KR20070009655A - 항바이러스제 - Google Patents

항바이러스제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070009655A
KR20070009655A KR1020067022683A KR20067022683A KR20070009655A KR 20070009655 A KR20070009655 A KR 20070009655A KR 1020067022683 A KR1020067022683 A KR 1020067022683A KR 20067022683 A KR20067022683 A KR 20067022683A KR 20070009655 A KR20070009655 A KR 20070009655A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
dimethyl
alkynyl
alkenyl
dione
Prior art date
Application number
KR1020067022683A
Other languages
English (en)
Inventor
조나단 앨런 빅터 코츠
이안 크로즈비
에릭 데일 존스
데이비드 제라드 버크
티론 피터 제인스
수잔 콕스
Original Assignee
모나쉬 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004901755A external-priority patent/AU2004901755A0/en
Application filed by 모나쉬 유니버시티 filed Critical 모나쉬 유니버시티
Publication of KR20070009655A publication Critical patent/KR20070009655A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 유효량의 식1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 프로드럭을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, B 형 간염 바이러스의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식1의 화합물과 그의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 식1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006079002996-PCT00052
간염 바이러스, 치료제, 예방제, 나프토피란계 화합물

Description

항바이러스제{ANTIVIRAL AGENTS}
본 발명은 B형 간염 바이러스의 치료제 및/또는 예방제로서의 나프토피란계 화합물의 용도, 이러한 요법에 사용하기 위한 약학적 조성물, 및 신규 나프토피란계 화합물에 관한 것이다.
인간 B형 간염 바이러스 감염은 바이러스의 급성 및 만성 감염증 유발력으로 인해 공중 보건에서 중요시되는 문제이다. 만성 B형 감염 바이러스 감염(이하, "HBV"라 함)은 인간에게서 심각한 간 질환을 초래하고, 종종 간경변 및 간세포암을 발생시킨다. 현재, 만성 HBV 감염을 성공적으로 관리하기 위한 매우 효과적인 치료법은 없는 실정이다. 세계적으로 25000만명 이상의 만성 HBV 보균자들이 현재 이용가능한 상업적인 백신의 효능에 무력한 실정이다.
현재 이용가능한 HBV 치료제는 단지 일부 효과가 있을 뿐이며, 해로운 부작용을 수반할 수 있다. 또한, 다수 환자들에게서 항바이러스 내성이 생겨나 효과가 없다. 따라서, 효과적인 HBV 신규 치료제가 필요한 실정이다.
현재, 식1의 화합물이 HBV에 대해 활성제인 것으로 밝혀지고 있다.
발명의 개요
본 발명의 일 측면은 유효량의 식1의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에 HBV를 예방 및 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112006079002996-PCT00001
상기 식1에서,
X는 OH, OR9 또는 할로이고;
R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고,
R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
또한, 본 발명의 측면은 HBV의 치료제 또는 예방제 제조에서의 식1의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 측면은 유효량의 식1의 화합물 및 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 HBV의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 R 및 R1이 모두 메틸이고, R4가 OH 또는 OR9일때, R5는 OH, OR9 또는 NHR10으로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는, 식1의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 식1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 보강제를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 식1의 화합물은 R 및 R1이 모두 메틸이고, R4가 OH 또는 OR9일때, R5는 OH, OR9 또는 NHR10으로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는 식1의 화합물이다.
본 발명에 따른 식1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 프로드럭의 형태로 존재할 수 있다.
상세한 설명
하기 상세한 설명 및 청구범위에서, 전후 관계가 필요하지 않는다면, 용어 "포함하다" 및 "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형 형태는 언급된 완전체 또는 완전체의 단계 또는 그룹이나 단계를 포함하는 것으로 이해되나, 임의의 그외 완전체 또는 완전체의 단계 또는 그룹이나 단계를 배제하는 것은 아니다.
상세한 설명에서 모든 종래 기술에 대한 참조는 이러한 종래 기술이 호주에서 일반적으로 공통적으로 승인되는 사항의 일부라는 것을 인정하거나 또는 이를 제안하는 임의 형태로 받아들여서는 안 된다.
본원에서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린(플루오로), 클로린(클로로), 브로민(브로모) 또는 요오딘(요오도)를 의미한다.
본원에서, 단독으로 또는 NH(알킬) 또는 N(알킬)2와 같은 화합물 형태로 사용되는 용어 "알킬"은 적절함에 따라 1 내지 3, 1 내지 6, 1 내지 10 또는 1 내지 21개의 탄소 원자를 가지는 일가의 직쇄 또는 분지형 탄화수소기이다. 예컨대, 적합한 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸 또는 5-메틸펜틸을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지형의 탄화수소기이다. 적합한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형의 탄화수소기이다. 적합한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 탄화수소기이다. 적합한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "아릴"은 C6-C10 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다.
단독으로 또는 화합물 형태로 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은, 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 융합된 또는 접합된 탄화수소 잔기, 바람직하기로는 C3 -6을 포함하며, 여기서 비-방향족 잔기를 제공하기 위해 하나 이상이 탄소 원자(및 적절한 경우 그것에 부착된 수소 원자)가 헤테로원자로 치환된다. 적합한 헤테로원자는, O, N 및 S를 포함한다. 둘 이상의 탄소 원자가 치환된 경우, 이는 2개 이상의 동일한 헤테로원자나 상이한 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭기의 적정 예는, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌닐, 이미아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리노, 디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피롤릴 등을 포함할 수 있다.
각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 선택적으로 C1 -3 알킬, OH, OC1 -3 알킬, 할로, CN, NO2, CO2H, CO2C1 -3 알킬, CONH2, CONH(C1 -3 알킬), CON(C1 -3 알킬)2, 트리플루오로메틸, NH2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환될 수 있다. 예컨대, 선택적으로 치환된 아릴기는 4-메틸페닐 또는 4-하이드록시페닐기일 수 있으며, 선택적으로 치환된 알킬기는 2-하이드록시에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸일 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노산 잔기"는 바람직하기로는 아미노산의 카르복실산을 통해 나프토피란디온 구조에 부착된, 알파-아미노산 또는 베타-아미노산을 의미한다. 아미노산은 L- 또는 D-이소머일 수 있으며, 자연적으로 형성된 측쇄 또는 비자연적으로 형성된 측쇄를 가질 수 있다. 또한, 아미노산은 알파-위치 또는 베타-위치에 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)n 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n아릴로 추가적으로 치환될 수 있으며, 상기 Ra는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬 또는 -C1-C3 알킬이고, Rb는 -OH, -SH, -SC1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C6 사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C3 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 6의 정수이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬, -SH, -SC1-C3 알킬, -CO2H, -CO2C1-C3 알킬, -CONH2 또는 -CONHC1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다.
용어 "알파-아미노산"은 본원에서, 하나의 탄소 원자, 알파-탄소 원자에 의해 분리되어 있는 아미노기와 카르복실기를 가지는 화합물이다. 알파-아미노산은 자연적으로 형성되는 L-아미노산 및 그의 D-이소머, 비자연적으로 형성되는 L-아미노산 및 그의 D-이소머와, 관능기가 적합한 보호기로 보호된 염 또는 유도체와 같은 그것의 유도체들을 포함한다. 또한, 알파-아미노산은 알파-위치에서 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)n 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n아릴로 치환될 수 있으며, 상기에서 Ra는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬 또는 -C1-C3 알킬이고, Rb는 -OH, -SH, -SC1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C3 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 10의 정수이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬, -SH, -SC1-C3 알킬, -CO2H, -CO2C1-C3 알킬, -CONH2 또는 -CONHC1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "베타-아미노산"은 알파-아미노산과는 다른 카르복실 말단과 아미노 말단을 분리시키는 두(2)개의 탄소 원자가 있는 아미노산이다. 이와 같이, 특정 측쇄가 있는 베타-아미노산은 알파(C2) 탄소 또는 베타(C3) 탄소 중 어느 하나에 R 또는 S 거울상 이성질체로 존재할 수 있으며, 주어진 측쇄에 대해 총 4개의 이성질체가 가능하다. 측쇄는 자연적으로 형성되는 알파-아미노산의 측쇄와 동일하거나, 비자연적으로 형성되는 아미노산의 측쇄일 수 있다.
Figure 112006079002996-PCT00002
Figure 112006079002996-PCT00003
또한, 베타-아미노산은 C3 및 C2 탄소 원자에 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기를 가질 수 있다. 하나의 치환기는 C2 또는 C3 탄소 원자에 있을 수 있다. 2개의 치환기는 C2 탄소 원자에 2개의 치환기를, C3 탄소 원자에 2개의 치환기를, 또는 C2 및 C3 탄소 원자 각각에 하나의 치환기를 포함한다. 3개의 치환기는 C2 탄소 원자에 2개의 치환기와 C3 탄소원자에 1개의 치환기를 포함하거나, C3 탄소 원자에 2개의 치환기와 C2 탄소 원자에 1개의 치환기를 포함한다. 4개의 치환기는 C2 탄소 원자에 2개, C3 탄소에 원자 2개로 제공된다. 적합한 치환기로는, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)n 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n아릴을 포함하며, 상기에서 Ra는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬 또는 -C1-C3 알킬이고, Rb는 -OH, -SH, -SC1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C6 사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C3 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 6의 정수이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C3알킬, -OC1-C3 알킬, -SH, -SC1-C3 알킬, -CO2H, -CO2C1-C3 알킬, -CONH2 또는 -CONHC1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다.
