MXPA06012299A - Agentes de contraste para formacion de imagenes de perfusion del miocardio. - Google Patents

Agentes de contraste para formacion de imagenes de perfusion del miocardio.

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David S Casebier
Heike S Radeke
Michael T Azure
Douglas D Dischino
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Abstract

La presente descripcion esta dirigida, parcialmente, a compuestos y metodos para la formacion de imagenes en la perfusion del miocardio, que comprende administrar a un paciente un agente de contraste que comprende un compuesto que se enlaza a MC-1, y una porcion de imagen, y explorar al paciente utilizando la formacion de imagenes de diagnostico.

Description

Breve Descripción de la Invención La presente descripción está basada, en parte, en el reconocimiento de que la interrupción de la función normal de las mitocondrias podría concentrar venta osamente ciertos compuestos en las mitocondrias, y por consiguiente en el tejido del miocardio rico en mitocondrias. Si estos compuestos fueran etiquetados con una porción de imagen, tal estructura podría ser detectada, por lo cual se proporcionan marcadores de diagnóstico valiosos para la formación de imágenes de la perfusión del miocardio. Para propósitos de esta especificación, un compuesto es referido como "etiquetado" cuando una porción de imagen está fijada al compuesto. En una modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina, una quinona acetogenina, una cromona substituida, y un análogo de deguelina de cadena abierta. En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina. Las annonaceous acetogeninas son una clase de compuestos tipificados por una cadena alifática funcionalizada en un extremo con una furanona. Inicialmente aisladas de la clase de plantas Annonaceae, las mismas se reportó que tienen actividad elevada contra una variedad de líneas de las células del tumor, y una inhibición muy elevada contra MC-1. La clase está dividida comúnmente en tres categorias basadas en las porciones centrales de la molécula: bis tetrahidrofuranos adyacentes, bis tetrahidrofuranos no adyacentes, y monotetrahidrofuranos , con la actividad relativa que desciende en este orden (Nakanishi, 2003). La evidencia experimental indica que la configuración de los anillos de tetrahidrofurano adyacentes no es un factor de contribución clave para SAR (relación de la actividad estructural) ( iyoshi, 1998) . Por ejemplo, las actividades inhibidoras de trilobacina y bulatacina mostradas posteriormente, reportadas como IC50 de MC-I, son idénticas a otras dentro del error experimental. ftn-viflorina: 1. p? Longi cina C: 19nM Las acetogeninas annonaceous con bis tetrahidrofuranos no adyacentes típicamente tienen un par de tetrahidrofuranos enlazados por una cadena de carbono de una longitud de C-4 a C-8. Nuevamente, la estereoquímica relativa no parece que tenga un efecto profundo como se muestra por la actividad elevada de tanto la bulatalicina como la silvaticina posteriormente. Estos compuestos difieren solamente por la fusión del anillo de THF y la quiralidad del hidróxilo (trans:treo contra cis:treo).
Aunque las annonaceous acetogeninas de monotetrahidrofurano tienden a ser menos activas, las mismas todavía poseen una actividad remarcable, y ofrecen un objetivo sintéticamente más facilitado. Los ejemplos de annonaceous acetogeninas con un anillo de monotetrahidrofurano incluyen: Anonacina: 3.8nM Longicoricina: 2.4nM Muricatetrocixia B: 1.5riM La substitución del enlazador de lactona-furano en una posición diferente de la posición 4 o alfa con respecto a los anillos de furano, típicamente reduce la actividad. En el caso de la murihexocina , se altera drásticamente la potencia del compuesto : Murihexocina: 330nM Recientemente, un grupo publicó un reporte de éteres de etilenglicol como un reemplazo para la porción de bis-THF (Jiang, 2002) . Estos compuestos tienen excelentes actividades antitumor, pero no han sido probados contra MC-1 directamente.
Presumiblemente, los mismos muestran buena actividad, y son los más directos para sintetizar: Por consiguiente, en una modalidad de la pre descripción, el agente de contraste es de la fórmula (I) en donde m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; o es 0 ó 1; p es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12; está ausente o es un enlace sencillo; cuando está ausente, A y B son seleccionados independientemente de hidrógeno y una porción de imagen; cuando es un enlace sencillo, A y B son cada uno k es 1 ó 2, siempre que cuando A y B sean cada uno (C{R1 ) 2)kr uno de k sea 1 y el otro sea 1 ó 2; R1, R2, R4, R5, R7, R8, R10, R15 y R16 son independientemente en cada presentación hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R3 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R3' es hidrógeno; o R3 y R3' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R6 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R6'- es hidrógeno; o R6 y R6' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R9 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R9' es hidrógeno; o R9 y R9' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R11 es alquilo de Cx-C6; y R12, R13 y R14, son independientemente hidrógeno, alquilo de ±- e opcionalmente substituido con una porción de imagen, arilalquilo, o una porción de imagen; siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (I) . En otra modalidad R4 es una porción de imagen. En otra modalidad R5 es una porción de imagen. En otra modalidad R8 es una porción de imagen.
En otra modalidad R9 es una porción de imagen. En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina en donde el agente de contraste es en donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina en donde el agente de contraste es en donde x es O, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina en donde el agente de contraste es proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una annonaceous acetogenina en donde el agente de contraste es en donde n' es independientemente en cada presentación 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10/ y en donde n" es independientemente en cada presentación 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una quinona acetogenina en donde el agente de contraste es de la fórmula (II) en donde q es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14; r es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; s es 0 ó 1; t es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12; está ausente o es un enlace sencillo; cuando está ausente, D y E son seleccionados independientemente de hidrógeno y una porción de imagen; cuando es un enlace sencillo, D y E son cada uno (C(R15)2)u; u es 1 ó 2, siempre que cuando D y E sean cada uno (C(R15)2)u una u sea 1 y la otra sea 1 ó 2; R15, R16, R18, R19, R21 y R22, son independientemente en cada presentación hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R17 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R17' es hidrógeno; o R17 y R17', junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR 7R28; R20 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R20' es hidrógeno; o R20 y R20', junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR27R28; R23 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R23' es hidrógeno; o R23 y R23' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR27R28; R24, R25, y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo de ??- e substituido opcional ente con una porción de imagen, alcoxi de Ci-C6, hidroxi, halo, o una porción de imagen; y R27 y R28 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con una porción de imagen, arilalquilo, una porción de imagen; siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (II) . En otra modalidad, R18, R19, R22, o R23 es una porción de imagen. En otra modalidad R22 es una porción de imagen.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una quinona acetogenina en donde el agente de contraste es en donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10. En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende un agente que forma una imagen y un análogo de deguelina de cadena abierta. Recientemente, Nicoloau y colaboradores (Nicoloau, K. C; Pfefferkorn, J. A.; Schuler, F. ; Roecker, ?. J. ; Cao, G.-Q.; Casida, J. E. Combinatorial Synthesis of Novel and Potent Inhibitors of NADH: Ubiquinone Oxidoreductase Chemistry & Biology 2000, 7, 979-992; Nicoloau, K. C; Pfefferkorn, J. A.; Roecker, A. J. ; Cao, G.-Q. Inhibitors of NADH: Ubiquinone Oxidoreductase PCT WO 02-20008A1) describe varios inhibidores altamente selectivos para MC-1 basado en distribución farmacofórica aproximada de la deguelina.
Utilizando los métodos de optimización y selección estándares, los mismos fueron capaces de construir una clase de compuestos con una amplia gama de actividades, algunas con una afinidad/inhibición razonablemente baja de MC-1. Estos compuestos se hicieron para los propósitos de aplicaciones quimioprotectoras/quimioterapéuticas . Los ejemplos adicionales incluyen la incorporación de funcionalidades lábiles, que podrían permitir el metabolismo rápido de la molécula desde el plasma circulante, limpiando la señal del fondo del material perfusionado : Por consiguiente, en otra modalidad la presente invención proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un análogo de deguelina de cadena abierta en donde el agente de contraste es de la fórmula (III) sp), en donde G es -S-, -0-, J es S, C(RJ')2, o 0; es un enlace sencillo o doble; y R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 y R42 son independientemente en cada presentación hidrógeno, alquilo de Ci-Cs opcionalmente substituido con una porción de imagen, alcoxi de ^-Ce opcionalmente substituido con una porción de imagen, o una porción de imagen; siempre que cuando sea un doble enlace, R31 y R32 estén ausentes; y siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (III) . En otra modalidad, R36, R37, R38, o R42 es una porción de imagen. En otra modalidad R38 es una porción de imagen.
En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un análogo de deguelina de cadena abierta en donde el agente de contraste es En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un análogo de deguelina de cadena abierta en donde el agente de contraste es En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen de un análogo de deguelina de cadena abierta en donde el agente de contraste es En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un análogo de deguelina de cadena abierta en donde el agente de contraste es En otra modalidad, la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende un agente formador de una imagen y una cromona substituida. Recientemente, Lindell y colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Letters 2004, 14, 511-514) describió una serie de cromonas substituidas que son inhibidores altamente selectivos para MC-I . Estos compuestos comprenden una actividad semejante al acaricida de piridabeno comercial conocido (Sanmite™) , un inhibidor de MC-I altamente activo, con requerimientos de SAR de la cadena lateral semejantes, incorporados en la molécula.
Por consiguiente, en otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una cromona substituida en donde el agente de contraste es de la fórmula (IV) (IV), en donde n, m, y o son independientemente 1, 2, 3, ó 4; Z es O, S o NR' 46 . R' 45 es una porción de imagen o alquilo de C1-C4 opcionalmente substituido con una porción de imagen; R46 es hidrógeno o alquilo de x- ^; Ar es fenilo, furilo, tienilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, naftilo, pirimidinilo, o pirazinilo; G está ausente u 0; y L es una porción de imagen; siempre que cuando G esté ausente, o sea 3. En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una cromona substituida en donde el agente de contraste es En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y una cromona substituida en donde el agente de contraste es En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un compuesto seleccionado de una annonaceous acetogenina, una quinona acetogenina, una cromona substituida, y un análogo de deguelina de cadena abierta en donde la porción de imagen es un radioisótopo para la formación de imágenes en medicina nuclear, una especie paramagnética para su uso en la formación de imágenes en MRI (por sus siglas en inglés) , una entidad ecogénica para su uso en la formación de imágenes de ultrasonido, una entidad fluorescente para su uso en la formación de imágenes fluorescentes, o una entidad activa con la luz para su uso en la formación de imágenes ópticas. En otra modalidad, la porción de imagen es una especie paramagnética para su uso en la formación de imágenes de MRI en donde la especie paramagnética es Gd3+, Fe3+, In3+, o Mn2+. En otra modalidad, la porción de imagen es una entidad ecogénica para su uso en la formación de imágenes de ultrasonido, en donde la entidad ecogénica es una microesfera tensioactiva encapsulada en un fluorocarburo . En otra modalidad, la porción de imagen es un radioisótopo para la formación de imágenes en medicina nuclear en donde el radioisótopo es nC, 13N, 18F, 123I, 12I, 125I, 99mTc, 95Tc, niIn, 76Br, 62Cu, 64Cu, 67Ga, o 68Ga. En otra modalidad la porción de imagen es 18F. En otra modalidad la porción de imagen es 99mTc. En otra modalidad la presente descripción proporciona un método de formación de imágenes de perfusión del miocardio que comprende administrar a un paciente un agente de contraste que comprende una porción de imagen y un compuesto seleccionado de una annonaceous acetogenina, una quinona acetogenina, una cromona substituida, y un análogo de deguelina de cadena abierta; y la exploración del paciente utilizando la formación de imágenes de diagnóstico. En otra modalidad la porción de imagen es un radioisótopo para la formación de imágenes en medicina nuclear, una especie paramagnética para su uso en la formación de imágenes de MRI, una entidad ecogénica para su uso en la formación de imágenes por ultrasonido, una entidad fluorescente para su uso en la formación de imágenes fluorescentes, o una entidad activa con la luz para su uso en la formación de imágenes ópticas. En otra modalidad la presente descripción proporciona un agente de contraste que comprende una porción de imagen y capsaicina o un derivado de la misma. Porciones de imagen Los agentes de contraste para medicina nuclear de la presente descripción incluyen UC, 13N' 18F, 123I, 124I , 125I, 99mTc, 95Tc, 121In, 76Br, 62Cu, 6Cu, 67Ga y 68Ga. El "c-palmitato ha sido utilizado para sondear la oxidación de los ácidos grasos y el i:IC-acetato ha sido utilizado para evaluar el metabolismo oxidante en el miocardio (Circulation 1987, 76, 687-696) . El 13N-amoniaco ha sido utilizado ampliamente para formar imágenes de la perfusión del miocardio (Circulation 1989, 80, 1328-37) . Los agentes basados en 18F han sido utilizados como agentes formadores de imágenes para la hipoxia y el cáncer (Drugs of the Future 2002, 27, 655-667) . El ácido 15- (p- (123I) -iodofenil) -pentadecanoico y el ácido 15- (p- (123I) -iodofenil) -3- (R, S) -metilpentadecanoico son dos agentes rodados que han sido utilizados para la formación de imágenes del metabolismo del miocardio. En una modalidad, la porción de imagen empleada en los presentes agentes de contraste es 18F. Las porciones de imagen adicionales de la presente descripción pueden estar comprendidas de uno o más átomos "pesados" o absorbedores de los rayos X de número atómico 20 o mayor, comprendiendo además una porción del enlace opcional, L, entre la porción molecular original y los átomos absorbentes de rayos X. Un átomo pesado utilizado frecuentemente en los agentes de contraste de rayos X es el iodo. Recientemente, los agentes de contraste de rayos X comprendidos de quelatos metálicos (patente U.S. No. 5,417,959) y los poliquelatos comprendidos de una pluralidad de iones metálicos (Patente U.S. No. 5,679,810) han sido descritos. Más recientemente, los complejos adoptados muiltinucleares han sido descritos como agentes de contraste de rayos X (patente U.S. No .5, 804, 161, WO 91/14460, y WO 92/17215) . En ciertas modalidades de la presente descripción, los metales específicos utilizados en los agentes de contraste de rayos X incluyen Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, e Ir. Los agentes de contraste de MRI de la presente descripción pueden estar comprendidos de una o más porciones análogas fijadas a uno o más iones metálicos paramagnéticos , comprendiendo además una porción de enlace opcional, L, entre las porciones análogas y los iones metálicos paramagnéticos. Los iones metálicos paramagnéticos pueden estar presentes en la forma de quelatos metálicos o complejos o partículas de óxido metálico. Las patentes U.S. Nos. 5,412,148, y 5,760,191, describen ejemplos de queladores para iones metálicos paramagnéticos para su uso en agentes de contraste de MRI. La patente U.S. No. 5, 801,228, la patente U.S. No. 5,567,411, y la patente U.S. No. 5,281,704, describen ejemplos de agentes poliquelantes útiles para la formación de complejos de más de un ion metálico paramagnético para su uso en agentes de contraste de MRI. La patente U.S. No. 5,520,904 describe composiciones particuladas comprendidas de iones metálicos paramagnéticos para su uso como agentes de contraste de MRI. Los ejemplos de los metales específicos incluyen Gd3+, Fe3+, In3+, y Mn2+. Los agentes de contraste de ultrasonido de la presente descripción pueden comprender una pluralidad de porciones análogas fijadas a, o incorporadas en, una mi croburbu a de un gas biocompatible, un portador liquido, y una microesfera tensioactiva , que comprende además una porción de enlace opcional, L, entre las porciones análogas y la mi croburbuj a . En este contexto, el término "portador liquido" significa una solución acuosa y el término "agente tensioactivo" significa cualquier material anfifilico que puede producir una reducción en la tensión interfacial en una solución. Una lista de agentes t ensioactivos adecuados para la formación de microesferas tensioactivas es descrita, por ejemplo, en EP0727225A2. El término "microesfera tensioactiva" incluye microesferas, nanoesferas, liposomas, vesículas y semejantes. El gas biocompatible puede ser cualquier gas aceptado fisiológicamente, incluyendo, por ejemplo, aire, o un fluorocarburo , tal como un perfluoroalcano de C3-C5, que proporciona la diferencia en ecogenicidad y por consiguiente el contraste en la formación de imágenes de ultrasonido. El gas puede ser encapsulado, contenido, o restringido de otra manera en, o por la microesfera a la cual está fijada la porción análoga, opcionalmente por medio de un grupo de enlace. La fijación puede ser covalente, iónica o por fuerzas de Van der Waals.
