CZ20002704A3 - Antagonisté VLA-4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty VLA-4. Jsou užitečné při inhibici adhese buněk a při terapii nebo profylaxi zánětlivých a autoimunitních onemocnění, zvláště zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jsou zvláště užitečné při potlačování zánětů po chirurgických zákrocích, zvláště po transplantacích.

Description

Antagonisté VLA-4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuj

Oblast techniky

Předložený vynález se týká organických sloučenin, které jsou antagonisty VLA-4, způsobu přípravy takových sloučenin, a jejich užití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Adhese buněk (t.j.pochod, při kterém buňky spolu asociují, migrují ke specifickému cíli, nebo se lokalizují v extracelulární hmotě) nastává při mnoha biologických jevech. Buněčná adhese způsobuje adhesi hematopoietických buněk na endotheliální buňky a následnou migraci těchto hematopoietických buněk z cév k místu poranění, čímž hrají rol v patologických stavech jako jsou záněty a imunitní reakce u savců.

Různé makromolekuly buněčného povrchu (známé jako receptory buněčné adhese) zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-buněčná hmota. Tak například, integriny jsou klíčové mediátory při adhesivních interakcích mezi hematopoietickými buňkami a ostatními buňkami. Integriny jsou nekovalentní heterodimerní komplexy, sestávající ze dvou podjednotek, nazvaných a a β. Podle toho, jaký typ podjednotek a a β obsahuje, každá integrinová molekula je kategorizována do příslušné podrodiny. Existuje přinejmenším. 12 různých α-podjednotek (al - 6a, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V, a a-E) a přinejmenším 9 různých β-podjednotek (βΐ - β9).

Velmi pozdní antigen-4 (VLA-4), známý též jako α4β! integrin nebo CD49d/CD29, je povrchový receptor leukocytových buněk, který se podílí na mnoha adhesivních interakcích buňka-buňka a buňka-buněčná hmota. Je receptorem jak pro cytokinem indukovatelný povrchový protein endotheliálních buněk („vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), tak pro protein extracelulární buněčné struktury fibronektin (FN). Anti-VLA-4 monoklonální protilátky (mAb) inhibují VLA-4-dependentní adhesivní interakce jak in vitro, tak in vivo. Tato inhibice VLA-4-dependentní adhese buněk může předejít vzniku některých zánětlivých a autoimunitních patologických stavů, nebo je inhibovat.

Patentový spis WO 96/22966 popisuje sloučeniny vzorce

R„ · ' .CHR,

R, jako vhodné pro inhibici, prevenci a potlačení adhese buněk, zprostředkované VLA-4.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že jisté nové sloučeniny vykazují velmi dobrou antagonistickou aktivitu vůči VLA-4 a mají užitečné farmakologické vlastnosti.

Předložený vynález se tudíž v jednom aspektu týká sloučenin obecného vzorce I

kde

Ri je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina s přikondenzovanou arylovou skupinou, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (aralkylová skupina), alkenylová nebo alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná • · ti ·· · · · · titi titi o ti · ti ti ·······

- J · · ti tititi · ♦ ti · • ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti • ti tititi titititi • tititi tititi titi ti titi titi cykloalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, biarylová skupina, alkoxylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, alkoxylová skupina substituovaná arylovou skupinou (aralkoxylová skupina), alkenoxylová nebo alkinoxylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina nebo alkinylaminová skupina, alkylaminová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkenylaminová nebo alkinylaminová skupina substituovaná arylovou skupinou, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, alkylová skupina substituovaná N-alkylureidovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-arylureidovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylkarbonylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aminokarbonylovou skupinou, heterocyklylová skupina, alkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou, aminová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou, aralkylová skupina'substituovaná karboxyalkylovou skupinou, arylová skupina s přikondenzovanou oxokarbocyklovou skupinou, nebo heterocyklylalkylová skupina; ’

R₂ je (CH₂) q-V- (CH₂) q.-V_r-R₈;

R₃ je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, nebo heteroarylováskupina;

R₄ je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkinylová skupina a alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, heterocyklylová skupina, heterocyklylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, amidová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina, mono- nebo diarylaminokarbonylová skupina, alkylarylaminokarbonylová skupina, diarylaminokarbonylová skupina, mono- nebo diacylaminokarbonylová skupina, aromatická nebo alifatická acylová skupina, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny obsahující aminovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, • · · · mono- nebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu, mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxyíovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu, thioalkinoxylovou skupinu, thioaryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

R₅ je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou; alkylová skupina popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny obsahující aminovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, mono- nebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu, mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxyíovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu, thioalkinoxylovou skupinu, thioaryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

v.