용어 "비자연적으로 형성되는 아미노산"은 본 발명에서 자연적으로 형성되는 L-알파-아미노산에 형성되지 않는 측쇄를 가지는 아미노산을 의미한다. 비자연의 아미노산 및 유도체의 예로는, 노르루신, 4-아미노 부티릭산, 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜타노익산, 6-아미노헥사노익산, t-부틸글리신, 노르발린, 페닐글리신, 오르니틴, 사르코신, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵타노익산, 2-티에닐 알라닌 및/또는 아미노산의 D-이성질체가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
식1의 화합물이 비대칭성 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 둘 이상의 입체이성질체 형태로 존재 가능하다는 것을 또한 인지할 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 센터에 실질적으로 순수한 이성질체 형태인, 예컨대 약 95% 또는 97%와 같은 90% 이상, 또는 99% 이상인 화합물 뿐만 아니라 그의 라세믹 혼합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 이러한 이성질체는 비대칭 합성, 예컨대 키랄 중간체를 이용한 비대칭 합성 또는 키랄 분해에 의해 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 모든 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드럭, 또는 개체에 투여시 식1의 화합물 또는 그의 항바이러스 활성의 대사산물 또는 잔류물로 제공할 수 있는 그외 모든 화합물을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 적정 염은, 초산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 브롬화수소산과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마릭산, 말산, 시트르산, 락트산, 점액산, 글루콘산, 벤조익산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우릭산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
염기 염은, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온과 형성된 염, 트리에틸아민으로부터 형성된 염과 같은 알킬암모늄, 에타놀아민과 함께 형성된 염과 같은 알콕시암모늄, 및 에틸렌디아민, 콜린 또는 아르기닌, 라이신 또는 히스티딘과 같은 아미노산으로부터 형성된 염을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
염기성 질소 함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트 등과 같은 물질을 이용하여 4급화(quarternised)될 수 있다.
용어 "프로드럭"은 광의의 의미로 사용되며, 생체내에서 본 발명의 화합물로 변환되는 그것의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자가 쉽게 떠올릴 수 있으며, 예컨대 자유 하이드록시기가 에스테르, 카보네이트 또는 카바메이트와 같은 기로 변환된 것으로, 생체내에서 하이드록시기로 다시 변환되어질 수 있는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 식1의 화합물의 하나 이상의 관능기 변형을 포함할 수 있다. 예로, 미국 5,672,607에 기재된 방법과 유사하게, 증강된 수용성을 가지는 (비경구 투여 조성물로 좋은) 항바이러스성 나프토피란 프로드럭은 해당 퀴놀계 화합물에 퀴논 관능기들을 화학적으로 환원시키고, 이후 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 제조하여, 해당 포스포릭산 에스테르를 제공할 수 있다. 이러한 가용화된 항바이러스성 나프토피란 프로드럭 조성물을 생체내 투여한 후, 프로드럭은 해당 퀴놀에서 쉽게 가수분해될 것이며, 이후 산화되어 생체내에서 활성의 모체 화합물인 항바이러스성 나프토피란디온으로 재형성될 것이다. 이와 같이, 다른 유도체 종들은 항바이러스성 나프토피란디온의 환원된 퀴놀 유도체들로부터 제조할 수 있으며, 이들은 치료 조성물에 사용하기 위한 프로드럭으로서 제공할 수 있다. 예로, 그외 에스테르화(예, 아세틸화)된 형태를 예컨대 7,8,10-트리아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란과 같은 항바이러스성 나프토피란 프로드럭 제조에 사용할 수 있다. 생체내 투여후, 프로드럭은 그것의 모체 화합물인 활성의 항바이러스성 나프토피란 화합물로 쉽게 가수분해 및 산화될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 유효량의 식1의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 HBV를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
Figure 112006079002996-PCT00004
상기 식1에서,
X는 OH, OR9 또는 할로이고;
R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
또한, 본 발명은 R 및 R1이 모두 메틸이고, R4가 OH 또는 OR9일때, R5는 OH, OR9 또는 NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는, 식1의 화합물을 제공한다.
바람직한 예에서, 하기 한가지 이상의 정의를 적용한다:
X는 OH, OC1 -6 알킬 또는 할로이고;
R 및 R1은 독립적으로, H, C1 -3 알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 각각 H이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, OR9 또는 할로이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시이고;
R8은 독립적으로 H, OH, OR9, C1 -6 알킬 또는 할로이고;
R9는 C(=O)R11 또는 S(O)2R12이고;
R11은 C1 -21 알킬이고;
R12는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 토실이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 식2의 화합물을 포함한다:
Figure 112006079002996-PCT00005
상기 식2에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 식(1)의 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8-아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
2,9-디브로모-1,8-디하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
7,8,10-트리아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란,
9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
소듐 3,3-디메틸-7,10-디옥소-7,10-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-8-올레이트,
소듐 3,3-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-10-올레이트,
8-하이드록시-3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온, 및
8-하이드록시-3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온.
식1의 바람직한 화합물은,
8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(화합물 1),
8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(화합물 2)이다.
다른 예로, 본 발명의 화합물은 식3의 화합물을 포함한다:
Figure 112006079002996-PCT00006
상기 식3에서, R, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 X는 식(1)의 정의된 바와 같이 정의되고, R4는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 할로 또는 NR10R10이거나, 또는 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 R5가 함께 이중 결합을 형성한다.
식1의 화합물은 본원에 설명되거나 개시된 방법 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 식1의 특정 화합물을 합성하는데 본원에 기재된 방법이나 당업계에 공지된 방법에 대한 일부 변형이 필요할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 화합물 합성에 적용가능한 일반적인 합성 공정은 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989, VCH Publishers and Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition (1992), Wiley InterScience와 같은 표준 참조문헌과 그에 기재된 참조문헌에서 확인할 수 있다. 또한, 특정 반응성기는 합성 중에 보호 및 탈보호할 필요가 있음을 인지할 것이다. 반응성 관능기에 대한 적정 보호 및 탈보호 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예로, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene & P. Wutz, John Wiley & Son, 3rd Edition, 1999이 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 1의 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112006079002996-PCT00007
적절히 치환된 2,6-디하이드록시나프탈렌(3)을 적절하게 치환된 에날 또는 에논(4)과 적정 염기하에 반응시켜 고리화(cyclisation)하고, 나프토피라놀(5)을 제공한다. 이후, 나프토피라놀은 적정 환원제에 의해 환원되어지기 전에 적정 산화제에 의해 해당 중간체인 오르토퀴논(6)으로 산화시키고, 적정 산화제로 추가적으로 산화하여 원하는 나프토피란디온(7)을 수득한다. 원하는 치환기 또는 치환기들의 제조에 대한 기술분야의 당업자들에게 공지된 화학적 방식을 이용하여, 나프토피란디온의 치환기 변형을 이룰 수 있다. 당업자는 반응 배열에서 기존의 방식을 사용하여 특정 관능기를 보호 및 탈호보시킬 수 있다. 이러한 방법들은 당업계에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 Greene and Wutz (supra)의 문헌에 개시된 방법을 포함한다. 실시예 1 및 2에 개시된 반응 배열은 화합물(1) 및 (2)의 제조 방법을 예시한 것으로 반응식 1의 반응 배열이 어떻게 사용되는지에 대한 예를 제공한다. 당업자는 매우 다양한 반응 조건, 예컨대 용매, 염기, 산화제, 환원제, 온도 및 반응 시간을 활용하여, 원하는 형질변환을 달성할 수 있음을 것으로 이해할 것이다.
(4)와 같이 치환된 에논을 반응시약의 실제 특성 및 사용한 조건에 의존적으로, 반응식 1에 나타낸 바와 반대 위치로, 치환된 2,6-디하이드록시나프탈렌(3)에 첨가할 수 있으며, 이 역시 나프토피란 산물을 제공한다. 이러한 반응은 반응식 2에 나타나 있으며, 이는 나프토피라놀(8)을 제공한다. 나프토피라놀(8)을 이성질체화하여, 일반식5의 나프토피라놀로 효과적으로 제공될 수 있으며, 이는 반응식 1의 일반적인 공정에 따라 추가적으로 반응시켜 식1의 화합물로 제공된다.
