JP2007535547A - 心筋灌流イメージング用造影剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、たとえば心筋灌流のイメージングに用いる造影剤、および該造影剤を患者に投与し、次いで診断イメージングを用い、患者をスキャンする心筋灌流のイメージング法を提供する。本発明の造影剤は、ＭＣ−１に結合する化合物とイメージング成分から成る。

Description

本発明は、イメージング成分を含有する新規化合物（造影剤）、および患者の一定障害を診断するための該化合物の使用に関する。

ミトコンドリアは、大抵の真核細胞のサイトゾルを介して分配される膜−閉鎖細胞小器官である。ミトコンドリアは特に、心筋層組織に集中する。
複合体（Complex）１（“ＭＣ−１”）は、４６種のサブユニットからなる膜−結合たん白質複合体である。この酵素複合体は、哺乳類のミトコンドリアにおいて呼吸鎖を構成する、３エネルギー−変換複合体の１つである。

このＮＡＤＨ−ユビキノン・オキシドレダクターゼは、呼吸鎖を横断する電子の大部分の入口点であって、結局、酸素の還元で水をもたらす（Q. Rev. Biophys. 1992, 25,253-324）。
ＭＣ−１の公知阻害因子としては、デグエリン、ピエリシジン（piericidin）Ａ、ユビシジン（ubicidin）−３、ロールリニアスタチン（rolliniastatin）−２（ブラタシン（bullatacin））、カプサイシン、ピリダベン（pyridaben）、フェンピロキシメート（fenpyroximate）、アミタル、ＭＰＰ^＋、キノリン化合物、およびキノロン類が挙げられる（BBA 1998, 1364, 222-235）。

本発明は一部、ミトコンドリアの正常な機能の妨害は、一定化合物をミトコンドリアに、故にミトコンドリアが豊富な心筋層組織に有利に終結させうるという認識に基づく。これらの化合物をイメージング成分（imaging moiety）で標識付けすれば、その増強（build up）を検出でき、よって、心筋灌流イメージングの貴重な診断マーカーを付与できる。この点を明確化するため、イメージング成分、これが化合物に結合するとき、この化合物は、“標識付けされている”とみなす。

本発明は、１つの具体例において、イメージング成分と、バンレイシ科植物・アセトゲニン（annonaceous acetogenin）、キノン・アセトゲニン、置換クロモンおよび開鎖デグエリン類縁体から選ばれる化合物から成る造影剤（contrast agent, コントラスト剤）を提供する。
本発明は、別の具体例において、イメージング成分とバンレイシ科植物・アセトゲニンから成る造影剤を提供する。バンレイシ科植物・アセトゲニンは、一端がフラノン（furanone）で官能化された脂肪族鎖で類型化される部類の化合物である。これらの化合物は、当初植物のバンレイシ科（Annonaceae）から単離されたもので、種々の腫瘍細胞系に対し高い活性と、ＭＣ−１に対する非常に高い阻止を有することが報告されている。かかる部類は一般に、分子の中心部に基づき、隣接するビステトラヒドロフラン化合物、非隣接のビステトラヒドロフラン化合物、およびモノテトラヒドロフラン化合物の３つのカテゴリーに分類され、それらの相対的な活性はその順番に低下する（Nakanishi, 2003）。

実験証拠によれば、隣接するテトラヒドロフラン環の立体配置は、ＳＡＲ（構造活性関係）に寄与する基本要因でないことが示されている（Miyoshi, 1998）。たとえば、下記にトリロバシン（trilobacin）やブラタシン（bullatacin）の阻止活性がＭＣ−１のＩＣ_５０として報告されているが、これらは実験誤差の範囲内で互いに同じである。

隣接テトラヒドロフラン環を持つバンレイシ科植物・アセトゲニンの他の例としては、下記のモルビザリン（Molvizarin）、スクアモシン（Squamocin）、パルビフロリン（Parviflorin）、ロンギミシン（Longimicin）Ｃが挙げられる。

非隣接ビステトラヒドロフラン環を持つバンレイシ科植物・アセトゲニンは概して、長さＣ−４〜Ｃ−８の炭素鎖で結合する一対のテトラヒドロフラン環を有する。これも、下記のブラタリシン（bullatalicin）やシルバチシン（sylvaticin）の両方の高い活性によって示されるように、相対的立体化学に十分な影響を有しているとは思えない。これらの化合物は、ＴＨＦ環融合（fusion）およびヒドロキシルキラルが異なるのみである（trans：threo 対 cis：threo）。

モノテトラヒドロフランのバンレイシ科植物・アセトゲニンは、活性が低い傾向にあるが、それでも顕著な活性を有し、かつ合成上容易なターゲットを供えている。モノテトラヒドロフラン環を持つバンレイシ科植物・アセトゲニンの例としては、下記のアンノナシン（Annonacin）、ロンギコリシン（Longicoricin）、ムリカテトロシン（Muricatetrocin）Ｂが挙げられる。

ラクトン−フランリンカーの４位以外またはフラン環に対してアルファの置換は概して、活性を低下させる。下記のムリヘキソシン（Murihexocin）の場合、その効力を徹底的に変えてしまう。

最近、１つのグループによって、ビス−ＴＨＦ成分の代わりとしてのエチレングリコールエーテルに関する記事が出版された（Jiang, 2002）。これらの化合物は、優れた抗腫瘍特性を有するが、ＭＣ−１に対する直接の試験はなされていない。たぶん、それらは良好な活性を示すと思われ、かつ式：

の合成に最も率直である（the most straightforward）。

すなわち、本発明の１つの具体例において、造影剤は下式（Ｉ）で示される。

式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８；
ｏは０または１；

ｐは５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
…は非存在または単結合；
…が非存在のとき、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、水素およびイメージング成分から選ばれ；
…が単結合のとき、ＡおよびＢはそれぞれ（Ｃ(Ｒ^１)_２)_ｋ；
ｋは１または２、但し、ＡおよびＢがそれぞれ（Ｃ(Ｒ^１)_２)_ｋのとき、一方のｋは１で他方は１または２；
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；

Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^３’は水素；または
Ｒ^３およびＲ^３’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；
Ｒ^６は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^６’は水素；または
Ｒ^６およびＲ^６’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；

Ｒ^９は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^９’は水素；または
Ｒ^９およびＲ^９’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；
Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_６アルキル；および
Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、またはイメージング成分
であり、但し、式（Ｉ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する。

別の実施態様において、Ｒ^４はイメージング成分である。
別の実施態様において、Ｒ^５はイメージング成分である。
別の実施態様において、Ｒ^８はイメージング成分である。
別の実施態様において、Ｒ^９はイメージング成分である。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分とバンレイシ科植物・アセトゲニンから成り、式：

（式中、ｘは０、１、２、３、４、５または６である）
で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分とバンレイシ科植物・アセトゲニンから成り、式：

（式中、ｘは０、１、２、３、４、５または６である）
で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分とバンレイシ科植物・アセトゲニンから成り、式：

（式中、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７または８である）
で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分とバンレイシ科植物・アセトゲニンから成り、式：

（式中、ｎ’はそれが存在するとき、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；およびｎ”はそれが存在するとき、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分とキノン・アセトゲニンから成る造影剤を提供し、該造影剤は下式（ＩＩ）で示される。

式中、ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８；
ｓは０または１；
ｔは５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
…は非存在または単結合；
…が非存在のとき、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、水素およびイメージング成分から選ばれ；
…が単結合のとき、ＤおよびＥはそれぞれ（Ｃ(Ｒ^１５)_２)_ｕ；
ｕは１または２、但し、ＤおよびＥがそれぞれ（Ｃ(Ｒ^１５)_２)_ｕのとき、一方のｕは１で他方は１または２；

Ｒ^１５，Ｒ^１６，Ｒ^１８，Ｒ^１９，Ｒ^２１およびＲ^２２はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^１７は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^１７’は水素；または
Ｒ^１７およびＲ^１７’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｒ^２８を形成；
Ｒ^２０は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
Ｒ^２０’は水素；または
Ｒ^２０およびＲ^２０’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｒ^２８を形成；
Ｒ^２３は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；

Ｒ^２３’は水素；または
Ｒ^２３おびＲ^２３’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｃ^２８を形成；
Ｒ^２４，Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはイメージング成分；および
Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、またはイメージング成分
であり、但し、式（ＩＩ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する。

別の実施態様において、Ｒ^１８，Ｒ^１９，Ｒ^２２またはＲ^２３はイメージング成分である。
別の実施態様において、Ｒ^２２はイメージング成分である。
別の具体例において、本発明は、イメージング成分とキノン・アセトゲニンから成り、式：

（式中、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成る造影剤を提供する。最近、Nicoloau および協力者の文献，Nicoloau K.C.、Pfefferkorn J.A.、Schuler F.、Roecker, A.J.、Cao G.Q.、Casida J.E.の「Chemistry & Biology」（2000, 7, 979−992），“ＮＡＤＨ：ユビキノン・オキシドレダクターゼの新規および有力阻害因子の組合せ合成”；Nicoloau K.C.、Pfefferkorn J.A.、Roecker A.J.、Cao G.Q.のＰＣＴ ＷＯ０２／２０００８Ａ１（ＮＡＤＨ：ユビキノン・オキシドレダクターゼの阻害因子）に、下式の、デグエリンの概略薬理設計（gross pharmacophoric layout）に基づくＭＣ−１の幾つかの高選択的阻害因子が記載されている。

それらは、標準スクリーニングおよび最適化法を用い、広範囲の活性を持つ、あるものはＭＣ−１の適度に低い親和力／阻止力を持つ一部類の化合物を構成することができた。これらの化合物は、化学保護／化学療法用途を目的に作られた。他の例としては、不安定な官能基の導入が挙げられ、これは循環血漿から分子の急速な代謝を可能ならしめ、式：

の灌流物質からのバックグランド信号をクリアーすることができる。

すなわち、別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成る造影剤を提供し、該造影剤は下式（ＩＩＩ）で示される。

式中、Ｇは−Ｓ−、−Ｏ−、

ＪはＳ、Ｃ(Ｒ^３７)_２またはＯ；
…は単結合または二重結合；および
Ｒ^３０，Ｒ^３１，Ｒ^３２，Ｒ^３３，Ｒ^３４，Ｒ^３５，Ｒ^３６，Ｒ^３７，Ｒ^３８，Ｒ^３９，Ｒ^４０，Ｒ^４１およびＲ^４２はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはイメージング成分、但し、…が二重結合のとき、Ｒ^３１およびＲ^３２は非存在であり、但し、式（ＩＩＩ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する。

別の実施態様において、Ｒ^３６，Ｒ^３７，Ｒ^３８またはＲ^４２はイメージング成分である。
別の実施態様において、Ｒ^３８はイメージング成分である。
別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と開鎖デグエリン類縁体から成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と置換クロモンから成る造影剤を提供する。最近、Lindellおよび協力者の文献「Bioorg. Med. Chem. Letters 2004」（14,511-514）に、下記のＭＣ−１の高選択的阻害因子である一連の置換クロモンが記載されている。これらの化合物は、類似の側鎖ＳＡＲ要件を分子に導入しており、高活性ＭＣ−１阻害因子の、公知市販のダニ駆除薬ピリダベン（pyridaben）（Sanmite（登録商標））に類する活性を有する。

すなわち、別の具体例において、本発明は、イメージング成分と置換クロモンから成る造影剤を提供し、該造影剤は下式（ＩＶ）で示される。

式中、ｎ，ｍおよびｏはそれぞれ独立して、１、２、３または４；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^４６；

Ｒ^４５はイメージング成分または必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル；
Ｒ^４６は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキル；
Ａｒはフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ナフチル、ピリミジニルまたはピラジニル；
Ｇは非存在またはＯ；および
Ｌはイメージング成分
であり、但し、Ｇが非存在のとき、ｏは３である。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と置換クロモンから成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と置換クロモンから成り、式：

で示される造影剤を提供する。

別の具体例において、本発明は、イメージング成分と、バンレイシ科植物・アセトゲニン、キノン・アセトゲニン、置換クロモンおよび開鎖デグエリン類縁体から選ばれる化合物から成り、該イメージング成分が、核医学イメージング用放射性同位元素、ＭＲＩイメージングに用いる常磁性種、超音波イメージングに用いるエコー源性実体（echogenic entity）、蛍光イメージングに用いる蛍光実体（fluorescent entity）、または光学イメージングに用いる光活性実体（light−active entity）である造影剤を提供する。

別の実施態様において、イメージング成分がＭＲＩイメージングに用いる常磁性種であって、該常磁性種が、Ｇｄ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｉｎ^３＋またはＭｎ^２＋である。
別の実施態様において、イメージング成分が超音波イメージングに用いるエコー源性実体であって、該エコー源性実体が、フルオロカーボン封入界面活性剤微小球である。
別の実施態様において、イメージング成分が核医学イメージング用放射性同位元素であって、該放射性同位元素が、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^９９ｍＴｃ、^９５Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^７６Ｂｒ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである。別の実施態様において、イメージング成分が^１８Ｆである。別の実施態様において、イメージング成分が^９９ｍＴｃである。

別の具体例において、本発明は、心筋灌流をイメージングする方法であって、患者に対し、イメージング成分と、バンレイシ科植物・アセトゲニン、キノン・アセトゲニン、置換クロモンおよび開鎖デグエリン類縁体から選ばれる化合物から成る造影剤を投与し；次いで診断イメージングを用い、患者をスキャンすることを特徴とするイメージング法を提供する。

別の実施態様において、イメージング成分が、核医学イメージング用放射性同位元素、ＭＲＩイメージングに用いる常磁性種、超音波イメージングに用いるエコー源性実体、蛍光イメージングに用いる蛍光実体、または光学イメージングに用いる光活性実体である。
別の具体例において、本発明は、イメージング成分とカプサイシンまたはその誘導体から成る造影剤を提供する。

イメージング成分
本発明の核医学造影剤は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^９９ｍＴｃ、^９５Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^７６Ｂｒ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａおよび^６８Ｇａを包含する。^１１Ｃ−パルミテートは、脂肪酸酸化をプローブで検出するのに使用され、^１１Ｃ−アセテートは、心筋層の酸化代謝を検定するのに使用されている（Circulation 1987, 76, 687-696）。^１３Ｎ−アンモニアは、心筋灌流をイメージングするのに広く使用されている（Circulation 1989, 80, 1328-37）。^１８Ｆをベースとする剤は、低酸素症や癌のイメージング剤として使用されている（Drugs of the Future 2002, 27, 655-667）。１５−（ｐ−（^１２３Ｉ）−ヨードフェニル）−ペンタデカン酸および１５−（ｐ−（^１２３Ｉ）−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸は、２つのヨウ素化された剤で、これらは心筋代謝のイメージングに使用されている。１つの実施態様において、本発明造影剤に用いるイメージング成分は、^１８Ｆである。

さらに本発明のイメージング成分は、Ｘ線吸収原子または原子番号２０以上の“重”原子の１種以上で構成されてよく、さらに親分子成分とＸ線吸収原子間に任意の結合成分Ｌを含有してもよい。Ｘ線造影剤でしばしば用いられる重原子は、ヨウ素である。最近、金属キレート化合物からなるＸ線造影剤（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５４１７９５９）および複数の金属イオンからなるポリキレート化合物（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６７９８１０）が開示されている。より最近では、多核クラスター複合体がＸ線造影剤として開示されている（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８０４１６１、ＷＯ９１／１４４６０、およびＷＯ９２／１７２１５）。本発明のある具体例において、Ｘ線造影剤に用いる特定金属としてＲｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒが挙げられる。