R₆ je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, aralkylová skupina, alkenylová nebo alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkoxyíovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aralkoxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (aryl-substituovanou alkyloxykarbonylaminovou) skupinou, alkylová skupina substituovaná thiolovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylsulfonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (hydroxy-substituovanou alkylthioskupinou), alkylová skupina substituovaná thioalkoxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná acylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná arylsulfonylaminovou skupinou, morfolinoalkylová skupina, thiomorfolinoalkylová skupina, alkylová skupina substituovaná ><·• · ft ftft · ft ft · ftft ·· ···· · · · ···· ft ftft ftft ft ftft ftft · • · ··· · · · · ···· ··· ftft ft ft· ftft morfolinokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná thiomorfolinokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-(alkyl, alkenyl nebo alkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (N,N-dialkyl, dialkenyl nebo dialkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, acylaminoalkylová skupina substituovaná dialkylaminovou skupinou; nebo postranní řetězec aminokyseliny vybrané ze skupiny arginin, asparagin, glutamin, S-methylcystein, methionin a jeho odpovídající sulfoxidové a sulfonové deriváty, glycin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, alanin, ornithin, hisťidin, glutamin, valin, threonin, serin, kyselina asparagová, betakyanoalanin a allothreonin;

R₇ a Rg nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, karbocyklická arylová skupina, heteroarylová skupina; nebo alkylová, alkenylová, karbocyklická arylová nebo heteroarylová skupina substituovaná 1-3 substituenty zvolenými ze skupiny, obsahující aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, mono- nebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu, diarylaminovou skupinu, mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu, thioalkinoxylovou skupinu, thioaryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

nebo R2 a R6 spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit heterocyklus;

V je atom kyslíku, skupina NH, atom síry, skupina SO, nebo . skupina S0₂;

X je skupina CO2R5, skupina PO3H, skupina SO2R5, skupina SO₃H, skupina OPO3H, skupina CO₂H nebo skupina CON(R₄)₂;

W je skupina CH nebo atom dusíku;

Y je skupena CO, skupina S0₂ nebo skupina P0₂;

• « « ·« toto·· ·· ·· ···· ·· · ····

- 6 - .· · * ··* ···« ···· ··· ·· to toto ··

Z je skupina (CH₂)_nv skupina CHR6 nebo skupina NR7;

n a n' jsou nezávisle na sobě 0-4;

m je 1 - 4;

p j e 1 - 4;

q a q' jsou nezávisle na sobě 1 - 5; a.

r j e 0 nebo 1;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, t.j. sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou antagonisty VLA-4 a jsou vhodné pro prevenci, potlačení nebo inhibici buněčných adhesí. Mohou se použít při patologických stavech, způsobených buněčnou adhesí, zprostředkovanou VLA-4, zvláště při zánětech a autoimunitních onemocněních. Jsou zvláště vhodné při zánětech po chirurgickém zákroku, zvláště v transplantační chirurgii. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat buď samy nebo v kombinaci s jinými látkami, aktivními při prevenci, potlačení nebo inhibici buněčné adhese.

Další aspekt vynálezu se týká farmaceutického prostředku, zvláště prostředku pro antagonismus vůči VLA-4, který obsahuje účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším aspektu se předložený vynález týká sloučenin podle vynálezu, t.j. sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro použití jako léčiva, zvláště pro antagonismus vůči VLA-4.

Další aspekt předloženého vynálezu se týká způsobu antagonizace VLA-4 u savců, spočívajícího v podání účinné dávky sloučeniny podle vynálezu savci, hlavně člověku, který takovou léčbu potřebuje.

Ještě další aspekt předloženého vynálezu se týká použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu onemocnění, zprostředkovaného VLA-4.

• · · · • · · · · · · · · .· · · * · · »

Preferované sloučeniny podle vynálezujsou takové, které mají' obecný vzorec la

kde

R₂ je alkylová skupina o jednom až osmi atomech uhlíku, substituovaná alkyloxylovou skupinou o jednom.až čtyřech atomech uhlíku;

R₄ je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, karbocyklická arylová skupina, nebo heteroarylová skupina;

X je skupina CO₂H nebo skupina CO₂alkyl;

přičemž ostatní symboly jsou definovány ve vzorci I;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Více preferované sloučeniny podle vynálezu jsou takové, které mají vzorec la, kde R_x je arylová skupina, R₂ je methoxy-n-propylová skupina, R3 je atom vodíku, R₄ je alkenylová skupina nebo arylová skupina, X je skupina CO₂H, njeO, a W je skupina CH;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštní pozornost zaslouží sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ib