반응식 2
Figure 112006079002996-PCT00008
식1의 화합물을 제공하는 대안적인 합성 공정을 반응식 3과 4에 나타낸다. 반응식 3에서, 적절히 치환된 부틴(9)을 적절히 치환된 하이드록시 테트랄론(10)과 반응시킨다. 기 L은 임의의 적합한 이탈기이며, 브로모, 클로로 및 하이드록실과 같은 기를 포함한다. 테트랄론과 부틴간의 반응은 산 또는 염기로 촉매화되어, 나프토피란(12)을 제공할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 반응은 하나의 포트로(one pot) 수행될 수 있지만, 중간산물(11)이 분리될 수 있다. 중간산물(11)은 예컨대 디에틸아닐린과 같은 적정 염기의 존재하에 가온함으로써 편리하게 고리화시킬 수 있다. 고리화된 산물(12)은는 이후 산화되어 퀴논(13)으로 수득되며, 이후 더욱 변형되어 식1의 다른 화합물로 수득된다.
반응식 4는 적절히 치환된 하이드록시 나프탈렌으로 개시된 반응식 3과 개략적으로 유사한 반응 순서를 가진다. 이는 Bigi et al., J. Org. Chcm., 62, 7024-7027 (1997)에 보고된 작업을 토대로 한다. 고리화된 나프토피란(15)는 반응식1의 화합물 5처럼 처리되어, 본 발명의 화합물을 제공한다.
벤조피란계 화합물을 제조하는 그외 다수 방법들이 화학 문헌에 보고되어 있으며, 당업자는 이들 방법을 적용하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있으며, 예로, Ishino et al., Syn. Comm., 31, 439-448 (2001)를 참조한다.
반응식 3
Figure 112006079002996-PCT00009
반응식 4
Figure 112006079002996-PCT00010
추가적인 변형으로 이중 결합의 유도체화를 포함할 수 있다. 예로, R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성할때, 상기 이중 결합은 부가 반응, 산화 반응 또는 환원 반응에 의해 유도체화될 수 있다. 이러한 이중 결합의 가능한 유도체화의 예는 반응식 5에 나타나 있다. 화합물의 퀴논 부분을 보호하기 위한 환원성 아세틸화 다음으로, 피란 이중 결합의 에폭시화와 이후의 아민을 이용한 상기 에폭사이드의 고리 개방 및 퀴논을 재생하기 위한 산화 반응이 이루어질 수 있다. 당업자는 이러한 형질 변환을 수행하기 위해 적절한 반응시약 및 조건을 쉽게 결정할 것이다.
반응식 5
Figure 112006079002996-PCT00011
당업자는 에폭사이드를 열기 위해 여러가지 반응 시약을 이용하고, 에폭시화 촉매를 이용하고, 치환기의 특성을 변경함으로써, 이러한 반응식을 수정할 수 있다.
본원에서, 용어 "유효량"은 원하는 투약 요법에 따라 투여하였을때 HBV 치료 또는 치료 활성 또는 질병 방지를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 투약은 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 간격으로, 또는 상기 기간중 어느 한 기간동안 연속적으로 이루어질 수 있다. 치료학적 또는 치료, 유효량은 원하는 투약 요법에 따라 투여하였을 때 원하는 치료 효과를 일부분 이상으로 달성하거나, 발병을 지연시키거나, 진행을 저해하거나, 또는 HBV의 발병 또는 진행을 정지시키거나 또는 부분적으로 또는 완전히 역위시키기에 충분한, 화합물의 양이다. 예방 유효량은 원하는 투약 요법에 따라 투여하였을 때 특정 질환 또는 증상을 일부분 이상으로 예방하거나, 또는 이의 발병을 지연시키기에 충분한, 화합물의 양이다.
또한, 본 발명은 HBV 치료 또는 예방 약제의 제조에 있어서의 식1의 화합물의 용도를 제공한다.
적정 투여량은, 약 0.1 ng/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 1 g/kg(체중)/1회분(dosage)일 수 있다. 투여량은 1 ㎍/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 1 g/kg(체중)/1회분(dosage)이 바람직하며, 예로 1 mg/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 1 g/kg(체중)/1회분(dosage)이다. 일 예로, 투여량은 1 mg/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 500 mg/kg(체중)/1회분(dosage)이다. 다른 예로, 투여량은 1 mg/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 250 mg/kg(체중)/1회분(dosage)이다. 또다른 예로, 투여량은 1 mg/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 100 mg/kg(체중)/1회분(dosage), 예컨대 50 mg/kg(체중)/1회분(dosage) 이하이다. 또다른 예로, 투여량은 1 ㎍/kg(체중)/1회분(dosage) 내지 1 mg/kg(체중)/1회분(dosage)이다.
적정 투여 함량과 투여 요법은 주치의가 결정할 수 있으며, 나이, 건강 및 체중과 증상의 심각도에 따라 결정할 수 있다.
활성 성분은 1회 또는 여러 회 투여로 투여될 수 있다. 활성 성분이 단독으로 투여가능하지만, 조성물로서, 바람직하기로는 약학적 조성물로서 존재되는 것이 바람직하다.
다른 예로, 유효량의 식1의 화합물 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 HBV 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
병용 투여시, 식1의 화합물과 제2 치료제는 동시에, 각각 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
제2 치료제는 공지의 항바이러스제, 항레트로바이러스제 또는 바이러스 감염증의 치료에 사용되는 다른 약제일 수 있다. 제2 치료제로 적합한 대표적인 예로는 면역조절제, 면역촉진제(immunostimulant) 및 항생제를 포함한다. 항바이러스제의 예로 아시클로비르(acyclovir), 발-아시클로비르(val-acyclovir), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 포스카르넷(foscarnet), 리바비린(ribavirin), 인터페론-알파, PEG-인터페론-알파, 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 티모신 알파1, 엔테카비르(entecavir), 텔비부딘(telbivudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 엘부시타빈(elvucitabine), MCC-478, 헤파비르(hepavir) B, MIV-210, 발토르시타빈(valtorcitabine), HepeX-B, 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 엠트리시타빈(emtricitabine), 사퀴나비르(saquinavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 리토나비르(ritonavir), 아자타나비르(azatanavir), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavjrenz), 엔퍼비티드(enfurvitide), 트리지비르(trizivir), 컴비비르(combivir), 칼레트라(kaletra), MIV310, 모제나비르(mozenavir), SPD754, SPD746, T1249, TMC125, TMC114, VX-175, 티프라나비르(tipranavir), 그외 역전사효소 저해제 및 단백질효소 저해제를 포함한다. 면역조절제 및 면역촉진제의 예로는, 인터페론 알파, PEG-인터페론, 티모신 알파1, HepeX-B, HBV 면역글로불린, HBV 단일클론 항체 및 EngerixB, Havrix, H-B-VaxII, infanrix hep B, twinrix와 같은 백신이 있다. 바람직하게는, 제2 치료제는 개체에게서 HBV의 치료 또는 예방에 적합한 제제이다. 이러한 치료제는, 인터페론-알파, PEG-인터페론-알파, 라미부딘, 아데포비르, 티모신 알파1, 엔테카비르, 텔비부딘, 엠트리시타빈, 에불시타빈, MCC-478, hepavir B, MIV-210, 발토르시타빈 및 HepeX-B를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 식1의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물의 제형은 당업계에 잘 알려져 있다. 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이들은, 적절한 경우에, 모든 기존 용매, 분산제, 필터, 고형 담체, 코팅제, 항진균제, 항세균제, 진피투과제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 그외 생리학적인 보조 활성제를 추가로 함유할 수 있을 것으로 이해될 것이다.
담체는 조성물의 그외 성분과 상용가능하며 개체에 무해하다는 점에서 약학적으로 허용가능하여야 한다. 조성물은 경구, 직장, 흡입, 코, 경피, 국소(볼 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 진피내를 포함) 투여에 적합한 조성물이다. 조성물은 단위 투여 형태로 일반적으로 존재될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분과 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체를 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체나 초미세 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 친밀하게 조합한 다음, 필요하다면 제품으로 형태화하여 제조된다.
치료되는 질병이나 증상에 따라, 식1의 화합물은 혈액/뇌 장벽을 통과하는 것이 적합하거나, 또는 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 수용성 또는 지용성으로 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각이 미리 결정된 함량의 활성 성분을 포함하고 있는 캡슐, 사케트(sachet), 또는 정제와 같은 개별 단위로, 분말 또는 과립제로, 수계 또는 비수계 액체중의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼이나 유중수 액체 에멀젼으로서, 존재될 수 있다. 또한, 활성 성분은 큰 환약(bolus), 연약 또는 페이스트(paste)로서 존재될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태(free-flowing form)로 활성 성분을, 이에 선택적으로 혼합된 결합제(예, 무활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스)), 표면 활성제 또는 분산제와 함께 적정 기계에서 압축시켜, 제조할 수 있다. 성형 정제는 수분이 첨가된 분말의 화합물과 무활성 액상 희석제의 혼합물을 적정 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅하거나 또는 자국을 낼 수 있으며, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 원하는 방출 양상을 제공하기 위해 다양한 비율로 이용하여 그것에 포함된 활성 성분의 느린 또는 조절성 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다. 정제는 선택적으로 장 코팅하여, 위장을 제외한 장 부분에서 방출될 수 있다.
구강내 국소 투여에 적합한 조성물은 향 베이스, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 검중의 활성 성분을 포함하는 로젠제, 무활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 검중의 활성 성분을 포함하는 정제(pastille); 및 적정 액체 담체중의 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
또한, 식1의 화합물은 비강내 또는 흡입에 의해, 예컨대 분무기, 에어로졸 또는 흡입기에 의해 투여할 수 있다.
피부 국소 투여에 적합한 조성물은 임의의 적정 담체나 베이스중에 용해 또는 현탁된 화합물을 포함할 수 있으며, 로션, 젤, 크림, 페이스트, 연고 등의 형태일 수 있다. 적정 담체로는 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀젼화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트60, 세틸 에스테르 왁스, 옥테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다. 패치와 같은 경피 장치를 본 발명의 화합물 투여에 또한 사용할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 예컨대 코코아 버터, 젤라틴, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 적정 담체 베이스와 함께 좌제로서 존재할 수 있다.
질 투여용 조성물은 활성 성분과 당업계에서 적절한 것으로 알려진 담체를 포함하는, 페세리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여로 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 살세균제 및 조성물을 의도한 수용체의 혈액과 등장이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수계 및 비수계 등장성 멸균 주사액, 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수계 및 비수계 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-투여 또는 다중-투여로 밀봉된 용기내, 예컨대 앰플 및 바이얼내에 존재될 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용 물 첨가가 필요한 동결-건조된(동결건조) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 기존에 개시된 정제 종류로부터 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 조성물은 전술한 바와 같이 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위, 1일 투여량 범위의 단위(unit, daily sub-dose), 또는 이의 적정 일부를 포함한다.
특히 전술한 활성 성분과 더불어, 본 발명의 조성물은 본 조성물의 타입을 고려하여 당업계의 일반적인 그외 제제를 포함할 수 있음을 이해하여야 하며, 예컨대 경구 투여에 적합한 조성물은 결합제, 감미제, 증점제, 향미제, 붕괴제, 코팅제, 보존제, 윤활제 및/또는 시간 지연제와 같은 추가적인 제제를 포함할 수 있다. 적합한 감미제는 슈크로스, 락토스, 플루코스, 아스파르탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕괴제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트 오일, 위터그린 오일, 체리, 오렌지, 또는 라스베리 향료를 포함한다. 적합한 코팅제로는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 폴리머 또는 공중합체, 및/또는 그의 에스테르, 왁스, 지방 알콜, 제인, 셀락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 보존제로는 소듐 벤조에이트, 비타민E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 소듐 바이설파이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 올레이트, 소듐 클로라이드 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법은 구체적인 기재된 바 이외의 변형 또는 수정이 가능함을 이해할 것이다. 본 발명은 발명의 범위 및 사상에 포함되는 이러한 변형 및 수정을 모두 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명은 명세서에 개별적으로 또는 종합적으로 언급된 또는 기재된 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징들의 2 이상의 임의 및 모든 조합을 모두 포함한다.
본 발명은 예시를 목적으로 포함된 하기 실시예를 참조하여 설명되며, 하기 기재된 발명의 일반성을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
화합물 1: 9- 하이드록시 -3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
단계 1: 3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -8-올
2,6-디하이드록시나프탈렌(50.0 g, 0.312 mol), 3-메틸-2-부테날(30 ml, 26.24 g, 0.312 mol) 및 피리딘(38 ml, 37.02 g, 0.468 mol)의 혼합물은 3.5시간 동안 환류하에 가온하였다. 이 혼합물은 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(5O0 ml)으로 희석하고, 소결 유리 퍼넬(다공도 3)로 여과후, 염산 수용액(1 M, 2 x 250 ml) 및 물(1 x 250 ml)로 세정하였다. 유기층은 소듐 하이드록사이드 수용액(2 M, 1 x 250 ml 및 1 x 125 ml)로 추출하고, 조합한 수계 추출물을 얼음-염 조에서 냉각시키고, 염산 수용액(5 M)를 사용하여 크림같은 백색 침전물이 형성될 때까지(pH ~2) (교반하면서) 산성화하였다. 고형물은 또한 10분간 냉각하면서 교반하고, 여과에 의해 모은 다음 물로 세정하고 40 ℃에서 높은 진공 조건하에서 건조시켜, 솜털같은 회백색의 고형물로서 원하는 조산물을 수득하였다(43.9 g, 62 .%). 이 조산물은 추가적인 정제없이 이후 반응에 사용하였다.
디에틸 에테르/헥산으로부터의 재결정: m.p. 120-123°. δ(1H)(300 MHz, CDCl3)1.47, s, 2 x CH3; 4.77, s, OH; 5.71, d, J 10.2 Hz, H2; 6.97, d, J 10.2 Hz, Hl; 7.02, d, J 8.7 Hz, H5; 7.08, s, H7; 7.10. dd, J 8.7, 2.7 Hz, H9; 7.48, d, J 8.7 Hz, H6; 7,85, d, J 8.7 Hz, HlO. m/z(ES+, 100 V) 471 (2M+H+H2O, 100%), 245 (M+H+H2O, 62), 227 (M+H, 63).
단계 2: 3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,8- 디온
아세토니트릴(70 ml) 중의 3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-8-올(3.0 g, 13 mmol)의 산소 포화 용액에 N,N-비스(살리실리덴)에틸렌디아미노코발트(II) 수화물([Co(II)(Salen)2])(300 mg, 0.91 mmol, 7 mol%)를 촉매량으로 첨가하고, TLC(헥산-에틸 아세테이트 4:1) 또는 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 보일 때까지, 이 혼합물에 거품을 발생시켰다. 오렌지/갈색의 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 전체 혼합물은 플래시 실리카의 플러그(plug of flash silica) (11 x 7 cm)를 통해 여과하여, 촉매를 제거하였다. 용출물이 무색일 때까지 상기 플러그는 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매는 진공 농축하고, 잔사는 높은 진공하에서 건조시켜, 오렌지색의 고형물로서 원하는 조산물을 수득하였다(2.73 g, 86%). 조산물은 추가적인 정제없이 이후 반응에 사용하였다.
이 산물은 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 붉은색 침상체(needle)를 수득하였다; m.p. 189-193°δ(1H)(300 MHz, CDCl3) 1.50, s, 2 x CH3; 5.92, d, J 10.4 Hz, H2; 6.43, d, J 10.4 Hz, Hl; 6.71, d, J 10.5 Hz, H9; 6.84. d, J 8.6 Hz, H5; 7.72, d, J 10.5 Hz, H10; 7.97, d, J 8.6 Hz, H6. m/z(ES+, 30V) 263 (M+Na, 9%), 242(M+H+1, 19), 241 (M+H, 100).
단계 3: 9- 하이드록시 -3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
톨루엔(340 ml) 중의 3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,8-디온(4.59 g, 19.1 mmol) 용액을 수(250 ml)중의 소듐 디티오나이트(24.9 g. 0.143 mol) 용액으로 2회 세정하였다. 이후 노란색의 유기층을 산소 포화된 tert-부타놀(110 ml)중의 포타슘 tert-부톡사이드(12.19 g, 115 mmol) 용액에 한번에 첨가하고, 얻어지는 혼합물은 산소 거품이 발생되게 하면서 실온에서 30분간 교반하였다(주의: 더 길게하면 수율이 낮아진다). 제조된 진붉은색 용액을 염산 수용액(처음에는 2M에서 이후 5M)으로, 색상이 노란/오렌지색(pH~1)이 될때까지 산성화한 다음, 물(~40 ml)을 첨가하여 형성된 염을 용해시키고, 층 분리하였다. 유기층을 물(1 x 85 ml)로 세정하고, 포화된 소듐 하이드로겐 카보네이트 수용액(5 x 85 ml)으로 추출하였다. 모든 수계 추출물을 분별 깔때기로 다시 옮겨, (톨루엔의 추가 함량을 분리하기 위해) 1시간동안 정치시켜 층 분리하였다. 모은 염기 추출물은 얼음-염 조에서 냉각시키고, 30분간 교반하면서 연노란색(pH~ 1-2)이 될때까지 조심스럽게 (염산 수용액, 5M, ~ 80 ml) 산성화하였다. 형성된 침전물을 교반하면서 얼음-염 조에서 또 냉각시켜, 고형물을 수득하고, 이를 물(~ 100 ml)로 세정하여, 색을 띄는 불순물을 제거하였고, 오렌지/갈색의 고형물은 (무수 에탄올로부터) 재결정화하여, 오렌지 색상의 결정체를 원하는 산물로서 수득하였다(1.04 g, 21%), m.p. 208°δ(1H)(300 MHz, CDCl3) 1.48, s, 2 x CH3; 5.94, d, J 10.5 Hz, H2; 6.23, s, H9; 7.03, d, J 8.4 Hz, H5; 7.83, d, J 10.5 Hz, H1; 7.99, d, J 8.4 Hz, H6, m/z(ES+,100V) 279 (M+Na, 100%), 257 (M+H, 46), 159 (46), 137(49), 86(44), 59(50).
실시예 2
화합물 2: 8- 하이드록시 -3,3-디메틸-1,2- 디하이드로 -3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10-디온
에틸 아세테이트(15 ml) 중의 8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(132 mg, 0.52 mmol) 및 백금(IV) 산화물(15 mg)의 혼합물을 수소 대기하에서 7시간동안 교반하였다. 얻어지는 혼합물은 1시간동안 공기중에서 교반하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 이 패드는 에틸 아세테이트로 세정한 다음, 여과물과 세정물을 모아, 진공농축하여, 푸른색의 고형물을 수득하였다(128 mg, 96%). 에틸 아세테이트/헥산으로부터 활성화된 숯을 이용하여 재결정화하여, 8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 수득하였다. m.p. 183.5-187°, δ(1H) (300 MHz, CDCl3) 1.37. s, 2 x CH3; 1.85, t, J 6,8 Hz, 2 x H2; 3.30, t, J 6.8 Hz, 2 x Hl; 6.20, s, H9; 7.03, d, J 8.6 Hz, H5; 7.98, d, J 8.6 Hz, H6. m/z (ES+, 30 V) 259 (M+H, 77%), 174 (88), 159 (100).
실시예 3
화합물 3: 8- 아세톡시 -3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
농축 황산(1 방울)을 아세트 안하이드라이드(10 ml) 중의 8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(855 mg, 3.34 mmol)의 교반한 오렌지 색의 현탁물에 첨가하고, 이 혼합물은 오일조(오일조의 온도는 100 ℃)에 두었다. 이 혼합물은 즉시 균질하게 검붉게 되었다. 10분후, 혼합물을 냉각(얼음/수 조)시킨 다음 물(50 ml)을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하여 유기 층을 분리한 다음, 건조(Na2SO4) 및 실리카 플러그로 여과한 다음 플러그는 에틸 아세테이트로 색이 있는 용출물이 나오지 않을 때까지 세정하였다. 여과물은 진공 농축하고, 잔사는 하룻밤동안 진공 건조하여, 붉은색 고형물의 표제 화합물을 수득하였다(965 mg, 97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,48 (6H, s, 2 x CH3). 2.37 (3H, s, COCH3), 5.94 (1H, d, J 1O.5 Hz, H2), 6.34 (1 H, s, H9), 7.07 (1H, d, J 8,4 Hz, H5), 7.73 (1H, d, J 10.5 Hz, H1), 7.97, (1H, d, J 8.4 Hz, H6).
실시예 4
화합물 4: 7,8,10- 트리아세톡시 -3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란
아세트 안하이드라이드(3 ml) 및 피리딘(4 ml) 중의 8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(110 mg, 0,93 mmol)의 교반 용액을 오일 조에서 15분간 60 ℃로 가온하였다. 아연 분말(530 mg)을 한번에 첨가하였고, 혼합물은 연한 노란색으로 되었다. 15분간 가온후, 혼합물은 실온으로 냉각시킨 다음, 소결물(다공도 4)로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 얼음/물(20 ml)에 붓고, 염산 수용액 (2.0 M)로 산성화하였다. 유기층을 분리하여, 수층은 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 세정하였다. 모은 유기층을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 농축하였다. 얻어지는 고형물은 에탄올로부터 재결정화하여, 무색 고 형물로서 표제 화합물을 수득하였다(96 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (6H, s, 2 x CH3), 2.31 (3H, s, COCH3), 2.37 (3H s, COCH3), 2.43 (3H, s, COCH3), 5.64 (1H, d, J 10.1 Hz, H2). 7.11 (1H, s, H9), 7.12 (1H, d, ∫9.0 Hz, H6), 7.23 (1H, d, J 10.2 Hz, H1), 7.67 (1H, d, J 9.0 Hz, H5).
실시예 5
화합물 5: 9- 브로모 -8- 하이드록시 -3,3-디메틸-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
Figure 112006079002996-PCT00012
건식 디클로로메탄(4 ml)중의 브롬(354 mg, 2.21 mmol) 용액을 빙초산 3방울이 첨가된 건식 디클로로메탄(4 ml)중의 8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(506 mg, 1.96 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액에 점적하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물은 실온에서 20분간 교반한 다음, 진공 농축하여, 9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 밝은 오렌지색 분말로 수득하였다(635 mg, 96%): m.p. 213-216° C (Found: C, 53.5; H, 4.0, C15H13BrO4 requires C, 53,4: H, 3.9 %). Vmax 3316m, 1660s, 1642s, 1364s, 1286s, 1262s, 1174m, 1114s, 1048s cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, s, 2 x CH3), 1.87 (2H, t, J = 6.8 Hz, H2), 3,32 (2H, t, J = 6.8 Hz, Hl), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz, H5), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz, H6). m/z (ESI+) 339 (M[81Br]+H), 337 (M[79Br]+H).
실시예 6
화합물 6: 9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
화합물 7: 2,9- 디브로모 -1,8- 디하이드록시 -3,3-디메틸-1,2- 디하이드로 -3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
Figure 112006079002996-PCT00013
소듐 수소화물(42 mg, 오일 중의 80% 분산액, 1.40 mmol)을 건식 헥산으로 세정하고, 상층액을 제거하였다. 남은 고형물은 질소 가스하에서 건조하였다. 테트라하이드로퓨란(5 ml) 중의 8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(327 mg, 1.28 mmol) 용액을 첨가하여, 제조한 용액은 실온에서 10분간 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 건식 디클로로메탄(3 ml)중의 브로민(265 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 승온시켜 20분간 교반한 다음, 용매를 진공농축시켜, 갈색 잔사를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산, 1% 빙초산 첨가)로 오렌지-갈색의 고형물로서 9- 브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 수득하였다(43 mg, 10%). (Found: M+H, 334.9909, 336.9887. C15H12BrO4 + requires 334.9919, 336.99O0). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (6H, s, 2 x CH3), 5.99 (1H, d, J= 10.2 Hz, H2), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz, H5), 7.75 (1H, bs, OH), 7.82 (IH, d, J = 10.2 Hz, Hl), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, H6). m/z (ESI+) 337 (M[81Br]+H), 335 (M[79Br]+H).
또한, 크로마토그래피 컬럼으로 피란 고리 브로미네이션 산물(화합물 7)이 함유된 조 화합물 6이 회수되었다. 이는 제조용 HPLC(isocratic 60%A, 40%B)로 정제하여, 2,9-디브모-1,8-디하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온으로 추정되는 화합물(3 mg, 0.5%)을 수득하였다. m.p, 202.5-205°(Found: M+H, 412.9011, 414.8981, 416.8961. [C15H13Br2O5-H2O]+ require 412.9024, 414.9005, 416.8987). Vmax 3475w, 1664m, 1582m, 1370m, 1284s, 1262s, 1184m, 1122m, 1016m cm-1. δ(1H) 3OO MHZ, CDCl3) 1.59, s, CH3; 1.66. s, CH3; 4.42, d, J 3.8 Hz, H2; 4.73, bs, OH; 5.50, d, J 3.8 Hz, H1; 7.22, d, ∫ 8.7 Hz, H5; 8.13, d, J 8.7 Hz, H6. m/z (ES+, 70 V) 457 (M[81Br][81Br]+Na, 13%), 455 (M[81Br][79Br]+Na, 31), 453 (M[79Br][79Br]+Na, 22), 435 (M[81Br][81Br]+H, 7), 433 (M[81Br][79Br]+H, 18), 431 (M[79Br][79Br]+H, 12), 417(M[81Br][81Br]-H2O+H, 16), 415 (M[81Br][79B]-H2O+H, 36), 413(M[79Br][79Br]-H2O+H, 20), 336 (M-[79Br+H2O]+H, 100), 334(M-[81Br+H2O]+H, 100).
