MXPA06011205A - Agentes antivirales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo de tratamiento o profilaxis del virus de la hepatitis B en un sujeto, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de formula (1) o un derivado, sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. En suma, se proporcionan compuestos de formula (1) y composiciones farmaceuticas de los mismos. Ademas, se divulgan metodos para preparar compuestos de formula (1).

Description

AGENTES ANTIVIRALES Campo de la Invención La presente invención se relaciona al uso de naftopiranos como agentes en el tratamiento y/o profilaxis de hepatitis B, composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia y naftopiranos novedosos. Antecedentes de la Invención La infección con el virus de hepatitis B humano es un problema de salud público principal debido a la habilidad del virus para causar infecciones agudas y crónicas. La infección del virus de hepatitis B crónica (referida después en la presente como "HBV") causa enfermedad en el hígado seria en humanos y frecuentemente da por resultado cirrosis y carcinoma hepatocelular. Actualmente no hay terapia completamente efectiva para el manejo exitoso de infecciones de HBV crónicas. Los >250 millones de portadores de HBV crónicos por todo el mundo son incapaces de beneficiarse de la vacuna comercial actualmente disponible. Las terapias actualmente disponibles para el HBV son solo parcialmente efectivas y pueden ser acompañadas por efectos secundarios nocivos. Además, muchos pacientes desarrollan resistencia antiviral que da por resultado la pérdida de eficacia. Por consiguiente, existe una necesidad por nuevos tratamientos efectivos para el HBV. Ahora se ha descubierto que los compuestos de la Fórmula (1) son agentes activos contra el virus de hepatitis B. Breve Descripción de la Invención De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un método de tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) : (1) en donde X es OH, ORg o halo; R y Ra son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6f cicloalquilo de C3_6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de 2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ca_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o NRa0Ro o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH u 0R9; R8 es independientemente seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, OR9 o halo; R9 es alquilo de Ca-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, arilo, C(=0)Rn o S(0)2Ri2 u ORg es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de Ca-6; Rn es alquilo de Ca_2?, alquenilo de C2_2i- alquinilo de C2_2?, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3-.6-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y R12 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6/- alquinilo de C2-6 o arilo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un uso de un compuesto de la Fórmula (1) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B.

De acuerdo a todavía un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método de tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) y un segundo agente terapéutico. De acuerdo a otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula (1) con la condición de que cuando R y Ri ambos son metilo y R es OH u ORg, R5 no se selecciona de OH, 0R9 o NHR10. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (1) y un portador, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable, con la condición de que en el compuesto de la Fórmula (1) cuando R y Rx ambos son metilo y R es OH u ORg, R5 no se selecciona de OH, ORg o NHR10. De acuerdo a la presente invención los compuestos de la Fórmula (1) pueden estar presentes en la forma de un derivado, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. Descripción Detallada Por toda esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprende", y variaciones tales como "se comprende" y "que comprende", será entendidos que implican la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas . La referencia a cualquier técnica previa en esta especificación no es, y no se debe tomar como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que la técnica previa forma parte del conocimiento general común en Australia. Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro) , cloro (cloro) , bromo (bromo) o yodo (yodo) . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" ya sea utilizado solo o en términos de compuestos tales como NH (alquilo) o N (alquilo) 2, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalentes, que tienen de 1 a 3, 1 a 6, 1 a 10 o 1 a 21 átomos de carbono como es apropiado. Por ejemplo, grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 2-etilbutílo, n-hexílo o 2-, 3-, 4- o 5-metilpentilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles entre los átomos de carbono. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen uno o más enlaces triples. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo, pentilo y hexenilo. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a grupo hidrocarburo aromático de C6-C?0, por ejemplo fenilo o naftilo. El término "heterociclilo" cuando se utiliza solo o en palabras compuestas incluye residuos de hidrocarburo monocíclicos, policíclicos, fusionados o conjugados, de preferencia C3_6, en donde uno o más átomos de carbono (y donde es apropiado, átomos de hidrógeno unidos al mismo) son reemplazados por un heteroátomo a fin de proporcionar un residuo no aromático. Los heteroátomos adecuados incluyen, Ó, N y S. Donde dos o más átomos de carbono se reemplazan, esto puede ser por dos o más del mismo heteroátomo o por heteroátomos diferentes. Ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos pueden incluir pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, indolinilo, imiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolino, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo etc. Cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_3, OH, O-alquilo Ca_3, halo, CN, N02, C02H, C02H, C02-alquilo de C1-3, CONH2, CONH (alquilo de C?_ 3)2/ trifluorometilo, NH2, NH2 (alquilo) o N (alquilo) 2. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido opcionalmente puede ser un grupo 4-metilfenilo o 4-hidroxifenilo, y un grupo alquilo sustituido opcionalmente puede ser 2-hidroxietilo, trifluorometilo o difluorometilo. Como se utiliza en la presente, el término "residuo de aminoácido" se refiere a un a-aminoácido o un ß-aminoácido que es unido a la estructura de naftopirandiona, de preferencia a través del grupo de ácido carboxílico del aminoácido. El aminoácido puede ser un isómero L o D y puede tener una cadena lateral que ocurre naturalmente o una cadena lateral que no ocurre naturalmente. El aminoácido también se puede sustituir adicionalmente en la posición a o la posición ß con un grupo seleccionado de -alquilo de Ci-Cg, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRh, ~P03H, -(CH2) nheterociclilo o -(CH2)narilo donde Ra es -OH?-, -NH2, - NH-alquilo de C?~C3, -O-alquilo de C?~C3 o -alquilo de C1-C3 y Rb es -OH, -SH, -S-alquilo de C1-C3, -O-alquilo de Ca-C3, -cicloalquilo de C3-C6, -cicloalquenilo de C3-C6, -NH2, -NHalquilo de C1-C3 o -NHC(C=NH)N H2, n es 0 o un número entero de 1 a 6 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo se pueden sustituir con uno o más grupos seleccionados de -OH, -NH2, -NH-alquilo de C?-C3, -O-alquilo de C?~C3, -SH, -S-alquilo de C1-C3, -C02H, -CO-alquilo de C?-C3 -CONH2 o -CONH-alquilo de C1-C3. El término "a-aminoácido" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que tiene un grupo amino y un grupo carboxilo en el cual el grupo amino y el grupo carboxilo se separan por un átomo de carbono individual, a-átomo de carbono. Un a-aminoácido incluye L-aminoácidos que ocurren naturalmente y que no ocurren naturalmente y sus D-isómeros y derivados del mismo tal como sales o derivados donde los grupos funcionales están protegidos por grupos protectores adecuados. El a-aminoácido también se puede sustituir adicionalmente en la posición a con un grupo seleccionado de -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, - (CH2) nCORa, -(CH2)nRb, -P03H, (CH2) nheterociclilo o -(CH2)narilo donde Ra es -OH, -NH2, -NHalquilo de C1-C3, -O-alquilo de C?~C6 o alquilo de C1-C3 y Rb es -OH, -SH, -S-alquilo de C1-C3, - O-alquilo de C?-C3, - cicloalquilo de C3-C?2, -cicloalquinilo de C3-C12, -NH2, -NHalquilo de C1-C3 o -NHC (C=NH) NH2, n es 0 o un número entero de 1 a 10 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-C3, -O-alquilo de C1-C3, -SH, -S-alquilo de C1-C3, -C02H, -C02-alquilo de Ca-C3, -CONH2 o -CONH-alquilo de C1-C3. Como se utiliza en la presente, el término "ß-aminoácido" se refiere a un aminoácido que difiere de un a-aminoácido en que hay dos (2) átomos de carbono que separan el carboxilo terminal y el amino terminal. Como tales, los ß-aminoácidos con una cadena lateral específica pueden existir como los enantiómeros R o S en ya sea del a (C2) carbono o el ß (C3) carbono, dando por resultado un total de 4 isómeros posibles para cualquier cadena lateral dada. La cadena lateral puede ser la misma como aquella de a-aminoácido que ocurre naturalmente o puede ser la cadena lateral de aminoácido que no ocurre naturalmente.

Además, los ß-amínoácidos pueden tener mono-, di-, tri- o tetra-sustitución en los átomos de carbono C2 y C3. La mono-sustitución puede estar en el átomo de carbono C2 o C3. La di-sustitución incluye dos sustituyentes en el átomo de carbono C2, dos sustituyentes en el átomo de carbono C3 o un sustituyente en cada uno de los átomos de carbono C2 y C3. La tri-sustitución incluye dos sustituyentes en el átomo de carbono C2 y un sustituyente en el átomo de carbono C3 o dos sustituyentes en el átomo de carbono C3 y un sustituyente en el átomo de carbono. La tetra-sustitución proporciona dos sustituyentes en el átomo carbono C2, y dos sustituyentes en el átomo de carbono C3. Los sustituyentes adecuados incluyen -alquilo de Ci-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, - (CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -P03H, -(CH2)nheterociclilo o -(CH2)narilo donde Ra es -OH-, -NH2, -NH-alquilo de C1-C3, -O-alquilo de Ci-C3 o -alquilo de C?-C3 y Rb es -OH, -SH, -S-alquilo de C1-C3, -O-alquilo de C1-C3, -cicloalquilo de C3-C6, -cicloalquenilo de C3-C6, -NH2, -NH-alquilo de C1-C3 o -NHC (C=NH) NH2, n es 0 o un número entero de 1 a 6 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo se puede sustituir con uno o más grupos seleccionados de -OH, -NH2, -NH-alquilo de C1-C3, -O-alquilo de C1-C3, -SH, -S-alquilo de Ca-C3, -C02H, -C02-alquilo de Ca-C3, -CONH2 o -CONH-alquilo de C?~C3. El término "aminoácido que no ocurre naturalmente" como se utiliza en la presente, se refiere a aminoácidos que tienen una cadena que no ocurre en los L-a-aminoácídos que ocurren naturalmente. Ejemplos de aminoácidos y derivados no naturales incluyen, pero no se limitan a, el uso de norleucina, ácido 4-aminobutírico, ácido 4-omino-3-hidroxi-5-fenilpentanoíco, ácido 6-aminohexanoico, t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, ornitina, sarcosina, ácido 4-metilheptanoico, 2-tienil alanina y/o D-isómeros de aminoácidos . También se reconocerá que los compuestos de la Fórmula (1) pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en más de una forma estereoisómerica. Así también la invención se refiere a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos por ejemplo, mayor que aproximadamente 90% ce, tal como aproximadamente 95% o 97% ee o mayor que 99% ee, así como mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de las mismas. Tales isómeros se pueden preparar mediante la síntesis asimétrica, por ejemplo utilizando intermediarios quirales, o mediante la resolución quiral. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" puede incluir cualquier sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que se administre a un sujeto, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la Fórmula (1) o un metabolito o residuo activo antiviral del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido inorgánico farmacéuticamente aceptables tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítríco, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídrico, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, láctico, úcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencensulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantoténico, tánnico, ascórbico y valeriánico. Las sales de base incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc, amonio, alquilamonio tal como sales formadas de trietilamina, alcoxiamonio tal como aquellas formadas con etanolamina y sales formadas de etílendiamina, cloro o aminoácidos tales como arginina, lisina o histidína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluro de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; sulfato de dialquilo como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros.

El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio e incluye aquellos derivados que son convertidos in vivo a los compuestos de la invención. Tales derivados fácilmente ocurrirían para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, compuestos en los cuales un grupo hidroxi libre se convierte en un grupo, tal como un éster, carbonato o carbamato, el cual es capaz de ser convertido in vivo nuevamente a un grupo hidroxi. Un profármaco puede incluir modificaciones de uno o más de los grupos funcionales de un compuesto de la Fórmula (1) . Por ejemplo, similar al procedimiento descrito en US 5,672,607, profármacos naftopiranos antivirales que tienen solubilidad al agua mejorada (por ejemplo, que son mejores para las composiciones administradas parenteralmente) se pueden preparar mediante la reducción química de las funcionalidades de la quinona a los quinóles correspondientes, seguido por la reacción con oxicloruro de fósforo para dar los esteres de ácido fosfórico correspondientes. Después de la administración in vivo de una composición que contiene un profármaco naftopirano antiviral solubilizado tal, el profármaco será fácilmente hidrolizado al quinol correspondiente, el cual después se oxidará para re-formar in vivo la naftopirandiona antiviral de origen activa. De igual manera, otra clase de derivados se pueden preparar a partir de los derivados de quinol reducidos de la naftopirandiona antiviral; estos también pueden servir como profármacos para el uso en las composiciones terapéuticas. Por ejemplo, otros tipos de esterificación (por ejemplo, acetilación) pueden ser útiles para producir profármacos de naftopiran antivirales, tal como por ejemplo 7,8,10-triacetoxi-3, 3-dimetil-3íf-napto[2, l-b]-pirano . Otra vez, después de la administración in vivo el profármaco podría ser fácilmente hidrolizado y oxidado para su compuesto de naftopiran antiviral activo de origen. En un primer aspecto, se proporciona un método de tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) : (í) en donde X es OH, ORg o halo; R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual ellos unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ca_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6A cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual ellos unidos forman un enlace doble; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de CI_6Í alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o R10R10 o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual ellos unidos forman un enlace doble; Re y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ca-6, alquenilo de C2-?, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, OH u OR9; Re es independientemente seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de 02-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, 0R9 o halo; R9 es alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-.6, arilo, C(=0)Rn o S(0)2Ri2 u 0R9 es un residuo de aminoácido; cada Rao es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?_6; Rxl es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2?, alquinilo de C2_2?, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil~C3_6-alquilo de C1-6, arilo o aril-alquilo de C-e; y R12 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 o arilo.

En otro aspecto se proporciona un compuesto de la Fórmula (1) , con la condición de que cuando R y Ra ambos son metilo y R es OH u ORg. R5 no se selecciona de OH, ORg o NHR9. En una modalidad preferida una o más de las siguientes definiciones aplican; X es OH, O-alquilo de C?_6 o halo; R y Ra son independientemente seleccionados de H o alquilo de Ca_3 con untamente con el átomo de carbono al cual ellos unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, OH, OR9 o halo o conjuntamente con el enlace los átomos de carbono al cual ellos unidos forman un enlace doble; Rß y R7 son independientemente seleccionados de H, OH, alquilo de Ca-6/ alcoxi de Ca_e; R8 es H, OH, ORg, alquilo de Ca-6 o halo; R9 es C(=0)Ru o S(0)2R12; R11 es alquilo de C1-21; R12 alquilo de C - r fenilo o tosilo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula (2) : en donde R, Ra, R , R3, R4 y R5 son como se definieron para la Fórmula (1) . Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona, 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimet il-3H-naft o [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3i?-nafto [2, 1-b] piran-1, 10 -diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 8 -acetoxi- 3, 3-dimet il-3i?-naft o [2, 1-b] piran-7, 10 -diona, 2, 9-dibromo-l, 8-dihidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3J?-nafto [2, 1-Í3]piran-1, 10 -diona, 8, 9-dicloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3íf-nafto [2, 1-b] piran- 7, 10-diona, 7,8, 10-triacetoxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-b] pirano, 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3ií-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona. 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3ií-nafto [2, 1-b] piran- 7 ,10-diona . 9 -Bromo- 3, 3-dimet il- 8- (4-metilbencensulf oniloxi) -1, 2-dihidro- 3ií-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona. 9-Bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, 1-i] piran-7, 10-diona, 8-Bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, l-¿)]piran-7, 10-diona. 8-Bromo-3, 3-dimeril-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 19-diona. 8, 9-Dicloro-3, 3-dimetil-l, 2~dihidro-3iT-nafto [2, l-£>]piran- 7, 10-diona, 3, 3-dimetil-7, 10-dioxo-7, 10-dihidro-3H-benzo [f] cromen-8-olato de sodio; 3, 3-dimetil-7, 8-dioxo-7, 8-dihidro-3JJ-benzo [f] cromen-10-olato de sodio, 8-Hidroxi-3-metil-3-fenil-3H-benzo [f] cromen-7, 10-diona, y 8-Hidroxi-3, 3-dif enil-3íf-benzo [f] cromen-7, 10-diona, De preferencia el compuesto de la Fórmula (1) es: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona (compuesto (1) ) , 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-i] piran-7, 10-diona (compuesto (2) ) . En otra modalidad los compuestos de la invención incluyen aquellos de la fórmula (3) : (3) en donde R, Ra, R2, R3, R, R5, Re, R7 y Rs y X son como se definen para la fórmula (1) y R4 es seleccionado de H, alquilo de Ca-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, halo, o RNaoRio o junto con R5 y el enlace entre los átomos de carbono al cual R4 y R5 ellos unidos, forman un enlace doble. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar utilizando los métodos representados o descritos en la presente o conocidos en la técnica. Será entendido que las modificaciones menores a los métodos descritos en la presente o conocidos en la técnica se puede requerir para sintetizar los compuestos particulares de la Fórmula (1) . Los procedimientos sintéticos generales aplicables a la síntesis de los compuestos pueden ser encontrados en las referencias estándares tales como C. Larock:, 1989, VCH Publishers and Advance Organic Chemistry, J. Marzo, 4- Edición (1992), Wiley InterScience y referencias de la misma. También se reconocerá que ciertos grupos reactivos pueden requerir protección y desprotección durante el proceso sintético. Los métodos de protección y desprotección adecuados para los grupos funcionales reactivos son conocidos en la técnica por ejemplo en Protective . Groups in Organic Síntesis, T.W. Greene & P. Wutz, Hohn & Son, 3- Edición, 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo al procedimiento general del Esquema 1. ?squema 1 Un 2, 6-dihidroxinaftaleno apropiadamente sustituido (3) se hizo reaccionar con un enal o enona apropiadamente sustituida (4) en la presencia de una base adecuada para el efecto de ciclización y proporcionar un naftopiranol (5) . El naftopiranol luego se oxida por un oxidante adecuado para la ortoquinona intermediaria correspondiente (6), antes de ser reducida por un agente reductor adecuado y oxidado adicionalmente por un oxidante adecuado para la naftopirandiona deseada (7). La modificación adicional de los sustituyentes en la naftopirandiona puede ser afectada utilizando procedimientos químicos conocidos por aquellos expertos en la técnica para la generación del sustituyente o sustituyentes deseados. Aquellos expertos en la técnica pueden utilizar procedimientos convencionales para proteger y desproteger ciertos grupos funcionales durante la secuencia de reacción. Tales métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen por ejemplo aquellos descritos por Greene y Wutz (supra). La secuencia de reacción descrita en los ejemplos 1 y 2 ejemplifican la preparación de los compuestos (1) y (2) y proporciona un ejemplo de cómo la secuencia de reacción del Esquema 1 se utiliza. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que una amplia variedad de condiciones de reacción, incluyendo solventes, bases, agentes oxidantes, agentes de reducción, temperatura y tiempo de la reacción, se pueden utilizar para efectuar la transformación deseada.

Una enona sustituida tal como (4) puede, dependiendo de la naturaleza exacta de los reactivos y condiciones útiles, adicionarse al 2, 6-dihidroxinaftaleno sustituido (3) en la orientación opuesta a aquella mostrada en el Esquema 1 y todavía proporcionar un producto de naftopirano. Una reacción tal se muestra en el Esquema 2, y proporciona el naftopiranol (8) . El naftopiranol (8) puede ser isomerizado para proporcionar un naftopiranol efectivo de la fórmula general (5) , el cual luego puede ser sometido a la reacción adicional de acuerdo con los procedimientos generales del Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la Fórmula (1) . Esquema 2 (3) (8) (5) Los procedimientos sintéticos alternativos que proporcionan los compuestos de la Fórmula (1) se muestran en los Esquemas 3 y 4. En el Esquema (3) un butino apropiadamente sustituido (9) se hizo reaccionar con una hidroxi tetralona apropiadamente sustituida (10) . El grupo L es cualquier grupo saliente adecuado e incluye grupos tales como bromo, cloro e hidroxilo. La reacción entre la tetralona y el butino puede ser catalizada con ácido o con base para proporcionar el naftopirano (12) . En algunos casos la reacción se puede conducir en un recipiente, sin embargo se puede aislar un intermediario (11) . El intermediario (11) puede ser convenientemente ciclizado por ejemplo mediante el calentamiento en la presencia de una base adecuada, tal como dietilanilina . El producto ciclizado (12) luego se oxida para producir la quinona (13) que luego puede ser modificada adicionalmente para proporcionar otros compuestos de la Fórmula (1) . El esquema (4) resume una secuencia de reacción similar a aquella del Esquema (3) que iniciaría con un hidroxi naftaleno apropiadamente sustituido. Esto se basa sobre el trabajo reportado por Bigi y colaboradores, J. Org.