O • ti ti titi titititi • ti ti ti ti ti ti • ti tititi • ti ti ti ti ti • ti ti titi • tititi tititi titi ti ti titi ti titi titi kde

Ri je N-arylureidofenylová skupina;

R₂ je alkylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná alkyloxylovou skupinou o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

R₃ je atom vodíku;

R₄ je atom vodíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, nebo karbocyklická arylová skupina;

n je 1 nebo 2;

m je 1, 2 nebo 3;

X je skupina COOH nebo skupina CO2R5; a

R₅ je popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce lb, kde

Ri je N-(popřípadě substituovaný fenyl)-ureidofenylová skupina; R₂ je methoxypropylová skupina;

R₃ je atom vodíku;

R₄ je alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina; n je 1;

m je 1; a·

X je skupina COOH;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvíce preferované sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce lc

R, • »· · ······ ·· 9 9

9 · · · · * • 4 4 · · · »

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 kde

R_a je atom vodíku, methylová skupina, atom chloru nebo skupina NH_2;

R₂ je skupina (CH₂)3OCH₃ nebo skupina (CH₂)₄OCH3,·

R₄ je skupina - (CH) = (CH)-CH₃, fenylová skupina,

4-methoxyfenylová skupina nebo 3,4-dimethoxyfenylová skupina; a

T je skupina NH nebo skupina CH₂;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

„Alkylová skupina” znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, lépe 1 až.6 atomů uhlíku, a nejlépe 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem takových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.

„Alkenylová skupina” znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 10, lépe 2 až 6, a nejlépe 2 až 4 atomy uhlíku. Příkladem takových skupin může být ethenylová skupina, E- a Z-propenylová skupina, isopropenylová skupina, E- a Z-butenylová skupina,

E- a Z-isobutenylová skupina, E- a Z-pentenylová skupina, a decenylová skupina. ' „Nižší” v souvislosti s výšeuvedenými termíny znamená, že uvažovaná skupina obsahuje nejvýše šest atomů uhlíku.

„Substituovaný” v souvislosti s výšeuvedenými termíny znamená, že daná skupina je substituována například aminovou skupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, monoalkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoarylalkylaminovou skupinou, diarylalkylaminovou skupinou, monoarylaminovou skupinou, diarylaminovou skupinou, alkoxylovou skupinou, aryloxylovou skupinou, arylovou skupinou, thioaryloxylovou skupinou, thioalkoxylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou. • · *

- 10 «· « 4· 444· « * · · «« · · • 9 · · · · ·* · · · · · * · * ··»· ··· ·· * ·#·· „Alkinylová skupina znamená alkinylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 10, lépe 2 až 6, a nejlépe 2 až 4 atomy uhlíku. Příkladem takových skupin je ethinylová (acetylenylová) skupina, propinylová skupina, propargylová skupina, butinylová skupina, hexinylová skupina a decinylová skupina.

„Cykloalkylová skupina znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8, lépe 3 až 6 atomů uhlíku. Příkladem takových cykloalkylových skupin může být cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexalová skupina, a cyklopropylmethylové skupina.

„Cykloalkenylová skupina znamená karbocyklickou skupinu, obsahující 4 až 8, lépe 5 až 6, atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příkladem takových cykloalkenylových skupin může být cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina a 2-methy-2-butenylová skupina.

Arylová skupina znamená karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou (heteroarylovou) skupinu.

„Arylová skupina (karbocyklická arylová skupina a heteroarylová skupina) znamená pětičlenný nebo šestičlenný aromatický karbocyklický nebo heteroaromatický kruh, obsahující 0-3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; bicyklický devíti- nebo desetičlenný aromatický nebo heteroaromatický cyklický systém obsahující 0 - 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; nebo tricyklický třinácti- nebo čtrnáctičlenný aromatický nebo heteroaromatický cyklický systém obsahující 0-3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo.atomu síry; přičemž každý z kruhů je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty ..zvolenými ze skupiny obsahující například nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, skupinu =0, skupinu NO2, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanskupinu, skupinu -NR'R', acylaminovou • 9 9 99 9999 99 99

9 9 9 · * · · · · »

9 99 · 9999

- 11 9 9 999 9999

9999 999 99 9 99 99 skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heteroaryloxylovou skupinu, kde uvedená fenylová, benzylová, fenoxylová, benzyloxylová, heteroarylová a heteroaryloxylová skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny obsahující například nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou,skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanskupinu, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, skupinu NO2, a skupinu -NR'R', kde R' je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. Karbocyklické aromatické systémy zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a antracenylovou skupinu. Heterocyklické aromatické systémy zahrnují furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu,

1.2.3- oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,

1.3.4- thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,

1.3.5- triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolicinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolicinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochi.nolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu,

1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu,

-12 ft · ftft ftft ftft ftft · « · ftftft ···· ftftftft ftftft ftftft. ftft ·· karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, a fenoxazinylovou skupinu.

