cuerpos reguladores. Estos excipientes incluyen, pero no están limitados a, solventes y co-solventes, agentes de solubilización, emulsificantes o espesantes, agentes quelantes, agentes antioxidantes y reductores, conservadores antimicrobianos, amortiguadores y agentes ajustadores del pH, agentes de volumen, protectores y ajustadores de la tonicidad, y aditivos especiales. Una formulación inyectable tiene que ser estéril, libre de pirógenos y, en el caso de soluciones, libre de materia particulada. Una composición parenteral adecuada para la administración por inyección puede ser preparada mediante la agitación, por ejemplo, de 1.5% en peso del ingrediente activo en un amortiguador farmacéuticamente aceptable que puede o no contener un co-solvente u otro excipiente. La solución debe ser hecha isotónica con cloruro de sodio y esterilizada . Suspensión Una suspensión acuosa puede ser preparada para la administración oral y/o parenteral de modo que, por ejemplo, cada 5 ml contienen 100 mg del ingrediente activo finamente dividido, 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0.025 ml de vainillina u otro saborizante grato al paladar. Micropartículas Biodegradables Una composición parenteral de liberación sostenida, adecuada para la administración por inyección, puede ser preparada, por ejemplo, mediante disolución de un polímero biodegradable adecuado en un solvente , agregando a la solución polimérica el ingrediente activo que va a ser incorporado , y retirando el solvente de la matriz , con lo cual se forma la matriz del polímero con el agente activo distribuido a todo lo largo de la matriz . Obviamente , son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores . No obstante , se debe entender que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas , la invención puede ser practicada de otro modo a aquel como se describe específicamente en la presente . La presente invención no está limitada en alcance por las modalidades específicas descritas que están destinadas a ser ilustraciones simples de aspectos individuales de la invención. Los métodos y componentes funcionalmente equivalentes, además de aquellos mostrados y descritos en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y los dibujos anexos . Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (66)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Polipéptido aislado que comprende un polipéptido que tiene una secuencia de la Fórmula (I (SEQ ID NO: 1) :
2. Xaal _ Xaa2 ~ Xaa3 ~ Xaa4 ~ Xaa5 ~ Xaa6 ~ Xaa7 _ Xaa8 ~ Xaa9 - Xaal 0 _ Xaal 1 I caracterizado porque: Xaa? es un aminoácido de origen natural o de origen no natural que comprende un imidazol; en donde uno o más átomos de carbono en el aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; en donde el aminoácido tiene opcionalmente un grupo amino libre el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, benzoilo, L-lactilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, arilalquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde, cuando el grupo amino libre no está presente Xaa? es el des-aminoácido de la histidina en la cual uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;
3. Xaa2 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de D-alanina, ácido a-amino-isobutírico (Aib) , N-metil-D-alanina, N-etil-D-alanina, ácido 2-metil-azetidina-2-carboxílico, alfa-metil- (L)prolina, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico e isovalina; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene (1) una cadena lateral de aminoácido que comprende un ácido carboxílico ó (2) una cadena natural de imidazol, y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa4 es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina y (L) -norvalina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa6 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene un átomo de carbono alfa disustituido que tiene dos cadenas laterales ; en donde al menos una de las cadenas laterales tiene un anillo aromático y al menos una de las dos cadenas tiene un grupo alquilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o uno o más grupos halo. Xaa7 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que está sustituida por un grupo hidroxilo; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaaß es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina y L-histidina; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa9 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que comprende un ácido carboxílico; y en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula II:
4. Fórmula u en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde el anillo de fenilo proximal al carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal en el carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi ; Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural de la fórmula IVa:
5. Fórmula iva en donde el carbono carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) : en donde R4a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halo; en donde R3a y Rda son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi, y alcoxi; en donde R7 se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, metilo y etilo; y en donde Xlf X2, X3 y X son cada uno carbono o nitrógeno, con la condición de que al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 sea nitrógeno; en donde el anillo del fenilo proximal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con alquilo o halo; y en donde el anillo de fenilo distal al átomo de carbono beta del aminoácido está adicionalmente opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, alquilo, hidroxilo, metoxi y alcoxi . 2. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa3 es histidina, en donde la histidina está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo. 3. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa3 es ácido aspártico o ácido L-glutámico, en donde cada uno del ácido L-aspártico o ácido L-glutámico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo. 4. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa6 es alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina, o alfa-metil-2 , 6-difluorofenilalanina, en donde cada una de la alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina o alfa-metil-2 , 6-difluorofenilalanina está opcionalmente sustituida con uno más grupos alquilo. 5. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa7 es L-treonina, en donde la treonina está opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquilo.
6. 6. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaag es ácido aspártico o ácido L-glutámico, en donde cada uno del ácido L-aspártico o ácido L-glutámico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo.
7. 7. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? es L-histidina, la histidina tiene un grupo amino terminal que está opcionalmente sustituido con alquilo, dialquilo, acilo, benzoilo, L-lactilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, arilalquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo.
8. 8. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? es seleccionado del grupo que consiste de L-N-metil-His, L-a-metil-His, des-amino-His, 3- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, y (S)-3-(lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoil- (L-ß-imidazolactilo) .
9. 9. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa es seleccionado del grupo que consiste de ácido a-amino-isobutírico (Aib) , D-alanina, N-metil-D-alanina, alfa-metil- (L) -prolina, ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico .
10. 10. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa es glicina.
11. 11. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaas es seleccionado del grupo que consiste de L-Thr, y L-Nva.
12. 12. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa6 es seleccionado del grupo que consiste de L-a-Me-Phe, L-a-2-fluoro-Phe, y L-a-Me-2, 6-difluoro-Phe.
13. 13. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa7 es L-Thr.
14. 14. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaas es seleccionado del grupo que consiste de L-Ser, y L-His.
15. 15. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaag es L-Asp.
16. 16. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa?o es seleccionado del grupo que consiste de 4-fenil-fenilalanina, 4-[(4'-metoxi-2 ' -etil) fenil]fenilalanina, 4-[ (4 ' -etoxi-2 ' -etil) fenil]fenilalanina, 4-[ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil]fenilalanina, 4-[(4 ' -etoxi-2 ' -metil) fenil]fenilalanina, 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina, 4-(2 ' -metilfenil) fenilalanina, 4-[(3 ' , 5 ' -dimetil) fenil]fenilalanina y 4-[(3',4'-dimetoxi) fenil]fenilalanina.
17. 17. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaan es seleccionado del grupo que consiste de 4-fenil-3-piridilalanina, 4-(2'-metilfenil) -3-piridilalanina, 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina, 4- (2 ' -clorofenil) -3-piridilalanina, 4-[(3' ,5' -dimetil) fenil]-3-piridilalanina, 4-(4'-trifluorometilfenil) -3-piridilalanina, 4- (3 ' -metoxifenil) -3-piridilalanina, 4- (3 ' -metilfenil) -3-piridilalanina, 4-(2'-metilfenil) -3 , 5-pirimidilalanina y 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; en donde el carbono carbonílico C-terminal de Xaan está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) ; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
18. 18. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VI: en donde : Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; aas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y etilo; Re se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi ; R3a se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; Rea se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y metoxi ; y R se selecciona del grupo de hidrógeno y metilo.
19. 19. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 es etilo; R6 es metoxi ; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; Rßa es hidrógeno; R7 es hidrógeno .
20. 20. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VII: en donde : R8 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, H3C O H CH3 „ H'c ' HlC' o ' • H'C-°Xo • «*Xo • «*-?0 . -O0í* H ?p ; Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-Ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib) , ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo .
21. 21. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Rs es seleccionado del grupo que consiste de metilo, H3C ° ^A' ; o Xa? es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-.Ala, a-metil-L-pro y ácido aminoisobutírico (.Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 es etilo; ? es metoxi; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; ea es hidrógeno; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
22. 22. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VIII: en donde: Rg se selecciona de un grrupo que consiste de hidrógeno, metilo y alquilo; Xa2 es un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-Ala, N-meti1-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib) , ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grrupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaaß es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grrupo de hidrógeno, metilo y etilo; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; Rea se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grrupo que consiste de hidrógeno y metilo.
23. 23. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D- a, a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser o L-His; R3 es etilo; e es metoxi; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; Rea es hidrógeno; R es hidrógeno.
24. 24. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido es un coppuesto seleccionado del grupo de coppuestos en la siguiente tabla: 5
25. 25. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: Com- Xaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaal l-NH2 puesto # 1 H Aib L-cc-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil) Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 10 H Aib L-oc-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil) Phe(2,6- Et-4'- 3-piridilalanina- di- OMe) NH2 fluoro) 76 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-fenil)-3- Phe(2- Et-4'- piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 57 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina fluoro) OMe) NH2 H Aib T L-a-Me- T D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil> Phe Et-4'- 3-piridilalanina- OMe) NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil> Phe(2- Et) 3-piridilalanina- fluoro) NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-clorofenil Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(4'-trifloro Phe(2- Et-4'- metilfenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil). Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2,6- Et-4'- metoxifenil)-3- di- OMe) piridilalanina- fluoro) NH2 H Aib L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)- Phe(2,6- Et) 3-piridilalanina- di- NH2 fluoro) 97 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Phe(2- Me-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 114 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 . 18 H (S E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- a- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- Me- fluoro) OMe) NH2 Pro 119 H N- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Me- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- (D)- fluoro) OMe) NH2 Ala 121 H (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- (S)-4-(2'- a- Phe(2- Et-4'- metilfenil)-a- Me- fluoro) OMe) Me-3- Pro piridilalanina- NH2 122 H Aib E G T L-a-Me- T s D Bip(2'- (S)-4-(2'- Phe(2- Et-4'- metilfenil)-a- fluoro) OMe) Me-3- piridilalanina- NH2 123 H (S)-a- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'- Me- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 125 H (S)-cc- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(3' -metoxi Me- Phe(2- 4'-OMe) fenil)-3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 129 H N-Me- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'- (L)- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- Ala fluoro) piridilalanina- NH2 130 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4 '-OMe) metilfenil)-3,5- fluoro) piridilalanina- NH2 132 H (S)-a- E G T L-a-Me- D Bip(2'-Et- 4-(2'-etilfenil Me- Phe(2- 4'-OMe) 3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 148 H Aib E G T L-a-Me H D Bip(2'-Et- 4-(2'- Phe(2- 4'-OMe) metilfenil)-3- fluoro) piridilalanina- NH2
26. 26. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: ComXaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 X Xaaaa66 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa 10 Xaal l-NH2 puesto # 12 Des- Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- NH2- Phe(2,6- Et-4'- 3-piridilalanina- His di- OMe) NH2 fluoro) 133 Des- (S)-a- E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- NH2- Me- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- His Pro fluoro) OMe) NH2 134 Des- (S)-a- E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- NH2- Me- Phe(2,6- Et-4'- 3-piridilalanina- His Pro di- OMe) NH2 fluoro) 135 Des- (S)-a- E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'- NH2- Me- Phe(2- Et-4'- fluorofenil)-3- His Pro fluoro) OMe) piridilalanina- NH2
27. 27. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: ComXaal X Xaaaa22 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaall-NH2 puesto # 139 CH3- (S)- T L-a-Me- T D Bip(2'-Et- 4 2'- 0- a- Phe(2- 4'OMe) metilfenil 3- -CO- Me- fluoro) piridilalanina- His Pro H2 140 CH3- (S)- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil 0- a- Phe(2,6- Et-4'- 3-piridilalanina- -CO- Me- d¡- OMe) NH2 His Pro fluoro) 141 CH3- N- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil> 0- Me- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- -CO- (D) fluoro) OMe) NH2 His Ala 142 CH3- N- E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'- 0- Me- Phe(2,6- Et-4'- fluorofenil)-3- -CO- (D) di- OMe) piridilalanina- His Ala fluoro) NH2
28. 28. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido aislado es :
29. 29. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
30. 30. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
31. 31. Compuesto de la Fórmula Vía: caracterizado porque P es hidrógeno, f luorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc) ; en donde R3a se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo y flúor; en donde Rio se selecciona del grupo que consiste de OH y NH2; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
32. 32. Compuesto de la Fórmula Vlla: Fórmula Vlla caracterizado porque P es hidrógeno, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc) ; en donde R6a es metoxi; en donde Rio se selecciona del grupo que consiste de OH y NH2; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
33. 33. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. 34. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, y al menos un agente terapéutico, en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lípidos.
35. 35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2 , un inhibidor de DPP4, un sensibilizador de insulina, un análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) , insulina y una meglitinida.
36. 36. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, insulina, GL-262570, isaglitazona, JTT-501, N-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, rapaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KP297, AC2993, LY315902, NVP-DPP-728A y saxagliptina .
37. 37. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente antiobesidad es seleccionado del grupo que consiste de un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta receptor de la tiroides, un antagonista de CB-1, un agonista del receptor NPY-Y2 ó NPY-Y4 y un agente anoréctico.
38. 38. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente antiobesidad es seleccionado del grupo que consiste de orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimonabant (SR141716A) , PYY (3-36) , polipéptido pancreático (PP) y mazindol.
39. 39. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente que disminuye los lípidos es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA-reductasa, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, y un inhibidor de ACAT.
40. 40. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente que disminuye los lípidos es seleccionado del grupo que consiste de pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, CP-529414, y LY295427.
41. 41. Uso de un polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia , hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol libres, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión.
42. 42. Uso de conformidad con la reivindicación 41, el cuál además comprende la administración concurrente o secuencial de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente ant i -hipertensor , y un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lípidos .
43. 43. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34 para la manufactura de un medicamento para tratar o retrasar la progresión o el inicio de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, el sanado de heridas, res i s tenc i a a la insul ina , hiperglucemia , hiperinsul inemia , s índrome X , compl i cac i ones diabét i cas , niveles sanguíneos elevado s de aminoácidos libres o glicerol , hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión .
44. 44. Método para administrar un polipéptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque copprende la administración parenteral de una formulación que copprende un polipéptido de conformidad con la reivindicación 1.
45. 45. Método para la administración de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la administración no parenteral de una formulación que comprende un polipéptido de conformidad con la reivindicación 1.
46. 46. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la administración parenteral es seleccionada del grupo que consiste de inyección intravenosa (IV) de bolo, infusión intravenosa, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración bucal, administración pulmonar y distribución oftálmica.
47. 47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la administración subcutánea involucra el uso de una formulación de liberación inmediata o sostenida.
48. 48. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la administración intramuscular involucra el uso de una formulación de liberación inmediata o sostenida. 49. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la formulación comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de un solvente o co-solvente, un agente solubilizador, un agente emulsificante, un agente espesante, un agente quelante, un anti-oxidante, un agente reductor, un conservador antimicrobiano, un amortiguador y un agente ajustador del pH, un agente de volumen, un protector y un ajustador de la tonicidad, y un aditivo especial. 50. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la formulación comprende además un sistema de distribución encapsulado. 51. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VI: en donde :
49. Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaaa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y etilo; R se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi ; R3a se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo de hidrógeno y metilo. 52. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque: Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 es etilo;
50. Rß es metoxi ; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a es hidrógeno; R es hidrógeno . 53. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VII: en donde : Rß se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo,
51. Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de D-Ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib) , ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor;
52. Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 54. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque: Rs es seleccionado del grupo que consiste de metilo,
53. Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-pro y ácido aminoisobutírico (Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His;
54. R3 es etilo; Rß es metoxi ; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a es hidrógeno; R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
55. 55. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido es un polipéptido de la Fórmula VIII: en donde : Rg se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, metilo y alquilo; Xaa2 es un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-Ala, N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro, ácido a-aminoisobutírico (Aib) , ácido 2-metil-azetidin-2-carboxílico, y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico; X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser y L-His; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo y etilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, metoxi y etoxi; R3a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metilo y etilo; R6a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y metoxi; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
56. 56. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque: Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de N-metil-D-Ala, a-metil-L-Pro y ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; X es flúor; Y es hidrógeno; Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser o L-His; R3 es etilo; Re es metoxi ; R3a es seleccionado del grupo que consiste de metilo y etilo; R6a es hidrógeno; R7 es hidrógeno .
57. 57. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: - - - - -
58. 58. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: ComXaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaaó Xaall-NH2 puesto # 1 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil) Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 10 H Aib E G T L-a-Me- D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil) Phe(2,6- Et-4'- 3-piridilalanina- d¡- OMe) NH2 fluoro) 76 H Aib E G T L-a-Me D Bip(2'- 4-fenil)-3- Phe(2- Et-4'- piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 57 H Aib E G T L-a-Me D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil)- Phe Et-4'- 3-piridilalanina- OMe) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil Phe(2- Et) 3-piridilalanina- fluoro) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-clorofenil)- Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(4' -trifloro Phe(2- Et-4'- metilfenil)-3- fluoro) OMe) piridilalanina- NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-metilfenil Phe(2- Et-4'- 3-piridilalanina- fluoro) OMe) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'- Phe(2,6- Et-4'- metoxifenil)-3- di- OMe) piridilalanina- fluoro) NH2 H Aib E G T L-a-Me- T S D Bip(2'- 4-(2'-etilfenil)- Phe(2,6- Et) 3-piridilalanina- di- NH2 fluoro) 97 H AAiibb E G TT LL--aa--MMee-- D Bip(2'- 4<2' netilfenil Phe(2- Me-4'- 3 iridilalanina- fluoro) OMe) NH2 114 H A Aiibb E G T T L L--aa--MMee-- D Bip(2'- 4 2'4nelilfenil Phe(2- Et-4'- 3-pitidilalanina- fluoro) OMe) NH2 18 H ( (SS))-- E G T T L L--aa--MMee-- D Bip(2'- 4 2' netilfenil)- a- Phe(2- Et-4'- 3 iridilalanina- Me- fluoro) OMe) NH2 Pro 119 H N N-- E E G G T T L L--aa--MMee-- T S D Bip(2'- 4 2'-metilfenil Me- Phe(2- Et-4'- 3 iridilalanina- (D)- fluoro) OMe) NH2 Ala 121 H ( (SS))-- EE GG TT LL--aa--MMee-- T S D Bip(2'- (S>4 2'- a- Phe(2- Et-4'- metilfenil)-a- Me- fluoro) OMe) Me-3- Pro piridilalanina- NH2 122 H AAiibb EE GG TT LL--aa--MMee-- T S D Bip(2'- (S)4 2'- Phe(2- Et-4'- metilfenil)-a- fluoro) OMe) Me-3- piridilalanina- NH2 123 H (S)-a- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4<2'-metilfe?iI)- Me- Phe(2- 4'-OMe) 3-piridilalanina- Pro fluoro) NH2 125 H (S)-a- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4-(3'^tletaxi Me- Phe(2- 4'-OMe) fenil 3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 129 H N-Me- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4 2'-metilfeni] ( )- Phe(2- 4'-OMe) 3-piridiIalanina- Ala fluoro) NH2 130 H Aib L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4<2'-metilfenil> Phe(2- 4'-OMe) 3 fluoro) piridilalanina- NH2 132 H (S)-a- L-a-Me- T s D Bip(2'-Et- 4<2'-etilfeni] 3- Me- Phe(2- 4'-OMe) piridilalanina- Pro fluoro) NH2 148 H Aib L-a-Me- T H D Bip(2'-Et- 4<2'-metilfa?i - Phe(2- 4 '-OMe) 3^)iridilalanina- fluoro) NH2
59. 59. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: Com- Xaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaal l-NH2 puesto # 12 Des- Aib E G L-a- T D Bip(2'- 4-(2'- NH2- Me- Et-4'- metilfenil)-3- His Phe(2,6- OMe) piridilalanina- di- NH2 fluoro) 133 Des- (S> L-a- D Bip(2'- 4-(2'- NH2- a- Me- Et-4'- metilfenil)-3- His Me- Phe(2- OMe) piridilalanina- Pro fluoro) NH2 134 Des- (S)- L-a- D Bip(2'- 4-(2'- NH2- a- Me- Et-4'- metilfenil)-3- His Me- Phe(2,6- OMe) piridilalanina- Pro di- NH2 fluoro) 135 Des- (S)- L-a- D Bip(2'- 4-(2'- NH2- a- Me- Et-4'- fluorofenil)- His Me- Phe(2- OMe) 3- Pro fluoro) piridilalanina- NH2 136 Des- (S)-a- L-a-Me- T s D Bip(2'- 4{3'-melpxifeniI)- NH2- Me- Phe Et-4'- 3-piridDalanina- His Pro OMe) WO. 137 (R)- Aib L-a-Me- T s D Bip(2'- 4-(2'-metilfenrfl>-3- Imp Phe(2- Et-4'- piridüalanina-NH2 fluoro) Ome) 138 (S)- Aib L-a-Me- T s D Bip(2'- 4 2' netilfeniIV3- Imp Phe(2- Et-4'- piridJalanina-NH2 fluoro) OMe)
60. 60. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado del grupo de compuestos en la siguiente tabla: Com- Xaal Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaalO Xaal l-NH2 puesto # 39 CH3- (S)- E G T L-a- T S D Bip(2'- 4-(2'- 0- a- Me- Et-4'- metilfenil)-3- -CO- Me- Phe(2- OMe) piridilalanina- His Pro fluoro) NH2 140 CH3- (S)-a- T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)- 0- Me-Pro Phe(2,6-di- 4 '-OMe) 3-piridilalanina- -CO- fluoro) NH2 His 141 CH3- N-Me- T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-metilfenil)- 0- (D) Phe(2- 4 '-OMe) 3-piridilalanina- -CO- Ala fluoro) NH2 His 142 CH3- N-Me- T L-a-Me- T S D Bip(2'-Et- 4-(2'-fluorofenil)- 0- (D) Phe(2,6-di- 4'-OMe) 3-piridilalanina- -CO- Ala fluoro) NH2 His
61. 61. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
62. 62. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
63. 63. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es
64. 64. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
65. 65. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es:
66. 66. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es: