CN101843908A - 心肌灌注成像的造影剂 - Google Patents

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Abstract

心肌灌注成像的造影剂，本公开部分地涉及用于心肌灌注成像的化合物和方法，所述方法包括给予患者造影剂，造影剂包括结合MC-1的化合物和成像部分，并使用诊断显象扫描患者。

Description

心肌灌注成像的造影剂
本申请是基于申请日为2005年4月27日、申请号为200580021474.3、发明名称是“心肌灌注成像的造影剂”的申请提交的分案申请。
本公开涉及包括成像部分的新化合物，和它们用于诊断患者某些病症的用途。
线粒体是通过大多数真核细胞的细胞溶胶分配的膜包围的细胞器。线粒体尤其在心肌组织中富集。
复合物1(“MC-1”)是膜-结合的具有46个不同亚单元的蛋白质复合物。这种酶复合物是在哺乳动物线粒体中构成呼吸链的三种能量-转换复合物中的一个。这种NADH-泛醌氧化还原酶是大部分电子的进入点，其穿过呼吸链，最后导致氧还原为水(Q.Rev.Biophys.1992，25，253-324)。
已知的MC-1的抑制剂包括鱼藤素，杀粉蝶菌素A，ubicidin-3，rolliniastatin-1，rolliniastatin-2(bullatacin)，辣椒辣素，哒螨酮(pyridaben)，芬普螨(fenpyroximate)，安米妥，MPP+，喹啉和喹诺酮(BBA 1998，1364，222-235)。
本公开部分基于下列认识：阻断线粒体的正常功能可以有利地在线粒体中富集某些化合物，并由此在富含线粒体的心肌组织中富集这些化合物。如果用成像部分标记这些化合物，这样就可以检测这种组合，由此对于心肌灌注成像可以提供有价值的诊断标示。对此说明书来说，当成像部分与化合物相连接时，化合物被称为“标记的”化合物。
在一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，醌聚乙酸，取代的色酮和开链鱼藤素类似物。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸(acetogenin)。番荔枝科的聚乙酸是通过一端被呋喃酮官能化的脂族链来表示特征的一类化合物。它们最初是从番荔枝科(Annonaceae)植物类别分离的，据报道它们对各种肿瘤细胞系具有高活性，并且与MC-1比较，其抑制作用很高。该类化合物基于分子的中心部位通常分成三类：相邻的双四氢呋喃，非相邻的双四氢呋喃，和单四氢呋喃，其相对活度以该顺序下降(Nakanishi，2003)。
实验证据表明相邻的四氢呋喃环的结构不是SAR(结构活性关系)的关键作用因素(Miyoshi，1998)。例如，如下所示以MC-I的IC50值报道的trilobacin和bullatacin的抑制活性在实验误差范围内是彼此相同的。
Figure GSA00000132236000021
带有相邻四氢呋喃环的番荔枝科聚乙酸的其它例子包括：
Figure GSA00000132236000022
带有非相邻双四氢呋喃的番荔枝科的聚乙酸典型地具有一对四氢呋喃，其通过C-4至C-8长度的碳链连接。此外，相关立体化学似乎不具有如下面bullatalicin和sylvaticin两者的高活性所示的巨大效果。这些化合物差别仅仅是THF环稠合与羟基手征性(trans:threo vs.cis:threo)。
Figure GSA00000132236000031
尽管单四氢呋喃番荔枝科的聚乙酸倾向于较小活性，它们仍然具有显著的活性，并且提供了更加容易合成的靶标。带有单四氢呋喃环的番荔枝科聚乙酸的例子包括：
Figure GSA00000132236000032
除呋喃环的4位或α位以外，内酯-呋喃连接基的取代典型地降低了活性。在murihexocin的情况下，可以彻底地改变化合物的效力：
Figure GSA00000132236000033
最近，公开了乙二醇醚作为双THF部分替换物的报道(Jiang，2002)。这些化合物具有出色的抗肿瘤性能，但它们没有直接针对MC-1进行试验。推测它们将显示良好的活性，并且可以非常直接地合成：
Figure GSA00000132236000041
由此，在本公开的一个实施方案中，造影剂具有通式(I)
Figure GSA00000132236000042
其中
m是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14；
n是0，1，2，3，4，5，6，7或8；
o是0或1；
p是5，6，7，8，9，10，11或12；
---表示不存在或单键；
当---表示不存在时，A和B独立地选自氢和成像部分；
当---是单键时，A和B各自是(C(R1)2)k；
k是1或2，条件是当A和B各自是(C(R1)2)k时，一个k是1，且其它的是1或2；
R1，R2，R4，R5，R7，R8，R10，R15和R16在每次出现时独立地是氢、羟基或成像部分；
R3是氢、羟基或成像部分；
R3′是氢；或
R3和R3′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；
R6是氢、羟基或成像部分；
R6′是氢；或
R6和R6′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；
R9是氢、羟基或成像部分；
R9′是氢；或
R9和R9′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR13R14；
R11是C1-C6烷基；和
R12、R13和R14独立地是氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基或成像部分；
条件是至少一个成像部分在通式(I)中存在。
在另一个实施方案中，R4是成像部分。
在另一个实施方案中，R5是成像部分。
在另一个实施方案中，R8是成像部分。
在另一个实施方案中，R9是成像部分。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000051
其中x是0，1，2，3，4，5或6。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分番荔枝科的聚乙酸，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000061
其中x是0，1，2，3，4，5或6。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影剂是：
其中x是0，1，2，3，4，5，6，7或8。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和番荔枝科的聚乙酸，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000081
其中n′在每次出现时独立地是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；和
其中n″在每次出现时独立地是2，3，4，5，6，7，8，9或10。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分醌聚乙酸，其中造影剂具有通式(II)：
Figure GSA00000132236000082
其中
q是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14；
r是0，1，2，3，4，5，6，7或8；
s是0或1；
t是5，6，7，8，9，10，11或12；
---表示不存在或单键；
当---表示不存在时，D和E独立地选自氢和成像部分；
当---是单键时，D和E各自是(C(R15)2)u；
u是1或2，条件是当D和E各自是(C(R15)2)u时，一个u是1，且其它的是1或2；
R15，R16，R18，R19，R21和R22在每次出现时独立地是氢、羟基或成像部分；
R17是氢、羟基或成像部分；
R17′是氢；或
R17和R17′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；
R20是氢、羟基或成像部分；
R20′是氢；或
R20和R20′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；
R23是氢、羟基或成像部分；
R23′是氢；或
R23和R23′以及与它们相连接的碳原子一起形成C＝O或C＝CR27R28；
R24、R25和R26独立地是氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素或成像部分；和
R27和R28独立地是氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、芳烷基、成像部分；
条件是至少一个成像部分在通式(II)中存在。
在另一个实施方案中，R18，R19，R22或R23是成像部分。
在另一个实施方案中，R22是成像部分。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和醌聚乙酸，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000101
其中x是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括显像剂和开链鱼藤素类似物。最近，Nicoloau和合作者(Nicoloau，K.C.；Pfefferkorn，J.A.；Schuler，F.；Roecker，A.J.；Cao，G.-Q.；Casida，J.E.Com binatorial Synthesis of Novel and Potent Inhibitors ofNADH：Ubiquinone Oxidoreductase Chemistry & Biology 2000，7，979-992；Nicoloau，K.C.；Pfefferkorn，J.A.；Roecker，A.J.；Cao，G.-Q.Inhibitors of NADH：Ubiq uinone Oxidoreductase PCT WO02/20008A1)基于鱼藤素的总体药效布局，描述了MC-1的一些高度选择性的抑制剂。
Figure GSA00000132236000102
使用标准筛选和优化方法，它们能够构成一类具有广范围活性的化合物，一些对于MC-1具有适当低的亲合性/抑制作用。这些化合物有利于化学保护/化学治疗应用。进一步的例子包括不稳定官能团的结合，这些官能团可以使分子从循环血浆中快速代谢，从灌注物质中清除背景信号：
Figure GSA00000132236000111
由此，在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和开链鱼藤素类似物，其中造影剂具有通式(III)：
Figure GSA00000132236000112
其中
G是-S-，-O-，
Figure GSA00000132236000113
J是S，C(R37)2，或O；
Figure GSA00000132236000114
是单或双键；和
R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42在每次出现时独立地是氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、任选被成像部分取代的C1-C6烷氧基、或成像部分；条件是当
Figure GSA00000132236000115
是双键时，R31和R32是不存在的；和条件是至少一个成像部分在通式(III)中存在。
在另一个实施方案中，R36、R37、R38或R42是成像部分。
在另一个实施方案中，R38是成像部分。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和开链鱼藤素类似物，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000121
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和开链鱼藤素类似物，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000122
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和开链鱼藤素类似物，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000131
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和开链鱼藤素类似物，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000132
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括显影剂和取代的色酮。Recently，Lindell和合作者(Bioorg.Med.Chem.Letters2004，14，511-514)描述了一系列取代的色酮，其是MC-I的高度选择性抑制剂。这些化合物包括与已知的商业杀螨剂哒螨酮(SanmiteTM)(高活性的MC-I抑制剂)类似的活性，具有合并到分子中的类似的侧链SAR必要条件。
Figure GSA00000132236000141
由此，在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影剂具有通式(IV)：
其中
n、m和o独立地是1、2、3或4；
Z是O，S，或NR46；
R45是成像部分或任选被成像部分取代的C1-C4烷基；
R46是氢或C1-C3烷基；
Ar是苯基，呋喃基，噻吩基，噁唑啉基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或吡嗪基；
G表示不存在或O；和
L是成像部分；
条件是当G表示不存在时，o是3.