Chem. 62, 7024-7027 (1997) . El naftopirano ciclizado (15) podría ser tratado de acuerdo al compuesto (5) del Esquema (1) para proporcionar compuestos de la invención. Muchos otros métodos de preparación de benzopiranos han sido reportados en la literatura química y aquellos expertos en la técnica pueden adaptarse a aquellos métodos para proporcionar los compuestos de la presente invención, ver, por ejemplo, Ishino y colaboradores, Syn . Comm . , 31, 439-448 (2001) . Esquema 3 Esquema 4 (14) 05) La modificación adicional puede incluir la derivación de los enlaces dobles. Por ejemplo, cuando R y R5 conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual ellos unidos forman un enlace doble, el enlace doble puede ser derivado por adición, oxidación o reacciones de reducción. Un ejemplo de posible derivación de tal enlace doble se proporciona en el Esquema 5. Después de la acetilación reductiva para proteger la porción de quinona del compuesto, la epoxidación del enlace doble de pirano, subsecuente a la hendidura de anillo del epóxido con una amina, y la desprotección y oxidación pueden ser afectadas para regenerar la quinona. Aquellos expertos en la técnica podrían determinar fácilmente los reactivos apropiados y condiciones para efectuar tales transformaciones. Esquema 5 Una persona experta en la técnica sería capaz de modificar un esquema de reacción al utilizar reactivos diferentes para abrir el epóxido, utilizando la epoxidación asimétrica catalítica y la naturaleza variante de los sustituyentes . Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de compuesto que, cuando se administra de acuerdo al régimen de dosificación deseado, proporciona el tratamiento del virus de hepatitis B deseado o actividad terapéutica, o prevención de la enfermedad. La dosificación puede ocurrir en intervalos de minutos, horas, días, semanas, meses o años o continuamente sobre cualquiera de estos períodos. Una cantidad terapéutica efectiva, o tratamiento, es una cantidad del compuesto que, cuando es administrada de acuerdo al régimen de dosificación deseado, es suficiente por lo menos alcanzar parcialmente el efecto terapéutico deseado; o retrasar el inicio de, o inhibir la progresión de o detener o invertir parcialmente o completamente el inicio o progresión del virus de hepatitis B. Una cantidad efectiva de prevención es una cantidad de compuesto que cuando se administra de acuerdo al régimen de dosificación deseado es suficiente para al menos prevenir o retrasar parcialmente el inicio de una enfermedad o condición particular. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un uso de un compuesto de la Fórmula (1) en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el virus de hepatitis B. Las dosificaciones adecuadas pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 ng por kg de peso del cuerpo a 1 g por kg de peso del cuerpo por dosificación. La dosificación está de preferencia en el intervalo de 1 µg a 1 g por kg de peso del cuerpo por dosificación, tal como está en el intervalo de 1 mg a 1 g por kg de peso del cuerpo por dosificación. En una modalidad, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso del cuerpo por dosificación. En otra modalidad, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso del cuerpo por dosificación. En aún otra modalidad preferida, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kg de peso del cuerpo por dosificación, tal como hasta 50 mg por kg de peso del cuerpo por dosificación. En todavía otra modalidad, la dosificación está en el intervalo de 1 µg a 1 mg por kg de peso del cuerpo por dosificación. Las cantidades de dosificación y los regímenes de dosificación adecuados pueden ser determinados por el médico que atiende y puede depender de la severidad de la condición así como la edad, salud y peso general del sujeto. El ingrediente activo se puede administrar en una dosis individual o una serie de dosis. Mientras es posible para el ingrediente activo ser administrado solo, es preferible presentarlo como una composición, de preferencia como una composición farmacéutica. De acuerdo a una modalidad adicional se proporciona un método de tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) y un segundo agente terapéutico. Cuando se administran como una combinación, el compuesto de la Fórmula (1) y el segundo agente terapéutico pueden ser administrados simultáneamente, separadamente o secuencialmente. El segundo agente terapéutico puede ser un agente antiviral o retroviral conocido u otro farmacéutico útil en el tratamiento de infecciones virales. Ejemplos representativos de los segundos agentes terapéuticos adecuados incluyen inmunomoduladores, inmunoestimuladores y antibióticos. Los agentes antivirales ejemplares incluyen acíclovír, val-aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, ribavirin, interferon-alfa, PEG-interferon-alfa, lamivudina, adefovir, timosin alfa 1, entecavir, telbivudine, emtricitabine, elvucítabine, MCC-478, hepavir B, MIV-210, valtorcitabine, HepeX-B, Zidovudine, didanosine, zalcitabine, siavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir, emtricitabine, saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, azatanavir, nevirapine, delavirdine, efavjrenz, enfurvitide, irizivir, combivir, kaletra, M1V310, ozenavir, SPD754, SPD746, T1249, TMC125, TMC114, VX-175, tipranavir otros inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósidos y los inhibidores de proteasa. Los inmunomoduladores e inmunoestimuladores ejemplares incluyen interferón alfa, PEG-interferón, timosin alfa 1, HepeX-B, inmunoglobulina H-IBV, anticuerpos monoclonales de HBV y vacunas tales como EngerixB, Havrix, H-B-Vax II, infanrix hep B, twinrix. De preferencia el segundo agente terapéutico es adecuado para el tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B en un sujeto. Tales agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, interferona-alfa, PEG-interferón-alfa, lamivudine, adefovir, timosin alfa 1, entecavir, telbivudine, emtricitabine, elvucitabine, MCC-478, hepavir B, MIV-210, valtorcitabine y HepeX-B. Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (1) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La formulación de tales composiciones es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. La composición puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables tales como portadores, diluyentes o excipientes. Estos incluyen, donde son apropiados, todos los solventes convencionales, agentes de dispersión, rellenadores, portadores sólidos, agentes humectantes, agentes anti-fungales y agentes anti- bacterianos, agentes de penetración dérmica, surfactantes, agentes ísotónicos y de absorción y los similares. Será entendido que las composiciones de la invención también pueden incluir otros agentes complementarios fisiológicamente activos . El portador debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivo al sujeto. Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, inhalación, nasal, transdérmica, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intraespinal, intravenosa e intradérmico) . Las composiciones se pueden presentar adecuadamente en la forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en el arte de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de conducir en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones se preparan para conducir uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o los portadores sólidos finalmente divididos o ambos, y luego si es necesario el producto. Dependiendo de la enfermedad o condición a ser tratada, puede o no puede ser deseable para un compuesto de la Fórmula (1) para cruzar la barrera de la sangre/cerebro.

Así las composiciones para el uso en la presente invención se pueden formular para ser solubles en agua o lípido. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sachets, o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulo; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulo, opcionalmente mezclado con un agente de enlace (por ejemplo diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) agente de superficie activo o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente revestidas o registradas y pueden ser formuladas para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizado en la misma, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variantes para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas se pueden proporcionar opcionalmente con un aglutinante entérico, para proporcionar la liberación en partes de los intestinos u otra parte en el estómago. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizante, usualmente sacarosa y goma de acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma de acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Los compuestos de la Fórmula (1) también se pueden administrar intranasalmente o por la vía de la inhalación, por ejemplo mediante cualquier atomizador, aerosol o nebulizador. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la piel pueden comprender los compuestos disueltos o suspendidos en cualquier portador o base adecuada y muchos están en la forma de lociones, geles, cremas, pastas, ungüentos y los similares. Los portadores adecuados incluyen aceite mineral, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante, monoestearato de sorbitan, polisorbate 60, esteres de cetil ceroso, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los dispositivos transdérmicos, tales como parches, también pueden ser útiles para administrar el compuesto de la invención. Las composiciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base portadora adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao, gelatina, glicerina o polietilenglicol. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espuma o formulaciones en aerosol que contienen además del ingrediente activo tales portadores como son conocidos en la técnica por ser apropiados. Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones reguladoras, bactericidas y solutos que vuelve a la composición isotónica con la sangre del recipiente propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las composiciones pueden estar presentes en contenedores sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frasquitos, y se pueden almacenar en una condición deshidratada por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección improvisadas se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, sub-dosis diaria, como se describe anteriormente en la presente, o una fracción apropiada del ingrediente activo de la misma. Debe ser entendido que además de los ingredientes activos mencionados particularmente en lo anterior, las composiciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica habiendo considerado el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como aglutinantes, edulcorantes, espesantes, agentes saborizantes, agentes desintegrantes, agentes de revestimiento, conservadores, lubricantes y/o agentes retardadores de tiempo. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma de xantano, bentonita, ácido algínico o agar. Las agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, cereza, naranja o saborizantes de frambuesa. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus esteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, laca o gluten. Los conservadores adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato sódico, cloruro sódico o talco. Los agentes de retardo en el tiempo adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención descrita en la presente es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes a aquellas descritas específicamente. Va a ser entendido que la invención incluye todas variaciones y modificaciones tales que caen dentro del espíritu y alcance. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos referidos o indicados en esta especificación, individualmente o colectivamente, y cualquiera de todas las combinaciones de cualquiera de dos o más de las etapas o características. La invención ahora será descrita con referencia a los siguientes ejemplos que son incluidos para el propósito de ilustración únicamente y no proponen para limitar la generalidad de la invención descrita anteriormente en la presente . EJEMPLOS Ejemplo 1 Compuesto 1: 9-Hidroxi-3 ,3-dimetil-3H-nafto [2 , l-b]piran-7 , 10-diona Etapa 1 : 3 , 3-Dimetil-3H-nafto [2, l-b]piran-8-ol Una mezcla de 2, 6-dihidroxinaftaleno (50.0 g, 0.312 mol), 3-metil-2-butenal (30 mL, 26.24 g, 0.312 mol) y piridina (38 ml, 37.02 g, 0.468 mol) se calentó bajo reflujo durante 3.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (500 mL) , se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado (porosidad 3) luego se lavó con solución de ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2 x 250 mL) y agua (1 x 250 mL) . La capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido de sodio acuoso (2 M, 1 x 250 mL) y los extractos combinados acuosos se enfriaron en un baño de hielo y sal, se acidificó (con agitación) con una solución de ácido clorhídrico acuoso (5 M) hasta formar un precipitado blanco cremoso (pH ~2) . El sólido se agitó durante 10 min adicionales con enfriamiento, se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío a 40°C para proporcionar el producto crudo deseado como un sólido blanco-gris esponjoso (43.9 g, 62%). El producto crudo se utilizó en la reacción subsecuente sin purificación adicional.

Recristalizado del éter dietílico/hexano m.p. UO-I23*. d(lH) (3GQ MHz, CDCfe) L47, s; 2 i CH3; 4J7, a. Oft; 5,71, J 10-2 Hx, H2; ñ.91, d, 710.2 H , FU; 7.Q2r d, J 8.7 Hx, H5; 7.03, s, H7; 7.10» úñt J 8.7, 2.7 BK, H9- 7, 8. dt J 8.7 H H6; 7,851, d, J 8.7 Hz, H10. mz (E3 IQQ V) 471 (2M+H+I?A ?W%X 245 (M+-H+J -2Ot 62), 227 (M+H, 63). Etapa 2 : 3 , 3-DJLmet±l-3H-nafto [2 , l-b]p±ran- 7 , 8-diona A una solución satura de oxígeno de 3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-jb] piran-8-ol (3.0 g, 13 mmol) en acetonitrilo (70 mL) se adicionó una cantidad catalítica de N,N-bis (salicilideno) etilendiamino hidrato de cobalto (II), ( [Co(II) (Salen)2] ) (300 mg, 0.91 mmol, 7% en mol) y el oxígeno se burbujeó a través de la mezcla hasta que la reacción se completó considerablemente (generalmente 4.5 h) mediante la TLC (hexano-acetato de etilo 4:1) o HPLC. La mezcla de reacción anaranjada/café se diluyó con acetato de etilo y la mezcla completa se filtró a través de un tapón de evaporación instantánea de sílice (11 x 7 cm) para remover el catalizador. El tapón se lavó con acetato de etilo hasta que el eluyente se volvió casi incoloro. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto crudo deseado como un sólido anaranjado (2.73 g, 86%) . El producto crudo se utilizó en la reacción subsecuente . El producto se recristalizó de acetato de etilo/hexapos para proporcionar agujas rojas; m.p. ! 89-193* S (lU) (300 MBz( CDCL,) 1.50, s, 2 x CH3; 5.92, J, J10,4Hz,H2; 6.43, d, J \QA B=, Hl; 6,71, d, J 10.5 tfz, H9 6,8.4, / 8.6 Hz, H5; 7.72, d, 7105 ffc, H10; 7,97, d, / 8.6 Hz. H6. wj; (ES+, 30 V) 263 (M+lía, 9%% 242 (M+ÍT+1 , 19), 241 {M+H, 100).

Etapa 3: 9-Hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2, l-b]piran-7, 10-diona Una solución de 3, 3-dimetil-3íf-nafto [2, 1~£>] piran-7,8-diona (4.59 g, 19.1 mmol) en tolueno (340 mL) se lavó dos veces con una solución de ditionita sódica (24.9 g. 0.143 mol) en agua (250 mL) . La capa orgánica amarilla luego se adicionó en una porción a una solución saturada de oxígeno de ter-butóxido de potasio (12.19 g, 115 mmol) en ter-butanol (110 mL) y la mezcla resultante se filtró a temperatura ambiente con oxígeno burbujeante para una adición de 30 min (NOTA: periodos más largos aparecen para los resultados en el rendimiento reducido) . La solución roja oscura resultante se acidificó con una solución de ácido clorhídrico acuoso (inícialmente 2 M luego 5 M) hasta que el color se tornó amarillo/anaranjado (pH ~1), luego se adicionó agua (~ 40 mL) para disolver la sal formada, y separar las capas. La fase orgánica se lavó con agua (1 x 85 mL) , y luego se extrajo con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (5 x 85 mL) . Los extractos combinados acuosos se transfirieron nuevamente en el embudo de separación y luego se dejó asentar durante 1 h (para separar cantidades adicionales separadas de tolueno) y las capas se separaron nuevamente. Los extractos de base combinados se enfriaron en un baño de hielo y sal acidificado completamente (ácido clorhídrico acuoso, 5M, ~ 80 mL) gota a gota durante 30 min con agitación hasta que el color se tornó amarillo pálido (pH ~ 1-2) . El precipitado resultante se enfrió en el baño de hielo y sal con agitación, el sólido colectado, se lavó con agua (-100 mL) para remover las impurezas colorantes, y el sólido anaranjado/café se recristalizó (etanol absoluto) para proporcionar el producto deseado como cristales de color anaranjado (1.04 g, 21%), m.p. im* d ClB (300 M Hz, CDCIP) A st 2 CH:S* 5.94, d, J 10.5 Hzr H2^ 6.23, s, ?9; 7.03. 4 J S-4 HK. H5; 7-83, ?, 1 10,5 Hz, Hl; 7.99, á, J 8.4 £J¿, H6, miz CE5*. 100 Y) 279 (M+ íW í 00%), 257 (M+H.46). 159 (46), 137 <49)f 86 (44), 59 (50), Ejemplo 2 Compuesto 2: 8-Hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dlhidro-3H-na£to [2, 1-b] pir n- 7 , 10 -diona Una mezcla de 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1- J]piran-7, 10-diona (132 mg, 0,52 mmol) y óxido de platino (IV) (15 mg) en acetato de etilo (15 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 h. La mezcla resultante se agitó en aire durante 1 h luego se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La almohadilla se lavó con acetato de etilo luego se filtró y se lavó, se combinaron y se concentraron in vacuo para dar un sólido verde (128 mg, 96%) . La recristalización de acetato de etilo/hexanos utilizando carbón activado dio 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2- dihidro-3H-nafto [ 2 , 1-b] piran-7 , 10-diona ( 132 mg, m . p . 183 . 5- 187 ° . S (?) (300 MHz, CDCIg 1.37, s, 2 x OJ 1-83» t, ./ 6,8 HK, 2 X H2: 3.30, t, J 6 KSÍ. 2 x H?; 6.2G, s, H9; 7.03. , J 5.6 Hz, 1Í5; 7.98, d, i 8.6 ffi, H6, jwfc (ESJ 30 V) 259 ( +R 77%), Í74 (88), i 59 (100).

Ejemplo 3 Compuesto 3: 8-Acetoxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2, l-b]piran-7, 10-diona Acido sulfúrico concentrado (1 gota) se adicionó a una suspensión anaranjada agitada de 8-hidroxi-3, 3-dimetil- 3J?-nafto [2, l-¿>] piran-7, 10-diona, (855 mg, 3.34 mmol) en anhídrido acético (10 L) y la mezcla se colocó en un baño de aceite (temperatura del baño de aceite 100°C) . La mezcla inmediatamente se convirtió en rojo-negro homogenizada. Después de 10 min la mezcla se enfrió (baño de hielo/agua) y se adicionó agua (50 mL) . Los productos se extrajeron con acetato de etilo (150 mL) , la fase orgánica separada, se secó (Na2S04) y se filtró a través de un conector de sílice, el conector se lavó con acetato de etilo hasta eluir el color no nuevo. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo (965 mg, 97%) , fH NMR (300 MHz, CDC!5) S 1.48 (GH, sJ s CH-Í), 2,37 (3H, s, CQC?», 5.94 (ÍH, d, J lO,5 ?-fct, H2)„ 634 (] f£ s, H9), 7.07 Cli-I, 4/8,4 l?z, H5), 7,73 (1H, ÚM 10.5 Hz, Hl), 7.97, <1H, J 9 A Hs, H6). Ejemplo 4 Compuesto 4 : 7 , 8 , 10-tritacetoxi-3 , 3-dim t±l-3H-nafto[2 , 1- bjp±ran Una solución agitada de 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?- nafto [2, l-L)]piran-7, 10-diona, (110 mg, 0.93 mmol) en anhídrido acético (3 mL) y piridina (4 mL) se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 15 min. El polvo de zinc (530 mg) se adicionó en una porción y la mezcla llegó a ser amarillo pálido. Después de 15 mi de calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un aglutinante (porosidad 4), con lavados de acetato de etilo. El filtrado se vació en hielo/agua (20 L) y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico acuoso (2.0 M) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo . El sólido resultante se recristalizó de etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (96 mg, 58%) . ÍH NMR (300 MHz, CD>C13) 5 46 (6H, s.2 x CH3), 2 1 (3H s. COCi?S), 2,37 (3H, s, CQCÍfi).2.43 <3H, s, COCH3),5.54 (1Fí. d, J 10J H»> H2),7.ü (ffitSl (IK d,.X 10.2 Hz. Ht},7.ó7 (1H, I ß VLz,i?5\ Ejemplo 5 Compuesto 5: 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto[2, l- b] piran- 7 , 10 -diona Una solución de bromo (354 mg, 2.21 mmol) en diclorometano seco (4 ml) , se adicionó gota a gota a una solución enfriada (0°C) de 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, l-¿>] piran-7 , 10-diona (506 mg, 1.96 mmol) en diclorometano seco (4 mL) que contiene 3 gotas de ácido acético glacial. El baño enfriado se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min luego se concentró in vacuo para proporcionar 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-1, 2-dihidro-3J?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un polvo anaranjado brillante (635 mg, 96%): m.p. 213-216°C (Encontrado: C, 53.5; H, 4.0. requeridos C?5H?3Br04 C, 53,4: H, 3.9%). Vmax 3316m, 1660s, 1642s, 1364s, 12B6s, 12.62s, 1174m, 1114s, 1048S cm-1- !H RVÍR (300 MH2, CDChJ 5 1 S (dH, s> 2 x CH » 1.&7 (2HS tt J ^ 6,8 Hz, H2), 3,32 (2H, t, / = 6,8 íz, Hl), 7.06 (lll, ?, J 8.6 Hzt H5). S.0O (LHt d, J? 8.6 Hz, H6). m/z (ES ) 33 (M Brj-rH), 337 (MpBrWI). Ejemplo 6 Compuesto 6; 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto[2, l-b] piran- 7, 10 -diona Compuesto 7: 2, 9- dibrom -1, 8 -dihidroxi- 3, 3-dimetil-l, 2-dihidro- 3H-naft [2 , 1-b] piran- 7, 10-diona Hidruro de sodio (42 mg, 80% de dispersión en aceite, 1.40 mmol) se lavó con hexano seco luego el sobrenadante se removió. El sólido residual se secó bajo una corriente de nitrógeno. Una solución de 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona (327 mg, 1.25 mmol) se adicionó en tetrahidrofurano (5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Este se enfrió a 0°C y una solución de bromuro (265 mg, 1.66 mmol) se adicionó en diclorometano seco (3 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min, después de que los solventes se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo café. La cromatografía con evaporación instantánea (20/50% de acetato etilo/hexano con ácido acético glacial al 1%) proporcionó la 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un sólido anaranjado-café (43 mg, 10%) . (Encontrado: M+H, 334.9909, 336.9887. Requerido d5H?2Br04+ 334.9919, 336.9900). LHNMR(300MRa, CDCk? o 149 C6H, st2xCHj), 5,9$(1H, 4 J= 1 ,2 Hz, H2)„ 7.03 (IB, 4/* 3.4 z. US , 7.75 (1 H, s, OH), 7 2 (IR t!, J= 10.2 Hz4 Hl), 8,01 (IZH, d41s S Kz, H6). mh (ESI*) 337 ( [y?Br]+HX 335 CM Bl+H)* También se recuperó a partir de la cromatografía en columna con evaporación instantánea el compuesto crudo 6 contaminado con un producto de bromación de anillo de pirano (compuesto 7) . Este se sujetó a la HPLC preparativa (isocrática 60%A, 40%B) y dio un compuesto raro de 2,9-dibromo-1, 8-dihidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3íf-nafto [2, 1-j]piran-7, 10-diona (3 mg, 0.5%). m.p, 202.5-2058 (Encontrado: M+H, 412.9011, 414. S98] , 416.8961. Requerido [C15H13Br205 -H20]+ 412.9024, 414.9005, 416.89871). Vmax 3475 , 1664m, 1582m, 1370m, 1284s, 1262s, 1 184m, 1122m, 1016m cm"1. d (aH) (300 MHz, CDC13) 1.50, <?> CH3; 1 ,66. s, CH3; 4, 24 ds J 3.S Hz, H2; 4.73, bs, OH; 5.50, ?. J 3.8 , H i; 7.22, , / 8-7 Hzt HS; S.13, <i / 8, H- t Hó, Xz (ES , 70 V) 4 7 CMf"" Br][ eiBrJ^Nút 13%), 455 CM[£lBr]f 7 f-Ka, 31), 453 <?v[[7 r][7?Bf f+Na.22), 435 ( IRlBr][ «BrJ+H, 7), 433 12), 417 (MrpBtJ?«Brl-feO+H, 16 415 CM[£iBr[L79Br]»H,0+Ht 36), 413 (M£79Bflf rtSr)-Bao+a 20), 336 ( -L7>Br +-HzO]+H, 100), 334 (M-rwBt +H,0]+H, 100), Ejemplo 7 Compuesto 8 : 9-Bromo-3 , 3-d±metil-8- (4-metilbencensulf oniloxi) - 1,2 -dihidro- 3H-nafto [2, l-b]piran- 7 , 10 -diona Compuesto 9: 9-Bromo~3 , 3-dimetil-8- (4-metilbencensulf Oniloxi) -3H-nafto [2 , 1-b] piran- 7 , 10-d±ona Se adicionó piridina (0.40 mL 4.95 mmol) a una solución agitada enfriada (0°C) de 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-1, 2-dihidro-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7 , 10-diona (550 mg, 1.63 mmol) en diclorometano seco (10 mL) bajo nitrógeno. Una solución de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (350 mg, 1.54 mmol) se adicionó diclorometano (8 L) gota a gota, luego se agitó continuamente durante 1.5 h a 0°C. Se adicionó diisopropíletilamina (2.5 L, 14.4 mmol) y se agitó continuamente durante 3 h adicionales cuando se adicionó la solución de ácido clorhídrico acuoso (2,0 M) . Los productos se extrajeron con diclorometano y acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido café (798 mg) . La trituración de este con acetato de etilo/hexano dio un sólido amarillo (610 mg) mediante la espectroscopia de 1H NMR que contuvo -10% del pirano insaturado (compuesto 9) . una muestra del sólido amarillo anterior (560 mg) se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se adicionó óxido de platino (IV) (25 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8.5 h. Después de lo cual se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se agitó en aire a temperatura ambiente durante la noche. La concentración in va cuo dio un sólido café que contuvo ~5% del pirano insaturado (compuesto 9) mediante la espectroscopia de 1H NMR. La hidrogenación anterior se repitió sobre este sólido utilizando óxido de platino (IV) (69 mg) en acetato de etilo (35 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró in va cuo para proporcionar un residuo café (580 mg) . Este se disolvió en acetonitrilo (45 mL) y una solución de nitrato de amonio de cerio (617 mg) se adicionó en agua (20 mL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se adicionó agua (35 mL) . El precipitado resultante se colectó mediante filtración, se lavó con agua, hexano y se secó bajo vacío durante 2 h a 40 °C para dar 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un sólido café (300 mg, 41%): m.p. 109-115°C (Encontrado: C, 53.6; H, 4.1. Requerido C22H?9Br06S C, 53.8; H, 3.9%). 1672.S- ?SSOm, J370s, 1302», 12S8s, 1222m, 1202m, U74s? 94s471Ss cpf1. !H WR (300 MHz, CDC ) d 137 (ÓH, s52? CK,), H7 (2H, tt / = 63 Hz, H2)f 2.50 (3ÍL^ s, ?fCHj), 3,27 (2H, J = 63 Hz, Hl).7,11 (tHf d,J S.4Hz, JH5), 7.41 (2?J, ét/=7,8JEi-, 113'), 7.98 (3H, app A, J « 8, l Hz, 2 t. H2" mié H6),. m z (ES ) 493 (Mfs,Brf+H), 4-9L (Mt^BrJ+H).

Ejemplo 8 Compuesto 9: 9-Bromo-3,3-dimetil-8- (4-metilbencensulf oniloxi) -3H-nafto [2, l-b]piran-7, 10-diona Se adicionó piridina (0.15 mL 1.85 mmol) a una solución agitada enfriada (0°C), de 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3iT-nafto [2, l- ]piran-7, 10-diona (235 mg, 0.70 mmol) en diclorometano seco (5 mL) bajo nitrógeno. Se adicionó una solución de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (0.148 mg, 0.78 mmol) en diclorometano seco (4 L) gota a gota, y se agitó continuamente durante 1 h a 0°C. Se adicionó diisopropiletilamina (1.0 mL, 5,74 "mmol) y se agitó continuamente durante 3 h cuando se adicionó una solución de ácido clorhídrico acuoso (1.0 M) . Los productos se extrajeron con diclorometano y acetato de etilo y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido café. La cromatografía con evaporación instantánea (acetato de etilo/hexano 3:7) proporcionó 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) --3i?-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un sólido café (97 mg, 28%): m.p. 167-168°C (Encontrado: M+H, 490.998, 488, 999. Requerido C22H18Br06S+ 490.999, 489.001).

Vn8 lñUs, ] 3Sfi , I2S«.sr lllSm, 1172s, l ll2m, IQl&p, 1004^ 73^, 70 ßm, 688 atf '. 'H NMR (300 Mt&, CDCt3) 5 1.49 (6H, sJ.x CH,), 2.50 (3H, s. AiCHtf, 6.00 { i d, « 10.5 Hz, H2)f 7.10 £JH, d, = ß.4 H2.. H 7. 1 (2H, dt J = S.l Hz, H3'), 7,C9 <1H, d, J W.5 *= H^ Hi)t 7.98 (2H, dt j = 8J H , H2'}t S.00 (ÍH, d, / = S.4 H , H6). «^ C551*) 4 1 <M!?tBr]. H)t 490 Ejemplo 9 : Compuesto 10 : 8-Bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensul oniloxi) -3H-nafto [2, 1-b] piran- 7 , 10-diona Etapa 1 3, 3-Dimetil-3i?-nafto [2, l-£>] piran-9-ol Una mezcla de 2, 7-dihidroxinaftaleno (33.2 g, 207 mmol), 3-metil-2-butenal (20.0 mL, 207 mmol) y piridina (17.0 mL) se calentó a 110 °C durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (150 mL) . La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con solución de ácido sulfúrico acuoso (5%, 150 mL) , agua (150 L) , solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (5%, 150 mL) y agua (150 mL) . La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 3, 3-dimetil-3i7-nafto [2, 1-b] piran-9-ol como un sólido incoloro desnudo (43.1 g, 92%) : lH ¡R (300 MHK, CDC13> d L43 Í6H» S, 2 x CH3}? 4.99 (1H> ht s, OH), 5^7 (IB, ds J « 10 Hzt H2), 6.S4-6?3 (3H, m, Hl, H3, HB), 7.23 {I tt, , 72,3 ? Hz, RIO).7.55 (1H, d, J ==. 8,8 tí?-» H6)f 7.63 (111, , J - S.8 Hs, H7), m/z (FABS 3NBA/ «OH) 227 (M- H, Etapa 2 3, 3-Dimetil-3i?-nafto [2, 1-jb] piran-9, 10-diona Se adicionó N,N-bis (salicilideno) etilendiamino de hidrato de cobalto (II), (4.5 g, 14 mmol) a una solución agitada de 3, 3-dimetil-3H-nafto [2, 1-b] piran-9-ol (43.2 g, 100 mmol) en acetonitrilo (1.0 L) y oxígeno burbujeado a través de la mezcla con el monitoreo progresivo de la reacción mediante la HPLC. Nuevas porciones de la catálisis (4.1 g, 3.4 g y 2.7 g) se adicionaron después de 18.5 h, 24.5 h y 44.5 h respectivamente. Después de 112 h en total, la HPLC no mostró naftol inicial y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (5 x 12 cm) , se lavó la almohadilla con acetato de etilo hasta fluidizar el color rojo no nuevo. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se recristalizó de acetato de etilo/hexano para proporcionar 3, 3~dimetil-3i?-nafto [2, 1-¿>] piran-9, 10-diona como agujas de color rojo oscuro (14.5 g, 32%) : m.p. 109-110°C. 1H NMR (300 Hz. CDCl3) 5 1.46 (ÓH, s, 2 x CH3), 6.00 (iR dj = 103 Bzt H2)f 6.27 ( JH 4 * 10 Hz, HS), 6.9S OH, d. / a sj H¿, H5), 7.09 (ÍH, /~ SJ2 Hz, H6)t 7.32 (1H, d../« 10.3 Hz, Hl). w/fe (FAB, 3NBA/Me?H) 242 (M+H+l, 52%), Etapa 3 9-Hidroxi-3 , 3-dimetil-3fí-nafto [2 , 1-Jb] piran-7 , 10-diona Una solución de 3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, l-jb]piran-9,10-diona (14.5 g, 60.3 mmol) se adicionó en tolueno (850 mL) se lavó dos veces con una solución de ditionita de sodio (84 g) en agua (850 L) . La solución amarilla pálida resultante luego se adiciono a una solución de ter-butóxido de potasio (37.0 g, 330 mmol) en ter-butanol (370 mL) saturado con oxígeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. después de lo cual se adicionó la solución de ácido clorhídrico acuoso (1.0 M. 250 mL) . La fase orgánica se separó y se extrajo con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (3 x 250 mL) . Los extractos combinados acuosos se enfriaron (baño de hielo/agua) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se colectó y se filtró y se lavó con agua (1.0 L) y se secó bajo alto vacío durante 2 h a 40°C para proporcionar 9-hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un sólido anaranjado (7.10 g, 46%) : 'fí MMR (300 Hz, CDCli) ? 1,47 (6H, s, 2 y. CH3), SM (UH dt J = 10.4 Hz, H2). d.2S (ÍH, s, HB), 7J 1 (lHt dd, J s H? 0,ß Hz, H5), 747 (IH, s, O í). 7.76 (dd, J * 10 0,6 ?z, Hl), 7.9? <1H, d, J = 8,5 H¿tHS- wfe (FAB, SNBA/MtíGH) 25S (M+H+l, 50%), 257 (M+H, 100). Etapa 4 8-Bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona Se adicionó hidruro de sodio (12 mg, 80% de dispersión en aceite, 0.40 mmol) a una solución de 9-hidroxi-3, 3-dimetil-3i7-nafto [2, l-T] piran-7, 10-diona (100 mg, 0.39 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La suspensión se enfrió a 0°C, y se adicionó una solución de bromuro (70 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (1 mL) . La solución anaranjada se dejó calentar a temperatura ambiente luego se agitó durante 20 min. Se adicionó una solución de ácido clorhídrico acuoso (1.0 M) y el producto se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo café (129 mg, 99%) . Se adicionó piridina (25 µL, 0.31 mmol) a una solución agitada enfriada (0°C), de la 8-bromo-9-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, l-¿>] piran-7, 10-diona anterior (25 mg, 0.07 mmol) en diclorometano seco (1 mL) . una solución de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (17 mg, 0.09 mmol) se adicionó en diclorometano seco (1 mL) gota a gota, luego se agitó continuamente durante 1 h a 0°C. Se adicionó diisopropiletilamina (115 µL, 0.66 mmol) y se agitó continuamente durante 3 h adicionales cuando se adicionó una solución de ácido clorhídrico acuoso (1.0 M) y la mezcla se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron in va cuo para proporcionar 8-bromo-3, 3-dimetil- 9- ( 4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como un sólido café (35 mg, 95%) : m.p. 181.5-184°C (Encontrado: C, 54.0; H, 3.5. Requerido C22H? Br06S C, 54.0; H, Va,* IfíTSm» 13B2s, 1294a, 1285B, 1183ra, !128m, lG62ms 36m, S06?, 6S2s, 5Ó m cm4. ? NMR (300 MHz, CDC13) fi 1.49 (j$ , 2 GH3), 2.50 (3H, s, A?C?.3), 5.98 (1H, d, / = 10,5 Hz, H2>, 7.09 (1H, dJ^ &A His, H5)f 7,41 (2Ur Ú, J = S.3 , % 7.70 (llí, d, I= 10.5 r Hl), 7.98 (2H, d, = 8.3 Hz, K2 8.04 (1H, d, J S.4 Hz, H6). z (ESÍ) 491 (Mta?Br]+H), ÍM| t H) Ejemplo 10 Compues to 11 : 8 -Bromo- 3 , 3 -dime til- 9- (4-metilbencensulf oniloxi) -1 , 2- dihidro -3H-nafto [2 , l-b]piran- 7, 10-diona Se adicionó óxido de platino (IV) (25 mg) a una solución de 8-bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -3/J-nafto [2, l-£>] piran-7, 10-diona (199 mg, 0.41 mmol) en acetato de etilo (8 mL) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 28 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la torta filtrada se lavó con acetato de etilo y diclorometano. El filtrado y los lavados se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo café el cual se disolvió en acetonitrilo (20 mL) y se enfrió a 0°C. Una solución de nitrato de amonio de cerio (200 mg, 0.36 mmol) luego se adicionó en agua (6 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, después de lo cual se diluyó con agua. Los productos se extrajeron con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 8-bromo-3,3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro-3H-nafto [2, l- ]piran-7, 10-diona como un sólido anaranjado-café (193 mg, 97%); m.p. 168-169.5°C (Encontrado: C, 53.6; H, 3.8, Requerido C22H?9Br06S C, 53 . 8 ; H, 3 . 9% ) .

^N R (300 MHz, OCÍ,} $ 1.37 (ÓH, s, 2 x CH. , 1.&7 (2H> , J = 6.2 Hs, H2)t 2.50 (3H, s, AiCfí ), 3,27 (2H, t» J * 6.2 Hz5 Hl), 7.10 (í K, d, J 8.6 = Hx, HS), 7-41 (2H, ?, J = 7.7 Hzt H3 7,97 (2H, d, J - 7.7 Hz» H21), Mß (ÍH, d, J = 8.6 Hzr Hñ). tn/r?ESÚ) ( ßrJ+H}, Ejemplo 11 Compuesto 12 : 8 , 9-Dicloro-3 , 3-dimetil-l , 2-dihidro-3H-nafto [2 , l-b]piran- 7 , 10-diona Etapa 1 9-Hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2-dihidro-3i?-nafto [ 2 , 1-b] piran-7 , 10-diona Una mezcla de 9-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-j ]piran-7, 10-diona (1.20 g, 4.6 mmol) y óxido de platino (IV) (125 mg) se agitó en acetato de etilo (30 mL) bajo hidrógeno durante 3.5 h. La mezcla oscura se dejó exponer para agitar al aire durante 30 min antes de la filtración a través de una almohadilla de Celite®. La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo amarillo el cual se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea (acetato de etilo/hexano 7:3 con 1% de ácido acético glacial) seguido por la recristalización de acetato de etilo/hexano para dar 9-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-hidroxi-3íf-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona como agujas amarillas (948 tng, 79%); ßj.p. 155° C (subí.), >17?s C (fice). VíBáX 3328, 3148, 3 IOS, 1656, 1(¡28, 1566 crn-E. ? NMR (300 MHÍ, CDC 3) S 1.38 (6 tí, st 2 x CH ), 1.S [2Ht l, J - <$.S Hz, H2), 3.29 {2IÍ, ?M - 6.5 Vtzt H3), 6.25 (1H, s, HS), 7.13 (IH, d, J = 815 K-¿, 115), 7.47 (1H, a, OH), 7.97 ílHt Í J = 8,5 Hz, H6), i (FAB, 3rVBA?ícOM) 251 (M-rH+2. 11%), 260 (M+H+l, 27 ), 239 (JM+H, 51). Etapa 2 9-Cloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona 9-Hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3fí"-nafto [2, 1-j ] piran-7, 10-diona (1.1 g, 4.3 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mL) y cloruro de tionilo (15 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y los productos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL) , se lavó con agua (30 mL) , se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (acetato de etilo/hexano 5:95) seguido por la recristalización de etanol para dar 9-cloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, l-¿)]piran-7, 10-diona como agujas anaranjadas (633 mg, 53%) : m.p. 140-2°C (Encontrado: C, 64.9; H, 4.8. Requerido C?5H?3CI03 requires C, 65.1; H, 4.7%) . ?irea CIoS e) 216, 26 , 350 sh, 41 ¡iw (435, 4-25, 3.23, 3-44). 3700-3300$ br, 307O\y, 30C0 t 16S0st 1660».1520ra, 1590rat ?580s c "1, 'H MR. (300 MHz, CDCtJ $ I (6H. s, 2? CHg), 8S (2H, t, J *= 7,0 H¿, H2), 3.29 (2H, i, J- 7.0 Hx, Hl)> 7.12 (1H, ?,J- 8.5 H¿. H5), 7.12 (ÍH, a, Hd), 7.95 (1H, d, Js 8.5 ffe, HÓJ wró {FAB, 3 ©?) 280 ( P?C1J+H+1. H ), 279 (Mp"ClJ+H, 40), 27S ?vl Ci]+HH , 49), 277 (M CIJ+H, IDO), 276 (44), 233 (17). Etapa 3 8, 9- Dicloro- 3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7 , 10-diona Gas de cloro se burbujeó en una solución de 9-cloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3fí-nafto [2, 1-b] piran- 7, 10 -diona (633 mg, 2.3 mmol) en ácido acético glacial (50 mL) que contiene al ácido clorhídrico concentrado (5 gotas) a 70°C durante 5 min. La reacción se agitó durante 55 min a 70°C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (tolueno/hexano 7:3) para dar 8, 9-dicloro-3, 3-dimetil-1, 2-dihidro-3J?-naf to [2, 1-J ] piran-7 , 10-diona como un sólido anaranjado (508 mg, 5 71%) . Una muestra de este material se recristalizó a partir de etanol para dar un micro-cristal anaranjado: m.p, 158-60°C (Encontrado: C, 57.9; H, 3,7. Requerido C?5H12CI2?3 C. 57.9; H, 3.9%) . ?maA Go €> 220t -75, 290 Sh, 350 sh, j 1 nía (4.32, 4.19, 4 ,0 H 3,29t 338). vms?? 3700- 3330m te, 3050a?, 2950JB.17Cüi 168ü , Í600m, 1580* cm"1. *H NMR (300 Jv.Hz, CDCl-j) d l .3 S (dH, s, 2 x CHa), 8 (2H, t, / ^ 7.0 Hz, M2), 3.27 (2H, Es J = 7.0 Hz, Hi), 7.12 (ÍH, dr J « H.5 Hz. HS), 8.04 (1H, d, = S.5 Hv!, H6). ? (F?B, 3NBA) 315 ( r"Cl2?+H, 16%), 314 (M-37a»ClJ+H+!, 32), 313 (Mpa^Cl R 74), 312 ( [3sCÍ2]+H+? , 64), 311 (M35C12J+H, 100), 310 (42), 39 (16). Ejemplo 12 Compuesto 13; 3 , 3-dimetil-7 , 10-dioxo-7 , 1 -dihidro- 3B-benzo [f] cromen- -8 '-olato de sodio o 3 , 3-dimetil-7 , 8 -dihidro -3H-benzo [f] cromen- 10 -olato de sodio Hidróxido de sodio acuoso (2.0 M, 3.3S L, 6.75 mmol) se adicionó gota a gota a una suspensión anaranjada agitada del compuesto 1 (1.73 g, 6.75 mmol) en metanol (10 mL) . La mezcla se volvió roja homogenizada. Después de 30 min. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo rojo resultante se disolvió en agua (150 mL) , se filtró (porosidad 4 aglutinante) y se liofilizó durante 48 h. El compuesto 13 se obtuvo como un sólido rojo (1.80 g, 96%): 1H NMR. (300 Mlí?, B¿T> SQ) d 1.38 (ÓH, s, CB3), 5.26 (1H, a. ?9), 5-S2 (IR d, J - 10.2 I fe, H2)f 6.83 (1H, ?, J - 8.4 H?, H6), 7+64 (|K, i J = 8.4 Hs, H5)t 8. ( ÍH, 6r = 10/2 Hz, Hí). GÍÍ/Z (í£S+ 30 V) 257 (M-Nü+H, 100%); HPLC 100%/ 4.74 li El """H NMR también se puede correr en D20, el compuesto 13 se solubiliza completamente en agua a 10 mg/mL. Condiciones de HPLC Realizadas sobre el sistema Alliance Water 2690, utilizando un columna de simetría Waters C18 5 µm (Parte # WAT046980) y una velocidad de flujo de 0.7 mL/min. La temperatura en Columna de 3°C y medido a ?=254 nM. Soluciones reguladoras: Solución reguladora A: agua al 100% Solución reguladora: 100% Solución reguladora C: ácido fórmico acuoso al 2% Gradiente (gradiente lineal curvo " 6") rpsrt o rntri 45% A:5Q%. B:5% C- B:5% C- 5% Q&% G 1 rnin 5 min 45 A:fe0% B:S% C ' 45% U5< ß¡5% C Ejemplo 13 Compuesto 14 : 8-Hidroxi-3-metil-3-fenil-3H-benzo[f]cromen- 7 , 10 -diona Etapa 1 3-Metil-3-f enil-3i?-benzo [f] cromen-8-ol A una suspensión agitada de 2, 6-dihidroxi naftaleno (716 mg, 4.47 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo (temperatura en un baño de aceite 160 °C) . Después de 1 h, la mezcla se homogenizó y se adicionó hidrato de ácido p-toluen sulfónico (54 mg, 0.40 mmol) seguido por una solución de 2-fenil-but-3-in-2-ol (588 mg, 4.02 mmol) en tolueno (50 L) durante 20 min mientras se mantiene a reflujo. La TLC (acetato de etilo/hexano 1:4) después de 4 h mostró el 2,6-dihidroxi naftaleno muy tenue. Después de 2 h nuevas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa (10%, 400 mL) . La fase orgánica se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un semi-sólido oscuro (804 mg) . Este se disolvió en acetato de etilo/hexano/diclorometano/metanol (1 mL: 4 mL: 1 mL: 1 mL) y se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea, fluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4. 3-Metil-3-fenil-3i?-benzo [f] cromen-8-ol se obtuvo como un sólido café (230 mg, 18): MS (ESI") m/z 287 (M-l). HPLC 99.3%/ 7.58 mi . Etapa 2 3-Metil-3-f enil-3/J-benzo [f] cr ornen- 7 , 8-diona Co (SALEN) 2 (23 mg) se adicionó en una porción a una solución amarilla homogenizada agitada de 3-metil-3-fenil-3JT-benzo [f] cromen-7, 8-diona (217 mg, 0.75 mmol) en acetonitrilo (3 mL) . El oxígeno se burbujeó a través de la mezcla y después de 90 min la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice, se lavó la almohadilla con acetato de etilo hasta que no se eluyó el color adicional. Los productos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar la 3-metil-3-fenil-3H-benzo [f] cromen-7, 8-diona como un sólido anaranjado (228 mg, 100%) : ? NMR (300 MHz, CDC13) S 1.86 (3H, s, CH?), 6.25 (ÍH, d, J = 10.2 Hz, H2), 6,43 (ÍH, d, /« 10.5 Hz, H9), 6.85 (ÍH, d, J = 10.2 Hz, Hl), 6.97 (ÍH, d, / = 8.4 Hz, H6), 7.35 (51, m, ArH), 7.72 (ÍH, d, / = 10.5 Hz, H9), 7.99 (1H} d, J = 8.4 Hz, H5) MS (EST*) m/z 303 (M+l).

Etapa 3 8-Hidroxi-3-metil-3-f enil-3H-benzo [f] cromen-7 , 10-diona Se adicionó una solución de hidróxido de sodio acuoso (4 M, 5 mL) a la suspensión anaranjada agitada de 3-metil-3-fenil-3i?-benzo- [ f] cromen-7, 8-diona (32 mg, 0.11 mmol) en etanol (5 mL) y la mezcla café se tornó homogenizada. Después de 1 h, la mezcla se enfrió (baño de hielo/agua) y se acidificó para pH~ 2.0 (solución de ácido clorhídrico acuoso 5.0 M). La suspensión anaranjada resultante se agitó durante 20 min en un baño frío luego a 10 min a temperatura ambiente. El precipitado se colectó mediante filtración y se lavó con agua ( 30 mL) luego se secó durante la noche baj o vacío para proporcionar 8-hidroxi-3-metil3-f enil-3i?-benzo [ f] cromen-7 , 10- diona como un sólido anaranj ado ( 27 , 82% ) : ? NMR (300 Hz, s CPCI,) d 1.84 (31 ?. .s, CH3), 6.22 (lHf S. H9). 6,26 (ÍH, á? J~ 10.5 Hz, H2), 7.14 ( U Úf J - 8.7 Hz. Hfí), 7.20-7,45 (5Ht , ArH), S.05 (2H, , US imd Hi). MS (HSf) W Z 317 (M- 1). HPLC 100 96/ 7.12 lilla. Ejemplo 14 Compuesto 15: 8 -Hidroxi- 3 , 3-dif enil-3H-benzo [£] cromen- 7 , 10- diona 0 Etapa 1 3 , 3-Dif enil-3H-benzo [ f] cromen-8-ol Una suspensión agitada de 2, 6-dihidroxi naftaleno (502 mg, 3,13 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo 0 (temperatura del baño de aceite 130°C) . Después de 1 h, la mezcla se homogenizó y se adicionó hidrato de ácido p-toluen sulfónico (54 mg, 0.28 mmol) seguido por una solución de 1,1- difenil-prop-2-in-l-ol (588 mg, 2.82 mmol) en tolueno (40 mL) durante 30 mim mientras se mantuvo a reflujo. Después de 2 d, 5 la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso (10%, 400 mL) . La fase orgánica se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró ín vacuo para proporcionar un sólido oscuro. Este se disolvió en cloroformo/hexano (5 mL:5 mL) y se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea, fluyendo con cloroformo/hexano 1:1 luego cloroformo puro. El 3, 3-difenil-3i?-benzo [f] cromen-7, 8-ol se obtuvo como un sólido café (213 mg, 19%) : MS (ESI") m/z 287 (M-I) . HPLC 80.3%/8.89 min. Etapa 2 3 , 3-Dif enil-37J-benzo [ f] cromen-7 , 8-diona Co (SALEN) 2 , (22 mg) se adicionó en una porción a una solución amarilla homogenizada agitada de 3, 3-difenil-3J?-benzo [f] cromen-7, 8-ol (213 mg, 0.61 mmol) en acetonitrilo (3 mL) . El oxígeno se burbujeó durante el mezclado y después de 3 h la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice, se lavó la almohadilla con acetato de etilo hasta eluir el color no nuevo. Los productos volátiles se removieron in va cuo para proporcionar un sólido café que se disolvió en diclorometano y la solución se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea, fluyendo con diclorometano puro. La 3, 3-difenil-3i£-benzo [ f] cromen-7, 8-diona se obtuvo como un sólido anaranjado (32 mg, 14%) . MS (ESI+) m/z 365 (M+ 1) . Etapa 3 8-Hidroxi-3, 3-difenil-3H-benzo [f] cromen-7, 10-diona Se adicionó una solución de hidróxido de sodio acuosa (4 M, 3 mL) a la suspensión anaranjada agitada de 3,3-difenil-3H-benzo [f] cromen-7, 8-diona (22 mg, 0,06 mmol) en etanol (3 mL) y la mezcla café se tornó homogenizada. Después de 30 mip, la mezcla se enfrió (baño de hielo/agua) y se acidificó a pH~ 2.0 (solución de ácido clorhídrico acuoso 5.0 M) . La suspensión anaranjada resultante se agitó durante 20 min en el baño de hielo a 10 min a temperatura ambiente. El precipitado se colectó mediante filtración y se lavó con agua (15 mL) . Este residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y se filtró a través de una almohadilla de sílice, eluyendo la almohadilla con acetato de etilo (150 mL) luego acetato de etilo/ácido acético (30:1), las fracciones se colectaron 3 x 15 mL. Las fracciones 1 y 2 se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar la 8-hidroxi-3, 3-difenil-3íf- benzo [ f] cromen-7 , 10-diona como un sólido anaranj ado ( 6 mg, 24 % ) . lH NMR (300 MH?.. CDC1 j) d 6.23 (ÍH, st W), 6?5 (1 ff, d, / = 10,4 Ha; H2), 7.20 (1H, J - 5.4 ÍU. Hé\ 7.40 CÍQH, tn, ArH). 8.0Í (IH, át J - S,4 Hz, H5t S-lñ (1H, d, / = 10,4 H?s Hl). MS (ESr j«& 3áT (M+I ). HPLC 86.5F/ÍLS 1 rain.

Actividad Antiviral Las pruebas de la actividad antiviral se realizaron en 2.2.15 células de hepatoma humano infectadas con hepatitis B de acuerdo al método de Korba y Gerin, Antiviral Research, 19, 55-70 (1992). Brevemente, las células se sembraron en placas de 96 cavidades y el medio celular que contiene varias concentraciones de los compuestos se adicionó. El medio se cargó diariamente durante 9 días y el medio fresco que contiene el compuesto se adicionó cada día. En el 10- día, se midió el DNA viral en el sobrenadante y la reducción en la cantidad del virus se calculó en el sobrenadante comparado a las células incubadas sin el fármaco. Seis replicados separados se realizaron para cada concentración de fármaco. La concentración efectiva durante 50% y 90% de inhibición de la replicación del virus se determinó a partir de curvas de respuesta de dosis. Los resultados para algunos compuestos de la invención son mostrados en la Tabla 1. Tabla 1 La actividad antiviral también se examinó en las células de hepatoma HepG2 infectadas con HBV que contienen mutaciones asociadas con la resistencia a lamivudina (3TC) . Dos líneas de células que contienen una mutación L180M en el HBV de polimerasa de DNA, y una mutación de L180M/M204V doble se utilizaron. Las células se colocaron en placas, en placas de seis cavidades y se les dejó unirse durante la noche. Al siguiente día, el medio de cultivo se reemplazó con ya sea el medio individual o el medio que contiene la concentración deseada del compuesto antiviral. Los medios se cambiaron para el medio fresco con o sin el compuesto antiviral en el día 3. En el día 5, el sobrenadante y las células usadas fueron analizadas para los niveles de la proteína de base de HBV por el manchado de Western no desnaturalizado utilizando un anticuerpo de núcleo de anti-HBV. Los resultados para algunos de los compuestos son mostrados en la Tabla 2 donde una reducción de 50% o más en el nivel medido de la proteína de base viral comparada al control en una concentración compuesta mayor que 50 µmolar +, reducción de base de 50% menor que 50 µmolar es designada ++ y 50% de reducción de base menor que 10 µmolar la concentración compuesta se designa +++.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método de tratamiento o profilaxis del virus de hepatitis B en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o un derivado, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es OH, OR9 o halo; R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono, al cual están unidos forman un enlace doble; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de
2. C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, OR9, halo o NR?0R?o o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; Re y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH u OR9; R8 es independientemente seleccionado de H, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, OH, ORg o halo; R9 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, arilo, C(=0)Rn o S(0)2R?2 u ORg es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?_6; R11 es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2?, alquinilo de C2-2?, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3_6-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y Ri2 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6 o arilo. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (2) :
3. R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-e, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_s saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_5, cicloalquilo de C3-e, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono, al cual están unidos forman un enlace doble; R y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de
4. C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o NR?0R?o o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; Rg es alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, arilo, C(=0)Ru o S(0)2Ri2 u OR9 es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de
5. Cl-6/ Rn es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2i, alquinilo de C2_2i, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3-
6. 6-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y Ri2 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_5, alquinilo de C2_6 o arilo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste de: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-1?] piran-7, 10-diona, 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-37J-nafto [2, 1-j] piran-7, 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2-dihidro-3H-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2 , l-jb] piran-7 , 10-diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3ü-nafto [2, 1-b] piran-1, 10-diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 8-acetoxi-3, 3-dimetil-3J?-nafto [2, 1-b] piran-7 , 10-diona, 2, 9-dibromo-l, 8-dihidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, l- ]piran-l, 10-diona, 8 , 9-dicloro-3 , 3-dimetil-l, 2-dihidro-3íf-nafto [2 , 1-b] piran-
7. 7 , 10-diona, 7 , 8 , 10-triacetoxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2 , 1-jb] pirano, 9-Bromo-8-hidroxi-3 , 3-dimetil-3H-nafto [2 , 1-J ] piran- 7 , 10-diona . 9-Bromo-8-hidroxi-3 , 3-dimetil-3i?-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona . 9-Bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona. 9-Bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, l-¿>] piran-7 , 10-diona, 8-Bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, l-j ]piran-7, 10-diona. 8-Bromo-3, 3-dimeril-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3i?-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 19-diona . 8 , 9-Dicloro-3 , 3-dimetil-l , 2-dihidro-3ií-nafto [2 , l-j ] piran- 7 , 10-diona, 3, 3-dimetil-7, 10-dioxo-7, 10-dihidro-3i?-benzo [f] cromen-8-olato de sodio; 3, 3-dimetil-7, 8-dioxo-7, 8-dihidro-37J-benzo [f] cromen-10-olato de sodio, 8-Hidroxi-3-metil-3-fenil-3H-benzo [f] cromen-7 , 10-diona y 8-Hidroxi-3, 3-difenil-3fí-benzo [f] cromen-7 , 10-diona, 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste de: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3ü-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona) . 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (3) : (3) en donde X es OH, OR9 o halo; R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_5, cicloalquilo de C3_6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R es seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6, halo, o RN?0R?0 o conjuntamente con R5 y el enlace entre los átomos de carbono al cual R y R5 están unidos, forman un enlace doble; R5 es seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, OH, 0R9, halo o NR?0R?o o conjuntamente con R4 y el enlace entre los átomos de carbono al cual R4 y R5 están unidos, forman un enlace doble; Rß y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de 2-?, cicloalquilo de C3_6, OH u OR9; R8 es independientemente seleccionado de H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, OR9 o halo; Rg es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-ßr cicloalquilo de C3_6, arilo, C(=0)Rn o S(0)2R?2 u ORg es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?_6; R11 es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2?, alquinilo de C2_2?, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3-6-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y R?2 es alquilo de C?_e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6 o arilo . 6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque además comprende administrar un segundo agente terapéutico. 7. Un compuesto de la Fórmula (1) o un derivado, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; (1) caracterizado porque X es OH, OR9 o halo; R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o NR10R10 O conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; Re y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH u 0R9; Rs es independientemente seleccionado de H, alquilo de Ci-g, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg o halo; Rg es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-ßr arilo, C(=0)Rn o S(0)2R?2 u OR9 es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?-6/ Rn es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2?, alquinilo de C2_2?, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil-C3-6-alquilo de Ci-ßr arilo o aril-alquilo de Ci-e; y R?2 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 o arilo; con la condición de que cuando R y Rj ambos son metilo y R es OH u OR9, R5 no es seleccionado de OH, ORg o NHR9. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (2) : R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, cicloalquilo de C3-6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o NR?0R?o o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; Rß y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH u OR9; R8 es independientemente seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH, 0R9 o halo; R9 es alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, arilo, C (=0) Ral o S(0)2R?2 u 0R9 es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?-6; Rn es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2_2?, alquinilo de C2_2?, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3_6-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y Ri2 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6 o arilo. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es seleccionado del grupo que consiste de: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2, 1-b] piran-7 , 10-diona, 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3/J-nafto [2 , 1-£>] piran-7 , 10-diona, 9-bromo-8-hidroxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3H-nafto [2, 1-b] piran-1, 10-diona, 9-bromo-3, 3-dimetil-8- ( 4-metilbencensulfoniloxi) -3H- nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 8-acetoxi-3, 3-dimetil-3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 2 , 9-dibromo-l , 8-dihidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2-dihidro-3i?-nafto [2, 1-b] piran-1, 10-diona, 8, 9-dicloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, 1-J]piran- 7, 10-diona, 7,8, 10-triacetoxi-3, 3-dimetil-3J?-nafto [2, 1-b] pirano, 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimet il-3íT-naft o [2, l-¿»] piran-7, 10-diona . 9-Bromo-8-hidroxi-3, 3-dimet il-3fí-naft o [2, 1-b] piran-7, 10-diona. 9-Bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3¿T-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona . 9-Bromo-3, 3-dimetil-8- (4-metilbencensulfoniloxí ) -3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona, 8-Bromo-3, 3-dimetil-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -3H-nafto [2, 1-b] piran-7, 10-diona. 8-Bromo-3, 3-dimeril-9- (4-metilbencensulfoniloxi) -1, 2-dihidro- 3i?-nafto [2, l-£>] piran-7, 19-diona. 8, 9-Dicloro-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3J?-nafto [2, l-j ]piran- 7, 10-diona, 3, 3 -dimetil- 7, 10 -dioxo- 7, 10-dihidro-37J-benzo [f] cromen- 8 -olato de sodio; 3, 3-dimetil-7, 8-dioxo-7, 8-dihidro-3fí-benzo [f] cromen-10-olato de sodio,
8. 8-Hidroxi-3-metil-3-fenil-3H-benzo [ f] cromen-7, 10-diona, y 8-Hidroxi-3, 3-difenil-3i?-benzo [f] cromen-7, 10-diona. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es seleccionado del grupo que consiste de: 8-hidroxi-3, 3-dimetil-3i?-nafto [2 , 1-b] piran-7 , 10-diona, 8-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2-dihidro-3i?-nafto [2, l-j]piran-7, 10-diona) . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (3) : en donde X es OH, ORg o halo; R y Ri son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_s, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3~6, arilo, o conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de C3_6 saturado o insaturado; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C3_6, o conjuntamente con el enlace entre los átomos de carbono al cual están unidos forman un enlace doble; R4 es seleccionado de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6 halo, o RN10R10 o conjuntamente con R5 y el enlace entre los átomos de carbono al cual R y R5 están unidos, forman un enlace doble; R5 es seleccionado de H, alquilo de Ci-g, alquenilo de C2_s, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg, halo o R10R10 o conjuntamente con R4 y el enlace entre los átomos de carbono al cual R4 y R5 están unidos, forman un enlace doble; R6 y R son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?-5, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, OH u OR9; Rs es independientemente seleccionado de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de 2-e, cicloalquilo de C3_6, OH, ORg o halo; Rg es alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6, arilo, C(=0)Rn o S(0)2R?2 u ORg es un residuo de aminoácido; cada Rio es independientemente seleccionado de H y alquilo de C?-6; R11 es alquilo de C?_2?, alquenilo de C2-2?, alquinilo de C2_21, cicloalquilo de C3_6, cicloalquil-C3_e-alquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_6; y R12 es alquilo de C-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6 o arilo . 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a la 11 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.