本発明のＭＲＩ造影剤は、１種以上の常磁性金属イオンに結合する１種以上の類縁体成分から構成されてよく、さらに類縁体成分と常磁性金属イオン間に任意の結合成分Ｌを含有してもよい。常磁性金属イオンは、金属キレート化合物もしくは複合体または酸化金属粒子の形状で存在しうる。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５４１２１４８および５７６０１９１に、ＭＲＩ造影剤に用いる常磁性金属イオンのキレート化剤の具体例が記載されている。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５８０１２２８、５５６７４１１および５２８１７０４に、ＭＲＩ造影剤に用いる２種以上の常磁性金属イオンを複合するのに有用なポリキラント（polychelants）の具体例が記載されている。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５２０９０４に、ＭＲＩ造影剤として用いる常磁性金属イオンから成る粒状組成物が記載されている。特定金属の具体例としては、Ｇｄ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｉｎ^３＋およびＭｎ^２＋が挙げられる。

本発明の超音波造影剤は、生物学的適合ガス、液体担体、および界面活性剤微小球の微小泡に結合しまたは取入れられる複数の類縁体成分を含有してもよく、さらに類縁体成分と微小泡間に任意の結合成分を含有してもよい。このような関係において、語句“液体担体”とは、水溶液を意味し、語句“界面活性剤”とは、溶液の界面張力の減少をもたらしうる両親媒性物質を意味する。界面活性剤微小球を形成する適当な界面活性剤のリストは、たとえばＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示されている。語句“界面活性剤微小球”としては、ミクロスフェア、ナノスフェア、リポソーム、小胞等が包含される。

生物学的適合ガスは、生理学的に許容されるガスであればいずれでもよく、たとえば空気、あるいはＣ_３−Ｃ_５パーフルオロアルカンなどのフルオロカーボンが挙げられ、エコー源性に差、すなわち、超音波イメージングにコントラストを付与する。ガスは、類縁体成分が結合する微小球に封入し、もしくは含ませたり、あるいはそうでなく、該微小球で必要に応じて結合基を介して拘束（constrained）してもよい。結合は、共有結合、イオン結合またはファンデルワールス力によるものであってよい。かかる造影剤の特定の具体例としては、たとえば複数の腫瘍新生血管系レセプタ結合ペプチド、ポリペプチドもしくはペプチド擬似体と共にパーフルオロカーボンを封入した脂質が挙げられる。ガス充填イメージング成分の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／９３１３１７（２００１年８月１６日出願）およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５０８８４９９、５５４７６５６、５２２８４４６、５５８５１１２および５８４６５１７に見られるものが挙げられる。

キレート化剤
化合物を^９９ｍＴｃで標識付けする多くのアプローチが知られており、化合物の直接標識付けまたはキレート化成分（“キレート化”）の混入が含まれる。１つの具体例において、キレート化剤はＤＡＤＴ、ＭＡＧ３、ＭＡＭＡ、ＰＡＭＡまたはＤＯＴＡである。
本発明の化合物は、必要に応じてキレート化剤（“Ｃ”）を含有してもよい。本発明化合物の一定具体例において、キレート化剤は、エコー源性物質−充填脂質の球または微小泡を形成しうる界面活性剤である。

他の一定具体例において、キレート化剤は下記から選ばれる式を有する結合ユニットである。

上記式中、各Ａ^１は独立して、−ＮＲ^４６Ｒ^４７、−ＮＨＲ^５３、−ＳＨ、−Ｓ(Ｐｇ)、−ＯＨ、−ＰＲ^４６Ｒ^４７、−Ｐ(Ｏ)Ｒ^４８Ｒ^４９、およびＭＣ−１に結合する化合物への結合から選ばれ；
各Ａ^２は独立して、Ｎ(Ｒ^５３)、Ｎ(Ｒ^４６)、Ｓ、Ｏ、Ｐ(Ｒ^４６)、および−ＯＰ(Ｏ)(Ｒ^４８)Ｏ−から選ばれ；
Ａ^３はＮ；
Ａ^４はＯＨおよびＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルから選ばれ；
Ａ^５はＯＣ(＝Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル；
各Ｅは独立して、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_１−Ｃ_１６アルキレン、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン、０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン、および０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリレンから選ばれ；

Ｅ^１は結合およびＥから選ばれ；
各Ｅ^２は独立して、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_１−Ｃ_１６アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリール、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキル−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、および０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリルから選ばれ；
Ｅ^３は１−３のＲ^５９で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキレン；
Ｐｇはチオール保護基；

Ｒ^４６およびＲ^４７はそれぞれ独立して、ＭＣ−１に結合する化合物への結合、水素、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるアリール、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、および０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ^４８およびＲ^４９はそれぞれ独立して、ＭＣ−１に結合する化合物への結合、−ＯＨ、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるアリール、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、０−３のＲ^５０で置換されるＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、および０−３のＲ^５０で置換されるヘテロシクリルから選ばれ；

各Ｒ^５０は独立して、ＭＣ−１に結合する化合物への結合、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^５１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^５１)_２、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＲ^５１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ^５１、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ^５１、−ＯＲ^５１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^５１)_２、−ＮＲ^５１Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５１、−ＮＲ^５１Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^５１、−ＮＲ^５１Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^５１)_２、−ＮＲ^５１ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^５１)_２、−ＮＲ^５１ＳＯ_２Ｒ^５１、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^５１、−ＳＲ^５１、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^５１、−ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^５１)_２、−Ｎ(Ｒ^５１)_２、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ^５１、＝ＮＯＲ^５１、ＮＯ_２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ^５１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮ(Ｒ^５１)_２、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルメチル、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル、０−２のＲ^５１で置換されるアリール、およびヘテロシクリルから選ばれ；

各Ｒ^５１は独立して、ＭＣ−１に結合する化合物への結合、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選ばれ；
Ｒ^５３は金属への配位結合；
各Ｒ^５９は、Ｒ^６１、＝Ｏ、−ＣＯ_２Ｒ^６０、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^６０、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^６０)_２、−ＣＨ_２ＯＲ^６０、−ＯＲ^６０、−Ｎ(Ｒ^６０)_２およびＣ_２−Ｃ_４アルケニルから選ばれ；
各Ｒ^６０は独立して、Ｒ^６１、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれ；および
Ｒ^６１はＭＣ−１に結合する化合物への結合であって、Ａ^１，Ｒ^４６，Ｒ^４７，Ｒ^４８，Ｒ^４９，Ｒ^５０，Ｒ^５１およびＲ^６１の少なくとも１つは、ＭＣ−１に結合する化合物への結合である。

製造法
典型的な^１８Ｆ標識化合物は、適当な脱離可能基のＳｎ２置換によって合成される。これらの脱離可能基は好ましくは、トルエンスルホネート（トシレート、ＴｓＯ）、メタンスルホネート（メシレート、ＭｓＯ）またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、ＴｆＯ）などのスルホン酸エステルである。また脱離可能基は、ハライド、ホスフィンオキシド（ミツノブ反応を介して）、または内部脱離可能基（たとえばエポキシドもしくは環状スルフェート）であってもよい。これらの化合物は、クリプタンズ（cryptands）、たとえばkrytofix［２．２．２］の添加により“ホッター（hotter）”になった活性化の高い乾燥Ｋ^１８Ｆから作られる。精製は一般に、逆相クロマトグラフィー（Sep−Pak）による塩除去を介して行なわれる。

造影剤を製造する代表的な方法を、以下の実施例に記載する。前記の化学転位は、当業者にとって容易に理解できる技法を用いて行なうことができる。代表的な反応溶媒としては、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。反応溶液は、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどのアミンの添加で、中性もしくはアルカリ性に保持しうる。反応は周囲温度で実施されてよく、また窒素雰囲気によって酸素や水から保護されてよい。

他の反応性官能基、たとえばアミン、チオール、アルコール、フェノール、およびカルボン酸が反応に関与するのを防止するため、一時的な保護基を使用しうる。代表的なアミン保護基としては、たとえばｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル（緩和な酸性条件下で脱離）やFmoc（ピペリジンなどの第二アミンの使用で脱離）およびベンジルオキシカルボニル（強酸または接触水添分解により脱離）が挙げられる。またトリチル基は、チオール、フェノールおよびアルコールの保護にも使用しうる。

一定の具体例において、カルボン酸保護基としては、たとえばｔ−ブチルエステル（緩酸によって脱離）、ベンジルエステル（一般に接触水添分解で脱離）、およびメチルあるいはエチルなどのアルキルエステル（一般に緩和な塩基で脱離）が挙げられる。全ての保護基は、個々の保護基の場合に上記した条件を用い、合成の終りに脱離されてよく、また最終生成物は、当業者にとって容易に理解できる技法により精製されてよい。

バンレイシ科植物・アセトゲニンは合成上、かなり長いルート（Naito, 1995；Hoye, 1995、1996、1997）並びに幾つかの珍しいビス−ＴＨＦ類縁体（Sasaki, 1998；Kuwabara, 2000）によって作られている。上記の化合物は、エポキシドの求核開環によって作ることができる。これらのエポキシドは便宜的に、下記に示される、脂肪族鎖内のオレフィンのエポキシ化によって作ることができる。

別法として、デオキシ誘導体は、下記に示される、選択的保護および活性化によって作ることができる。

用途
本発明の造影剤は、患者に対し注射、注入または他の公知の方法で該造影剤を投与することからなる患者のイメージング法や、患者の興味のある病態箇所の領域のイメージング法に使用しうる。
投与すべき有用な用量や個々の投与モードは、当業者によって容易に理解できるように、年令、体重および個々の被処置部位、並びに使用する個々の造影剤、企図される診断用途、および処方剤形、たとえば懸濁液、エマルジョン、ミクロスフェア、リポソームなどの要因に応じて変化されるだろう。

用量は典型剤として、低レベルで投与され、かつ所望の診断効果が得られるまで増加させる。１つの具体例において、上記造影剤は通常は食塩水の溶液で、約０．１〜１００ｍＣｉ／７０ｋｇ体重の用量（および全ての組合せおよび副組合せの用量範囲およびその中の特定用量）にて、あるいは好ましくは約０．５〜５０ｍＣｉの用量にて、静脈内注射により投与されてよい。イメージングは、当業者にとって周知の技法を用いて行なわれる。
核医学造影剤として使用する場合、静脈内注射によって投与される本発明組成物の用量は典型例として、約０．５μモル〜１．５ｍモル／ｋｇの範囲（および全ての組合せおよび副組合せの用量範囲およびその中の特定用量）、好ましくは約０．８μモル〜１．２ｍモル／ｋｇの範囲で変化するだろう。

ＭＲＩ造影剤として使用する場合、本発明組成物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１５５２１５；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０８７４４０；Magn. Reson. Med. 1986, 3, 808；Radiology 1988, 166, 835；およびRadiology 1988, 166, 693に記載の他のＭＲＩ造影剤と同様にして使用されてよい。一般に、患者に対し造影剤の殺菌水溶液を、約０．０１〜１．０ミリモル／ｋｇ体重範囲（および全ての組合せおよび副組合せの用量範囲およびその中の特定用量）の用量で静脈内投与されてよい。

本発明の超音波造影剤は、約１０〜３０μＬ（および全ての組合せおよび副組合せの用量範囲およびその中の特定用量）のエコー源性ガス／ｋｇ体重の量で静脈内注射により、または約３μＬ／ｋｇ／分の速度で注入により投与されてよい。

本発明の別の側面は、心筋灌流の検出、イメージングおよび／または監視のための診断剤の製造の診断用キットである。本発明の診断用キットは、所定量の本発明の試薬および必要に応じて他の成分、たとえばトリシン（tricine）や３−［ビス（３−スルホフェニル）ホスフィン］ベンゼンスルホン酸（ＴＰＰＴＳ）などの補助リガンド、還元剤、トランスファーリガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌薬の１種または２種からなる殺菌した非発熱性配合物を含有する１以上のバイアルから成る。また診断用キットは、たとえば錫（ＩＩ）などの還元剤を包含してもよい。

造影剤やキットの製造に有用な緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストは、米国薬局方で見ることができる。
造影剤やキットの製造に有用な凍結乾燥助剤としては、たとえばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、ＦＩＣＯＬＬ（登録商標）ポリマーおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が挙げられる。
造影剤やキットの製造に有用な安定化助剤としては、たとえばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。

造影剤やキットの製造に有用な安定化助剤としては、たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（“Pluronics”)
およびレシチンが挙げられる。一定の具体例において、可溶化助剤はポリエチレングリコールおよびPluronicsである。
造影剤やキットの製造に有用な静菌薬としては、たとえばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロルブタノール、およびメチル，プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。

また診断用キットにおける１成分は、２以上の機能に役立つこともできる。たとえば、放射性核種用の還元剤は、安定化助剤としても役立つことができ、あるいは緩衝剤ではトランスファーリガンドとしても役立ち、あるいは凍結乾燥助剤ではトランスファーリガンド、補助リガンドまたはコリガンドとしても役立つことができる。
本発明化合物は、不斉中心を有しうる。特に他に指示がなければ、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形状（体）が本発明に含まれる。また本発明化合物には、オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等も存在させることができ、かかる安定な全ての異性体が本発明で企図される。

本発明化合物は、不斉置換炭素原子を含有することができ、かつ光学活性またはラセミ体で単離しうることが理解されるだろう。光学活性体の製造の仕方については、当該分野で周知であり、たとえばラセミ体の分割あるいは光学活性出発物質からの合成による。ペプチド結合の２つの明確な異性体（シスおよびトランス）が生じることは周知であり；両方とも本発明化合物に存在でき、そしてかかる安定な全ての異性体が本発明で企図される。Ｄ−およびＬ−異性体の個々のアミノ酸は、以下の具体例：Ｄ−ＬｅｕまたはＬ−Ｌｅｕで示されるように、該アミノ酸の慣用３文字略語を用いて表わされる。

簡単にするため、結合手（“−”）は省略される。原子または化合物について可変記号（variable）が規定されているとき、原子または化合物の原子価が満たされるようにその可変記号を置き換える意図が理解される。たとえば、可変記号Ａ”がＣ（Ｒ^８０）＝Ｃ（Ｒ^８０）とみなされた場合、両炭素原子はそれぞれの原子価が満たされるように該側鎖の一部を構成するだろう。

いずれかの置換基または式でいずれかの可変記号が２回以上存在するとき、各存在記号の定義はあらゆる他の存在記号の定義から独立する。すなわち、たとえば、１つの基または複数の基が０−２のＲ^８０で置換されていると示されていれば、その基は必要に応じて２個までのＲ^８０で置換されてよく、そして、各基にそれぞれ存在するＲ^８０は独立して、定義されたＲ^８０のありうるリストから選ばれる。また例として、−Ｎ（Ｒ^８１）_２の場合でも、Ｎ上の２つのＲ^８１置換基はそれぞれ独立して、定義されたＲ^８１のありうるリストから選ばれる。置換基および／または可変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。置換基との結合が、環中の２つの原子を連結する結合を交差して示されているとき、かかる置換基は環上のいずれかの原子と結合してもよい。

定義
一定の場合に、個々の基の炭素原子の数は、その基の前に表示され、たとえば、語句“Ｃ_６−Ｃ_１０アリール”とは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を意味し、語句“Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル”とは、親分子成分に対して６〜１０個の炭素原子のアリール基が１〜１０個の炭素原子のアルキル基を介して結合することを意味する。
本明細書で用いる語句“アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指称する。
本明細書で用いる語句“アルコキシ”とは、親分子成分に対してＣ_１−Ｃ_６アルキル基が酸素原子を介して結合することを意味する。

本明細書で用いる語句“アルコキシアルキル”とは、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を指称する。
本明細書で用いる語句“アルキル”とは、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から得られる基を指称する。
本明細書で用いる語句“アルキレン”とは、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から得られる二価の基を指称する。
本明細書で用いる語句“類縁体成分”とは、イメージング成分を除いた本発明化合物を指称する。

本明細書で用いる語句“アリール”とは、フェニル基、または１つ以上の環がフェニル基であるジ環式縮合環系を指称する。ジ環式縮合環系は、フェニル基がモノ環式シクロアルケニル基、モノ環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したものである。アリール基は、基中のいずれかの代用しうる炭素原子を介して親分子成分に結合することができる。アリール基の代表的な具体例としては、これらに限定されるものでないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。