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影剂是：
Figure GSA00000132236000151
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和取代的色酮，其中造影剂是：
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，包括成像部分和选自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代色酮和开链鱼藤素类似物的化合物，其中成像部分是用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像的顺磁性的物种、用于超声波成像的回音实体(echogenicentity)、用于荧光成像的荧光实体、或用于光学成像的光学活性实体。
在另一个实施方案中，成像部分是用于MRI成像的顺磁性的物种，其中顺磁性的物种是Gd3+，Fe3+，In3+，或Mn2+。
在另一个实施方案中，成像部分是用于超声波成象的回音实体，其中回音实体是氟烃包封的表面活性物质微球体。
在另一个实施方案中，成像部分是用于核医学成像的放射性同位素，其中放射性同位素是11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga，或68Ga。在另一个实施方案中，成像部分是18F。在另一个实施方案中，成像部分是99mTc。
在另一个实施方案中，本公开提供了心肌灌注成像的方法，包括：给予患者造影剂，造影剂包括成像部分和选自番荔枝科的聚乙酸、醌聚乙酸、取代色酮和开链鱼藤素类似物的化合物；和使用诊断显象扫描患者。在另一个实施方案中，成像部分是用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像的顺磁性物种、用于超声波成像的回音实体、用于荧光成像的荧光实体或用于光学成像的光学活性实体。
在另一个实施方案中，本公开提供了造影剂，其包括成像部分和辣椒辣素或其衍生物。
成像部分
本公开的核医学造影剂包括11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga，和68Ga。11C-棕榈酸酯已经用于探测脂肪酸氧化，11C-乙酸酯已经用于评价心肌中的氧化代谢(Circulation 1987，76，687-696)。13N-氨已经普遍用于心肌灌注成像(Circulation 1989，80，1328-37)。基于18F的试剂已经用作缺氧症和癌症的显像剂(Drugs of the Future 2002，27，655-667)。15-(p-(123I)-碘代苯基)-十五酸和15-(p-(123I)-碘代苯基)-3(R，S)-甲基十五酸是用于心肌代谢成像的两种碘化试剂。在一个实施方案中，在提供的造影剂中采用的成像部分是18F。进一步的，本公开的成像部分可以由一或多种原子序数20或更大吸收X射线的或的“重”的原子组成，进一步包括在母体分子部分和X射线吸收原子之间的任选的连接部分L。在X射线造影剂中常常使用的重原子是碘。最近，已经公开了由金属螯合物组成的X射线造影剂(美国专利5,417,959)和由许多金属离子组成的多螯合物(美国专利5,679,810)。新近，已经公开了多环簇复合物作为X射线造影剂(美国专利5,804,161，WO 91/14460，和WO 92/17215)。在本公开的某些实施方案中，用于X射线造影剂的特定金属包括Re，Sm，Ho，Lu，Pm，Y，Bi，Pd，Gd，La，Au，Au，Yb，Dy，Cu，Rh，Ag，和Ir。
本公开的MRI造影剂可以包含与一或多种顺磁性金属离子连接的一或多种类似部分，进一步包含在类似物部分和顺磁性金属离子之间的任选的连接部分L.顺磁性金属离子可以以金属螯合物或复合物或金属氧化物颗粒的形式存在。美国专利5,412,148，和5,760,191，描述了用于MRI造影剂的顺磁性金属离子螯合剂的例子。美国专利5,801,228，美国专利5,567,411，和美国专利5,281,704，描述了可用于络合一个以上用于MRI造影剂的顺磁性金属离子的多螯合剂(polychelate)。美国专利5,520,904，描述了由用作MRI造影剂的顺磁性金属离子组成的颗粒组合物。特定的金属的例子包括Gd3+，Fe3+，In3+，和Mn2+。
本公开的超声造影剂可以包括与生物相容气体、液体载体和表面活性物质微球体的微泡连接的或引入其中的许多类似物部分，进一步包括在类似物部分和微泡之间的任选连接部分L。在这里，术语“液体载体”是指含水溶液，术语“表面活性物质”是指任何两亲的物质，其可以引起溶液中界面张力的降低。用于形成表面活性物质微球体的一些合适的表面活性物质公开在例如EP0727225A2中。术语“表面活性物质微球体”包括微球体，纳米球，脂质体，小囊等等。生物相容的气体可以是任何生理学接受的气体，包括例如空气，或氟烃，例如C3-C5全氟代烷，其提供回声反射性(echogenicity)的差异，并由此提供超声波成像的对比度。气体可以密封、包含在微球体中，或否则限制在微球体中，类似物部分与微球体连接，任选通过连接基相连接。连接可以是共价、离子或通过范德华力连接。这种造影剂的特定例子包括例如，带有许多肿瘤新生维管结构受体的脂类包含的全氟烃，肿瘤新生维管受体结合了肽、多肽或肽模拟物。充气成像部分的例子包括在2001年8月16日申请的美国专利申请系列号09/931,317、和美国专利Nos.5,088,499、5,547,656、5,228,446、5,585,112和5,846,517中叙述的那些。
螯合剂
标记带有99mTc的化合物的许多方法是已知的，包括直接标记化合物或包含螯合部分(“螯合剂”)。在一个实施方案中，螯合剂是DADT，MAG3，MAMA，PAMA，或DOTA。
本公开的化合物可以任选含有螯合剂(“C”)。在本公开化合物的某些实施方案中，螯合剂是能够形成回音物质填充的脂质球或微泡的表面活性物质。在某些其它实施方案，螯合剂是具有选自下列通式的键合单元：
Figure GSA00000132236000171
Figure GSA00000132236000181
其中
每个A1独立地选自-NR46R47，-NHR53，-SH，-S(Pg)，-OH，-PR46R47，-P(O)R48R49，和与结合MC-1的化合物相连接的键；
每个A2独立地选自N(R53)，N(R46)，S，O，P(R46)，和-OP(O)(R48)O-；
A3是N；
A4选自OH和OC(＝O)C1-C20烷基；
A5是OC(＝O)C1-C20烷基；
每个E独立地选自：被0-3个R50取代的C1-C16亚烷基，被0-3个R50取代的C6-C10亚芳基，被0-3个R50取代的C3-C10环亚烷基，被0-3个R50取代的杂环基-C1-C10亚烷基，被0-3个R50取代的C6-C10芳基-C1-C10亚烷基，和被0-3个R50取代的亚杂环基；
E1选自一个键和E；
每个E2独立地选自：被0-3个R50取代的C1-C16烷基，被0-3个R50取代的C6-C10芳基，被0-3个R50取代的C3-C10环烷基，被0-3个R50取代的杂环基-C1-C10烷基，被0-3个R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，被0-3个R50取代的C1-C10烷基-C6-C10芳基和被0-3个R50取代的杂环基；
E3是被1-3个R59取代的C1-C10亚烷基；
Pg是硫醇保护基；
R46和R47每个独立地选自：与结合MC-1的化合物相连接的键，氢，被0-3个R50取代的C1-C10烷基，被0-3个R50取代的芳基，被0-3个R50取代的C3-C10环烷基，被0-3个R50取代的杂环基-C1-C10烷基，被0-3个R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，和被0-3个R50取代的杂环基；
R48和R49每个独立地选自：与结合MC-1的化合物相连接的键，-OH，被0-3个R50取代的C1-C10烷基，被0-3个R50取代的芳基，被0-3个R50取代的C3-C10环烷基，被0-3个R50取代的杂环基-C1-C10烷基，被0-3个R50取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基，和被0-3个R50取代的杂环基；
每个R50独立地选自：与结合MC-1的化合物相连接的键，＝O，卤素，三氟甲基，氰基，-CO2R51，-C(＝O)R51，-C(＝O)N(R51)2，-CHO，-CH2OR51，-OC(＝O)R51，-OC(＝O)OR51，-OR51，-OC(＝O)N(R51)2，-NR51C(＝O)R51，-NR51C(＝O)OR51，-NR51C(＝O)N(R51)2，-NR51SO2N(R51)2，-NR51SO2R51，-SO3H，-SO2R51，-SR51，-S(＝O)R51，-SO2N(R51)2，-N(R51)2，-NHC(＝S)NHR51，＝NOR51，NO2，-C(＝O)NHOR51，-C(＝O)NHN(R51)2，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，被0-2个R51取代的芳基，和杂环基；
每个R51独立地选自：与结合MC-1的化合物相连接的键，氢，C1-C6烷基，苯基，苄基和C1-6烷氧基；
R53是对金属的配价键；
每个R59选自R61，＝O，-CO2R60，-C(＝O)R60，-C(＝O)N(R60)2，-CH2OR60，-OR60，-N(R60)2，和C2-C4烯基；
每个R60独立地选自R61，氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，和三氟甲基；和
R61是与结合MC-1的化合物相连接的键；
其中至少一个A1、R46、R47、R48、R49、R50、R51和R61是与结合MC-1的化合物相连接的键。
制备方法
一般18F标记的化合物是通过合适离去基团的Sn2置换来合成的。这些离去基团优选磺酸酯例如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，TsO)，甲磺酸酯(甲磺酸酯，MsO)，或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯，TfO)。离去基团还可以是卤化物，氧化膦(通过Mitsunobu反应)，或内部离去基团(例如环氧化物或环状硫酸酯)。这些化合物由高度活性化的、干燥K18F制备，其是通过加入穴状配体例如krytofix[2.2.2]制备的“hotter”。通常通过相向色谱法(Sep-Pak)进行脱盐来纯化。
制备造影剂的代表性的方法描述在下面的实施例中。上述化学变化可以使用那些一旦本领域普通技术人员掌握本申请的教导将是显而易见的技术来进行。代表性反应溶剂包括，例如，DMF、NMP、DMSO、THF、醋酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。反应溶液可以通过加入胺例如三乙胺或DIEA保持中性或碱性。反应可以在环境温度和用氮气氛防护以免遭受氧和水的条件下进行。
可以使用临时的保护基来防止其它反应性功能团参与反应，例如胺、硫醇、醇、酚和羧酸。代表性的胺保护基包括，例如，叔丁氧羰基和三苯甲基(在温和的酸性条件下除去)，Fmoc(通过利用仲胺例如哌啶除去)，和苄氧羰基(通过强酸或通过催化氢解除去)。还可以使用三苯甲基保护硫醇、酚和醇。在某些实施方案中，羧酸保护基包括例如叔丁基酯(通过弱酸除去)，苄基酯(通常通过催化氢解除去)，和烷基酯例如甲基或乙基(通常通过弱碱除去)。在合成结束时，可以使用上面描述的个体保护基的条件来除去所有的保护基，最终产物可以通过那些一旦本领域普通技术人员掌握本申请的教导将是显而易见的技术来纯化。
番荔枝科的聚乙酸可以通过相当长的路径(Naito，1995；Hoye，1995，1996，1997)，以及一些非天然的双-THF类似物(Sasaki，1998；Kuwabara，2000)来合成制备。前述的化合物可以通过环氧化物的亲核开环来制备。这些环氧化物可以方便地通过脂肪链内的烯烃环氧化作用来制备：
Figure GSA00000132236000211
或者，脱氧衍生物可以通过选择性保护和活化来制备：
Figure GSA00000132236000221
用途
本公开的造影剂可以用于成像方法，包括在患者中成像的方法，包括通过注射、灌输或任何其它已知的方法给予患者造影剂，以及在患者的使人感兴趣的现象所位于区域进行成像。
所给予的有效剂量和给予的具体方式将会变化，这取决于年龄、重量和所治疗的具体部位、以及所使用的具体造影剂、所包括的诊断法、和制剂的形式等诸如此类的因素，制剂的形式例如悬浮液、乳状液、微球体、脂质体等等，这些对本领域技术人员是显而易见的。
一般地，以较低水平给予剂量，并且可以提高剂量，直至得到理想的诊断效果。在一个实施方案中，可以通过静脉注射给予上述描述的造影剂，通常以盐溶液的形式，以约0.1至约100mCi/70kg体重的剂量(和其剂量范围和特定剂量的所有组合与子组合)，或优选以约0.5至约50mCi的剂量。使用普通技术人员熟知的技术进行成像。
对于用作核医学造影剂，通过静脉注射给予的本公开的组合物、剂量，一般在约0.5μmol/kg至约1.5mmol/kg的范围(和其剂量范围和特定剂量的所有组合与子组合)，优选约0.8μmol/kg至约1.2mmol/kg。
对于用作MRI造影剂，可以按类似于其它MRI试剂的方式使用本公开的组合物，如下所述：美国专利5,155,215；美国专利5,087,440；Magn.Reson.Med.1986，3，808；Radiology 1988，166，835；和Radiology 1988，166，693。通常，可以静脉内给予患者造影剂的无菌水溶液，剂量范围从约0.01至约1.0mmol/kg体重(和其剂量范围和特定剂量的所有组合与子组合)。
本公开的超声造影剂可以通过静脉注射给予，数量从约10至约30μL回音气体/千克体重(和其剂量范围和特定剂量的所有组合与子组合)，或以大约3μL/kg/min的速度灌输给予。
本公开的另一个方面是用于制备检测、成像和/或监测心肌灌注用的诊断试剂的诊断试剂盒。本公开的诊断试剂盒包括一个或多个管瓶，管瓶中含有无菌的、非致热性的制剂，制剂包含预定数量的本公开的试剂、和任选其它组分，例如一或两个辅助的配体例如麦黄酮和3-[双(3-磺苯基)膦]苯磺酸(TPPTS)、还原剂、转移配体、缓冲液、冷冻干燥助剂、稳定化助剂、增溶作用助剂和抑菌剂。试剂盒还可以包括还原剂，例如锡(II)。
用于制备造影剂和试剂盒的缓冲液包括例如磷酸盐，柠檬酸盐，磺基水杨酸盐和乙盐酸缓冲液。更全面的明细表可以在美国药典中得到。
用于制备造影剂和试剂盒的冷冻干燥助剂包括例如甘露糖醇，乳糖，山梨糖醇，右旋糖酐，FICOLL
Figure GSA00000132236000231
聚合物，和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。
用于制备造影剂和试剂盒的稳定化助剂包括，例如，抗坏血酸，半胱氨酸，单硫代甘油，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，龙胆酸，和肌醇。
用于制备造影剂和试剂盒的增溶作用助剂包括，例如，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯，去水山梨糖醇单油酸酯，聚山梨酸酯，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(“普流罗尼”)和卵磷脂。在某些实施方案中，增溶助剂是聚乙二醇和普流罗尼。
用于制备造影剂和试剂盒的抑菌剂包括，例如，苯甲醇，苯扎氯铵，三氯叔丁醇，和对羟基苯甲酸甲基、丙基或丁基酯。
在诊断试剂盒中的组分还可以提供一种以上功能。例如，用于放射性核素的还原剂还可以充当稳定化助剂，或缓冲液还可以充当转移配体，或冷冻干燥助剂还可以充当转移、辅助或共同配体。
本文中描述的化合物可以具有不对称中心。除非另有陈述，所有手性的、非对映的和外消旋的形式包括在本公开内。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等等也可以存在于本文描述的化合物中，所有这些稳定的异构体包括在本公开范围内。应理解，本公开的化合物可以含有不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域众所周知如何制备旋光体，例如通过外消旋式的拆开或通过由光学活性的起始原料合成。肽键的两个不同异构体(顺式和反式)是已知存在的；两者还可以存在于本文描述的化合物中，所有这些稳定的异构体包括在本公开范围内。本文中使用氨基酸的常规3-字母缩写来表示具体氨基酸的D-和L-异构体，如通过下列例子所表示的：D-Leu或L-Leu。
为了简化起见，不描述连接点(“-”)。当描述原子或化合物以定义可变量时，应当理解，希望以符合原子或化合物的价态的方式替代可变量。例如，如果可变量A”被确定为C(R80)＝C(R80)，为了符合它们相应的价，两个碳原子组成链的一部分。
当任何变量在任何取代基或任何式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是不依赖于其在所有其他出现时的定义。由此，例如，如果显示基团或许多基团被0-2个R80取代，则所述基团可以任选被至多两个R80取代，并且在每个基团中每次出现的R80独立地选自所定义的合适R80的列表。同样，例如，对于基团-N(R81)2，在N上的两个R81取代基中的每一个独立地选自所定义的合适R81的列表。只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。当显示连接取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这种取代基可以与环上的任何原子键合。
定义
在某些实例中，在列举的基团前面，指示具体基团中的碳原子数目。例如，术语“C6-C10芳基”表示含有六至十个碳原子的芳基，术语“C6-C10芳基-C1-C10烷基”，是指六至十个碳原子的芳基通过一至十个碳原子的烷基与母体分子部分连接。
本文中使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C6烷基。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的C1-C6烷基。
本文中使用的术语“烷基”是指衍生自一个至二十个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本文中使用的术语“亚烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的二价基团。
本文中使用的术语“类似物部分”是指除一个或多个成像部分外的本公开的化合物。
本文中使用的术语“芳基”，是指苯基或其中一个或多个环是苯基的双环稠环系统。双环稠环系统包括与单环环烯基、单环环烷基或另一个苯基稠合的苯基。本公开的芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分相连接。芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基，薁基，芴基，茚满基，茚基，萘基，苯基，和四氢萘基。
本文中使用的术语“芳烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。
本文中使用的术语“芳基亚烷基”是指二价芳烷基，其中与母体分子部分的一个连结点在芳基部分上，其它连结点在烷基部分上。
本文中使用的术语“亚芳基”是指二价芳基。
本文中使用的术语“辅助”或“共同配体”是指用来与螯合剂或试剂的放射性核素键合单元一起完成放射性核素的配位层的配体。对于包含二元配体系统的放射性药物，放射性核素配位层包括源于一或多个试剂的一或多个螯合剂或键合单元和一或多个辅助或共同配体，条件是存在总共两个类型的配体、螯合剂或键合单元。例如，包含源于一个试剂的一个螯合剂或键合单元和两个相同辅助或共同配体的放射性药物、和包括源于一或两个试剂的两个螯合剂或键合单元和一个辅助或共同配体的放射性药物，认为两者都包括二元配体系统。对于包含三元配体系统的放射性药物，放射性核素配位层包括源于一或多个试剂的一或多个螯合剂或键合单元和一或多个的两个不同类型的辅助或共同配体，条件是存在总共三个类型的配体、螯合剂或键合单元。例如，包含源于一个试剂的一个螯合剂或键合单元和两个不同辅助或共同配体的放射性药物，认为其包括三元配体系统。
用于制备放射性药物和用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒的辅助或共同配体，包括一或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供体原子。配体在放射性药物的合成中可以是转移配体，也可以在另一个放射性药物中充当辅助或共同配体。不论将配体称为转移或辅助或共同配体，均取决于是否配体保留在放射性药物中的放射性核素配位层中，这是通过放射性核素与一或多种试剂的螯合剂或键合单元的配位化学测定的。
“抑菌剂”是在制剂使用之前的贮存期间或使用诊断试剂盒来合成放射性药物之后，可以抑制制剂中的细菌繁殖的组分。
本文中使用的术语“气泡”或“微泡”是指泡囊，其通常以存在围绕内部空隙的一或多种膜或壁为特征，内部空隙充满气体或其前体物。典型的气泡或微泡包括，例如，脂质体，微团，等等。
本文中使用的术语“螯合剂”和“键合单元”，指的是通过一或多个给体原子与金属离子结合的试剂上的部分或基团。
本文中使用的术语“造影剂”是指用于突出比表面积的试剂，以使器官、血管和/或组织更明显可见。通过提高所研究的表面的明显度，可以测定疾病和/或损伤的存在和程度。
本文中使用的术语“环烯基”是指具有三个至十四个碳原子和零个杂原子的非芳香化的、部分不饱和单环的、双环的、三环系统。环烯基的代表性例子包括，但不局限于，环己烯基，八氢萘基，和降冰片烯基。
本文中使用的术语“环烷基”是指具有三个至十四个碳原子和零个杂原子的饱和单环、双环或三环烃环系统。环烷基的代表性例子包括，但不局限于，环丙基，环戊基，二环[3.1.1]庚基，和金刚烷基。
