MXPA06010640A - Procedimiento para la sintesis de un antagonista de cxcr4 - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con un procedimiento para sintetizar un compuesto farmacéutico heterocíclico que se une a un receptor de la quimiocina CXCR4;en una modalidad, el procedimiento comprende:a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina y un alquil aldehído que porta un grupo protector de ftalamida o di-butoxicarbonilo terciario (di-BOC) para formar una imina;b) reducir la imina para formar una amina secundaria;c) hacer reaccionar la amina secundaria con un compuesto heterocíclico sustituido con haloalquilo, para formar la amina terciaria protegida con ftalamido o di-ter-butoxicarbonilo;y d) hidrolizar la amina protegida para obtener un compuesto que tiene la Fórmula (I').

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE UN ANTAGONISTA DE CXCR4 CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con un procedimiento para sintetizar compuestos farmacéuticos heterocíclicos que se unen al receptor de la quimiocina CXCR4.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se desea por aquellos con experiencia en la técnica desarrollar rutas sintéticas eficientes y confiables para las formas puras y estables de los compuestos farmacéuticos. Como ejemplos, los compuestos heterocíclicos novedosos descritos en la WO 0056729, demuestran efectos protectores contra la infección de las células objetivo por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las citocinas quimiotácticas, o quimiocinas, son una familia de proteínas, de aproximadamente 8-10 kDa de tamaño, que funcionan, al menos en parte, modulando un conjunto complejo y que se superpone de actividades biológicas importantes para el movimiento de las células linfoides y la extravasación y la infiltración del tejido de leucocitos en respuesta a agentes incitantes (véase, por ejemplo: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998). Los receptores celulares para estas proteínas se clasifican basándose en el ligando natural de la quimiocina. Los receptores de las ß-quimiocinas se designan con el prefijo "CCR," mientras que los receptores de la a-quimiocina se designan con el prefijo "CXCR". El ligando natural de la quimiocina para el receptor CXCR4 es el factor 1 derivado de las células estromales (SDF-1). La inhibición de la unión de SDF-1 a CXCR4 por inhibidores de molécula pequeña se ha mostrado en un modelo, para reducir la severidad de la patogénesis de la artritis inducida por el colágeno II (Matthys et al., J. Immunol. 107:4686-4692, 2001). Este modelo, que se utiliza como un modelo de estudio para la patogénesis de la artritis reumatoide en humanos, muestra que el SDF-1 juega un papel central en la patogénesis de la artritis murina inducida por el colágeno. De manera similar, el uso de inhibidores de CXCR4 de molécula pequeña ha mostrado en un modelo murino, reducir el número de parámetros patológicos relacionados con la inflamación del tipo asmático en una inflamación inducida por un alérgeno (Lukacs et al., Am. J. Pathology, 160 (4):1353-1360, 2002). Dos receptores específicos de la quimiocina, CXCR4 y CCR5, se han implicado en la etiología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El fenotipo viral trópico de la línea de linfocitos T (T-trópico) del VIH requiere, para la infección, una asociación con el receptor CXCR4, que se expresa en la superficie de ciertas células del sistema inmune (Carroll et al., Science, 276:274-276, 1997). De manera específica, se requiere una interacción entre el VIH y el receptor CXCR-4 para la fusión de la membrana, un paso necesario en la infección de la célula inmune hospedera. Los compuestos heterocíclicos novedosos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,583,131 , la Patente de E.U.A. No. 5,698,546 y la Patente de E.U.A. No. 5,817,807, se unen selectivamente al receptor CXCR4, inhibiendo la unión del ligando SDF-1 natural. Tal unión puede mostrar efectos antiinflamatorios. La unión también evita de manera competitiva la unión del VIH T-trópico con el receptor, e imparte así un efecto preventivo contra la infección por el VIH. El compuesto AMD3100, que es un antagonista específico de CXCR4, ha mostrado reducir la carga viral del VIH y los niveles del virus X4 (T-trópico) en humanos (D. Schols et al., Presentado en: 9a Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, Febrero 24-28, del 2002, Washington State Convention and Trade Center, Seattle, Washington). Esta invención describe los procedimientos para la síntesis y aislamiento eficiente de las formas puras de estos compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos farmacéuticos heterocíclicos que se unen al receptor de la quimiocina CXCR4. En una modalidad particular, la ¡nvención proporciona un procedimiento para sintetizar una (R), (S) o (RS) (N'-(1 H- bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1 ,4-alquilamina) sustituida opcionalmente, que tiene la fórmula I' Generalmente, el procedimiento comprende: a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina con un alquil aldehido que porta un grupo protector de ftalimido o di-butoxicarbonilo terciario (di-BOC) para formar una imina; b) reducir la imina para formar una amina secundaria; c) hacer reaccionar la amina secundaria con un compuesto heterocíclico sustituido con haloalquilo; y d) eliminar los grupos protectores de amino. Los pasos opcionales incluyen un tratamiento de decoloración y/o purificación, y un procedimiento para la cristalización del compuesto. En la Fórmula l\ R, R1, R2 y R3 son sustituyentes no interfirientes; k es 0-3; m es 0-4 y n es 1-6. En una modalidad, R, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno, de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, un ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, un hidroxilo protegido, un tiol protegido, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Además, R, R , R2 y R3 pueden estar ausentes. Por "protegido", se entiende que el grupo se vuelve no reactivo protegiéndolo con una porción química no reactiva adicional que puede eliminarse posteriormente de manera selectiva. Más particularmente, cuando el sustituyente no interfiriente es alquilo, alquenilo o cicloalquilo, puede ser alquilo de (C?-10), alquenilo de (C2-?0), alquinilo de (C2-?o), arilo de (C5-12), arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo, cada uno de los cuales puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, y cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente; o las formas sustituidas opcionalmente de acilo, arilacilo, alquil-alquenilo, alquinilo o ariisulfonilo y formas de los mismos que contienen heteroátomos en las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo. Otros sustituyentes no interfirientes incluyen OR, SR, NR2, COOR, CONR2, en donde R es H o alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo como se definió anteriormente. En donde el átomo sustituido es C, los sustituyentes pueden incluir, además de los sustituyentes listados anteriormente, halo, OOCR, NROCR, en donde un R es H o un sustituyente expuesto anteriormente, o puede ser =O. En general, un "sustituyente no interfiriente" es un sustítuyente cuya presencia no destruye la capacidad del compuesto de Fórmula I' para comportarse como un antagonista de la quimiocina. De manera específica, la presencia del sustituyente no destruye la efectividad del compuesto. Debido a que los compuestos de la presente invención han mostrado inhibir la replicación del VIH, y han mostrado tener efectos antiinflamatorios interactuando de manera específica con el receptor CXCR4, los compuestos de la invención son efectivos para tratar condiciones que requieren la modulación de la actividad mediada por CXCR4. En un aspecto, la ¡nvención proporciona un método para sintetizar un compuesto que tiene la Fórmula Y, que comprende: a) hacer reaccionar una (R1) sustituida opcionalmente 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina ((R), (S) o (R,S)), con un alquil aldehido que porta un grupo protector de ftalimida o un grupo protector de di-ter-butoxicarbonilo (di-BOC) en un solvente orgánico con o sin un agente deshidratante para producir una imina; b) reducir la imina en un solvente orgánico con un reactivo reductor de hidruro metálico en la presencia de un ácido orgánico o una sal metálica para formar una amina secundaria; c) hacer reaccionar la amina secundaria con un 2-halometilbencimldazol sustituido opcionalmente, que porta opcionalmente un grupo protector de amina, bencimidazol u otro sustituyente amina en un solvente orgánico para formar una amina terciaria protegida con ftalimido o protegida con di-ter-butoxicarbonilo; y d) hidrolizar la amina terciaria protegida para obtener un compuesto que tiene la Fórmula IAS En un ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 1 , el paso a) comprende hacer reaccionar una (R1) sustituida opcionalmente 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina ((R), (S) o (RS)) con un alquil aldehido que porta un grupo protector de ftalimida que tiene la Fórmula III' (o un 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil aldehido), para formar una imina que tiene la Fórmula IV vía condensación (Esquema de reacción 1a). De manera alterna, el alquil aldehido puede portar un grupo protector di-BOC que tiene la Fórmula Illa' para formar una imina que tiene la Fórmula IVa' vía condensación (Esquema de Reacción 1b). El alquil aldehido es, de manera preferida, un etil aldehido, un propil aldehido, un butil aldehido o un pentil aldehido.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 a) b) En otro ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 2, el paso b) comprende reducir una imina que tiene la Fórmula IV en un solvente orgánico con un reactivo reductor de hidruro metálico y un ácido orgánico o una sal metálica para formar una N-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil]-tetrahidroquinolinilamina que tiene la Fórmula V (Esquema de Reacción 2a). De manera alterna, una imina que tiene la Fórmula IVa' puede reducirse para formar una sal de clorhidrato de una amina secundaria que tiene la Fórmula Va' (Esquema de Reacción 2b).

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 a) b) + HCl En aún otro ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el paso c) comprende hacer reaccionar una amina secundaria que tiene la fórmula V (N-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-¡l)-alquil]-tetrahidroquinolinilamina), con una (R3) sustituida opcionalmente 2-halometilbencimidazol (Fórmula VI'). En un ejemplo, el paso c) comprende hacer reaccionar la amina secundaria con el 2-halometilbencimidazol en un solvente orgánico a temperatura elevada bajo condiciones básicas para formar una N-{[(bencimidazol-2-il)metíl-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil]-tetrahidroquinolinil}amina que tiene la Fórmula Vil' (Esquema de Reacción 3a). De manera alterna, la alquilación de una sal de HCl de una amina secundaria que tiene la Fórmula Va' con un 2-halometilbencimidazol como se describió previamente, resulta en una amina terciaria protegida que tiene la Fórmula Vlla' (Esquema de Reacción 3b). En la Fórmula VI' en el Esquema de Reacción 3, X puede ser cualquier grupo saliente halo, tal como cloro, bromo y yodo. La (R3) 2-haIometilbencimidazol (Fórmula VI'), puede sustituirse además con un grupo protector de amina, bencimidazol u otro sustituyente de amina (R2).

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 a) b) En otro ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 4, el paso d) comprende hidrolizar de manera secuencial o simultánea el grupo protector de amina, bencimidazol (fórmula Vil' o fórmula Vlla'), si está presente, y el grupo protector de ftalimida o di-BOC para obtener el compuesto de acuerdo con la Fórmula I' (Esquema de Reacción 4).

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El procedimiento de la presente invención puede comprender además los pasos de: tratar el compuesto de Fórmula I' con carbón decolorante y gel de sílice para eliminar las impurezas; y en el caso de un compuesto de Fórmula I' óptimamente activo, aislar la N'-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-alquildiamina (I') como un material cristalino (como el enantiómero (R) o (S)), vía un procedimiento de cristalización selectiva. En una modalidad ejemplar, el procedimiento se utiliza para sintetizar una (S) (N'-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butandiamina) no sustituida (Fórmula I). Deberá ser fácilmente evidente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, que el procedimiento sigue siendo esencialmente el mismo si el compuesto final está sustituido o no, y/o si el procedimiento resulta en un producto que consiste de un solo enantiómero o una mezcla de enantiómeros. En un aspecto, como se muestra en los Esquemas de Reacción -8, el procedimiento para sintetizar un compuesto que tiene la Fórmula I, comprende: (a) hacer reaccionar una (5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-¡l)-amina (S) no sustituida con 1-(1,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-al en un solvente orgánico en la presencia de una sal de carbonato metálico para producir una imina vía una condensación; (b) reducir la imina en un solvente orgánico con un reactivo reductor de hidruro metálico y un ácido orgánico o una sal metálica para formar una N-{[1 -(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-¡l]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)}-amina; (c) hacer reaccionar la N-{[1-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-il]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)}-am¡na con 2-clorometilbencimidazol que porta una porción butoxicarbonilo como el grupo protector de amina, bencimidazol, en un solvente orgánico a temperatura elevada bajo condiciones básicas para formar una N-{[1-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-il]-[(bencim¡dazol-2-il)-metil]-(5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)}-amina; y (d) hidrolizar de manera secuencial o simultánea el grupo protector de amina, bencimidazol, y el grupo protector de ftalimida para obtener el compuesto de acuerdo con la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Muchos compuestos farmacéuticos se producen a través de síntesis químicas con múltiples pasos. Cada paso químico en el procedimiento debe proporcionar de manera eficiente un compuesto puro. Para alcanzar este objetivo, cada paso debe optimizarse de manera experimental para mejorar tanto los rendimientos como las purezas del producto. Con frecuencia es un requisito, al final de la síntesis, una purificación final del compuesto farmacéutico biológicamente activo para asegurar que está libre de productos laterales potencialmente tóxicos u otras impurezas. Uno de los compuestos sintéticos de los compuestos heterocíclicos novedosos descritos en esta invención, la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida opcionalmente (Skupinska et al., J. Org. Chem. 67(22): 7890-7893, 2002), es un compuesto óptimamente activo. La descripción de la síntesis y aislamiento de un compuesto no sustituido (Fórmula II), se describe en la WO 2003022785. "Ópticamente activo", denota la capacidad de un compuesto para girar el plano de la luz polarizada en el plano. En cada caso de actividad óptica de un compuesto puro, hay dos y sólo dos isómeros, llamados "enantiómeros", que tienen propiedades físicas idénticas excepto que giran el plano de luz polarizada en direcciones opuestas en cantidades iguales. La rotación de un enantiómero será en el sentido de las manecillas del reloj, llamada dextrogiratoria, abreviada "D" o (+), y la rotación de otro enantiómero será en el sentido contrario de las manecillas del reloj, llamado levogiratoria, abreviada "L" o (-). Además, los prefijos R y S, basados en el arreglo espacial de los sustituyentes alrededor de un centro quiral, se utilizan para denotar la estereoquímica absoluta. No hay correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica absoluta y la dirección de rotación de la luz polarizada en el plano. (Véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4a Edición, Capítulo 4, John Wiley & Sons, USA, 1992). El término "exceso enantiomérico" o "ee", se relaciona con el término "pureza óptica" en que ambas son mediciones del mismo fenómeno. El valor de ee es una medición en porcentaje de la pureza óptica, con 100 siendo un solo enantiómero puro. Por lo tanto, un compuesto que es 95% óptimamente puro, es 95% ee. El por ciento de la pureza óptica para una muestra dada se define como: Por ciento de pureza óptica = xl 00 [a] máxima Como se muestra, [a] observada es el ángulo de rotación observado de la luz polarizada en el plano y [a] máxima es la rotación máxima posible (la rotación que se observaría para un solo enantiómero). El exceso enantiomérico también se relaciona con la configuración absoluta, y se mide como el porcentaje en exceso de un enantiómero sobre el otro, como sigue: ee = J lzís x? oo = %R - %s [R] + [S] Los enantiómeros de los fármacos quirales pueden diferir considerablemente en sus efectos farmacológicos y toxicológicos debido a que interactúan con macromoléculas biológicas, la mayoría de las cuales son estereoselectivas (Drayer, Clin. Pharmacol. Ther. 40:125 (1986)). Por lo tanto, se desea con frecuencia por aquellos con experiencia en la técnica, aislar el fármaco como un solo enantiómero en una forma pura. En el caso de la 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, una resolución cinética enzimática proporciona el enantiómero (S) en una alta enantiopureza (97% ee). El enantiómero (R) también puede aislarse con una alta enantiopureza. (Véase, la WO 2003022785). La actividad óptica de un compuesto puede mejorarse potencialmente además a través de la cristalización directa (Li et al., J. Pharm. Sci. 86(10):1073 (1997)). La quiralidad molecular de un compuesto dado se expresa en su cristalografía total, por lo que a veces es posible lograr una resolución enantiomérica de manera espontánea a través del curso de la cristalización. Un sólido cristalino está caracterizado por un alto grado de orden interno, que consiste de una repetición traslacional tridimensional de un patrón estructural básico (Brittain, H.G. Pharmaceutical Research, 7(7), 683-690, 1990). Por lo tanto, también es posible rechazar otras impurezas de subproductos durante el procedimiento de cristalización. Se describe en esta invención una descripción detallada de un procedimiento de cristalización que sirve para incrementar tanto la enantiopureza como la pureza total del compuesto de Fórmula IS La presente invención está dirigida a los compuestos de acuerdo con la Fórmula , que demuestran un efecto protector contra la infección por VIH, inhibiendo la unión del VIH con el receptor CXCR4 de la quimiocina. Los compuestos de Fórmula I' también muestran un efecto antiinflamatorio, como se muestra en los modelos murinos, inhibiendo la unión del SDF-1 de la quimiocina natural al receptor CXCR4 de la quimiocina. Esta invención, en particular, describe varios métodos para la síntesis y aislamiento de las formas puras de los compuestos como se describe a continuación. Los procedimientos experimentales utilizan el enantiómero (S) como un ejemplo, pero los procedimientos también son válidos para el enantiómero (R) o el racemato (RS). Los Esquemas de Reacción 5-8 ilustran la síntesis de un compuesto que tiene la Fórmula I. El mismo procedimiento puede utilizarse cuando se hacen derivados sustituidos de compuestos de Fórmula I (es decir, compuestos que tienen la Fórmula I'). En consecuencia, cuando un compuesto de acuerdo con la Fórmula "X" se ejemplifica a continuación, la descripción también se aplica al uso de compuestos de la Fórmula "X"' también. Además, deberá entenderse que las condiciones de reacción mostradas en los Esquema de Reacción 5-8 a continuación, son únicamente ejemplares, y pueden optimizarse además utilizando reactivos y/o condiciones alternas, basándose en principios y protocolos químicos bien conocidos, así como las enseñanzas de la presente.

Formación de la imina Esta invención proporciona un procedimiento para la formación eficiente de una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida con amino de Fórmula II con un alquil aldehido de Fórmula lll, como se ilustra en el Esquema de Reacción 5.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Como un paso preliminar, la sal de clorhidrato de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida con amino se trata con una base acuosa tal como hidróxido de sodio al 10% y se extrae con un solvente orgánico tal como diclorometano para aislar la base libre de amina. En el procedimiento preferido, se utiliza una amina óptimamente activa como un reactivo (como se describe en la Fórmula II), con el isómero preferido siendo el isómero (S). A continuación, una mezcla estequiométricamente igual de la base libre de amina de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (Fórmula II) y el aldehido (Fórmula lll), se hacen reaccionar en un solvente orgánico en la presencia de una sal inorgánica anhidra. Véanse, por ejemplo: Hamilton et al., Tetrahedron Lett., 34:2847-2850 (1993) y Balenovic et al., J. Org. Chem. 17:1459-1560 (1952). Los solventes orgánicos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva éter dietílico, dimetilformamida, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dimetílico de etilenglicol, tolueno y benceno con un solvente preferido siendo el tetrahidrofurano. Los ejemplos de sales inorgánicas incluyen, de manera no exclusiva, sulfato de magnesio anhidro, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, sulfato de sodio y bicarbonato de sodio con una sal inorgánica preferida siendo el carbonato de potasio anhidro como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Las cargas de sal varían de 0.5 a 2.0 equivalentes estequiométricos, con 1.0 equivalentes estequiométricos siendo preferidos. Otros agentes deshidratantes, tales como tamices moleculares, también pueden utilizarse. En el caso de solventes de tolueno o benceno, puede emplearse una trampa de Dean-Stark (llena con tamices moleculares) en la reacción para eliminar el agua. Las concentraciones de reacción varían típicamente de 0.05 M a 2.0 M, con una concentración preferida del reactivo II y lll estando en el intervalo de 0.5 M. El curso de la reacción puede seguirse fácilmente mediante espectroscopia con resonancia magnética nuclear 1H (RMN). Las temperaturas para la reacción son de -20°C a reflujo, con una temperatura preferida que está cerca de la temperatura ambiente o 23°C. La imina se aisla típicamente vía filtración de la mezcla de reacción (para eliminar la sal inorgánica) a través de una frita de vidrio, papel filtro u otra forma de filtro. Generalmente, la conversión es del 95-100% (como se mide mediante 1H RMN).

Reducción de la imina Esta invención proporciona un procedimiento para la reducción química de la imina (Fórmula IV) a la forma reducida (Fórmula V), como se ilustra en el Esquema de Reacción 6.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 NaBH, -* ZnCtj 80% Como se muestra, un agente reductor de hidruro metálico se hace reaccionar con una sal metálica o un ácido orgánico en un solvente orgánico para generar agente reductor. A continuación, la solución de imina se agrega al agente reductor, que conduce a la reducción de la imina. Los ejemplos de agentes reductores de hidruro metálico son borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de litio, con el reactivo preferido siendo el borohidruro de sodio. Los ejemplos de sales metálicas son cloruro de zinc, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y acetato de sodio, con el cloruro de zinc siendo el reactivo preferido. Los ejemplos de ácidos orgánicos son el ácido fórmico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido acético y ácido propiónico, con el ácido acético siendo el reactivo preferido. La reacción del borohidruro con la sal metálica o el ácido orgánico se hace en un solvente orgánico, los ejemplos de los cuales incluyen, de manera no exclusiva, éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, diclorometano, benceno y tolueno. Un solvente preferido es tetrahidrofurano. La reacción se realiza usualmente a una temperatura reducida, típicamente entre -40°C y 0°C, con una temperatura preferida estando en el intervalo de -25 a -5°C. Los rendimientos de la reacción varían de 65-90%, con un rendimiento típico para el método de cloruro de zinc/borohidruro de sodio siendo de aproximadamente 80%.

Procedimiento del alquilación Esta invención proporciona un procedimiento para la alquilación de la amina secundaria (Fórmula V) con una amina protegida con 2-clorometilbencimidazol (Fórmula VI) para sintetizar la amina terciaria de acuerdo con la Fórmula Vil. Más particularmente, el Esquema de Reacción 7 describe la reacción de la amina secundaria (Fórmula V) con el 2-clorometilbencimidazol protegido con amina (Fórmula VI) en un solvente orgánico a temperatura elevada en la presencia de una base de amina y una cantidad catalítica de un yoduro. (Véase también, Cook el al., Tetrahedron, 54:3999-4012 (1998)).

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Vil Como se muestra, el compuesto de Fórmula VI porta un grupo protector de butoxicarbonil amina. Deberá ser fácilmente evidente que otros grupos protectores de amina son útiles en la práctica de la presente invención, y que pueden sustituirse fácilmente por el grupo butoxicarbonilo y eliminarse posteriormente utilizando métodos conocidos. Los ejemplos de otros grupos protectores incluyen, de manera no exclusiva, metoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, alilo, toluensulfonilo, metansulfonilo y acetilo. La reacción se lleva a cabo típicamente con un exceso estequiométrico del compuesto de Fórmula VI. En particular, la reacción se lleva a cabo generalmente con 1.0 a 2.0 equivalentes del compuesto de Fórmula VI (en comparación con el compuesto de Fórmula V), con un intervalo preferido siendo de 1.05-1.15 equivalentes. Varias de las bases de amina se han utilizado en esta reacción, ¡ncluyendo, de manera no exclusiva, trietilamina y diisopropiletilamina, con el reactivo preferido siendo diisopropiletilamina. Otras aminas que son aplicables incluyen tetrametilguanidina, 1 ,8-diazab¡ciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. Típicamente, se utilizan 1.1 a 1.5 equivalentes de la base de amina con relación a la amina V. Los solventes para la reacción ¡ncluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno acetonitrilo, con el acetonitrilo siendo un solvente preferido. Las temperaturas de reacción varian de ambiente a reflujo, con un intervalo ideal siendo de 50-60°C. Una cantidad catalítica (0.01 a 0.2 equivalentes) de una fuente de yoduro, tal como yoduro de potasio, yoduro de cesio, yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio se agrega típicamente para incrementar la velocidad de la reacción. El rendimiento típico del compuesto de Fórmula Vil para la reacción es de 80-95%.

Eliminación del grupo protector de amina Además, esta invención proporciona procedimientos para la eliminación del grupo protector de butoxicarbonilo, si está presente, y los grupos protectores ftalamida de la amina del compuesto de Fórmula Vil. El Esquema de Reacción 8 ilustra los procedimientos para la desprotección.

ESQUEMA DE REACCIÓN 8 En una modalidad preferida, el grupo protector t-butoxicarbonil de la bencimidazol amina, se hidroliza selectivamente bajo condiciones acuosas acidas para generar el compuesto de Fórmula Vlll. Posteriormente, el grupo protector ftalimida de la amina primaria del compuesto de Fórmula Vlll se hidroliza a continuación en un solvente orgánico con hidracina u otro reactivo basado en amina. Posteriormente, el compuesto desprotegido de acuerdo con la Fórmula I, que está libre de la hidracina y otros subproductos, ¡ncluyendo la hidracina IX, puede aislarse. La eliminación del grupo protector de butoxicarbonilo del compuesto de Fórmula Vil puede lograrse bajo condiciones estándar utilizando un medio ácido acuoso. Pueden emplearse varios ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido 4-toluensulfónico, ácido metansulfónico y ácido propiónico. Una condición preferida es el ácido clorhídrico acuoso (pH 2-3). La conversión del compuesto de Fórmula Vlll es muy eficiente, típicamente del 95% de rendimiento o más. Tras la terminación de la reacción, lo cual toma típicamente 12-16 horas y puede verificarse mediante HPLC, el pH de la solución se eleva a través de la adición de una base tal como hidróxido de sodio al 10% a aproximadamente un pH de 10-12, y la mezcla se extrae en un solvente orgánico tal como diclorometano. La eliminación del grupo protector de ftalimida del compuesto de Fórmula Vlll puede lograrse bajo condiciones estándar, utilizando varios reactivos diferentes, incluyendo de manera no exclusiva amoniaco, metilamlna, butilamina, etilendiamina, hidrato de hidracina y borohidruro de sodio seguido por ácido acético. Un reactivo preferido es el hidrato de hidracina. Típicamente, se utilizan aproximadamente 8-10 equivalentes del hidrato de hidracina. Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dimetilformamida y tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada (reflujo), a 50-100°C, dependiendo del solvente. Generalmente, los tiempos de reacción son del orden de 12-24 horas a temperatura ambiente. La eliminación del subproducto de hidrazída (es decir, el compuesto de Fórmula IX), puede lograrse a través de filtración. La filtración del subproducto de hidrazida puede hacer más eficiente a través de la adición de un solvente orgánico, tal como diclorometano a la mezcla de reacción para ayudar a terminar la precipitación del compuesto de Fórmula IX de la solución. Aunque se ejemplifica la eliminación secuencial de los grupos protectores de amina, deberá ser evidente para alguien con experiencia en la técnica que el grupo protector de amina, bencimidazol, puede seleccionarse, de manera que pueda eliminarse simultáneamente con el grupo protector ftalamida de amina.

Procedimientos opcionales de decoloración y purificación: Esta invención también proporciona pasos adicionales opcionales para la purificación y/o decoloración del compuesto de Fórmula I como sigue. En un ejemplo, una solución acuosa del compuesto que tiene la Fórmula I puede tratarse con carbono decolorante para eliminar las impurezas coloreadas. En otro ejemplo, el compuesto que tiene la Fórmula I puede extraerse utilizando un solvente orgánico, y purificarse utilizando cromatografía instantánea sobre gel de sílice. El compuesto de Fórmula I está en forma de base libre, en una mezcla de diclorometano y otro solvente, puede lavarse con una base acuosa tal como hidróxido de sodio 0.5N para eliminar las trazas de hidracina. El compuesto de Fórmula I puede extraerse a continuación en un ácido acuoso diluido, tal como ácido clorhídrico 1 N. El compuesto de Fórmula I es fácilmente soluble en un medio acuoso a pH a o por debajo de 6.0. Si el pH de la solución acuosa está por debajo de 5, puede ajustarse a 5-7, con un pH preferido siendo de 6.0 para la eliminación de las impurezas. Las impurezas orgánicas no polares permanecerán en la capa orgánica. Pueden utilizarse varios solventes si se desea, para la extracción adicional de impurezas orgánicas no polares, incluyendo acetato de etilo, éter metil t-butílico, tetrahidrofurano, diclorometano y cloroformo. Si se desea un procedimiento decolorante, puede agregarse carbón activado a la solución acuosa. Típicamente, se utiliza de 10 a 30% en peso de carbono (con relación a la cantidad del compuesto I), y la mezcla se agita durante 3-16 horas. Un procedimiento típico utiliza 20% en peso de carbón activado a pH 6 acuoso durante 8 horas. La mezcla se filtra a continuación para eliminar el carbono. Puede utilizarse un número de variedades alternas de carbón activado incluyendo, de manera no exclusiva, Darco ® G-60, Darco ® KB o Norit ® (marca registrada de Norit Americas Inc. Marshall, Texas). De manera alterna, el tratamiento con carbón decolorante puede aplicarse a la mezcla de reacción filtrada que comprende el compuesto I, después de los lavados con la base acuosa y antes de la extracción en un ácido acuoso. La solubilización del compuesto de Fórmula I en otros solventes orgánicos tales como metanol, etanol o isopropanol, seguido por el tratamiento con carbón decolorante, puede realizarse de manera alterna. Con el fin de extraer el compuesto de Fórmula I en un medio orgánico, el pH de la solución acuosa puede incrementarse a aproximadamente 11-12 a través de la adición de una base acuosa, tal como hidróxido de sodio al 10%. El compuesto de Fórmula I de base libre puede extraerse a continuación en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo o tolueno, con el diclorometano siendo un solvente preferido. Si se desea, la solución puede pasarse a través de una columna, la cual puede pretratarse con una mezcla de solvente orgánico. La columna puede consistir de florisil, gel de sílice o alúmina, con el gel de sílice siendo una fase sólida preferida. Típicamente, se emplea 0.5 a 10 equivalentes en peso de gel de sílice (con relación al compuesto I) en la purificación, con 0.5-2.0 equivalentes en peso siendo preferidos. Típicamente, se utiliza un gel de sílice de 240-400 mallas, grado cromatografía en columna de 60Á. La elusión del compuesto puede lograrse en fracciones, utilizando una mezcla de alcohol y solventes orgánicos clorados tales como metanol y diclorometano. En un ejemplo, el eluyente es una mezcla de 79% de diclorometano, 20% de metanol y 1 % de hidróxido de sodio acuoso concentrado (en volumen). La elusión puede seguirse por la toma de muestras de las fracciones eluidas, y analizándolas mediante cromatografía en capa fina, utilizando procedimientos que serán familiares para aquellos con experiencia en la técnica.

Después de la columna con gel de sílice, las fracciones combinadas que contienen el compuesto I en el medio orgánico, se lavan típicamente una vez con una base inorgánica diluida, tal como hidróxido de sodio 1 N para asegurar que el material está completamente libre de la base. Después del lavado, las fracciones orgánicas se secan con un desecante anhidro, tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro.

Cristalización opcional Para las rutas sintéticas iniciadas con el compuesto de Fórmula II ópticamente activo, y por lo tanto proporcionando un compuesto de Fórmula I ópticamente activo, esta invención proporciona un procedimiento para la cristalización del compuesto de Fórmula I a partir de una mezcla de solventes orgánicos. En un ejemplo, la invención proporciona un procedimiento para hacer un compuesto ópticamente activo que tiene la Fórmula I, que comprende: a) concentrar una solución que contiene un compuesto que tiene la Fórmula I en una mezcla de solventes orgánicos (solvente A), para formar una solución con una concentración predeterminada; b) agregar un solvente o mezcla de solventes de cristalización adecuados (solvente B) a la solución en a), y eliminar opcionalmente el solvente residual A mediante un procedimiento de codestilación a un volumen o concentración predeterminada a una temperatura especificada; c) sembrar la solución en b) a una temperatura apropiada con una pequeña cantidad del compuesto de Fórmula I cristalino puro (de la forma enantiomérica apropiada), y enfriando la mezcla con agitación bajo condiciones controladas, de manera que los cristales que tienen la Fórmula I se formen de manera espontánea; y d) filtrar y secar el material cristalino. La concentración de la solución del compuesto de Fórmula I se realiza generalmente bajo vacío, en donde el solvente A primario puede eliminarse de manera fácil y rápida a un volumen predeterminado, típicamente aproximadamente 500 mg/mL. Si se desea, la solución puede concentrarse a sequedad. En un ejemplo, el solvente A comprende diclorometano. Un nivel de diclorometano residual típico si la mezcla se concentra a sequedad, bajo aproximadamente 25 mm de Hg de vacío, sería del orden de 30% en mol con relación al compuesto de Fórmula I. A continuación, se agrega un solvente de cristalización (solvente B), que puede incluir, de manera no exclusiva lo siguiente o mezclas de los siguiente: tetrahidrofurano, acetato de etilo, eumeno, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, diclorometano, etanol, isopropanol, metanol, éter isopropílico, éter dietílico y éter t-butil metílico. Un solvente preferido es el acetato de isopropilo. Un volumen suficiente del solvente B se agrega para alcanzar típicamente una solvatación completa del compuesto a temperatura elevada. La temperatura elevada dependerá de la naturaleza del solvente, con una condición de reflujo siendo la temperatura más alta posible. Como un ejemplo, en el caso del acetato de isopropilo, es posible lograr una solubilidad completa con la concentración del compuesto I de aproximadamente 125 mg/mL a una temperatura de 60-65°C. En este punto si se desea, la solución puede colocarse bajo vacío, y concentrarse. Durante el procedimiento de concentración, que puede realizarse a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, el nivel del solvente A en la solución puede verificarse mediante mediciones con 1H RMN. La concentración del solvente A puede controlarse por lo tanto durante el procedimiento de codestilación. En el caso del diclorometano (solvente A) en acetato de isopropilo (solvente B), se prefiere un nivel menor que 2% en mol del solvente A. La concentración se lleva a cabo típicamente a continuación a una concentración final predeterminada, punto en el cual el compuesto de Fórmula I se satura o supersatura. En el caso de acetato de ¡sopropilo, se utiliza una concentración de entre 100 y 200 mg/mL, con 125 mg/mL siendo un nivel preferido. En este punto, la mezcla se deja enfriar, con agitación. Generalmente, una pequeña cantidad del compuesto de Fórmula I cristalino se agrega a la solución para "sembrar" el procedimiento de cristalización. Los cristales empezarán a formarse de manera espontánea tras el enfriamiento. El aislamiento del material cristalino es posible a través de filtración. El rendimiento del material cristalino depende de las mezclas de solvente utilizadas. Para una concentración de 125 mg/mL del compuesto de Fórmula I en acetato de isopropilo, el rendimiento del material cristalino es típicamente de 75%, y se aisla como un polvo fino de blanco a amarillo pálido. Con el fin de reducir los niveles de los solventes residuales en o en el material cristalino, el compuesto de Fórmula I cristalino se seca típicamente en un horno a vacío a 40°C (vacío de 2-5 mm de Hg) durante 24 horas o más. Los siguientes ejemplos pretenden ¡lustrar, pero no limitar la invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de la (N'- IH-bencimidazol^-ilmetiQ-N'-S.ß .ß- tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butandiamina a partir del alquil aldehido sustituido con ftalimida Preparación de la base libre de (S)-8-amino-5.6,7,8-tetrahidroquinolina (II) a partir de la sal de amina X El clorhidrato de (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na (23.4 kg, 106 moles), se disolvió en agua desionizada (60 L) y se neutralizó a pH 7 con una solución de hidróxido de sodio al 50% (-11.5 kg). La mezcla se extrajo con diclorometano (126 kg). El pH de la capa acuosa se reajustó a 7 con NaOH al 50%, y se extrajo nuevamente con diclorometano (126 kg). Las fracciones de diclorometano se descartan a continuación. El pH de la capa acuosa se incrementó a 13 con NaOH al 50%. La capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano (2 x 126 kg). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), y se concentraron in vacuo para proporcionar la (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (12.7 kg, 81 % de rendimiento, pureza: 96% mediante HPLC), como un aceite marrón oscuro. 1H RMN (CDCI3) d 1.64-1.84 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.99 (dd, 1 H, J = 7.7, 5.3 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 7.7, 4.4 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.41 (d, 1 H, J = 4.4 Hz). La pureza quiral determinada mediante cromatografía de gases es de 97.5% ee (separada por GC quiral, columna J&W CycloSil B, corrida isotérmicamente a 130°C durante 40 minutos, enantiómero (S)-(+)tr = 26.3 minutos, enantiómero (R)-(-)tr = 28.7 minutos).

Formación de la ¡mina (IV) con K CQ en THF: A una solución de la 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na (12.7 kg, 85.8 mmoles, 1.0 equivalentes) en THF (50 L), se le agregó el 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)butan-1-al (15.8 kg, 72.8 mmoles, 0.8 equivalentes) y carbonato de potasio malla 325 (1 1.8 kg, 85.8 moles, 1.0 equivalentes). A continuación, la mezcla se agitó durante 2 horas. Una RMN con protón de una alícuota de la mezcla se utilizó para determinar la estequiometría. Basándose en el cálculo, se agregaron otros 0.18 equivalentes del aldehido (15.4 moles, 3.35 kg). Después de agitar durante 2 horas, una segunda alícuota de RMN con protón mostró la formación completa y pura de la imina IV (conversión >97%). 1H RMN (CDCI3) d 1.76-2.19 (series de m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.31 (t, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.69 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.82 (t, 1 H, J = 4.1 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 4.8 Hz). La mezcla se filtró a continuación. Generalmente, se utiliza una cantidad estequiométricamente igual de la amina II y el aldehido lll en las formaciones de la ¡mina, con una cantidad equimolar de agente deshidratante (si se utiliza). De manera alterna, las ¡minas pueden formarse sin un agente deshidratante utilizando THF, diclorometano o metanol. Las ¡minas pueden formarse también utilizando dimetoxietano o éter dietílico como el solvente y K2C03 como el agente deshidratante. De manera alterna, las ¡minas pueden formarse utilizando diclorometano como el solvente y MgS04 como el agente deshidratante. Estas condiciones alternas para formar las ¡minas dan una conversión >80% de la imina como se mide mediante RMN.

Reducción de la imina utilizando ácido acético/borohidruro de sodio v Formación del reactivo: A una suspensión agitada mecánicamente a -20°C (temperatura interna) de borohidruro de sodio en polvo (15.3 g, 400 mmoles, 1.2 equivalentes) en THF (1700 mL) en un matraz de 5 L, se le agregó ácido acético glacial (36.2 mL, 633 mmoles, 1.9 equivalentes) de una manera gota a gota durante 15 minutos. Ocurrió una efervescencia tras la adición, la cual se detuvo después de aproximadamente 5-10 minutos después de la terminación de la adición. La mezcla se agitó entonces hasta que se volvió homogénea y translúcida (60 minutos), y a continuación se enfrió a -20°C. La imina IV filtrada (338 mmoles en 1.7 L de THF), se enfrió a continuación a -20°C (temperatura interna), y se agregó durante 15 minutos a la mezcla de borohidruro a -20°C vía una cánula. Después de la adición, la reacción se agitó a una temperatura de entre -15 y -20°C. Se tomaron alícuotas de la mezcla de reacción a intervalos de 15 minutos, iniciando al momento de la agitación de 30 minutos. La reacción se determinó como completa a 75 minutos de tiempo de agitación, medida mediante RMN con protón.

Los procedimientos de tratamiento involucran extinción de la reacción, eliminación de las impurezas y recuperación del producto. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado a -20°C (700 mL), y a continuación se dejó enfriar durante 15 minutos. A continuación se agregó diclorometano (3 L), y las capas acuosas y orgánicas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces más con diclorometano (fracciones de 1.5 L). Si el bicarbonato de sodio precipita tras la adición a la reacción (después del calentamiento), se agrega suficiente agua destilada para asegurar la homogeneidad de la capa acuosa. En este ejemplo, se agregaron 300 mL de agua. Para eliminar las impurezas, las fracciones combinadas de diclorometano se concentraron, y el residuo se toma en ácido acético acuoso al 5% (1.2 L). La capa acuosa se lava una vez con hexanos (1.5 L). La capa de hexanos se lava con una pequeña cantidad de agua. Las fracciones acuosas combinadas se lavan a continuación dos veces con éter metil t-butílico (fracciones de 2 x 600 mL). La separación de las capas acuosa y orgánica durante las extracciones con MTBE puede tomar 10-15 minutos. Generalmente, entre más completa es la separación, más eficiente será el procedimiento de eliminación de las impurezas. Para recuperar el producto, el bicarbonato de sodio sólido se agrega lentamente a la capa acuosa bien agitada para llevar el pH a 7 (medido con papel pH). Si todavía hay una cantidad residual de MTBE restante, se separa en esta etapa de la capa acuosa. La capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano (fracciones de 3 x 1 L). Las fracciones combinadas de diclorometano se lavan a continuación con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL, para eliminar el ácido acético residual), se separan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar el producto deseado, el cual se aisla como una espuma pálida, con un rendimiento de 92.3 g (74%). 1H RMN (CDCI3) d 1.59-2.17 (series de m, 8H), 2.74 (m, 4H), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.72 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H, J = 4.8, 0.6 Hz). ES-MS m/z 350 (M+H); Pureza mediante HPLC: 90.9%. Pureza quiral de 97% ee (mediante HPLC quiral).

Reducción de la imina utilizando cloruro de zinc/borohidruro de sodio: Primero, se forma el agente reductor, seguido por la reducción de la imina, y el tratamiento. A un reactor que contiene THF (80 L), se le agregó cloruro de zinc (II) (12.8 kg, 94.3 moles). Ocurre una exoterma leve tras la disolución. El borohidruro de sodio (3.24 kg, 85.8 moles) se agrega a continuación lentamente. La mezcla se agita a continuación durante una hora, tiempo durante el cual se forma una solución homogénea. La solución se enfría entonces a -15°C. Una solución de la imina IV (85.8 mmoles) en THF (50 L), se enfrió a -20°C, y se agregó lentamente a la solución enfriada de cloruro de zinc y borohidruro de sodio, manteniendo la temperatura interna del matraz de reacción entre -7 y -15°C. La reacción se agitó a continuación a -15°C durante 3 horas. En este punto, una HPLC durante el procedimiento determinó que la reacción estaba completa. Para el tratamiento, una solución de HCl acuoso 6N (35 L) se agregó lentamente, manteniendo la temperatura debajo de -5°C, hasta que el pH de la capa acuosa midió 2-3. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, a continuación se agregó una solución de carbonato de sodio acuoso al 13% (12 L) hasta que el pH alcanzó 4. El reactor se colocó bajo vacío, y el solvente THF se eliminó mediante destilación. A continuación se agregaron agua (120 L) y diclorometano (160 L). La mezcla se agitó a continuación, y a continuación las capas acuosas y orgánicas se separaron. La capa orgánica se lavó a continuación con hidróxido de amonio acuoso concentrado (100 L) y a continuación agua (60 L). La solución de diclorometano se pasó entonces a través de una almohadilla de 20 kg de gel de sílice. La solución de diclorometano se concentró a continuación bajo vacío, a continuación se agregó éter dlisopropílico (50 L). A continuación la solución se concentró bajo vacío, y se enfrió entonces lentamente a -10°C, con agitación, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El precipitado (amina deseada V) se filtró, y se lavó con éter diisopropílico. Después de secar bajo vacío, el producto deseado V se obtuvo en un rendimiento de 20.4 kg (65%, corregido para el solvente y las impurezas) como un sólido cristalino marrón claro. Pureza mediante HPLC 95%.

Alquilación con escisión con carbamato en el tratamiento Un reactor se cargó con la amina V (9.9 kg, 28.6 moles), bencimidazol VI (8.0 kg, 30.0 moles) y yoduro de potasio (144 g, 0.86 moles). A continuación se agregó una solución de diisopropiletilamina (6.0 L, 34.3 moles) en acetonitrilo anhidro (60 L). La mezcla se agitó, y el matraz se calentó a una temperatura interna de 50°C. La temperatura se mantuvo durante 200 minutos, punto en el cual, una alícuota con RMN determinó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió a continuación, y el solvente se eliminó bajo vacío (25 mm de Hg). El residuo se suspendió entonces en agua (50 L), y se agregó HCl acuoso 4N (-15 L) lentamente hasta que se alcanzó un pH de 2. La capa acuosa se extrajo a continuación dos veces con porciones de 40 L de éter metil t-butílico (el cual se desecho). La capa acuosa se agitó entonces durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregó tolueno (60 L), y una solución de NaOH acuoso 3N se agregó hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 11. Las capas se separaron entonces. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, la solución se filtró y se almacenó a 3°C o menos como una solución patrón. Una alícuota de la solución se concentró, y la pureza del producto Vlll se determinó como de 91 % mediante HPLC. El rendimiento se determinó, mediante concentración de una alícuota representativa a sequedad, como de 83% (11.3 kg de Vlll en la solución patrón). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 1 H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.65-2.95 (m, 3H), 4.00 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.07 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55 (s amplio, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 4.4 Hz). ES-MS m/z 480 (M+H).

Desprotección de la ftalimida con tratamiento decolorante y extracción selectiva de I 1. H.NNHjíMeOH Como una solución . „ , Amorfo patrón de tolueno La solución patrón de tolueno de Vlll (94 kg, que contienen 11.3 kg de Vlll, 23.9 moles, corregida para la impureza), se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayoría del tolueno. El residuo oleoso se disolvió en metanol (25 L) y a continuación se agregó hidrato de hidracina (14 kg, -230 moles (N2H »1.5H20)). La solución se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante 17 horas. La ftalilhidrazida se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 L) y la solución se lavó con una solución de NaOH 0.5N (2 x 30 L). Las fases orgánicas y acuosas se separaron y se agregó a continuación agua (20 L). A continuación se agregó HCl 3N para llevar el pH a 5-6. Las fases acuosas y orgánicas se separaron, y la fase acuosa se trató con carbón activado (Norit G-60, 3 kg) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el pH del filtrado se ajustó a 12 con NaOH 3N. La solución resultante se extrajo con diclorometano (50 L). El pH de la fase acuosa se reajustó a 12 con NaOH 3N y a continuación se extrajo con una segunda porción de diclorometano (50 L). Las fracciones orgánicas combinadas se cargaron en una columna de gel de sílice (12 kg), y el producto se eluyó a continuación utilizando una solución 79:20:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio. En este ejemplo, el gel de sílice se preacondicionó con el eluyente antes de cargar el compuesto. Se recolectó una serie de fracciones de 50 L litros, y se analizaron mediante TLC. Las fracciones puras se recolectaron (3 fracciones), y el volumen total se concentró a 20 L. El residuo se disolvió en diclorometano (60 L) y se lavó con NaOH 1.25 N (30 L). La fase orgánica se secó a continuación con Na2S0 anhidro y se filtró para proporcionar el compuesto I (N-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)- butan-1 ,4-diamina) como una solución de diclorometano (4.5 kg, 56%, 98% puro mediante HPLC, 98% e.e.). 1H RMN (CDCI3) d 1.23-1.49 (m, 4H), 1.62-1.77 (m, 1 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.16-2.26 (m, 1 H), 2.51 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.62 (m, 1 H), 2.67-2.78 (m, 1 H), 2.81-2.92 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.59 (s amplio, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J = 4.4 Hz).

ES-MS m/z 3.50 (M+H).

Cristalización del compuesto I El compuesto I puede cristalizarse como una base libre, utilizando un solvente de acetato de ¡sopropilo, con la eliminación por codestilación del diclorometano. Una solución de I (4.5 kg, 12.9 moles) en CH2CI2 (50 L) se agitó con Na2S04 anhidro (500 g, 3.5 moles) durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se transfirió en un reactor y la solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25°C y se colocó bajo vacío (aproximadamente 30 mm de Hg) para eliminar el CH2CI2, manteniendo la temperatura de la solución entre 20°C y 30°C durante la concentración. A continuación se agregó acetato de isopropilo (32 L). Una alícuota de RMN con protones mostró un contenido de diclorometano de -9% en mol con relación al acetato de isopropilo. La mezcla se colocó bajo vacío nuevamente, y se concentró a un volumen de -15 L, manteniendo una temperatura ¡nterna de menos que 40°C. Una segunda porción del acetato de ¡sopropilo (17 L) se agregó y la solución se concentró a -15 L, manteniendo la temperatura interna entre 30 y 40°C. Una alícuota de la solución mostró un nivel de diclorometano residual (con relación al acetato de isopropilo) menor que 1 % en mol mediante 1H RMN. El vacío se liberó a continuación, y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 65°C. En este punto, el material era soluble, y se dejó enfriar a 50°C, punto en el cual, se agregaron 100 g de I cristalino. La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente (durante 8 horas) con agitación. Durante este tiempo, los cristales del compuesto I se formaron como un polvo blanco mate, fino. La mezcla se filtró a través de un embudo de gas fritado (con vacío), y los sólidos se lavaron con acetato de isopropilo (100 mL) frío (~5°C). Los cristales se secaron bajo vacío (2 mm de Hg, 40°C) durante 24 horas para proporcionar I como un polvo blanco mate fino (3.0 kg, 67%). Pureza aquiral: 99% (HPLC). Pureza quiral: >99% ee. Solventes residuales (GC) Acetato de Isopropilo, 3700 ppm; diclorometano, 31 ppm. En un procedimiento alterno de cristalización, el compuesto I (1.1 kg), se transfirió a un matraz de 20 L, al cual se le agregó acetato de ¡sopropilo (10 L). El matraz se calentó lentamente a una temperatura ¡nterna de 67°C, punto en el cual todos los sólidos se disolvieron y la solución resultante fue transparente. La solución se enfrió lentamente a continuación a 50°C, con agitación, y se sembró con 10 g del compuesto I cristalino. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente con agitación, tiempo durante el cual el compuesto I precipitó como cristales finos. El matraz se enfrió a 0°C, y la suspensión se filtró, lavando con acetato de ¡sopropilo a 0°C (1 L). El compuesto cristalino I se secó a continuación en un horno a vacío a 40°C (27 mm de Hg) durante 24 horas para proporcionar 820 g (75%) de rendimiento del material cristalino. El compuesto cristalino I puede aislarse también a partir de varios sistemas de solventes diferentes. El compuesto I es soluble a >600 mg/mL en tetrahidrofurano a 55°C, y puede eliminarse con un material cristalino enfriando la solución. De manera similar, el compuesto I puede aislarse como el material cristalino a partir de una solución caliente de eumeno. El compuesto I es muy soluble en diclorometano (>700 mg/mL), pero puede precipitarse como un material cristalino a partir de la solución a través de la adición de éter dietílico. El acetato de etilo es un solvente efectivo para la cristalización, con las solubilidades del compuesto I de aproximadamente 150 mg/mL a 60°C siendo alcanzables.

EJEMPLO 2 Síntesis de la (N^1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butandiamina a partir del alquil aldehido sustituido con ter-butoxicarbonilo (BOC) Preparación de la síntesis del N,N-di-ter-butoxícarbonilamínobutíraldehído (Fórmula Illa) El aminoacetal A (133.19 g, 1.0 mol), se disolvió en dlclorometano (300 mL) y se enfrió a en un baño de agua con hielo. Cuando la temperatura interna cayo por debajo de 2°C, se agregó una solución de Boc2O (218.25 g, 1 equivalente) en diclorometano (200 mL) vía un embudo de goteo que iguala la presión. La adición se mantuvo a una velocidad tal que la temperatura ¡nterna permaneció por debajo de 10°C. Después de la adición, el baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una alícuota se retiró vía una jeringa y se secó bajo alto vacío. La RMN del residuo indicó una reacción completa y limpia. Todos los volátiles se eliminaron mediante evaporación giratoria y el residuo se secó además a alto vacío durante 1 hora a 50°C con agitación para proporcionar el dimetil acetal del ter-butilcarbonilbutlraldehído B en un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (d, CDCI3): 4.61 (s, amplio, 1 H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.32 (s, 6H), 3.19-3.07 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) ppm. El compuesto B de la reacción anterior se disolvió en THF anhidro (700 mL), y se enfrió en un baño de agua con hielo. Cuando la temperatura ¡nterna estuvo por debajo de 4°C, se agregó lentamente i-PrMgCI (2.0 M en THF, 550 mL, 1.1 equivalentes), vía un embudo de goteo que iguala la presión a una velocidad que mantuvo la temperatura a 5 ± 2°C. El embudo de goteo se enjuagó con -50 mL de THF. La mezcla se agitó en el baño frío durante 20 minutos después de la adición de Grignard, y a continuación una solución de Boc2O (218.25 g, 1 equivalente) en THF (200 mL), se agregó lentamente, que mantuvo la temperatura a 5 ± 2°C. Después de 30 minutos, la TLC y la RMN confirmaron una reacción limpia y completa. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de HCl acuoso (6 M, 150 mL). Se agregaron Celite (66 g) y MgSO anhidro (67 g). La mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se filtró a través de una almohadilla de celite (1 cm de celite en un embudo de vidrio sinterizado de 600 mL). El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el dimetil acetato de di-ter-butílcarbonilbutiraldehído C en un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (d, CDCI3): 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.58 (t, J = 7.01 Hz, 2 H), 3.31 (s, 6 H), 1.65-1.59 (m, 4 H), 1.50 (s, 18 H) ppm. C crudo de lo anterior (~ 1 mol), se disolvió en THF (400 mL) y la solución se agregó a una mezcla de HOAc (glacial, 1.5 L) y agua (0.9 L). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Todos los volátiles se eliminaron mediante evaporación giratoria bajo alto vacío (baño a 45°C), y el residuo se dividió entre agua (600 mL) y hexano (400 mL) a temperatura ambiente. El pH de la capa acuosa se ajustó a >10 mediante NaOH 4M mientras se enfriaba en un baño de agua fría (un total de 370 mL agregados). La capa acuosa se extrajo con hexano (500 mL x 2); las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaHC03 saturado (600 mL) y se secaron con MgS04 anhidro (100 g). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (2 cm de sílice en un embudo de vidrio sinterizado de 600 mL), y la torta del filtro se enjuagó con 200 mL de hexano-éter 4:1. El filtrado se concentró mediante evaporación giratoria y se secó además bajo alto vacío con agitación durante 1 hora para proporcionar el di-ter-butilcarbonilbutiraldehído (Illa) como un aceite amarillo claro (222.44 g, 77.5% durante 3 pasos, 93% de pureza por LC y 0.064% de contenido de agua). 1H RMN (d, CDCI3): 9.78 (t, J = 1.4, 1 H), 3.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (td, J1 =7.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 2H), 1.91 (cuent., J = 7.29 Hz, 2H), 1.51 (s, 18H) ppm; MS (M/z): 310, 210.

Aminación reductora Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 L, se ajustó con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo de goteo que iguala la presión. Se disolvió la (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (II) (120.61 g, 0.81 moles) en THF (400 mL) bajo N2. Se agregó K2C03 anhidro (110 g, 0.80 moles), y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. El di-ter-butilcarbonilbutiraldehído (Illa) (247.74 g, 0.80 moles) se disolvió en THF (200 mL), y se agregó a la mezcla de reacción vía un embudo de goteo a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 5°C. El embudo de goteo se enjuagó con THF (100 mL en 2 porciones). El baño frío se retiró y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que una alícuota de la RMN indicó una formación completa de la ¡mina. Para evitar resultados de una terminación falsa, una gota de la mezcla de reacción se diluyó con CDCI3, y la RMN se tomó directamente. Además, la integración del pico d 8.39 se calibró a 1 , de manera que el pico del aldehido (d 9.77, s) debería ser <0.05 y la imina (d 7.88, t) debería ser >.0.95. La solución de la imina se filtró a través de una almohadilla de celite (5 mm de celite en un embudo de vidrio sinterizado de 300 mL) bajo flujo de N2 y se mantuvo bajo N2. 1H RMN (d, CDCI3): 8.40 (m, 1 H), 7.90 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.62 (td, J1 = 7.4 Hz, J2 = 3.0 Hz, 2H), 2.95-2.70 (m., 2H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.86-1.66 (m, 2H, se superpuso con la señal de THF), 1.49 (s, 18H) ppm. En un segundo recipiente de reacción, se agregó ZnCI2 (166 g, 1.5 equivalentes) en porciones a THF (800 mL), mientras se enfrió en un baño de hielo seco/acetona/agua (< -20°C). La velocidad de adición se controló para mantener la temperatura interna a 0~8°C. Cuando todo el ZnCI2 se disolvió, se agregó NaBH4 sólido (31 g, 1 equivalente) en porciones para obtener una solución ligeramente turbia. La mezcla resultante se enfrió a -40°C, y la solución de imina se introdujo lentamente mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de -20°C. Después de la adición de la ¡mina, la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos, cuando la RMN de una muestra de alícuota indicó una reducción completa. Para obtener una muestra de alícuota para la RMN, una alícuota se extrajo del recipiente de reacción y se extinguió con una solución saturada de NH CI. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó bajo alto vacío, proporcionando un residuo que se verificó mediante RMN. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (1/10 del volumen total) gota a gota a -20°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agregó HCl acuoso (3 M) para llevar el pH acuoso a -5. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y a continuación se dividió entre agua (6 L) y diclorometano (2 L). Una solución saturada de NH4CI (500 mL) y NH3?2O concentrado (500 mL), se agregaron y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La capa orgánica se drenó y la capa acuosa se reextrajo con diclorometano (2 L). La capa orgánica se combinó y la acuosa se desechó.

El extracto orgánico se lavó una vez con una mezcla de NH4CI saturado (500 mL), NH3?20 concentrado (500 mL), y agua (2 L), y una vez con agua (3 L). La capa orgánica se agitó a continuación con agua (2 L) y el pH de la capa acuosa equilibrada se ajustó a 2 mediante dilución con HCl (1M). La capa de diclorometano se separó y se secó con MgS0 anhidro (300 g). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (1 cm de celite en un embudo de vidrio sinterizado de 2 L) y la torta del filtro se enjuagó con diclorometano (200 mL x 2). El filtrado se concentró a -1/10 de su volumen original, a continuación se introdujo en éter metil ter-butílico (2 L) lentamente con agitación para inducir la cristalización. La mezcla se agitó suavemente durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter metil ter-butílico (500 mL x 2) y se secó bajo alto vacío para dar la sal de HCl de la amina 2o 7 como un polvo casi blanco, de baja densidad, 306.45 g (83%, 98% LC). 1H RMN (d, CDCI3): 9.77 (s, amplio, 2H), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J-, = 7.6 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J, = 10.1 Hz, J2 = 5.4 Hz, 1 H), 3.60 (t, J ~ 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.42-2.16 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 5H), 1.50 (s, 18H) ppm; 13C RMN (d, CDCI3): 152.5, 149.4, 146.9, 137.8, 133.2, 123.7, 82.3, 57.2, 45.0, 44.3, 27.9, 27.3, 25.8, 24.5, 23.5, 20.0 ppm; MS. (M/z): 420, 320, 220.

Alquilación yoduro de telrab?lilamomo al 2%, La sal de HCl de la amina 2o sólida (Va') (301.77 g, 0.663 moles), se colocó en un RBF de 3 cuellos de 2? L, con un agitador mecánico, una sonda para la temperatura y una entrada para el nitrógeno. Se agregó CH3CN (660 mL), y la agitación se inició. A esta solución se le agregó i-Pr2EtN (473 mL, 4 equivalentes), . DMAP (0.02 equivalentes), y N-Boc-clorometllbencimidazol (VI) (185.75 g, 1.05 equivalentes). La mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que una alícuota de RMN Indicó la reacción completa. Todos los volátiles se eliminaron mediante evaporación giratoria. El residuo se dividió entre agua (3 L) y EtOAc (2 L). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2-3 con HCl acuoso (6 M). Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc (2 L x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron a sequedad para proporcionar el producto como una pasta espesa marrón oscuro, -420 g (permaneció algo de solvente). Este material se utilizó directamente en la reacción posterior sin purificaciones adicionales. 1H RMN (d, CDCI3): 8.34 (d, amplio, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, ^ = 7.4 Hz, J2 = 4.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, JT = 5.8 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1 H), 7.30-7.20 (se superpuso con la señal de CHCI3, 3H), 6.94 (dd, Ji = 7.4 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1 H), 4.62 (1/2 AB cuarteto, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.45 (1/2 AB cuarteto, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J-, = 9.6 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 7.0, 2H), 2.90-2.58 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.75-1.60 (m, 2H, se superpuso con la señal d 1.68), 1.42 (s, 18H), 1.54-1.24 (m, 2H, se superpuso con la señal d1.42) ppm; MS (M/z): 550, 450, 350.

Desprotección Una solución de tri-Boc crudo (Vlla') (320 g, -0.49 moles) en THF (300 mL), se agregó a HCl acuoso (1 M, 4.4 L) con agitación vigorosa, La mezcla se agitó a 20°C durante 20 horas. Una muestra de la alícuota se obtuvo dividiendo entre Na2C03 saturado y diclorometano, extrayendo la capa orgánica, y secando bajo alto vacío para obtener un residuo. El residuo se tomó con CDCI3 y se utilizó para la RMN para indicar la reacción completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se ajustó a pH 6 con NaOH (10 M, total de 520 mL agregados). La mezcla se extrajo con DCM (1.5 L x 3). Se agregó base adicional conforme se necesitó para mantener el pH a 6. La capa acuosa se sometió a decoloración y extracciones adicionales. Una porción de 2 L (77g del producto esperados) de la capa acuosa, se trató con carbón (15.4g, -20% peso/peso de la cantidad esperada del producto) mediante agitación vigorosa bajo N2 a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (5 mm de celite en un embudo de vidrio sinterizado de 350 mL), y la torta del filtró se lavó con agua (100 mL). El filtrado se ajustó a pH 9-10 con NaOH (4M) y se extrajo con DCM (600 mL x 2). Se agregó base adicional para mantener el pH durante las extracciones. El extracto combinado se lavó una vez con NaOH (1 M, 100 mL) y se agitó con Na2S0 anhidro (140 g) durante 1 hora bajo N2. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó una vez con DCM (200 mL). El filtrado se concentró mediante evaporación giratoria (baño a 45°C). Se agregó una pequeña cantidad de acetato de ¡so-propilo (-50 mL) y la mezcla se reevaporó hasta que casi se detuvo la destilación. El acetato de ¡so-propilo precalentado (400 mL, 50°C), se utilizó para disolver el residuo. Una pequeña cantidad de cristales de siembra se agregaron y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche con agitación vigorosa. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó una vez con acetato de iso-propilo (50 mL). La torta del filtro se secó con succión bajo una corriente de N2 y se secó además bajo alto vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula O, base libre. Total 60.37 g (78%), polvos cristalinos blancos (99.2% mediante LC-MS, 99.98% e.e.).

EJEMPLO 3 Síntesis a gran escala de la (1H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butandiamina Síntesis del N,N-di-ter-butoxicarbonil-4-aminobitiraldehído (Illa) El dimetil-4-aminobutiraIdehído acetal (670 g, 5.0 moles, 1.0 equivalentes en peso), se cargó en un recipiente. Se agregó THF (1.68 L, 2.5 volúmenes) y la solución se enfrió a 10-15°C. ;EI dicarbonato de di-ter-butilo (1.10 kg, 5.0 moles, 1.0 equivalentes, 1.64 en peso), se disolvió en THF (1.00 L, 1.5 en peso) a 0-20°C, y la solución se agregó entonces a la solución el acetal, manteniendo una temperatura ¡nterna de 10-15°C. Se hizo un enjuague en línea de THF (335 mL, 0.5 volúmenes). La solución se calentó entonces a 15-25°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 30-60 minutos, hasta que se consideró que la reacción estaba completa mediante GC o 1H RMN (CDCI3). La mezcla de reacción se concentró entonces bajo vacío a 15-25°C a 2 volúmenes (1.35 L). El THF (3.35 L, 5 volúmenes), se agregó entonces, y la concentración se repitió. Las adiciones de THF y las destilaciones se repitieron hasta que el nivel de t-BuOH en solución se determinó como < 5.0% en mol con relación al producto. A continuación se agregó THF (670 mL, 1.0 volúmenes), y la solución se enfrió a -10°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0M en THF, 2.76 L, 5.5 moles, 1.1 equivalentes, 4.13 volúmenes) a la amina monoprotegida de -12°C a -8°C durante 2-3 horas. Se hizo a continuación un enjuague en línea de THF (330 mL), y la solución resultante se agitó a -10°C durante 30-40 minutos. A continuación se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (1.31 kg, 6.0 moles, 1.2 equivalentes., 1.97 en peso) en THF (1.00 L, 1.5 en peso), manteniendo la temperatura por debajo de -8°C (durante 2-3 horas). La reacción se agitó a continuación a -10°C hasta que se estuvo completa mediante 1H RMN (<5% en mol de la amina monoprotegida). La reacción se calentó entonces a 0-20°C, y se extinguió con una solución de tartrato de potasio-sodio (40% peso/peso, 5.3 L, 8 volúmenes). Después de agitar durante 30-60 minutos, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (2.0 L, 3.0 volúmenes). La capa orgánica se concentró a continuación a 4 volúmenes (2.7 L) bajo vacío a < 25°C. A continuación se agregó ácido acético (3.35 L, 5.0 volúmenes) a la solución de amina diprotegida a 25-30°C. A continuación se agregó una solución de cloruro de sodio (67g, 0.1 en peso) en agua (1.68L, 2.5 volúmenes), y la reacción se agitó a 25-30°C hasta que estaba completa mediante 1H RMN (<8% de acetal). A continuación se agregó una solución de 50% peso/peso de hidróxido de sodio acuoso a la solución a < 30°C hasta que el pH fue de 8-9. A continuación se agregaron heptanos (2.0 L, 3.0 volúmenes), y las capas se separaron. Se realizó un segundo lavado con heptano (2.0 L), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a 3 volúmenes (2.0 L) a < 25°C. La solución del aldehido se almacenó a 0-5°C hasta que se requiere. Rendimiento: 1.01 Kg mediante ensayo con RMN (70% o una solución 78% pura mediante GC).

Aminación reductora Bcch NaBH, / ZnC¡2 / THF 0»0 HCI HN^ „ „ ^ , ^ -^ N(Boc)j A una solución de la (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (2.5 moles, 1.0 equivalentes) en THF (7.5 L, 3 volúmenes), se le agregó carbonato de sodio (240 g, 2.5 moles, 1.0 equivalentes). La solución se enfrió a 0-5°C, y se agregó una solución del aldehido Illa en heptanos (1.0 equivalentes, aproximadamente 3 volúmenes). La reacción se calentó a continuación a 20-25°C, y se agitó durante 1 hora. Se utilizó el análisis mediante 1H RMN para determinar la estequiometría, y la cantidad de aldehido requerida para alcanzar la conversión completa. Se agregó la solución adicional de aldehido, conforme es necesario, hasta que se alcanzó la terminación mediante 1H RMN (< 5% en mol de aldehido, > 95% en mol de imina). La mezcla se filtró a continuación, enjuagando el filtro con THF (2 x 2.5 L). La solución IVa de imina se mantuvo a 0-5°C bajo nitrógeno. El THF (13.75 L, 5.5 volúmenes), se agregó a un recipiente, seguido por la adición en porciones de cloruro de zinc (510 g, 3.75 moles), manteniendo la temperatura debajo de 20°G. La solución se agitó a continuación durante 1-2 horas, y se agregó borohidruro de sodio (95 g, 2.5 moles) a la solución. La mezcla se agitó a continuación durante 2-3 horas, antes de enfriarse de -20 a -30°C. La solución de imina de lo anterior se agregó entonces, manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. La reacción se agitó a continuación durante 1-2 horas de -20 a -30°C, antes de verificarse mediante 1H RMN (<5% de imina esperada) en una base horaria. Una vez que se completó la reacción, la solución se agregó a 25% peso/peso de una solución de cloruro de amonio acuosa (7.5 L). Se agregó diclorometano (7.5 L) como un enjuague en línea. Se agregó una solución de HCl 6M hasta que el pH fue de 4.5 a 5.5. Las capas acuosas y orgánicas se separaron a continuación, y la capa orgánica se lavó con una mezcla de 25% peso/peso de NH CI acuoso (7.5 L) y amoniaco acuoso concentrado (7.5 L). Las capas se separaron a continuación, y el lavado de la capa orgánica se repitió, y las capas se separaron una vez más. A continuación se agregó agua (7.5 L) a la capa orgánica. Se agregó lentamente HCl 6N con agitación, hasta que el pH de la capa acuosa fue de 2.0 a 2.5. Las capas se separaron a continuación, y la capa acuosa se lavó con diclorometano (7.5 L). Las capas orgánicas se combinaron a continuación, y se secaron con sulfato de sodio anhidro (1.0 kg). La mezcla se agitó durante aproximadamente una hora, antes de filtrarse. El filtrado se concentró bajo vacío (a 30-35°C) a un volumen de aproximadamente 2 L. Se agregó TBME (7 L) a 30-35°C a una velocidad constante durante al menos dos horas para iniciar la precipitación del producto Va. La suspensión se enfrió a continuación a aproximadamente -10°C y se maduró durante 1-2 horas antes de filtrarse. La torta del filtró se lavó a continuación con TBME (2 x 1.5 L), y se secó a continuación bajo vacío a <50°C hasta que el TBME residual fue < 0.1 % peso/peso. El rendimiento de Va fue de 957 g (2.09 moles, 83% de II).

Alquilación y desprotección A un recipiente se la agregó Va (740 g, 1.63 moles) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 118 g, 0.032 moles, 0.02 equivalentes), seguido por acetonitrilo (740 mL). A continuación se agregó diisopropilamina (1.15 L, 6.52 moles, 4.0 equivalentes), y la mezcla se calentó a 60-65°C. En un segundo recipiente, VI (420 g, 1.60 moles, 0.98 equivalentes), se disolvieron en acetonitrilo (800 mL). La solución de VI se agregó a continuación a la solución de Va, manteniendo la temperatura a 60-65°C. La reacción se agitó durante 1-2 horas, y a continuación se determinó la relación de Va residual a VI mediante 1H RMN. Si es necesario, se agregó VI adicional para alcanzar una estequiometría igual entre las materias primas residuales. La reacción se agitó a continuación hasta que se alcanzó < Ó.35% en mol residual de VI mediante 1H RMN. La reacción se enfrió a continuación a 20-25°C. Se agregó a continuación hidróxido de amonio comercial concentrado (225 mL), y la reacción se agitó a 20-25°C durante 1 hora. Entonces se agregó agua (750 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla bifásica se agregó a continuación a un recipiente separado que contiene HCl (35% peso/peso, 1.5 L). Se utilizó a continuación acetonitrilo (750 mL) como el enjuague en línea. La reacción se agitó a continuación a 35-40°C hasta que está completa mediante 1H RMN. A continuación se agregó agua (2.25 L), y la mezcla se destiló bajo presión reducida a 30-40°C hasta aproximadamente 3 L. El nivel de acetonitrilo se determinó mediante RMN (si > 3% peso/peso, se agrega más agua, y la destilación se repite). La mezcla se enfrió a continuación a 15-25°C, y se agregó diclorometano (1.5 L). El pH de la capa acuosa se ajustó a >12.5 mediante la adición de 25% peso/peso de hidróxido de sodio acuoso. La solución se burbujeó continuación con aire durante 2-2.5 horas a 15-25°C. El pH de la capa acuosa se ajustó a 5.0-5.5 con HCl 6N, y las capas se separaron. El rendimiento de la reacción, determinada mediante ensayo con 1H RMN, fue de 82%. La capa acuosa puede tratarse a continuación con carbón y llevarse hacia la cristalización de la base libre como para el Ejemplo 2. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos únicamente, y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos, se sugerirán a las personas con experiencia en la técnica, y se van a incorporar dentro del espíritu y competencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente, se incorporan aquí como referencia. La cita de los documentos anteriores no pretende ser una admisión de que ninguno de lo anterior es una técnica anterior pertinente, ni constituye ninguna admisión del contenido hasta la fecha de estos documentos.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para sintetizar un compuesto que tiene la

Fórmula I', en donde R, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo de (C-MO), alquenilo de (C2-?o), alquinilo de (C2-?o). cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático, un grupo heterocíclico, arilo de (C5-2), arilalquilo, arilalquelino, arilalquinilo; k es 0-3; m es 0-4 y n es 1-6, que comprende: (a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina sustituida opcionalmente con R1 con un alquil aldehido que porta un grupo protector ftalamida o un grupo protector di-ter-butoxicarbonilo para producir una imina; (b) reducir la imina en un solvente orgánico con un reactivo reductor del hidruro metálico y ya sea un ácido orgánico o una sal metálica para formar una amina secundaria; (c) hacer reaccionar la amina secundaria con un 2- halometilbencimidazol sustituido opcionalmente con R3 y que porta opcionalmente un grupo protector bencimidazol amina u otra sustitución de la amina (R2) para formar un amina terciaria protegida con ftalimido o protegida con di-ter-butoxicarbonilo; e (d) hidrolizar una amina terciaria protegida para obtener el compuesto de Fórmula IS 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende tratar el compuesto de Fórmula I con carbón decolorante o gel de sílice para eliminar las impurezas.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina es una mezcla racémica.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I' es una mezcla racémica.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende aislar un enantiómero (R) o (S) vía cristalización selectiva en un solvente de cristalización.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina es un enantiómero (S) ópticamente activo.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I' es un enantiómero (S) ópticamente activo.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina es un enantiómero (R) ópticamente activo.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la Fórmula I' es un enantiómero (R) ópticamente activo.

10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R, R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 3.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de R, R1, R2 y R3 contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alquil aldehido es un etil aldehido, un propil aldehido, un butil aldehido o un pentil aldehido.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente deshidratante en el paso (a) es carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o sulfato de magnesio.

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente reductor en el paso (b) es borohidruro de sodio, y el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido propiónico y cloruro de zinc.

16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso (b) se realiza a una temperatura reducida de -25 a -5°C.

17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente orgánico en el paso (c) comprende además una base de amina y una cantidad catalítica de yodo.

18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la base de amina es diisopropiletilamina.

19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temperatura elevada en el paso (c) es de 40-60°C.

20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo protector de la amina es t-butoxicarbonilo.

21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la eliminación del grupo protector de la amina en el paso (d) se realiza a un pH 3 bajo condiciones acuosas.

22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la eliminación del grupo protector de la ftalamida en el paso (d) se realiza con hidracina, etilen diamina, n-butilamina o metilamina.

23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende un paso de purificación para purificar el compuesto de Fórmula IS

24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I' se extrae en una solución acuosa ligeramente acida seguido por el tratamiento con carbón activado.

25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque una solución orgánica del compuesto de Fórmula I' se trata con carbón activado seguido por filtración y extracción en una solución acuosa ligeramente acida.

26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el paso de purificación incluye la extracción de una solución básica acuosa del compuesto de la Fórmula I' con diclorometano, seguido por una cromatografía instantánea sobre gel de sílice.

27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el paso de purificación incluye reducir los niveles de hidracina a niveles farmacéuticamente aceptables a través de la extracción de una solución de diclorometano del compuesto de Fórmula I' con hidróxido de sodio acuoso.

28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente de cristalización es acetato de isopropilo.

29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente de cristalización es acetato de etilo, tetrahidrofurano o diclorometano.

30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque comprende un procedimiento de codestilación para controlar los niveles de dlclorometano residual.

31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende el paso de concentrar el compuesto de Fórmula I' a sequedad antes del paso de cristalización.

32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente de cristalización es acetato de isopropilo o acetato de etilo, y el paso de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 50-65°C para alcanzar la solvatación con el solvente de cristalización.

33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el paso de cristalización adicional comprende sembrar una solución del compuesto de Fórmula I' con el compuesto de Fórmula I' cristalino para iniciar la cristalización.

34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el paso de cristalización se lleva a cabo mientras se agita una solución del compuesto de Fórmula I' para controlar el tamaño de partícula de los cristales del compuesto de Fórmula IS

35.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los cristales del compuesto de Fórmula I' se secan en un horno a vacío para reducir los niveles de solvente residual.

36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I' se selecciona del grupo que consiste de (S)-N'-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1 ,4-butandiamina; (R)-N'-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-d-il-l ,4-butandiamina; y (R,S)-N'-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1 ,4-butandiamina.

37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la imina secundaria es N-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroiso¡ndol-2-¡l)-alquiI)]-tetrahidroqu¡nolinilamina, (S)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamino)-butil]-isoindol-1 ,3-diona; (R)-2-[4-(5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamino)-butil]-isoindol-1 ,3-diona; (R,S)-2-[4-(5, 6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-8-ilamino)-but¡l]-isoindol-1 ,3-diona; o una imina que tiene la fórmula

38.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de amina terciaria protegida con ftalamido es N-{[(bencimidazol-2-il)metil-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-iI)-alquil]-tetrahidroquinolin¡l}am¡na; (S)-2-{4-[(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolin-8-il)-am¡no]-butil}-isoindol-1 ,3-diona; (R)-2-{4-[(1 H-bencimidazoI-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-butil}-isoindol-1 ,3-diona; o (R,S)-2-{4-[(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-butil}-isoindol-1 ,3-diona.

39.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la amina terciaria protegida con di-ter-butoxicarbonilo tiene la fórmula