本明細書で用いる語句“アリールアルキル”とは、１、２または３個のアリール基で置換されたアルキル基を指称する。
本明細書で用いる語句“アリールアルキレン”とは、親分子成分への１つの結合手がアリール部にあり、他方の結合手がアルキル部にある二価のアリールアルキル基を指称する。
本明細書で用いる語句“アリーレン”とは、二価のアリール基を指称する。

本明細書で用いる語句“補助リガンド”もしくは“コリガンド”とは、キレート化剤または薬剤（試薬）の放射性核種結合単位と共に、放射性核種の配位球体を完成するのに役立つリガンドを指称する。二元リガンド系からなる放射性医薬品の場合、放射性核種配位球体は、キレート化剤または１種以上の薬剤の結合単位の１種以上と、１種以上の補助リガンドもしくはコリガンドを包含し、但し、存在するリガンド、キレート化剤または結合単位のトータルは２種である。

たとえば、キレート化剤または１種の薬剤の結合単位の１種と、同じ補助リガンドもしくはコリガンドの２種からなる放射性医薬品や、キレート化剤または１種もしくは２種の薬剤の結合単位の２種と、補助リガンドもしくはコリガンドの１種からなる放射性医薬品は共に、二元リガンド系からなると思われる。三元リガンド系からなる放射性医薬品の場合、放射性核種配位球体は、キレート化剤または１種以上の薬剤の結合単位の１種以上と、２種の異なる補助リガンドもしくはコリガンドの１種以上を包含し、但し、リガンド、キレート化剤または結合単位のトータルは３種である。たとえば、キレート化剤または１種の薬剤の結合単位の１種と、補助リガンドもしくはコリガンドの２種からなる放射性医薬品は、三元リガンド系からなると思われる。

放射性医薬品の製造に有用な、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおける補助リガンドもしくはコリガンドは、酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンおよびテルル供与体原子の１種以上を含有する。リガンドは、放射性医薬品の合成におけるトランスファーリガンドであってよく、また別の放射性医薬品において補助リガンドもしくはコリガンドとしても役立つことができる。リガンドがトランスファーリガンドまたは補助リガンドもしくはコリガンドと呼ばれるかどうかは、そのリガトンが放射性医薬品の放射性核種配位球体中に残っているかどうかに左右され、これは、放射性核種やキレート化剤または薬剤の結合単位の配位化学によって決定される。

本明細書で用いる語句“泡”または“微小泡”とは、ガスもしくはその先駆物質を充填した内部ボイドを取巻く１以上の膜または壁の存在が一般に特徴である小胞を指称する。泡または微小泡の具体例としては、リポソーム、ミセル等が挙げられる。
本明細書で用いる語句“キレート化剤”および“結合単位”とは、１個以上の供与体原子を介して金属イオンに結合する薬剤の成分または基を指称する。

本明細書で用いる語句“造影剤”とは、器官、血管および／または組織がより認識できるように特定領域を目立たせるのに用いる薬剤を指称する。調査される表面の可視性を強めることにより、疾患および／または損傷の存在や程度を決定することができる。
本明細書で用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１４個の炭素原子を有しヘテロ原子ゼロの非芳香族の、部分不飽和モノ環式、ジ環式またはトリ環式環系を指称する。シクロアルケニル基の代表的具体例としては、これらに限定されないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニルおよびノルボルニレニルが挙げられる。

本明細書で用いる語句“シクロアルキル”とは、３〜１４個の炭素原子を有しヘテロ原子ゼロの飽和モノ環式、ジ環式またはトリ環式炭化水素環系を指称する。シクロアルキル基の代表的具体例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよびアダマンチルが挙げられる。
本明細書で用いる語句“Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン”とは、３〜１０個の炭素原子を含有する二価のシクロアルキル基を指称する。
本明細書で用いる“診断イメージング”とは、造影剤を検出するのに用いる手順を指称する。

“診断用キット”もしくは“キット”とは、診断用放射性医薬品を合成する臨床もしくは調剤設定で実践最終使用者が用いる１以上のバイアルにおける、処方と称せられる、成分（構成要素）のコレクションを包含する。キットは好ましくは、診断用医薬（実践最終使用者にとって普通に入手できるものは除く）の合成および使用に必要な全ての成分、たとえば水、注射用食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬品の合成中にキットを加熱する装置、要すれば、患者に放射性医薬品を投与するのに必要な器具、たとえば注射器、シールド、イメージング装置等を備えている。

造影剤は最終使用者に対し、たとえば１つのバイアルに含まれる配合物の中に、凍結乾燥固体あるいは水溶液の最終形状で供給される。最終使用者は凍結乾燥物を典型例として、水あるいは食塩水で再組成し、次いで患者用量を回収するか、あるいは準備された水溶液配合物からちょうど患者用量を回収する。
本明細書で用いる語句“供与体原子”とは、化学結合によって金属に直接結合する原子を指称する。
本明細書で用いる語句“ハロ”とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指称する。

本明細書で用いる語句“ヘテロシクリル”とは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環を指称する。５員環は０〜２の二重結合を有し、６および７員環は０〜３の二重結合を有する。また語句“ヘテロシクリル”とは、ヘテロシクリル環がフェニル基、モノ環式シクロアルケニル基、モノ環式シクロアルキル基または別のモノ環式ヘテロシクリル基に縮合するジ環式基も包含する。

ここで、ヘテロシクリル基は親分子成分に対し、基中の炭素原子または窒素原子を介して結合することができる。ヘテロシクリル基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。

本明細書で用いる語句“ヘテロシクリルアルキル”とは、１、２または３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指称する。
本明細書で用いる語句“ヘテロシクリルアルキレン”とは、二価のヘテロシクリルアルキル基を指称し、この場合、親分子成分への１つの結合手がヘテロシクリル部にあり、他方の結合手がアルキル部にある。
本明細書で用いる語句“ヘテロシクリレン”とは、二価のヘテロシクリル基を指称する。

本明細書で用いる語句“ヒドロキシ”とは、−ＯＨを指称する。
本明細書で用いる語句“イメージング成分”とは、病態、病的障害および／または疾患の存在および／または進行の検出、イメージングおよび／または監視を可能ならしめる分子の部分を指称する。
本明細書で用いる語句“結合基”とは、分子の一部であって、該分子の他の２つの部分間のスペーサーとして役立つものを指称する。また結合基は、本明細書記載の他の機能にも役立ちうる。結合基の具体例としては、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、エーテル、ポリヒドロキシ、ポリエーテル、ポリアミン、複素環式、芳香族、ヒドラジド、ペプチド、ペプトイド、または他の生理的相溶性共有結合またはこれらの組合せが挙げられる。

本明細書で用いる語句“脂質”とは、親水性成分と疎水性成分からなる合成または天然産出両親媒性化合物を指称する。脂質としては、たとえば脂肪酸、中性脂肪、ホスファチド、糖脂質、脂肪族アルコールおよびワックス、テルペンおよびステロイドが挙げられる。脂質化合物を含有する組成物の具体例は、懸濁液、エマルジョンおよび小胞性組成物からなる。

“リポソーム”とは、典型例として１以上の同軸層、たとえば二層の形状の、脂質化合物を含む両親媒性化合物の一般に球状のクラスターまたは凝集体を指称する。それらはまた、本明細書で脂質小胞（lipid vesicles）と称することもできる。
“凍結乾燥助剤”とは、凍結乾燥に有利な物理的性質、たとえばガラス転移温度を有する成分であって、一般に凍結乾燥用の配合成分の全組合せの物理的性質を改善するのに、該配合物に加えられる。

本明細書で用いる語句“開鎖デグエリン類縁体”とは、環ＣおよびＤの少なくとも１つが存在せず、すなわち、残りの環を連結するリンカーで置換された、デグエリン（下記に示す）の類縁体を指称する。

本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる”とは、ゾンデ医療（sound medical）判断の範囲内で、ヒトや動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険比が釣り合っている、化合物、物質、組成物および／または投与剤形を意味する。

本発明化合物は、医薬的に許容しうる塩で存在しうる。本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、水または油に可溶性もしくは分散性の、本発明化合物の塩もしくは両性イオン形状を表わし、ゾンデ医療判断の範囲内で、患者の組織と接触させて使用するのに適し、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険比が釣り合っており、およびその意図される用途に有効なものである。かかる塩は、化合物の最終の単離および精製中に、または別途、適切な窒素原子を適当な酸と反応させることによって、製造することができる。

代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、ジグルコネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ホルメート、フマレート、塩酸塩、臭酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メシチレンスルホネート、メタンスルホネート、ナフチレンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、グルタメート、ビカーボネート、パラトルエンスルホネートおよびウンデカノエートが挙げられる。医薬的に許容しうる酸付加塩の形成に使用できる酸の具体例としては、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸などの無機酸；およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。

“薬剤（試薬）（reagent）”が意味するのは、本開示の金属医薬品に直接変換しうる本発明化合物である。薬剤は本開示の金属医薬品の製造に直接利用でき、あるいは本開示のキットの成分であってもよい。
“還元剤”とは、典型例として比較的に非反応性で高酸化状態の化合物として得られる、放射性核種と反応して、該放射性核種に電子を移送することにより、その酸化状態を低くし、これによって放射性核種をより反応性とする化合物である。放射性医薬品の製造におよび該放射性医薬品の製造に用いる診断用キットに有用な還元剤としては、たとえば塩化第一錫、フッ化第一錫、ホルマミジン・スルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、および銅または鉄塩が挙げられる。他の還元剤は、たとえば Brodack らのＰＣＴ出願９４／２２４９６に記載されている。

“安定化助剤”とは、典型例として金属医薬品または診断用キットに加えられ、金属医薬品を安定化するか、あるいはキットを使用しなければならない前に該キットの貯蔵寿命を長くする化合物である。安定化助剤は、酸化防止剤、還元剤あるいはラジカル掃去剤であってよく、かつ他の成分または金属医薬品を分解する種と優先して反応することにより、安定性を改善することができる。

本明細書で“安定な化合物”が意味するのは、反応混合物から有用な純度への単離や、効きめのある医薬剤への配合に耐えるのに十分丈夫な化合物である。
“安定化助剤”とは、配合に必要な媒体中の１種以上の他成分の溶解性を改善する成分である。

本明細書で用いる語句“チオール保護基”とは、合成手順中望ましくない反応に対しチオール基の保護が意図される基を指称する。当該分野で公知のチオール保護基はいずれも使用しうる。チオール保護基の具体例としては、これらに限定されないが、以下のもの：アセタミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルが挙げられる。

“トランスファーリガンド”とは、金属イオンと共に中間体複合体を形成し、不必要な副反応を防止するのに十分安定であるが、化学変化を十分に起こしやすく、造影剤に変換することができるリガンドである。中間体複合体の形成は、速度論上有利であり、一方、金属医薬品の形成は、熱力学的に有利である。造影剤の製造におよび診断用放射性医薬品の製造に用いる診断用キットに有用なトランスファーリガンドとしては、たとえばグルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸、ピロホスフェートおよびメチレンジホスホネートが挙げられる。一般に、トランスファーリガンドは、酸素または窒素供与体原子で構成される。

本明細書で用いる語句“小胞”とは、内部ボイドの存在が特徴である球状実体（spherical entity）を指称する。１つの具体例において、小胞は本明細書記載の各種脂質を含む脂質から処方される。所定の小胞において、脂質は単層または二層の形状であってよく、そして単層または二層脂質は１以上の単層または二層の形成に使用しうる。２以上の単層または二層の場合、単層または二層は概して同軸を有する。本明細書記載の脂質小胞としては、一般にリポソーム、ミセル、泡、微小泡、ミクロスフェアなどと称せられるような実体を包含する。

このように脂質は、単層状小胞（１つの単層または二層からなる）、少数層状小胞（約２もしくは３つの単層または二層からなる）または多層状小胞（約３つを越える炭層または二層からなる）の形成に使用しうる。小胞の内部ボイドに、たとえば水性液体を含む液体、ガス、ガス状先駆物質、および／または固体もしくはたとえば所望の生活性物質を含む溶質物質を充填されてよい。

本明細書で用いる語句“小胞組成物”とは、脂質から処方され、かつ小胞からなる組成物を指称する。
次に本発明について、一定の具体例に関して説明するが、該具体例によって本発明の技術的範囲が制限されるものではない。それどころか、本発明は特許請求の範囲に含まれうる全ての変更、改変、および等価をカバーする。すなわち、以下に示す実施例は、本発明の一実施態様を例示するもので、該実施例は一定具体例の例証を目的とし、および最も有用と考えられ、かつその実施手順やコンセプトの特長の説明が容易に理解されるものを提示するのに示されたものであることが理解されよう。

実施例１
１ａ．｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［（１,１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ］−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデク−３−イニル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］−６−ウンデセン−８−イニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ジイソプロピルエチルアミン（２mL）中の｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［（１,１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ］−１１−ヒドロキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−ヒドロキシウンデク−３−イニル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］−６−ウンデセン−８−イニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（８２．３mg、０．１ミリモル、Hoyeおよび Ye のＵＳ５６７７４６７１および J. Am. Chem. Soc. １９９６，１１８，１８０１−１８０２に記載のルートで製造しうる）の溶液を、室温で攪拌し、その間にメトキシメチルクロリド（２４mg、２３μL）を加える。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を水（２mL）とエーテル（２mL）間に分配する。水性相を分離し、エーテル（２mL）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（５％ＣuＳＯ_４１回、水１回）、乾燥（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）により、所望生成物を得る。

１ｂ．｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−ヒドロキシ−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］ウンデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ベンゼン（０．５mL）中の｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［（１,１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ］−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデク−３−イニル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］−６−ウンデセン−８−イニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（６４mg、７０μモル）の溶液を、窒素流下室温で攪拌し、その間にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（１４mg、１５μモル）を加える。混合物に水素ガスを充填し、室温で２日間攪拌する。水を加え、各層を分離する。水性層を酢酸エチル（２mL×３）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水２０mL１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）により、所望生成物を得る。

この物質をＴＨＦ（２mL）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１００μL）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を水（２mL）と酢酸エチル（２mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（２mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）により、所望生成物を得る。

１ｃ．｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［ｐ−トルエンスルホナト］−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］ウンデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ピリジン（２mL）中の｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−ヒドロキシ−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］ウンデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（３４mg、５０μモル）の溶液を、室温で攪拌し、その間にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０mg、６０μモル）を加える。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を水（２mL）と酢酸エチル（２mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（２mL×３）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（５％ＣuＳＯ_４１回、水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）により、所望生成物を得る。

１ｄ．｛２Ｓ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［１８Ｆ］フルオロ−１１−ヒドロキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−ヒドロキシウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］ウンデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

シラン処理した（silanized）栓をもつ、薄厚１０mLのシラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（水中４０％ｗ／ｖ溶液、５μＬ）および１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリルの添加および蒸発のサイクルを繰返して（２００μＬ×３）、乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、混合物を加熱せずに減圧濃縮する。

完全な溶媒除去に先立って、ＴＨＦ（１５０μＬ）中の｛２Ｒ−［２α［２'Ｒ^＊，５'Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，５β［１（Ｓ^＊），２Ｒ^＊，６Ｅ，１１Ｒ^＊］｝−３−｛２−［ｐ−トルエンスルホナト］−１１−メトキシメチルオキシ−１１−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］ウンデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（２mg）の溶液を急速に加える。バイアルを６５℃で３０分間加熱する。冷却後、ＨＣl／ＴＨＦの溶液（３０μＬ、６Ｍ）を加え、バイアルを再度６５℃に１５分間加熱し、次いで冷却する。バイアルの内容物を水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep−Pak を添加）に通し、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例２
２ａ．５−ホルミル−オクタヒドロ−５'−（１−メトキシメトキシウンデシル）［２.２'−ビフラン］

デシルオクタヒドロ−α'−（ヒドロキシメチル）−２,２'−ビフラン−５,５'−ジメタノール−α−｛［（１,１−ジメチルエチル）ジメチル］シリルエーテル｝（４．８７ｇ、１０ミリモル、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５８７４９１の実施例１５に示すルートで製造しうる）の溶液を、ＤＭＦ（２５mL）中のベンズアルデヒドジメチルアセタール（２．２７ｇ、１５ミリモル）とトルエンスルホン酸（３０mg）で処理する。混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（飽和水性ＮaＨＣＯ_３１回、水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。

残留油状物をＴＨＦ（２mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．５mL、１．０５当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出し（５０mL×２）、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。

残留油状物をジイソプロピルエチルアミン（１５mL）に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（８８０mg、１１ミリモル）を加える。混合物を室温で８時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（４０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）により、アセタールを油状物で得る。

油状物をジオキサン（２０mL）に溶解し、水素化ボンベに移す。パラジウム／炭素（５％、１００mg）を加え、該装置に水素圧（２気圧）を４５分間加える。ガスを抜き、混合物を珪藻土（Celite （登録商標））で濾過する（ジオキサンを加えて補助する）。濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）に付して、ジオールを油状物で得る。

この油状物の一部（４１６mg、１．０ミリモル）をＴＨＦ（５mL）に溶解し、エーテル性Ｈ_５ＩＯ_６の飽和溶液（１６mL、J. Org. Chem. １９６３，２８，２３に記載の手順に従って製造しうる）を加える。沈殿したヨウ素酸を濾過し、得られる溶液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）に付して、アルデヒドを油状物で得る。

２ｂ．５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシノナ−１,８−ジイン

ジイソプロピルエチルアミン（１０mL）中の１,９−ビス−トリエムチルシリルノナ−１,８−ジイン−５−オール（２．８０ｇ、１０ミリモル、Clive D. L. J. 、Cole D. C. JCS, Perkin １ １９９１，１２，３２６３−７０の方法で製造）の溶液を、室温で攪拌し、この間にクロロメチルメチルエーテル（８８０mg、１１ミリモル）を加える。

混合物を４時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテル（１００mL）と水（１００mL）間に分配する。水性相を分離し、エーテル（１００mL×２）で抽出し、コンバインした有機物を洗い（０．５Ｍ−ＮaＨＳＯ_４１００mL×２）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。
油状物をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２１mL）を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、水（１００mL）に注ぐ。水性相を分離し、エーテル（１００mL×２）で抽出し、コンバインした有機物を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）に付して、ジインを油状物で得る。

２ｃ．５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ−１０−メトキシメトキシ−１０−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］デカ−１,８−ジイン

ＴＨＦ（１０mL）中の５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシノナ−１,８−ジイン（１．８０ｇ、１０ミリモル）の溶液を加える。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、エーテル性三フッ化ホウ素（９．９ミリモル、１．２５mL）を加える。さらに−７８℃で３０分間攪拌後、ＴＨＦ（８mL）中の５−ホルミル−オクタヒドロ−５'−（１−メトキシメトキシウンデシル）−［２.２'］−ビフラン（１．３５ｇ、３．５ミリモル）の溶液を加える。

得られる溶液を−７８℃で４時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃl水溶液（２．０Ｍ、１００mL）に注ぐ。混合物を酢酸エチル（１００mL×３）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、濾過し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行い、５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ−１０−メトキシメトキシ−１０−［オクタヒドロ−５'−（１−ヒドロキシウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］デカ−１,８−ジインを油状物で得る。

この油状物（１．２７ｇ、２ミリモル）／ジイソプロピルエチルアミン（６mL）の溶液を、室温にてクロロメチルメチルエーテル（２０１mg、２．５ミリモル）で処理する。２時間の攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行い、５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ−１０−メトキシメチルオキシ−１０−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］デカ−１,８−ジインを油状物で得る。

２ｂ．３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−８−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデカ−４,１１−ジイニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ＴＨＦ（６mL）中の５−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ−１０−メトキシメチルオキシ−１０−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］デカ−１,８−ジイン（１．０３５ｇ、１．５ミリモル）の溶液を、−７８℃で冷却し、この間にｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．０Ｍ、０．７５mL）を加える。３０分間攪拌後、エーテル性三フッ化ホウ素（１９０μＬ、１．５ミリモル）を加え、さらに１５分後、ＴＨＦ（２mL）中の（５Ｓ）−メチル−３−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−５Ｈ−フラン−２−オン（１５４mg、１．０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃl水溶液（２．０Ｍ、１００mL）に注ぐ。

混合物を酢酸エチル（１００mL×３）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行い、３−｛２−ヒドロキシ−１３−メトキシメチルオキシ−８−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデカ−４,１１−ジイニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノンを油状物で得る。

この油状物をジイソプロピルエチルアミン（３mL）に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（１２０mg、１．５ミリモル）を加える。混合物を室温で８時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行い、所望生成物を油状物で得る。

２ｅ．３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−８−（ｐ−トルエンスルホナト）−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ジメトキシエタン（１５mL）中の３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−８−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデカ−４,１１−ジイニル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（８７．８mg、０．１０ミリモル）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１．８６ｇ、１０ミリモル）の溶液を加熱還流し、この間にＮaＯＡc（９８４mg、１２ミリモル）／水（１０mL）の溶液を３時間にわたって加える。混合物を室温まで冷却し、水（１００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３０mL×２）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。

残渣をＴＨＦ（５mL）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２０μＬ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮する。残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。

油状物をピリジン（１．０mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２８．５mg、０．１５ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン（５mL）と水（５mL）間に分配する。水性相を分離し、ジクロロメタン（５mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行い、所望生成物を油状物で得る。

２ｆ．３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−８−［１８Ｆ］フルオロ−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

シラン処理した栓をもつ、薄厚１０mLのシラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（水中４０％ｗ／ｖ溶液、５μＬ）および１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリルの添加および蒸発のサイクルを繰返して（２００μＬ×３）、乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。完全な溶媒除去に先立って、ＴＨＦ（１５０μＬ）中の３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−８−（ｐ−トルエンスルホナト）−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン（１mg）の溶液を急速に加える。

バイアルを６５℃で１５分間加熱する。冷却後、ジメチルスルフィド（１００μＬ）を加えた後、エーテル性三フッ化ホウ素（２００μＬ）を加える。バイアルを再度６５℃に１５分間加熱し、次いで冷却する。バイアルの内容物を水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通し、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例３
３ａ．３−｛８−（ｐ−トルエンスルホナト）−２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−１３−［テトラヒドロ−５−（１−メトキシメチルオキシトリデシル）フラン−２−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

ジイソプロピルエチルアミン（７mL）中のアンノナシノン（annonacinone）（５９５mg、１．０ミリモル）の溶液を、室温で攪拌し、この間にクロロメチルメチルエーテル（３６０mg、４．５ミリモル）を加える。混合物を室温で８時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、３−｛２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−１３−［テトラヒドロ−５−（１−メトキシメチルオキシトリデシル）フラン−２−イル］トリデカン−８−オン−１−イル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノンを得る。

上記製造の保護ケトンを、ＴＨＦ（１００μＬ）の助けでエタノール（３mL）に溶解する。ホウ水素化ナトリウム固体（７６mg、２．０ミリモル）を一度に加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（５０mL×３）で抽出する。コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、保護アルコールを得る。

該アルコールの一部（３６５mg、０．５ミリモル）をピリジン（５mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４３mg、０．７５ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン（５mL）と水（５mL）間に分配する。水性相を分離し、ジクロロメタン（５mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、所望生成物を得る。

３ｂ．３−｛８−［１８Ｆ］フルオロ−２,１３−ジヒドロキシ−１３−［テトラヒドロ５−（１−ヒドロキシトリデシル）フラン−２−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラノン

シラン処理した栓をもつ、薄厚１０mLのシラン処理バキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（水中４０％ｗ／ｖ溶液、５μＬ）、および１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリルの添加および蒸発のサイクルを繰返して（２００μＬ×３）、乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。完全な溶媒除去に先立って、ＴＨＦ（１５０μＬ）中の３−｛８−（ｐ−トルエンスルホナト）−２,１３−ビス（メトキシメチルオキシ）−１３−［テトラヒドロ−５−（１−メトキシメチルオキシトリデシル）フラン−２−イル］トリデシル｝−５−メチル−２−（５Ｈ）−フラン（１mg）の溶液を急速に加える。

バイアルを６５℃で１５分間加熱する。冷却後、ジメチルスルフィド（１００μＬ）を加えた後、エーテル性三フッ化ホウ素（２００μＬ）を加える。バイアルを再度６５℃に１５分間加熱し、次いで冷却する。バイアルの内容物を水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通し、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２ｍＬ）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例４
４ａ．５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシ−６−（１−ヒドロキシトリデク−１２−イン−１−イル）ベンゼン

ヘキサン（２５mL）中の５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシベンゼン（２．１２ｇ、１０ミリモル、Hansen C.A.、Dean A.B.、Draths K.M.、Frost J.W. のJ. Am. Chem. Soc. １９９９，１２１（１５），３７９９−３８００）およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、２．９６mL、２０ミリモル）の溶液を、氷浴中０℃で冷却し、その間にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．０Ｍ、５mL）を滴下する。

黄色反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（２０mL）で希釈する。ＴＨＦ（１０mL）中の１２−トリデシナール（４．２７ｇ、２２ミリモル、J. Org. Chem. ２００１，６６（１４），４７６６−４７７０）の溶液を加え、混合物を２時間攪拌する。飽和水性ＮＨ_４Ｃl（２０mL）を加えて、反応を抑える。水（３０mL）を加え、水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出する。コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、所望生成物を得る。

４ｂ．５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシ−６−（１−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシトリデク−１２−イン−１−イル）ベンゼン

イミダゾール（１．３６ｇ、２０ミリモル）および５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシ−６−（１−ヒドロキシトリデク−１２−イン−１−イル）ベンゼン（６．１０ｇ、１５ミリモル）を、ＤＭＦ（２０mL）に溶解し、室温で攪拌し、この間に固体のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．４２ｇ、１６ミリモル）を加える。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、水（５０mL）に注ぐ。水性相を分離し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出する。コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、所望生成物を得る。

４ｃ．６−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２.２'−ビフラン］−５−イル］テトラデカ−１２−イン−１−イル｝−５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシベンゼン

ＴＨＦ（１５mL）中の５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシ−６−（１−（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシトリデク−１２−イン−１−イル）ベンゼン（４．０６ｇ、１０ミリモル）の溶液を、−７８℃で攪拌し、この間にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．０Ｍ、４．９５mL）を加える。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、エーテル性三フッ化ホウ素（９．９ミリモル、１．２５mL）を加える。さらに−７８℃で３０分の攪拌後、ＴＨＦ（８mL）中の５−ホルミル−オクタヒドロ−５'−（１−メトキシメトキシウンデシル）−［２.２'］−ビフラン（１．３５ｇ、３．５ミリモル）の溶液を加える。

得られる溶液を−７８℃で４時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃl水溶液（１００mL、２．０Ｍ）に注ぐ。混合物を酢酸エチル（１００mL×３）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、６−｛１４−ヒドロキシ−２−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５'−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）−［２.２'−ビフラン］−５−イル］テトラデカ−１２−イン−１−イル｝−５−メチル−１,２,３,４−テトラメトキシベンゼンを油状物で得る。

この油状物（１．８１ｇ、２ミリモル）／ジイソプロピルエチルアミン（６mL）の溶液を、室温にてクロロメチルメチルエーテル（２０１mg、２．５ミリモル）で処理する。２時間の攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮaＣl、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、所望生成物を油状物で得る。

４ｄ．５−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−［ｐ−トルエンスルホナト］−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−６−メチル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン

ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の６−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデカ−１２−イン−１−イル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラメトキシベンゼン（９５ｍｇ、０．１０ミリモル）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１．８６ｇ、１０ミリモル）の溶液を、加熱還流し、その間にＮａＯＡｃ（９８４ｍｇ、１２ミリモル）／水（１０ｍＬ）の溶液を３時間にわたって加える。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。

残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２０μＬ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮する。残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮａＣｌ、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して６−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−ヒドロキシ−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラメトキシベンゼンを得る。

アセトニトリル（６ｍＬ）中の６−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−ヒドロキシ−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラメトキシベンゼン（４２ｍｇ、０．０５ミリモル）およびピリジン−２，６−ジカルボン酸（８３．５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を、０℃で攪拌し、その間にアセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ、１８０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を滴下する。混合物を０℃で５時間攪拌し、ＣＨＣｌ_３／２−プロパノール（１：１、１０ｍＬ）、ついで水（１０ｍＬ）を加えて、反応を抑える。

各層を分離し、水性相をＣＨＣｌ_３／２−プロパノール（１：１、３０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機画分を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）で精製して、黄色固体の５−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−ヒドロキシ−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−６−メチル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノンを得る。

５−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−ヒドロキシ−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−６−メチル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（８４ｍｇ、０．１ミリモル）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２８．５ｍｇ、０．１５ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）間に分配する。水性相を分離し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機画分を洗い（水１回）、乾燥し（飽和水性ＮａＣｌ、硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル＝２：１の勾配、シリカゲル２３０−４００メッシュ上）を行って、所望生成物を得る。

４ｅ．５−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−［^１８Ｆ］フルオロ−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−６−メチル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン

シラン処理した栓をもつ薄厚１０ｍＬの、シラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗ／ｖ水溶液、５μＬ）および^１８Ｆ水溶液（１０ｍＣｉ、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリル（２００μＬ×３）の添加と蒸発のサイクルを繰返して乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。完全な溶媒除去に先立ち、ＴＨＦ（１５０μＬ）中の５−｛１４−メトキシメチルオキシ−２−［ｐ−トルエンスルホナト］−１３−［オクタヒドロ−５’−（１−（メトキシメチルオキシ）ウンデシル）［２．２’−ビフラン］−５−イル］テトラデク−１−イル｝−６−メチル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（１ｍｇ）の溶液を急速に加える。

バイアルを６５℃で１５分間加熱する。冷却後、ジメチルスルフィド（１００μＬ）、次いでエーテル性三フッ化ホウ素（２００μＬ）を加える。バイアルを再度、６５℃に１５分間加熱し、次いで冷却する。バイアルの内容物を水（４ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予めWaters Light C-18 Sep−Pakを添加）に通して、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２ｍＬ）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例５
５ａ．コハク酸４−（４−オキソ酪酸メチルエステル）ベンジルエステルメチルエステル

ジクロロメタン（５０ｍＬ）を充填した１００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジルアルコール（２０ｇ、０．１８５モル）を加える。フラスコを０℃に冷却する。次いで該フラスコに、塩化アルミニウム（１．８５モル）および３−クロロカルボニルプロピオニルメチルエステル（０．３７モル）を加える。混合物を３時間攪拌した後、水をフラスコにゆっくり加える。内容物を分液漏斗に注ぎ、各層を分離する。水性層をジクロロメタンで抽出し、有機層をコンバインし、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得、これをそのまま次工程に用いる。

５ｂ．４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル

５０ｍＬ丸底フラスコのメタノールに、コハク酸４−（４−オキソ酪酸メチルエステル）ベンジルエステルメチルエステル（１５ｇ、４４．６ミリモル）を溶解する。次いで該溶液にナトリウムを、ｐＨ９になるまで加える。溶液を２時間攪拌した後、回転エバポレーターでメタノールを除去し、粗残渣を酢酸エチルに溶かし、水および塩水で洗い、その後乾燥し、濾過する。有機溶媒を減圧除去し、得られる粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望生成物を得る。

５ｃ．４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−酪酸メチルエステル

４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−４−オキソ酪酸メチルエステル（８ｇ、３６ミリモル）を、メタノールに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、乾燥基準１０％ｗｔ）を加える。次いでフラスコをゴム隔壁で密封し、Ｈ_２ガス充満バルーンを取付ける。次いで不均質な混合物を４時間攪拌した後、バルーンと栓を取除き、水素を逃がす。次に反応混合物を珪藻土（Celite（登録商標））のパッドで濾過し、得られる濾液を減圧濃縮して、所望生成物を得る。

５ｄ．２−チオ−３−メチルクロメン（chromen）−４−オン

カリウムｔ−ブトキシド（０．５９９ミリモル）を充填した２５０ｍＬ丸底フラスコに、温度を１５〜２２℃に冷却維持しながら、７５ｍＬのトルエン中の１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（３０ｇ、０．１９９ミリモル）および二硫化炭素（０．２４ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で４日間攪拌した後、水（２５０ｍＬ）に注ぐ。水性層を分離し、ジクロロメタンで洗い、酢酸でｐＨ５になるまで酸性化する。

これを再度２時間攪拌した後、水性層を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出する。次いで有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った後、水洗する。次いで有機層を塩水で乾燥し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。有機溶媒の除去後に得られる粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン）で精製して、純粋な２−チオ−３−メチルクロメン−４−オンを得る。

５ｅ．２−（４−（酪酸メチルエステル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（３３．６ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３．６ミリモル）を充填する。次いでフラスコにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、フラスコを０℃に冷却する。該混合物を３０分間攪拌した後、２−チオ−３−メチルクロメン−４−オン（２２．４ミリモル）および４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−酪酸メチルエステル（７ｇ、３３．６ミリモル）を一度に加える。反応混合物を室温まで加温せしめ、２４時間攪拌する。次いで５％ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に注ぐ。

次に水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、上記生成物を得る。

５ｆ．２−（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに水素化リチウムアルミニウム（３３．２ミリモル）を充填し、これにエーテル（２５ｍＬ）を加え、フラスコを０℃に冷却する。

上記フラスコに均圧滴下漏斗で、エーテルに溶解した２−（４−（酪酸メチルエステル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン（７．５ｇ、２２．１５ミリモル）をゆっくりと加える。反応混合物を３時間攪拌した後、これに水（１．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．２５ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）を連続して加える。これを２０分間攪拌させた後、内容物を濾過する。濾液を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）で精製して、上記生成物を得る。

５ｇ．２−（４−（４−トシルオキシブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに２−（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン（６．０ｇ、１６．９ミリモル）を充填し、これにピリジン（１５ｍＬ）を加える。次いでトルエンスルホニルクロリド（２５．４ミリモル）を一度に加え、混合物を８時間攪拌した後、これに水および酢酸エチルを加える。内容物を分液漏斗に注ぎ、各層を分離する。有機層を５％ＣｕＳＯ_４（１０ｍＬ×２）、次いで水おび塩水で洗う。次いでこれを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を得る。

５ｈ．２−（４−（４−フルオロブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン

２５ｍＬ丸底フラスコにＴＨＦに、２−（４−（４−トシルオキシブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン（７．５ｇ、１４．７ミリモル）を溶解する。次いでこれにフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．７ミリモル）を加え、溶液を２時間加熱還流する。内容物を回転エバポレーターで濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。

５ｉ．２−（４−（４−［１８Ｆ］−フルオロブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オン

５μＬの水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）含有のバキュティナーに、水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を加える。混合物を１００℃の油浴にて、窒素下で濃縮し、２５０μＬのアセトニトリルを加え、またこれを窒素下で濃縮する。これらの手順を２回繰返し、次いでこれに１００μＬのアセトニトリルを加え、内容物を減圧に付す。乾燥時点に先立ってＴＨＦを加え、その後５ｍｇの２−（４−（４−トシルオキシブチル）フェニルメチル）チオ３−メチルクロメン−４−オンを加える。次いで混合物を７０℃の油浴にて、３０分間加熱する。次いでこれを水で希釈し、Ｃ１８ Sep−Pakに加え、水でリンスし、アセトニトリルで溶離して、上記化合物を得る。

実施例６
６ａ．２−エチルチオ−３−メチルクロメン−４−オンの合成

２−チオ−３−メチルクロメン−４−オン（１０ｇ、５２ミリモル）含有の丸底フラスコに、ＤＭＦを加える。次いでフラスコに、ヨードエタン（６２．４ミリモル）および炭酸カリウム（６２．４ミリモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌する。次いで反応液に水を加え、これを分液漏斗に注ぐ。次いで水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。有機層の濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）で精製して、所望生成物を得る。

６ｂ．２−エチルスルフィニル−３−ヒドロキシメチルクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに、二酸化セレン（１３．６ミリモル）および９０％ｔ−ブチルハイドロパーオキシド（５４．５ミリモル）を充填する。次いでこれにジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。フラスコに２−エチルチオ−３−メチルクロメン−４−オン（６ｇ、２７．２ミリモル）を加え、反応混合物を１０時間攪拌する。ジクロロメタンを回転エバポレーターで除去し、残渣にエーテルを加える。

有機相を１０％ＫＯＨでおよび塩水で１回洗う。溶媒を再度除去し、フラスコに冷酢酸と硫化メチルを加える。内容物を数時間攪拌した後、フラスコに２０％Ｋ_２ＣＯ_３を加える。水性相を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）で精製する。

６ｃ．２−エチルスルフィニル−３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル）クロメン−４−オン

２５ｍＬ丸底フラスコのジクロロメタン（２０ｍＬ）に、２−エチルスルフィニル−３−ヒドロキシメチルクロメン−４−オン（５ｇ、１９．８ミリモル）を溶解し、これにジヒドロピラン（２９．７ミリモル）およびトルエンスルホン酸（０．９９モル）を加える。反応混合物を３時間攪拌した後、これを分液漏斗に注ぎ、水を加える。次いで酢酸エチルを加え、各層を分離する。有機層を水（１０ｍＬ×３）および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）で精製して、上記生成物を得る。

６ｄ．２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル）クロメン−４−オン

２５ｍＬ丸底フラスコに、２−エチルスルフィニル−３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル）クロメン−４−オン（５ｇ、１４．８７ミリモル）を入れる。次いでこれにアセトニトリルを加えた後、４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタン（７４．３ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、溶媒を減圧除去する。得られる粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を得る。

６ｅ．２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−ヒドロキシメチルクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコのテトラヒドロフランに、２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチル）クロメン−４−オン（５．５ｇ、１２．５５ミリモル）を溶解する。

次いで酢酸と水を、ＴＨＦ：酢酸：水＝４：２：１（２８ｍＬ）となるように加える。フラスコを４５℃に加温し、混合物を３時間攪拌する。フラスコを冷却後、内容物を分液漏斗に注ぎ、水性層を酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、上記生成物を得る。

６ｆ．２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−トシルオキシメチルクロメン−４−オン

２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−ヒドロキシメチルクロメン−４−オン（３ｇ、８．４７ミリモル）を入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解する。次いでこれに、トルエンスルホニルクロリド（１２．７ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌する。次いで溶媒を減圧除去し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、上記化合物を得る。

６ｇ．２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−フルオロメチルクロメン−４−オン

１５ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−トシルオキシメチルクロメン−４−オン（３ｇ、５．９ミリモル）を入れ、これにフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．９ミリモル）を加える。溶液を３時間加熱還流した後、全ての揮発分を除去し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。

６ｈ．２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−［１８Ｆ］−フルオロメチルクロメン−４−オン

５μＬの水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗｔ水溶液）含有のバキュティナーに、水性１８Ｆ（１６ｍＣｉ、０．１ｍＬ）を加える。混合物を１００℃の油浴にて、窒素下で濃縮し、２５０μＬのアセトニトリルを加え、また窒素下で濃縮する。かかる操作を２回繰返し、次いでこれに１００μＬのアセトニトリルを加え、内容物を減圧に付す。完全な乾燥に先立ち、ＴＨＦを加えた後、５ｍｇの２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チオ−３−トシルオキシメチルクロメン−４−オンを加える。次いで混合物を、７０℃の油浴にて３０分間加熱する。次いでこれを水で希釈し、Ｃ１８ Sep−Pakに加え、水でリンスし、アセトニトリルで溶離して、上記化合物を得る。

実施例７
７ａ．２’−ｔ−ブトキシ−６’−ヒドロキシプロピオフェノン

１００ｍＬ丸底フラスコに、２’，６’−ジヒドロキシプロピオフェノン（２５ｇ、０．１５モル）を加え、次いでこれにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加える。

次いでこれを−７５℃に冷却し、これに２．６ｍＬのＨ_３ＰＯ_４を加えた後、６．２２ｍＬのエーテル性三フッ化ホウ素、次いでイソブチレン（１２５ｍＬ）を加える。次いで反応液を−７５℃で１．５ｈｒ攪拌し、次いで室温で一夜攪拌する。反応混合物を２Ｎ水酸化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。次いで有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液の濃縮後に得られる粗残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、上記生成物を得る。

７ｂ．５−ｔ−ブトキシ−２−チオ−３−メチルクロメン−４−オン

カリウムｔ−ブトキシド（２７０ミリモル）を充填した１００ｍＬ丸底フラスコに、温度を１５〜２２℃に冷却維持しながら、５０ｍＬのトルエン中の２’−ｔ−ブトキシ−６’−ヒドロキシプロピオフェノン（２０ｇ、９０ミリモル）および二硫化炭素（９９ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で４日間攪拌した後、これを水（２５０ｍＬ）に注ぐ。水性層を分離し、ジクロロメタンで洗い、酢酸でｐＨ５になるまで酸性化する。

これを再び２時間攪拌した後、水性層を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出する。次いで有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った後、水洗する。次に有機層を塩水で、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液の濃縮後に得られる粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な２−チオ−３−メチルクロメン−４−オンを得る。

７ｃ．２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−ｔ−ブトキシクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（３７．８ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３７．８ミリモル）を充填する。次いでフラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、フラスコを０℃に冷却する。混合物を３０分間攪拌した後、２−チオ−３−メチル−５−ｔ−ブトキシクロメン−４−オン（１０ｇ、３７．８ミリモル）および４−ｔ−ブチルベンジルアルコール（３８ミリモル）を一度に加える。反応混合物を室温まで加温せしめ、２４時間攪拌する。次いで５％ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物を分液漏斗に注ぐ。水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記生成物を得る。

７ｄ．２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−ヒドロキシクロメン−４−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−ｔ−ブトキシクロメン−４−オン（１０ｇ、２４．３ミリモル）を充填する。次いでこれに無水トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で８時間攪拌する。次いでフラスコにジクロロメタンを加え、混合物を分液漏斗に注ぐ。これを水、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。次いで濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望生成物を得る。

７ｅ．２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−トシルオキシクロメン−４−オン

２５ｍＬ丸底フラスコのピリジンに、２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−ヒドロキシクロメン−４−オン（５ｇ、１４．１ミリモル）を溶解し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５ミリモル）を加える。反応混合物を８時間攪拌する。次いでフラスコに水を加え、内容物を分液漏斗に注ぐ。酢酸エチルを加え、各層を分離する。次いで有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、上記生成物を得る。

７ｆ．２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−フルオロクロメン−４−オン

１５ｍＬ丸底フラスコのＴＨＦに、２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−トシルオキシクロメン−４−オン（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を溶解し、これにフッ化カリウム（０．３９ミリモル）および Kryptofix（０．３９ミリモル）を加える。溶液を３時間加熱還流した後、これを室温まで冷却する。反応混合物を濃縮し、得られる粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記生成物を得る。

７ｇ．２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−［^１８Ｆ］−フルオロクロメン−４−オン

３００ｍｇの^１８Ｏ水中の１００ｍＣｉの^１８Ｆ含有の５ｍＬ反応バイアルに、１０ｍｇの Kryptofix、１ｍｇの炭酸カリウム、０．００５ｍＬの水および０．９５ｍＬのアセトニトリルからなる１ｍＬ溶液を加える。バイアルを加熱して、全溶媒を除去し、該バイアルに乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を加える。これも蒸発で除去する。次いでこれに、２−（４−ｔ−ブチルベンジルメルカプト）−３−メチル−５−トシルオキシクロメン−４−オン（５ｍｇ）／アセトニトリルを加える。バイアルを密封し、１００℃で３０分間加熱する。混合物をジクロロメタンで希釈し、Sep−Pakに通し、テトラヒドロフランで溶離する。溶媒を蒸発して、所望化合物を得る。

実施例８
８ａ．２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−クロメン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン

四塩化炭素（３００ｍＬ）中の１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン（３７ｇ、０．１モル、Chemistry and Biology 2000, 7, 979）の溶液に、反応混合物の連続した変色が得られる速度で臭素（１６．０ｇ、０．１モル）を加える。添加終了後（約１０分）、反応混合物を減圧蒸発して、２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノンを得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。

８ｂ．２［^１８Ｆ］フルオロ−１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン

３００ｍｇの^１８Ｏ水中の５０ｍＣｉの^１８Ｆ含有の５ｍＬ反応バイアルに、１０ｍｇのKryptofix、１ｍｇの炭酸カリウム、０．００５ｍＬの水および０．９５ｍＬのアセトニトリルからなる１ｍＬ溶液を加える。バイアルを加熱して、全溶媒を除去し、再びバイアルに乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を加え、これをもう一度減圧除去する。次いでバイアルに、トリブチル−［２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロペニル］−スタンナン（５ｍｇ）／アセトニトリルを加える。バイアルを密封し、３０分間１００℃に加熱する。混合物をジクロロメタンで希釈し、Sep−Pakに通し、ＴＨＦで溶離する。濾液を濃縮して、２−［^１８Ｆ］フルオロ−１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノンを得る。

実施例９
９ａ．１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６ｍＬ）の攪拌冷（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン（１８４．１ｍｇ、０．５ミリモル）を滴下する。得られる反応混合物を３０分間攪拌してから、（＋／−）−カンフォリル−スルホニルオキサジリジン（１８７ｍｇ、０．７５ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を滴下する。１５分後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｉ水溶液を加えて反応を抑え、ジエチルエーテルで希釈する。混合物を室温まで加温せしめる。水性層をジエチルエーテルで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノンを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

９ｂ．トルエン−４−スルホン酸２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチルエステル

ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン（２８ｍｇ、０．０７３ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．３ｍｇ、０．０８０ミリモル）およびピリジン（６．４７μＬ、０．０８０ミリモル）を加える。反応混合物の攪拌を室温で続ける。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

９ｃ．１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２［^１８Ｆ］フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エタノン

シラン処理した栓をもつ薄厚１０mLの、シラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗ／ｖ水溶液、５μＬ）と、１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリル（２００μＬ×３）の添加と蒸発を繰返して乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。

完全な溶媒除去に先立ち、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、バイアルをクリンプせず（uncrimped）、トルエン−４−スルホン酸２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−オキソ−１−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）エチルエステル（２mg）を一度に加える。バイアルに再びフタをし、６５℃で３０分間加熱する。冷却後、バイアルを水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通して、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例１０
１０ａ．６−［２−ヨード−１−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−ビニル］−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン

ジヨードメタン（２６．８８ｇ、０．１モル）およびトリフェニルホスフィン（２６．２３ｇ、０．１モル）をエーテルに溶解し、室温で２４時間攪拌する。得られるイリド塩を濾取し、減圧乾燥する。

イリド塩をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、−７８℃に冷却する。攪拌混合物に、Ｎ−ナトリウム・ヘキサメチルジシラジド（１８．３４ｇ、０．１モル）を滴下する。反応混合物を３０分間攪拌する。反応混合物に、ＴＨＦ（５０mL）に溶解したケトン（３６．８２ｇ、０．１モル）を加える。反応液を０℃に加温する。２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃl水溶液で反応を抑える。水性層をジエチルエーテルで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。

１０ｂ．トリブチル−［２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）プロペニル］−スタンナン

１,４−ジオキサン（９mL）中の６−［２−ヨード−１−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−ビニル］−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（９７４mg、１．９８ミリモル）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルエテニル−スタンナン（６５０mg、２．０５ミリモル）、ＬiＣl（２５２mg、５９４ミリモル）Ｐd(ＰＰh_３)_４（４６mg、０．０４ミリモル）、および少量の２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール結晶を加える。得られる懸濁液を４時間加熱還流し、室温に冷却し、ピリジン（１mL）およびフッ化ピリジニウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液、２mL、２．８ミリモル）で処理する。得られる混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、珪藻土（Celite）の小パッドで濾過する。濾液を水、１０％ＨＣl、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をさらに精製せずに、次工程に用いる。

１０ｃ．６−［２−［１８Ｆ］フルオロ−１−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−ビニル］−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン

３００mgの^１８Ｏ水中の５ｍＣiの^１８Ｆ含有の５mL反応バイアルに、１０mgの Kryptofix 、１mgの炭酸カリウム、０．００５mLの水および０．９５mLのアセトニトリルからなる１mL溶液を加える。バイアルを加熱して、全溶媒を除去し、再びバイアルに乾燥アセトニトリル（１mL）を加え、これをもう一度減圧除去する。次いでバイアルに、トリブチル−［２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）プロペニル］−スタンナン（５mg）／アセトニトリルを加える。バイアルを密封し、１００℃に３０分間加熱する。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋに通し、ＴＨＦで溶離する。濾液を濃縮して、６−［２−［１８Ｆ］フルオロ−１−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−ビニル］−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを得る。

実施例１１
１１ａ．４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸

無水ＴＨＦ（５０mL）中の６−ブロモ−２,２−ジメチル−クロマノール−４−オール（２．４２ｇ、１０ミリモル、Buckle D.R. らの J. Med. Chem. １９９０，３３，３０２８）の溶液を、−７８℃に冷却する。攪拌反応混合物に、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中２．５Ｍ、９．０mL、２２．６ミリモル）を滴下する。

反応混合物の攪拌を−７８℃で、さらに１５分間続ける。反応混合物に二酸化炭素ガスを吹き込み、温度を２５℃まで上げる。１２時間後、揮発分を減圧下で蒸発除去し、粗物質を水に溶かす。水性層を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を精製せずに、次工程に用いる。

１１ｂ．４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル

（３,４,５−トリメトキシフェニル）メタノール（１．９８ｇ、１０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１．４７ｇ、１２ミリモル）を、無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解する。溶液を０℃に冷却する。ジクロロメタン（５０mL）に溶解した１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．３１ｇ、１５ミリモル）を滴下する。反応混合物の攪拌を０℃でさらに２時間続け、次いで室温に到達せしめる。１２時間後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃlを加えて、反応を抑える。水性層をジクロロメタンで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシベンジルエステルを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

１１ｃ．２,２−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル

ジクロロメタン（１．５mL）中の４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシベンジルエステル（２９．４mg、０．０７３ミリモル）の攪拌溶液に、ＴsＣl（１５．３mg、０．０８０ミリモル）およびピリジン（６．４７μＬ、０．０８０ミリモル）を加える。反応混合物の攪拌を室温で続ける。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２,２−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステルを得る。

１１ｄ．４−［１８Ｆ］フルオロ−２,２−ジメチル−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル

シラン処理した栓をもつ薄厚１０mLの、シラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗ／ｖ水溶液、５μＬ）、および１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリル（２００μＬ×３）の添加と蒸発を繰返して乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。完全な溶媒除去に先立ち、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、バイアルをクリンプせず、２,２−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−クロマン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル（２mg）を一度に加える。

バイアルに再びフタをし、６５℃で３０分間加熱する。冷却後、バイアルを水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通して、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例１２
８−［１８Ｆ］フルオロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステルの合成

シラン処理した栓をもつ薄厚１０mLの、シラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗ／ｖ水溶液、５μＬ）、および１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を充填する。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリル（２００μＬ×３）の添加と蒸発を繰返して乾燥する。アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。

完全な溶媒除去に先立ち、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、バイアルをクリンプせず、２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル（Chemistry and Biology ２０００，７，９７９により前もって製造、２mg）を、一度に加える。バイアルに再びフタをし、６５℃で３０分間加熱する。室温に冷却後、バイアルを水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通して、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例１３
１３ａ．（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル

ＴＨＦ（２５mL）中のリチウム・ジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（８．８ミリモル）から製造）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５mL）の溶液に−７８℃にて、ＴＨＦ（２５mL）中のトリメチルシリルクロリド（４．５２ｇ、１４ミリモル）および（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）酢酸エチルエステル（２．０３ｇ、８ミリモル）を連続して加える。

混合物を、−７８℃で１ｈ攪拌する。攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１２ｇ、８．４ミリモル）を一度に加える。反応混合物を３時間にわたり０℃まで加温せしめ、０℃で３０分間攪拌し、次いで水で希釈する。水性層をジクロロメタンで抽出する。コンバインした有機層を、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

１３ｂ．（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル

４−メルカプト−フェノール（１．２６ｇ、１０ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０ミリモル）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７４ｇ、２ミリモル）をＤＭＦ（２０mL）に溶解した溶液に、４−クロロ−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．８８ｇ、１０ミリモル）／ＤＭＦ（１０mL）を滴下する。反応混合物の攪拌を室温で続ける。１２時間後、反応混合物に３％水性ＨＣl を加えて、反応を抑える。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

１３ｃ．４−［２−ヒドロキシ−１−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−フェノール

ＴＨＦ（３２．７mL）中の水素化リチウム・アルミニウム（３．１５ｇ、１２．７ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（３０mL）に溶解した（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．８ｇ、１２．７ミリモル）を急速に加える。反応混合物を室温で攪拌する。１．５時間後、反応混合物に２．５Ｎ−ＨＣl を加えて反応を抑え、次いで水で希釈する。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

１３ｄ．２−［４−（１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルスルファニル）］−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エタノール

乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の４−［２−ヒドロキシ−１−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−フェノール（２．８３ｇ、８．４１ミリモル）、炭酸カリウム（２．３５ｇ、１６．８２ミリモル）、ヨウ化カリウム（２．３７ｇ、１４．２３ミリモル）およびヨウ化銅（３３mg、０．１７ミリモル）の混合物に、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（１．７２ｇ、１６．８ミリモル）を加える。次いで反応混合物を７０℃に加熱する。４時間後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。

１３ｅ．２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルスルファニル）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エタノール

Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（９．５３mL）を１８５℃に加熱する。２−［４−（１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルスルファニル）］−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エタノール（１６．１１ｇ、０．０４ミリモル）を滴下する。次いで反応混合物を１９５℃に加熱する。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈する。有機層を５％ＨＣl で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望生成物を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。

１３ｆ．トルエン−４−スルホン酸２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルスルファニル）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エチルエステル

ジクロロメタン（１．５mL）中の２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルスルファニル）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エタノール（２９．３mg、０．０７３ミリモル）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．３mg、０．０８０ミリモル）およびピリジン（６．４７μＬ、０．０８０ミリモル）を加える。反応混合物の攪拌を室温で続ける。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

１３ｇ．６−［２−［１８Ｆ］フルオロ−１−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン

シラン処理した栓をもつ薄厚１０mLの、シラン処理したバキュティナーに、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％ｗ／ｖ水溶液、５μＬ））を充填し、１８Ｆ／水の溶液（１０ｍＣi、２００μＬ）を加える。得られる混合物を窒素流下、１００℃で蒸発乾固する。残渣をさらに、アセトニトリル（２００μＬ×３）の添加と蒸発を繰返して乾燥する。

アセトニトリルの追加アリコートを加え、加熱せずに減圧濃縮する。完全な溶媒除去に先立ち、ＴＨＦ（１５０μＬ）を加え、バイアルをクリンプせず、２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルスルファニル）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−エチルエステル（２mg）を一度に加える。バイアルに再びフタをし、６５℃で３０分間加熱する。冷却後、バイアルを水（４mL）で希釈し、シリカゲルカートリッジ（予め Waters Light Ｃ−１８ Sep Pak を添加）に通して、サンプルを装填する。カートリッジを水でリンスし、アセトニトリル（２mL）で溶離する。アセトニトリルを蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得る。

実施例１４
実施例１４ａ：４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）安息香酸メチルエステルの合成

ジエチルアミン（２００mL）中のメチル・４−ブロモベンゾエート（１３．４ｇ、０．６２ミリモル）の攪拌溶液に、塩化パラジウム（０．５５ｇ、３．０６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６２ミリモル）を加える。溶液を脱泡し、ヨウ化銅（０．１２ｇ、０．６２ミリモル）および３−ブチン−１−オール（４．３４ｇ、６２ミリモル）を加える。反応混合物の攪拌を室温で一夜続ける。

その２日後に、０．５モル％の塩化パラジウム、１．０モル％のトリフェニルホスフィン、および１２モル％の３−ブチン−１−オールを追加する。ＬＣＭＳにより反応がいったん終了すれば、反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルと酢酸エチルのスラリーに溶かす。有機溶媒を除去し、残った乾燥シリカゲルをガラス濾過器に詰める。ヘキサン／酢酸エチル（１：４）混合物で洗った後、酢酸エチル（１００％）で洗って、所望生成物の４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）安息香酸メチルエステル（１１．９ｇ、０．５８ミリモル）を得る（収率９４％）。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.9 (s, 3H), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 2.71 (2H, t, J=6.0 Hz).

実施例１４ｂ：４−（４−ヒドロキシ−ブチル）安息香酸メチルエステルの合成

エタノール（６０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）安息香酸メチルエステル（６．２９ｇ、０．０３１モル）の撹拌溶液に、パラジウム／炭素（炭素上１０％、５ｇ）を加え、反応混合物を５０ｐｓｉで水素添加する。２０時間後、反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して所望生成物の４−（４−ヒドロキシ−ブチル）安息香酸メチルエステル（５．６７ｇ、０．０２７モル）を得る（収率８９％）。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.71 (2H, m), 1.58 (2H, m).

実施例１４ｃ：４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタン−１−オールの合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−ブチル）安息香酸メチルエステル（２．２４ｇ、０．０１モル）の撹拌溶液に、水素化リチウム・アルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．０ｍＬ）を滴下する。

滴下終了後、反応混合物の撹拌を室温で続ける。６時間後、反応混合物に水を加えて、反応を抑える。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタン−１−オールを黄色油状物で得る（１．９０ｇ、０．０１モル、収率９８％）。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.60 (2H, s), 3.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.56 (2H, m); ¹³C (CDCl₃, 150 MHz): δ141.7, 138.5, 128.5, 127.0, 65.0, 62.5, 35.2, 32.1, 27.5.

実施例１４ｄ：４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］安息香酸メチルエステルの合成

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−ブチル）安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液に、イミダゾール（１４７ｍｇ、２．１６ミリモル）、次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３２４ｍｇ、２．１６ミリモル）を加える。反応液を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で監視する。出発物質の消費後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和重炭酸ナトリウム（１回）で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る（３６０ｍｇ、収率７７％）。この粗油状物をさらに精製せずに、次工程に供す。

実施例１４ｄ：｛４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−メタノールの合成

ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］安息香酸メチルエステル（０．８０ｇ、２．４８モル）の撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化リチウム・アルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．９６ｍＬ）を滴下する。

滴下終了後、反応混合物の撹拌を室温で続ける。２時間後、反応混合物に水を加えて、反応を抑える。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製して、｛４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−メタノール（０．６５ｇ、２．２１モル、収率８９％）を得る。

実施例１４ｅ：２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

２−メルカプト−クロメン−４−オン（１．５２ｇ、７．９０ミリモル）および４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ブタン−１−オール（１．９０ｇ、９．９０ミリモル）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＰＰｈ_３固体（３．１１ｇ、１１．９０ミリモル）およびＤＩＡＤ（２．３０ｍＬ、１１．９０ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物の撹拌を室温で続ける。２０時間後、反応混合物を水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。

粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン（１．２９ｇ、３．６４ミリモル）を妥当な収率（４６％）で得る。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ8.18 (1H, dd, J=7.9,1.3 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=8.6, 7.2, 1.7 Hz), 7.31 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.12 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.36 (2H, s), 3.62 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.00 (3H, s),1.67 (2H, m), 1.56 (2H, m); ¹³C (CDCl₃, 150 MHz): δ174.9, 161.3, 156.0, 141.5, 133.2, 132.3, 128.3, 128.2, 125.7, 124.5, 122.2, 117.2, 116.3, 62.3, 34.7, 31.8, 29.2, 26.9, 10.1.;
ＭＲＭＳ（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｏ_３Ｓとして）：計算値３５５．１３６３、実測値３５５．１３６４

実施例１４ｆ：トルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルスルファニルメチル）−フェニル］−ブチルエステル

２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）を無水ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（１９４ｍｇ、１．０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１．０１ミリモル）およびＴＥＡ（０．２１３ｍＬ、１．５２ミリモル）を加える。反応混合物の撹拌を室温で続ける。３時間後、反応混合物を水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。

粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、トルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルスルファニルメチル）−フェニル］−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．５５ミリモル）を妥当な収率（６５％）で得る。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ8.18 (1H, dd, J=7.9,1.3 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2 Hz). 7.62 (1H, m), 7.39 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.37 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 1.65 (4H, m); ¹³C (CDCl₃, 150 MHz): δ175.5, 162.2, 156.7, 144.9, 141.5, 134.1, 133.4, 133.0, 130.0, 129.1, 129.0, 128.1, 126.5 125.3, 122.9, 117.5, 117.0, 70.5, 35.3, 34.9, 28.6, 27.2, 21.8, 10.8.;
ＨＲＭＳ（Ｃ_２８Ｈ_２８Ｏ_５Ｓ_２として）：計算値５０９．１４５０、実測値５０９．１４４１

実施例１４ｇ：２−［４−（４−フルオロ−ブチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

無水アセトニトリル（０．２ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルスルファニルメチル）−フェニル］−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２０ミリモル）の溶液に、ＫＦ（２．２８ｍｇ、０．０４ミリモル）および Kryptofix（１４．８ｍｇ、０．０４ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を９０℃に加熱する。２５分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。

粗物質を逆相クロマトグラフィー（Luna、１０ｕ、Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロ、２０％の水／水中９０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（両移動相の調節剤として））で精製して、２−［４−（４−フルオロ−ブチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン（３．３ｍｇ、０．０１ミリモル）を妥当な収率（４６％）で得る。
¹⁹F (CDCl₃, 564 MHz): δ-218.67(1F, m). ¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ8.18 (1H, dd, J=7.8,1.8 Hz), 7.60 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.31 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.47 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.36 (2H, s), 2.63 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.03 (3H, s), 1.69 (4H, m); ¹³C (CDCl₃, 150 MHz): δ175.3, 162.0, 156.5, 141.7, 133.8, 132.7, 128.8, 126.2 125.2, 122.6, 117.3, 116.8, 84.4 (83.3), 35.1, 35.0, 29.9 (29.8), 26.9, 10.5.

実施例１５
実施例１５ａ：２−｛４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニルオキシ｝−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

反応フラスコに、ＮａＨ固体（３７ｍｇ、１．５ミリモル）を入れ、氷浴で０℃に冷却する。反応フラスコに撹拌下、乾燥ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−メタノール（３７７ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合物の撹拌をさらに、０℃で１時間続ける。撹拌混合物に、２−メタンスルホニロ−３−メチル−クロメン−４−オン（０．９２ｇ、３．８４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合物の撹拌を室温で続ける。ＴＬＣの判定でいったん反応が完了すれば、反応混合物を０℃に冷却し、水で反応を抑える。

水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−｛４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニルオキシ｝−３−メチル−クロメン−４−オン（２５８ｍｇ、０．７３ミリモル、４９％）を得る。ＨＲＭＳ（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｏ_４Ｓｉとして）：計算値４５３．２４５５、実測値４５３．２４５７

実施例１５ｂ：２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルオキシ）−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

２−｛４−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−フェニルオキシ｝−３−メチル−クロメン−４−オン（２５８ｍｇ、０．５７ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、１．１５ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１ｈ撹拌し、次いで水で反応を抑える。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製して、２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルオキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン（１０１ｍｇ、０．３０ミリモル）を妥当な収率（５２％）で得る。ＨＲＭＳ（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｏ_４として）：計算値３３９．１５９０、実測値：３３９．１５９１

実施例１５ｃ：トルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ブチルエステルの合成

２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルオキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン（１０１ｍｇ、０．３０ミリモル）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（６８ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３６ミリモル）を加える。反応混合物の撹拌を室温で続ける。２０ｈ後、反応混合物を水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。

粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝４：１）で精製して、トルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ブチルエステル（７５．２ｍｇ、０．１５ミリモル）を妥当な収率（５１％）で得る。
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ8.21 (1H, dd, J=8.2,1.5 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.3 Hz). 7.60 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=7.9 Hz), 5.43 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.68 (4H, m);); ¹³C (CDCl₃, 150 MHz): δ178.2, 161.8, 152.2, 144.2, 141.9, 132.7, 132.2, 131.9, 129.3, 128.3, 127.7, 127.4, 125.6, 127.7, 122.1, 116.1, 70.1, 69.8, 34.3, 27.9, 26.5, 21.1, 6.7.
ＨＲＭＳ（Ｃ_２８Ｈ_２８Ｏ_６Ｓとして）：計算値５４５．１４９８、実測値５１５．１４９３

実施例１５ｄ：２−［４−（４−フルオロ−ブチル）−ベンジルオキシ］−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸４−［４−（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ＫＦ（４．７２ｍｇ、０．０８ミリモル）および Kryptofix（３０．６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を９０℃に加熱する。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。

粗物質を逆相クロマトグラフィー（Luna、１０ｕ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロ、３０％の水／水中９０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（両移動相の調節剤として））で精製して、２−［４−（４−フルオロ−ブチル）−ベンジルオキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン（６．８ｍｇ、０．０２ミリモル）を低収率（１３．６％）で得る。
^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、５６４ＭＨｚ）：δ−２１８．７２（１Ｆ，ｍ）。ＨＲＭＳ（Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＯ_３として）：計算値３４１．１５４７、実測値３４１．１５４７
¹H (CDCl₃, 600 MHz): δ8.21 (1H, dd, J=8.3,1.6 Hz), 7.60 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.22 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 4.50 (1H, m), 4.41 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.99 (3H, s), 1.75 (4H, m).

実施例１６
実施例１６ａ：２−（４−ヨード−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成

ＤＭＦ（３１６ｍＬ）中の４−ヨード−ヘンジルブロミド（９．０４ｇ、３０．４ミリモル）の溶液に、フタルイミド（４．４７ｇ、３０．４ミリモル）および炭酸セシウム（１４．８６ｇ、４５．６ミリモル）を加える。

反応液を窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌する。翌日、反応混合物に水を加えて、反応を抑制する。反応を抑制した混合物から沈殿した生成物を濾別し、水洗し、白色固体として集める（９．５ｇ、収率８６％）。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.84 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.77 (s, 2H). ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): δ168.1, 138.0, 136.2, 134.3, 132.2, 130.8, 123.6, 93.7, 41.3.

実施例１６ｂ：２−［４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成

ＤＥＡ（２０ｍＬ）中の２−（４−ヨード−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ、５．５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１４．４ｍｇ、０．０５５ミリモル）および塩化パラジウム（５ｍｇ、０．０２８ミリモル）のスラリーに、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびヨウ化銅（１１ｍｇ、０．０５５ミリモル）を加えた後、３−ブチン−１−オール（４１７μＬ、５．５１ミリモル）を加える。反応液を窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌する。

翌日、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して、生成物を黄色固体で得る（０．７６ｇ、収率４５％）。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.36 (s, 4H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (q, 2H, J= 6.3 Hz), 2.68 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 1.80 (t, 1H, J= 6.4 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): δ 167.5, 135.5, 133.6, 131.5, 131.4, 128.0, 122.9, 122.5, 86.3, 81.5, 60.6, 40.8, 23.3.

実施例１６ｃ：２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成

エタノール／酢酸エチル（３：１、１６３ｍＬ）中の２−［４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ、６．５５ミリモル）の溶液に、パラジウム／炭素（１０ｗｔ％、１．０４ｇ）を加える。反応液を５０ｐｓｉの水素下、室温で一夜撹拌する。^１Ｈ−ＮＭＲで反応を監視して、生成物への変換を知る。

反応完了時、反応混合物を珪藻土（Celite）で濾過し、酢酸エチルで洗い、濃縮して生成物を黄色固体で得る（１．８８ｇ、収率９３％）。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (2H, m), 7.67 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.69 (q, 3H, J = 7.0 Hz), 3.60 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): 168.3, 142.2, 134.1, 134.0, 132.3, 128.8, 128.8, 123.5, 62.9, 41.5, 35.4, 32.4, 27.6.

実施例１６ｄ：２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

ｎ−ブタノール（５９ｍＬ）中の２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン（９６４ｍｇ、３．１２ミリモル）およびヒドラジン（２１５μＬ、６．８６ミリモル）の溶液を、１ｈ還流下に置く。

室温に冷却すると、沈殿物が形成し、これを濾別し、ｎ−ブタノールで洗う。次いで濾液を濃縮して、黄色固体の生成物を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.39 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 2.54 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.41 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): 168.3, 142.2, 134.1, 134.0, 132.3, 128.8, 128.8, 123.5, 62.9, 41.5, 35.4, 32.4, 27.6.

アセトニトリル（３７ｍＬ）中の２−メタンスルフィニル−３−メチル−クロメン−４−オン（０．３５ｇ、１．７８ミリモル）の溶液に、４−（４−アミノメチル−フェニル）−ブタン−１−オール（０．４７ｇ、２．１３ミリモル）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）を加える。反応液を５０℃油浴にて、Ｎ_２雰囲気下一夜撹拌する。翌日、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して油状物を得る。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、所望生成物を白色固体で得る（１２０ｍｇ、収率２０％）。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz ), 4.82 (bt, 1H, J = 5.9 Hz), 4.66 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 3.68 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.97 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.24 (bt, 1H, J = 5.3 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): δ 174.0, 160.3, 152.2, 141.4, 135.5, 130.7, 128.2, 126.9, 125.0, 123.8, 122.3, 115.8, 92.7, 61.5, 44.6, 34.8, 31.8, 27.2, 7.3.

実施例１６ｅ：トルエン−４−スルホン酸４−｛４−［（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブチルエステルの合成

０℃の氷浴にて、ジクロロメタン（３７ｍＬ）中の２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−メチル−クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．３６ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（４３．４ｍｇ、０．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４ミリモル）を加える。反応スラリーをＮ_２雰囲気下一夜撹拌し、室温までゆっくり一夜加温する。

翌日、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１→１：１、次いで１００％酢酸エチルに）で精製して、生成物を油状物で得る（４５ｍｇ、収率３１％）。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.19 (dd, 1H, J= 1.5 and 7.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.64 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 2.57 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.65 (m, 4H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): δ 174.9, 160.2, 152.8, 144.7, 141.5, 135.4, 133.1, 131.4, 129.8, 128.9, 127.9, 127.7, 125.9, 124.6, 122.8, 116.2, 93.4, 70.3, 45.5, 34.7, 28.4, 27.1, 21.6, 7.6.

実施例１６ｆ：２−［４−（４−フルオロ−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

ＡＣＮ（１．１ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸４−｛４−［（３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ブチルエステル（２４ｍｇ、０．０４９ミリモル）の溶液に、Ｋ２２２（３７ｍｇ、０．０９８ミリモル）、次いでＫＦ（６ｍｇ、０．０９８ミリモル）を加える。反応液を９０℃油浴にて、窒素雰囲気下３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで監視する。

次いで反応液を室温に冷却し、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（Luna、１０ｕ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロ、６０％の水／水中９０％アセテニトリル＋０．１％ＴＦＡ（両移動相の調節剤として））に直接注入する。所望の画分を集め、ｐＨ７．６に中和し、次いで凍結乾燥する。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で再精製して、所望生成物を固体で得る（０．３ｍｇ、収率＜２％）。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃/ DMSO-d₆): δ 8.03 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (m, 4H).

実施例１７
実施例１７ａ：３−メチル−２−メチルスルファニル−クロメン−４−オンの合成

アセトン（１２０ｍＬ）中の２−メルカプト−３−メチル−クロメン−４−オン（２．２６ｇ、１１．７６ミリモル）および炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７６ミリモル）の溶液に、ヨードメタン（８０７μＬ、１２．９３ミリモル）を加える。

反応液を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌してから、濃縮して粗油状物を得る。残渣を水に溶かし、５％ＨＣｌでｐＨ７に調整する。得られる水性層を酢酸エチルで洗う。次いで有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望生成物を黄色固体で得（１．９５ｇ、収率８０％）、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

実施例１７ｂ：２−メタンスルフィニル−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３−メチル−２−メチルスルファニル−クロメン−４−オン（１．９５ｇ、９．４５ミリモル）の溶液に０℃にて、ｍＣＰＢＡ（２ｇ、１１．８２ミリモル）を加える。

反応液を２時間撹拌する。出発物質の消費後、反応混合物を濾過し、得られる濾液を冷５％炭酸ナトリウム、水および飽和重硫酸ナトリウムで洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望生成物を淡黄色固体で得（１．７４ｇ、収率８３％）、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.55 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

実施例１７ｃ：２−メタンスルホニル−３−メチル−クロメン−４−オンの合成

ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３−メチル−２−メチルスルファニル−クロメン−４−オン（２．３９ｇ、１１．６ミリモル）の溶液に０℃にて、ｍＣＰＢＡ（４ｇ、１１．８２ミリモル）を加える。

反応液を２時間撹拌する。出発物質の消費後、反応混合物を濾過し、得られる濾液を冷５％炭酸ナトリウム、水および飽和重硫酸ナトリウムで洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望生成物を淡黄色固体で得（０．６８５ｇ、収率３３％）、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。
¹H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

実施例１８
実施例１８ａ：（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルの合成

メタノール（２６０ｍＬ）および硫酸（８ｍＬ）に、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（９．５ｇ、０．０４２ミリモル）を加える。添加終了後、反応液を一夜加熱還流する。翌日、反応混合物を冷却し、濃縮して粗油状物を得る。油状物を酢酸エチルに再溶解し、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、再び濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ペンタン＝５０：５０）で精製して、所望生成物を得る（１．５ｇ、回収出発物質に基づく収率７５％）。

実施例１８ｂ：（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルの合成

アセトン（５０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．１ｇ、１８．１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ミリモル）、塩化ベンジル（３．５８ｇ、２８．２８ミリモル）およびヨウ化カリウム（触媒量）を加える。

添加終了後、反応混合物を一夜加熱還流する。翌日、反応液を室温に冷却し、水で希釈する。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ペンタンから１００％酢酸エチルの勾配）で精製して、所望化合物を得る（１．５ｇ、２６％）。

実施例１８ｃ：２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノールの合成

（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．５７ｇ、１１．３ミリモル）を、ＴＨＦ（１１３ｍＬ）に溶解する。

撹拌反応混合物に、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．３ｍＬ）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で一夜撹拌し続ける。翌日、水で反応を抑える。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層の全てを、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得（２．８９ｇ、８９％）、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。

実施例１８ｄ：（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアルデヒドの合成

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（１．０ｇ、３．３ミリモル）の溶液に、Dess-Martin 試薬（１．５４ｇ、３．６ミリモル）および水（５９μＬ）を加える。

添加終了後、反応混合物を６時間撹拌し続ける。得られる沈殿物を濾去し、濾液を濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２から酢酸エチル／ヘキサン＝１：１の勾配）で精製して、所望化合物を黄色油状物で得る（５４７ｍｇ、５５％）。

実施例１８ｅ：２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−エタノンの合成

Chemistry and Biology ２０００，Vol.７，ｐ．９７９に従って製造した６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（５６７．７ｍｇ、２．３８ミリモル）／ＴＨＦ（７ｍＬ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８８Ｍ、０．９４ｍＬ、２．７１ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を−７８℃で撹拌し続ける。２５分後、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解した（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド（６１９．６ｍｇ、２．１７ミリモル）を加える。

添加終了後、反応液を１５分間撹拌し続け、次いで飽和塩化アンモニウムで反応を抑える。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：１）で精製して、所望生成物を得る（２００．５ｍｇ、収率２０％）。

実施例１８ｆ：２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−エタノンの合成

ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のＰＣＣ（６９．２ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した２−（４−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−エタノン（１１９．４ｍｇ、０．２７ミリモル）を加える。３．５ｈ後、反応混合物を予備含浸シリカゲルプラグ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合物で洗って、所望化合物を黄色油状物で集める（１６７ｍｇ、収率９７％）。

実施例１８ｇ：１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

メタノール（５．０ｍＬ）およびヘキサン（３．３ｍＬ）に２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−エタノン（６２．８ｍｇ）を溶解した溶液に、パラジウム／炭素（１９．１３ｍｇ、炭素上１０％）を加える。反応混合物を窒素で多数回パージしてから、水素雰囲気にさらす。室温および大気圧で水素添加を行なう。１５分後、反応液を再度窒素でパージし、反応混合物を濾過して、触媒を除去する。濾液を濃縮して、所望生成物を得る。

実施例１８ｈ：１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−エタノンの合成

ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（５．０ｍｇ、０．０１４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１Ｎ水溶液、２１．１μＬ、０．０２１ミリモル）、次いでフルオロエチルトシレート（６．１２ｍｇ、０．０２８ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を９０℃に加熱する。１時間後、反応混合物を室温まで冷却する。

冷却反応混合物に水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。逆相クロマトグラフィー（Luna、１０ｕ、Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロ、水中９０％アセトニトリル溶液７０％／水３０％、両移動相に０．１％ＴＦＡ使用）で精製して、所望化合物を得る（１．０５ｍｇ、収率１９％）。

実施例１９
実施例１９ａ：［１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニルオキシ］−トリメチル−シランの合成

ＣａＨから蒸留したｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（０．５５６ｍＬ、４．０４ミリモル）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５９Ｍ、１．５６ｍＬ、４．０４ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応混合物を−３０℃で３５分間撹拌し、次いで再び−７８℃に冷却する。撹拌反応混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＴＭＳ−Ｃｌ（０．５４６ｍＬ）および１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（１．２０ｇ、３．２３ミリモル）を滴下する。

滴下終了後、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し続けてから、−３０℃まで加温せしめる。−３０℃で１時間撹拌後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、室温に加温する。室温で反応混合物を濃縮し、得られる粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝４：１からペンタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、所望化合物を得る（８７９．１ｍｇ、回収した出発物質に基づく収率７４％）。

実施例１９ｂ：［１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

水（０．２７ｍＬ）およびアセトン（０．４８ｍＬ）に、四酸化オスミウム（２５％ｗｔ、０．５７４ｍＬ）およびＮＭＯ（１３．２４ｍｇ、０．１１３ミリモル）を溶解した溶液を、−５℃に冷却する。冷却撹拌溶液に、アセトン（０．２ｍＬ）に溶解した［１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニルオキシ］−トリメチル−シラン（５０ｍｇ、０．１１３ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液の撹拌を０℃で続ける。３ｈ後、亜硫酸水素ナトリウムおよびフロリシル（florisil）で反応を抑える。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝４：１からペンタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、所望化合物を得る（４．３ｍｇ、８％）。

実施例１９ｃ：トルエン−４−スルホン酸２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エチルエステルの合成

［１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３．４ｍｇ、０．００９ミリモル）を無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（１．９４ｍｇ、０．０１１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．２４ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびＴＥＡ（２１．３μＬ、０．０１５ミリモル）を加える。反応混合物の撹拌を室温で一夜続ける。翌日、反応混合物を水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

実施例１９ｄ：１−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

無水ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エチルエステル（２１．６ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ＫＦ（４．７２ｍｇ、０．０８ミリモル）および Kryptofix（３０．６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を９０℃に加熱する。１５分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

実施例２０
実施例２０ａ：７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−オンの合成

５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを、アセトン（８．４５ｍＬ）およびトルエン（４３ｍＬ）に溶解する。撹拌反応混合物に、ピロリジン（１．９０ｍＬ）を滴下する。滴下終了後、反応混合物を加熱還流する。翌日、反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ−ＨＣｌ（水性）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル＝９０：１０）で精製して、所望生成物を得る（３．１１ｇ、収率５３％）。

実施例２０ｂ：７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−オールの合成

メタノール（１７ｍＬ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−オン（１．５ｇ、５．９１ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ホウ水素化カリウム（０．３５１ｇ、６．５ミリモル）を加える。添加終了後、反応液を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｍ−ＨＣｌ（水性）で反応を抑える。水性層を酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してオフホワイト固体を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。

実施例２０ｃ：（７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−イルオキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シランの合成

ＤＭＦ（３．３３ｍＬ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−オール（３００ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液に、イミダゾール（１１９ｍｇ、１．７５ミリモル）、次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６３ｍｇ、１．７５ミリモル）を加える。翌日、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和重炭酸ナトリウム（１回）で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ペンタンから５０％ペンタン／酢酸エチル）で精製して、所望生成物を得る（２９０ｇ、収率６５％）。

実施例２０ｄ：１−［（４−ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジルオキシ−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の（７−ブロモ−３，３−ジメチル−クロマン−４−イルオキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２９０ｍｇ、０．７８ミリモル）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１１Ｍ、０．４２ｍＬ、０．８９ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物の撹拌を−７８℃で続ける。

２５分後、ＴＨＦ（０．４１ｍＬ）に溶解した（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アセトアルデヒド（１４９ｍｇ、０．７１ミリモル）を加える。添加終了後、反応液を１５分間撹拌し続け、次いで飽和塩化アンモニウムで反応を抑える。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製して、所望生成物を得る（５０ｍｇ、収率１４％）。

実施例２０ｅ：１−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

ＰＣＣ（２３．６ｍｇ、０．１１ミリモル）／ジクロロメタン（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した１−［（４−ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジルオキシ−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロマン−６−イル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（５０ｍｇ、０．０１ミリモル）を滴下する。２時間後、反応混合物を予備含浸シリカゲルプラグ（１００％ペンタン）に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合物で洗った後、１００％酢酸エチルで洗って、所望化合物を油状物で集める。

実施例２０ｆ：１−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

１−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（５４．５ｍｇ、１．０９ミリモル）を無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．６５ｍＬ、１．６５ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で１時間撹拌し、次いで水で反応を抑える。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

実施例２０ｇ：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジメチル−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−クロマン−４−イルエステルの合成

無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に１−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３．５ｍｇ、０．００９ミリモル）を溶解した溶液に、ＴｓＣｌ（１．９４ｍｇ、０．０１１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．２４ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびＴＥＡ（２１．３μＬ、０．０１５ミリモル）を加える。反応混合物の撹拌を室温で一夜続ける。翌日、反応混合物を水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

実施例２０ｈ：１−（４−フルオロ−２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノンの合成

無水ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸２−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イル）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エチルエステル（２１．６ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ＫＦ（４．７２ｍｇ、０．０８ミリモル）および Kryptofix（３０．６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。添加終了後、反応混合物を９０℃に加熱する。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈する。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした全ての有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得る。粗物質を逆相クロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。

フッ素−１８放射性核種で放射性同位元素標識したクロモン類縁体の製造の放射性合成および精製手順：
この研究で用いるフッ素−１８（^１８Ｆ）は、ＰＥＴｎｅｔによる約１０ＭｅＶ陽子（Woburn，ＭＡ）を使用し、Ｈ_２ ^１８Ｏとして酸素−１８（^１８Ｏ）が豊富な陽子衝撃によって生成する。この核反応の式は、Ｏ^１８（ｐ，γ）^１８Ｆである。

放射性合成反応の全ての場合、類似の手順を用いる。容器壁への物質の付着を排除し、トランスファーを最適化するため、全てのガラス製品をシラン処理する。全ての化合物の精製のため、専用の特殊なＨＰＬＣユニットを使用する。最終生成物の放射性分解分析に対し、専用の特殊なＨＰＬＣユニットを使用する。

^１８Ｆは典型例として、鉛シールドにおおわれた加工カラム（^１８Ｆカラム）に付着した供給源から受容される。^１８Ｆカラムは、ガラスカラムに収容され、アルミナまたは第４級アンモニウム塩に配位したナトリウム塩を含有する。カラムの両端は、雄型および雌型 Luer（登録商標）ロック継手を持つ Tygon（登録商標）チューブに接続している。以下に示す方法で、カラムから^１８Ｆを取出す。

１．１ｍＬの蒸留／脱イオン水（Ｈ_２Ｏ）中の１５ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の溶液と、４ｍＬの無水アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）に９０ｍｇの４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Kryptofix;Ｋ２２２）を溶解した溶液とをコンバインし、穏やかに撹拌し、各層が分離しなくなったのを確認し、カラム溶離溶液（ＣＥＳ）を形成する。
２．方法３に記載のバイアルから３ｍＬ注射器で、ＣＥＳの１ｍＬアリコートを抜き取り、該注射器を、^１８Ｆカラムに接続した Tygon チューブの雄型 Luer ロックに取付ける。

３．^１８Ｆカラムに接続した他方の Tygon チューブの雌型 Luer ロックに、細いゲージ針を取付け、１５ｍＬの２４／４０ Pyrex（登録商標）西洋ナシ形ガラスフラスコに嵌めたゴム隔壁にゲージ針を挿入する。
４．１５ｍＬ西洋ナシ形フラスコを針でガス抜きし、該フラスコを乾燥窒素でフラッシする。フラッシング針を真空管路に接続し、ＣＥＳが^１８Ｆカラムを通じて、１５ｍＬ西洋ナシ形フラスコにゆっくりと吸い込まれるように流れを調整する。

５．減圧とＮ_２ガス流を調整して、フラスコの内容物を乾燥状態に戻す。フラスコに注射器で無水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）を加え、減圧を用いてトランスファーを駆動する（drive）。減圧とＮ_２ガス流のバランスをとり、アセトニトリルを除去する。この操作を２回繰返した後、減圧を除去する。
６．フラスコの内容物を注射器で取出し、放射能を定量する。^１８Ｆ溶液を直接、合成の放射性同位元素標識に用いる。

次に示す方法により、クロモン類縁体の^１８Ｆによる放射性同位元素標識を説明する。上述の如く、これらの方法は、各化合物の場合同じである。下記の反応式は、^１８Ｆ−クロモン類縁体全ての場合の代表的シナリオを示す。

７．所望クロモン類縁体へのトルエンスルホネートエステル先駆物質（２．５ｍｇ）を、磁気撹拌棒を有する円錐形の、シラン処理した５ｍＬ Wheaton（登録商標）ガラスバイアル中のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解する。バイアルを、９０℃に加熱した油浴に浸漬する。反応バイアルに上述の^１８Ｆ溶液を加え、得られる混合物を９０℃で３０分間加熱する。
８．内容物を、蒸留／脱イオン水（２５ｍＬ）含有のシラン処理した５０ｍＬ丸底フラスコに移し、フラスコの内容物を注射器で取出し、Waters（登録商標）Oasis ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）カラムに付着させ、未反応のフッ化物および望ましくない塩を溶出液といっしょに通過させる。

９．ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、３ｍＬ）を用い、カラムから有機成分を円錐形５ｍＬバイアルに溶離する。溶出液を分取ＨＰＬＣ（ Phenomenex ＬＵＮＡ Ｃ−１８カラム，２５０×１０ｍｍ、５ｕ粒子、１００Å孔、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（９０：１０）からＣＨ_３ＣＮの溶離勾配）で精製する。適切な画分を濃縮し、放射化学収率および放射化学純度を分析する（分析ＨＰＬＣ）。溶液を減圧濃縮して乾固にし、注射用および／または生物学的実験用の適当容量の１０％エタノール性食塩に溶解する。

本発明は前述の例示的実施例に限定されないこと、および本発明はその本質的属性から逸脱せずに他の特定の形態で具体化しうることが、当業者にとって明らかであろう。従って、かかる実施例は全ての点で、限定ではなくあくまで例証と見なされることが望まれ、その結果、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲を参照することにより、特許請求の範囲に等価する意義および範囲内に入る全ての変更は、該特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (32)

1. イメージング成分と、バンレイシ科植物・アセトゲニン、キノン・アセトゲニン、置換クロモンおよび開鎖デグエリン類縁体から選ばれる化合物から成ることを特徴とする造影剤。
2. 下式（Ｉ）で示される請求項１に記載の造影剤。
   

   

   ［式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４；
   ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８；
   ｏは０または１；
   ｐは５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
   --- は非存在または単結合；
   --- が非存在のとき、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、水素およびイメージング成分から選ばれ；
   --- が単結合のとき、ＡおよびＢはそれぞれ（Ｃ（Ｒ^１）_２）_ｋ；
   ｋは１または２、但し、ＡおよびＢがそれぞれ（Ｃ（Ｒ^１）_２）_ｋのとき、一方のｋは１で他方は１または２；
   Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
   Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
   Ｒ^３’は水素；または
   Ｒ^３およびＲ^３’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；
   Ｒ^６は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
   Ｒ^６’は水素；または
   Ｒ^６およびＲ^６’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；
   Ｒ^９は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
   Ｒ^９’は水素；または
   Ｒ^９およびＲ^９’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^１３Ｒ^１４を形成；
   Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_６アルキル；および
   Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、またはイメージング成分
   であり、但し、式（Ｉ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する］
3. Ｒ^４がイメージング成分である請求項２に記載の造影剤。
4. Ｒ^５がイメージング成分である請求項２に記載の造影剤。
5. Ｒ^８がイメージング成分である請求項２に記載の造影剤。
6. Ｒ^９がイメージング成分である請求項２に記載の造影剤。
7. 式：
   

   

   （式中、ｘは０、１、２、３、４、５および６である）
   で示される請求項１に記載の造影剤。
8. 式：
   

   

   （式中、ｘは０、１、２、３、４、５または６である）
   で示される請求項１に記載の造影剤。
9. 式：
   

   

   

   （式中、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７または８である）
   で示される請求項１に記載の造影剤。
10. 式：
    

    

    （式中、ｎ’はそれが存在するとき、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；およびｎ”はそれが存在するとき、独立して、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    で示される請求項１に記載の造影剤。
11. 下式（ＩＩ）で示される請求項１に記載の造影剤。
    

    

    ［式中、ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４；
    ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８；
    ｓは０または１；
    ｔは５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
    --- は非存在または単結合；
    --- が非存在のとき、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、水素およびイメージング成分から選ばれ；
    --- が単結合のとき、ＤおよびＥはそれぞれ（Ｃ（Ｒ^１５）_２）_ｕ；
    ｕは１または２、但し、ＤおよびＥがそれぞれ（Ｃ（Ｒ^１５）_２）_ｕのとき、一方のｕは１で他方は１または２；
    Ｒ^１５，Ｒ^１６，Ｒ^１８，Ｒ^１９，Ｒ^２１，およびＲ^２２はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
    Ｒ^１７は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
    Ｒ^１７’は水素；または
    Ｒ^１７およびＲ^１７’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｒ^２８を形成；
    Ｒ^２０は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
    Ｒ^２０’は水素；または
    Ｒ^２０およびＲ^２０’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｒ^２８を形成；
    Ｒ^２３は水素、ヒドロキシまたはイメージング成分；
    Ｒ^２３’は水素；または
    Ｒ^２３およびＲ^２３’はそれらが結合する炭素原子と共に合して、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ^２７Ｒ^２８を形成；
    Ｒ^２４，Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはイメージング成分；および
    Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、またはイメージング成分
    であり、但し、式（ＩＩ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する］
12. Ｒ^１８，Ｒ^１９，Ｒ^２２またはＲ^２３がイメージング成分である請求項１１に記載の造影剤。
13. Ｒ^２２がイメージング成分である請求項１１に記載の造影剤。
14. 式：
    

    

    （式中、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    で示される請求項１に記載の造影剤。
15. 下式（ＩＩＩ）で示される請求項１に記載の造影剤。
    

    

    ［式中、Ｇは−Ｓ−、−Ｏ−、
    

    

    ＪはＳ、Ｃ（Ｒ^３７）_２またはＯ；
    --- は単結合または二重結合；および
    Ｒ^３０,Ｒ^３１,Ｒ^３２,Ｒ^３３,Ｒ^３４,Ｒ^３５,Ｒ^３６,Ｒ^３７,Ｒ^３８,Ｒ^３９,Ｒ^４０,Ｒ^４１およびＲ^４２はそれらが存在するとき、それぞれ独立して、水素、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはイメージング成分、但し、--- が二重結合のとき、Ｒ^３１およびＲ^３２は非存在であり、但し、式（ＩＩＩ）中に少なくとも１つのイメージング成分が存在する］
16. Ｒ^３６．Ｒ^３７，Ｒ^３８またはＲ^４２がイメージング成分である請求項１５に記載の造影剤。
17. Ｒ^３８がイメージング成分である請求項１５に記載の造影剤。
18. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
19. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
20. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
21. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
22. 下式（ＩＶ）で示される請求項１に記載の造影剤。
    

    

    ［式中、ｎ，ｍおよびｏはそれぞれ独立して、１、２、３または４；
    ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^４６；
    Ｒ^４５はイメージング成分または必要に応じてイメージング成分で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル；
    Ｒ^４６は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキル；
    Ａｒはフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ナフチル、ピリミジニルまたはピラジニル；
    Ｇは非存在またはＯ；および
    Ｌはイメージング成分
    であり、但し、Ｇが非存在のとき、oは３である］
23. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
24. 式：
    

    

    で示される請求項１に記載の造影剤。
25. イメージング成分が、核医学イメージング用放射性同位元素、ＭＲＩイメージングに用いる常磁性種、超音波イメージングに用いるエコー源性実体、蛍光イメージングに用いる蛍光実体、または光学イメージングに用いる光活性実体である請求項１に記載の造影剤。
26. ＭＲＩイメージングに用いる常磁性種が、Ｇｄ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｉｎ^３＋またはＭｎ^２＋である請求項２５に記載の造影剤。
27. 超音波イメージングに用いるエコー源性実体が、フルオロカーボン封入界面活性剤微小球である請求項２５に記載の造影剤。
28. 核医学イメージング用放射性同位元素が、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^９９ｍＴｃ、^９５Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^７６Ｂｒ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである請求項２５に記載の造影剤。
29. イメージング成分が^１８Ｆである請求項２８に記載の造影剤。
30. イメージング成分が^９９ｍＴｃである請求項２８に記載の造影剤。
31. 心筋灌流をイメージングする方法であって、患者に対し、イメージング成分と、バンレイシ科植物・アセトゲニン、キノン・アセトゲニン、置換クロモンおよび開鎖デグエリン類縁体から選ばれる化合物から成る造影剤を投与し；次いで診断イメージングを用い、患者をスキャンすることを特徴とするイメージング法。
32. イメージング成分が、核医学イメージング用放射性同位元素、ＭＲＩイメージングに用いる常磁性種、超音波イメージングに用いるエコー源性実体、蛍光イメージングに用いる蛍光実体、または光学イメージングに用いる光活性実体である請求項３１に記載のイメージング法。