MXPA06012900A - Tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilos como inhibidores de la cinasa proteica. - Google Patents

Tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilos como inhibidores de la cinasa proteica.

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MXPA06012900A
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MXPA06012900A
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Diane Harris Boschelli
Nan Zhang
Ana Carolina Barrios Sosa
Biqi Wu
Haris Durutlic
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Wyeth Corp
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Abstract

La presente invencion proporciona los compuestos de la formula II: en donde R1, R2 y X son como se definen anteriormente en la presente en la especificacion, que son utiles en el tratamiento del cancer, apoplejia, infarto del miocardio, dolor neuropatico, osteoporosis, enfermedad del rinon poliquistico, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, rechazo de transplante. La invencion tambien proporciona los procesos para producir los compuestos.

Description

TIENO[3 , 2 -b]PIRIDIN-6-CARBONITRILOS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA PROTEICA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los tieno[3 , 2-b]piridin- 6-carbonitrilos útiles como productos farmacéuticos, más particularmente a los 3-sustituido-tieno[3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilos, a los procesos para prepararlos y las formulaciones farmacéuticas que los contienen. Los 3-sustituido-tieno[3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilos son útiles como inhibidores de la cinasa proteica, particularmente para el tratamiento del cáncer, apoplejía, infarto del miocardio, dolor neuropático, osteoporosis, enfermedad del riñon poliquístico, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, y rechazo de trasplantes. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos que inhiben la actividad de las cinasas proteicas . Las cinasas proteicas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de aminoácido, tal como tirosina, serina, treonina, o histidina sobre una proteína.
La regulación de estas cinasas proteicas es esencial para el control de una amplia variedad de eventos celulares incluyendo la proliferación y la migración. Las cinasas proteicas específicas han sido implicadas en diversas REF.: 176704 condiciones incluyendo el cáncer [Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355(2001)) Traxler, P.M. , Exp . Opin . Ther . Pa tents , 8, 1599 (1998); Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]; restenosis [Mattson, E., Trenes Cardiovascular Medicine 5, 200 (1995)]; ateroesclerosis [Raines, E.W., Bioessays, 18, 271 (1996)]; angiogénesis [Shawver, L.K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J. , Nature Medicine, 1, 27 (1995)] apoplejía [Paul, R. Nature Medicine 7, 222 (2001)]; y osteoporosis [Boyce, J". Clin . Invest . , 90, 1622 (1992)]. Las cinasas de tirosina (TK) son una clase de cinasas proteicas. La familia mayor de TK proteicas citoplásmicas en la familia Src que consiste de al menos ocho miembros (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck y Blk) que participa en una variedad de vías de señalización [Schwartzberg, P. L. , Oncogene, 17, 1463 (1998)]. El miembro prototípico de esta familia de tirosina cinasa es Src, que está involucrado en la proliferación y en la respuesta de migración en muchos tipos celulares [Sawyer, T., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)]. Se ha mostrado que la actividad de Src es elevada en tumores de mama, de colon (~ 90%) , pancreático (> 90%) y hepático (> 90%) . La actividad de Src incrementada en gran medida está también asociada con la metástasis (> 90%) y el pobre pronóstico. El mensaje de Src antisentido impide el crecimiento de las células tumorales del colon en ratones desnudos [Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)], sugiriendo que los inhibidores de Src podrían retardar el crecimiento tumoral . Además de su papel en la proliferación celular, Src también actúa en las vías de respuesta al estrés, incluyendo la respuesta epóxica. Estudios en ratones desnudos con células tumorales de colon que expresan el mensaje Src antisentido han reducido la vascularización [Ellis, L. M. , J. Biol . Chem., 273, 1052 (1998)], que sugiere que los inhibidores de Src podrían ser antiangiogénesis así como antiproliferativos . Src perturba las interacciones célula-célula asociadas con la E-cadherina [E. Avezienyte, Nature Cell Bio., 4, 632 (2002)]. Un inhibidor de Src de bajo peso molecular previene esta perturbación, con lo cual se reduce la metástasis de las células cancerosas [Nam, J. S., Clinical Cáncer Res., 8, 2340 (2002)]. Los inhibidores de Src pueden prevenir el daño secundario que resulta de un incremento mediado por VEGF en la permeabilidad vascular como aquel observado después de la apoplejía [Eliceiri, B. P., Mol. Cell., 4, 915 (1999); Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)]. El bloqueo de Src previene la disociación del complejo que involucra Flk, VE-cadherina, y ß-catenina, con la misma cinética con la cual éste previene VP/edema mediado por VEGF, y explica el requerimiento de Src en la permeabilidad mediada por VEGF y proporciona una base para la inhibición de Src como una opción terapéutica para pacientes con infarto agudo del miocardio [Weis, S., J. Clin. Invest., 113, 885 (2004)]. Src también juega un papel en la osteoporosis . Se encontró que los ratones manipulados por ingeniería genética son deficientes en la promoción de Src mostrando os eopetrosis, la falla para resolver el hueso [Soriano, P. , Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B. F., J. Clin., Invest, 90, 1622 (1992)]. Este defecto fue caracterizado por una falta de actividad de los osteoclastos . Ya que los osteoclastos normalmente expresan altos niveles de Src, la inhibición de la actividad de la cinasa de Src puede ser útil en el tratamiento de la osteoporosis [Missbach, M. , Bone, 24, 437 (1999)]. Los inhibidores del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) podrían proporcionar el tratamiento del dolor neuropático crónico [Urban, L. Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)]. La actividad de los receptores de NMDA es regulada por las cinasas de la familia de Src (SFKs) (Yu, X. M. , Proc . Nat. Acad. Sci . , U.S.A., 96, 7697 (1999) y el inhibidor de SFK de bajo peso molecular, PP2 , disminuye la fosforilación de la subunidad NR2 del receptor de NMDA [Guo, W.J. Neuro., 22(14), 6208 (2002)]. Los inhibidores de SFK por lo tanto tienen el potencial en el tratamiento del dolor neuropático. Las cinasas de tirosina (TK) son divididas en dos clases: las TK no transmembranales y las TK del receptor del factor de crecimiento transmembranal [Blume-Jensen, p., Nature, 411, 355 (2001)]. Los factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , se enlazan al dominio extracelular de su socio RTK sobre la superficie celular, lo cual activa el RTK, iniciando una cascada de transducción de señales que controla una amplia variedad de respuestas celulares, incluyendo la proliferación y la migración. La sobreexpresión de EGF y también de los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), que incluye EGF-r, erbB-2, erbB-3 y erbB-4, está implicada en el desarrollo y progresión del cáncer [Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996), Davies, D. E., Biochem. Pharmacol . , 51, 1101 (1996) y Modjtahedi, E., Int. J. Oncol . , 4, 277 (1994)].
Específicamente la sobreexpresión del producto de cinasa del receptor del encogen erbB-2, ha estado asociado con cánceres humanos de mama y de ovario [Sla on, D. J. , Science, 244, 707 (1989) and Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)]. La suprarregulación de la actividad de la cinasa de EGFr ha estado asociada con tumores epidermoides [Reiss, M. , Cáncer Res., 51, 6254 (1991)]; tumores de mama [Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)]; y tumores que involucran otros órganos mayores [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull . , 47, 87 (1991)].
Es también conocido que la desregulación de los receptores de EGF es un factor en el crecimiento de los quistes epiteliales en la enfermedad descrita como enfermedad del riñon poliquístico [Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatric Res., 37(6), 755 (1995); Gattone, V. H., Developmental Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P. D., Eur. J. Cell Biol . , 61(1), 131, (1993)]. Los compuestos de esta invención, los cuales inhiben la función catalítica de los receptores de EGF, son en consecuencia útiles para el tratamiento de esta enfermedad. Además de EGFr, existen otros diversos RTK que incluyen FGFr, el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés); flk-1, también conocido como KDR, y fit-1, los receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés); y PDGFr, el receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) . La formación de los nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis, es esencial para el crecimiento tu oral . Dos inhibidores naturales en angiogénesis, la angiostatina y la endostatina, inhibieron dramáticamente el crecimiento de una variedad de tumores sólidos [O'Reilly, M. S., Cell, 79, 315 (1994); O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996); O'Reilly, M. S., Cell, 88, 277 (1997)]. Ya que se sabe que FGF y VEGF estimula la angiogénesis, la inhibición de la actividad de la cinasa de sus receptores debería bloquear los efectos angiogénicos de estos factores de crecimiento. Además, las cinasas de tirosina del receptor tie-1 y tie-2 también juegan un papel clave en la angiogénesis [Sato, T. N. , Nature, 376, 70 (1995)]. Los compuestos de la invención que inhiben la actividad de la cinasa de FGFr, flk-1, flt-1, tie-1 o tie-2 pueden inhibir el crecimiento tumoral por su efecto sobre la angiogénesis. PDGF es un potente factor del crecimiento y quimioatrayente para células del músculo liso (SMCs) . El reangostamiento de las arterias coronarias después de lá angioplastia es debido en parte a la proliferación aumentada de las SMCs en respuesta a los niveles incrementados de PDGF. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la actividad de cinasa de PDGFr pueden ser útiles en el tratamiento de la restenosis. Además, ya que PDGF y PDGFr son sobreexpresados en varios tipos de gliomas humanos, las células pequeñas capaces de suprimir la actividad de PDGFr, tienen utilidad potencial como productos terapéuticos anticancer [Nister, M. , J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991); Strawn, L. M. , J. Biol . Chem. 269, 21215 (1994) ] . Otras RTK que podrían ser inhibidas potencialmente por los compuestos de esta invención incluyen el receptor del factor estimulador de colonias, los receptores del factor de crecimiento nervioso (trka, trkB y trkC) , el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento similar a insulina, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos y el receptor de las células hepáticas de eritropoyetina (EPH, por sus siglas en inglés) . Además de los RTK consiste otra familia más de TK denominada la proteína citoplásmica o los TK no receptores. Los TK de proteínas citoplásmicas tienen actividad de cinasa intrínseca, están presentes en el citoplasma y en el núcleo, y participan en diversas vías de señalización. Existen un gran número de TK de no receptor que incluyen Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 y Csk. Los inhibidores de la cinasa Abl son útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, como se pone en evidencia por STI-571, como estabilizada como Gleevec [Kantarjian, H., N. Engl . J. Med. , 346 (9), 645 (2110)]. Los compuestos que son inhibidores dobles de Src y Abl pueden ser útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica resistente al Gleevec (CML) [Warmuth, M. , Current Pharm. Design, 9, 2043 (2003)]. Dos miembros de las TK proteicas citoplásmicas, lck y ZAP-70 son predominantemente expresadas sobre las células T y las células asesinas naturales (NK) . Los inhibidores de estas cinasas pueden suprimir el sistema inmune y por lo tanto tienen potencial terapéutico posible para tratar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, sepsis, y rechazo de transplante [Kamens, J. S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001); Myers, M. , Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)]. Un inhibidor de Lck de bajo peso molecular es efectivo en la prevención del rechazo del aloinjerto [ aegell, W. Transplant. Proceed. 34, 1411 (2002)]. Además de las TK, existen varias cinasas adicionales incluyendo aquellas que fosforilan la serina y/o la treonina sobre las proteínas . Una vía mayor en la cascada de transducción de la señal celular es la vía de la cinasa proteica activada por mitógeno (MAPK) , que consiste de la cinasas de MAP (MAPKK) incluyendo mek, y sus sustratos, las cinasas de MAP (MAPK), incluyendo erk [Seger, R. , FASEB, 9, 726 (1995)]. Cuando son activadas por la fosforilación sobre dos residuos de serina por las cinasas corriente arriba (5') tales como los miembros de la familia raf, mek cataliza la fosforilación de los residuos de treonina y tirosina sobre erk. erk activada fosforila luego y activa los factores de la transcripción en el núcleo y en otros objetivos celulares. La sobeexpresión y/o la sobreactivación de mek o erk está asociada con diversos cánceres humanos [Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest, 99, 1478 (1997)]. Como se mencionó anteriormente, los miembros de la familia raf de las cinasas fosforilan los residuos de serina sobre mek. Existen tres miembros de cinasa de serina/treonina de la familia raf, conocidos como a-raf, b-raf y c-raf . Mientras que las mutaciones en los genes de raf son raras en cánceres humanos, c-raf es activada por el oncogen ras que es mutado en un amplio número de tumores humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de cinasa de c-raf puede proporcionar una forma para prevenir el crecimiento tumoral mediado por raf [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. Las cinasas dependientes de ciclina (cdks) , incluyendo cdc2 /ciclina B, cdk2 /ciclina A, cdk2 /ciclina E y cdk4/ciclina D, y otras, son cinasas de serina/treonina que regulan la división de las células de mamífero. La actividad o activación incrementada de estas cinasas está asociada con el desarrollo de los tumores humanos [Garrett, M. D. , Current Opin. Genetics Devel . , 9, 104 (1999); Webster, K. R. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)]. Las cinasas de serina/treonina adicionales, incluyen PDKl , SGK y las cinasas proteicas A, B y C, conocidas como PKA o la cinasa proteica dependiente de la AMP cíclica, PKB (Akt) y PKC, de las cuales las tres juegan papeles clave en las vías de transducción de señales, responsables de la oncogénesis [Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4(3), 277 (1998)]. Los compuestos capaces de inhibir la actividad de cinasa de mek, erk, raf, cdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E, cdk4/ciclina D, PDKl, SGK, PKA, PKB (Akt) o PKC pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal, tal como el cáncer. La cinasa de serina/treonina UL97 es una cinasa proteica asociada con el virion que es requerida para la replicación del citomegalovirus humano [Wolf, D. G., Arch. Virology 143(6), 1223 (1998) y He, Z., J. Virology, 71, 405(1997)]. Los compuestos capaces de inhibir la actividad de cinasa de UL97 pueden ser productos terapéuticos antivirales útiles. Ya que ciertas bacterias requieren acción de una cinasa de histidina para la proliferación [Loomis, W. F., J. Cell Sci . , 110, 1141 (1997)], los compuestos capaces de inhibir tal actividad de cinasa de histidina pueden ser agentes antibacterianos útiles. Las tieno[3 , 2-b]piridinas, tieno[2 , 3-b]piridinas y ciertos derivados piridina y pirimidina, han sido notados como inhibidores de cinasa. Estos compuestos difieren en naturaleza y en la colocación de los sustituyentes en diversas posiciones, cuando se comparan a los compuestos de esta invención. La solicitud co-pendiente WO 2004/048386 publicado el 10 de Junio del 2004 (los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente) describe los 2-sustituido-tieno[3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilos y los 2-sustituido-tieno[2, 3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de la cinasa proteica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula II en donde : X es -NH-, -NR4-, -0-, -S(0)m-, O -NHCH2-; m es un número entero de 0-2 n es un número entero de 2-5, q es un número entero de 0-5, R1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, R4 , -OR4, -S(0)mR4, -NR4R4 , -NR"S(0)mR4 -OR6OR4, -OR6NR4R4 , -N(R4)R6OR4 -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(0)R4, -C(0)R\ C(0)OR4 -C(0)NR4R4 0C(0)R4, -0C(0)0R4, -OC(0)NRR4, NR'iC(0)R -NRyC(0)0R -NR4C(0)NR4R4, -R^DR4, -R5NR4R4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NR4R4, -R5OC(0)R4, -R50C(0)0R4, -R0C10) NRR4, -R5NRC(0)R4, -R5NRC(0)OR4, -R5NRC (O) NRR , o YR7; R2 es R3, J, -C(0)XR3, o -CHO, en donde el grupo R3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1,3-dioxolano, -R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ, o -X (C (R9) 2) qR8 ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es un grupo divalente que comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. R6 es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un anillo arilo o heterociclico, o un anillo arilo o heterociclico fusionado a uno a tres anillos arilo o heterocíclico, en donde cualquiera de los anillos arilo, cicloalquilo o heterociclico pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, -arilo, -CH2-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(0)m-aril?, J, -N02, -CN, -N3 , -CHO, -CF3, -OCF3, R4, -OR4, -S(0)mR4, NR4R4, -NR4S(0)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R )R6NR4R4, NR4C(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4-, -OC(0)OR4, OC(0)NR4R4, -NR4C(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NRC(0)NR4R4, -R5OR4, R5NR4R4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NR4R4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C (O) NR4R4 , -R5OC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R5OC(0)NR4R4, -R5NRC (O) R4 , R5NRC (O) OR4 , O -R5NR4C(0)NRR4; R8 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R9 es R4 o F; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(OH)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, - (C (R9) 2) qX- , -C=C-, -CH=CH- o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo, o Z y Z' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y puede comprender morfolina, piperazina, piperidina, opcionalmente sustituido con -R8 sobre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o sobre nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2)nXR8, -C (R9) 2) nNZ" Z" ' , o un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2) qXR8, - (C (R9) 2) qNZ" Z ' " ; Z" ' y Z" pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo, o Z" y Z" ' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y J es flúor, cloro, bromo o yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En algunas modalidades, XR1 es -NH-R1. R1 puede ser, por ejemplo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J o -OR4, en donde R4 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 puede ser J o R3 en donde R3 es arilo o heterociclo y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1,3-dioxolano, R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X (C (R9) 2) nXR8, -X(C (R9)2)nQ, o -X(C(R9)2)qR8. En algunas modalidades, R2 puede ser J o R3, en donde R3 es arilo o heterociclo y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -CHO, -(C(R9)2)qQ, o R8. Q puede ser NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z y Z' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterociclo que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, el anillo puede estar sustituido sobre el nitrógeno por R4. R8 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo. J puede ser cloro o bromo. En algunas modalidades, R9 es hidrógeno. Ciertas modalidades incluyen los compuestos en donde q es 1. Los compuestos de la invención incluyen: 3-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3,2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- (4-formilfenil) tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (dimetilamino)metil] fenil} tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] fenil} tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Para los propósitos de esta invención un heterociclo o anillo heterocíclico es un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático de 3 a 14 miembros, de 1 a 3 anillos fusionados que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno. Cada anillo del sistema de anillo puede estar completamente insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado. Las porciones heterocíclicas incluyen, pero no están limitadas a, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1, 2 , 4-triazol , tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, 1, 3 , 4-oxadiazol , 1,2,4-oxadiazol, 1, 3 , 4-tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1, 3 , 5-triazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S, S-dióxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, aziridina, oxirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, 1,2-pirano, 1,4-pirano, dioxano, 1 , 3-dioxolano, tetrahidropirano, isoindeno, indol, 2 , 3-dihidroindol, 2-indazol, isoindazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzotriazol, benzotiazol, benzoxazol, bencisoxazol , 1, 2-benzopirano, cinolina, pfalazina, quinazolina, 1 , 8-naftiridina, pirido [3 , 2-b]piridina, pirido [3 , 4-b]piridina, pirido [4, 3-b]piridina, pirido[2,3-d] pirimidina, purina, y pteridina. El heterociclo puede ser oxidado sobre un átomo de nitrógeno para proporcionar el N-óxido correspondiente, tal como piridin-N-óxido o quinolin-N-óxido. El heterociclo puede estar también oxidado sobre un nitrógeno tri-sustituido para proporcionar el N-óxido correspondiente tal como N-etilpiperazin-N-óxido. El heterociclo puede contener un grupo carbonilo sobre uno de los átomos de carbono, tal como pirrolidina, 1, 3 , 4-oxadiazol-2-ona, o 2-indanona. El heterociclo puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes seleccionados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi , ciano, halógeno, hidroxilo, o nitro. Para los propósitos de esta invención, el término "arilo" es definido como una porción de hidrocarburo aromático y puede estar sustituida o no sustituida, y puede contener por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono y tener uno a tres anillos. Uno o más anillos del sistema de anillos puede estar parcialmente saturado o completamente saturado. Un arilo puede estar seleccionado de pero no limitado a, fenilo, naftilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, indano, indeno o bifenilo y puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes seleccionados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi , ciario, halógeno, hidroxilo o nitro. Para los propósitos de esta invención "alquilo" incluye las porciones alquilo lineales o ramificadas, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono e incluyen isopropilo, n-butilo, y similares. Para los propósitos de esta invención, el término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo alicíclicos de 3 a 7 átomos de carbono e incluyen un carbociclo simple, así como un carbociclo que contiene un sustituyente alquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. Para los propósitos de esta invención, "alquenilo" es definido como un radical hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye las cadenas de carbono lineales o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, en todos los posibles isómeros configuracionales,' por ejemplo, cis y trans, e incluye etenilo, 3-hexen-l-ilo y similares . Para los propósitos de esta invención, "alquinilo" incluye la cadena de carbono lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye propenilo y similares. En una modalidad de esta invención, los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar sustituidos con sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, hidroxilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo y acilo. Para los fines de esta invención, "alcoxi" comprende un grupo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo alquilo enlazado a un átomo de oxígeno e incluye metoxi, t-butoxi y también incluye los poliésteres tales como -O (CH2) 2OCH3- . Un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono es definido como un grupo alquilo enlazado a un átomo de azufre e incluye metiltio y similares. Un grupo carboxilo es definido como -C(0)OH, y un grupo alcoxicarbonilo es definido como -C(0)OR en donde R es un grupo de 1 a 6 átomos de carbono e incluye metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y similares. Un grupo acilo es definido como un grupo -C(0)R en donde R es un radical alifático (por ejemplo, alquilo) o arilo e incluye acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y similares. Los compuestos de esta invención pueden incluir un "grupo divalente" definido en la presente como un grupo de enlace, por ejemplo, -CH2CH2- . Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden de este modo dar origen a estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros . Mientras que son mostrados sin importar la estereoquímica en la fórmula II, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los estereoisómeros R y S (mezclas escalé icas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se debe notar que los estereoisómeros de la invención que tienen la misma configuración relativa en un centro quiral pueden no obstante tener diferentes designaciones R y S dependiendo de la sustitución en el centro quiral indicado. Algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más dobles enlaces; en tales casos, los compuestos de esta invención incluyen cada uno de los posibles isómeros configuracionales, así como mezclas de estos isómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula II con una porción acida pueden ser formadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos incluyen álcali (por ejemplo, N-tetrabutilamonio) . Similarmente, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica, las sales pueden ser formadas a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Por ejemplo, las sales pueden ser formadas a partir de los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico, y similares. Esta invención incluye un método para tratar o inhibir una condición patológica o trastorno en un mamífero, que comprende, proporcionarle al mamífero una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La condición patológica o trastorno es indicada como un incremento en la expresión de Src. Los ejemplos de condiciones o trastornos patológicos incluyen, pero no están limitados a, cáncer, apoplejía, infarto del miocardio, osteoporosis, enfermedad del riñon poliquístico, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, y rechazo de transplantes, y dolor neuropático. El cáncer puede ser encontrado por ejemplo, en la mama, el colon, el pulmón, en el páncreas y en el hígado. Esta invención incluye un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I que comprende: a. el tratamiento con N-bromosuccinimida de un compuesto de la fórmula (a) ; (a) para proporcionar un compuesto de la fórmula (b) ; b. agregar un compuesto de la fórmula RXH al compuesto de la fórmula (b) para formar un compuesto de la fórmula II en donde R2 es bromo; y c. tratar el compuesto producido en el paso (b) con un compuesto que comprende la fórmula R3-H, R3-BL1L2, o R3SnR3, en presencia de un catalizador de paladio opcionalmente en un sistema solvente, para formar un compuesto de la fórmula II, en donde Br es reemplazado por R3. Esta invención también incluye un compuesto que tiene la estructura: Los términos utilizados en esta especificación tienen en general su significado ordinario en la técnica, dentro del contexto de la invención, y en el contexto específico donde cada término es utilizado. Ciertos términos son discutidos más adelante, o en otro sitio en la especificación, para proporcionar una guía adicional al practicante en la descripción de los compuestos, composiciones y métodos de la invención y cómo elaborarlos y utilizarlos. Además, se apreciará que la misma cosa puede ser expresada en más de una forma. En consecuencia, el lenguaje y los sinónimos alternativos pueden ser utilizados para cualesquiera o más de los términos discutidos en la presente, tampoco es de significancia especial que éstos sean utilizados, ya sea que un término sea o no elaborado o discutido en la presente. El uso de ejemplos en cualquier sitio en esta especificación, incluyendo los ejemplos de cualesquiera términos discutidos en la presente, es ilustrativo únicamente, y de ningún modo limita el alcance y significado de la invención o de algún término ejemplificado. De igual modo, la invención está limitada a los ejemplos presentados.
Además de las utilidades, en la presente se describen algunos ejemplos de esta invención que son intermediarios útiles en la preparación de otros compuestos de esta invención. A todo lo largo de esta solicitud, son presentadas estructuras con nombres químicos, donde surja alguna pregunta con respecto a la nomenclatura prevalece la estructura. Los siguientes detalles experimentales son descritos para ayudar a un entendimiento de la invención, y no se pretende y no debe considerarse que limiten de ningún modo la invención descrita en las reivindicaciones siguientes . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención fueron preparados de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción: (1) a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles, (2) a partir de materiales iniciales conocidos que pueden ser preparados como se describe en los procedimientos de la literatura, o (3) a partir de nuevos intermediarios descritos en los esquemas de reacción y los procedimientos experimentales. Los isómeros ópticamente activos pueden ser preparados, por ejemplo, mediante la resolución de los derivados racémicos o mediante síntesis asimétrica. La resolución puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como en presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o combinaciones de las mismas . Las reacciones son realizadas en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para la transformación que se efectúa. Es comprendido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica que los diversos grupos - funcionales presentes sobre la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar el juicio respecto al orden de los pasos sintéticos, grupos protectores si se requiere, y las condiciones de desprotección. Los sustituyentes sobre los materiales iniciales pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán aparentes para una persona experta en la técnica. Las reacciones son corridas bajo atmósferas inertes donde sea apropiado . La preparación de los compuestos e intermediarios de esta invención abarcada por la fórmula II se describen como sigue. Como se muestra en el esquema 20, la descarboxilación de un 3-amino-2-tiofencarboxilato de la fórmula 1 con N-metilpiperazina en N-metilpirrolidinona proporciona los 3-aminotiofenos de la fórmula 2. Esta descarboxilación puede también ser realizada en una base tal como hidróxido de sodio acuoso a temperaturas elevadas. La adición (etoximetilen) -cianoacetato de etilo a los compuestos de la fórmula 2, en un solvente tal como tolueno, proporciona el propenoato intermediario. La ciclización térmica de estos propionatos intermediarios en un sistema solvente tal como éter de difenilo y bifenilo, da como resultado los 7-oxo-4 , 7 -dihidrotieno[3 , 2-b]piridin-6 -carbón i tri los de la fórmula 3. Los compuestos de la fórmula 3 pueden ser también preparados mediante la ruta alternativa descrita en el esquema de reacción 20. El tratamiento de los 3 -amino-2 - tiof encarboxilatos de la fórmula 1 con el dimetilacetal de la dimetilformamida, proporciona las amidinas de la fórmula 4. La adición de estas amidinas al anión de acetoni trilo , generado a baja temperatura, preferentemente a -782C por la acción del N-butil-litio sobre acetoni trilo , en un solvente tal como tetrahidrof urano , proporciona los 7-oxo-4,7-dihidrotieno-[3 , 2 -b]piridin- 6 -carboni trilos de la fórmula 3. El tratamiento de los compuestos de la fórmula 3 con un agente de cloración, preferentemente oxicloruro de fósforo, proporciona los compuestos de la fórmula 5. La adición de un compuesto de la fórmula R1XH, donde X es NH o NR , a los compuestos de la fórmula 5, en presencia de clorhidrato de piridina, en un solvente tal como 2 -etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-1302C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70SC, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención en donde X es NH o NR4. Alternativamente, la adición de un compuesto de la fórmula R1XH, en donde X es NH o NR , a un compuesto de la fórmula 5 en presencia de un catalizador de paladio tal como tri (debencilidenacetona) -dipaladio ( 0 ) y un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino ) bifenilo , y fosfato de potasio, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas, preferentemente de 902C proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención, en donde X es NH o NR4. La adición de un compuesto de la fórmula R1XH, en donde X es O, a los compuestos de la fórmula 5, opcionalmente con la adición de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilformamida a temperatura elevada, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención en donde X es oxígeno. La adición de un compuesto de la fórmula R^H, donde X es azufre, a los compuestos de la fórmula 5, en un solvente tal como dimetilformamida, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención donde X es azufre. La adición de un compuesto de la fórmula RXXH, donde X es NHCH2, a los compuestos de la fórmula 5, opcionalmente con la adición de una base tal como N,N-diisopropilamina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperatura elevada, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención donde X es NHCH2. Alternativamente, el grupo etilo del compuesto 6, 7 -clorot ieno [ 3 , 2 -b] iridin- 6 -carboxilato de etilo [Thompson, M . ; Forbes , I. F. EP 126970] es hidrolizado al ácido 6 - carboxí lico correspondiente 7, con hidróxido de sodio acuoso con un cosolvente tal como etanol a temperatura elevada. El análogo 8 de 6-carboxamida correspondiente es preparado mediante el tratamiento del compuesto 7 con un reactivo tal como cloruro de tionilo o alternativamente N,N-carbonildii idazol y similares, seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso o alternativamente gas amoniaco. La deshidratación de 8 con un reactivo tal como cloruro cianúrico proporciona el intermediario 9 7-clorotieno[3 , 2 -b]piridin- 6 -carboni trilo .
Esquema de reacción 20 R2 = alquilo o fenilo 8 cloruro cianúrico El esquema de reacción 21 describe una ruta para la preparación de los compuestos de la invención de la fórmula II donde R2 es bromo. El tratamiento de 9 con N-bromosuccinimida a temperatura elevada, preferentemente a 40-90aC, en un solvente tal como dimetilformamida o ácido acético proporciona el compuesto 10. La adición de un compuesto de la fórmula R1XH, en donde X es NH o NR4, a los compuestos de la fórmula 10, en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130aC, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70aC, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención, donde X es NH o NR4 y R2 es Br . Alternativa, la adición de un compuesto de la fórmula RXXH, donde X es NH o NR4, o un compuesto de la fórmula 10 en presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona) -dipaladio(O) y un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2 ' -(N,N-dimetilamino)bifenilo, y fosfato de potasio en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas preferentemente de 90SC proporciona compuestos de la fórmula II de la invención, donde X es NH o NR4 y R2 es bromo. La adición de un compuesto de la fórmula R1XH, donde X es oxígeno, o los compuestos de la fórmula 10, opcionalmente con la adición de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilformamida a temperatura elevada, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención, donde X es oxígeno y R2 es bromo. La adición de un compuesto de la fórmula RXXH donde X es azufre, a los compuestos de la fórmula 10, en un solvente tal como dimetilformamida, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención, donde X es azufre y R2 es bromo. La adición de un compuesto de la fórmula R1XH donde X es NHCH2, a los compuestos de la fórmula 10 opcionalmente con la adición de una base tal como N,N-diisopropilamina, en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperatura elevada, proporciona los compuestos de la fórmula II de la invención, donde X es NHCH2 y R2 es bromo. Los compuestos de la invención de la fórmula II donde R2 es un grupo alquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo, pueden ser preparados como se describen en el esquema de reacción 21 a partir de los compuestos de la fórmula II, donde R2 es bromo. El tratamiento de los compuestos de la fórmula II, donde R2 es bromo con un alquenilo o alquinilo de la fórmula R3-H en presencia de un catalizador de paladio, proporciona los compuestos de la fórmula II, donde R2 es ya sea un grupo alquenilo o alquinilo. Este grupo alquenilo o alquinilo puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heterociclo, y también alquilo y alquilamino entre otros. Para la adición de los alquenilos de la fórmula R3-H, el catalizador de paladio preferido es el acetato de paladio en presencia de un ligando, preferentemente tri- o tolilfosfina, en un sistema solvente que incluye trietilamina o preferentemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida. Para la adición de los alquinilos de la fórmula R3-H, el catalizador de paladio preferido es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula 11/ donde R2 es bromo con un compuesto de organoboro de arilo o heterociclo de la fórmula R3-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio, proporciona los compuestos de la fórmula II, donde R2 es un grupo arilo o heterociclo. En los compuestos de la fórmula R3-BL1L2, los grupos L1L2 representan ligandos, e incluyen grupos tales como alcoxi inferior y preferentemente hidroxilo. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-BL1L2, puede estar sustituido con grupos que incluyen arilo y heterociclo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-BL1L2, puede ser también fusionado a un segundo grupo arilo o heterociclo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R3-BLXL2, el catalizador de paladio preferido es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso saturado y éter dimetílico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula II, donde R2 es ya sea un grupo arilo o heterociclo, pueden ser también preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II, donde R2 es bromo, con un compuesto de estanano de arilo o heterocíclico de la fórmula R3-SnR3, en presencia de un catalizador de paladio. En compuestos de la fórmula R3-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-SnR3, puede estar sustituido con grupos que incluyen arilo y heterociclo y también formilo, carboxilato, acetilo, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-SnR3 puede ser también fusionado a un segundo grupo arilo o heterociclo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R3-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula II, donde R2 es un grupo alquinilo pueden ser preparados mediante la ruta alternativa mostrada en el esquema de reacción 21. El tratamiento de un compuesto de la fórmula II, donde R2 es boro con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un sistema de solvente tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula II, donde R2 es un grupo 2-( trimetilsilil) etinilo. La reacción de los compuestos de la fórmula II, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo con arilyodos o heterociclilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) , en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula II, donde R2 es 2- (aril) etinilo o un grupo 2- (heterociclo) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede se escindido mediante tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula II, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de reacción 21 II R2 = = ar||0 0 heteroarllo p R2 = R3 p arito o heteroarllo Algunas rutas adicionales a los compuestos de la invención de la fórmula II son mostrados en el esquema de reacción 22. Los compuestos de la fórmula II donde el grupo R2 es R3-CHO puede ser convertido a los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-CHO vía la aminación reductiva. El tratamiento de los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-CHO con una amina de la fórmula QH en presencia de un agente reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un sistema de solventes que incluyen diclorometano y N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de ácido acético, proporciona los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-CH2Q. Los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-CH2OH pueden ser obtenidos como un subgrupo de esta reacción, vía la reducción del grupo formilo de los compuestos de la fórmula II donde el grupo R2 es R3-CHO. Los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-CHO pueden ser preparados mediante hidrólisis del grupo acetal de los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-acetal, preferentemente con ácido clorhídrico acuoso en presencia de un co-solvente tal como tetrahidrofurano. El esquema de reacción 22 también describe la preparación de los compuestos de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3- (C (R8) 2) q-C02H, y R3- (C (R8) 2) q-CONQ a partir de los compuestos de la formula II, donde el grupo R2 es R3-(C (R8) 2)q-C02R4. Los compuestos de la formula II, donde el grupo R2 es R3- (C (R8) 2)q-C02R4 son convertidos a los ácidos correspondientes de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-(C (R8) 2) q-C02H mediante tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en un cosolvente tal como etanol a temperaturas elevadas. Las amidas correspondientes de la fórmula II, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-CONQ son preparadas mediante el tratamiento del ácido con N,N-carbonildiimidazol o alternativamente cloruro de tionilo o similares, seguido por la adición de una amina de la fórmula QH. Además, las amidas correspondientes de la fórmula II, donde el grupo R2 es R3-(C(R8)2)q-CONHR8 o R3-(C(R8)2)q-CONH2 son preparadas mediante tratamiento del ácido con N,N-carbonildiimidazol o alternativamente cloruro de tionilo o similares, seguido por la adición de una amina de la fórmula R8NH2, o de hidróxido de amonio o amoniaco gaseoso (g) .
Esquema de reacción 22 R2 = R3-CH,OH R2 = 2R4 R2 = R3-(C(R8)2)q-C02H R2 = R3-(C(R8)2)q-CONH2 R2 = R3-(C(R8)2)q-CONHR8 R2 = R3-(C(R8)2)q-COQ El esquema de reacción 23 describe una ruta alternativa para la preparación de los compuestos de la invención de la fórmula II. El tratamiento del intermediario 10 con un reactivo de alquenilo o de alquinilo de la fórmula R3-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los intermediarios de la fórmula 11 donde R3 es ya sea un grupo alquenilo o alquinilo. Este grupo alquenilo o alquinilo puede ser sustituido con grupos que incluyen arilo y heterociclo y también alquilo y alquilamino entre otros. El grupo arilo o heterociclo puede también estar sustituido con grupos tales como alcoxi, alquilamino y otros. Para la adición de alquenilos de la fórmula R3-H el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferentemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietalimina o preferentemente una mezcla de trietilamina y N,N' -dimetilformamida. Para la adición de alquinilos de la fórmula R3-H, el catalizador de paladio preferido es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. La adición de un compuesto de la fórmula R1NH2 a los compuestos de la fórmula 11, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130SC, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-702C, o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio(O) y (2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino) bifenilo, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 902C, proporciona los compuestos de la fórmula II. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 10 en un compuesto de organoboro arílico o heterocíclico de la fórmula R3-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio, proporciona los intermediarios de la formula 11, donde R3 es ya sea un grupo arilo o heterociclo. En los compuestos de la formula R3-BLXL2, los grupos L1L2 representan ligandos que incluyen grupos tales como alcoxi inferior y preferentemente hidroxilo. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-BLXL2 puede estar sustituido con grupos que incluyen arilo y heterociclo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino entre otros. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-BL1L2 puede ser también fusionado a un segundo grupo arilo o heterociclo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R3-BL1L2 el catalizador de paladio preferido es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso saturado y éter dimetílico de etilenglicol. La adición de un compuesto de la fórmula R1-NH2 a los compuestos de la fórmula 11, opcionalmente con la adición del clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-1302C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-702C o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencildenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino)bifenilo, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas, tal como 902C, proporciona los compuestos de la fórmula II. Los intermediarios de la fórmula 11 en donde R2 es ya sea arilo o heterociclo pueden ser también preparados mediante la reacción de los intermediarios de la fórmula 10 con un compuesto de estanano de arilo o de heterociclo de la fórmula R3-SnR3, en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R3-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-SnR3 puede ser sustituido con grupos que incluyen arilo y heterociclo y también for ilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino entre otros. El grupo arilo o heterociclo del compuesto R3-SnR3 puede también ser fusionado a un segundo grupo arilo o heterociclo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R3-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. La adición de un compuesto de la fórmula R1-NH2 a los compuestos de la fórmula 11, opcionalmente con la adición del clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-1302C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70sC o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencildenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino)bifenilo, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas, tal como 902C, proporciona los compuestos de la fórmula II.
Esquema de reacción 23 R2 = o alqueno Rz - R3 = alquino o alqueno 10 R2 = heteroarilo R2 o heteroarilo R2 = R3 = arilo o heteroarilo Algunas rutas adicionales a los compuestos de la invención de la fórmula II son mostradas en el esquema de reacción 24. Los intermediarios de la fórmula 12, donde el grupo R2 es R3-CHO pueden ser preparados mediante la adición de reactivos de boro o de estaño que contienen un grupo aldehido. Estos pueden ser también preparados mediante la hidrólisis del grupo acetal de los intermediarios de la fórmula 13, donde el grupo R2 es R3-acetal, preferentemente con ácido clorhídrico en presencia de un cosolvente tal como tetrahidrofurano. Los intermediarios de la fórmula 12 pueden ser convertidos a los intermediarios de la fórmula 14 vía la aminación reductiva con una amina de la fórmula QH y un agente reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un sistema solvente que incluye diclorometano y N,N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de ácido acético. La adición de un compuesto de la fórmula R1-NH2 a los compuestos de la fórmula 13 , opcionalmente con la adición del clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-1302C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-702C o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencildenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino)bifenilo, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas, tal como 909C, proporciona los compuestos de la fórmula II.
Esquema de reacción 24 La evaluación de los compuestos representativos de esta invención en varios procedimientos de prueba farmacológicas estándares, indicaron que los compuestos de esta invención poseen actividad antiproliferativa significativa y son inhibidores de las cinasas de tirosina proteicas . Con base en la actividad mostrada en los procedimientos de prueba farmacológicos estándares, los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles como agentes antineoplásicos . En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o de erradicación de neoplasmas, tales como aquellos de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario, pulmón, páncreas, hígado, próstata y/o piel. Además de tener propiedades antineoplásicas, se espera que los compuestos de la presente invención se espera sean útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con la tirosina-cinasa proteica, incluyendo pero no limitados a, osteoartritis, restenosis, ateroesclerosis, fibroplasia, angiofibromas, hemangiomas, diabetes, neuropatías agudas y crónicas, sarcoma de Kaposi, ateroma, glaucoma neovascular, neovascularización asociada con degeneración macular, artritis reumatoide, artritis psoriática, rechazo de trasplantes, enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo enteropatía sensible al gluten (enfermedad celiaca) , hipersensibilidad por contacto y tipo retardada, psoriasis, dermatitis por contacto, protección de daño isquémico o por reperfusión tal como aquel incurrido durante el trasplante de órganos, apoplejía o infarto del miocardio, inducción de tolerancia al trasplante, lupus, enfermedad de injerto versus hospedero, glomerulonefritis, enfermedad del suero, alergia respiratoria y de piel, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, respuestas inflamatorias agudas (por ejemplo, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda) , enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, esclerosis sistémica y/o eczema. Ejemplo 1 3-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2- b]piridin-6-carbonitrilo A una suspensión de hidruro de sodio (438 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 10.96 mmol) en 60 mi de tetrahidrofurano se agrega 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (2.10 g, 10.96 mmol) . La mezcla se calienta a reflujo por 1 hora y luego se enfría a temperatura ambiente y se agregan 1.50 g de una mezcla de 1 a 2.4 de 3-bromo-7-clorotieno[3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo y 3 , 7-dibromotieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo . La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 2 horas y luego se enfría hasta temperatura ambiente y se trata con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano para proporcionar 1.78 g de 3-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color tostado, p.f. 265- 266aC; RMN *H (DMSO-d6) d 3.85 (s, 3H) , 7.44 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) ; MS 427.9, 429.9, 431.8 (M+H)+. Análisis para C?5H8BrCl2N3OS: Calculado: C, 41.98; H, 1.88; N, 9.79. Encontrado: C, 41.87; H, 1.76; N, 9.64. Ejemplo 2 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- (4- formilfenil) tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo (1.67 g, 3.89 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (1.17 g, 7.78 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina)palidio (225 mg, 0.20 mmol) en 50 mi de éter dimetílico de etilenglicol y 42 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se calienta a reflujo por 2 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta mediante filtración lavando con acetato de etilo y éter dietílico para proporcionar 1.09 g del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- (4-formilfenil) tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido color tostado, p.f. 2682C descompone; RMN XH (DMSO-d6) d 3.87 (s, 3H) , 7.44 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8 Hz , 2H) , 8.23 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; MS 454.0, 456.0 (M+H)+; HRMS encontrado : 454.01716 (M+H)+. Análisis para C22H?3Cl2N302S : Calculado: C, 58.16; H, 2.88; N, 9.25. Encontrado: C, 57.96; H, 2.57; N, 8.85. Ejemplo 3 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (dimetilamino)metil] fenil} tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] - 3- (4-formilfenil) tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.44 mmol) y 1.1 mi de una solución 2 M de dimetilformamida en tetrahidrofurano (2.20 mmol) en 5 mi de diclorometano y 1 mi de dimetilformamida se enfría a 09C. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (560 mg, 2.64 mmol) en porciones, seguido de 3 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se apaga por la adición de agua. La mezcla se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para proporcionar 147 mg (69%) del 7 - [ ( 2 , 4 -dicloro- 5 -metoxi f enil ) amino ] -3 - { 4- [ (dimet i lamino ) etil ] fenil } tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido blanco, p.f. 201-202°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 2.19 (s, 6H) , 3.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) , 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (S, 1H) , 9.78 (S, 1H) ; MS 483.0, 485.0 (M+H)+; HRMS encontrado: 483.08061 (M+H)+. Análisis para C24H20C?2N4OS - 0.8 H20 : Calculado: C, 57.90; H, 4.37; N, 11.25. Encontrado: C, 57.95; H, 3.98; N, 10.85.
Ejemplo 4 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] fenil} tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo MS 538.0, 540.0 (M+H)+; p.f. 197-198.
Ejemplo 5 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo MS 525.0, 527.0 (M+H)+; p.f. 184-185. Los procedimientos de prueba utilizados y los resultados obtenidos se muestran en seguida.
Ensayo de Proliferación en Fibroblastos Transformados con Src, Independiente del Anclaje Fibroblastos de rata Rat2 establemente transformados con un plásmido que contiene un gen de fusión de v-Src/Hu c-Src controlado por el promotor del CMV, en el cual fue insertado el dominio catalítico de c-Src humano en lugar del dominio catalítico v-Src en el gen v-Src, son utilizados para la medición del crecimiento o suspensión dependiente de src. Placas de ultra-bajo agrupamiento (Costar # 3474) son sembradas con 10,000 celdas por pozo en el día 1. El compuesto es agregado en diluciones en serie a un medio desde de 10 micromolar hasta 0.009 micromolar en el día 2 y se agrega al reactivo MTS (Promega) en el día 5 (100 microlitros de mezcla de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya sobre las células y la absorbancia se mide a 490 nm. Los resultados se analizan como sigue para producir una IC50 para la proliferación (unidades micromolares) como sigue: % de inhibición = (Abs490 nm muestra - blanco) / (Abs490 nm sin compuesto control - blanco) x 100%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 3 siguiente. Ensayo de proliferación de fibroblastos transformados por Lck, independientes del anclaje Fibroblastos de rata Rat2 establemente transformados con un plásmido que contiene un gen de fusión de v-Src/Hu Lck controlado por el promotor del CMV, en el cual fue insertado el dominio catalítico de Lck humano en lugar del dominio catalítico v-Src en el gen v-Src, son utilizados para la medición del crecimiento o suspensión dependiente de src. Placas de ultra-bajo agrupamiento (Costar # 3474) son sembradas con 10,000 celdas por pozo en el día 1. El compuesto es agregado en diluciones en serie a un medio desde de 10 micromolar hasta 0.009 micromolar en el día 2 y se agrega al reactivo MTS (Promega) en el día 5 (100 microlitros de mezcla de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya sobre las células y la absorbancia se mide a 490 nm. Los resultados se analizan como sigue para producir una IC50 para la proliferación (unidades micromolares) como sigue: % de inhibición = (Abs490 nm muestra - blanco) / (Abs490 nm sin compuesto control - blanco) x 100%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 3 siguiente. Ensayo de cinasa Src La enzima Src humana recombinante fue obtenida de PanVera (P3044) . El péptido biotinilado correspondiente a los residuos 6-20 de Cdkl fue utilizado como un sustrato (Biotin-KVEKIGEGTYGWYK-COOH) . Los ensayos de cinasa de transferencia de energía de resonancia, de fluorescencia, homogéneos, fueron realizados utilizando en formato de detección de europio/APC (LANCE, Perkin Elmer) . 10 ng de la enzima Src se mezclaron con el péptido biotinilado (concentración final 2 µM) , Hepes 50 mM (pH 7.5), cloruro de magnesio 10 mM, 20 µg/ml de BSA, 0.001% de Brij-35 (Sigma), 100 µM de ATP, 1% de DMSO. La reacción de cinasa fue incubada por 70 minutos a 372C. La reacción fue detenida con EDTA a una concentración final de EDTA 30 mM/Hepes 25 mM (pH 7.5) /10 µg/ml de BSA. La mezcla se combinó con el anticuerpo PT66 anti-fosfotirosina marcado con Eu (Perkin Elmer, AD0068) y la estreptavidina Surelight-APC (Perkin Elmer, CR130-100) en Hepes 50 mM (pH 7.5) /20 µg/ml de BSA, y se incubó 30 minutos de acuerdo a las especificaciones del fabricante. La intensidad de fluorescencia a 665 nm se utilizó para onitorizar el grado de reacción de cinasa. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que éste fue probado múltiples veces. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 3 siguiente. Tabla 3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula II caracterizado porque: X es -NH-, -NR4-, -O-, -S(0)m-, O -NHCH2-; m es un número entero de 0-2 n es un número entero de 2-5, q es un número entero de 0-5, R1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, R4 , -OR4, -S(0)mR4, -NR?R4 , -NR4S(0)mR4, -0R60R4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R )R6NR4R4, -NRC(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R4, NR4C(0)R4, -NRC(0)OR4, -NR4C(0)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5OC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R50C (O) NR4R4, -R5NR4C(0)R4, -R5NRC(0)OR4, -R5NR4C (O) NRR4 , o YR7; R2 es R3, J, -C(0)XR3, o -CHO, en donde el grupo R3 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionados de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1,3-dioxolano, -R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ, o -X (C (R9) 2) qR8; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es un grupo divalente que comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. R6 es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un anillo arilo o heterociclico, o un anillo arilo o heterociclico fusionado a uno a tres anillos arilo o heterocíclico, en donde cualquiera de los anillos arilo, cicloalquilo o heterociclico pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, -arilo, -CH2-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(0)m-arilo, J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, R , -OR4, -S(0)mR4, NR4R4, -NR4S(0)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, NR4C(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4-, -OC(0)OR4, OC(0)NR4R4, -NRC(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NR4C(0)NRR4, -R5OR4, R5NRR4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NR4R4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C (O) NR4R4 , -R5OC(0)R4, -R50C(0)0R4, -R50C(0)NR4R4, -R5NR4C (O) R4 , R5NR4C (O) OR4 , o -R5NRC(0)NR4R4; R8 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R9 es R4 o F; Y es -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(OH)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, - (C (R9) 2) qX- , -C=C-, -CH=CH- o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo, o Z y Z' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido con -R8 sobre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o sobre nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2) nXR8, -C (R9) 2) nNZ" Z" ' , o un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2)qXR8, - (C (R9) 2)qNZ"Z ' " ; Z"' y Z" pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo, o Z" y Z" ' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y J es flúor, cloro, bromo o yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XR1 es -NH-R1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J o -OR
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es J o R3 en donde R3 es arilo o heterociclo y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1 , 3-dioxolano, R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R )2)nQ, O -X (C (R9) 2) qR8.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es J o R3, en donde R3 es arilo o heterociclo y el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -CHO, -(C(R9)2)qQ, o R8.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z y Z' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterociclo que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, el anillo puede estar sustituido sobre el nitrógeno por R4.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque J es cloro o bromo . 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R9 es hidrógeno . 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque q es 1. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XR1 es -NH-R1; q es un número entero de 0-5; n es un número entero de 1-5; R1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno' a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J, o -OR4; R2 es J, o R3 en donde el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -C(0)XR3, o -CHO, -C(0)Q, 1,3-dioxolano, -R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ, o -X(C(R9)2)qR8; R3 es arilo o heterociclo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R9 es hidrógeno; Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Z y Z' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden forman un anillo heterocíclico que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre, opcionalmente sustituido con R8 sobre un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o sobre nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2) nXR8, -C (R9) 2) nNZ"Z" ' , o un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2) qXR8, - (C (R9) 2) qNZ"Z ' " ; Z" ' y Z" pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo, o Z" y Z"' tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre; y J es fluoro o bromo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: XR1 es -NH-R1; q es un número entero de 0-5; n es un número entero de 1-5; R1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de J, o -OR4; R2 es J, o R3 en donde el grupo R3 está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -CHO, -(C(R9)2)qQ, o R8; R3 es arilo o heterociclo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclo; R9 es hidrógeno; J es cloro o bromo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes : 3-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno[3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- (4-formilfenil) tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (dimetilamino) metil] fenil}tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo, 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- {4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil} tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, y 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 15. Un método de tratamiento o inhibición de una condición o trastorno patológico que consiste de un incremento o activación en la expresión de Src en un mamífero, caracterizado porque comprende: proporcionarle al mamífero una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o trastorno patológico es cáncer. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el cáncer es de mama, de colon, de pulmón, pancreático, hepático y leucemia. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o desorden patológico es apoplejía o infarto del miocardio. 1
9. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o trastorno patológico es osteoporosis. 20. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o trastorno patológico es enfermedad del riñon poliquístico. 21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o trastorno patológico comprende enfermedad autoinmune, artritis reumatoide y rechazo del transplante. 22. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición o trastorno patológico es dolor neuropático. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable. 24. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con una N-bromosuccinimida para proporcionar un compuesto de la fórmula (b) ; y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (b) con un compuesto de la fórmula R1XH para formar un compuesto de la fórmula II, en donde R2 es bromo; o b. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, donde R2 es bromo con un compuesto de la fórmula R3-H, R3-BL^-L2, o R3SnR3, en presencia de un catalizador de paladio opcionalmente en un sistema solvente, para formar un compuesto de la fórmula II, en donde Br es reemplazado por R3, o c. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R2 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula R1NH2, para obtener un compuesto de la fórmula II; o d. convertir un compuesto básico de la fórmula II a una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y viceversa. 25. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura:
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