Los ejemplos específicos de tales agentes de contraste incluyen, por ejemplo, perfluorocarburos encapsulados en un lipido con una pluralidad de péptidos de aglutinación del receptor neovascular del tumor, polipéptidos o peptidomiméticos . Los ejemplos de las porciones de imagen rellenas con un gas incluyen aquellos encontrados en la solicitud de patente U .,S . No. de serie 09/931, 317 , presentada el 16 de agosto del 2001, y las patentes U.S. Nos. 5,088,499, 5,547,656, 5,228,446, 5,585,112, y 5, 846, 517. Queladores Se conocen muchos métodos para etiquetar compuestos con 99mTc, incluyendo la etiquetación directa del compuesto o la inclusión de una porción quelante ("quelador") . En una modalidad, el quelador es DADT, MAG3, MAMA, PAMA, o DOTA. Los compuestos de la descripción pueden contener opcionalmente un quelador ("C") . En ciertas modalidades de los compuestos de la descripción, el quelador es un agente tensioactivo capaz de formar una esfera o microburbuja de lípidos, rellena con una substancia ecogénica. En ciertas otras modalidades, el quelador es una unidad de · unión que tiene una fórmula seleccionada de en donde cada A1 es seleccionada independientemente de -NR6N47, -NHR53, -SH, -S(Pg), -OH, -PR46R47, -P(0)R48R49, y un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1; cada A2 es seleccionado independientemente de N(R53), N (R46) , S, 0, P(R46), y -0P(0) (R48)0-; A3 es N; A4 es seleccionado de OH y OC (=0) alquilo de Ci-C2o; A5 es OC (=0) alquilo de Ci-C20; cada E es seleccionada independientemente de alquileno de Ci-Cig substituido con 0-3 R50, arileno de C6-C10 substituido con 0-3 R50, cicloalquileno de C3-Ci0 substituido con 0-3 R50, heterociclilo-alquileno de Ci-Cio substituido con 0-3 R50, arilo de C6~Cio-alquileno de Ci-Cio substituido con 0-3 R50, y heterociclileno substituido con 0-3 R50; E1 es seleccionado de un enlace y E; cada E2 es seleccionada independientemente de alquilo de Ci-C16 substituido con 0-3 R50, arilo de C6-Ci0 substituido con 0-3 R50, cicloalquilo de C3-Ci0 substituido con 0-3 R50, heterociclilo-alquilo de Ci-Cio substituido con 0-3 R50, arilo de Ce-Ci0-alquilo de ¾-¾0 substituido con 0-3 R50, alquilo de Ci-Cio-arilo de C6-Cio substituido con 0-3 R50, y heterociclilo substituido con 0-3 R50; E3 es alquileno de Ci-Cio substituido con 1-3 R59; Pg es un grupo protector de tiol; R46 y R47 son seleccionados cada uno independientemente de un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1, hidrógeno, alquilo de Cx-Cio substituido con 0-3 R50, arilo substituido con 0-3 R50, cicloalquilo de C3-Ci0 substituido con 0-3 R50, heterociclilo-alquilo de Ci-Cio substituido con 0-3 R50, arilo de C6~Cio-alquilo de Cn-Cio substituido con 0-3 R50, y heterociclilo substituido con 0-3 R50; R48 y R49 son seleccionados cada uno independientemente de un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1, -OH, alquilo de Ci-Ci0 substituido con 0-3 R50, arilo substituido con 0-3 R50, cicloalquilo de C3-Ci0 substituido con 0-3 R50, heterociclilo-alquilo de Ci-Cio substituido con 0-3 R50, arilo de C6~Ci0-alquilo de Ci-Ci0 substituido con 0-3 R50, y heterociclilo substituido con 0-3 R50; cada R50 es seleccionado independientemente de un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1, =0, halo, trifluorometilo, ciano, -C02R51, -C(=0)RS1, -C (=0) N (R51) 2, -CHO, -CH2OR51, -OC(=0)R51, -OC(=0)OR51, -OR51, -0C (=0) N (R51) 2, -NR51C (=0) R51, -NR51C (=0) OR51, -NR51C (=0) N (R51) 2, -NR51S02N (R51) 2, -NR51S02R51, -S03H, -S02R51, -SR51, -S(=0)R51, -S02N (R51) 2, -N(R51)2, -NHC (=S ) NHR51, =NOR51, N02, -C(=0)NH0R51, -C(=0)NHN(R51)2, -OCH2C02H, 2-(l-morfolino) etoxi, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilmetilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C6, arilo substituido con 0-2 R51, y heterociclilo; cada R51 es seleccionado independientemente de un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1, hidrógeno, alquilo de Ci~Ce, fenilo, bencilo, y alcoxi de Ci-6," R53 es un enlace coordinado a un metal; cada R59 es seleccionado de R61, =0, -C02R6°, -C(=0)R60, -C (=0)N (R60) 2, -CH2OR60, -OR60, -N(R60)2, y alquenilo de C2-C4; cada R60 es seleccionado independientemente de R61, hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, y trifluorometilo; y R61 es un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1; en donde al menos uno de A1, R4S, R47, R48, R49, R50, R51, y R61 es un enlace para el compuesto que se aglutina a MC-1. Métodos de fabricación Típicamente los compuestos etiquetados con F son sintetizados por el desplazamiento de Sn2 de un grupo saliente apropiado. Estos grupos salientes son preferentemente ésteres de ácido sulfónico tales como tolueno sulfonato (tosilato, TsO) , metanosulfonato (mesilato, MsO) , o trifluorometanosulfonato (triflato, TfO) . El grupo saliente también puede ser un haluro, un óxido de fosfina (por medio de la reacción de Mitsunobu) , o un grupo saliente interno (tal como un epóxido o sulfato cíclico) . Estos compuestos están hechos de K18F seco, altamente activado, que se hace "más caliente" por la adición de criptandos tales como krytofix [2.2.2]. La purificación es generalmente por medio de la remoción de la sal o por cromatografía de fase inversa (Sep-Pak) . Los métodos representativos de fabricación de los agentes de contraste son descritos en los siguientes ejemplos. Las transformaciones químicas anteriores pueden ser llevadas a cabo utilizando técnicas que podrían ser evidentes fácilmente para una persona de experiencia ordinaria en el arte, una vez equipada con las enseñanzas en las presentes aplicaciones. Los solventes representativos de la reacción incluyen, por ejemplo, DMF, NMP, DMSO, THF, acetato de etilo, diclorometano, y cloroformo. La solución de la reacción puede ser mantenida neutral o básica por la adición de una amina tal como trietilamina o DIEA. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo a la temperatura ambiental y protegidas del oxígeno y agua con una atmósfera de nitrógeno. Se pueden utilizar grupos protectores temporales para prevenir otra funcionalidad reactiva, tales como las aminas, tioles, alcoholes, fenoles, y ácidos carboxílicos , de la participación en la reacción. Los grupos protectores de amina, representativos, incluyen por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y tritilo (removido bajo condiciones ácidas suaves) , Fmoc (removido por el uso de aminas secundarias tales como piperidina) , y benciloxicarbonilo (removido por un ácido fuerte o por hidrogenólisis catalítica) . El grupo trifilo también puede ser utilizado para la protección de tioles, fenoles, y alcoholes. En ciertas modalidades, los grupos protectores de ácido carboxílico incluyen, por ejemplo, éster terc-butílico (removido por un ácido suave), éster bencílico (removido usualmente por hidrogenólisis catalítica) , y ásteres de alquilo tales como metilo o etilo (removidos usualmente por una base suave) . Todos los grupos protectores pueden ser removidos en la conclusión de la síntesis utilizando las condiciones descritas anteriormente para los grupos protectores individuales, y el producto final puede ser purificado por técnicas que podrían ser fácilmente evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte, una vez equipada con la presente descripción. Las annonaceous acetogeninas han sido hechas sintéticamente por rutas más bien prolongadas (Naito, 1995; Hoye, 1995, 1996, 1997), así como varios análogos de bis-THF no naturales (Sasaki, 1998; Kuwabara, 2000) . Los compuestos precedentes podrían ser hechos por medio de la abertura del anillo nucleofílico de un epóxido. Estos epóxidos podrían ser hechos convenientemente por medio de la epoxidación de una olefina dentro de la cadena alifática: Alternativamente, los derivados de desoxi podrían ser hechos por medio de protección y -activación selectivas: Uso Los agentes de contraste de la presente descripción pueden ser utilizados en un método de formación de imágenes, incluyendo los métodos de formación de imágenes en un paciente que comprenden administrar el agente de contraste al paciente por inyección, infusión, o cualquier otro método conocido, y la formación de imágenes del área del paciente en donde el evento de interés está localizado. La dosificación útil para ser administrada y el modo particular de administración variarán dependiendo de factores tales como la edad, el peso, y la región particular que va a ser tratada, asi como el agente de contraste particular utilizado, el uso de diagnóstico contemplado, y la forma de la formulación, por ejemplo, suspensión, emulsión, microesfera, liposoma, o semejantes, como será fácilmente evidente para aquellos expertos en el arte. Típicamente, la dosificación es administrada a niveles inferiores e incrementada · hasta que el efecto de diagnóstico deseable es logrado. En una modalidad, los agentes de contraste descritos anteriormente pueden ser administrados por inyección intravenosa, usualmente en una solución salina, a una dosis de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mCi por 70 kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos de dosificación y las dosificaciones específicas allí) , o preferentemente a una dosis de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 50 mCi. La formación de imágenes es efectuada utilizando técnicas bien conocidas para el artesano de experiencia ordinaria en el arte.
Para su uso como agentes de contraste para medicina nuclear, las composiciones de la presente descripción, las dosificaciones, administradas por inyección intravenosa, variarán típicamente desde aproximadamente 0.5 µp???/kg hasta aproximadamente 1.5 mmol/kg (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos de dosificación y las dosificaciones específicas allí) , preferentemente de manera aproximada 0.8 µ????/kg hasta aproximadamente 1.2 mmol/kg. Para su uso como agentes de contraste de MRI, las composiciones de la presente descripción pueden ser utilizadas de una manera semejante que otros agentes de MRI como se describieron en la patente U.S. No. 5,155,215; la patente U.S. No. 5,087,440; Magn. Reson. Med. 1986, 3, 808; Radiology 1988, 166, 835; y Radiology 1988, 166, 693. Generalmente, las soluciones acuosas estériles de los agentes de contraste pueden ser administradas a un paciente intravenosamente en dosificaciones que varían desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1.0 mmol por kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos de dosificación y las dosificaciones específicas allí) . Los agentes de contraste de ultrasonido de la presente descripción pueden ser administrados por inyección intravenosa en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 µ? (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos de dosificación y las dosificaciones especificas allí) del gas ecogénico por kg de peso corporal o por infusión a una velocidad de aproximadamente 3 µ?/kg/min. Otro aspecto de la presente descripción son los kits de diagnóstico para la preparación de agentes de diagnóstico para detectar, formar imágenes, y verificar la perfusión del miocardio. Los kits de diagnóstico de la presente descripción comprenden uno o más viales que contienen la formulación no pirogénica, estéril, que comprende una cantidad predeterminada de un reactivo de la presente . descripción, y opcionalmente otros componentes tales como uno o dos ligandos auxiliares tales como la tricina y el ácido 3- [bis (3-sulfofenil) fosfino] bencenosulfónico (TPPTS) , agentes reductores, ligandos de transferencia, amortiguadores, adyuvantes de liofilización, adyuvantes de estabilización, adyuvantes de solubilización y bacteriostatos . Los kits también pueden comprender un agente reductor, tal como, por ejemplo, estaño (II). Los amortiguadores útiles en la preparación de los agentes de contraste y los kits incluyen, por ejemplo, amortiguadores de fosfato, citrato, sulfosalicilato, y acetato. Una lista más completa puede ser encontrada en la farmacopea de los Estados Unidos de América. Los adyuvantes de liofilización útiles en la preparación de agentes de contraste y los kits incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, polímero de FICOLL®, y polivinilpirrolidina (PVP) . Los adyuvantes de la estabilización útiles en la preparación de los agentes de contraste y los kits incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, cisteina, monotioglicerol, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentisico, e inositol. Los adyuvantes de solubilización útiles en la preparación de los agentes y kits de contraste incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de polioxietileno sorbitán, monoleato de sorbitán, polisorbatos, copolimeros de bloques de poli (oxietileno) -poli (oxipropileno) -poli (oxietileno) ("Pluronics") y lecitina. En ciertas modalidades, los adyuvantes de solubilización son polietilenglicol y Plúronics . Los bacteriostatos útiles en la preparación de los agentes y kits de contraste incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorobutanol, y metilo, propilo, o butil parabeno. Un componente en un kit de diagnóstico también puede servir para más de una función. Por ejemplo, un agente reductor para un radionúclido también puede servir como un adyuvante de estabilización, o un amortiguador también puede servir como un ligando de transferencia, o un adyuvante de liofilización también puede servir como un agente de transferencia, un agente auxiliar, o un co-ligando. Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. A menos que se indique de otra manera, todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas están incluidas en la presente descripción. Muchos isómeros geométricos de las definas, los dobles enlaces de C=N, y semejantes también pueden estar presentes en los compuestos descritos aqui, y la totalidad de tales isómeros estables están contemplados en la presente descripción. Se apreciará que los compuestos de la presente descripción pueden contener átomos de carbono substituidos asimétricamente, y pueden ser aislados en las formas racémicas u ópticamente activas. Se sabe bien en el arte cómo preparar las formas ópticamente activas, tal como por resolución de las formas racémicas o por la síntesis de los materiales de partida ópticamente activos. Dos isómeros distintos (cis y trans) del enlace del péptido se sabe que están presentes; ambos también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y la totalidad de tales isómeros estables están contemplados en la presente descripción. Los isómeros D y L de un aminoácido particular están diseñados aquí utilizando la abreviatura de 3 letras, convencional, del aminoácido, como está indicado por los siguientes ejemplos: D-Leu, o L-Leu. Por razones de simplicidad, los puntos de conexión no son mostrados. Cuando un átomo o compuesto es descrito para definir una variable, se entiende que está propuesto para reemplazar la variable de una manera que satisfaga la valencia del átomo o compuesto. Por ejemplo, si una variable A" fue identificada como C (R80) =C (R80) , ambos átomos de carbono pudieron formar una parte de la cadena para satisfacer sus valencias respectivas. Cuando cualquier variable está presente más de una vez en cualquier substituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada presentación es independiente de su definición en cada presentación. Asi, por ejemplo, si un grupo, o pluralidad de grupos, se muestra que va a estar substituido con 0-2 R80, entonces el (los) grupo (s) puede (n) estar substituido ( s ) opcionalmente con hasta dos R80, y R80 en cada presentación en cada grupo es seleccionado independientemente de la lista definida de R80 posibles. También, a manera de ejemplo, para el grupo -N(R81)2, cada uno de los dos substituyentes R81 sobre N es seleccionado independientemente de la lista definida de R81 posibles. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones conducen a compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra que cruza el enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente puede ser unido a cualquier átomo sobre el anillo.
Definiciones En ciertos casos, el número de átomos de carbono en un grupo particular está denotado antes de la descripción del grupo. Por ejemplo, el término "arilo de C6-C10" denota un grupo arilo que contiene desde seis hasta diez átomos de carbono, y el término "arilo de C6-Ci0-alquilo de Ci-C10", se refiere a un grupo arilo de seis a diez átomos de carbono fijados a la porción molecular original a través de un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono. El término "alquenilo", como se usa aqui, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "alcoxi", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo alquilo de ??-?ß fijado a la porción molecular original a través de un átomo de oxigeno. El término "alcoxialquilo", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo alquilo de C1-C6 substituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi. El término "alquilo", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono. El término "alquileno", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. El término "porción análoga", como se utiliza aqui, se refiere a los compuestos de la presente descripción excluyendo la porción o porciones de imagen. El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado biciclico en donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado, biciclicos, consisten de un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monociclico, u otro grupo fenilo. Los grupos de arilo de la presente descripción pueden ser fijados a la porción molecular original por medio de cualquier átomo de carbono substituible en el grupo. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo . El término "arilalquilo", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos arilo. El término "arilalquileno", como se utiliza aqui, se refiere un grupo arilaquilo divalente, en donde un punto de fijación a la porción molecular original está sobre la porción arilo y el otro está sobre la porción de alquilo. El término "arileno", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo arilo divalente. Cuando se utilicen aqui, los términos "elemento auxiliar" o "co-ligandos" se refieren a ligandos que sirven para complementar la esfera de coordinación del radibnúclido junto con el quelador o la unidad de unión del radionúclido del reactivo. Para las substancias radiofarmacéuticas que comprenden un sistema de ligandos binarios, la esfera de coordinación del radionúclido comprende uno o más queladores o unidades de unión de uno o más reactivos y uno o más elementos auxiliares o co-ligandos, siempre que exista un total de dos tipos de ligandos, queladores o unidades de unión. Por ejemplo, una substancia radiofarmacéutica comprendida de un quelador o unidad de unión de un reactivo y dos de los mismos elementos auxiliares o co-ligandos y una substancia radiofarmacéutica que comprende dos queladores o unidades de unión de uno o dos reactivos, y un elemento auxiliar o co-ligando se considera que ambos comprenden sistemas binarios de ligandos. Para substancias radiofarmacéuticas que comprenden un sistema ternario de ligandos, la esfera de coordinación del radionúclido comprende uno o más queladores o unidades de unión de uno o más reactivos y uno o más de dos tipos diferentes de elementos auxiliares o co-ligandos, siempre que exista un total de tres tipos de ligandos, queladores o unidades de unión. Por ejemplo, una substancia radiofarmacéutica comprendida de un quelador o unidad de unión de un reactivo y dos elementos auxiliares o co-ligandos diferentes se considera que comprenden un sistema ternario de ligandos.
Los elementos auxiliares o co-ligandos útiles en la preparación de las substancias radiofarmacéuticas y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de las substancias radiofarmacéuticas, comprenden uno o más átomos donadores de oxigeno, nitrógeno, carbono, azufre, fósforo, arsénico, selenio, y telurio, ün ligando puede ser un ligando de transferencia en la síntesis de una substancia radiofarmacéutica y también sirve como un elemento auxiliar o un co-ligando en otra substancia radiofarmacéutica . Si un ligando es denominado un elemento de transferencia o un elemento auxiliar o co-ligando, depende de que si el ligando permanece en la esfera de coordinación del radionúclido en la substancia radiofarmacéutica, que es determinada por la química de coordinación del radionúclido y el quelador o unidad de unión del reactivo o reactivos. ün "bacteriostato" es un componente que inhibe el crecimiento de bacterias en una formulación ya sea durante su almacenamiento antes de su uso o después de que un kit de diagnóstico sea utilizado para sintetizar una substancia radiofarmacéutica . El término "burbujas" o "microburbujas", cuando se utiliza aquí, se refiere a vesículas que están caracterizadas generalmente por la presencia de una o más membranas o paredes que rodean un vacío interno que es llenado con un gas o precursor del mismo. Las burbujas o microburbuj as ejemplares incluyen, por ejemplo, liposomas, micelas y semej antes . Los términos "quelador" y "unidad de unión", como se utilizan aqui, se refieren a la porción o al grupo sobre un reactivo que se aglutina a un ion metálico por medio de uno o más átomos donadores. El termino "agente de contraste", como se utiliza aqui, se refiere a un agente utilizado para realzar áreas especificas de modo que los órganos, vasos sanguíneos, y/o tejidos sean más visibles. Incrementando la visibilidad de las superficies que son estudiadas, se puede determinar la presencia y extensión de la enfermedad y/o de la lesión. El término "cicloalquenilo", como se utiliza aqui, se refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico, o triciclico insaturado parcialmente, no aromático, que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos . Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pro no están limitados a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo . El término "cicloalquilo", como se utiliza aqui, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburos, monociclico, biciclico, o triciclico, saturado, que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo [3.1.1] heptilo, y adamantilo . El término "cicloalquileno de C3-C10", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo divalente que contiene desde tres hasta diez átomos de carbono. El término "formación de una imagen de diagnóstico", como se utiliza aquí, se refiere a un procedimiento utilizado para detectar un agente de contraste. Un "kit de diagnóstico" o "kit" comprende una colección de componentes, denominada la formulación, en uno o más viales que son utilizados por el usuario final practicante en un medio ambiente clínico o de farmacia para sintetizar las substancias radiofarmacéuticas de diagnóstico. El kit proporciona preferentemente todos los componentes requeridos para sintetizar y utilizar la substancia farmacéutica de diagnóstico excepto aquellos que están disponibles comúnmente para el usuario final practicante, tal como agua o una solución salina para inyección, una solución del radionúclido, equipo para calentar el kit durante la síntesis de la substancia radiofarmacéutica, si se requiere, equipo necesario para administrar la substancia radiofarmacéutica al paciente tal como jeringas, equipo de protección, equipo de formación de imágenes y semejantes. Los agentes de contraste son provistos al usuario final en su forma final en una formulación contenida típicamente en un vial, ya sea como un sólido liofilizado o una solución acuosa. El usuario final típicamente reconstituye el material liofilizado con agua o solución salina y extrae la dosis para el paciente o extrae solo la dosis de la formulación de la solución acuosa como es provista. El término "átomo donador", como se utiliza aquí, se refiere al átomo fijado directamente a un metal por un enlace químico . El término "halo", como se utiliza aquí, se refiere a F, Cl, Br, o I. El término "heterociclilo", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de cinco, seis, o siete elementos que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de cinco elementos tiene desde cero hasta dos dobles enlaces, y los anillos de seis y siete elementos tienen cero hasta tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los cuales el anillo de heterociclilo está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo de heterociclilo monocíclico. Los grupos de heterociclilo de la presente descripción pueden ser fijados a la porción molecular original por medio de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, y tiomorfolinilo . El término "heterociclilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo . El término "heterociclilalquileno" , como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterociclilalquilo divalente, en donde un punto de fijación a la porción molecular original está sobre la porción de heterociclilo y el otro está sobre la porción de alquilo. El término "heterociclileno", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo heterociclilo divalente. El término "hidroxi", como se utiliza aqui, se refiere a -OH. El término "porción de imagen", como se utiliza aqui, se refiere a una porción o porciones de una molécula que permite la detección, la formación de imágenes y/o la verificación de la presencia y/o el progreso de una(s) condición (es ) , trastorno (s) patológico (s ) , y/o enfermedad (es) . El término "grupo de enlace", como se utiliza aqui, se refiere a una porción de una molécula que sirve como un espaciador entre otras dos porciones de la molécula. Los grupos de enlace también pueden servir otras funciones como se describe aquí. Los ejemplos de los grupos de enlace incluyen alquilo lineal, ramificado, o cíclico, arilo, éter, polihidroxi, poliéter, poliamina, heterocíclico, aromático, hidrazida, péptido, peptoide, u otros enlaces covalentes compatibles fisiológicamente o combinaciones de los mismos. Cuando se utilice aquí, el término "lípido" se refiere a un compuesto anfifático sintético o que está presente naturalmente, que comprende un componente hidrofílico y un componente hidrofóbico. Los lípidos incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, grasas neutrales, fosfátidos, glicolípidos , alcoholes alifáticos y ceras, terpenos y esferoides. Las composiciones ejemplares que comprenden un compuesto de lípidos incluyen suspensiones, emulsiones y composiciones vesiculares. "Liposoma" se refiere a un grupo o agregado generalmente esférico de compuestos anfifáticos, incluyendo compuestos de lípidos, típicamente en la forma de una o más capas concéntricas, por ejemplo, bicapas . Los mismos también pueden ser referidos aquí como vesículas de lípidos. Un "adyuvante de liofilización" es un componente que tiene propiedades físicas favorables para la liofilización, tales como la temperatura de transición vitrea, y generalmente es agregado a la formulación para mejorar las propiedades físicas de la combinación de todos los componentes de la formulación para la liofilización . El término "análogo de deguelina de cadena abierta", como se utiliza aquí, se refiere a un análogo de deguelina (mostrado posteriormente) en donde al menos uno de los anillos C y D no está presente, es decir, está reemplazado por un enlazador que conecta los anillos restantes.
Deguelina Cuando se utilice aquí, la frase "aceptable farmacéuticamente" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para su uso en contacto con el tejido de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, coextensiva con una relación razonable de beneficio/riesgo. Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales aceptables farmacéuticamente. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aqui, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente descripción que son dispersables o solubles en agua o aceite, que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación coextensiva con una relación razonable de beneficio/riesgo, y son efectivas para su uso propuesto. Las sales pueden ser preparadas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, maleico, succínico, y cítrico . Por "reactivo" se entiende un compuesto de esta descripción capaz de transformación directa en una substancia metalofarmacéutica de esta descripción. Los reactivos pueden ser utilizados directamente para la preparación de las substancias metalofarmacéuticas de esta descripción o pueden ser un componente en un kit de esta descripción. Un "agente reductor" es un compuesto que reacciona como un radionúclido, que es obtenido típicamente como un compuesto de estado de oxidación elevado, relativamente no reactivo, para reducir su estado de oxidación por la transferencia de electrón (es) al radionúclido, por lo cual lo hace más reactivo. Los agentes reductores útiles en la preparación de substancias radiofarmacéuticas y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de las substancias radiofarmacéuticas incluyen, por ejemplo, cloruro estañoso, fluoruro estañoso, ácido sulfínico formamidina, ácido ascórbico, cisteína, fosfinas, y sales cuprosas o ferrosas. Otros agentes reductores son descritos, por ejemplo, en Brodack et . al., solicitud PCT 94/22496. Un "adyuvante de estabilización" es un componente que es agregado típicamente a la substancia metalofarmacéutica o al kit de diagnóstico ya sea para estabilizar la substancia metalofarmacéutica o para prolongar la duración en almacenamiento del kit antes de que el mismo deba ser utilizado. Los adyuvantes de estabilización pueden ser antioxidantes, agentes reductores o depuradores de radicales y pueden proporcionar una estabilidad mejorada haciéndolos reaccionar preferentemente con especies que degradan otros componentes o las substancias metalofarmacéuticas . Por "compuesto estable" se entiende aqui un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente farmacéutico eficaz. Un "adyuvante de solubilizacion" es un componente que mejora la solubilidad de uno o más de otros componentes en el medio requerido para la formulación. El término "grupo protector de tiol", como se utiliza^ aqui, se refiere a un grupo propuesto para proteger un grupo tiol contra las reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Cualquier grupo protector de tiol conocido en el arte puede ser utilizado. Los ejemplos de los grupos protectores de tiol incluyen, pero no están limitados a los siguientes: acetamidometilo, benzamidometilo, 1-etoxietilo, benzoilo, y trifenilmetilo . Un "ligando de transferencia" es un ligando que forma un complejo intermedio con un ion metálico que es lo suficientemente estable para prevenir las reacciones secundarias indeseables, pero lo suficientemente lábil para que sea convertido a un agente de contraste. La formación del complejo intermedio es favorecida cinéticamente mientras que la formación de la substancia metalofarmacéutica es favorecida termodinámicamente . Los ligandos de transferencia útiles en la preparación de agentes de contraste y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de substancias radiofarmacéuticas de diagnóstico, incluyen, por ejemplo, gluconato, glucoheptonato, manitol, glucarato, ácido ?,?,?' ,?' -etilendiamintetracético, pirofosfato y metilenodifosfonato . En general, los ligandos de transferencia están comprendidos de átomos donadores de oxigeno y nitrógeno. Cuando se utilice aquí, el término "vesícula" se refiere a una entidad esférica que está caracterizada por la presencia de un vacío interno. En una modalidad, las vesículas son formuladas a partir de los lípidos , incluyendo los diversos lípidos descritos aquí. En cualquier vesícula dada, los lípidos pueden estar en la forma de una monocapa o bicapa, y los lípidos de mono- o bicapa pueden ser utilizados para formar una de más mono- o bicapas. En el caso de más de una mono- o bicapa, las mono- o bicapas son generalmente concéntricas. Las vesículas de lípidos descritas aquí incluyen entidades tales como las referidas comúnmente con respecto a los lipisomas, micelas, burbujas, microburbujas, microesferas y semejantes. Por consiguiente, los lipidos pueden ser utilizados para formar una vesícula unilaminar (comprendida de una monocapa o bicapa) , una vesícula oligolaminar (comprendida de aproximadamente dos o aproximadamente tres monocapas o bicapas) o una vesícula multilaminar (comprendida de más de aproximadamente tres monocapas o bicapas) . El vacío interno de las vesículas puede ser llenado con un líquido, incluyendo, por ejemplo, un líquido acuoso, un gas, un precursor gaseoso, y/o un material sólido o un material de un soluto, incluyendo, por ejemplo, un agente bioactivo, como se desee. Cuando se utilice aquí, el término "composición vesicular" se refiere a una composición que es formulada a partir de lipidos y que comprende vesículas. Descripción Detallada de la Invención La presente descripción será descrita ahora con relación a ciertas modalidades que no están propuestas para limitar su alcance. Por el contrario, la presente descripción cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que pueden ser incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, los siguientes ejemplos ilustrarán una práctica de la presente descripción, entendiéndose que los ejemplos son para propósitos de ilustración de ciertas modalidades y son presentados para proporcionar lo que se cree que va a ser la descripción más útil y entendida fácilmente de sus procedimientos y aspectos conceptuales . Ejemplo 1 la. {2R- [2ot[2'R*, 5'R* (R*) ] , 5ß [1 (S*) ,2R*, 11R*] }-3-{2- [ (1, 1- dimetiletil) difenilsililoxi] -11-metoximetiloxi-ll- [octahidro- 5' - (1- (metoximetiloxi) undec-3-inilo) [2.2' -bifuran] -5-il] -6- undecen-8-inil } -5-metil-2- (5H) -furanona Una solución de la {2R- [2ot[2'R*,5'R* (R*) ] ,5p[l(S*) ,2R*,11R*] } -3- { 2- [ ( 1, 1- dimetiletil) difenilsililoxi] -11-hidroxi-ll- [octahidro-5' - (1- hidroxiundec-3-inil) [2.2' -bifuran] -5-il] -6-undecen-8-inil } -5- metil-2- (5H) -furanona (82.3 mg, 0.1 mmol, que puede ser preparada por medio de la ruta descrita en Hoye y Ye, US 5, 677, 4671 y J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1801-1802) en diisopropiletilamina (2 mi) se agita a temperatura ambiente mientras que se agrega cloruro de metoximetilo (24 mg, 23 µ?) . La mezcla se agita a ' temperatura ambiente durante cuatro horas, y se concentra in vacuo. El residuo se reparte entre agua (2 mi) y éter (2 mi) . La fase acuosa se separa y se extrae con éter (2 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x 5 % de CuS04, 1 x agua) , se secan (NaCl acuoso saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-240) proporciona el producto deseado. Ib. {2R- [2a [2 ' R*, 5' R* (R* ) ] , 5ß [1 ( S* ) , 2R*, 11R*] } -3- { 2-hidroxi- 11-metoximetiloxi-ll- [octahidro-5 ' - (1- (metoximetiloxi) undecil [2.2' -bifuran] -5-il] undecil } -5-metil- 2- (5H) -furanona Una solución de { 2R- [2 [2 ' R* , 5' R* (R* ) ] , 5ß [1 (S* ) , 2R* , 11R*] }-3-{2- [ (1, 1-dimetiletil) difenilsililoxi] -11-metoximetiloxi-11- [octahidro-5 ' - (1- (metoximetiloxi) undec-3- inilo) [2.2' -bifuran] -5-il] -6-undecen-8-inil } -5-metil-2- (5H) - furanona (64 mg, 70 umol) en benceno (0.5 mi) se agita a temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno mientras que se agrega cloruro de tris (trifenilfosfin) rodio (14 mg, 15 umol) . La mezcla se carga con gas hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante dos días. Se agrega agua, y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 2 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavan (1 x 20 mi de agua) , se secan (NaCl acuoso saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produjo el compuesto deseado . El material se disuelve en THF (2 mi) y se agrega una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (100 µ? de una solución 1.0 M en THF). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra in vacuo. El residuo se reparte entre agua (2 mi) y acetato de etilo (2 mi) . La fase acuosa es separada y se extrae con acetato de etilo (2 2 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produjo el compuesto deseado. le. {2R-[2a[2'R*,5'R* (R*) ] , 5ß [1 (S*) ,2R*,11R*] }-3-{2-[p- toluenosulfonato] -11-metoximetiloxi-ll- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] undecil } -5-metil- 2- ( 5H) -furanona Una solución de {2R- [2a[2'R*,5'R* (R*) ] , 5ß[1 (S*) ,2R*,11R*] } -3- { 2-hidroxi-ll- metoximetiloxi-11- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] undecil }-5-metil- 2- (5H) -furanona (34 mg, 50 umol) en piridina (2 mi) se agita a temperatura ambiente mientras que se agrega cloruro de p- toluenosulfonilo (20 mg, 60 umol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante quince horas, y se concentra in vacuo. El residuo se reparte entre agua (2 mi) y acetato de etilo (2 mi) . La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x 2 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 5 % CUSO4, 1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexaho-2 : 1 hexano: acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produjo el compuesto deseado. Id. {2S-[2a[2,R* 5'R*(R*)],5 [l(S*),2R* llR*]}-3-{2- [18F] fluoro-ll-hidroxi-11- [octahidro-5 ' - (1- hidroxiundecil) [2.2' -bifuran] -5-il] undecil } -5-metil-2- (5H) - furanona ün aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, se carga con hidróxido de tetrabutilamonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) , y una solución de 18F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante se evapora a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo se seca adicionalmente por ciclos repetidos de adición y evaporación de acetonitrilo (3 x 200 µ?) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y la mezcla se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, una solución de {2R- [2a[2'R*, 5'R* (R*) ] ,5ß[1 (S*) ,2R*, 6E,11R*] }-3-{2-[p-toluenosulfonato] -11-metoximetiloxi-ll- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi ) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] undecil } -5-metil-2- (5H) -furanona (2 mg) en THF (150 µ?) es agregada rápidamente. El vial es calentado a 65 °C durante 30 minutos. Después del enf iamiento, se agrega una solución de HC1 en THF (30 µ?, 6 M) , el vial es calentado nuevamente a 65 °C durante 15 minutos, luego se enfría. Los contenidos del vial son diluidos con agua (4 mi) y se hacen pasar a través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak pre-cargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y eluido con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo es purificado por medio de CLAR para dar el producto deseado.
Ejemplo 2 2a. 5-formil-octahidro-S' - (l-metoximetoxiundecil) [2.2'-bifurano] Una solución de decilócta idro-a' - (hidroximetil) -2,2' -bifuran-5 , 5' -dimetanol-a- { [ (1,1-dimetiletil) dimetil] sililétex} (4.87 g, 10 mmol, el cual puede ser preparado por medio de la ruta mostrada en la patente U.S. No. 5,587,491, Ejemplo 15) se trata con benzaldehido dimetilacetal (2.27 g, 15 mmol) en DMF (25 mi) y ácido toluenosulfónico (30 mg) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, y se concentra in vacuo. El residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavan (1 x NaHCC>3 acuoso, saturado, 1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. El aceite residual es disuelto en THF (20 mi) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 10.5 mi, 1.05 eq. ) es agregado, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente es removido in vacuo, y el residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) , y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. El aceite residual es disuelto en diisopropiletilamina (15 mi) y se agrega éter de clorometil metilo (880 mg, 11 mmol) . La mezcla se agita durante ocho horas a temperatura ambiente, y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se reparte entre agua (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 40 mi) , y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua), se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de maya 230-400) produce el acetal como un aceite. El aceite es disuelto en dioxano (20 mi) y se transfiere a una bomba de hidrogenación . Se agrega paladio sobre carbón (al 5 %, 100 mg) , y el aparato es presurizado con hidrógeno (2 atm) durante 45 minutos. El gas es ventilado, y la mezcla se filtra a través de tierra diatomácea (Celite®) con la ayuda de dioxano adicional. El filtrado se concentra in vacuo, y se somete a cromatografía (gradiente hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) para dar el diol como un aceite. Una porción de este aceite (416 mg, 1.0 mmol) es disuelta en THF (5 mi) y una solución saturada de H5I06 etéreo (16 mi, que puede ser preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1963, 28, 23) es agregada. El ácido iodhídrico precipitado es filtrado, y la solución resultante es concentrada in vacuo, y se somete a cromatografía (gradiente hexano-2 :1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) para dar el aldehido como un aceite. 2b. 5- (1, 1-dimetiletil) dimetilsililoxinona-1, 8-diino Una solución de 1, -bis-trimetilsililnona-l, 8-diin-5-ol (2.80 g, 10 mmol, preparada por medio del método de Clive, D. L. J.,; Colé, D. C. JCS, Perkin 1 1991, 12, 3263-70) en diisopropiletilamina (10 mi) es agitada a temperatura ambiente mientras que se agrega éter clorometil metílico (880 mg, 11 mmol) . La mezcla es agitada durante cuatro horas, y luego se concentra in vacuo. El residuo es repartido entre éter (100 mi) y agua (100 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con éter (2 x 100 mi) y las substancias orgánicas combinadas son lavadas (2 x 100 mi 0.5 M NaHS04) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran . El aceite es disuelto en THF (10 mi) y la TBAF (solución 1.0 M en THF, 217ml) es agregada. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante una hora y se vierte en agua (100 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con éter (2 x 100 mi) , y las substancias orgánicas combinadas son concentradas in vacuo y se someten a cromatografía (gradiente hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) para dar el diino como un aceite. 2c. 5- (1, 1-dimetiletil) dimetilsililoxi-10-metoximetoxi-10- [ octahidro-5 ' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2 ' -bifuran] -5-il] deca-1, 8-diino Una solución de 5-(l,l- dimetiletil) dimetilsililoxinona-1, 8-diino (1.80 g, 10 mmol) en THF (10 mi) es agitada a -78 °C mientras que se agrega una solución de N-butil-litio (2.0 M en hexanos, 4.95 mi). La mezcla es agitada durante 10 minutos a -78 °C y se agrega eterato de trifluoruro de boro (9.9 mmol, 1.25 mi) . Después de otros 30 minutos de agitación a -78 °C, una solución de 5-formil-octahidro-5' - (1-metoximetoxiundeil) -[2.2'] -bifurano (1.35 g, 3.5 mmol) en THF (8 mi) es agregada. La solución resultante es agitada a -78 °C durante 4 horas, y se vierte en una solución acuosa de NH4C1 (100 mi, 2.0 M) . La mezcla es extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se filtran, (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) y se concentran, la cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla (230-400) produce el 5- (1, l-dimetiletil) dimetilsililoxi-10-metoximetiloxi-10- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifurano] -5-il] deca-1 , 8-diino como un aceite. Una solución de este aceite (1.27 g, 2 mmol) en diisopropiletilamina (6 mi) se trata con éter clorometil metílico (201 mg, 2.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de dos horas de agitación, la mezcla se concentra in vacuo, y el residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio), se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el 5- (1,1-dimetiletil) dimetilsililoxi-10-metoxímetiloxi-10- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] 5-il] deca-1, 8-diino como un aceite. 2d. 3-{2, 13-bis (metoximetiloxi) -8- [ (1, 1-dimetiletil) -dimetilsililoxi] -13- [octahidro-5' - ( 1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] trideca-4 , 11-diinil } -5-metil-2- (5H) -furanona Una solución de 5- ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsililoxi-10 ¦metoximetiloxi-10- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi ) undecil ) [2.2' -bifuran] -5-il] deca-1 , 8-diino (1.035 g, 1.5 mmol) , en THF (6 mi) es enfriada a - 78 °C mientras que se agrega n-butil-litio en hexanos (2.0 M, 0.75 mi) . Después de agitación durante 30 minutos, se agrega eterato de trifluoro de boro (190 ul, 1.5 mmol) , y después de unos quince minutos adicionales, se agrega una solución de (5S) -metil-3- [ (2S) -oxiranilmetil] -5H-furan~2-ona (154 mg, 1.0 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción es agitada a -78 °C durante 3 horas, y se vierte en una solución acuosa de NH4.C1 (100 mi, 2.0 M) . La mezcla es extraída con acetato de etilo (3x100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía gradiente de hexano-2 : 1 hexano: acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produjo la 3-{2-hidroxi-13-metoximetiloxi-8- f (1, 1-dimetiletil) dimetilsililoxi] -13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2'-bifuran] rideca-4 , ll-diinil}-5-metil-2- ( 5H) -furanona como un aceite . Este aceite es disuelto en diisopropiletilamina (3 mi) y se agrega éter clorometil metílico (120 mg, 1.5 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas, se concentra in vacuo, y el residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano 2:1 hexano: acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el producto deseado como un aceite. 2e . 3- { 2 , 13-bis (metoximetiloxi ) -8- (p-toluenosulfonato) -13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5- il] tridecil}-5-metil-2- (5H) -furanona Una solución de 3- { 2, 13-bis (metoximetiloxi) -8- [ (1,1-dimetiletil) dimetilsililoxi] -13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi ) undecil) [2.2' -bifuran] trideca-4, 11-diinil } -5-metil-2- (5H) -furanona (87.8 mg, 0.10 mmol) y p-toluenosulfohidrazida (1.86 g, 10 mmol) en dimetoxietano (15 mi) se calienta a reflujo mientras que se agrega una solución de NaOAc (984 mg, 12 mmol) en agua (10 mi) durante 3 horas. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente y se vierte en agua (100 mi) , y se extrae con diclorometano (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas son secadas (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. El residuo se disuelve en THF (5 mi) y TBAF (1.0 M en THF, 120 ul) es agregado. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra. El residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua), se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. El aceite es disuelto en piridina (1.0 mi) y se agrega cloruro de p-toluenosulfonilo (28.5 mg, 0.15 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentran in vacuo. El residuo es repartido entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con diclorometano (2 x 5 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano 2:1 hexano: acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el producto deseado como un aceite. 2f. 3-{ 3, 13-bis (metoximetiloxi) -8- [18F] fluoro-13- [octahidro- 5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tridecil}-5-metil-2- (5H) -furanona Un aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado es cargado con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) , y una solución de 18F- en agua (10 mCi, 500 µ?) . La mezcla resultante es evaporada a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo es secado adicionalmente por ciclos repetidos de adición y evaporación de acetonitrilo (3 x 200 µ?) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y se concentra bajo vacio sin calentamiento. Previo a la remoción del solvente completo, se agrega rápidamente una solución de 3- [2 , 13~bis (metoximetiloxi) -8- (p-toluenosulfonato) -13-[octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5- il] tridecil}-5-metil-2- (5H-furanona (1 mg) en THF (150 µ?) . El vial es calentado a 65 °C durante 15 minutos. Después de enfriamiento, se agrega dimetilsulfuro (100 µ?) , seguido por eterato de trifluoro de boro (200 ul) . El vial es calentado nuevamente a 65 °C durante 15 minutos, luego se enfria. Los contenidos del vial son diluidos con agua (4 mi) y se hacen pasar a través de un cartucho de gel de sílice ( aters Light C-18 Sep-Pak pre-cargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y eluido con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es "evaporado y el residuo es purificado por medio de CLAR para dar el producto deseado. Ejemplo 3 3a . 3- { 8- (p-toluenosulfonato) -2, 13-bis (metoximetiloxi) -13- [tetrahidro-5- (l-metoximetiloxitridecil) furan-2-il] tridecil}- 5-metil-2- ( 5H) -furanona Una solución de annonacinona (595 mg, 1.0 mmol) en diisopropiletilamina (7 mi) es agitada a temperatura ambiente mientras que se agrega éter clorometil metílico (360 mg, 4.5 mmol) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 8 horas, se concentra in vacuo, y el residuo se reparte entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano: acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400 produce la 3-{2, 13~bis (metoximetiloxi) -13- [tetrahidro-5- (l-metoximetiloxitridecil ) furan-2-i1] tridecan-8-on-l-il } -5-metil-2- (5H) -furanona. La cetona protegida preparada anteriormente es disuelta en ,etanol (3 mi) con la ayuda de THF (100 µ?) . El borohidruro de sodio sólido (76 mg, 2.0 mmol) es agregado en una porción y la mezcla es agitada durante treinta minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es diluida con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano 2:1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400). produce el alcohol protegido. Una porción del alcohol (365 mg, 0.5 mmol) se disuelve en piridina (5 mi) y se agrega cloruro de p~ toluenosulfonilo (143 mg, 0.75 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentra in vacuo. El residuo es repartido entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con diclorometano (2 x 5 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (2 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano 2:1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el producto deseado. 3b. 3-{8- [18F] fluoro-2, 13-dihidroxi-13- [tetrahidro-5- ( 1-hidroxitridecil) furan-2-il] tridecil}-5-metil-2- (5H) -furanona Un aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, se carga con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) , y una solución de 18F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante se evapora a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo se seca adicionalmente por ciclos repetidos de adición y evaporación del acetonitrilo (3 x 200 ul) . Se agrega una alícuota de acetonitrilo adicional y se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega una solución de 3~{8-(p-toluenosulfonato) -2, 13-bis (metoximetiloxi) -13- [tetrahidro-5- (1-metoximetiloxitridecil) furan-2-il] tridecil } -5-metil~2- (5H) -furanona (1 mg) en THF (150 µ?) rápidamente. El vial es calentado a 65 °C durante 15 minutos. Después del enfriamiento, se agrega sulfuro de dimetilo (100 µ?) , seguido por eterato de trifluoruro de boro (200 µ?) . El vial es calentado nuevamente a 65 °C durante 15 minutos, luego se enfría. Los contenidos del vial son diluidos con agua (4 mi) y se hacen pasar a través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak pre-cargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y se eluye con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo se purifica por medio de CLAR para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 4 4a. 5-metil-l, 2, 3, 4-tetrametoxi-6- ( l-hidroxitridec-12-in-l- il) benceno Una solución de 5-metil-l, 2, 3, 4-tetrametoxibenceno (2.12 g, 10 mmol, Hansen, C. A.; Dean, A. B.; Draths, K. M. ; Frost, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(15), 3799-3800) y tetrametiletilendiamina (TMEDA, 2.96 mi, 20 mmol) en hexanos (25 mi) se enfria a 0 °C en un baño enfriado con hielo mientras que se agrega por goteo una solución de n-butil-litio (2.0 M en hexanos, 5 mi). La mezcla de reacción amarilla es agitada durante treinta minutos y luego se diluye con THF (20 mi). Una solución de 12-tridecinal (4.27 g, 22 mmol, J. Org. Chem. 2001, 66(14), 4766-4770) en THF. (10 mi) es agregada, y la mezcla se agita durante dos horas. La reacción se apaga por la adición de NH4CI acuoso, saturado (20 mi) . Se agrega agua (30 mi) y la fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) proporciona el producto deseado. 4b. 5~metil-l, 2, 3, 4-tetrametoxi-6- (1- (1, 1- dimetiletil ) dimetilsililoxitridec-12-in-l-il) benceno El imidazol (1.36 g, 20 mmol) y el 5-metil-l, 2, 3, - tetrametoxi-6- (l-hidroxitridec-12-in-l-il) benceno (6.10 g, 15 mmol) se disuelven en DMF (20 mi) y se agitan a temperatura ambiente mientras que se agrega cloruro de terc- butildimetilsililo (2.42 g, 16 mmol) como un sólido. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante dos horas, y se vierte en agua (50 mi) . La fase acuosa es separada y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2:l hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el producto deseado. 4c . 6- { 14-metoximetiloxi-2- [ ( 1, 1-dimetiletil) - dimetilsililoxi] -13- [octahidro-5 ' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradeca-12-in- 1-il } -5-metil-l , 2, 3, 4-tetrametoxibenceno Una solución de 5-metil-l,2,3, -tetrametoxi-6- (1- (1, 1- dimetiletil) dimetilsililoxitridec-12-in-l-il)benceno (4.06 g, 10 mmol) en THF (15 mi) es agitada a -78 °C mientras que se agrega una solución de n-butil-litio (2.0 M en hexanos, 4.95 mi). La mezcla es agitada durante diez minutos a -78 °C y se agrega eterato de trifluoruro de boro (9.9 mmol, 1.25 mi). Después de otros treinta minutos de agitación a -78 °C, se agrega una solución de 5-formil-octahidro-5' - (1- metoximetoxiundecil) - [2,2' ] -bifurano (1.35 g, 3.5 mmol) en THF (8 mi). La solución resultante es agitada a -78 °C durante cuatro horas, y se vierte en una solución acuosa de NH4C1 (100 mi, 2.0 M) . La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2:1 hexano:acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produjo el 6-{14-hidroxi-2- [ (1,1-dimetiletil) dimetilsililoxi]-13- [octahidro-S' - (1- (metoximetiloxi)undecil) - [2.2'-bifuran]-5-il]tetradeca-12-in-l-il}-5-metil-1, 2, 3, 4-tetrametoxi benceno como un aceite. Una solución de este aceite (1.81 g, 12 mmol) en diisopropiletilamina (6 mi) es tratada con éter clorometil metílico (201 mg, 2.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de dos horas de agitación, la mezcla se concentra in vacuo, y el residuo se reparte en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavan (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2:l hexano:acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce el producto deseado como un aceite. 4d. 5- { 14-metoximetiloxi-2- [p-toluenosulfonato] -13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi ) undecil) [2.2' -bifuran] -5-íl] tetradec-l-il}-6-metil-2, 3-dimetoxi-l, -benzoquinona Una solución de 6- { 14-metoximetiloxi-2- [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsililoxi] -13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradeca-12-in- l-il}-5-metil-l, 2, 3, 4-tetrametoxibenceno (95 mg, 0.10 mmol) y p-toluenosulfonhidrazida (1.86 g, 10 mmol) en dimetoxietano (15 mi) se calienta a reflujo mientras que se agrega una solución de NaOAc (984 mg, 12 mmol) en agua (10 mi) durante tres horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se vierte en agua (100 mi) , y se extrae con diclorometano (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. El residuo se disuelve en THF (5 mi) y se agrega TBAF (1.0 M en THF, 120 µ?) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra. El residuo es repartido entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavan (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran para dar el 6- { 14-metoximetiloxi-2-hidroxi-13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi ) undecil) [2.2'-bifuran] -5-il] tetradec-l-il } -5-metil-l, 2,3,4-tetrametoxibenceno . Una solución de 6- { 14-metoximetiloxi-2-hidroxi-13-[octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradec-l-il}-5-metil-l, 2, 3, 4-tetrametoxibenceno (42 mg, 0.05 mmol) y ácido piridina-2 , 6-dicarboxílico (83.5 mg, 0.5 mmol) en acetonitrilo (6 mi) se agita a 0 °C mientras que se agrega por goteo una solución de nitrato de amonio cérico (CAN, 180 mg, 0.33 mmol) en acetonitrilo/agua (1:1, 5 mi) . La mezcla es agitada a 0 °C durante cinco horas y se apaga por la adición de CHCl3/2 -propanol (1:1, 10 mi) seguido por agua (10 mi) . Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con CHCl3/2-propanol (1:1, 3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas son concentradas y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gradiente de hexano-2 : 1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) para dar un sólido amarillo: 5- { 14-metoximetiloxi-2-hidroxi-13- [octahidro-5' - (1- ( etoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradec-l-il } -6-metil-2 , 3-dimetoxi-l , 4~benzoquinona . La 5- { 14-metoximetiloxi-2-hidroxi-13- [octahidro-5' - (1- (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradec-l-il } -6-metil-2 , 3-dimetoxi-l , 4-benzoquinona (84 mg, 0.1 mmol) se disuelve en piridina (1.0 mi) y se agrega cloruro de p-toluenosulfonilo (28.5 mg, 0.15 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, y se concentra in vacuo. El residuo se reparte entre acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) . La fase acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (2 x 5 mi) y las fracciones orgánicas combinadas son lavadas (1 x agua) , se secan (NaCl acuoso, saturado, sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran. La cromatografía (gradiente de hexano-2 :1 hexano : acetato de etilo sobre gel de sílice de malla 230-400) produce producto deseado. 4e . 5-{ 14-metoximetiloxi-2- [18F] fluoro-13- [octahidro-5' - (metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradec-l-il } -metil-2 , 3-dimetoxi-l , 4-benzoquinona Un aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, es cargado con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) y una solución de 18F~ en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante se evapora a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo se seca además por ciclos repetidos de adición y evaporación de acetonitrilo (3 x 200 ul) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega rápidamente una solución de 5-{14-metoximetiloxi-2- [p-toluenosulfonato] -13- [octahidro-5' - (1-(metoximetiloxi) undecil) [2.2' -bifuran] -5-il] tetradec-l-il }-6- metil-2 , 3-dimetoxi-l, -benzoqu nona (1 mg) en THF (150 ul) . El vial se calienta a 65 °C durante 15 minutos. Después del enfriamiento, se agrega sulfuro de dimetilo (100 ul) seguido por eterato de trifluoruro de boro (200 ul) . El vial es calentado nuevamente a 65 °C durante 15 minutos, luego se enfria. Los contenidos del vial son diluidos con agua (4 mi) y se hacen pasar a través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak pre-cargado) para cargar ' la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y se eluye con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo se purifica por medio de CLAR para dar el producto deseado . Ejemplo 5 5a. Ester metílico y éster bencílico del 4-(éster metílico del ácido 4-oxobutírico) del ácido succínico Se agrega alcohol bencílico (20 g, 0.185 mol) a un recipiente de fondo redondo de 100 mi cargado con diclorometano (50 mi) . El recipiente es enfriado a 0 °C. El cloruro de aluminio (1.85 mol) y el éster 3-clorocarbonil propionilmetílico (0.37 mol) son agregados entonces al frasco anterior . La mezcla se agita durante 3 horas después de lo cual se agrega lentamente agua al frasco . Los contenidos son vertidos en un embudo de separación y las capas son separadas . La capa acuosa se extrae con diclorometano y las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran in vacuo para dar un residuo sin refinar que es utilizado directamente en la siguiente etapa . 5b . Ester metílico del ácido 4- [ 4- (hidroximetil ) -fenil] -4-oxo-butírico El éster metílico y el éster bencílico del 4- (éster metílico del ácido 4-oxobutírico) del ácido succínico (15 g, 44.6 mmol) se disuelve en metanol en un frasco de fondo redondo de 50 mi. Luego se agrega sodio a la solución anterior hasta que el pH es de 9. La solución es agitada durante 2 horas después de lo cual el metanol es removido sobre un evaporador rotatorio, el residuo sin refinar es recibido en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera después de lo cual se seca y se filtra. El solvente orgánico es removido in vacuo y la substancia sin refinar así obtenida es purificada por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilo :hexanos) para obtener el producto deseado. 5c. Ester metílico del ácido 4- [4- (hidroximetil) -fenil] -butírico El éster metílico del ácido 4- [4- (hidroximetil) -fenil] -4-oxo-butírico (8 g, 36 mmol) se disuelve en metanol. Se agrega Pd/C (0.8 g, 10 % en base de peso seco) . El frasco es sellado entonces con una división de caucho y un matraz de bola relleno con gas H2 es aplicado al mismo. La mezcla heterogénea es agitada entonces durante 4 horas después de lo cual el matraz de bola y el tapón son removidos y el hidrógeno se deja que escape. La mezcla de reacción es filtrada entonces a través de una almohadilla de tierra diatomacea (Celite®) y el filtrado así obtenido es concentrado in vacuo para proporcionar el producto deseado. 5d. 2-tio-3-metil cromen-4-ona C10HBO2S Masa exacta: 192.02 A un frasco de fondo redondo de 250 mi cargado con terc-butóxido de potasio (0.599 mmol) se agrega por goteo una solución del 1- (2-hidroxi-fenil) -propan-l-ona (30 g, 0.199 mmol) y disulfuro de carbono (0.24 mmol) en 75 mi de tolueno con enfriamiento para mantener la temperatura entre 15-22 °C. La mezcla de reacción se agita durante 4 dias a temperatura ambiente después de lo cual la misma es vertida en agua (250 mi) . La capa acuosa se separa, se lava con diclorometano y se acidifica con ácido acético hasta que el pH es de 5. Esta es agitada nuevamente durante 2 horas después de lo cual la capa acuosa es vertida en un embudo de separación y extraída con diclorometano (3 x 30 mi) . La capa orgánica es lavada entonces con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por agua. La capa orgánica es secada entonces con salmuera y luego sobre sulfato de sodio y se filtra. El material sin refinar obtenido después de la remoción del solvente orgánico es purificado por cromatografía por desorción súbita (éterrhexanos) para dar la 2-tio-3-metil cromen-4-ona pura. 5e. 2-(éster metílico del ácido 4- (butírico) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona Un frasco de fondo redondo de 50 mi es cargado con trifenilfosfina (33.6 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (3.6 mmol) . Luego se agrega THF (30 mi) al frasco y el frasco se enfria a 0 °C. La mezcla anterior se agita durante 30 minutos después de lo cual se agrega 2-tio-3-metil cromen-4-ona (22.4 mmol) y éster metílico del ácido 4-[4- (hidroximetil) -fenil] -butírico (7 g, 33.6 mmol) en un lote. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Luego se agrega NaHC03 al 5 % (10 mi) y la mezcla se vierte en un embudo de separación. La capa acuosa se extrae entonces con acetato de etilo (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y luego secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo : hexanos ) produce el producto anterior. 5f. 2- (4- (4-hidroxibutil) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona Se carga hidruro de litio y aluminio (33.2 mmol) a n frasco de fondo redondo de 50 mi y se agrega éter (25 mi) 1 mismo y el frasco se enfría a 0 °C. Se agrega lentamente -(4- (éster metílico del ácido butírico) fenilmetil) tio 3- metil cromen-4-ona (7.5 g, 22.15 mmol) disuelto en éter al frasco anterior por medio de un embudo de adición de igualación de la presión. La mezcla de reacción es agitada durante 3 horas después de lo cual se agregaron secuencialmente agua (1.25 mi), NaOH al 15 % (1.25 mi) y agua (3.7 mi) a la misma. Esta se permite agitar durante 20 minutos después de lo cual los contenidos son filtrados. El filtrado es lavado con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra in vacuo para dar un residuo que es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (éter etílico : hexanos ) para dar el producto anterior. 5g. 2- (4- (4-tosiloxibutil) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona Un frasco de fondo redondo de 50 mi se carga con 2-(4-(4-hidroxibutil) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona (6.0 g, 16.9 mmol) y se agrega piridina (15 mi) a la misma. Luego se agrega cloruro de toluenosulfonilo (25.4 mmol) en un lote y la mezcla es agitada durante 8 horas después de lo cual se agregan a la misma agua y acetato de etilo. Los contenidos son vertidos en un embudo de separación y las capas se separan. La capa orgánica se lava con CuS04 al 5 % (2 x 10 mi) y luego con agua y salmuera. Luego se seca la misma sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etiloihexanos) para dar el producto. 5h. 2- (4- (4-fluorobutil) fenilmetil) tío 3-metil cromen-4-ona La 2- (4- (4-tosiloxibutil) fenilmetil)tio 3-metil cromen-4-ona (7.5 g, 14.7 mmol) se disuelve en THF en un frasco de fondo redondo de 25 mi. Luego se agrega una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (14.7 mmol) (1 M en THF) a la misma y la solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Los contenidos son concentrados sobre un evaporador rotatorio y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilorhexanos) . 5i. 2- (4- (4- [18F] -fluorobutil) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona El 18F acuoso (16 mCi, 0.1 mi) es agregado a un aparato vacutainer que contiene 5 µ? de hidróxido de tetrabutilamonio (solución al 40 % en peso, en agua) . La mezcla es concentrada bajo nitrógeno en un baño de aceite a 100 °C y se agrega 250 µ? de acetonitrilo, y éste también es concentrado bajo nitrógeno. El procedimiento es repetido dos veces y luego se agrega 100 µ? de acetonitrilo a la misma y los contenidos se someten a vacio. El THF es agregado previo al punto de sequedad, seguido por 5 mg de 2- (4- (4-tosiloxibutil) fenilmetil) tio 3-metil cromen-4-ona. La mezcla es calentada entonces en un baño de aceite a 70 °C durante 30 minutos. Esta luego se diluye con agua, se aplica a un aparato C18 Sep-Pak, se enjuaga con agua y se eluye con acetonitrilo para dar el compuesto mencionado anteriormente. Ejemplo 6 6a. Síntesis de la 2-etiltio-3-metil cromen-4-ona A un frasco de fondo redondo que contiene 2-tio-3-metil cromen-4-ona (10 g, 52 mmol) se agrega DMF. Luego se agregan yodoetano (62.4 mmol) y carbonato de potasio (62.4 mmol) al frasco y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas. Luego se agrega agua a la reacción y ésta se vierte en un embudo de separación. La capa acuosa se extrae entonces con acetato de, etilo (2 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas son lavadas entonces con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El residuo obtenido después de la concentración de la capa orgánica es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (éter etílico : hexanos ) para proporcionar el producto deseado. 6b. 2-etilsulfinil-3-hidroximetil cromen-4-ona Un frasco de fondo redondo de 50 mi es cargado con dióxido de selenio (13.6 mmol) e hidroperóxido de terc-butilo al 90 % (54.5 mmol). A éste se agrega entonces diclorometano (25 mi) y la mezcla es agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega 2-etiltio-3-metil cromen-4- ona (6 g, 27.2 mmol) al frasco y la mezcla de reacción se agita durante 10 horas. El diclorometano es removido sobre el evaporador rotatorio y se agrega éter al residuo. La fase orgánica se lava con KOH al 10 % y una vez con salmuera. El solvente es removido nuevamente y se agregan ácido acético frío y sulfuro de metilo al frasco. Los contenidos son agitados durante algunas horas después de lo cual se agrega K2C03 al 20 % al frasco. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido después de la concentración es purificado utilizando cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (éter etílico ihexanos) . 6c. 2-etilsulfinil-3- ( (2-tetrahidropiraniloxi) metil) cromen-4-ona A la 2-etilsulfinil-3-hidroximetil cromen-4-ona (5 g, 19.8 mmol) disuelta en diclorometano (20 mi) en un frasco de fondo redondo de 25 mi, se agregan dihidropirano (29.7 mmol) y ácido toluenosulfónico (0.99 mol). La mezcla de reacción es agitada durante 3 horas después de lo cual la misma es vertida en un embudo de separación y se agrega agua. El acetato de etilo es agregado entonces y las capas son separadas. La fase orgánica es lavada con agua (3 x 10) y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra. El filtrado es concentrado in vacuo y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (éter etílico : hexanos ) para dar el producto anterior. 6d. 2- ( -tercbutilbencil) tio-3- ( (2-tetrahidropiraniloxi) -metil) cromen-4-ona En un frasco de fondo redondo de 25 mi se introduce 2-etilsulfinil-3- ( (2-tetrahidropiraniloxi)metil) cromen-4-ona (5 g, 14.87 mmol) . Luego se agrega acetonitrilo al mismo seguido por 4-tercbutilbencil mercaptano (74.3 mmol) . La mezcla de reacción es agitada durante 10 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el solvente es removido in vacuo. El residuo sin refinar obtenido es purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos ) para obtener el producto. 6e. 2- (4-terc-butilbencil) tio-3-hidroximetil cromen-4-ona La 2- (4-tercbutilbencil) tio-3- ( (2-tetrahidropiraniloxi) metil) cromen-4-ona (5.5 g, 12.55 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano en un frasco de fondo redondo de 50 mi. Luego se agregan ácido acético y agua de tal modo que la proporción de THF: ácido acético: agua sea de 4:2:1 (28 mi) . El frasco es calentado a 45 °C y la mezcla se agita durante 3 horas. Después del enfriamiento del frasco, los contenidos son vertidos en un embudo de separación y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada entonces con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado es concentrado in vacuo y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos ) para dar el producto mencionado anteriormente. 6f. 2- (4-terc-butilbencil) tio-3-tosiloximetil cromen-4-ona En un frasco de fondo redondo de 25 mi se introduce la 2- (4-terc-butilbencil) tio-3-hidroximetil cromen-4-ona (3 g, 8.47 mmol) y ésta se disuelve en diclorometano (10 mi) . Luego se agregan el cloruro de toluenosulfonilo (12.7 mmol) y trietilamina (12.7 mmol) a la misma y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente es removido entonces in vacuo y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos ) para dar el compuesto mencionado anteriormente. 6g. 2- (4-terc-butilbencil) tio-3-fluorometil cromen-4-ona La 2- (4-terc-butilbencil) tio-3-tosiloximetil cromen- 4-ona (3 g, 5.9 mmol) es introducida en un frasco de fondo redondo de 15 mi y se agrega a la misma una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (5.9 mmol; 1 M en THF) . La solución es calentada a reflujo durante 3 horas después de lo cual se remueven todas las substancias volátiles y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilorhexanos) . 6h. 2- (4-terc-butilbencil) tio-3- [18F] -fluorometil cromen-4-ona El 18F acuoso (16 mCi, 0.1 mi) es agregado a un aparato vacutainer que contiene 5 µ? de hidróxido de tetrabutilamonio (solución al 40 % en peso, en agua) . La mezcla es concentrada bajo nitrógeno en un baño de aceite a 100 °C y se agregan 250 µ? de acetonitrilo, y éste también es concentrado bajo nitrógeno. El procedimiento es repetido dos veces y luego se agrega 100 µ? de acetonitrilo a la misma y los contenidos se someten a vacio. Previo a que se seque completamente, se agrega THF, seguido por 5 mg de 2-(4-terc-butilbencil ) tio-3-tosiloximetil cromen-4-ona . La mezcla es calentada entonces en un baño de aceite a 70 °C durante 30 minutos. Esta es diluida entonces con agua, se aplica a un aparato C18 Sep-Pak, se enjuaga con agua y se eluye con acetonitrilo para dar el compuesto mencionado anteriormente. Ejemplo 7 7a. 2' -tercbutoxi-6' -hidroxi propiofenona A un frasco de fondo redondo de 100 mi se agrega la 2 ' , 6' dihidroxipropiofenona (25 g, 0.15 mol) y a la misma se agrega entonces diclorometano (50 mi) . Luego se enfria ésta a -75 °C y luego se agregan 2.6 mi de H3PO4 al mismo seguido por 6.22 mi de eterato de trifluoruro de boro y luego isobutileno (125 mi) . La reacción es agitada entonces a -75 °C durante 1.5 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción es vertida entonces en una solución de hidróxido de amonio 2N (200 mi) y se extrae con diclorometano . La capa orgánica es lavada entonces con agua y luego con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El residuo sin refinar obtenido después de la concentración del filtrado es purificado por cromatografía por desorción súbita utilizando gel de sílice (acetato de etilo : hexanos ) para dar el producto anterior. 7b. 5-tercbutoxi-2-tio~3-metil cromen-4-ona A un frasco de fondo redondo de 100 mi cargado con terc-butóxido de potasio (270 mmol) se agrega por goteo una solución de 2 ' -tercbutoxi-ß'' -hidroxi propiofenona (20 g, 90 mmol) y disulfuro de carbono (99 mmol) en 50 mi de tolueno con enfriamiento para mantener la temperatura entre 15-22 °C. La mezcla de reacción es agitada durante 4 días a temperatura ambiente después de lo cual la misma es vertida en agua (250 mi) . La capa acuosa es separada, lavada con diclorometano y acidificada con ácido acético hasta que el pH sea de 5. Esta es agitada nuevamente durante 2 horas después de lo cual, la capa acuosa es vertida en un embudo de separación y se extrae con diclorometano (3 x 40 mi) . La capa orgánica se lava entonces con una solución saturada de dicarbonato de sodio seguido por agua. La capa orgánica es secada entonces con salmuera y luego sobre sulfato de sodio y se filtra. El material sin refinar obtenido después de la concentración del filtrado es purificado por cromatografía por desorción súbita para dar la 2-tio-3-metil cromen-4-ona pura. 7c. 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5-tercbutoxi cromen-4-ona Un frasco de fondo redondo de 50 mi se carga con trifenilfosfina (37.8 mmol) y dietilazodicarboxilato (37.8 mmol) . Luego se agrega THF (20 mi) al frasco y el frasco es enfriado a 0 °C. La mezcla anterior es agitada durante 30 minutos, después de lo cual se agregan la 2-tio-3-metil 5-terc-butoxi cromen-4-ona (10 g, 37.8 mmol) y alcohol 4-tercbutilbencilico (38 mmol) en un lote. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas..Luego se agrega NaHC03 al 5 % y la mezcla se vertió en un embudo de separación. La capa acuosa es extraída entonces con acetato de etilo (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y luego secadas sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía por desorción súbita produce el producto anterior . 7d. 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5~hidroxi cromen-4- ona ün frasco de fondo redondo de 50 mi es cargado con la 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5-tercbutoxi cromen- 4-ona (10 g, 24.3 mmol) . A esta se agrega entonces ácido trifluoroacético anhidro (15 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 8 horas a 0 °C. Luego se agrega diclorometano al frasco y la mezcla se vierte en un embudo de separación. Luego se lava la" misma con agua y luego con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado es concentrado entonces in vacuo y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos) para obtener el producto deseado. 7e. 2- (4-tercbutilbencilmercapto) ~3-metil-5-tosiloxi cromen-4-ona La 2- (4-terc-butilbencilmercapto)-3-metil-5-hidroxi cromen-4-ona (5 g, 14.1 itmol) se disuelve en piridina en un frasco de fondo redondo de 25 mi y se agrega a la misma cloruro de p-toluenosulfonilo (15 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 8 horas. Luego se agrega agua al frasco y los contenidos son vertidos en un embudo de separación. Se agrega acetato de etilo y las capas se separan. La capa orgánica es lavada entonces con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado es concentrado in vacuo y el residuo obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para dar el producto anterior. 7f. 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5-fluoro cromen-4-ona La 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5-tosiloxi cromen-4-ona (200 mg, 0.39 mmol) se disuelve en THF en un frasco de fondo redondo de 15 mi y se agregan fluoruro de potasio (0.39 mmol) y Kryptofix (0.39 mmol) a la misma. La solución es calentada a reflujo durante 3 horas después de lo cual la misma es enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es concentrada entonces y el residuo sin refinar obtenido es purificado por cromatografía por desorción súbita en gel del sílice para obtener el producto anterior. 7g. 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5- [18F] -fluoro cromen-4-ona 300 mg de O agua se agrega 1 mi de una solución que consiste de 10 mg de Kryptofix, 1 mg de carbonato de potasio, 0.005 mi de agua y 0.95 mi de acetonitrilo . El vial se calienta para remover la totalidad de los solventes y se agrega acetonitrilo seco (1 mi) al vial. Este también es removido por evaporación. La 2- (4-tercbutilbencilmercapto) -3-metil-5-tosiloxi cromen-4-ona (5 mg) en acetonitrilo es agregada entonces a la misma. El vial es sellado y calentado durante 30 minutos a 100 °C. La mezcla es diluida con diclorometano y se hace pasar a través de un aparato Sep-Pak y se eluye con tetrahidrof urano . El solvente es evaporado para dar el compuesto deseado. Ejemplo 8 8a . 2-bromo-l- (2 , 2-dimetil-cromen-6-il ) -2- (3 , , 5-trimetoxi- fenil) -etanona A una solución de 1- (2,2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (37 g, 0.1 mol, Chemistry and Biology 2000, 7, 979) en tetracloruro de carbono (300 mi) se agrega bromo (16.0 g, 0.1 mol) a tal velocidad para obtener una decoloración continua de la mezcla de reacción. Después que la adición es complementada (aproximadamente 10 minutos) , la mezcla de reacción es evaporada bajo presión reducida para obtener la 2-bromo-l- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona, la cual fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional. 8b. 2- [18F] fluoro-1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona A un vial de reacción de 5 mi que contiene 50 mCi de 18F en 300 mg de 180 agua se agrega 1 mi de una solución que consiste de 10 mg de Kryptofix, 1 mg de carbonato de potasio, 0.005 mi de agua y 0.95 mi de acetonitrilo . El vial es calentado para remover la totalidad de los solventes y se agrega nuevamente acetonitrilo seco al vial (1 mi) , el cual es removido una vez más bajo vacio. Luego se agrega tributil- [2- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -3- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -propenil] -estannano (5 mg) en acetonitrilo al vial. El vial es sellado y calentado durante 30 minutos a 100 °C. La mezcla se diluye con diclorometano y se hace pasar a través de un aparato Sep-Pak y se eluye con THF. El filtrado es concentrado para obtener la 2- [18F] fluoro-1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona. Ejemplo 9 9a. 1- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -2-hidroxi-2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -etanona La 1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (184.1 mg, 0.5 mmol) disuelta en THF (3 mi) es agregada por goteo a una solución fria (-78 °C) , agitada, de NaHMDS (0.6 mi, 1.0 M en THF) en THF (3 mi). La mezcla de reacción resultante se agita durante 30 minutos antes de que se agregue por goteo (+/-) -alcanforil-sulfoniloxaziridina (187 mg, 0.75 mmol) en THF (3 mi). Después de 15 minutos la mezcla de reacción se apaga con una solución de NH4I saturada (acuosa) (3 mi) y se diluye con éter dietilico. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente. La capa acuosa se extrae con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. La 1- (2 , 2-dimetil~2H-cromen-6-il) - 2-hidroxi-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil ) -etanona sin refinar es purificada utilizando cromatografía en gel de sílice. 9b. Ester 2- (2, 2-dimetil-2H~cromen-6-il) -2-oxo-l- (3, 4, 5- trimetoxi-fenil) -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico A una solución agitada de 1- (2, 2-dimetil-2H-cromen- 6-il) -2-hidroxi-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (28 mg, 0.073 mmol) en diclorometano (1.5 mi) se agrega cloruro de p- toluenosulfonilo (15.3 mg, 0.080 mmol) y piridina (6.47 µ?, 0.080 mmol) . La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente. El material sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice. 9c. 1- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -2- [18F] fluoro-2- ( 3 , 4 , 5- trimetoxi-fenil) -etanona Un aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, es cargado con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) y una solución de 18F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante es evaporada a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo es secado adicionalmente por la adición y la evaporación repetidas de acetonitrilo (3 x 200 ul) . Una alícuota adicional de acetonitrilo es agregada y concentrada bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega THF (150 mi) , el vial es abierto y se agrega el éster 2- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -2-oxo-l- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etílico del ácido 4-sulfónico (2 mg) en una porción. El vial se vuelve a tapar y se calienta a 65 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, el vial es diluido con agua (4 mi) y se hace pasar a través de un cartucho de gel de sílice ( aters Light C18 Sep-Pak precargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y se eluye con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo se purifica por medio de CLAR para dar el producto deseado.
Ejemplo 10 10a. 6- [2-yodo-l- (3,4, 5-trimetoxi-bencil ) -vinil] -2, 2-dimetil- 2H-cromeno Se disuelven diodometano (26.88 g, 0.1 mol) y trifenil fosfina (26.23 g, 0.1 mol) en éter y se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. La sal de iluro resultante es colectada por filtración y se seca bajo vacio. La sal de iluro es disuelta en THF (100 mi) y se enfria a -78 °C. Se agrega por goteo hexametildisilazuro de N-sodio (18.34 g, 0.1 mol) a la mezcla de reacción en agitación. La mezcla de reacción es agitada durante otros 30 minutos. La cetona (36.82 g, 0.1 mol) disuelta en THF (50 mi) es agregada a la mezcla de reacción. La reacción es calentada a 0 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción es apagada con NH4C1 saturado (acuoso) . La capa acuosa se extrae con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican por cromatografía. 10b. Tributil- [2- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -3- (3,4,5-trimetoxi-fenil ) -propenil] -estannano . A una solución de 6- [2-yodo-l- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -vinil] -2, 2-dimetil-2H-cromeno (974 mg, 1.98 mmol) en 1,4-dioxano (9 mi) se agregan tri-n-butiletenil-estannano (650 mg, 2.05 mmol), LiCl (252 mg, 594 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol), y algunos cristales de 2,6-di-terc-butil-4-metil fenol. La suspensión resultante es calentada a reflujo durante 4 horas, se enfria a temperatura ambiente y se trata con piridina (1 mi) y fluoruro de piridinio (2 mi, solución 1.4 M en THF, 2.8 mmol). La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluye con éter dietilico y se filtra a través de una almohadilla pequeña de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se lava con agua, HC1 al 10 %, agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El material sin refinar es utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 10c. 6- [2- [18F] fluoro-1- (3, 4, 5-trimetoxi-benil) -vinil] -2,2-dimetil-2H-cromeno un vial de reacción de 5 mi que contiene 50 mCi de 18F en 300 mg de 180 agua se agrega un 1 mi de una solución que consiste de 10 mg de Kryptofix, 1 mg de carbonato de potasio, 0.005 mi de agua y 0.95 mi de acetonitrilo . El vial es calentado para remover la totalidad de los solventes y se agrega acetonitrilo seco (1 mi) nuevamente al vial, el cual es removido una vez más bajo vacio. Luego se agrega tributil- [2- (2, 2-dimetil-2H-cromen~6-il) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -propenil] -estannano (5 mg) en acetonitrilo al vial. El vial se sella y se calienta durante 30 minutos a 100 °C. La mezcla se diluye con diclorometano y se hace pasar a través de un aparato Sep-Pak y se eluye con THF. El filtrado es concentrado para obtener el 6- [2- [18F] fluoro-1- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -vinil] -2, 2-dimetil-2H-cromeno . Ejemplo 11 lia. Ácido 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-carboxilico Una solución del 6-bromo-2 , 2-dimetil-cromanol-4-ol (2.42 g, 10 mmol, Buckle, D. R. et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 3028) en THF anhidro (50 mi) se enfria a -78 °C. Se agrega por goteo n-BuLi (2.5 M en hexano, 9.0 mi, 22.6 mmol) a la mezcla de reacción en agitación. La mezcla de reacción continúa agitándose a -78 °C durante unos 15 minutos adicionales. Se burbujea dióxido de carbono gaseoso a través de la mezcla de reacción, y la temperatura se deja que se eleve a 25 °C. Después de 12 horas, las substancias volátiles son removidas por evaporación bajo presión reducida, y el material sin retinar es recibido en agua. La capa acuosa es acidificada con HC1 1 N y se extrae con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto sin refinar es utilizado en la siguiente etapa sin purificación . 11b. Ester 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencilico del ácido 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-carboxílico El ( 3 , 4 , 5-trimetoxi fenil) metanol (1.98 g, 10 mmol) y dimetilaminopiridina (1.47 g, 12 mmol) se disuelven en diclorometano anhidro (50 mi) . La solución es enfriada a 0 °C. Se agrega por goteo 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (4.31 g, 15 mmol) disuelta en diclorometano (50 mi) . La mezcla de reacción continúa agitándose a 0 °C durante unas 2 horas adicionales y luego se deja que alcance la temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción es apagada con NH4CI saturado. La capa acuosa se extrae con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El éster 3 , , 5-trimetoxi bencílico del ácido 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-carboxílico sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice . 11c. Éster 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -croman-6-carboxílico A una solución en agitación del éster 3,4,5-trimetoxibencílico del ácido 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-carboxílico (29.4 mg, 0.073 mmol) en diclorometano (1.5 mi) se agregan TsCl (15.3 mg, 0.080 mmol) y piridina (6.47 ul, 0.080 mmol). La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente. El material sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice para dar el éster 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -croman-6-carboxílico . lid. Éster 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencílico del ácido 4- [18F] fluoro- 2 , 2-dimetil-croman-6-carboxilico ?? aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, se carga con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) y una solución de 18'F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante es evaporada a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo es secado adicionalmente por la adición y evaporación repetidas de acetonitrilo (3 x 200 ul) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega THF (150 ul) , el vial es destapado y se agrega en una porción el éster 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -croman-6-carboxílico (2 mg) . El vial se vuelve a tapar y se calienta a 65 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, el vial es diluido con agua (4 mi) y se hace pasar a través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak precargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y eluido con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo se purifica por medio de CLAR para dar el producto deseado.
Ejemplo 12 Síntesis del éster 3 , 4 , 5-trimetoxi-bencílico del ácido 8- [18F] fluoro-2, 2-dimetil-2H~cromeno-6-carboxílico Un aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, se carga con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) y una solución de 18F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante es evaporada a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 grados C. El residuo se seca además por la adición y evaporación repetidas del acetonitrilo (3 x 200 ul) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega THF (150 µ?) , el vial es destapado y se agrega en una porción el éster 3, 4, 5-trimetoxi-bencílico del ácido 2,2-dimetil-8-nitro-2H-cromeno-6-carboxílico, preparado previamente por Chemistry and Biology 2000, 7, 979, (2 mg) . El vial se vuelve a tapar y se calienta a 65 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el vial es diluido con agua (4 mi) y se hace pasar a 'través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak precargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y eluido con acetonitrilo (2 mi) . El acetonitrilo es evaporado y el residuo es purificado por medio' de CLAR para dar el producto deseado.
Ejemplo 13 13a. Ester etílico del ácido (4-hidroxi-fenilsulfanil) - (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -acético El cloruro de trimetilsililo (4.52 g, 14 mmol) y éster etílico del ácido (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -acético (2.03 g, 8 mmol) en THF (25 mi) se agregan sucesivamente a una solución de diisopropilamida de litio (preparada a partir de diisopropilamina (8.8 mmol) y n-butil litio (1.6 N en hexano, 5.5 mi) en THF (25 mi) a -78 °C. La mezcla se agita a -78 °C durante 1 hora. La N-clorosuccinimida (1.12 g, 8.4 mmol) es agregada en una porción a la solución agitada. La mezcla de reacción se deja calentar hasta 0 °C durante 3 horas, se agita a 0 °C durante 30 minutos y luego se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice. 13b. Éster etílico del ácido 4-hidroxi-fenilsulfanil) - (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -acético A una solución del 4-mercapto-fenol (1.26 g, 10 mmol) , K2C03 (4.14 g, 30 mmol) e yoduro de tetrabutil amonio (0.74 g, 2 mmol) disuelta en DMF (20 mi) se agrega por goteo éster etílico del ácido 4-cloro- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -acético (2.88 g, 10 mmol) en DMF (10 mi). La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se apaga con HC1 al 3 % (acuoso) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice. 13c. 4- [2-hidroxi-l- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -etilsulfanil] -fenol El éster etílico del ácido 4-hidroxi-fenilsulfanil) - (3, 4, 5-trimetoxi-f enil) -acético (4.8 g, 12.7 mmol) disuelto en THF · (30 mi) es agregado rápidamente a una solución enfriada (0 °C) de hidruro de litio y aluminio (3.15 g, 12.7 mmol) en THF (32.7 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se apaga con HC1 2.5 N y se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice . 13d. 2- [4- (1, l-dimetil-prop-2-iniloxi-f enilsulf añil] -2- (3, 4, 5-trimetoxi-f enil) -etanol El 3-cloro-3-metil-l-butino (1.72 g, 16.8 mmol) se agrega a una mezcla de 4- [2-hidroxi-l- (3, 4, 5-trimetoxi-f enil) -etilsulfanil] -fenol (2.83 g, 8.41 mmol), carbonato de potasio (2.35 g, 16.82 mmol), yoduro de potasio (2.37 g, 14.23 mmol), e yoduro de cobre (33 mg, 0.17 mmol) en DMF seco (10 mi) . La mezcla de reacción es calentada entonces a 70 °C. Después de 4 horas, la reacción es enfriada descendentemente hasta la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo es redisuelto en diclorometano y se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El producto sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice. 13e. 2- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilsulfanil) -2- (3,4,5- trimetoxi-fenil ) -etanol La ?,?-dietil anilina (9.53 mi) se calienta a 185 °C. Se agrega por goteo el 2- [4- (1, l-dimetil-prop-2-iniloxi~fenilsulfanil] -2- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanol (16.11 g, 0.04 mol). Luego se calienta la mezcla de reacción a 195 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente a temperatura ambiente y se diluye con hexanos. La capa orgánica es extraída con HCl al 5 %, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para dar el producto deseado que es utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional . 13f. Ester 2- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilsulfañil) -2- (3, 4, 5- trimetoxi-fenil) -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico una solución en agitación de 2- (2 , 2-dimetil-2H cromen-6-ilsulfañil) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -etanol (29.3 mg, 0.073 mmol) en diclorometano (1.5 mi) se agregan cloruro de p-toluenosulfonilo (15.3 mg, 0.080 mmol) y piridina (6.47 ul, 0.080 mmol) . La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente. El material sin retinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado. 13g. 6- [2- [18F] fluoro-1- ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) - etilsulfañil] -2 , 2-dimetil-2H-cromeno ün aparato vacutainer silanizado, de 10 mi, de pared delgada, con un tapón silanizado, es cargado con hidróxido de tetrabutil amonio (5 ul, solución al 40 % p/v en agua) , y se agrega uná solución de 18F- en agua (10 mCi, 200 ul) . La mezcla resultante es evaporada a sequedad bajo un flujo de nitrógeno a 100 °C. El residuo es secado adicionalmente por la adición y evaporación repetidas de acetonitrilo (3 x 200 ul) . Se agrega una alícuota adicional de acetonitrilo y se concentra bajo vacío sin calentamiento. Previo a la remoción completa del solvente, se agrega THF (150 ul) , el vial es destapado y se agrega en una porción el áster 2- (2 , 2-dimetil- 2H-cromen-6-ilsulfañil) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etílico (2 mg) . El vial se vuelve a tapar y se calienta a 65 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, el vial es diluido con agua (4 mi) y se hace pasar a través de un cartucho de gel de sílice (Waters Light C-18 Sep-Pak pre-cargado) para cargar la muestra. El cartucho es enjuagado con agua y se eluye con acetonitrilo . El acetonitrilo es evaporado y el residuo es purificado por medio de CLAR para dar el producto deseado. Ejemplo 14 Ejemplo 14a: Síntesis del éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-but-l-inil) -benzoico: A una solución en agitación de 4-bromobenzoato de metilo (13.4 g, 0.62 mmol) en dietil amina (200 mi) se agregan cloruro de paladio (0.55 g, 3.06 mmol), y trifenilfosfina (0.16 g, 0.62 mmol) . La solución se desgasifica y se agregan yoduro de cobre (0.12 g, 0.62 mmol) y 3-butin-l-ol (4.34 g, 62 mmol) . La mezcla de reacción se continúa agitando a temperatura ambiente toda la noche. Durante los siguientes dos días, se agregaron cloruro de paladio al 0.5 % en mol, trifenilfosfina al 1.0 % en mol, y 3-butin-l-ol al 12 % mol adicionales. Una vez que la reacción se complementa de acuerdo a LCMS, la mezcla de reacción se concentra y el material sin retinar fue recibido en una suspensión de gel de sílice y acetato de etilo. El solvente orgánico se remueve y el gel de sílice seco restante se empaca en un embudo de material calcinado. Los lavados extensivos con una mezcla de hexano : acetato de etilo (1:4) seguido por lavados de acetato de etilo (100 %) produjeron el éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-but-l-inil) -benzoico deseado (11.9 g, 0.58 mmol) como el producto deseado (rendimiento del 94 %) . ¾ (CDC13, 600 MHz) : d 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz) , 3.9 (s, 3H), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz) , 2.71 (2H, t, J=6.0 Hz) . Ejemplo 14b: Síntesis del éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-butil) -benzoico: A una solución en agitación del éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-but-l-inil) -benzoico (6.29 g, 0.031 mol) en etanol (60 mi) se agrega paladio sobre carbón (5 g, 10 % en carbón) y la mezcla de reacción se hidrogena a 3.52 kg/cm2 (50 psi) . Después de 20 horas, la mezcla de reacción se filtra para remover el catalizador y el filtrado se concentra para dar el éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-butil)-benzoico (5.67 g, 0.027 mol) como el producto deseado (89 % de rendimiento) . ¾ (CDCI3, 600 MHz) : d 7.94 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.89 (s, 3H) , 3.65 (2H, t, J=6.6 Hz) , 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.71 (2H, m), 1.58 (2H, m) . . Ejemplo 14c: Síntesis del 4- (4-hidroximetil-fenil) -butan-1-ol: A una solución en agitación del éster metílico del ácido 4- (4-hidroxi-butil) -benzoico (2.24 g, 0.01 mol) en THF (100 mi) se agrega por goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (8.0 mi, 1 M en THF) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se apaga con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar el 4 - ( 4 -hidroximet il-fenil ) -butan- l-ol como un aceite amarillo (1.90 g, 0.01 mol, 98 % de rendimiento) . 1H (CDC13, 600 MHz) : d 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.60. (2H, s), 3.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.67 (2H, m) , 1.56 (2H, m) ; 13C (CDC13, 150 MHz) : d 141.7, 138.5, 128.5, 127.0, 65.0, 62.5, 35.2, 32.1, 27.5. Ejemplo 14d: Síntesis del éster metílico del ácido 4-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 4- (4- hidroxi-butil) -benzoico (300 mg, 1.44 mmol) en DMF (4 mi) se agrega imidazol (147 mg, 2.16 mmol) . seguido por TBDMS-C1 (324 mg, 2.16 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, verificando por TLC (hexano : acetato de etilo 3:1) . Después del consumo del material de partida, la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (3x) y bicarbonato de sodio saturado (lx) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra descendentemente para obtener un aceite amarillo (360 mg, 77 % de rendimiento) . Este aceite sin refinar se utiliza sobre la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 14d: Síntesis del { 4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -fenil } -metanol : A una solución enfriada (0 °C) en agitación del éster metílico del ácido 4- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -benzoico (0.80 g, 2.48 mol) en THF (5.5 mi) se agrega por goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (4.96 ral, 1 M en THF) . Después del complemento de la adición de la mezcla resultante, se continúa agitando a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se apaga con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite amarillo. El material sin refinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos 1:2) para dar el {4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -fenil } -metanol (0.65 g, 2.21 mol, 89 % de rendimiento). Ejemplo 14e: Síntesis de la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencilsulfañil] -3-metil-cromen-4-ona : A la solución de 2-mercapto-cromen-4-ona (1.52 g, 7.90 mmol) y 4- ( 4-hidroximetil-fenil ) -butan-l-ol (1.90 g, 9.90 mmol) disuelta en THD anhidro (80 mi) se agrega PPh3 sólido (3.11 g, 11.90 mmol) y DIAD (2.30 mi, 11.90 mmol). Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre a2S04 , se filtran, y se concentran hasta dar un aceite. El material sin retinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 1:1) para dar la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencilsulfañil] -3-metil-cromen-4-ona (1.29 g, 3.64 mmol) con un rendimiento moderado (46 %) . 1H (CDCI3, 600 MHz) : d 8.18 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz) , 7.60 (1H, ddd, J=8.6, 7.2, 1.7 Hz), 7.31 (2H, t, J=8.5 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.36 (2H, s) , 3.62 (2H, m) , 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.00 (3H, s) , 1.67 (2H, m) , 1.56 (2H, m) ; 13C (CDCI3, 150 MHz): S 174.9, 161.3, 156.0, 141.5, 133.2, 132.3, 128.3, 128.2, 125.7, 124.5, 122.2, 117.2, 116.3, 62.3, 34.7, 31.8, 29.2, 26.9, 10.1.; HRMS calculado para C21H2203S 355.1363; encontrado 355.1364. Ejemplo 14f. Síntesis del éster 4- [4- (3-metil-4-oxo-4H-cromen-2-ilsulfanilmetil) -fenil] -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico A una solución de la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencilsulfañil] -3-metil-cromen-4-ona (300 mg, 0.85 mmol) disuelta en diclorometano anhidro (8.0 mi) se agregan TsCl (194 mg, 1.01 mmol), DMAP (124 mg, 1.01 mmol) y TEA (0.213 mi, 1.52 mmol) . La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. ¦ El material sin retinar se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano:acetato de etilo 1:1) para dar el éster 4- [4- (3-metil-4-oxo-4H-cromen-2-ilsulfanilmetil) -fenil] -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico (280 mg, 0.55 mmol) con un rendimiento moderado (65 %) . ¾ (CDC13, 600 MHz) : d 8.18 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz) , 7.77 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.62 (1H, m) , 7.39 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.0 Hz) , 4.37 (2H, s) , 4.02 (2H, t, J=5.8 Hz) , 2.55 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.05 (3H, s) , 1.65 (4H, m) ; 13C (CDC13, 150 MHz): d 175.5, 162.2, 156.7, 144.9, 141.5, 134.1, 133.4, 133.0, 130.0, 129.1, 129.0, 128.1, 126.5, 125.3, 122.9, 117.5, 117.0, 70.5, 35.3, 34.9, 28.6, 27.2, 21.8, 10.8.; HRMS calculado para C28H2805S2 509.1450; encontrado 509.1441. Ejemplo 14g: Síntesis de la 2- [4- (4-fluoro-butil) -bencilsulfa il] -3-metil-cromen-4-ona una solución del éster 4- [4- ( 3-metil~4-oxo-4H' cromen-2-ilsulfanilmetil) -fenil] -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico (10 mg, 0.020 mmol) en acetonitrilo anhidro (0.2 mi) se agregan KF (2.28 mg, 0.04 mmol) y Kryptofix (14.8 mg, 0.04 mmol). Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 90 °C. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se enfria descendentemente hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a 2 S 04 , se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin retinar se purificó utilizando cromatografía de fase inversa (Luna, 10 u, C18, 250 x 21.2 mm 10 micro, 20 % de agua en 90 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA como el modificador en ambas fases móviles) para dar la 2- [4- (4-fluoro-butil) -bencilsulfañil] -3-metil-cromen-4-ona (3.3 mg, 0.01 mmol) con un rendimiento moderado (46 %). 19F (CDC13, 564 MHz) : d -218.67 (1F, m) . 1E (CDC13, 600 MHz) : d 8.18 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz) , 7.60 (1H, m) , 7.36 (2H, m) , 7.31 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz) , 4.47 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 4.36 (2H, s), 2.63 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.03 (3H, s), 1.69 (4H, m) ; 13C (CDC13, 150 MHz) : d 175.3, 162.0, 156.5, 141.7, 133.8, 132.7, 128.8, 126.2, 125.2, 122.6, 117.3, 116.8, 84.4 (83.3) , 35.1, 35.0, 29.9 (29.8), 26.9, 10.5.
Ejemplo 15 Síntesis de la 2-{ 4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - butil] -feniloxi } -3-metil-cromen-4-ona : El NaH sólido (37 mg, 1.5 mmol) se coloca en un frasco de reacción y se enfría a 0 °C en un baño de hielo. Se agrega una solución de 4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -fenil}-metanol (377 mg, 1.28 mmol) en D F seco (23 mi) al frasco de reacción por goteo mientras que se agita. Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando a 0 °C durante una hora adicional. Se agrega por goteo una solución de 2-metanosulfonilo-3-metil-cromen-4-ona (0.92 g, 3.84 mmol) disuelta en DMF seco (20 mi) a la mezcla de reacción en agitación. Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se complementa como es juzgado por TLC, la mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y se apaga con agua. Las capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin retinar fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1) para dar la 2-{4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -feniloxi}-3-metil-cromen-4-ona (258 mg, 0.73 mg, 49 %) . HRMS calculado para C27H3604SÍ: 453.2455, encontrado 453.2457. Ejemplo 15b: Síntesis de la 2- [4- ( 4-hidroxi-butil) -benciloxi] -3-metil-cromen-4-ona : A una solución de 2-{ 4- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -butil] -feniloxi } -3-metil-cromen-4-ona (258 mgf 0.57 mmol) disuelta en THF anhidro (5 mi) se agrega una solución de TBAF (solución 1.0 M en THF, 1.15 mi, 1.15 mmol) por goteo. Después del complemento de la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se apaga con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre a2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin retinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (hexanos : acetato de etilo 1:2) para dar la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -benciloxi] -3-metil-cromen-4-ona (101 mg, 0.30 mmol) con un rendimiento moderado (52 %) . HRMS calculada para C21H2204 339.1590; encontrado 339.1591. Ejemplo 15c: Síntesis del éster 4- [4- (3-metil-4-oxo-4H-cromen-2-iloximetil) -fenil] -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución de 2- [ 4- ( 4-hidroxi-butil ) -benciloxi] -3-metil-cromen-4-ona (101 mg, 0.30 mmol) disuelta en diclorometano anhidro (3.0 mi) se agregan TsCl (68 mg, 0.36 mmol), DMAP (55 mg, 0.45 mmol) y TEA (0.050 mi, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se continúa agitando a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin refinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 4:1) para dar el éster 4- [4- ( 3-metil-4-oxo-4H-cromen-2~ iloximetil) -fenil] -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico (75.2 mg, 0.15 mmol) con un rendimiento moderado (51 %) . 1H (CDC13, 600 MHz) : d 8.21 (1H, dd, J=8.21, 1.5 Hz) , 7.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.39 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.99 (2H, d, J=7.9 Hz) , 5.43 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=5.9 Hz) , 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz) , 2.44 (3H, s) , 1.99 (3H, s), 1.68 (4H, m) ; 1C (CDC13, 150 MHz): d 178.2, 161.8, 152.2, 144.2, 141.9, 132.7, 132.2, 131.9, 129.3, 128.3, 127.7, 127.4, 125.6, 127.7, 122.1, 116.1, 70.1, 69.8, 34.3, 27.9, 26.5, 21.1, 6.7. HRMS calculado para C28H2806S: 545.1498; encontrado 515.1493. Ejemplo 15d: Síntesis de la 2- [4- ( 4-fluoro-butil) -benciloxi] - 3-metil-cromen- -ona A una solución del éster 4 - [ 4 - ( 3 -metil - 4 - oxo-4H-cromen-2-iloximetil ) -fenil] -butilico del ácido tolueno-4-sulfónico (20 mg, 0.04 mmol) en acetonitrilo anhidro (0.5 mi) se agregan KF (4.72 mg, 0.08 mmol) y Kryptofix (30.6 mg, 0.08 mmol) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 90 °C. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría descendentemente hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin refinar se purifica utilizando cromatografía de fase inversa (Luna, 10 u, C18, 250 x 21.2 mm 10 micro, 30 % de agua en acetonitrilo al 90 % en agua con 0.1 % de TFA como el modificador en ambas fases móviles) para dar la 2-[4- (4-fluoro-butil) -benciloxi] -3 -metil-cromen- 4 -ona (6.8 mg, 0.02 mmol) con un rendimiento bajo (13.6 %) . 19F (CDC13, 564 MHz) : d -218.72 (1F, m) . HRMS calculado para C21H21F03: 341.1547, encontrado 341.1547. XH (CDCI3, 600 MHz) : d 8.21 (ÍH, dd, J=8.3, 1.6 Hz) , 7.60 (1H, m) , 7.39 (2H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 4.50 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, s), 1.75 (4H, m) . Ejemplo 16 Ejemplo 16a: Síntesis de 2- (4-yodo-bencil) -isoindol-1, 3-diona : A una solución del bromuro de 4-yodo-bencilo (9.04 g, 30.4 mmol) en DMF (316 mi) se agregan ftalimida (4.47 g, 30.4 mmol) y carbonato de cesio (14.86 g, 45.6 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El siguiente día, la mezcla de reacción se apaga con agua. El producto se precipitó a partir de la mezcla de reacción apagada y se retiró por filtración, se lavó con agua, y se colectó como un aceite blanco (9.5 g, 86 % de rendimiento). R RMN (600 MHz, CDC13) : d 7.84 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 4.77 (s, 2H) . 13C RMN (150 MHz, CDC13) : d 168.1, 138.0, 136.2, 134.3, 132.2, 130.8, 123.6, 93.7, 41.3. Ejemplo 16b: Síntesis de la 2- [4- (4-hidroxi-but-l-inil) -bencil] -isoindol-1, 3-diona: A una suspensión de 2- (4 yodo-bencil) -isoindol-1, 3-diona (2.0 g, 5.51 mmol) , trifenilfosfina (14.4 mg, 0.055 mmol) , y cloruro de paladio (5 mg, 0.028 mmol) en DEA (20 mi) se agregan DMF (4 mi) e yoduro de cobre (11 mg, 0.055 mmol) seguido por 3-butil-l-ol (417 µ?, 5.51 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El siguiente día, la mezcla de reacción se concentra y se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (2:1 hexano : acetato de etilo) para dar el producto como un sólido amarillo (0.76 g, 45 % de rendimiento). XH RMN (600 MHz, CDC13) : d 7.86 (m, 2H) , 7.76 (m, 2H) , 7.36 (s, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 3.80 (c, 2H, J=6.3 Hz) , 2.68 (t, 2H, J=6.2 Hz) , 1.80 (t, 1H, J=6.4 Hz) ; 13C RMN (150 MHz, CDC13) : d 167.5, 135.5, 133.6, 131.5, 131.4, 128.0, 122.9, 122.5, 86.3, 81.5, 60.6, 40.8, 23.3. Ejemplo 16c: Síntesis de la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencil] -isoindol-1, 3-diona : A una solución de la 2- [4- (4-hidroxi-but-l-inil) -bencil]-isoindol-1, 3-diona (2.0 g, 6.55 mmol) en etanol/acetato de etilo (3:1, 163 mi) se agrega paladio sobre carbón (10 % en peso, 1.04 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo 3.52 kg/cm2 (50 psi) de hidrógeno. La reacción se verifica por ¾ RM para cuantificar la conversión al producto. Durante el complemento, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea (Celite®) , se lava con acetato de etilo, y se concentra para obtener el producto como un aceite amarillo (1.88 g, 93 % de rendrmiento) . ¾ RMN (600 MHz, CDC13) : d 7.81 (2H, m) , 7.67 (m, 2H) , 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.10 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.79 (s, 2H) , 3.69 (c, 3H, J=7.0 Hz) , 3.60 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 1.64 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) ; 13C RMN (150 MHz, CDCI3) : d 168.3, 142.2, 134.1, 134.0, 132.3, 128.8, 128.8, 123.5, 62.9, 41.5, 35.4, 32.4, 27.6. Ejemplo 16d: Síntesis de 2- [ 4- ( 4-hidroxi-butil) -bencilamino] -3-metil-cromen-4-ona : Una solución de 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencil] - soindol-1, 3-diona (964 mg, 3.12 mmol) e hidrazina (215 µ?, 6.86 mmol) en n-butanol (59 mi) se coloca bajo reflujo durante 1 hora. Se formó un precipitado durante el enfriamiento a temperatura ambiente, el cual fue retirado por filtración y se lava con n-butanol. El filtrado fue concentrado entonces descendentemente para obtener el producto como un sólido amarillo, el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) : d 7.22 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.11 (d, 2H, J=7.8 Hz), 3.69 (s, 2H) , 3.39 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 2.54 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.56 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) ; 13C RMN (150 MHz, CDC13) : d 168.3, 142.2, 134.1, 134.0, 132.3, 128.8, 128.8, 123.5, 62.9, 41.5, 35.4, 32.4, 27.6. A una solución de 2-metanosulfinil-3-metil-cromen-4-ona (0.35 g, 1.78 mmol) en acetonitrilo (37 mi) se agregan 4- (4-aminometil-fenil) -butan-l-ol (0.47 g, 2.13 mmol) y DMF (18 mi) . La reacción se agita en un baño de aceite a 50 °C toda la noche bajo una atmósfera de N2. El siguiente día, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra para dar un aceite. La purificación del aceite por cromatografía en columna por desorción súbita (100 % de acetato de etilo) produjo el producto deseado como un sólido blanco (120 mg, 20 % de rendimiento). XH RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.20 (d, 1H, J=7.9 Hz) , 7.53 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 4.82 (bt, 1H, J=5.9 Hz) , 4.66 (d, 2H, J=5.6 Hz) , 3.68 (m, 2H) , 2.66 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 1.97 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.24 (t a, 1H, J=5.3 Hz) ; 13C RMN(150 MHz, CDC13) : d 174.0, 160.3, 152.2, 141.4, 135.5, 130.7, 128.2, 126.9, 125.0, 123.8, 122.3, 115.8, 92.7, 61.5, 44.6, 34.8, 31.8, 27.2, 7.3. Ejemplo 16e: Síntesis del éster 4- { 4- [ ( 3-metil-4-oxo-4H-cromen-2-ilamino) -metil] -fenil } -butilico del ácido tolueno-4-sulfónico A una solución de la 2- [4- (4-hidroxi-butil) -bencilamino] -3-metil-cromen-4-ona (100 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (37 mi) se agregan cloruro de p-toluenosulfonilo (68 mg, 0.36 mmol), dimetilaminopiridina (43.4 mg, 0.36 mmol), y trietilamina (62 µ?, 0.44 mmol) en un baño de hielo a 0 °C. La suspensión de la reacción se agita toda la noche bajo una atmósfera de N2, calentando a temperatura ambiente lentamente toda la noche. El siguiente dia, la mezcla de reacción fue concentrada y purificada por cromatografía en columna por desorción súbita (hexano : acetato de etilo 3:1 —> 1:1 hasta ? 100 % de acetato de etilo) para obtener el producto como un aceite (45 mg, 31 % de rendimiento). ½ RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.19 (dd, 1H, J=l .5 y 7.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.76 (m, 1H) , 7.32 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.13 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.90 (t, 1H, J=5.1 Hz), 4.64 (d, 2H, J=5.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.57 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.43 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.65 (m, 4H) ; 13C RMN (150 MHz, CDC13) ; d 174.9, 160.2, 152.8, 144.7, 141.5, 135.4, 133.1, 131.4, 129.8, 128.9, 127.9, 127.7, 125.9, 124.6, 122.8, 116.2, 93.4, 70.3, 45.5, 34.7, 28.4, 27.1, 21.6, 7.6. Ejemplo 16f: Síntesis de la 2- [4- (4-fluoro-butil) -bencilamino] -3-metil-cromen-4-ona A una solución del éster 4- { 4- [ ( 3-metil-4-oxo-4H~ cromen-2-ilamino) -metil] -fenil } -butílico del ácido tolueno-4-sulfónico (24 mg, 0.049 mmol) en ACN (1.1 mi) se agrega K222 (37 mg, 0.098 mmol) seguido por KF (6 mg, 0.098 mmol). La reacción se agita en un baño de aceite a 90 °C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, se verifica por LC-MS. Luego se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inyecta directamente sobre la cromatografía en columna de CLAR preparativa (Luna, 10 u, C18, 250 x 21.2 mm 10 micro, 60 % de agua en 90 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA como el modificador en ambas fases móviles) . Las fracciones deseadas fueron colectadas y neutralizadas hasta pH 7.6, luego se liofilizan. El material fue re-purificado por cromatografía en columna por desorción súbita (hexano : acetato de etilo 3:1) para obtener el producto deseado como un sólido (0.3 mg, < 2 % de rendimiento) . XH RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.03 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.16 (m, 4H) , 7.07 (m, 2H) , 4.52 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 1.75 (s, 3H) , 1.24 (m, 4H) . Ejemplo 17 Ejemplo 17a: Síntesis de 3.-metil~2-metilsulfanil-cromen-4-ona : A una solución que contiene 2-mercapto-3-metil-cromen-4-ona (2.26 g, 11.76 mmol) y carbonato de potasio (1.62 g, 11.76 mmol) en acetona (120 mi) se agrega yodometano (807 µ?, 12.93 mmol) . La reacción se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada para dar un aceite sin refinar. El residuo fue recibido en agua y ajustado a pH 7 con HC1 al 5 %. La capa acuosa resultante fue lavada con acetato de etilo. La capa orgánica se lava entonces con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (1.95 g, 80 % de rendimiento) , el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. ¾ RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.21 (d, 1H, J=6.6 Hz) , 7.61 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) . Ejemplo 17b: Síntesis de 2-metanosulfinil-3-metil-cromen-4-ona : A una solución que contiene la 3-metil-2-metilsulfanil-cromen-4-ona (1.95 g, 9.54 mmol) en diclorometano (75 mi) a 0 °C se agrega mCPBA (2 g, 11.82 mmol) . La reacción se agita durante 2 horas. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado resultante se lava con carbonato de sodio al 5 %, frío, agua, y bisulfato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener el producto deseado como un sólido amarillo claro (1.74 g, 83 % de rendimiento), que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) : d 8.08 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Hz) , 7.88 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.55 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) .
Ejemplo 17c: Síntesis de la 2-metanosulfonil-3-metil-cromen- 4-ona : A una solución que contiene 3-metil-2-metilsulfanil-cromen-4-ona (2.39 g, 11.6 mmol) en diclorometano (75 mi) a 0 °C se agrega mCPBA (4 g, 11.82 mmol) . La reacción se agita durante 2 horas. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado resultante se lava con carbonato de sodio al 5 % frío, agua, y bisulfato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para obtener el producto deseado como un sólido amarillo claro (0.685 g, 33 % de rendimiento) , el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. ½ RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.22 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.76 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.48 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) . Ejemplo 18 Ejemplo 18a: Síntesis del éster metílico del ácido (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -acético El ácido ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -acético (9.5 g, 0.042 mmol) fue agregado al metanol (260 mi) y ácido sulfúrico (8 mi). Después del complemento de la adición, la reacción se calienta a reflujo toda la noche. El siguiente día, la mezcla de reacción se enfria descendentemente y se concentra hasta dar un aceite sin refinar. El aceite se vuelve a disolver en acetato de etilo, se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra para que sea concentrado nuevamente. El material sin refinar fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : pentano 50 %:50 %) para dar el producto deseado (1.5 g, 75 % de rendimiento basado en el material de partida recuperado) . Ejemplo 18b: Síntesis del éster metílico del ácido (4-benciloxi-3 , 5-dimetoxi-fenil ) -acético : A una solución del éster metílico del ácido (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -acético (4.1 g, 18.1 mmol) en acetona (50 mi) se agregan carbonato de potasio (1.39 g, 10.01 mmol), cloruro de bencilo (3.58 g, 28.28 mmol) e yoduro de potasio (cantidad catalítica) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo toda la noche. El siguiente día, la reacción se enfría descendentemente a la temperatura ambiente y se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El material sin refinar fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (gradiente de 100 % de pentano hasta 100 % de acetato de etilo) para dar el compuesto deseado (1.5 g, 26 %) . Ejemplo 18c: Síntesis del 2- (4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-f enil) -etanol : El éster metílico del ácido (4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-f enil) -acético (3.57 g, 11.3 mmol) se disuelve en THF (113 mi) . Se agrega por goteo una solución de LAH (1 M en THF, 11.3 mi) a la mezcla de reacción en agitación. Después del complemento de la adición, la reacción continúa agitándose a temperatura ambiente toda la noche. El siguiente día, la reacción se apaga con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La totalidad de las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para dar un material sin refinar (2.89 g, 89 %) , el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 18d: Síntesis de (4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-f enil) -acetaldehído : A una solución de 2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -etanol (1.0 g, 3.3 mmol) en diclorometano (25 mi) se agregan el reactivo de Dess-Martin (1.54 g, 3.6 mmol) y agua (59 ul) . Después del complemento de la adición, la reacción continúa agitándose durante 6 horas. El precipitado resultante - se retira por filtración y el filtrado se concentra. El material sin refinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 1:2 acetato de etilo : hexano hasta 1:1 acetato de etilo : hexano) para obtener el compuesto deseado como un aceite amarillo (547 mg, 55 %) . Ejemplo 18e: Síntesis de la 2- ( 4-benciloxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -etanona : A una solución en agitación enfriada (-78 °C) del 6-bromo~2 , 2-dimetil-2H-cromeno, la cual fue preparada de acuerdo con Chemistry and Biology, 2000, vol . 7, p. 979, (567.7 mg, 2.38 mmol) en THF (7 mi) se agrega n-BuLi (2.88 M, 0.94 mi, 2.71 mmol) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando a -78 °C. Después de 25 minutos, se agrega el ( 4-benciloxi~3 , 5-dimetoxi-fenil) - acetaldehido (619.6 mg, 2.17 mmol) disuelto en THF (7.0 mi). Después del complemento de la adición, la reacción continúa agitándose durante 15 minutos y entonces fue apagada con cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para dar un aceite sin refinar. El material sin refinar fue purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos 3:1) para dar el producto deseado (200.5 mg, -20 % de rendimiento). Ejemplo 18f: Síntesis de - (4~benciloxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -etanona : La 2- (4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -1- (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il) -etanona (119.4 mg, 0.27 mmol) disuelta en diclorometano (2 mi) se agrega por goteo a una solución en agitación de PCC (69.2 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (6.0 mi). Después de 3.5 h, la mezcla de reacción se vierte sobre un tapón de gel de sílice pre-saturado (hexano:acetato de etilo 1:2), el cual fue lavado con una mezcla de acetato de etilo:hexano 1: 1 para colectar el compuesto deseado como un aceite amarillo (167 mg, 95 % de rendimiento) . Ejemplo 18g: Síntesis de 1- (2, 2-dimetil-croman-6~il) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil] -etanona: A una solución de 2- (4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -1- (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) -etanona (62.8 mg) disuelta en metanol (5.0 mi) y hexanos (3.3 mi) se agrega paladio sobre carbón (19.13 mg, 10 % sobre carbón) . La mezcla de reacción se purga con nitrógeno numerosas veces antes de ser expuesta a una atmósfera de hidrógeno. La hidrogenación procedió a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después de 15 minutos, la reacción se purga nuevamente con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra para remover el catalizador. El filtrado se concentra para dar el producto deseado. Ejemplo 18h: Síntesis de 1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- [4- (2-fluoro-etoxi) -3, 5-dimetoxi-fenil] -etanona : A una solución de 1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil] -etanona (5.0 mg, 0.014 mmol) en DMF (1.4 mi) se agrega carbonato de potasio (1 N (acuoso), 21.1 µ?, 0.021 mmol) seguido por tosilato de fluoroetilo (6.12 mg, 0.028 mmol). Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 90 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfria descendentemente a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción enfriada y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía de fase inversa (Luna, 10 u, C18, 150 x 21.2 mi, 10 micro, sistema de solventes: 70 % de una solución de acetonitrilo al 90 % en agua: 30 % de agua utilizando 01 % de TFA en ambas fases móviles) produjo el compuesto deseado (1.05 mg, 19 % de rendimiento) . Ejemplo 19 Ejemplo 19a: Síntesis de [1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -viniloxi] -trimetil-silano : La i-Pr2NH (0.556 mi, 4.04 mmol), destilada a partir de CaH, se agrega a THF (7 mi) y se enfría a -78 °C. Una solución de n-BuLi (2.59 M en THF, 1.56 mi, 4.04 mmol) fue agregada por goteo. Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 35 minutos y luego se enfrió descendentemente nuevamente hasta -78 °C. La TMS-C1 (0.546 mi) y 1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (1.20 g, 3.23 mmol) disuelta en THF (25 mi) fueron agregados por goteo a la mezcla de reacción en agitación. Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción continúa agitándose a -78 °C durante unos 30 minutos adicionales antes de ser calentada hasta -30 °C. Después de la agitación a -30 °C durante 1 hora, la reacción se diluye con éter dietilico y se calienta a temperatura ambiente. A temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada y el material sin refinar resultante fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 4:1 hasta pentano : acetato de etilo 1:1) para obtener el compuesto deseado (879.1 mg, 74 % de rendimiento basado en el material de partida recuperado) . Ejemplo 19b: Síntesis de [1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2-(3,4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona : Una solución de tetróxido de osmio (25 % en peso, 0.574 mi) y NMO (13.24 mg, 0.113 mmol) disuelto en agua (0.27 mi) y acetona (0.48 mi) se enfría hasta -5 °C. Se agrega [1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) - viniloxi] -trimetil-silano (50 mg, 0.113 mmol) disuelto en acetona (0.2 mi) por goteo a la solución en agitación enfriada. Después del complemento de la adición, la reacción se continúa agitando a 0 °C. Después de 3 horas, la reacción se apaga con hidrosulfito de sodio y florisilo. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El material sin refinar se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 4:1 hasta pentano : acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto deseado (4.3 mg, 8 %) . Ejemplo 19c. Síntesis del éster 2- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2-oxo-l- (3, , 5-trimetoxi-fenil) -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico : A una solución de la [1- (2 , 2-dimetil-croman-6-il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (3.4 mg, 0.009 mmol) disuelta en diclorometano anhidro (1.0 mi) se agregan TsCl (1.94 mg, 0.011 mmol), DMAP (1.24 mg, 0.011 mmol) y TEA (21.3 µ?, 0.015 mmol) . La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente toda la noche. El siguiente día, la mezcla de reacción es diluida con agua. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre a2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin retinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado. Ejemplo 19d: Síntesis de la 1- (2, 2-dimetil-croman-6-il) -2- fluoro-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil ) -etanona: A una solución del éster 2- (2 , 2-dimetil-croman~6- il) -2-oxo-l- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (21.6 mg, 0.04 mmol) en ACN anhidro (0.5 mi) se agregan KF (4.72 mg, 0.08 mmol) y Kryptofix (30.6 mg, 0.08 mmol). Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción es calentada a 90 °C. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre a2SÜ , se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin refinar es purificado utilizando fase inversa para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 20 Ejemplo 20a: Síntesis de la 7-bromo-3 , 3-dimetil-croman-4-ona : La 5' -bromo-2' -hidroxiacetofenona se disuelve en acetona (8.45 mi) y tolueno (43 mi) . Se agrega por goteo pirrolidina (1.90 mi) a la mezcla de reacción en agitación. Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo. El siguiente día, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se lava con HCl 2 M (acuoso) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El material sin refinar fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (pentano:éter dietílico 90:10) para dar el producto deseado (3.11 g, 53 % de rendimiento) . Ejemplo 20b: Síntesis del 7-bromo-3 , 3-dimetil-croman-4-ol : A una solución enfriada (0 °C) de 7-bromo-3, 3-dimetil-croman- 4-ona (1.5 g, 5.91 mmol) en metanol (17 mi) se agrega borohidruro de potasio (0.351 g, 6.5 mmol) . Después del complemento de la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se apaga con HCl 2 M (acuoso) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para dar un sólido de color blanco mate, el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional . Ej emplo 20c : Síntesis del ( 7-bromo-3 , 3-dimetil-croman-4-iloxi ) -terc-butil-dimetil-sílano : A una solución del 7-bromo-3, 3-dimetil-croman-4-ol (300 mg, 1.44 mmol) en DMF (3.33 mi) se agrega imidazol (119 mg, 1.75 mmol) seguido por TBEMS-C1 (263 mg, 1.75 mmol) . El siguiente día, la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (3x) y bicarbonato de sodio saturado (lx) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El material sin retinar fue purificado utilizando cromatografía en gel de sílice (100 % de pentano hasta 50 % de pentano en acetato de etilo) para dar el producto deseado (290 g, 65 % de rendimiento) . Ej emplo 20d : Síntesis de 1- [ ( 4-terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -benciloxi- ( 2 , 2-dimetil-2H-croman-6-il ] -2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-f enil ) -etanona A una solución en agitación enfriada ( -78 °C) de ( 7-bromo-3 , 3-dimetil-croman-4-iloxi ) -terc-butil-dimetil- silano (290 mg, 0.78 mmol) en THF (3.75 mi) se agrega n-BuLi (2.11 M, 0.42 ml, 0.89 mmol) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción continúa agitándose a -78 °C. Después de 25 minutos, se agrega (3, 4, 5-trimetoxifenil) -acetaldehido (149 mg, 0.71 mmol) en THF (0.41 ml) . Después del complemento de la adición, la reacción continúa agitándose durante 15 minutos y luego fue apagada con cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para dar un aceite sin refinar. El material sin refinar fue purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo : hexanos 1:1) para dar el producto deseado (50 mg, 14 % de rendimiento) . Ejemplo 20e: Síntesis de 1- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -2 , 2-dimetil-croman-6-il] -2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -etanona: (2, 2-dimetil-2H-croman-6-il] -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (50 mg, 0.01 mmol) disuelta en diclorometano (2.5 ml) se agrega por goteo a una solución en agitación de PCC (23.6 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (2.5 mi). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vierte sobre un tapón de gel de sílice pre-saturado (100 % de pentano) , el cual fue lavado con una mezcla de acetato de etilo : hexano 1:1 seguido por un lavado de acetato de etilo al 100 % para colectar el compuesto deseado como un aceite. Ejemplo 20f. Síntesis de 1- ( 4-hidroxi~2 , 2-dimetil-croman-6- il) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona: silaniloxi) -2, 2-dimetil-croman-6-il] -2- (3,4, 5-trimetoxi- fenil ) -etanona (54.5 mg, 1.09 mmol) disuelta en THF anhidro (11 mi) se agrega una solución de TBAF (solución 1.0 M en THF, 1.65 mi, 1.65 mmol) por goteo. Después del complemento de la adición, la reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se apaga con agua. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na2S0 , filtradas, y concentradas para dar un aceite. El material sin refinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 20g: Síntesis del éster 2, 2-dimetil-6- [2- (3, 4, 5- trimetoxi-fenil) -acetil] -croman-4-ílico del ácido tolueno-4- sulfónico : A una solución de 1- ( 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6- il) -2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanona (3.5 mg, 0.009 mol) disuelta en diclorometano anhidro (1.0 mi) se agregan TsCl (1.94 mg, 0.011 mmol), DMAP (1.24 mg, 0.011 mmol) y TEA (21.3 µ?, 0.015 mmol) . La mezcla de reacción continúa agitándose a temperatura ambiente toda la noche. El siguiente día, la mezcla de reacción es diluida con agua. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin retinar es purificado utilizando cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado. Ejemplo 20h: Síntesis de 1- ( 4-fluoro-2 , 2-dimetil-croman-6- il) -2- (3,4, 5-trimetioxi-fenil) -etanona : 2-oxo-l- (3, 4 , 5-trimetoxi-fenil) -etílico del ácido tolueno-4- sulfónico (21.6 mg, 0.04 mmol) en ACN anhidro (0.5 mi) se agregan KF (4.72 mg, 0.08 mmol) y Kryptofix (30.6 mg, 0.08 mmol) . Después del complemento de la adición, la mezcla de reacción es calentada a 90 °C. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua. La capa acuosa es separada y extraída con acetato de etilo (3x) . Todas las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na2S04, se filtran, y se concentran para dar un aceite. El material sin refinar es purificado utilizando cromatografía de fase inversa para dar el compuesto deseado. Procedimientos radiosintéticos y purificación para la preparación de análogos de cromona radioetiquetados con el radionúclido de flúor-18 El flúor-18 (18F) utilizado en la búsqueda fue producido por medio de bombardeo con protones del oxígeno-18 enriquecido (180) como H2180 con el uso de protones de aproximadamente 10 MeV por PETnet (Woburn, MA) . La expresión para esta reacción nuclear es: O18 (p, y)18F. Para la totalidad de las reacciones radiosintéticas se utilizó un procedimiento semejante. Toda la cristalería fue silanizada para evitar la adhesión del material a las paredes del recipiente y para optimizar las transferencias. Una unidad de CLAR específica, destinada, fue utilizada para la purificación de todos los compuestos. Una unidad de CLAR especifica, destinada, fue utilizada para los análisis radioanaliticos del producto final. El 18F típicamente fue recibido del proveedor depositado sobre una columna procesada (columna de 18F) encajonada en una protección de plomo. La columna de 18F contuvo la sal de sodio coordinada ya sea con alúmina o una sal de amonio cuaternaria alojada en una columna de vidrio. Los extremos de la columna están conectados a la tubería Tygon™ con adaptadores de fijación Luer™ de hembra y macho. El 18F es removido de la columna utilizando el siguiente método . 1. Una solución de 15 mg de carbonato de potasio (K2CO3) en 1 mi de agua destilada/desionizada (H20) y una solución de 90 mg de 4, 7, 13, 16, 21, 24-hexanoxa-l, 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano (Kryptofix™; K222) disuelta en 4 mi de acetonitrilo anhidro (CH3CN) fueron combinadas y agitadas suavemente, asegurando que las capas no se separen, formando la solución de elución de la columna (CES) . 2. Una alícuota de un mi del CES se extrae del vial descrito en la etapa tres utilizando una jeringa de 3 mi, y la jeringa fue fijada al dispositivo de fijación de Luer™ macho de la tubería Tygon™ conectada a la columna de 18F. 3. Una aguja de calibre pequeño fue fijada al dispositivo de fijación de Luer™ hembra de la otra tubería Tygon™ conectada a la columna de F, y la aguja fue insertada a través de la división de caucho equipada a un frasco de vidrio con forma de pera 24/40 Pirex™ de 15 mi. 4. El frasco con forma de pera de 15 mi fue ventilado con una aguja y el frasco fue lavado con nitrógeno seco. La aguja de limpieza con un chorro fue conectada a una linea de vacio y el flujo ajustado de tal modo que la CES fuera extraída lentamente a través de la columna de 18F en el frasco con forma de pera de 15 mi. 5. El flujo de vacío y del gas de N2 fueron ajustados de tal modo que los contenidos del frasco fueron reducidos a sequedad. Se agrega CH3CN anhidro (1 mi) por medio de una jeringa al frasco, utilizando el vacío para impulsar la transferencia. El flujo de vacío y del gas de N2 fueron balanceados para remover el acetonitrilo . Este procedimiento fue repetido dos veces, después de lo cual el punto de vacío fue removido. 6. Los contenidos del frasco fueron removidos por medio de una jeringa y la radioactividad fue cuantificada . La solución de 18F fue utilizada directamente en la síntesis de radioetiquetacion . Las siguientes etapas describen la radioetiquetacion de los análogos de cromona con 18F. Como se estableció previamente, estas etapas fueron las mismas para cada uno de los compuestos. El siguiente esquema de reacción muestra un escenario representativo para la totalidad de los análogos de 7. El precursor del éster de toluenosulfonato para el análogo de cromona deseado (2.5 mg) fue disuelto en CH3CN (0.5 mi) en un vial de vidrio Wheaton™ de 5 mi, silanizado, cónico, con una barra de agitación magnética. El vial fue sumergido en un baño de aceite calentado a 90 °C. La solución del 18F descrita anteriormente fue agregada al vial de la reacción y la mezcla resultante fue calentada a 90 °C durante 30 minutos. 8. Los contenidos fueron transferidos a un frasco de fondo redondo, silanizado, de 50 mi que contiene agua destilada/desionizada (25 mi) , y los contenidos del frasco son removidos por medio de una jeringa y depositados sobre una columna HLB (balance hidrofilico-lipofilico) Waters™ Oasis, permitiendo que el fluoruro que no reaccionó y las sales indeseables pasen a través con el eluido. 9. Los componentes orgánicos fueron eluidos de la columna en un vial de 5 mi cónico utilizando diclorometano (3 mi, CH2C12) . El eluyente fue purificado por medio de CLAR preparativa (columna Phenomenex LUNA C-18 de 250 x 10 mm, partículas de 5 u, de poros de 100 A. Elución de gradientes 90/10 H20/CH3CN - CH3CN) . Las fracciones apropiadas fueron concentradas y analizadas por rendimiento radioquímico y pureza radioquímica (CLAR analítica) . La solución se concentra a sequedad in vacuo, y se disuelve en el volumen apropiado de la solución salina etanólica al 10 % para inyección y/o estudios biológicos. Será evidente para una persona experta en el arte que la presente descripción no está limitada a los ejemplos ilustrativos precedentes y que puede ser incluida en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto es deseable que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas en lugar de a los ejemplos precedentes, y todos los cambios que lleguen a estar dentro del significado y la gama de equivalencia de las reivindicaciones, están propuestos por lo tanto para ser abarcados en las mismas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un agente de constraste, caracterizado porque comprende una porción de imagen y un compuesto seleccionado de una annonaceous acetogenina, una quinona acetogenina, una cromona substituida, y un análogo de deguelina de cadena abierta . 2. Un agente de contraste de conformidad con la fórmula (I) 00 caracterizado porque: m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; o es 0 ó 1; p es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12; está ausente o es un enlace sencillo; cuando está ausente, A y B son seleccionados independientemente de hidrógeno y una porción de imagen; cuando es un enlace sencillo, A y B son cada uno (CÍR1) 2) lele es 1 ó 2, siempre que cuando A y B sean cada uno (C (R1) 2) uno de k sea 1 y el otro sea 1 ó 2; R1, R2, R5, R7, R8, R10, R15, y R16 son independientemente en cada presentación hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R3 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R3' es hidrógeno; o R3 y R3' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R6 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R6' es hidrógeno; o R6 y R6' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R9 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R9' es hidrógeno; o R9 y R9' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR13R14; R11 es alquilo de C1-C6; y R12, R13 y R14, son independientemente hidrógeno, alquilo de ??-?ß opcionalmente substituido con una porción de imagen, arilalquilo, o una porción de imagen; siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (I) . 3. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque R4 es una porción de imagen . 4. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es una porción de imagen . 5. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R8 es una porción de imagen. 6. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R9 es una porción de imagen . 7. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de constrast 8. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste en donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 . 9. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste es en donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8. 10. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste en donde n' es independientemente en cada presentación 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; y en donde n" es independientemente en cada presentación 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10. 11. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1,^ de la fórmula es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ?, u 8; es 0 ó 1; es 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, ó 12; - está ausente o es un enlace sencillo; cuando está ausente, D y E son seleccionados independientemente de hidrógeno y una porción de imagen; cuando es un enlace sencillo, D y E son cada uno (C(R15)2)U; u es 1 ó 2, siempre gue cuando D y E sean cada uno (C(R15)2)u una u sea 1 y la otra sea 1 ó 2; R15, R16, R18, R19, R21 y R22, son independientemente en cada presentación hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R17 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R17' es hidrógeno; o R17 y R17' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR27R28; R20 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R20' es hidrógeno; o R20 y R20', junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR27R28; R23 es hidrógeno, hidroxi, o una porción de imagen; R23' es hidrógeno; o R23 y R23' , junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman C=0 o C=CR27R28; R24, R25, y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 substituido opcionalmente con una porción de imagen, alcoxi de Ci-C6, hidroxi, halo, o una porción de imagen; y R27 y R28 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Ce opcionalmente substituido con una porción de imagen, arilalquilo, una porción de imagen; siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (II) . 12. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R18, R19, R22, o R23 es una porción de imagen. 13. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R22 es una porción de imagen. 14. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste es en donde x es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10. 15. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (III) J es S, C(RJ/)2, o 0; es un enlace sencillo o doble; y R30, R31, R32, R33, R34, R35, R3S, R37, R38, R39, R40, R41 y R42 son independientemente en cada presentación hidrógeno, alquilo de Ci-C6 opcionalmente substituido con una porción de imagen, alcoxi de Ci-C6 opcionalmente substituido con una porción de imagen, o una porción de imagen; siempre que cuando sea un doble enlace, R31 y R32 estén ausentes; y siempre que al menos una porción de imagen esté presente en la fórmula (III) . 16. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R36, R37, R38, o R42 es una porción de imagen. 17. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R es una porción de imagen. 18 . El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de contraste es 19 . El agente de contraste de conformidad con 1 reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de contrast 20 . El agente de contraste de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste es 22. El agente de contraste de conformidad con reivindicación 1, de la fórmula (IV) (IV), caracterizado porque:. n, ru, y o son independientemente 1, 2, 3, ó 4; R 45 es una porción de imagen o alquilo de Ci~ C4 opcionalmente substituido con una porción imagen ; R 46 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; Ar es fenilo, furilo, tienilo, oxazolinilo, isoxazolinilo , tiazolilo, isotiazolilo , piridilo, naftilo, pirimidinilo , o pirazinilo; G está ausente u O; y L es una porción de imagen; siempre que cuando G esté ausente, o sea 3. 23. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste es 24. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste es 25. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de imagen es un radioisótopo para formación de imágenes en medicina nuclear, una especie paramagnética para su uso en la formación de imágenes para MRI , una entidad ecogénica para su uso en la formación de imágenes de ultrasonido, una entidad fluorescente para su uso en la formación de imágenes fluorescentes, o una entidad activa con la luz para su uso en la formación de imágenes ópticas . 26. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porgue las especies paramagnéticas para su uso en la formación de imágenes de MRI es Gd3+, Fe3+, In3+, o Mn2+. 27. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la entidad ecogénica para su uso en la formación de imágenes de ultrasonido es una microesfera tensioactiva encapsulada en un fluorocarburo . 28. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el radioisótopo para la formación de imágenes en medicina nuclear es 11c, 13N, 18P, 123I, 124I, 125I, 99mTc, 95Tc, iuln, 76Br, 62Cu, 6 Cu, 67Ga, o 68Ga. 29. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la porción formadora de imágenes es 18F. 30. El agente de contraste de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la porción formadora de imágenes es 99mTc .
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