本文中使用的术语“C3-C10环亚烷基”是指含有三个至十个碳原子的二价环烷基。
本文中使用的术语“诊断显象”是指用于检测造影剂的方法。
“诊断试剂盒”或“试剂盒”包括在一个或多个管瓶中的称作制剂的组分集合，它们被使用的最终用户在临床或药学设置中用于合成诊断性的放射性药物。除了对于使用的最终用户通常可得到的那些之外，优选试剂盒提供所有的必要组分，以合成和使用诊断药物，例如注射用水或生理盐水，放射性核素溶液，在放射性药物的合成期间用于加热试剂盒的装置，如果需要的话，给予患者放射性药物所必需的装置例如注射器，隔离罩，成像装置等等。以制剂的最终形态给最终用户提供造影剂，制剂一般包含在一个管瓶中，既可以是冻干固体也可以是含水溶液。最终用户一般将冻干物质与水或生理盐水重组，并从所形成的制剂含水溶液中取出患者剂量，或仅仅取出一次剂量。
本文中使用的术语“给体原子”是指通过化学键与金属直接连接的原子。
本文中使用的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文中使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫杂原子的五、六或七元环。五员环具有零至两个双键，六和七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”也包括这样的双环基团，其中杂环基环与苯基、单环的环烯基、单环的环烷基或另一个单环的杂环基稠合。本公开的杂环基可以通过基团中碳原子或氮原子与母体分子部分相连接。杂环基的例子包括，但不局限于，苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯并吡啶基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，和硫代吗啉基。
本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。
本文中使用的术语“杂环基亚烷基”是指二价杂环基烷基，其中与母体分子部分的一个连结点在杂环基部分上，其它连结点在烷基部分上。
本文中使用的术语“亚杂环基”是指二价杂环基。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH。
本文中使用的术语“成像部分”指的是可以检测、成像、和/或监测病症、病理学障碍和/或疾病的存在和/或发展的分子的一个或多个部分。
本文中使用的术语“连接基”是指在分子的两个其它部分之间充当间隔的分子部分。连接基也可以提供本文中描述的其它功能。连接基的例子包括直链、支链、或环状的烷基，芳基，醚，多羟基，聚醚，聚酰胺，杂环，芳烃，酰肼，肽，类胨，或其它生理学相容的共价键或其组合。
本文中使用的术语“脂类”是指合成或天然存在的两亲化合物，其包括亲水性的组分和疏水性的组分。脂类包括，例如，脂肪酸，中性脂，磷脂，糖脂，脂族醇和石蜡，萜烯和甾体。包含脂类化合物的典型组合物包括悬浮液、乳状液和多泡状组合物。
“脂质体”是指包括脂类化合物的两亲化合物的通常球状团簇或聚集物，一般是一个或多个同心层例如双层的形式。本文中它们也可以称作脂泡囊。
“冷冻干燥助剂”是对于冷冻干燥具有有利物理性质的组分，例如玻璃态转化温度，并且其通常加入到制剂中，以改进制剂所有组分的组合的冷冻干燥的物理性质。
本文中使用的术语“开链鱼藤素类似物”是指鱼藤素的类似物(如下所示)，其中环C和D的至少一个不存在，即被连接剩余环的连接基所替代。
Figure GSA00000132236000281
鱼藤素
本文使用的短语“药学可接受的”是指在可靠的医学判断范围内的化合物、原料、组合物和/或剂型，适合用于接触人类的和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或与合理的益处/危险比例相应的其它问题或并发症。
本公开的化合物可以以药学可接受的盐的形态存在。本文中使用的术语“药学可接受的盐”表示本公开化合物的盐或两性离子形式，其是水或油溶的或可分散的，在可靠的医学判断范围内，适合与患者的组织接触而没有过量的毒性、刺激、变态反应或与合理益处/危险比例相应的其它问题或并发症，并且对于其目标用途是有效的。盐可以在化合物的最后的分离和纯化期间制备，或独立地通过合适的氮原子与合适的酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括乙盐酸，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，亚萘基磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐(palmoate)，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。可以用于形成药学可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
“试剂”是指能够直接转化为本公开的金属药物的本公开的化合物。试剂可以直接使用来制备本公开的金属药物，或可以是本公开的试剂盒中的组分。
“还原剂”是与放射性核素起反应的化合物，其一般以相对惰性的、高氧化态化合物的形式获得，通过转移电子至放射性核素而降低其氧化态，由此使其更具有反应性。在放射性药物的制备和在用于所述放射性药物的制备的试剂盒中使用的还原剂包括，例如，氯化亚锡，氟化亚锡，甲脒亚磺酸，抗坏血酸，半胱氨酸，膦，和一价铜或亚铁盐。其它还原剂描述在例如Brodack等人PCT申请94/22496中。
“稳定化助剂”是一般加入到金属药物或诊断试剂盒中的组分，可以稳定金属药物或延长试剂盒的在必须使用之前的贮藏期限。稳定化助剂可以是抗氧化剂、还原剂或游离基清除剂，并可以通过优先与能够降解其它组分或金属药物的物种反应而提供提高的稳定性。
本文中“稳定化合物”是指充分稳固的化合物，能从反应混合物中分离到有用纯度，并配制成有效的药物试剂。
“增溶助剂”是可以提高一或多种其它组分在制剂所需要的介质中的溶解性的组分。
本文中使用的术语“硫醇保护基”是指在合成过程期间保护硫醇基免遭不合需要的反应的基团。可以使用本领域已知的任何硫醇保护基。硫醇保护基的例子包括，但不局限于下列：乙酰氨基甲基，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲酰基，和三苯基甲基。
“转移配体”是与金属离子形成中间络合物的配体，其足够稳定，可以防止不必要的副反应，但又足够不稳定，可以转变为造影剂。中间络合物的形成是动力学有利的，而形成金属药物是热力学有利的。在造影剂的制备和在用于诊断放射性药物的制备的试剂盒中使用的转移配体包括，例如葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，甘露糖醇，葡糖二酸盐，N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸，焦磷酸盐和亚甲基二膦酸盐。通常，转移配体包含氧或氮给体原子。
本文中使用的术语“泡囊”是指球状的实体，其特征为存在内部空隙。在一个实施方案中，泡囊是由脂类配制的，包括本文中描述的各种脂类。在任何得到的泡囊中，脂类可以是单层或双层的形式，并且单或双层脂类可以用于形成一或多个单或双层。在一个以上单或双层的情况下，单或双层通常是同心的。本文中描述的脂泡囊包括这种实体，通常称为脂质体，微团，气泡，微泡，微球体等等。由此，脂类可以用于形成单层的泡囊(包含一个单层或双层)，低层的泡囊(包含约两个或约三个单层或双层)或多层的泡囊(包含约三个以上单层或双层)。依照要求，泡囊的内部空隙可以充满液体，包括例如，含水液体，气体，气态的前体物，和/或固体或溶质物质，包括例如，生物活性试剂。
本文中使用的术语“多泡状组合物”是指组合物，其是由脂类配制的，并且其包括泡囊。
现在结合某些实施方案来描述本公开，这些实施方案不是想要限制本公开的范围。相反地，本公开将涵盖所有的备选方案、改进和等价内容，正如可以包括在权利要求的范围内的。由此，下列实施例将说明本公开的一种实践，应当理解，实施例是为了说明某些实施方案，提供所认为的最有效的实施方案，并且容易理解其方法和概念方面的说明。
实施例1
1a.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一-3-炔基)[2.2′-双呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000311
在室温下搅拌{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-羟基-11-[八氢-5′-(1-羟基十一-3-炔基)[2.2′-双呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(82.3毫克，0.1mmol，其可以通过Hoye和Ye，US5,677,4671和J.Am.Chem.Soc.1996，118，1801-1802描述的路径来制备)的二异丙基乙胺(2毫升)溶液，同时加入甲氧基甲基氯(24毫克，23μl)。将混合物在室温下搅拌四小时，并真空浓缩。将残余物在水(2ml)和醚(2毫升)之间分配。分离水相，并用醚(2mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x5％CuSO4，1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，形成所需要的产物。
1b.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-羟基-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000321
在氮气流下，将{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基氧基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一-3-炔基)[2.2′-双呋喃]-5-基]-6-十一碳烯-8-炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(64毫克，70umole)的苯(0.5毫升)溶液在室温下搅拌，同时加入三(三苯基膦)氯化铑(14毫克，15umole)。将混合物充氢气，并在室温下搅拌两天。加入水，并分离各层。用乙酸乙酯(3x2mL)提取水层，并洗涤(1x 20毫升水)合并的有机级分，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤，浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
将所得物料溶于THF(2毫升)中，并加入氟化四正丁基铵(100uL，1.0M溶液，在THF中)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。将残余物在水(2ml)和乙酸乙酯(2毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
1c.{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[对-甲苯磺酰基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
将{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-羟基-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(34毫克，50umole)的吡啶(2毫升)溶液在室温下搅拌，同时加入对-甲苯磺酰氯(20毫克，60umole)。将混合物在室温下搅拌十五个小时，并真空浓缩。将残余物在水(2ml)和乙酸乙酯(2毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(3x2mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x5％CuSO4，1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
1d.{2S-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，11R*]}-3-{2-[18F]氟-11-羟基-11-[八氢-5′-(1-羟基十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000341
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入带有硅烷化塞子的10毫升薄壁硅烷化真空采血管(vacutainer)中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过乙腈(3x200μL)的重复加入和蒸发，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并将混合物在没有加热的真空中浓缩。在完全除去溶剂之前，快速加入{2R-[2α[2′R*，5′R*(R*)]，5β[1(S*)，2R*，6E，11R*]}-3-{2-[对-甲苯磺酰基]-11-甲氧基甲基氧基-11-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十一烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(2毫克)的THF(150μl)溶液。将管瓶在65℃下加热30分钟。冷却之后，加入HCl的THF溶液(30μl，6M)，将管瓶再次加热至65℃，保持15分钟，然后冷却。将管瓶中的内含物用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18 Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例2
2a.5-甲酰基-八氢-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)[2.2′-双呋喃]
Figure GSA00000132236000351
将癸基八氢-α′-(羟甲基)-2，2′-双呋喃-5，5′-二甲醇-α-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基]甲硅烷基醚}(4.87克，10mmol，其可以通过美国专利5,587,491，实施例15中所示的路径来制备)溶液在DMF(25毫升)和甲苯磺酸(30毫克)中用苯甲醛二甲缩醛(2.27克，15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌24小时，并真空浓缩。将残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x饱和NaHCO3水溶液，1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。
将残余油溶于THF(20mL)中，并加入氟化四丁铵(1.0M，在THF中，10.5毫升，1.05eq.)，在室温下搅拌混合物两小时。真空除去溶剂，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。
将残余油溶于二异丙基乙胺(15mL)中，并加入氯甲基甲基醚(880mg，11mmol)。将混合物在室温下搅拌八小时，真空除去溶剂。将残余物在水(40ml)和乙酸乙酯(40毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x40mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到乙缩醛油。
将油溶于二噁烷(20毫升)中，并转入到氢化高压容器中。加入钯/碳(5％，100mg)，用氢气(2atm)给装置加压45分钟。排出气体，借助于另外的二噁烷，将混合物通过硅藻土(Celite
Figure GSA00000132236000352
)过滤。真空浓缩滤液，色谱分离(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到二醇油。
将一部分所得油(416mg，1.0mmol)溶于THF(5mL)中，并加入用醚制的H5IO6饱和溶液(16mL，其可以按照J.Org.Chem.1963，28，23中描述的方法制备)。将沉淀的碘酸过滤，真空浓缩得到的溶液，色谱分离(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到醛油。
2b.5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基壬-1，8-二炔
Figure GSA00000132236000361
将1，9-双-三甲基甲硅烷基壬-1，8-二炔-5-醇(2.80克，10mmol，通过Clive，D.L.J.的方法制备；Cole，D.C.JCS，Perkin 1 1991，12，3263-70)的二异丙基乙胺(10毫升)溶液在室温下搅拌，同时加入氯甲基甲基醚(880毫克，11mmol)。将混合物搅拌四小时，然后真空浓缩。将残余物在醚(100ml)和水(100毫升)之间分配。分离水相，并用醚(2x100mL)提取，将合并的有机物洗涤(2x100mL，0.5M NaHSO4)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。
将所得油溶于THF(10mL)中，并加入TBAF(1.0M溶液，在THF中，21mL)。将混合物在室温下搅拌一小时，并倾倒入水(100mL)中。分离水相，用醚(2x100mL)提取，并将合并的有机物真空浓缩，利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到二炔油。
2c.5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲氧基-10-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔
将5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基壬-1，8-二炔(1.80克，10mmol)的THF(10毫升)溶液在-78℃搅拌，同时加入正丁基锂溶液(2.0M，在己烷中，4.95毫升)。在-78℃搅拌混合物十分钟，加入三氟化硼合乙醚(9.9mmol，1.25mL)。在-78℃再搅拌三十分钟之后，加入5-甲酰基-八氢-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)-[2.2′]-双呋喃(1.35克，3.5mmol)的THF(8毫升)溶液。将得到的溶液在-78℃下搅拌四小时，然后倾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3x100mL)提取混合物，将合并的有机级分洗涤(1x水)，过滤，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲氧基-10-[八氢-5′-(1-羟基十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔油。
在室温下，将该油(1.27g，2mmol)的二异丙基乙胺(6mL)溶液用氯甲基甲基醚(201mg，2.5mmol)处理。搅拌两小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲基氧基-10-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔油。
2d.3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
将5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基-10-甲氧基甲基氧基-10-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]癸-1，8-二炔(1.035g，1.5mmol)的THF(6毫升)溶液在-78℃冷却，同时加入正丁基锂/己烷(2.0M，0.75毫升)。搅拌30分钟之后，加入三氟化硼合乙醚(190ul，1.5mmol)，另外的十五分钟之后，加入(5S)-甲基-3-[(2S)-环氧乙基甲基]-5H-呋喃-2-酮(154毫克，1.0mmol)的THF(2毫升)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌三个小时，然后倾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3x100mL)提取混合物，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到3-{2-羟基-13-甲氧基甲基氧基-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮油。
将该油溶于二异丙基乙胺(3mL)中，并加入氯甲基甲基醚(120mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌八小时，真空浓缩，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物油。
2e.3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-8-(对-甲苯磺酰基)-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000391
将3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-8-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三碳-4，11-二炔基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(87.8毫克，0.10mmol)和对-甲苯磺酰肼(1.86克，10mmol)的二甲氧基乙烷(15毫升)溶液回流加热，同时用三个小时加入NaOAc(984毫克12mmol)水溶液(10毫升)。将混合物冷却到室温，倾倒在水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。
将残余物溶于THF(5mL)中，并加入TBAF(1.0M，在THF中，120uL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并浓缩。将残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。
将油溶于吡啶(1.0mL)中，并加入对甲苯磺酰氯(28.5mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(5毫升)和水(5毫升)之间分配。分离水相，并用二氯甲烷(2x5mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物油。
2f.3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-8-[18F]氟-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000401
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在完全除去溶剂之前，快速加入3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-8-(对-甲苯磺酰基)-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(1毫克)的THF(150ul)溶液。将管瓶在65℃下加热15分钟。冷却之后，加入甲硫醚(100ul)，随后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。将管瓶再次加热至65℃，保持15分钟，然后冷却。将管瓶中的内含物用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例3
3a.3-{8-(对-甲苯磺酰基)-2，13-双(甲氧基甲基氧基)-13-[四氢-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000411
将annonacinone(595毫克，1.0mmol)的二异丙基乙胺(7毫升)溶液在室温下搅拌，同时加入氯甲基甲基醚(360毫克，4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌八小时，真空浓缩，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到3-{2，13-双(甲氧基甲基氧基)-13-[四氢-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷-8-酮-1-基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮。
借助于THF(100uL)，将上述制备的经过保护的酮溶于乙醇(3mL)中。以一份加入固体硼氢化钠(76mg，2.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌三十分钟。将反应混合物用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)提取。将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到经过保护的醇。
将一部分醇(365mg，0.5mmol)溶于吡啶(5mL)中，并加入对甲苯磺酰氯(143mg，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(5毫升)和水(5毫升)之间分配。分离水相，并用二氯甲烷(2x5mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
3b.3-{8-[18F]氟-2，13-二羟基-13-[四氢-5-(1-羟基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮
Figure GSA00000132236000421
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x 200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在完全除去溶剂之前，快速加入得到的3-{8-(对-甲苯磺酰基)-2，13-双(甲氧基甲基氧基)-13-[四氢-5-(1-甲氧基甲基氧基十三烷基)呋喃-2-基]十三烷基}-5-甲基-2-(5H)-呋喃酮(1毫克)的THF(150ul)溶液。将管瓶在65℃下加热15分钟。冷却之后，加入甲硫醚(100ul)，随后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。将管瓶再次加热至65℃，保持15分钟，然后冷却。将管瓶中的内含物用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18 Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，形成所需要的产物。
实施例4
4a.5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-羟基十三基-12-炔-1-基)苯
Figure GSA00000132236000431
将5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(2.12g，10mmol，Hansen，C.A.；Dean，A.B.；Draths，K.M.；Frost，J.W.J.Am.Chem.Soc.1999，121(15)，3799-3800)和四甲基乙二胺(TMEDA，2.96毫升，20mmol)的己烷(25毫升)溶液在0℃下冰浴中冷却，同时滴加正丁基锂溶液(2.0M，在己烷中，5mL)。将该黄色反应混合物搅拌三十分钟，然后用THF(20毫升)稀释。加入12-十三炔醛(tridecynal)(4.27克，22mmol，J.Org.Chem.2001，66(14)，4766-4770)的THF(10毫升)溶液，并将该混合物搅拌两小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(20毫升)将反应猝灭。加入水(30mL)，分离水相，用乙酸乙酯(2x50mL)提取。将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，形成所需要的产物。
4b.5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基十三碳-12-炔-1-基)苯
Figure GSA00000132236000441
将咪唑(1.36g，20mmol)和5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-羟基十三碳-12-炔-1-基)苯(6.10克，15mmol)溶于DMF(20毫升)中，并在室温下搅拌，同时加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯固体(2.42g，16mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌两小时，并倾倒入水(50mL)中。分离水相，并用乙酸乙酯(2x100ml)提取。将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
4c.6-{14-甲氧基甲基氧基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯
Figure GSA00000132236000442
在-78℃，将5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基-6-(1-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基十三碳-12-炔-1-基)苯(4.06克，10mmol)的THF(15毫升)溶液搅拌，同时加入正丁基锂溶液(2.0M，在己烷中，4.95毫升)。在-78℃搅拌混合物十分钟，加入三氟化硼合乙醚(9.9mmol，1.25mL)。在-78℃再搅拌三十分钟之后，加入5-甲酰基-八氢-5′-(1-甲氧基甲氧基十一烷基)-[2.2′]-双呋喃(1.35克，3.5mmol)的THF(8毫升)溶液。将得到的溶液在-78℃下搅拌四小时，然后倾倒入NH4Cl水溶液(100mL，2.0M)中。用乙酸乙酯(3x 100mL)提取混合物，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到6-{14-羟基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)-[2.2′-双呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯油。
在室温下，将该油(1.81g，2mmol)的二异丙基乙胺(6mL)溶液用氯甲基甲基醚(201mg，2.5mmol)处理。搅拌两小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物油。
4d.5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[对-甲苯磺酰基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌
将6-{14-甲氧基甲基氧基-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四碳-12-炔-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(95毫克，0.10mmol)和对-甲苯磺酰肼(1.86克，10mmol)的二甲氧基乙烷(15毫升)溶液回流加热，同时用三个小时加入NaOAc(984毫克12mmol)水(10毫升)溶液。将混合物冷却到室温，倾倒在水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2x30mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。
将残余物溶于THF(5mL)中，并加入TBAF(1.0M，在THF中，120uL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并浓缩。将残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(50毫升)之间分配。分离水相，用乙酸乙酯(2x50mL)提取，并将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤，浓缩，得到6-{14-甲氧基甲基氧基-2-羟基-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯。
在0℃，将6-{14-甲氧基甲基氧基-2-羟基-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-5-甲基-1，2，3，4-四甲氧基苯(42毫克，0.05mmol)和吡啶-2，6-二羧酸(83.5毫克，0.5mmol)的乙腈(6毫升)溶液搅拌，同时滴加硝酸高铈铵(CAN，180毫克，0.33mmol)的乙腈/水(1∶1，5毫升)溶液。将混合物在0℃搅拌五小时，通过加入CHCl3/异丙醇(1∶1，10mL)、随后加入水(10mL)来猝灭。分离各层，并将水相用CHCl3/异丙醇(1∶1，3x30毫升)提取。将合并的有机级分浓缩，并通过急骤色谱法(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)纯化残余物，得到黄色固体：5-{14-甲氧基甲基氧基-2-羟基-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌。
将5-{14-甲氧基甲基氧基-2-羟基-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌(84毫克，0.1mmol)溶于吡啶(1.0毫升)中，并加入对-甲苯磺酰氯(28.5毫克，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯(2x5mL)提取，将合并的有机级分洗涤(1x水)，干燥(饱和NaCl水溶液，硫酸钠)，过滤并浓缩。利用色谱(己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度，经过230-400目硅胶)，得到所需要的产物。
4e.5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[18F]氟-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌。
Figure GSA00000132236000471
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在完全除去溶剂之前，快速加入5-{14-甲氧基甲基氧基-2-[对-甲苯磺酰基]-13-[八氢-5′-(1-(甲氧基甲基氧基)十一烷基)[2.2′-双呋喃]-5-基]十四烷-1-基}-6-甲基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌(1毫克)的THF(150ul)溶液。将管瓶在65℃下加热15分钟。冷却之后，加入甲硫醚(100ul)，随后加入三氟化硼合乙醚(200uL)。将管瓶再次加热至65℃，保持15分钟，然后冷却。将管瓶中的内含物用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例5
5a.琥珀酸4-(4-氧代丁酸甲酯)苄基酯甲酯
Figure GSA00000132236000472
将苯甲醇(20g，0.185摩尔)加入到装有二氯甲烷(50ml)的100毫升圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃。然后将氯化铝(1.85摩尔)和3-氯代羰基丙酰基甲基酯(0.37mol)加入到上述烧瓶中。搅拌混合物3小时，而后慢慢地将水加入到烧瓶中。将内含物倾倒在分液漏斗中，并分离各层。用二氯甲烷提取水层，合并有机层，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，其可以直接在下一步使用。
5b.4-[4-(羟甲基)-苯基]-4-氧代-丁酸甲酯
Figure GSA00000132236000481
在50毫升圆底烧瓶中，将琥珀酸4-(4-氧代丁酸甲酯)苄基酯甲酯(15g，44.6mmol)溶于甲醇中。然后将钠加入到上述溶液中，直至pH值是9。搅拌溶液2小时，而后在旋转蒸发器上除去甲醇，将粗品残余物承载在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，而后干燥并过滤。真空除去有机溶剂，并将如此获得的粗品通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，获得所需要的产物。
5c.4-[4-(羟甲基)-苯基]-丁酸甲酯
Figure GSA00000132236000482
将4-[4-(羟甲基)-苯基]-4-氧代-丁酸甲酯(8g，36mmol)溶于甲醇中。加入Pd/C(0.8g，10％wt，折干计算)。然后用橡胶隔片密封烧瓶，并将充满H2气体的气球施加于其上。然后将该非均匀混合物搅拌4小时，而后除去气球和塞子，并使氢气逸散。然后通过硅藻土(Celite
Figure GSA00000132236000491
)垫过滤反应混合物，并将如此获得的滤液真空浓缩，形成所需要的产物。
5d.2-硫基(thio)-3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000492
精确质量：192.02
向装有叔丁醇钾(0.599mmol)的250毫升圆底烧瓶中滴加1-(2-羟基-苯基)-丙-1-酮(30g，0.199mol mmol)和二硫化碳(0.24mmol)的75毫升甲苯溶液，同时冷却，以保持温度在15-22℃之间。将反应混合物在室温下搅拌4天，而后将其倾倒入水(250mL)中。分离水层，用二氯甲烷洗涤，用乙酸酸化，直至pH值是5。将其再次搅拌2小时，而后将水层倾倒入分液漏斗中，用二氯甲烷(3x30mL)提取。然后用饱和碳酸氢钠溶液、而后水洗涤有机层。然后用盐水、而后用硫酸钠干燥有机层，过滤。将除去有机溶剂之后获得的粗品通过急骤色谱法(醚∶己烷)纯化，得到纯的2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮。
5e.2-(4-(丁酸甲基酯)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000493
将三苯基膦(33.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(3.6mmol)装入50毫升圆底烧瓶中。然后将THF(30ml)加入到烧瓶中，并将烧瓶冷却至0℃。将上述混合物搅拌30分钟，而后以一批的形式加入2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(22.4mmol)和4-[4-(羟甲基)-苯基]-丁酸甲酯(7g，33.6mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌24小时。然后加入5％NaHCO3(10ml)，并将混合物倾倒在分液漏斗中。然后用乙酸乙酯(2X 25毫升)提取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，而后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到上述产物。
5f.2-(4-(4-羟基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000501
将氢化锂铝(33.2mmol)加入到50毫升圆底烧瓶中，并将乙醚(25毫升)加入到其中，冷却烧瓶至0℃。将溶于乙醚中的2-(4-(丁酸甲基酯)苯基甲基)硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(7.5g，22.15mmol)通过压力平衡加料漏斗慢慢地加入到上述烧瓶中。搅拌反应混合物3小时，而后顺序向其中加入水(1.25mL)、15％NaOH(1.25mL)和水(3.7mL)。将其搅拌20分钟，而后过滤内含物。用水和盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶急骤色谱法(乙醚∶己烷)纯化，得到上述产物。
5g.2-(4-(4-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000502
将2-(4-(4-羟基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(6.0克，16.9mmol)加入到50毫升圆底烧瓶中，并向其中加入吡啶(15毫升)。然后以一批的形式加入甲苯磺酰氯(25.4mmol)，搅拌该混合物8小时，而后向其中加入水和乙酸乙酯。将内含物倾倒在分液漏斗中，并分离各层。将有机层用5％CuSO4(2x10mL)而后用水和盐水洗涤。然后将其用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到产物。
5h.2-(4-(4-氟丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000511
在25毫升圆底烧瓶中，将2-(4-(4-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(7.5g，14.7mmol)溶于THF中。然后将氟化四丁铵(14.7mmol)溶液(1M，在THF中)加入到其中，并将所得溶液加热至回流，保持2小时。将内含物在旋转蒸发器上浓缩，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化。
5i.2-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000512
将含水18F(16mCi，0.1毫升)加入到含有5μl氢氧化四丁铵(40％wt水溶液)的真空采血管中。在氮气氛围下，在100℃的油浴中，将混合物浓缩，加入250μL乙腈，并也将其在氮气氛围下浓缩。重复该过程两次，而后将100μL乙腈加入到其中，并对内含物进行抽真空。在干燥点之前加入THF，而后加入5毫克的2-(4-(4-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基甲基)硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮。然后在70℃的油浴中将混合物加热30分钟。然后将其用水稀释，施加到C18Sep-Pak上，用水冲洗，用乙腈洗脱，得到上述化合物。
实施例6
6a.2-乙硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮的合成
Figure GSA00000132236000521
向含有2-硫基3-甲基苯并吡喃-4-酮(10g，52mmol)的圆底烧瓶中加入DMF。然后将碘乙烷(62.4mmol)和碳酸钾(62.4mmol)加入该烧瓶中，并搅拌该反应混合物3小时。然后向其中加入水，并将其倾倒在分液漏斗中。然后将水层用乙酸乙酯(2x 25ml)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩有机层之后获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙醚∶己烷)纯化，形成所需要的产物。
6b.2-乙基亚磺酰基-3-羟甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000522
向50毫升圆底烧瓶中加入二氧化硒(13.6mmol)和90％叔丁基氢过氧化物(54.5mmol)。然后向其中加入二氯甲烷(25毫升)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将2-乙硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮(6g，27.2mmol)加入到烧瓶中，并搅拌反应混合物10小时。在旋转蒸发器上除去二氯甲烷，并将乙醚加入到残余物中。将有机相用10％KOH洗涤，并用盐水洗涤一次。再次除去溶剂，并将冷乙酸和甲硫醚加入到烧瓶中。搅拌内含物几个小时，而后将20％K2CO3加入到烧瓶中。将水相用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩之后获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙醚∶己烷)纯化。
6c.2-乙基亚磺酰基-3-((2-四氢吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000531
向在25毫升圆底烧瓶中的溶于二氯甲烷(20毫升)中的2-乙基亚磺酰基-3-羟甲基苯并吡喃-4-酮(5g，19.8mmol)中加入二氢吡喃(29.7mmol)和甲苯磺酸(0.99摩尔)。将反应混合物搅拌3小时，而后将其倾倒入分液漏斗中，加入水。然后加入乙酸乙酯，并分离各层。将有机层用水(3x10)和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙醚∶己烷)纯化，得到上述产物。
6d.2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-((2-四氢吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000532
向25ml圆底烧瓶中加入2-乙基亚磺酰基-3-((2-四氢吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮(5g，14.87mmol)。然后向其中加入乙腈，而后加入4-叔丁基苄硫醇(74.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物10小时，而后真空除去溶剂。将获得的粗品残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷)纯化，获得产物。
6e.2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-羟甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000541
在50毫升圆底烧瓶中，将2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-((2-四氢吡喃基氧基)甲基)苯并吡喃-4-酮(5.5g，12.55mmol)溶于四氢呋喃中。然后加入乙酸和水，使THF∶乙酸∶水的比例是4∶2∶1(28mL)。将烧瓶升温至45℃，并搅拌混合物3小时。冷却烧瓶之后，将内含物倾倒在分液漏斗中，并用乙酸乙酯提取水层。然后将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到上述产物。
6f.2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-甲苯磺酰基氧基甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000542
向25ml圆底烧瓶中加入2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-羟甲基苯并吡喃-4-酮(3g，8.47mmol)，并将其溶于二氯甲烷(10毫升)。然后将甲苯磺酰氯(12.7mmol)和三乙胺(12.7mmol)加入到其中，并在室温下搅拌该反应混合物4小时。然后真空除去溶剂，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，获得上述产物。
6g.2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-氟甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000543
将2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-甲苯磺酰基氧基甲基苯并吡喃-4-酮(3g，5.9mmol)加入到15毫升圆底烧瓶中，并将氟化四丁铵溶液(5.9mmol；1M，在THF中)加入到其中。将溶液加热至回流保持3小时，而后除去所有的挥发物，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化。
6h.2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-[18F]-氟甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000551
将含水18F(16mCi，0.1毫升)加入到含有5μl氢氧化四丁铵(40％wt水溶液)的真空采血管中。在氮气氛围下，在100℃的油浴中，将混合物浓缩，加入250μL乙腈，并也将其在氮气氛围下浓缩。重复该过程两次，而后将100μL乙腈加入到其中，并对内含物进行抽真空。在完全干燥之前，加入THF，而后加入5毫克的2-(4-叔丁基苄基)硫基-3-甲苯磺酰基氧基甲基苯并吡喃-4-酮。然后在70℃的油浴中将混合物加热30分钟。然后将其用水稀释，施加到C18 Sep-Pak上，用水冲洗，用乙腈洗脱，得到上述化合物。
实施例7
7a.2′-叔丁氧基-6′-羟基苯基·乙基甲酮
Figure GSA00000132236000552
向100ml圆底烧瓶中加入2′，6′-二羟基苯基·乙基甲酮(25g，0.15摩尔)，然后向其中加入二氯甲烷(50mL)。然后将其冷却至-75℃，而后加入2.6毫升H3PO4，而后加入6.22毫升三氟化硼合乙醚，然后加入异丁烯(125mL)。然后在-75℃将反应搅拌1.5小时，而后在室温下过夜。将反应混合物倾倒在2N氢氧化铵溶液(200ml)中，并用二氯甲烷提取。然后将有机层用水而后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤。将浓缩滤液之后获得的粗品残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到上述产物。
7b.5-叔丁氧基-2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000561
向装有叔丁醇钾(270mmol)的100毫升圆底烧瓶中滴加2′-叔丁氧基-6′-羟基苯基·乙基甲酮(20g，90mmol)和二硫化碳(99mmol)的50毫升甲苯溶液，同时冷却，以保持温度在15-22℃之间。将反应混合物在室温下搅拌4天，而后将其倾倒入水(250mL)中。分离水层，用二氯甲烷洗涤，用乙酸酸化，直到pH值是5。将其再次搅拌2小时，而后将水层倾倒入分液漏斗中，用二氯甲烷(3x 40mL)提取。然后用饱和碳酸氢钠溶液、而后水洗涤有机层。然后用盐水、而后用硫酸钠干燥有机层，过滤。将浓缩滤液之后获得的粗品通过急骤色谱法纯化，得到纯的2-硫基-3-甲基苯并吡喃-4-酮。
7c.2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000562
将三苯基膦(37.8mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(37.8mmol)装入50毫升圆底烧瓶中。然后将THF(20mL)加入到烧瓶中，并将烧瓶冷却至0℃。将上述混合物搅拌30分钟，而后以一批的形式加入2-硫基-3-甲基5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮(10g，37.8mmol)和4-叔丁基苯甲醇(38mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌24小时。然后加入5％NaHCO3，并将混合物倾倒在分液漏斗中。然后用乙酸乙酯(2X 25毫升)提取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，而后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，得到上述产物。
7d.2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-羟基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000571
向50毫升圆底烧瓶中加入2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-叔丁氧基苯并吡喃-4-酮(10g，24.3mmol)。然后向其中加入无水三氟乙酸(15mL)，并在0℃搅拌该反应混合物8小时。然后向烧瓶中加入二氟甲烷，并将混合物倾倒在分液漏斗中。然后将其用水而后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤。然后将滤液真空浓缩，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到所需要的产物。
7e.2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-甲苯磺酰基氧基苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000572
在25毫升圆底烧瓶中，将2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-羟基苯并吡喃-4-酮(5g，14.1mmol)溶于吡啶中，并将对甲苯磺酰氟(15mmol)加入到其中。将反应混合物搅拌8小时。然后向烧瓶中加入水，并将内含物倾倒在分液漏斗中。加入乙酸乙酯，并分离各层。然后将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，并将获得的残余物通过硅胶急骤色谱法(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到上述产物。
7f.2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-氟苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000581
在15mL圆底烧瓶中，将2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-甲苯磺酰基氧基苯并吡喃-4-酮(200毫克，0.39mmol)溶于THF中，并将氟化钾(0.39mmol)和Kryptofix(0.39mmol)加入到其中。将溶液加热至回流保持3小时，而后冷却至室温。然后浓缩反应混合物，并将获得的粗品残余物通过硅胶急骤色谱法纯化，得到上述产物。
7g.2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-[18F]-氟苯并吡喃-4-酮
Figure GSA00000132236000582
向含有在300mg18O水中100mCi 18F的5毫升反应管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸钾、0.005mL水和0.95mL乙腈组成的1毫升溶液。将管瓶加热，除去所有溶剂，并将干燥乙腈(1mL)加入到管瓶中。也通过蒸发将其除去。然后向其中加入在乙腈中的2-(4-叔丁基苄基巯基)-3-甲基-5-甲苯磺酰基氧基苯并吡喃-4-酮(5毫克)。将管瓶密封，并在100℃加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak，用四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，得到所需要的化合物。
实施例8
8a.2-溴-1-(2，2-二甲基-苯并吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮
Figure GSA00000132236000591
向1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(37克，0.1mol，Chemistry and Biology 2000，7，979)的四氯化碳(300毫升)溶液中以获得反应混合物的连续变色的速率加入溴(16.0g，0.1摩尔)。加入完成之后(约10分钟)，将反应混合物减压蒸发，获得2-溴-1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
8b.2-[18F]氟-1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮
Figure GSA00000132236000592
向含有在300mg 18O水中50mCi 18F的5毫升反应管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸钾、0.005mL水和0.95mL乙腈组成的1毫升溶液。将管瓶加热，除去所有溶剂，并将干燥乙腈(1ml)再次加入到管瓶中，再次在真空中将其除去。然后将在乙腈中的三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-锡烷(5毫克)加入到管瓶中。将管瓶密封，并加热30分钟，至100℃。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak，用THF洗脱。浓缩滤液，获得2-[18F]氟-1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮。
实施例9
9a.1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮
Figure GSA00000132236000601
将溶于THF(3毫升)中的1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(184.1毫克，0.5mmol)滴加到搅拌的冷NaHMDS(0.6mL，1.0M，在THF中)THF(3mL)溶液中。将得到的反应混合物搅拌30分钟，而后滴加在THF(3mL)中的(+/-)-樟脑基-磺酰基氧杂氮杂环丙烷(187mg，0.75mmol)。15分钟之后，将反应混合物用饱和NH4I(含水)溶液(3mL)淬灭，并用乙醚稀释。将混合物温热至室温。将水层用乙醚提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱纯化粗品1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮。
9b.甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯
Figure GSA00000132236000602
向1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(28毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)搅拌溶液中加入对-甲苯磺酰氯(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47μl，0.080mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。使用硅胶色谱纯化粗品。
9c.1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-[18F]氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在全部除去溶剂之前，加入THF(150ul)，不将管瓶压紧，以一份加入甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(2毫克)。将管瓶重新封盖，并在65℃加热30分钟。冷却之后，将管瓶用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例10
10a.6-[2-碘代-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
将二碘代甲烷(26.88g，0.1摩尔)和三苯基膦(26.23克0.1摩尔)溶解在乙醚中，在室温下搅拌24小时。通过过滤收集得到的内鎓盐，并真空干燥。将内鎓盐溶于THF(100mL)中，并冷却至-78℃。将N-六甲基二硅胺化钠(N-sodium hexamethyldisilazide)(18.34g，0.1mol)滴加到搅拌的反应混合物中。将反应混合物另外搅拌30分钟。将溶于THF(50mL)中的酮(36.82g，0.1mol)加入到反应混合物中。将反应升温至0℃。2小时后，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。将水层用乙醚提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过色谱纯化。
10b.三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-锡烷
Figure GSA00000132236000621
向6-[2-碘代-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(974毫克，1.98mmol)的1，4-二噁烷(9毫升)溶液中加入三正丁基乙烯基-锡烷(650毫克，2.05mmol)、LiCl(252毫克，594mmol)、Pd(PPh3)4(46毫克，0.04mmol)和几粒2，6-二-叔丁基-4-甲基酚晶体。将得到的悬浮液加热至回流保持4小时，冷却至室温，并用吡啶(1mL)和氟化吡啶鎓(2mL，1.4M溶液，在THF中，2.8mmol)处理。在室温下搅拌得到的混合物16小时，而后用乙醚稀释，通过小的硅藻土(Celite)垫过滤。将滤液用水、10％HCl、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品可不经进一步纯化而用于下一步。
10c.6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
Figure GSA00000132236000623
向含有在300mg 18O水中50mCi18F的5毫升反应管瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸钾、0.005mL水和0.95mL乙腈组成的1毫升溶液。将管瓶加热，除去所有溶剂，并将干燥乙腈(1ml)再次加入到管瓶中，再次在真空中将其除去。然后将在乙腈中的三丁基-[2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯基]-锡烷(5毫克)加入到管瓶中。将管瓶密封，并加热30分钟，至100℃。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak，用THF洗脱。浓缩滤液，获得6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-乙烯基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃。
实施例11
11a.4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸
将6-溴-2，2-二甲基-色原烷醇-4-醇(2.42克，10mmol，Buckle，D.R.等人，J.Med.Chem.1990，33，3028)的无水THF(50毫升)溶液冷却至-78℃。将正丁基锂(2.5M，在己烷中，9.0毫升，22.6mmol)滴加到该搅拌反应混合物中。将反应混合物在-78℃继续搅拌另外的15分钟。将气态二氧化碳鼓泡通过反应混合物，并使温度升高至25℃。12小时之后，通过减压蒸发除去挥发物，并将粗品承载在水中。用1N HCl酸化水层，并用乙醚提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品可不经进一步纯化而用于下一步。
11b.4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯
Figure GSA00000132236000632
将(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(1.98克，10mmol)和二甲基氨基吡啶(1.47克，12mmol)溶于无水二氯甲烷(50毫升)中。将溶液冷却至0℃。将溶于二氯甲烷(50毫升)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(4.31克，15mmol)滴加入。将反应混合物在0℃继续搅拌另外的2小时，然后使其至室温。12小时后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物。将水层用二氟甲烷提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱纯化粗品4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基苄基酯。
11c.2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯
Figure GSA00000132236000641
向4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基苄基酯(29.4毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)搅拌溶液中加入TsCl(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47ul，0.080mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。使用硅胶色谱纯化粗品，得到2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯。
11d.4-[18F]氟-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯
Figure GSA00000132236000642
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在全部除去溶剂之前，加入THF(150ul)，不将管瓶压紧，以一份加入2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-苯并二氢吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯(2毫克)。将管瓶重新封盖，并在65℃加热30分钟。冷却之后，将管瓶用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18 Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例12
8-[18F]氟-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯的合成
Figure GSA00000132236000651
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)和18F-水溶液(10mCi，200uL)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在全部除去溶剂之前，加入THF(150ul)，不将管瓶压紧，以一份加入先前通过Chemistry and Biology2000，7，979制备的2，2-二甲基-8-硝基-2H-苯并吡喃-6-羧酸3，4，5-三甲氧基-苄基酯(2毫克)。将管瓶重新封盖，并在65℃加热30分钟。冷却至室温之后，将管瓶用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18 Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例13
13a.(4-羟基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
Figure GSA00000132236000661
在-78℃，将在THF(25ml)中的三甲基甲硅烷基氯(4.52克，14mmol)和在THF(25毫升)中的(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2.03g，8mmol)依次加入到二异丙基氨基锂(由二异丙基胺(8.8mmol)和正丁基锂(1.6N，在己烷中，5.5毫升)制备)的THF(25毫升)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将一份N-氯代琥珀酰亚胺(1.12g，8.4mmol)加入到搅拌溶液中。用3小时使反应混合物温热至0℃，在0℃搅拌30分钟，而后用水稀释。将水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产品用硅胶色谱纯化。
13b.4-羟基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
Figure GSA00000132236000662
向溶于DMF(20毫升)的4-巯基-酚(1.26克，10mmol)、K2CO3(4.14克，30mmol)和四丁基碘化铵(0.74克，2mmol)的溶液中滴加在DMF(10毫升)中的4-氯-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2.88克，10mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。12小时后，用3％HCl(含水)淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产品用硅胶色谱纯化。
13c.4-[2-羟基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-酚
Figure GSA00000132236000671
将溶于THF(30毫升)中的4-羟基-苯基硫烷基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(4.8克，12.7mmol)快速加入到冷却的(0℃)氢化锂铝(3.15克，12.7mmol)的THF(32.7毫升)溶液中。在室温下搅拌反应混合物。1.5小时后，用2.5N HCl和淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产品用硅胶色谱纯化。
13d.2-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基-苯基硫烷基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇
Figure GSA00000132236000672
将3-氯-3-甲基-1-丁炔(1.72克，16.8mmol)加入到4-[2-羟基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-酚(2.83克，8.41mmol)、碳酸钾(2.35克，16.82mmol)、碘化钾(2.37克，14.23mmol)和碘化铜(33毫克，0.17mmol)在干燥DMF(10毫升)的混合物中。然后将反应混合物加热到70℃。4小时后，将反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物再溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗产品用硅胶色谱纯化。
13e.2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇
Figure GSA00000132236000681
将N，N-二乙基苯胺(9.53毫升)加热至185℃。滴加2-[4-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基-苯基硫烷基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇(16.11克，0.04摩尔)。然后将反应混合物加热到195℃。1小时之后，将反应混合物冷却至室温，并用己烷稀释。用5％HCl提取有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
13f.甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯
Figure GSA00000132236000682
向2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙醇(29.3毫克，0.073mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)搅拌溶液中加入对-甲苯磺酰氯(15.3毫克，0.080mmol)和吡啶(6.47ul，0.080mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。使用硅胶色谱纯化粗品，得到所需要的产物。
13g.6-[2-[18F]氟-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
Figure GSA00000132236000683
将氢氧化四丁铵(5uL，40％w/v水溶液)装入10毫升的、带有硅烷化塞子的薄壁硅烷化真空采血管中，并加入18F-水溶液(10mCi，200uL)。将得到的混合物在100℃、在氮气流下蒸干。通过重复加入和蒸发乙腈(3x200uL)，将残余物进一步干燥。加入另外等份的乙腈，并在没有加热的真空中浓缩。在全部除去溶剂之前，加入THF(150ul)，不将管瓶压紧，以一份加入2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(2毫克)。将管瓶重新封盖，并在65℃加热30分钟。冷却之后，将管瓶用水(4mL)稀释，并通过硅胶柱体(预载Waters Light C-18Sep-Pak)，以负载样品。将柱体用水冲洗，并用乙腈(2毫升)洗脱。蒸发乙腈，并将残余物通过HPLC纯化，得到所需要的产物。
实施例14
实施例14a：4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯的合成：
Figure GSA00000132236000691
向4-溴苯甲酸甲酯(13.4克，0.62mmol)的二乙基胺(200毫升)搅拌溶液中加入氯化钯(0.55克，3.06mmol)和三苯基膦(0.16克，0.62mmol)。将溶液脱气，并加入碘化铜(0.12克，0.62mmol)和3-丁炔-1-醇(4.34克，62mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌过夜。过了两天后，加入另外的0.5mol％氯化钯、1.0mol％三苯基膦和12mol％3-丁炔-1-醇。根据LCMS，一旦反应完成，浓缩反应混合物，并将粗品承载在硅胶和乙酸乙酯的浆液中。除去有机溶剂，并将剩余干燥硅胶装在多孔玻璃漏斗中。用己烷∶乙酸乙酯混合物(1∶4)进行彻底的洗涤，而后用乙酸乙酯(100％)洗涤，得到所需要的4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯(11.9g，0.58mmol)作为所需要的产物(94％产率)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，3.9(s，3H)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.71(2H，t，J＝6.0Hz)。
实施例14b：4-(4-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯的合成：
Figure GSA00000132236000701
向4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯(6.29克，0.031摩尔)的乙醇(60毫升)搅拌溶液中加入钯/碳(5克，10％，在碳上)，并将反应混合物在50psi氢化.20小时之后，过滤反应混合物，除去催化剂，浓缩滤液，得到4-(4-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(5.67g，0.027mol)作为所需要的产物(89％产率)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，3.89(s，3H)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz)，1.71(2H，m)，1.58(2H，m)。
实施例14c：4-(4-羟甲基-苯基)-丁-1-醇的合成：
向4-(4-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(2.24克，0.01摩尔)的THF(100毫升)搅拌溶液中滴加氢化锂铝溶液(8.0毫升，1M，在THF中)。加入完毕后，将反应混合物继续在室温下搅拌。6小时后，用水淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥所有的合并有机层，过滤，浓缩，得到4-(4-羟甲基-苯基)-丁-1-醇黄色油(1.90克，0.01摩尔，98％产率)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，4.60(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，1.67(2H，m)，1.56(2H，m)；13C(CDCl3，150MHz)：δ141.7，138.5，128.5，127.0，65.0，62.5，35.2，32.1，27.5。
实施例14d：4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯的合成：
Figure GSA00000132236000711
向4-(4-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(300毫克，1.44mmol)的DMF(4毫升)溶液中加入咪唑(147毫克，2.16mmol)，而后加入TBDMS-Cl(324毫克，2.16mmol)。在室温下搅拌反应2小时，并通过TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)监测。原料耗尽之后，用乙酸乙酯稀释反应，用水(3x)和饱和碳酸氢钠(1x)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，获得黄色油(360mg，77％产率)。该粗品油不用进一步纯化就可以用于下一步。
实施例14d：{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇的合成：
Figure GSA00000132236000712
向4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(0.80克，2.48摩尔)的THF(5.5毫升)搅拌冷却(0℃)溶液中滴加氢化锂铝溶液(4.96毫升，1M，在THF中)。加入完毕后，将反应混合物继续在室温下搅拌。2小时后，用水淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生黄色油。使用硅胶色谱(1∶2乙酸乙酯∶己烷)纯化粗品，得到{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇(0.65克，2.21摩尔，89％产率)。
实施例14e：2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000721
向溶于无水THF(80毫升)中的2-巯基-苯并吡喃-4-酮(1.52克，7.90mmol)和4-(4-羟甲基-苯基)-丁-1-醇(1.90克，9.90mmol)溶液中加入固体PPh3(3.11克，11.90mmol)和DIAD(2.30毫升，11.90mmol)。加入完毕后，将反应混合物继续在室温下搅拌。20小时后，将反应混合物用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱(1∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(1.29克，3.64mmol)，中等产率(46％)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ8.18(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.6，7.2，1.7Hz)，7.31(2H，t，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，4.36(2H，s)，3.62(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.00(3H，8)，1.67(2H，m)，1.56(2H，m)；13C(CDCl3，150MHz)：δ174.9，161.3，156.0，141.5，133.2，132.3，128.3，128.2，125.7，124.5，122.2，117.2，116.3，62.3，34.7，31.8，29.2，26.9，10.1.；
HRMS C21H22O3S的计算值：355.1363：，测定值：355.1364
实施例14f：甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯的合成：
Figure GSA00000132236000722
向溶于无水二氯甲烷(8.0毫升)的2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(300毫克，0.85mmol)溶液中加入TsCl(194毫克，1.01mmol)、DMAP(124毫克，1.01mmol)和TEA(0.213毫升，1.52mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。3小时后，将反应混合物用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱(1∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯(280毫克，0.55mmol)，中等产率(65％)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ8.18(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz).7.62(1H，m)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，4.37(2H，s)，4.02(2H，t，J＝5.8Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.05(3H，s)，1.65(4H，m)；13C(CDCl3，150MHz)：δ175.5，162.2，156.7，144.9，141.5，134.1，133.4，133.0，130.0，129.1，129.0，128.1，126.5 125.3，122.9，117.5，117.0，70.5，35.3，34.9，28.6，27.2，21.8，10.8.；
HRMS C28H28O5S2的计算值：509.1450：，测定值：509.1441
实施例14g：2-[4-(4-氟-丁基)-苄基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成
Figure GSA00000132236000731
向甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基硫烷基甲基)-苯基]-丁基酯(10毫克，0.020mmol)的无水乙腈(0.2毫升)溶液在加入KF(2.28毫克，0.04mmol)和Kryptofix(14.8毫克，0.04mmol)。加入完毕后，将反应混合物加热至90℃。25分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用反相色谱(Luna，10u，C18，250x21.2mm 10微米，20％水-在水中90％乙腈，在两个移动相中，采用0.1％TFA作为改性剂)纯化粗品，得到2-[4-(4-氟-丁基)-苄基硫烷基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(3.3毫克，0.01mmol)，中等产率(46％)。
19F(CDCl3，564MHz)：δ-218.67(1F，m).1H(CDCl3，600MHz)：δ8.18(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.60(1H，m)，7.36(2H，m)，7.31(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，4.47(1H，m)，4.39(1H，m)，4.36(2H，s)，2.63(2H，t，J＝6.6Hz)，2.03(3H，s)，1.69(4H，m)；13C(CDCl3，150MHz)：δ175.3，162.0，156.5，141.7，133.8，132.7，128.8，126.2 125.2，122.6，117.3，116.8，84.4(83.3)，35.1，35.0，29.9(29.8)，26.9，10.5。
实施例15
2-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000741
将固体NaH(37毫克，1.5mmol)放置在反应烧瓶中，并在冰浴中冷却至0℃。将4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯基}-甲醇(377毫克，1.28mmol)的干燥DMF(23毫升)溶液滴加到反应烧瓶中，同时搅拌。加入完毕后，将反应混合物在0℃继续搅拌另外的1小时。将溶于干燥DMF(20毫升)中的2-甲磺酰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(0.92克，3.84mmol)溶液滴加到该搅拌反应混合物中。加入完毕后，将反应混合物继续在室温下搅拌。根据TLC判断，一旦反应完成，将反应混合物冷却到0℃，并用水淬灭。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到2-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(258毫克，0.73毫克，49％)。HRMS C27H36O4Si的计算值：453.2455，测定值：453.2457。
实施例15b：2-[4-(4-羟基-丁基)-苄氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
向溶于无水THF(5毫升)的2-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-苯氧基}-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(258毫克，0.57mmol)溶液中滴加TBAF溶液(1.0M溶液，在THF中，1.15毫升，1.15mmol)。加入完毕后，在室温搅拌反应1小时，而后用水淬灭。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱(1∶2己烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到2-[4-(4-羟基-丁基)-苄氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(101毫克，0.30mmol)，中等产率(52％)。HRMS C21H22O4的计算值：339.1590：，测定值：339.1591。
实施例15c：甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯的合成：
Figure GSA00000132236000752
向溶于无水二氯甲烷(3.0毫升)中的2-[4-(4-羟基-丁基)-苄氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(101毫克，0.30mmol)溶液中加入TsCl(68毫克，0.36mmol)、DMAP(55毫克，0.45mmol)和TEA(0.050毫升，0.36mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌。20小时后，将反应混合物用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯(75.2毫克，0.15mmol)，中等产率(51％)。
1H(CDCl3，600MHz)：δ8.21(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz).7.60(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(2H，d，J＝7.9Hz)，5.43(2H，s)，4.04(2H，t，J＝5.9Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，1.99(3H，s)，1.68(4H，m)；)；13C(CDCl3，150MHz)：δ178.2，161.8，152.2，144.2，141.9，132.7，132.2，131.9，129.3，128.3，127.7，127.4，125.6，127.7，122.1，116.1，70.1，69.8，34.3，27.9，26.5，21.1，6.7。
HRMS C28H28O6S计算值：545.1498，测定值：515.1493。
实施例15d：2-[4-(4-氟-丁基)-苄氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000761
向甲苯-4-磺酸4-[4-(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-丁基酯(20毫克，0.04mmol)的无水乙腈(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完毕后，将反应混合物加热至90℃。15分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用反相色谱(Luna，10u，C18，250x21.2mm 10微米，30％水-在水中90％乙腈，在两个移动相中，采用0.1％TFA作为改性剂)纯化粗品，得到2-[4-(4-氟-丁基)-苄氧基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(6.8毫克，0.02mmol)，低产率(13.6％)。19F(CDCl3，564MHz)：
Figure GSA00000132236000771
-218.72(1F，m)。HRMS C21H21FO3计算值：341.1547，测定值：341.1547。
1H(CDCl3，600MHz)：δ8.21(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.60(1H，m)，7.39(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，5.44(2H，s)，4.50(1H，m)，4.41(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，1.99(3H，s)，1.75(4H，m)。
实施例16
实施例16a：2-(4碘代-苄基)-异吲哚-1，3-二酮的合成：
向4-碘代-苄基溴(9.04克，30.4mmol)的DMF(316毫升)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(4.47克，30.4mmol)和碳酸铯(14.86克，45.6mmol)。在氮气氛下，将反应在室温下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用水淬灭。从猝灭的反应混合物中沉淀出产物，滤出，用水洗涤，收集到白色固体(9.5克，86％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，4.77(s，2H).13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ168.1，138.0，136.2，134.3，132.2，130.8，123.6，93.7，41.3。
实施例16b：2-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮的合成：
向2-(4碘代-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(2.0克，5.51mmol)、三苯基膦(14.4毫克，0.055mmol)和氯化钯(5毫克，0.028mmol)的DEA(20毫升)浆液中加入DMF(4毫升)和碘化铜(11毫克，0.055mmol)，而后加入3-丁炔-1-醇(417μL，5.51mmol)。在氮气氛下，将反应在室温下搅拌过夜。第二天，将反应混合物浓缩并通过急骤柱色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体产物(0.76g，45％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.86(m，2H)，7.76(m，2H)，7.36(s，4H)，4.83(s，2H)，3.80(q，2H，J＝6.3Hz)，2.68(t，2H，J＝6.2Hz)，1.80(t，1H，J＝6.4Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ167.5，135.5，133.6，131.5，131.4，128.0，122.9，122.5，86.3，81.5，60.6，40.8，23.3。
实施例16c：2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮的合成：
Figure GSA00000132236000782
向2-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(2.0克，6.55mmol)的乙醇/乙酸乙酯(3∶1，163毫升)溶液中加入钯/碳(10wt％，1.04克)。在50psi的氢气下，将反应在室温下搅拌过夜。通过1H NMR监测反应，看到向产物的转化。当完成时，通过硅藻土(Celite
Figure GSA00000132236000783
)过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，浓缩，获得产物黄色油(1.88g，93％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.81(2H，m)，7.67(m，2H)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，4.79(s，2H)，3.69(q，3H，J＝7.0Hz)，3.60(t，2H，J＝6.5Hz)，2.58(t，2H，J＝7.4Hz)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：168.3，142.2，134.1，134.0，132.3，128.8，128.8，123.5，62.9，41.5，35.4，32.4，27.6。
实施例16d：2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000791
将2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(964毫克，3.12mmol)和肼(215μL，6.86mmol)的正丁醇(59毫升)溶液在回流下放置1小时。当冷却至室温时，形成沉淀，将其滤出并用正丁醇洗涤。然后浓缩滤液，获得产物黄色固体，其不用任何更进一步纯化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H，J ＝7.8Hz)，7.11(d，2H，J ＝7.8Hz)，3.69(s，2H)，3.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56(m，2H)，1.41(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：168.3，142.2，134.1，134.0，132.3，128.8，128.8，123.5，62.9，41.5，35.4，32.4，27.6。
向2-甲亚磺酰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(0.35克，1.78mmol)的乙腈(37毫升)溶液中加入4-(4-氨甲基-苯基)-丁-1-醇(0.47克，2.13mmol)和DMF(18毫升)。在N2氛围下，将反应在50℃油浴中搅拌过夜。第二天，将反应混合物冷至室温，浓缩，获得油。通过急骤柱色谱(100％乙酸乙酯)将油纯化，得到所需要的白色固体产物(120mg，20％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝7.9Hz)，4.82(bt，1H，J＝5.9Hz)，4.66(d，2H，J＝5.6Hz)，3.68(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.97(s，3H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.24(bt，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ174.0，160.3，152.2，141.4，135.5，130.7，128.2，126.9，125.0，123.8，122.3，115.8，92.7，61.5，44.6，34.8，31.8，27.2，7.3。
实施例16e：甲苯-4-磺酸4-{4-[(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氨基)-甲基]-苯基}-丁基酯的合成：
Figure GSA00000132236000801
在0℃冰浴中，向2-[4-(4-羟基-丁基)-苄基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(100毫克，0.30mmol)的二氯甲烷(37毫升)溶液中加入对-甲苯磺酰氯(68毫克，0.36mmol)、二甲基氨基吡啶(43.4毫克，0.36mmol)和三乙胺(62μl，0.44mmol)。在N2氛围下，将反应浆液搅拌过夜，慢慢地升温至室温过夜。第二天，将反应混合物浓缩并通过急骤柱色谱(3∶1→1∶1己烷∶乙酸乙酯→100％乙酸乙酯))纯化，得到产物油(45mg，31％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.19(dd，1H，J＝1.5 and 7.9Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(m，1H)，7.32(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.0Hz)，4.90(t，1H，J＝5.1Hz)，4.64(d，2H，J＝5.6Hz)，4.02(t，2H，J＝5.9Hz)，2.57(t，2H，J＝7.3Hz)，2.43(s，3H)，1.96(s，3H)，1.65(m，4H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ174.9，160.2，152.8，144.7，141.5，135.4，133.1，131.4，129.8，128.9，127.9，127.7，125.9，124.6，122.8，116.2，93.4，70.3，45.5，34.7，28.4，27.1，21.6，7.6。
实施例16f：2-[4-(4-氟-丁基)-苄基氨基]-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成
Figure GSA00000132236000811
向甲苯-4-磺酸4-{4-[(3-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基氨基)-甲基]-苯基}-丁基酯(24毫克，0.049mmol)的ACN(1.1毫升)溶液中加入K222(37毫克，0.098mmol)，而后加入KF(6毫克，0.098mmol)。在氮气氛下，在90℃油浴中搅拌反应30分钟，通过LC-MS监测。然后将反应冷却至室温，并直接注入到制备HPLC柱色谱上(Luna，10u，C18，250x21.2mm 10微米，60％水-在水中90％乙腈，在两个移动相中，采用0.1％TFA作为改性剂)。收集所需要的级分，并中和至pH值7.6，然后冻干。将物料通过急骤柱色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯)重新纯化，获得所需要的产物固体(0.3mg，＜2％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3/DMSO-d6)：δ8.03(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，4H)，7.07(m，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，1H)，4.27(m，1H)，2.58(m，2H)，1.75(s，3H)，1.24(m，4H)。
实施例17
实施例17a：3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000812
向含有2-巯基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮(2.26克，11.76mmol)和碳酸钾(1.62克，11.76mmol)的丙酮(120毫升)溶液中加入碘代甲烷(807μL，12.93mmol)。将反应在氮气氛下、在室温下搅拌16小时，而后浓缩，得到粗品油。将残余物承载在水中，并用5％HCl调节至pH值7。将得到的水层用乙酸乙酯洗涤。然后将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得所需要的产物黄色固体(1.95g，80％产率)，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.21(d，1H，J＝6.6Hz)，7.61(m，1H)，7.38(m，2H)，2.66(s，3H)，2.09(s，3H)。
实施例17b：2-甲亚磺酰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000821
在0℃，向含有3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮(1.95克，9.45mmol)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入mCPBA(2克，11.82mmol)。搅拌反应2小时。原料耗尽之后，过滤反应混合物，并用冷的5％碳酸钠、水和饱和硫酸氢钠洗涤得到的滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，获得所需要的产物浅黄色固体(1.74g，83％产率)，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.08(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(m，1H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(m，1H)，3.01(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例17c：2-甲磺酰基-3-甲基-苯并吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000822
在0℃，向含有3-甲基-2-甲基硫烷基-苯并吡喃-4-酮(2.39克，11.6mmol)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入mCPBA(4克，11.82mmol)。搅拌反应2小时。原料耗尽之后，过滤反应混合物，并用冷的5％碳酸钠、水和饱和硫酸氢钠洗涤得到的滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，获得所需要的产物浅黄色固体(0.685g，33％产率)，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝3.0Hz)，7.76(m，1H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(m，1H)，3.31(s，3H)，2.46(s，3H)。
实施例18
实施例18a：(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯的合成：
Figure GSA00000132236000831
将(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(9.5克，0.042mmol)加入到甲醇(260毫升)和硫酸(8毫升)中。加入完毕后，将反应回流加热过夜。第二天，将反应混合物冷却下来，浓缩，获得粗品油。将油重新溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再次浓缩。使用硅胶色谱(50％∶50％乙酸乙酯∶戊烷)纯化粗品，得到所需要的产物(1.5g，75％产率，基于回收原料)。
实施例18b：(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯的合成：
向(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(4.1克，18.1mmol)的丙酮(50毫升)溶液中加入碳酸钾(1.39克，10.1mmol)、苄基氯(3.58克，28.28mmol)和碘化钾(催化数量)。加入完毕后，将反应混合物加热至回流过夜。第二天，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。将水层用乙酸乙酯提取。将所有合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱(梯度，100％戊烷至100％乙酸乙酯)纯化粗品，得到所需要的化合物(1.5克，26％)。
实施例18c：2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙醇的合成：
Figure GSA00000132236000841
将(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(3.57克，11.3mmol)溶于THF(113毫升)中。将LAH溶液(1M在THF中，11.3毫升)逐滴加入到搅拌的反应混合物中。加入完毕后，将反应继续在室温下搅拌过夜。第二天，将反应用水淬灭。将水层用乙酸乙酯提取。将所有合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品(2.89g，89％)，其不用任何另外的纯化就可用于下一步中。
实施例18d：(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙醛的合成：
Figure GSA00000132236000842
向2-(4-苄氧基3，5-二甲氧基-苯基)-乙醇(1.0克，3.3mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.54克，3.6mmol)和水(59μl)。加入完毕后，将反应继续搅拌6小时。滤出得到的沉淀，并将滤液浓缩。使用硅胶色谱(梯度从1∶2乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化粗品，获得所需要的化合物黄色油(547毫克，55％)。
实施例18e：2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000843
向6-溴-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(其是按照Chemistry andBiology，2000，Vol.7，p.979制备的)(567.7毫克，2.38mmol)的THF(7毫升)冷却(-78℃)搅拌溶液中加入正丁基锂(2.88M，0.94毫升，2.71mmol)。加入完毕后，将反应混合物继续在-78℃下搅拌。25分钟之后，将溶于THF(7.0毫升)的(4-苄氧基3，5-二甲氧基-苯基)-乙醛(619.6毫克，2.17mmol)加入。加入完毕后，继续搅拌反应15分钟，而后用饱和氯化铵淬灭。将水层分离并用乙酸乙酯提取。将所有合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油。通过硅胶色谱(3∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化粗品，得到所需要的产物(200.5毫克，20％产率)。
实施例18f：(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000851
将溶于二氯甲烷(2毫升)的2-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮(119.4毫克，0.27mmol)滴加到PCC(69.2毫克，0.27mmol)的二氯甲烷(6.0毫升)搅拌溶液中。3.5小时之后，将反应混合物倒在预饱和的硅胶填料上(1∶2己烷∶乙酸乙酯)，将其用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物洗涤，收集所需要的化合物黄色油(167毫克，97％产率)。
实施例18g：1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮的合成：
向溶于甲醇(5.0毫升)和己烷(3.3毫升)中的2-(4-苄氧基3，5-二甲氧基-苯基)-1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮(62.8毫克)溶液中加入钯/碳(19.13毫克，10％，在碳上)。将反应混合物用氮气吹扫多次，而后接触氢气氛围。在室温和常压下进行氢化。15分钟之后，再次用氮气吹扫反应，过滤反应混合物，除去催化剂。浓缩滤液得到所需要的产物。
实施例18h：1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(2-氟-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000861
向1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酮(5.0毫克，0.014mmol)的DMF(1.4毫升)溶液中加入碳酸钾(1N(水溶液)，21.1μl，0.021mmol)，而后加入甲苯磺酸氟乙基酯(6.12毫克，0.028mmol)。加入完毕后，将反应混合物加热至90℃。1小时之后，将反应混合物冷却至室温。将水加入到冷却的反应混合物中，并用乙酸乙酯提取水层。将所有合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油。通过反相色谱(Luna，10u，C18，150x21.2mm，10微米，溶剂系统：70％的90％乙腈水溶液：30％的水，在两个移动相中使用01％的TFA)纯化，得到所需要的化合物(1.05毫克，19％产率)。
实施例19
实施例19a：[1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯氧基]-三甲基-硅烷的合成：
Figure GSA00000132236000862
将从CaH中蒸馏出的i-Pr2NH(0.556mL，4.04mmol)加入到THF(7mL)中，并冷却到-78℃。滴加正丁基锂溶液(2.59M，在THF中，1.56毫升，4.04mmol)。加入完毕后，在-30℃搅拌反应混合物35分钟，而后再次冷却到-78℃。将溶于THF(25毫升)的TMS-Cl(0.546毫升)和1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(1.20g，3.23mmol)滴加到搅拌反应混合物中。加入完毕后，在-78℃继续搅拌反应混合物另外30分钟，而后升温到-30℃。在-30℃搅拌1小时之后，用乙醚稀释反应，并升温到室温。在室温下浓缩反应混合物，并使用硅胶色谱(4∶1戊烷∶乙酸乙酯至1∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化得到的粗品，获得所需要的化合物(879.1毫克，74％产率，基于回收原料)。
实施例19b：[1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000871
将溶于水(0.27毫升)和丙酮(0.48毫升)中的四氧化锇(25％wt，0.574毫升)和NMO(13.24毫克，0.113mmol)溶液冷却至-5℃。将溶于丙酮(0.2毫升)中的[1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯氧基]-三甲基-硅烷(50毫克，0.113mmol)滴加到该冷却的搅拌溶液中。加入完毕后，将反应继续在0℃下搅拌。3小时后，用连二亚硫酸钠和硅酸镁载体淬灭反应。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。使用硅胶色谱(4∶1戊烷∶乙酸乙酯至1∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗品，得到所需要的化合物(4.3毫克，8％)。
实施例19c：甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯的合成：
Figure GSA00000132236000872
向溶于无水二氯甲烷(1.0毫升)中的[1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(3.4毫克，0.009mmol)溶液中加入TsCl(1.94毫克，0.011mmol)、DMAP(1.24毫克，0.011mmol)和TEA(21.3μl，0.015mmol)。将反应混合物继续在室温下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱纯化粗品，得到所需要的产物。
实施例19d：1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000881
向甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(21.6毫克，0.04mmol)的无水ACN(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完毕后，将反应混合物加热至90℃。15分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用反相色谱纯化粗品，得到所需要的化合物。
实施例20
实施例20a：7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-酮的合成：
Figure GSA00000132236000882
将5′-溴-2′-羟苯乙酮溶于丙酮(8.45毫升)和甲苯(43毫升)中。将吡咯烷(1.90毫升)滴加到该搅拌反应混合物中。加入完毕后，将反应混合物回流加热。第二天，将反应混合物冷却到室温，用2M HCl(水溶液)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱(90∶10戊烷∶乙醚)纯化粗品，得到所需要的产物(3.11g，53％产率)。
实施例20b：7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-醇的合成：
Figure GSA00000132236000891
向7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-酮(1.5g，5.91mmol)的甲醇(17毫升)冷却(0℃)溶液中加入硼氢化钾(0.351克，6.5mmol)。加入完毕后，在室温下搅拌反应2小时，然后用2M HCl(水溶液)淬灭。用乙酸乙酯提取水层(3x)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生类白色固体，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
实施例20c：(7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的合成：
Figure GSA00000132236000892
向7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-醇(300毫克，1.44mmol)的DMF(3.33毫升)溶液中加入咪唑(119毫克，1.75mmol)，而后加入TBDMS-Cl(263毫克，1.75mmol)。第二天，用乙酸乙酯稀释反应，用水(3x)和饱和碳酸氢钠(1x)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱(100％戊烷至在乙酸乙酯中的50％戊烷)纯化粗品，产生所需要的产物(290g，65％产率)。
实施例20d：1-[(4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苄氧基(2，2-二甲基-2H-苯并二氢吡喃-6-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000893
向(7-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(290毫克，0.78mmol)的THF(3.75毫升)冷却(-78℃)搅拌溶液中加入正丁基锂(2.11M，0.42毫升，0.89mmol)。加入完毕后，将反应混合物继续在-78℃下搅拌。25分钟之后，将溶于THF(0.41毫升)中的(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙醛(149毫克，0.71mmol)加入。加入完毕后，继续搅拌反应15分钟，而后用饱和氯化铵淬灭。将水层分离并用乙酸乙酯提取。将所有合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油。通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化粗品，得到所需要的产物(50毫克，14％产率)。
实施例20e：1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基]-2-(3，4，5三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000901
将溶于二氯甲烷(2.5毫升)中的1-[(4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苄氧基-(2，2-二甲基-2H-苯并二氢吡喃-6-基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(50毫克，0.01mmol)滴加到PCC(23.6毫克，0.11mmol)的二氯甲烷(2.5毫升)搅拌溶液中。2小时之后，将反应混合物倒在预饱和的硅胶填料(100％戊烷)上，将其用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物洗涤，而后用100％乙酸乙酯洗涤，收集所需要的化合物油。
实施例20f：1-(4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
Figure GSA00000132236000902
向溶于无水THF(11毫升)中的1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基]-2-(3，4，5三甲氧基-苯基)-乙酮(54.5毫克，1.09毫摩尔)溶液中滴加TBAF溶液(1.0M溶液，在THF中，1.65毫升，1.65毫摩尔)。加入完毕后，在室温搅拌反应1小时，而后用水淬灭。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱纯化粗品，得到所需要的化合物。
实施例20g：甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酰基]-苯并二氢吡喃-4-基酯的合成：
Figure GSA00000132236000911
向溶于无水二氯甲烷(1.0毫升)中的1-(4-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮(3.5毫克，0.009mmol)溶液中加入TsCl(1.94毫克，0.011mmol)、DMAP(1.24毫克，0.011mmol)和TEA(21.3毫升，0.015毫摩尔)。将反应混合物继续在室温下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用硅胶色谱纯化粗品，得到所需要的产物。
实施例20h：1-(4-氟-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮的合成：
向甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-氧代-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酯(21.6毫克，0.04mmol)的无水ACN(0.5毫升)溶液中加入KF(4.72毫克，0.08mmol)和Kryptofix(30.6毫克，0.08mmol)。加入完毕后，将反应混合物加热至90℃。15分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(3x)提取。将所有的合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生油。使用反相色谱纯化粗品，得到所需要的化合物。
用氟-18放射性核素制备放射性标记的色酮类似物的放射合成与 纯化方法。
在研究中使用的氟-18(18F)的产生方法包括：借助使用由PETnet(Woburn，MA)的大约10MeV质子，以H2 18O形式的富集氧-18(18O)进行质子轰击。该核反应的表达式是：
O18(p，γ)18F。
对于所有的放射性合成反应，可以使用类似的方法。所有的玻璃器皿是硅烷化的，以消除物料与容器壁的粘附，使传递最佳化。专用的特定HPLC装置用于纯化所有的化合物。专用的特定HPLC装置用于最终产物的放射分析。
18F一般得自供应商，其沉积在铅屏蔽包覆的加工柱(18F柱)上。18F柱含有与放在玻璃柱中的氧化铝或季铵盐的二者之一配位的钠盐。柱端与带有阴阳LuerTM锁定接头的TygonTM管通连。使用下列方法从柱中除去18F。
1.将15毫克碳酸钾(K2CO3)的1毫升蒸馏/去离子水(H2O)溶液与溶于4毫升无水乙腈(CH3CN)中的90毫克4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(KryptofixTM；K222)溶液合并，并轻轻地搅拌，保证层不分离，形成柱洗脱溶液(CES)。
2.使用3毫升注射器，从步骤3描述的管瓶中抽取一毫升等分试样CES，并将注射器与连接到18F柱上的TygonTM管的阳LuerTM锁定接头相连接。
3.将窄径计量针头与连接到18F柱上的其它TygonTM管的阴LuerTM锁合接头相连接，并将针头通过装在15mL 24/40PyrexTM梨形玻璃烧瓶上的橡胶隔片插入。
4.将15mL梨形烧瓶用针头排空，并用干燥氮气冲洗烧瓶。将冲洗的针头与一根真空管通连，并调节液流，这样CES就可以慢慢地通过18F柱汲取到15毫升梨形烧瓶中。
5.调节真空和N2气流，这样烧瓶的内含物就可以减缩为干燥。使用真空，驱动传输，通过注射器将无水CH3CN(1mL)加入到烧瓶中。使真空和N2气流平衡，以除去乙腈。重复两次该程序，而后除去真空。
6.通过注射器除去烧瓶的内含物，并将放射性定量。在放射性标记合成中直接使用18F溶液。
后续步骤描述了用18F进行放射性标记色酮类似物。如上所述，这些步骤对每个化合物是一样的。下列反应路线描述了所有18F-色酮类似物的代表性方案：
Figure GSA00000132236000931
7.在带有磁性搅拌棒的锥形硅烷化的5mL WheatonTM小玻璃管中，将制备目标色酮类似物的甲苯磺酸酯前体物(2.5mg)溶于CH3CN(0.5mL)中。将管瓶浸在油浴中，在90℃加热。将上面描述的18F溶液加入到反应管瓶中，在90℃将得到的混合物加热30分钟。
8.将内含物转入到含有蒸馏/去离子水(25mL)的50毫升硅烷化圆底烧瓶中，通过注射器除去烧瓶的内含物，并在WatersTM OasisHLB(亲水-亲油平衡)柱上沉积，使未反应的氟化物和不希望有的盐与洗脱液一起流过。
9.使用二氯甲烷(3mL，CH2Cl2)，从柱中将有机组分洗脱到5毫升锥形管瓶中。通过制备HPLC(Phenomenex LUNA C-18柱250x10mm，5u颗粒，100A孔隙，梯度洗脱90/10H2O/CH3CN-CH3CN)纯化洗脱液。将合适的级分浓缩，并分析放射化学产率和放射化学纯度(分析HPLC)。在真空中浓缩溶液至干，并溶于合适体积的10％乙醇的盐水中，用于注射和/或生物学研究。
本公开不局限于上述说明的例子，而且在不背离其必要特征的条件下，可以用其它特定的形式来表达，这对于本领域技术人员是明显的。因此期望的是，考虑实施例在各个方面是作为说明性的，而不是限制性的，限制指的是附加的权利要求，而非上述实施例，并且因此在权利要求的等效含义和范围内的所有改变都包括在其中。

Claims (12)

1.一种造影剂，其包括成像部分和取代的色酮。
2.权利要求1的造影剂，具有通式(IV)
Figure FSA00000132235900011
其中
n、m和o独立地是1、2、3或4；
Z是O，S或NR46；
R45是成像部分或任选被成像部分取代的C1-C4烷基；
R46是氢或C1-C3烷基；
Ar是苯基，呋喃基，噻吩基，噁唑啉基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，萘基，嘧啶基，或吡嗪基；
G表示不存在或O；和
L是成像部分；
条件是当G表示不存在时，o是3。
3.权利要求1的造影剂，其中造影剂是
Figure FSA00000132235900012
4.权利要求1的造影剂，其中造影剂是
5.权利要求1的造影剂，其中成像部分是用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像的顺磁性物种、用于超声波成像的回音实体、用于荧光成像的荧光实体或用于光学成像的光学活性实体。
6.权利要求5的造影剂，其中用于MRI成像的顺磁性物种是Gd3+，Fe3+，In3+，或Mn2+。
7.权利要求5的造影剂，其中用于超声波成像的回音实体是氟烃包封的表面活性物质微球体。
8.权利要求5的造影剂，其中用于核医学成像的放射性同位素是11C，13N，18F，123I，124I，125I，99mTc，95Tc，111In，76Br，62Cu，64Cu，67Ga或68Ga。
9.权利要求8的造影剂，其中成像部分是18F。
10.权利要求8的造影剂，其中成像部分是99mTc。
11.造影剂在制备用于心肌灌注成像的药物中的用途，造影剂包括成像部分和取代色酮。
12.权利要求11的用途，其中成像部分是用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像的顺磁性物种、用于超声波成像的回音实体、用于荧光成像的荧光实体或用于光学成像的光学活性实体。
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