실시예 7
화합물 8: 9- 브로모 -3,3-디메틸-8-(4- 메틸벤젠설포닐옥시 )-1,2- 디하이드로 -3H-나 프토[2,1-b]피 란-7,10- 디온
화합물 9: 9- 브로모 -3,3-디메틸-8-(4- 메틸벤젠설포닐옥시 )-3H- 나프토[2,1-b]피란 -7,10- 디온
Figure 112006079002996-PCT00014
피리딘(0.40 ml, 4.95 mmol)을 건식 디클로로메탄(10 ml)중의 9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(550 mg, 1.63 mmol)의 질소하에 교반한 차가운(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 건식 디클로로메탄(8 ml)중의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(350 mg, 1.84 mmol) 용액을 점적한 다음, 0 ℃에서 1.5시간동안 연속 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(2.5 ml, 14.4 mmol)을 가하고, 염산 수용액(2.0 M) 첨가시 3시간 더 교반하였다. 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 산물을 추출하고, 조합한 추출물을 건조, 여과 및 진공 농축하여, 갈색 고형물을 수득하였다(798 mg). 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 분쇄하여, 1H NMR 스펙트로스코피에 의해 확인된, 불포화 피란 ~ 10%가 포함된, 노란색 고형물(610 ml)을 수득하였다(화합물 9).
이 노란색 고형물 시료(560 mg)를 에틸 아세테이트(30 ml)에 용해하고, 백금(IV) 산화물(25 mg)을 첨가하였다. 제조된 혼합물은 수소 대기하에서 8.5시간 교반한 다음, 셀라이드 패드로 여과한 다음, 여과물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 진공 농축으로 1H NMR 스펙트로스코피에 의해 확인된, 불포화 피란(화합물 9) ~5%가 포함된 갈색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물에 대한 상기 수소화는 에틸 아세테이트(35 ml)중에서 백금(IV) 산화물(69 mg)을 이용하여 실온의 수소하에서 하룻밤동안 반복하였다. 이 혼합물은 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물은 진공 농축하여, 갈색 잔류물(580 mg)을 수득하였다. 이는 아세토니트릴(45 ml)에 용해시키고, 수(20 ml)중의 세릭 암모늄 나이트레이트(617 mg)을 점적하였다. 제조된 혼합물은 2시간동안 실온에서 교반하였고, 물(35 ml)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수득하고, 물, 헥산으로 세정한 다음 2시간동안 40 ℃에서 진공 건조시켜, 9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 갈색 고형물(300 mg, 41%)로 수득하였다: m.p.
Figure 112006079002996-PCT00015
실시예 8
화합물 9: 9- 브로모 -3,3-디메틸-8-(4- 메틸벤젠설포닐옥시 )-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10- 디온
Figure 112006079002996-PCT00016
피리딘(0.15 ml, 1.85 mmol)을 건식 디클로로메탄(5 ml)중의 9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(235 mg, 0.70 mmol)의 질소하에 교반한 차가운(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 건식 디클로로메탄(4 ml)중의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.148 mg, 0.78 mmol) 용액을 점적한 다음, 0 ℃에서 1시간동안 연속 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(1.0 ml, 5.74 mmol)을 가하고, 염산 수용액(1.0 M) 첨가시 3시간 더 교반하였다. 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 산물을 추출하고, 조합한 추출물을 건조, 여과 및 진공 농축하여, 갈색 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 3:7)로 9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 갈색 고 형물로 수득하였다(97 mg, 28%):
Figure 112006079002996-PCT00017
실시예 9
화합물 10: 8- 브로모 -3,3-디메틸-9-(4- 메틸벤젠설포닐옥시 )-3H- 나프토[2,1-b] 피란-7,10- 디온
단계 1
3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-9-올
Figure 112006079002996-PCT00018
2,7-디하이드록시나프탈렌(33.2 g, 207 mmol), 3-메틸-2-부테날(20.0 ml, 207 mmol) 및 피리딘(17.0 ml)의 혼합물을 질소하에 110 ℃에서 20시간 가온하였다. 이 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(150 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산 수용액(5%, 150 ml), 물(150 ml), 소듐 하이드로겐 카보네이트 수용액(5%, 150 ml) 및 물(150 ml)로 연속 세정하였다. 유기 층은 건조, 여과 및 진공 건조하여, 3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-9-올을 담황색 고형물로 수득하였다(43.1 g, 92%):
Figure 112006079002996-PCT00019
단계 2
3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-9,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00020
N,N'-비스(살리실리덴)에틸렌디아미노코발트(II) 수화물(4.5 g, 14 mmol)을 아세토니트릴(1.0 L)중의 3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-9-올(43.2 g, 190 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, HPLC로 반응 진행을 모니터링하면서 혼합물내 산소 거품이 발생되게 하였다. 촉매 추가 분획(4.1 g, 3.4 g 및 2.7 g)을 18.5 시간, 24.5 시간 및 44.5 시간 후에 각각 첨가하였다. 총 112시간 후, HPLC에서는 출발물질인 나프톨이 관찰되지 않았고, 실리카 패드(5 x 12 cm)를 통해 혼합물을 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 붉은색 용출물이 나오지 않을 때까지 세정하였다. 여과물은 진공 농축하고, 수득되는 잔사는 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-9,10-디온을 밤색 침상(maroon needle)으로 수득하였다(14.5 g, 32%):
Figure 112006079002996-PCT00021
단계 3
9-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00022
톨루엔(850 ml)중의 3,3-디메일-3H-나프토[2,1-b]피란-9,10-디온(14.5 g, 60.3 mmol)을 수(850 ml)중의 소듐 디티오나이트(84 g) 용액으로 2회 세정하였다. 얻어지는 연노란색 용액을 산소 포화된 tert-부타놀(370 ml) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(37.0 g, 330 mmol)에 첨가하였다. 제조된 혼합물은 30분간 대기 온도에서 교반한 다음, 염산 수용액(1.0 M. 250 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 수용액(3 x 250 ml)으로 추출하였다. 조합한 수계 추출물을 냉각(얼음/수 조)시키고, 농축 염산으로 산성화하였다. 형성되는 침전물은 여과로 모은 다음 물(1.0 L)로 세정하고, 2시간동안 40 ℃에서 진공 건조하여 9-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 오렌지색 고형물로 수득하였다(7.10 g, 46%):
Figure 112006079002996-PCT00023
단계 4
8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00024
소듐 수소화물(12 mg, 오일중 80% 분산액, 0.40 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 ml)중의 9-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(100 mg, 0.39 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물은 실온에서 10분간 교반하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(1 ml)중의 브로민(70 mg, 0,44 mmol) 용액을 첨가하였다. 오렌지색 용액은 실온으로 승온시킨 후 20분간 교반하였다. 염산 수용액(1.0 M)을 첨가하고, 산물은 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 및 여과한 다음 진공농축하여 갈색의 잔사를 수득하였다(129 mg, 99%).
피리딘(25 ㎕, 0.31 mmol)을 건식 디틀로로메탄(1 ml)중의 상기 8-브로모-9-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(25 mg, 0.07 mmol)의 차가운 교반 용액에 첨가하였다. 건식 디클로로메탄(1 ml)중의 4-메틸벤젠설포닐 클로 라이드 (17 mg, 0.09 mmol) 용액을 점적하고, 1시간동안 0 ℃에서 연속 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(115 ㎕, 0.66 mmol)을 첨가하고, 염산 수용액(1.0 M) 첨가시 다시 3시간동안 연속 교반하고, 혼합물은 디클로로메탄 및 에틴아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조, 여과 및 진공 농축하여, 8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 갈색 고형물로 수득하였다 (35 mg, 95%):
Figure 112006079002996-PCT00025
실시예 10
화합물 11: 8- 브로모 -3,3-디메틸-9-(4- 메틸벤젠설포닐옥시 )-1,2- 디하이드로 -3H-나 프토[2,1-b]피 란-7,10- 디온
Figure 112006079002996-PCT00026
백금(IV) 산화물(25 mg)을 에틸 아세테이트(8 ml)중의 8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(199 mg, 0.41 mmol)에 첨가하고, 제조된 현탁물은 28시간동안 수소 대기하에서 교반하였다. 반응물은 셀 라이트 패드로 여과하고, 필터 케이크는 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과물과 세정액을 모아, 건조, 여과 및 진공 농축하여, 갈색 잔사를 수득하였으며, 이는 아세토니트릴(20 ml)에 용해시켜 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 수(6 ml)중의 세릭 암모늄 나이트레이트(200 mg, 0.36 mmol) 용액을 첨가하고, 실온으로 승온 및 2시가 교반한 다음 물로 희석하였다. 산물은 디클로로메탄으로 추출한 다음, 추출물을 건조, 여과 및 진공 농축하여, 8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 오렌지-갈색 고형물로 수득하였다(193 mg, 97%):
Figure 112006079002996-PCT00027
실시예 11
화합물 12: 8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
단계 1
9-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00028
에틸 아세테이트(30 ml)중의 9-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(1.20 g, 4.6 mmol) 및 백금(IV) 산화물(125 mg)을 3.5시간 동안 수소하에서 교반하였다. 어두운 혼합물을 30분간 공기중에 노출시켜 교반한 다음, 셀라이트 플러그로 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 노란색 잔사를 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 7:3, 1% 빙초산 첨가)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 9-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 노란색 침상으로 수득하였다(948 mg, 79%):
Figure 112006079002996-PCT00029
단계 2
9-클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00030
9-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(1.1 g, 4.3 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 및 티오닐 클로라이드(15 ml)에 용해하였다. 반응물은 24시간동안 실온에서 교반하고, 진공하에 휘발물을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 ml)에 녹이고, 물(30 ml)로 세정한 다음 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사는 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 5:95)로 정제하고, 에에탄올로부터 재결정화하여, 9-클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 오렌지색의 침상으로 수득하였다(633 mg, 53%):
Figure 112006079002996-PCT00031
단계 3
8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00032
농축 염산(5 방울)이 함유된 빙초산(50 ml)중의 9-클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온(633 mg, 2.3 mmol) 용액에 5분간 70 ℃에서 클로린 가스를 방출시켜 거품이 발생되게 하였다. 반응물은 55분간 70 ℃에서 교반하고, 실온에서 냉각후 진공 농축하였다. 잔사는 플래시 크로마토그래피(톨루엔/헥산 7:3)으로 정제하여 오렌지 고형물로 8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온을 수득하였다(508 mg, 71%). 이 물질의 샘플을 에탄올로부터 재결정화하여, 오렌지색의 미세결정을 수득하였다:
Figure 112006079002996-PCT00033
실시예 12
화합물 13: 소듐 3,3-디메틸-7,10- 디옥소 -7,10- 디하이드로 -3H- 벤조[f]크로멘-8-올 레이 트 또는 소듐 3,3-디메틸-7,8- 디옥소 -7,8- 디하이드로 -3H- 벤조[f]크로멘 -10-올레이트
Figure 112006079002996-PCT00034
수계 소듐 하이드록사이드(2.0 M, 3.38 ml, 6.75 mmol)을 메탄올(10 ml)중의 화학식1의 교반한 오렌지 현탁물(1.73 g, 6.75 mmol)에 점적하였다. 혼합물은 균일하게 붉게 되었다. 30분 후, 진공하에 휘발성 물질을 제거하고, 얻어지는 붉은색 잔사를 물(150 ml)에 용해한 다음, 여과(다공도 4의 소결체)하고, 48시간동안 동결 건조하였다. 화합물 13을 붉은색 고형물로 수득하였다(1.80 g, 96%):
Figure 112006079002996-PCT00035
또한, 1H NMR은 D2O에서 수행하였고, 화합물 13은 10 mg/ml에서 물에 완전히 용해된다.
HPLC 조건
워터스의 C18 5 ㎛ 심메트리 컬럼(Part # WAT046980)을 이용하고, 유속 0.7 ml/분으로 사용하여, 워터스 2690 알리안스 시스템상에서 수행한다. 컬럼 온도는 30 ℃이고, λ=254 nm에서 측정한다.
완충액:
완충액 A: 100% 물
완충액 B: 100%
완충액 C: 2 % 수계 포름산
농도 구배(선형 농도구배 곡선 "6")
Figure 112006079002996-PCT00036
실시예 13
화합물 14: 8- 하이드록시 -3- 메틸 -3- 페닐 -3H- 벤조[f]크로멘 -7,10- 디온
단계 1
3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올
Figure 112006079002996-PCT00037
톨루엔(200 ml)중의 2,6-디하이드록시 나프탈렌(716 mg, 4.47 mmol) 교반 현탁액을 가온하여 환류하였다(오일 조의 온도는 160 ℃). 1시간 후, 이 혼합물을 균질하게 되었고, 여기에 p-톨루엔 설폰산 수화물(54 mg, 0.40 mmol)을 첨가한 다음, 톨루엔(50 ml)중의 2-페닐-부트-3-인-2-올(588 mg, 4.02 mmol) 용액을 20분간 환류시키면서 첨가하였다. 4시간 후 TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:4)에서 아주 적은 2,6-디하이드록시 나프탈렌이 관찰되었다. 이후 2 시간 후, 이 혼합물을 실온 으로 냉각시킨 다음 소듐 하이드록사이드 수용액(10%, 400 ml)로 세정하였다. 유기층은 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여, 검은색의 반고형물을 수득하였다(804 mg). 이를 에틸 아세테이트/헥산/디클로로메탄/메탄올(1 ml: 4 ml: 1 ml: 1 ml)에 용해하고, 플래시 크로마토그래피에 적용하여, 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 용출시켰다. 이로써 갈색 고형물의 3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올을 수득하였다(230 mg, 18%): MS (ESI-) m/z 287 (M-1). HPLC 99.3 %/ 7.58 분.
단계 2
3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온
Figure 112006079002996-PCT00038
Co(SALEN)2(23 mg)을 아세토니트릴(3 ml)중의 3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올(217 mg, 0.75 mmol)의 균질한 노란색 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물에 산소 거품을 형성시키고, 90분후, 혼합물은 실리카 플러그로 여과한 다음 플러그는 더이상 색을 띄는 용출물이 나오지 않을때까지 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여, 오렌지 색상의 고형물로서, 3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온을 수득하였다(228 mg, 100%):
Figure 112006079002996-PCT00039
단계 3
8-하이드록시-3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00040
소듐 하이드록사이드 수용액(4 M, 5 ml)을 에탄올(5 ml)중의 3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온(32 mg, 0.11 mmol) 교반한 오렌지색의 현탁물에 첨가하였고, 혼합물은 균질한 갈색이 되었다. 1시간 후, 혼합물을 냉각(얼음/수 조)시키고, pH ~2.0(5.0 M 염산 수용액)로 산성화하였다. 얻어지는 오렌지색의 현탁물을 냉각조에서 20분간, 이후 실온에서 10분간 교반하였다. 침전물은 여과로 수득하고, 물(30 ml)로 세정한 다음 진공하에 하룻밤동안 건조시켜, 오렌지 고형물로서 8-하이드록시-3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온을 수득하였다(27 mg, 82%):
Figure 112006079002996-PCT00041
실시예 14
화합물 15: 8- 하이드록시 -3,3- 디페닐 -3H- 벤조[f]크로멘 -7,10- 디온
단계 1
3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올
Figure 112006079002996-PCT00042
톨루엔(200 ml)중의 2,6-디하이드록시 나프탈렌(502 mg, 3,13 mmol) 교반 현탁액을 가온하여 환류시켰다(오일 조의 온도는 130 ℃). 1시간 후, 혼합물은 균질화되었고, p-폴루엔 설폰산 수화물(54 mg, 0.28 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔(40 ml)중의 1,1-디페닐-프로프-2-인-1-올(588 mg, 2.82 mmol)을 30분간 환류하면서 첨가하였다. 2일 후, 혼합물은 실온으로 냉각시킨 다음, 소듐 하이드록사이드 수용액(10%, 400 ml)로 세정하였다. 유기층은 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여, 검은색의 고형물을 수득하였다. 이를 클로로포름/헥산(5 ml:5 ml)에 용해하고, 플래시 플로마토그래피에 적용하여 클로로포름/헥산 1:1 및 이후 순수 클로로포름으로 용출시켰다. 이로써, 갈색 고형물의 3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올이 수득되었다(213 mg, 19%): MS (ESI-) m/z 287 (M-I). HPLC 80.3%/ 8.89 분.
단계 2
3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온
Figure 112006079002996-PCT00043
Co(SALEN)2(22 mg)을 아세토니트릴(3 ml)중의 3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-8-올(213 mg, 0.61 mmol) 교반한 균질성의 노란 용액에 한번에 첨가하였다 이 혼합물에 산소 거품을 발생시킨 후, 3시간 후 혼합물을 실리카 플러그로 여과하고, 플러그는 색을 띈 용출물이 용출되지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여, 갈색 고형물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄에 용해시켜, 플래시 크로마토그래피에 가하여, 순수 디클로로메탄으로 용출시켰다. 그 결과 오렌지색의 고형물의 3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온이 수득되었다(32 mg, 14%). MS (ESI+) m/s 365 (M+1).
단계 3
8-하이드록시-3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온
Figure 112006079002996-PCT00044
소듐 하이드록사이드 수용액(4 M, 3 ml)을 에탄올(3 ml)중의 3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,8-디온(22 mg, 0,06 mmol) 교반한 오렌지 현탁물에 첨가하였고, 이 혼합물은 균질한 갈색을 띄었다. 30분 후, 혼합물을 (얼음/수 조) 냉각시킨 다음 pH ~2.0(5.0 M 염산 수용액)으로 산성화하였다. 얻어지는 오렌지색의 현탁물을 얼음조에서 20분간, 그리고 실온에서 10분간 교반하였다. 침전물을 여과로 모우고, 물(15 ml)로 세정하였다. 잔사는 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해하고, 실리카 플러그에 가하여, 플러그는 에틸 아세테이트(150 ml) 및 에틸 아세테이트/아세트산(30:1)로 용출시키고, 3 x 15 ml 분획을 수득하였다. 분획 1과 2를 조합하여, 진공 농축함으로써, 오렌지색의 고형물로 8-하이드록시-3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온을 수득하였다(6 mg, 24%):
Figure 112006079002996-PCT00045
항바이러스 활성
항바이러스 활성 테스트는 HBV로 감염된 2.2.15의 인간 간암세포에서, Korba and Gerin, Antiviral Research, 19, 55-70 (1992)의 방법에 따라 수행하였다. 간략하게 설명하면, 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 화합물이 여러가지 농도로 함유된 세포 배지를 첨가하였다. 배지는 9일간 매일 교체하였고, 화합물을 포함하는 신선한 배지는 이틀마다 첨가하였다. 10일째에, 상층액내의 바이러스 DNA를 측정하고, 상층액내의 바이러스 양 감소를 약물을 사용하지 않고 배양한 세포와 비교 계산하였다. 각 농도에 대해 6번씩 각각 반복하였다. 바이러스의 복제를 50% 및 90% 저해하는데 유효한 양은 투여량 반응 곡선으로부터 구하였다. 본 발명의 일부 화합물들에 대한 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1
테스트 화합물 EC50 μM EC90 μM
화합물 1 0.6 3.4
화합물 2 1.1 13
또한, 라미부딘(3TC) 내성과 관련된 돌연변이가 있는 HBV로 감염된 HepG2 간암 세포에서도 항바이러스 활성을 시험하였다. HBV DNA 중합효소에 L180M 돌연변이를 가지고 있는 세포주와, 두개의 L180M/M204V 돌연변이가 있는 세포주를 사용하였다. 세포는 6웰 플레이트에 접종하고, 하룻밤동안 부착되게 하였다. 다음날, 배양 배지를 배지 단독 또는 항바이러스 화합물을 원하는 농도로 포함하고 있는 배지중 어느 하나로 교환하였다. 배지는 3일째에 항바이러스 화합물이 첨가 또는 무첨가된 신선한 배지로 교체하였다. 5일째에, 상층액과 세포 라이세이트는 항-HBV 코어 항체를 이용한 비변성 웨스턴 블롯으로 HBV 코어 단백질의 수준을 분석하였다.
일부 화합물들의 결과는 표 2에 나타내며, 화합물의 농도가 50 μmolar 이상일때 바이러스 코어 단백질의 측정 수치가 대조군에 비해 50% 이상 감소하는 경우 +로 표시하고, 50 μmolar에 비해 50% 미만 감소인 경우는 ++로, 10 μmolar에 비해 50% 미만 감소인 경우는 +++로 나타내었다.
표 2
테스트 화합물 > 50% 핵 단백질 감소
화합물 1 +++
화합물 5 ++
화합물 6 +
화합물 13 +

Claims (12)

  1. 유효량의 식1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 프로드럭을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에 B형 간염 바이러스(HBV)를 예방 및 치료하는 방법:
    Figure 112006079002996-PCT00046
    상기 식1에서,
    X는 OH, OR9 또는 할로이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
    R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, 식1의 화합물은 식2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 방법:
    Figure 112006079002996-PCT00047
    상기 식2에서,
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    2,9-디브로모-1,8-디하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    7,8,10-트리아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    소듐 3,3-디메틸-7,10-디옥소-7,10-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-8-올레이트,
    소듐 3,3-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-10-올레이트,
    8-하이드록시-3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온, 및
    8-하이드록시-3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 식3의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006079002996-PCT00048
    상기 식3에서,
    X는 OH, OR9 또는 할로이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 할로 또는 NR10R10이거나, 또는 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 R5가 함께 이중 결합을 형성하고;
    R5는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 R4가 함께 이중 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
    R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고; 및
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
  6. 제 1항 내지 5항중 어느 한항에 있어서, 제2의 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 식1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 또는 프로드럭:
    Figure 112006079002996-PCT00049
    상기 식1에서,
    X는 OH, OR9 또는 할로이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로 알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이고,
    단, R 및 R1이 모두 메틸이고, R이 OH 또는 OR9일때, R5는 OH, OR9 또는 NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 식2의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006079002996-PCT00050
    상기 식2에서,
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
    R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고;
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    2,9-디브로모-1,8-디하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    7,8,10-트리아세톡시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    9-브로모-3,3-디메틸-8-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-브로모-3,3-디메틸-9-(4-메틸벤젠설포닐옥시)-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8,9-디클로로-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    소듐 3,3-디메틸-7,10-디옥소-7,10-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-8-올레이트,
    소듐 3,3-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디하이드로-3H-벤조[f]크로멘-10-올레이트,
    8-하이드록시-3-메틸-3-페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온, 및
    8-하이드록시-3,3-디페닐-3H-벤조[f]크로멘-7,10-디온.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    8-하이드록시-3,3-디메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온,
    8-하이드록시-3,3-디메틸-1,2-디하이드로-3H-나프토[2,1-b]피란-7,10-디온.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 식1의 화합물은 식3의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006079002996-PCT00051
    상기 식3에서,
    X는 OH, OR9 또는 할로이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알 킬, 아릴이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3 -6 카보사이클 고리를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고;
    R4는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 할로 또는 NR10R10이거나, 또는 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 R5가 함께 이중 결합을 형성하고;
    R5는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9, 할로 또는 NR10R10이거나 또는 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자들 사이의 결합과 R4가 함께 이중 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH 또는 OR9이고;
    R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, OH, OR9 또는 할로이고;
    R9는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, C(=O)R11 또는 S(O)2R12이거나, 또는 OR9는 아미노산 잔기이고;
    R10은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1 -21 알킬, C2 -21 알케닐, C2 -21 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴C1 -6 알킬이고; 및
    R12는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 아릴이다.
  12. 제 7항 내지 11항중 어느 한항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
KR1020067022683A 2004-03-31 2005-03-31 항바이러스제 KR20070009655A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004901755A AU2004901755A0 (en) 2004-03-31 Antiviral agents
AU2004901755 2004-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070009655A true KR20070009655A (ko) 2007-01-18

Family

ID=35063698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067022683A KR20070009655A (ko) 2004-03-31 2005-03-31 항바이러스제

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1737836A1 (ko)
JP (1) JP2007530600A (ko)
KR (1) KR20070009655A (ko)
CN (1) CN101018775A (ko)
BR (1) BRPI0509533A (ko)
CA (1) CA2561896A1 (ko)
MX (1) MXPA06011205A (ko)
WO (1) WO2005095376A1 (ko)
ZA (1) ZA200608992B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448548A (zh) * 2009-05-20 2012-05-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
CN106866609B (zh) * 2017-02-08 2018-11-16 江西本草天工科技有限责任公司 小花清风藤中一种新化合物的制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995029920A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Khellactone derivatives and related compounds, process for their preparation and their use as antiviral and immunostimulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007530600A (ja) 2007-11-01
BRPI0509533A (pt) 2007-09-18
MXPA06011205A (es) 2007-07-19
WO2005095376A1 (en) 2005-10-13
EP1737836A1 (en) 2007-01-03
CN101018775A (zh) 2007-08-15
CA2561896A1 (en) 2005-10-13
ZA200608992B (en) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230127294A (ko) 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드
EP3325477B1 (en) Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2385680T3 (es) Derivados de quinazolinona 5 sustituidos como agentes antitumorales
EP4144732A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
WO2019143902A2 (en) Substituted heterocycles as antiviral agents
KR20190027814A (ko) B형 간염 항바이러스제
CN106459032A (zh) 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类
CN102015705A (zh) 稠合的杂环衍生物及其用途
US11236108B2 (en) Functionalized heterocycles as antiviral agents
EA023642B1 (ru) Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
WO2010085091A2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hepatitis c, comprising the roots extract of platycodon grandiflorum or platycodon grandiflorum saponin components
AU2006343604A1 (en) 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds
JP2002523408A (ja) ヘリオキサンチンおよびその類似体によるｂ型肝炎ウイルスおよびフラビウイルスの阻害および治療
KR20070009655A (ko) 항바이러스제
KR20170048596A (ko) 거대고리 rip2 키나아제 억제제
JP2023145644A (ja) ジヒドロイソキノリン系化合物
EP3369740B1 (en) New cytidine derivative dimers and applications thereof
EP2610257A1 (en) Diimidated derivative of berbamine, and preparation method therefor and use thereof
US20090170926A1 (en) Antiviral agents
CN101654401A (zh) 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
WO2021188414A1 (en) Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN102656181A (zh) 三萜衍生物及用于预防或治疗c型慢性肝炎的药剂
WO1999037633A1 (fr) Derives isoflavane et compositions immunostimulantes les contenant
WO2022182187A1 (ko) 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
EP4446326A1 (en) Cyclic bisbenzyl tetrahydroisoquinoline compound, and preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid