MXPA06012145A

MXPA06012145A - Tratamiento del cancer utilizando virus y camptotecinas.

Info

Publication number: MXPA06012145A
Application number: MXPA06012145A
Authority: MX
Inventors: Michael S Roberts; Robert M Lorence
Original assignee: Wellstat Biologics Corp
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-26
Publication date: 2007-01-31
Also published as: EP1744780A4; WO2005113018A3; HK1096583A1; JP2013047276A; CA2562904C; EP1744780A2; KR20070008710A; IL178492A0; RU2408387C2; ZA200608119B; US20160303175A1; US20140065140A1; RU2006141654A; CN1946421B; JP5170741B2; CN1946421A; WO2005113018A2; RU2010138887A; CA2562904A1; AU2005244768B2

Abstract

Los sujetos mamiferos que tienen un neoplasma son tratados con un virus y un compuesto de camptotecina, por ejemplo irinotecan o topotecan. El virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampion, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma. El tratamiento tambien puede incluir la administracion de un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidermico, por ejemplo cetuximab.

Description

TRATAMIENTO DEL CÁNCER UTILIZANDO VIRUS Y CA PTOTECINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La coadministración de virus oncolíticos con otros agentes quimioterapéuticos se describe en el documento WO 00/62735 (páginas 35-36) . Véase Kirn D (Cáncer Gene Ther 2002; 9:959-960; Virotherapy for cáncer: current status, hurdles and future directions) y Bell JC colaboradores, (Cur Gene Ther 2002, 2:243-254; Oncolytic viruses : programmable tumour hunters) para revisiones recientes sobre la terapia anticáncer utilizando virus. Los mejoramientos en la eficacia utilizando estas terapias de virus son importantes para el campo y la obtención de un uso aprobado y generalizado del planteamiento. Específicamente, un fármaco que muestre eficacia supra-aditiva con un virus sería más ventajoso. El uso de camptotecinas como agentes anticancerosos es revisado en García-Carbonero y colaboradores, Clin. Cáncer Res. (Marzo de 2002) 8: 641-661; y en Pizzolato JF y Saltz LB, The camptothecins. Lancet 2003 361:2235-42. Las camptotecinas tienen actividad antitumoral basada en su enlace a e inhibición de topoisomerasa I, una enzima nuclear que reduce el esfuerzo torsional durante la replicación del ADN y que tiene un papel importante en la replicación del ADN. El topotecan y el irinotecan son las dos camptotecinas que han sido aprobadas para el uso clínico por the US Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) . Otras camptotecinas están en desarrollo como agentes terapéuticos para el cáncer (Ulukan y Swaan, (Campothecins: a review of their chemotherapeutic potential . Drugs, 2002, 62:2039-57); y García-Carbonero y Supko, 2002) . El tratamiento de cánceres utilizando ciertos virus imitantes de herpes en combinación con cualquiera de numerosos agentes anticancerosos, inclusive irinotecan y topotecan, se describe en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0071832 (Fong y colaboradores), párrafo 7 y 40. Los métodos para tratar neoplasias utilizando vectores adenovirales específicos para células objetivo en combinación con agentes antineoplásicos, inclusive irinotecan o topotecan, se describen en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2003/0068307 (Yu y colaboradores) página 13. Véase también Nemunaitis y colaboradores, Cáncer Gene Ther. (2003) 10(5): 341-352; y Meck, y colaboradores, Cáncer Res. (2001) 61(13): 5083-5089. El uso combinado de irinotecan y cetuximab fue aprobado en Febrero de 2004 por the US FDA para tratar el cáncer colorrectal .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero que tiene un neoplasma, que comprende administrar al sujeto un virus y un compuesto de camptotecina en una cantidad combinada que es efectiva para tratar al sujeto; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma. En una modalidad de esta invención, el tratamiento comprende además administrar al sujeto un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico en una cantidad efectiva, en combinación con el virus y el compuesto de camptotecína, para tratar al sujeto. Esta invención proporciona el uso de un virus y/o un compuesto de camptotecina en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con el otro ingrediente mencionado, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma. Esta invención también proporciona el uso de un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un virus mencionado anteriormente y un compuesto de camptotecina, a un sujeto que tiene un neoplasma. Esta invención se basa en el descubrimiento que los virus anticancerosos y las camptotecinas en combinación son efectivos contra las células neoplásicas. Para ilustración, una cepa mesogénica de virus de la enfermedad de Newcastle e irinotecan, un compuesto de camptotecina, han demostrado un nivel más que aditivo de actividad antitumoral in vivo, como se muestra en los ejemplos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en este documento, el término de transición "que comprende" es abierto. Una reivindicación que utilice este término puede contener elementos además de aquellos citados en esta reivindicación. De esta manera, por ejemplo, las reivindicaciones pueden versar sobre regímenes de tratamiento que también incluyen otros agentes terapéuticos o dosis de virus terapéuticos no citados específicamente en las mismas, siempre y cuando estén presentes los elementos citados o su equivalente. Como se utiliza en este documento, "NDV" es una abreviación en inglés para el virus de la enfermedad de Newcastle. Como se utiliza en este documento, "DLT" es una RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los sujetos mamíferos que tienen un neoplasma son tratados con un virus y un compuesto de camptotecina, por ejemplo irinotecan o topotecan. El virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma. El tratamiento también puede incluir la administración de un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo cetuximab . abreviación en inglés para toxicidad limitante de la dosis . Como se utiliza en este documento, el término "unidad formadora de placas" (PFU, por sus siglas en inglés) significa una partícula de virus infecciosa. Como se utiliza en este documento, "BPFU" significa mil millones de PFUs . Como se utiliza en este documento, «pp" significa purificado en placa. De esta manera, por ejemplo, PPMK107 significa la cepa de virus de la enfermedad de Newcastle purificada en placa MK107. Como se utiliza en este documento "PFU/m2" , la cual es una unidad estándar para expresar dosificaciones, significa PFUs por metro cuadrado de área superficial del paciente. Como se utiliza en este documento, el término virus "competente para la replicación" se refiere a un virus que produce progenie infecciosa en células cancerosas. En una modalidad de esta invención, el virus es competente para la replicación. De acuerdo con esta modalidad, cuando el virus es un virus de la enfermedad de Newcastle puede ser de virulencia baja (lentogénico) , moderada (mesogénico) o alta (velogénico) . El nivel de virulencia es determinado de acuerdo con la prueba del Tiempo Promedio para la Muerte en Huevos (MDT, por sus siglas en inglés) . (Alexander, "Chapter 27: Newcastle Disease" en Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3a edición, Purchase et al. eds . (Kendall/Hunt, Iowa) , página 117) . Los virus son clasificados por medio de la prueba MDT como lentogénicos (MDT>90 horas) ; mesogénicos (MDT de 60-90 horas) ; y velogénicos (MDT<60 horas) . El NDV mesogénico es preferido actualmente . De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier ruta o técnica convencional para administrar virus a un sujeto. Para los ejemplos de rutas de administración referirse al documento O 00/62735. En una modalidad de esta invención, el virus es administrado sistémicamente, por ejemplo por la ruta intravenosa. Para la administración intravenosa de un virus terapéutico de acuerdo con esta invención, preferiblemente el virus es una cepa mesogénica del virus de la enfermedad de Newcastle. En una modalidad preferida de esta invención, de 12 x 109 a 120 x 109 PFU/m2 por dosis de una cepa mesogénica del virus de la enfermedad de Newcastle se administra por la ruta intravenosa a un sujeto humano, más preferiblemente de 12 x 109 a 48 x 109 PFU/m2 por dosis. Como se utiliza en este documento, "mg/m2" significa miligramos por metro cuadrado de área superficial del paciente. En modalidades de esta invención, el picornavirus es un poliovirus, echovirus o coxsackievirus . Los Ejemplos de coxsackievirus que son adecuados de acuerdo con esta invención incluyen los siguientes tipos: A21, A13 , Al5 y Al8. Los ejemplos de echovirus adecuados incluyen el echovirus tipo 1. Como se utiliza en este documento, el término "compuesto de camptotecina" significa aquella clase de compuestos considerados como camptotecinas, análogos de camptotecina, derivados de camptotecina o conjugados de camptotecina. Estos compuestos se basan en la estructura principal de cinco anillos, característica de la camptotecina : De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier compuesto de camptotecina. Los ejemplos de compuestos de camptotecina incluyen irinotecan (CAMPTOSAR; 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxi-camptotecina), topotecan (HYCAMPTIN; (S) -9-N,N-dimetilaminoetil-10-hidroxicamptotecina) , 9-aminoca ptotecina (9-amino-20 (S) -camptotecina) , 9-nitrocamptotecina (también llamada rubitecan) , lurtotecan (7- (4-metilpiperazinometilen) -10 , ll-etilendioxi-20 (S) -camptotecina), exatecan, karenitecina y homocamptotecina.

Las estructuras y la información clínica para algunos compuestos de camptotecina se pueden encontrar en García- Carbonero y colaboradores, Clin. Cáncer Res. (Marzo de 2002) 8: 641-661. Los ejemplos de compuestos de camptotecina también se pueden encontrar en las Patentes Norteamericanas No. 4,604,463, No. 6,403,569 y No. 5,004,758 y en los documentos O 2004/012661, WO 2003/101998, WO 2003/101996, WO 2003/101406, WO 2003/093274, WO 2003/086471, WO 01/76597, WO 01/64194, WO 00/70275, WO 00/53607, WO 99/17805, WO 99/17804, WO 99/05103, WO 98/35969, WO 97/28164, WO 97/25332, WO 97/16454, los contenidos de todos los cuales son incorporados en este documento a manera de referencia. De acuerdo con la terapia de combinación de esta invención, el compuesto de camptotecina puede administrarse desde un mes antes de la administración del virus hasta un mes después de la administración del virus. En modalidades más específicas, el compuesto de camptotecina y el virus se administran al sujeto dentro de un período individual de veinticuatro horas; o el compuesto de camptotecina se administra desde veinticuatro horas a un mes, preferiblemente desde veinticuatro horas a una semana, antes de la administración del virus; o el compuesto de camptotecina se administra al sujeto desde veinticuatro horas a un mes, preferiblemente desde 24 horas a una semana, después de la administración del virus. Las técnicas y programas de dosificación y administración para las camptotecinas y los virus anticancerosos son conocidos en el campo (véase por ejemplo, García-Carbonero y colaboradores; WO 00/62735; WO 2004/000209; y Pécora y colaboradores, J. Clin. Oncol . (2002) 20(9): 2251-2266) y su optimización para un paciente específico está dentro de la capacidad del clínico experto. El irinotecan es administrado usualmente a pacientes humanos en una cantidad de dosificación de 62.5 a 125 mg/m2 cuatro veces a la semana o más preferiblemente de 80 a 125 mg/m2 cuatro veces a la semana; o de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas o más preferiblemente de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas . De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier anticuerpo contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se prefieren los anticuerpos monoclonales, quiméricos y humanizados. Los ejemplos de anticuerpos anti-EGF adecuados incluyen cetuximab (nombre comercial: ERBITUXMR) , ABX-EGF, MDX-447, h-R3 , y EMD-7200 (véase Mendelsohn J y Baselga J, "Status of epidermal growt factor receptor antagonists in the biology and treatment of cáncer", 2004 J Clin Oncol 21:2787-2799). El cetuximab se administra preferiblemente por la vía intravenosa a pacientes humanos y se administra usualmente en una infusión intravenosa, inicial de 200 a 400 mg/m2, seguida aproximadamente una semana después por infusiones subsecuentes de 125 a 250 mg/m2. El sujeto que es tratado de acuerdo con esta invención puede ser ya sea un sujeto humano o un sujeto mamífero no humano. De acuerdo con esta invención, se puede tratar cualquier neoplasma, inclusive pero no limitado a los siguientes: cáncer rectal, cáncer pélvico, cáncer de colon, cáncer pulmonar, cáncer mamario, cáncer prostático, glioblastoma, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer endometrial, neuroblastoma, carcinoide, melanoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático y cáncer cervical . Aunque la supervisión del tratamiento no es un aspecto esencial de la invención, existen técnicas para medir los efectos terapéuticos del tratamiento. Estos incluyen medir el tamaño del tumor después de la administración del virus y una disminución en el tamaño del tumor es un resultado positivo. La invención será mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales ilustran pero no limitan la invención descrita en este documento. En los siguientes ejemplos 1 a 6, el NDV es MK107 purificado en placas triples, el cual es una versión atenuada (mesogénica) del virus de la enfermedad de Newcastle, descrito de manera más completa en la Publicación de Patente Internacional WO 00/62735, publicada el 26 de Octubre de 2000 (Pro- irus, Inc.) . El contenido completo de la publicación WO 00/62735 es incorporado por este acto a manera de referencia en este documento.

EJEMPLOS Ejemplo 1. NDV en combinación con irinotecan Los ratones atímicos se inyectaron por la ruta subcutánea con 10 millones de células de fibrosarcoma humano HT1080. Cinco días después, cuando los tumores subcutáneos tenían un tamaño de aproximadamente 100 mm3, los grupos de animales fueron tratados por la ruta intraperitoneal con irinotecan (25 mg/kg) o un vehículo. Dos días después, los animales fueron tratados por la ruta intravenosa con ya sea NDV (6 x 106 unidades formadoras de placas, PFU) o un vehículo. La incidencia de la regresión completa del tumor (CR, 100% de reducción del tumor) fue mucho más alta en el grupo que recibió tanto el irinotecan como el NDV (60%) que ya sea el irinotecan solo (30%) o el NDV solo (0%); véase la Tabla 1.

Tabla 1. El tratamiento de ratones portadores de tumores con irinotecan 2 días antes del tratamiento con NDV produce mayores respuestas completas en los tumores que cualquier agente solo .

Ejemplo 2. NDV en combinación con irinotecan Los ratones atímicos se inyectaron por la ruta subcutánea con 10 millones de células de fibrosarcoma humano HT1080. Siete días después, cuando los tumores subcutáneos tenían un tamaño de aproximadamente 125 mm3, los grupos de animales fueron tratados por la ruta intraperitoneal con irinotecan (25 mg/kg) o un vehículo y luego aproximadamente una hora después fueron tratados por la ruta intravenosa con ya sea NDV (6 x 106 unidades formadoras de placas, PFU) o un vehículo. La incidencia de la regresión completa del tumor (CR, 100% de reducción del tumor) fue mucho más alta en el grupo que recibió tanto el irinotecan como el NDV (90%) que ya sea el irinotecan solo (50%) o el NDV solo (0%), véase la Tabla 2.

Tabla 2. El tratamiento de ratones portadores de tumores con irinotecan el mismo día que el tratamiento con NDV produce mayores respuestas completas en los tumores que cualquier agente solo.

Ejemplo 3. NDV en combinación con irinotecan Los ratones atímicos se inyectaron por la ruta subcutánea con 10 millones de células de fibrosarcoma humano HT1080. Siete días después, cuando los tumores subcutáneos tenían un tamaño de aproximadamente 387 mm3, los grupos de animales fueron tratados por la ruta intravenosa con ya sea NDV (6 x 106 unidades formadoras de placas, PFU) o un vehículo. Dos días después, los ratones fueron tratados entonces por la ruta intraperitoneal con irinotecan (25 mg/kg) o un vehículo. La incidencia de la regresión completa del tumor (CR, 100% de reducción del tumor) fue mucho más alta en el grupo que recibió tanto el irinotecan como el NDV (70%) que ya sea el irinotecan solo (10%) o el NDV solo (0%), véase la Tabla 3.

Tabla 3. El tratamiento de ratones portadores de tumores con irinotecan dos días después del tratamiento con NDV produce mayores respuestas completas en los tumores que cualquier agente solo.

Ejemplo 4. NDV en combinación con una dosificación semanal de irinotecan Los pacientes con cáncer son tratados con NDV seguido por el tratamiento con irinotecan. En cada porción de 3 semanas del ciclo de 6 semanas, el tratamiento con NDV consiste de seis tratamientos intravenosos totales administrados en tres ocasiones por semana durante dos semanas seguido por un período de descanso de una semana (véase la Tabla 4 a continuación) . La primera dosis de cada ciclo consiste de 12 a 24 mil millones de PFU/m2 (administrada durante 3 horas para el curso 1 y durante 1 hora para todos los otros cursos) seguido por dosis adicionales de entre 24 a 48 mil millones de PFU/m2 (cada dosis administrada durante 1 hora) . El irinotecan se administra durante cuatro semanas consecutivas en una base semanal que comienza durante la semana 3 o 4 del ciclo 1 seguido por dos semanas sin terapia de irinotecan (como un ejemplo, véase la Tabla 4 a continuación) . Los cursos adicionales de 6 semanas (también determinados ciclos) de tanto NDV como irinotecan se administran a los pacientes.

Tabla 4. Combinación del tratamiento de NDV utilizando irinotecan (80 a 125 mg/m2) administrado se anal ente x4. Los ciclos de tratamiento se repiten cada 6 semanas.

Ejemplo 5. NDV en combinación con irinotecan administrado una vez cada 3 semanas Los pacientes con cáncer son tratados con NDV seguido por el tratamiento con írinotecan. El tratamiento con NDV consiste de seis tratamientos intravenosos, totales administrados en tres ocasiones por semana durante dos semanas seguido por un período de descanso de una semana (véase la Tabla 5 a continuación) . La primera dosis de seis consiste de 12 a 24 mil millones de PFU/m2 (administrada durante 3 horas para el curso 1 y durante 1 hora para todos los otros cursos) seguido por una dosis adicional de 24 a 48 mil millones de PFU/m2 (cada dosis administrada durante 1 hora) . Los pacientes comienzan su terapia con irinotecan durante la semana 3 y se les administra una dosis cada 3 semanas (véase la Tabla 5 a continuación) . Los cursos adicionales de 3 semanas de tanto NDV como irinotecan se administran a los pacientes.

Tabla 5: Combinación del tratamiento de NDV utilizando irinotecan administrado una vez cada 3 semanas. Los ciclos de tratamiento se repiten cada 3 semanas.

Ejemplo 6. NDV en combinación con irinotecan y cetuximab. Los pacientes con cáncer son tratados tanto con NDV como irinotecan como en los ejemplos 4 y 5, excepto que reciben adicíonalmente un tratamiento con cetuximab [ERBITUXM?L, un anticuerpo monoclonal (mAb) contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) ] . La dosificación de cetuximab comienza en la semana 3 o la semana 4. La dosis de cetuximab es de 200 a 400 mg/m2 para la primera infusión intravenosa (IV) [administrada como una infusión IV durante 120 minutos (con una velocidad de infusión máxima de 5 mL/minuto) ] luego 125 a 250 mg/m2 [infusionado IV durante 60 minutos] administrado semanalmente después. Algunos pacientes también pueden recibir una dosis de prueba inicial de cetuximab de 20 mg. La difendidramina (50 mg, IV) se administra comúnmente para ayudar a disminuir cualquier reacción de la infusión debido al cetuximab.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un sujeto mamífero que tiene un neoplasma, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un virus y un compuesto de camptotecina en una cantidad combinada que es efectiva para tratar al sujeto; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico en una cantidad efectiva, en combinación con el virus y el compuesto de camptotecina, para tratar al sujeto.

3. El uso de un virus en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un compuesto de camptotecina, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma.

4. El uso de un compuesto de camptotecina en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un virus, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma.

5. El uso de un anticuerpo monoclonal contra un receptor del factor de crecimiento epidérmico en la manufactura de un medicamento para tratar, en combinación con un virus y un compuesto de camptotecina, a un sujeto que tiene un neoplasma; en donde el virus se selecciona del grupo que consiste de un virus de la enfermedad de Newcastle, virus de sarampión, virus de estomatitis vesicular, virus de influenza, virus Sindbis, picornavirus y virus de mixoma.

6. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el virus es competente para la replicación.

7. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el virus es un virus de la enfermedad de Newcastle.

8. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el virus es una cepa mesogénica del virus de la enfermedad de Newcastle.

9. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el virus es un picornavirus seleccionado del grupo que consiste de un poliovirus, echovirus y coxsackievirus.

10. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es un coxsackievirus seleccionado del tipo A21, A13, A15 y A18.

11. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es un echovirus tipo 1.

12. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el virus se administra por la ruta intravenosa.

13. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de ca ptotecína se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, 9-aminocamptotecina, exatecan, karenitecina, rubitecan, lurtotecan y una homocamptotecina . 1 . El método o el uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de camptotecina es irinotecan. 15. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de camptotecina y el virus se administran al sujeto dentro de un período individual de veinticuatro horas. 16. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de camptotecina se administra de veinticuatro horas a un mes antes de la administración del virus . 17. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de camptotecina se administra de veinticuatro horas a una semana antes de la administración del virus. 18. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de camptotecina se administra al sujeto de veinticuatro horas a un mes después de la administración del virus. 19. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de camptotecina se administra al sujeto de veinticuatro horas a una semana después de la administración del virus. 20. El método o el uso de conformidad con la reivindicación 2 o 5, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal es cetuximab.