„Arylová skupina, zvláště ve vztahu ke skupině R_x ve výšeuvedených vzorcích, znamená karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, zvláště fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny, obsahující například .atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, kyanskupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkylovou skupinu, Ar'substituovanou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu,

1,2-dioxymethylenovou skupinu,.1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkoxylovou skupinu,. Ar'substituovanou alkenoxylovou nebo alkinoxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, alkenylaminovou skupinu, alkinylaminovou skupinu, Ar'-substituovanou alkylaminovou skupinu,

Ar'-substituovanou alkenylaminovou nebo alkinylaminovou skupinu, Ar'-substituovanou karbonyloxylovou skupinu, alkylkarbonyloxylovou skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu jako alkanoylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkanoylovou skupinu nebo Ar'-substituovanou karbonylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkylkarbonyloxylovou skupinu,

Ar'-substituovanou karbonylaminovou skupinu, Ar'-substituovanou aminovou skupinu, Ar'-substituovanou oxyskupinu, alkylkarbonylaminovou skupinú, Ar'-substituovanou alkylkarbonylaminovou skupinu, Ar'-substituovanou aminokarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, Ar'-substituovanou alkoxykarbonylaminovou skupinu,

Ar'-oxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, mono- nebo bis(Ar'-sulfonyl)aminovou skupinu,

Ar'-substituovanou alkylsulfonylaminovou skupinu, morfolinokarbonylaminovou skupinu, thiomorfolinokarbonylaminovou skupinu, N-alkylguanidinovou

- 13 φφ φφφφ φφ φ* φφφ φ φ φ φ • Φ · Φ · Φ Φ Φ · • Φ Φ · · Φ Φ · · · φ ' Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ Φ<

skupinu, N-Ar'-guanidinovou skupinu, N-Ar'-kyanguanidinovou skupinu, N,N-(Ar',alkyl)guanidinovou skupinu,

N,N-(Ar',Ar')guanidinovou skupinu, N,N-dialkylguanidinovou skupinu, N,N,N-trialkylguanidinovou skupinu, N-alkylureidovou skupinu, N,N-dialkylureidovou skupinu, N-Ar'-ureidovou skupinu, N, N-(Ar', alkyl)ureidovou skupinu a N, N- (Ar' )2ureidovou skupinu; acylkarbonylaminovou skupinu; Ar'-substituovanou arylovou skupinu; aromatickou nebo alifatickou acylovou skupinu substituovanou aromatickou acylovou skupinou; Ar'substituovanou héterocyklylovou skupinu; Ar'-substituovanou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu; heterocyklylalkoxylovou skupinu; N,N-(Ar',hydroxyl)ureidovou skupinu; Ar'-substituovanou cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu; Ar'-substituovanou biarylovou skupinu;

Ar'-substituovanou aminokarbonylaminovou skupinu;

Ar'-merkapto-substituovanou alkylovou skupinu;

Ar'-amino-substituovanou arylovou skupinu;

Ar'-oxy-substituovanou alkylovou skupinu; Ar'-substituovanou aminocykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu; aralkylaminosulfonylovou skupinu; aralkoxyalkylovou skupinu; N-Ar'-substituovanou thioureidovou skupinu; N-aralkoxyureidovou skupinu; N-hydroxylureidovou skupinu; N-alkenylureidovou skupinu; N,N-(alkyl,hydroxyl)ureidovou skupinu; héterocyklylovou skupinu; thioaryloxy-substituovanou arylovou skupinu; N,N-(aryl,alkyl)hydrazinovou skupinu;

Ar'-substituovanou sulfonylheterocyklylovou skupinu; héterocyklylovou skupinu substituovanou aralkylovou skupinou; héterocyklylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinou; arylovou skupinu s přikondenzovaným cykloalkylem; alkylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou; hetrocyklylaminovou skupinu; Ar'-substituovanou arylaminosulfonylovou skupinu; Ar'-substituovanou alkenoylovou skupinu; alifatickou nebo aromatickou acylaminokarbonylovou skupinu; alifatickou nebo aromatickou alkenylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou; Ar'-substituovanou aminokarbonyloxylovou skupinu; Ar',Ar'-disubstituovanou

- 14 • ft · ftft ftftftft ftftftft · · · • · ' ftft * • · ft · · ···· ··· ftft ft • ftft • ftft • ftft « ft arylovou skupinu; alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou; heterocyklylkarbonylaminovou skupinu s přikondenzovaným benzenovým jádrem;

Ar'-substituovanou hydrazinovou skupinu; Ar'-substituovanou aminosulfonylovou skupinu; Ar'-substituovanou alkylaminovou skupinu; Ar'-substituovanou heterocyklylovou skupinu;

Ar',Ar'-disubstituovanou alkanoylaminovou skupinu;

Ar'-substituovanou cykloalkanoylaminovou skupinu;

heterocyklylalkoxylovou skupinu; N,N-(Ar',hydroxyl)ureidovou skupinu; Ν,N'-(Ar',hydroxyl)ureidovou skupinu; heterocyklylkarbonylaminovou skupinu; Ar'-substituovanou aminokarbonylheterocyklylovou skupinu; Ar'-substituovanou aminokarbonylovou skupinu; Ar'-substituovanou karbonylaminovou skupinu; Ar'-substituovanou aminosulfonylaminovou skupinu;

Ar'-substituovanou merkaptoalkylovou skupinu; biarylovou skupinu substituovanou Ar'-aminovou skupinou; aralkylaminoalkoxylovou skupinu; alkoxylovou skupinu substituovanou alkylovou a aryloxylovou skupinou; heterocyklylkarbonylovou skupinu; Ar'-substituovanou sulfonylalkylovou skupinu; karbocyklylovou skupinu substituovanou Ar'-aminovou skupinou; aralkylsulfonylovou skupinu; alkenylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou; heterocyklylalkylaminovou skupinu;

heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; Ar'-substituovanou sulfonylaminoalkylovou skupinu;. Ar'-substituovanou cykloalkylovou skupinu; thioaryloxyalkylovou skupinu; thioaryloxymerkaptoskupinu; cykloalkylkarbonylalkylovou skupinu; aminovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou; Ar'-substituovanou arylaminovou skupinu; aryloxykarbonylalkylovou skupinu; fosforodiamidylovou kyselinu nebo ester; aryloxydimethylsiloxylovou skupinu;

1.3- indandionylkarbonylalkylovou skupinu;

1.3- indandionylkarbonylovou skupinu; oxamidylovou skupinu; heterocyklylalkylidenylovou skupinu; formamidinylovou skupinu; benzalizinylovou skupinu; benzalhydrazinovou skupinu; arylsulfonylureidovou skupinu; benzilylaminovou skupinu;

• 00 0000 00 00 · * 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 00 00 0

000 0000

000 00 · 00 ··

4-(N-2-karboxyalkyl-l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-amino-N-leucinylalkylamidylarylureidovou) skupinu; ureidovou skupinu substituovanou Ar'-karbamoyloxylovou, alkylovou a aryloxylovou skupinou; kde „Ar' je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina jak je definováno výše, která má jeden až tři substituenty ze skupiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu,

1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxyíovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, alkylaminovou, alkenylaminovou nebo alkinylaminovou skupinu, alkylkarbonyloxylovou skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu,- alkylsulfonylaminovou skupinu, N-alkylureidovou skupinu, nebo N,N-dialkylureidovou skupinu.

„Alkoxylová skupina znamená alkyletherovou skupinu. Příklady alkyletherových skupin zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, n-propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, sek-butoxylovou skupinu a terc-butoxylovou skupinu. „Alkenoxylová skupina znamená skupinu vzorce alkenyl-Ο-, za předpokladu, že skupina není enolether. Jako příklady alkenoxylových skupin je možno uvést allyloxylovou skupinu a Ea Z-3-methyl-2-propenoxylovou skupinu. „Alkinyloxylová skupina znamená skupinu vzorce alkinyl-Ο-, za předpokladu, že skupina není inolether. Jako příklady alkinyloxylových skupin je možno uvést propargyloxylovou skupinu a 2-butinyloxylovou skupinu. „Thioalkoxylová skupina znamená thioetherovou skupinu vzorce alkyl-S-.· „Alkylaminová skupina znamená aminovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami (t.j. skupina vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl) 2N-) . Příklady alkylaminových skupin zahrnují methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, terc-butylaminovou skupinu a N,N-diethylaminovou skupinu. „Alkenylaminová skupina znamená ftft · ·· ftft·· ·· ftft • · · · · · · · · · · ·· · · · · · · ·

- 16 • 9 9 · · · · · · ftft·· ··· ftft · ftft ·· skupinu vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl) ₂N-, za předpokladu, že tato skupina není enamin. Příkladem alkenylaminové skupiny může být allylaminová skupina. „Alkinylaminová skupina znamená skupinu vzorce alkinyl-NH- nebo (alkinyl) ₂N-, za předpokladu, že skupina není inamin. Příkladem alkinylaminové skupiny může být propargylaminová skupina. „Aryloxylová skupina znamená skupinu vzorce aryl-O-. Příkladem aryloxylové skupiny může být fenoxylová skupina, naftoxylová skupina a pyridyloxylová skupina. „Arylaminová skupina znamená skupinu vzorce aryl-NH-. Příkladem arylaminové skupiny může být fenylaminová skupina (anilidoskupina), naftylaminová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylaminová skupina. „Biarylová skupina znamená skupinu vzorce aryl-aryl. „Thioarylová skupina znamená skupinu vzorce aryl-S-. Příkladem thioarylové skupiny může být thiofenylová skupina. „Cykloalkylová skupina s přikondenzovaným arylem znamená.cykloalkylovou skupinu, která má společné dva sousední atomy s arylovou skupinou. Příkladem cykloalkylové skupiny s přikondenzovaným arylem může být je cyklobutylová skupina s přikondenzovaným benzenovým jádrem. „Alifatická acylová skupina znamená skupinu vzorce alkyl-CO-, alkenyl-CO-, nebo alkinyl-CO-, odvozenou od karboxylové kyseliny. Příklady alifatických acylových skupin zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, 4-methylvalerylovou skupinu, akryloylovou skupinu, krotylovou skupinu, propiolylovou skupinu, a methylpropiolylovou skupinu. „Aromatická acylová skupina znamená skupinu vzorce aryl-CO-. Příklady aromatických acylových skupin zahrnují benzoylovou skupinu,

4-halobenzoylovou skupinu, 4-karboxybenzoylovoů skupinu, naftoylovou skupinu a pyridylkarbonylovou skupinu. „Morfolinokarbonylová skupina a „thiomorfolinkarbonylová skupina znamenají N-karbonylovanou morfolinovou a N-karbonylovanou thiomorfolinovou skupinu.

„Alkylkarbonylaminová skupina znamená skupinu vzorce alkyl-CONH-. Alkoxykarbonylaminová skupina znamená skupinu vzorce alkyl-OCONH-. „Alkylsulfonylaminová skupina znamená

- 17 ·· · ·φ 9999 99 99

9 9 9 · · 9 · · · 9 • 9 9 9 9 9999

99999 9999 9

9 999 9 999

9999 999 99 4 99 99 skupinu vzorce alkyl-SO₂NH-. „Arylsulfonylaminová skupina znamená skupinu vzorce aryl-SO₂NH-. „N-alkylmočovina nebo „N-alkylureidová skupina znamená skupinu vzorce alkyl-NH-CO-NH-. „N-arylmočovina nebo „N-arylureidová skupina znamená skupinu vzorce aryl-NH-CO-NH-. „Atom halogenu nebo „halo znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. „Heterocyklická skupina, pokud není definována jinak, znamená stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo 8-11 členný bicyklický heterocyklický systém, který je nasycený nebo nenasycený, a ke kterému může být popřípadě přikondenzován benzenový kruh. Každý heterocyklus pozůstává z jednoho nebo z více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, jakoukoliv oxidační formu dusíku a síry, a rovněž kvarternizovanou formu jakéhokoliv bázického dusíkového atomu. Kterýkoliv atom dusíku v kruhu může být popřípadě substituován substituentem R₄, jak je definováno pro sloučeniny vzorce I. Ke kterémukoliv endocyklickému uhlíkovému atomu nebo heteroatomů může být připojen heterocyklus, když tím vznikne stabilní struktura. Preferované heterocykly jsou 5-7 členné monocyklické heterocykly a 8-10 členné bicyklické heterocykly. Heterocykly mohou mít popřípadě oxo-substituent v polohách 1 - 3 na kruhu a mohou být popřípadě nezávisle substituované jedním až čtyřmi arylovými substituenty. Příklady zahrnují heteroarylové skupiny, jak jsou zde definovány a nasycené heterocykly jako piperidin, morfolin, pyrrolidin, thiazolidin, piperazin a podobně.

Rozumí se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo symbolu v určité molekule je nezávislá na definicích tohoto substituentu jinde v molekule. Tak například, -N(R₄)₂ znamená . skupiny -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ atd.

Některé ze zde popsaných sloučenin obsahují jedno nebo více asymetrických center a mohou tudíž existovat jako enantiomery, diastereoisomery a jiné stereoisomerní formy, jejichž absolutní konfigurace může být definována jako (R) nebo (S), nebo pro • ti *titi ti • ti titi • · · ti titi ti titititi • ti titi* titititi ti ti ti ti ti ti titi··· , - ti ti tititi tititi ti

- 18 - ···· ··· ·· · ·· ·♦ aminokyseliny pomocí značení ,(D) a (L) . Předložený vynález zahrnuje všechny takové možné diastereoisomery, právě tak jako jejich racemické a opticky čisté formy. Opticky ativní (R) a (S), nebo (D) a (L) isomery je možno připravit za použití chirálních synthonů nebo chirálních činidel, nebo optickým štěpením za použití obvyklých technik. Jestliže zde popsané sloučeniny obsahují olefinické dvojné vazby nebo jiná centra geometrické asymetrie, týká se vynález E i Z geometrických isomerů, pokud není uvedeno jinak. Právě tak vynález zahrnuje všechny tautomerní formy.

U preferované skupiny sloučenin podle vynálezu, ve kterých W ve vzorci I je skupina CH, je stereochemie na tomto uhlíkovém atomu (S), t.j. tyto sloučeniny mají vzorec Id

kde Ri, R₂, R3, R4, X, Y, Z,, m, nap jsou definovány pro vzorec I, a to se týká i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a mohou rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě i jiné terapeutické přísady.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli se týká solí, přiúpravených z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin nebo bází, zahrnujících organické a anorganické kyseliny a báze.

Jestliže sloučenina podle předloženého vynálezu má kyselou povahu, mohou se připravit její soli z farmaceuticky přijatelných netoxických bází. Soli, odvozené od všech

- 19 ti· ti titi ··* ti titi »· • ti »ti ti · · ti · ti ti • ti titi · titi·· • ti ·· titi titi titi ti • ti tititi titititi ti·*· tititi ·· ti ·· titi stabilních forem anorganických bází, zahrnují soli hliníku, amonné soli, vápenaté soli, soli mědi, soli železa, lithné soli, horečnaté soli, soli manganu, draselné soli, sodné soli, zinečnaté soli atd. Zvláště vhodné jsou amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, draselné soli a sodné soli. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných netoxických organických bází, zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, substituovanými aminy včetně přírodních substituovaných aminů, s cyklickými aminy a bázickými iontoměniči, jako je arginin, betain, kofein, cholin, Ν,N'-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, isopropylamin, lysin, methylglukosamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, purin, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin atd.

Jestliže sloučenina podle předloženého vynálezu je bázická, mohou se připravit soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými kyselinami. Takovými kyselinami jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina kafrsulfonová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina slizová, kyselina dusičná, kyselina pamoová, kyselina pantothenová, kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina sírová, kyselina vinná, a kyselina p-toluensulfonová. Zvláště vhodné jsou kyselina citrónová, kyselina bromovodíková, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina vinná. Soli s bázemi rovněž zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, soli s organickými.bázemi, jako soli s dicyklohexylaminem, a soli s aminokyselinami, jako je arginin a lysin. Bázické skupiny, obsahující dusík, se mohou rovněž kvarternizovat reakcí s činidly jako jsou nižší alkylhalogenidy, například to • •toto to ·· ··«« ·· r· • to to· · « ««· • «toto ···· • toto to· »· to to to • · · · ···· to·· ·« » ·· ·· methylchlorid, dialkylsulfáty jako například dimethylsulfát, s alkylhalogenidy s dlouhým řetězcem jako například stearylchloridy, a s aralkylhalogenidy jako například benzyl chloridy.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné jako antagonisty VLA-4 a jako inhibitory adhese buněk, spojené s VLA-4, u savců.

Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat adhesi buněk, spojenou s VLA-4, je činí vhodnými pro léčbu, zlepšení nebo prevenci různých zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění. Mezi nemoci, léčitelné metodami podle předloženého vynálezu, patří dýchací poruchy (jako astma), artritida, psoriáza, odmítání transplantátu, roztroušená skleróza, diabetes typu I, a zánětlivá onemocnění střev, mobilizace kmenových buněk, a srpkovitost. Sloučeniny vzorce I se též mohou použít při transplantační chirurgii, specielně pro léčbu chronického i akutního odmítnutí xenoimplantátů a alloimplantátů.

U respiračních onemocnění jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako činidla pro symptomatickou nebo profylaktickou léčbu zánětů dýchacích cest. Takové nemoci zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo původu, včetně intrinsičního (nealergického) astmatu a obzvláště extrinzičního (alergického) astmatu. Tyto sloučeniny jsou rovněž užitečné pro léčbu bronchiálního astmatu, astmatu vyvolaného námahou, astmatu jako choroby z povolání, astmatu vyvolaného bakteriální infekcí, a ostatních nealergických astmatických onemocnění. Léčba astmatu rovněž zahrnuje léčbu pacientů mladších než 4 až 5 let, kteří mají sípavé symptomy, zvláště v noci, a u kterých byla určena diagnóza „sípavých dětí (nebo u kterých je tuto diagnózu možno určit).

Přofylaktická účinnost při léčbě astmatu se může projevovat snížením počtu nebo prudkosti symptomatického záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšením hyperaktivity dýchacích cest. Může se dále projevit sníženou potřebou symptomatické terapie (t.j. terapie zaměřené na omezení nebo zlikvidování ft ftft · · · · ftft • · ftft · · • ftft· ft • ftft ftft ftft ·· · • ··· · ·· · •ftft ··· ···· symptomatického záchvatu, když se objeví), například protizánětlivé terapie s použitím kortikosteroidů.

Jiná zánětlivá onemocnění dýchacích cest, která mohou být léčena sloučeninami podle vynálezu, zahrnují pneumokoniózu (zánětlivé plicní onemocnění, vyvolané opakovaným vdechováním prachů, vzniklé obvykle jako nemoc z povolání), například aluminózu, asbestózu, chalkózu, siderózu, silikózu, tabakózu a byssinózu.

Další zánětlivá onemocnění dýchacích cest, která mohou být léčena sloučeninami podle vynálezu, zahrnují syndrom respiračního distresu (ARDS), chronickou obstruktivní plicní chorobu (COPD) v exacerbační fázi, a exacerbaci hyperaktivity dýchacích cest po terapii jinými léky, například aspirinem nebo bronchodilatační terapii b-agonisty.

Pro svou protizánětlivou aktivitu, zvláště ve vztahu k inhibici eosinofilové aktivace, jsou sloučeniny podle vynálezu rovněž užitečné pro léčbu příbuzných poruch dýchacích cest, například eozinofilie, hvpereozinofilie, eozinofilního zánětu plic, napadení parazity (včetně tropické eozinofilie), bronchopulmonární aspergilósy, polýarteritis nodosa, eosinofilního granulomu a ppruch dýchacích cest, souvisejících s eosinofilií, které jsou reakcí na léčiva.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž použít při léčbě alergických zánětlivých onemocnění, jako je alergická rýma.

V souladu s tím, co bylo řečeno výše, předložený patent zahrnuje:

(A) použití sloučeniny podle vynálezu, t.j. sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo popsáno výše, pro přípravu léčiva pro léčbu zánětlivých, imunitních nebo autoimunitních onemocnění, zvláště artritidy, odmítavé reakce při transplantaci, nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zvláště astmatu; a

(Β) způsob léčby zánštlivého, imunitního nebo autoimunitního onemocnění, zvláště artritidy, odmítavé reakce při', transplantaci nebo zánštlivého onemocnění dýchacích cest, specielně astmatu, spočívající v podávání sloučeniny podle vynálezu savci, zvláště člověku, který takovou léčbu potřebuje, jak bylo popsáno výše.

Dávky in vitro se mohou pohybovat.v molárních koncentracích přibližně mezi 10'⁶ a 1O¹⁰, s výhodou v molárních koncentracích přibližně mezi 10⁷ a 10’⁹.

Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky sloučenin podle vynálezu bude různá a bude záviset na charakteru a závažnosti léčeného stavu, na léčeném savci, na použité sloučenině podle vynálezu, a na .způsobu jejího podání. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 200 až 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti savce, s výhodou 50 až 0,05 mg/kg, a nejvýhodněji 1,0 až 0,1 mg/kg, v jedné nebo několika dílčích dávkách. V některých případech může být nutné použít i dávky mimo udaná rozmezí.-Při intravenózní aplikaci léčebného prostředku je vhodná denní dávka v rozmezí 50 až 0,0005 mg (s výhodou 20 až 0,01 mg) sloučeniny podle vynálezu na kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci je vhodná denní dávka přibližně 20 až 0,001 mg (s výhodou 10 až 0,01 mg) sloučeniny podle vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti.· Při oční aplikaci je vhodná denní dávka 10 až 0,01 % (s výhodou 5,0 - 0,5 %) sloučeniny podle vynálezu, typicky ve formě roztoku nebo suspenze o koncentraci 2,0 - 0,1 % hmotnostních sloučeniny v oftalmologicky přijatelné formě.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci s jinými faramceuticky aktivními složkami. Tak například typický oftalmologický prostředek může obsahovat buďto sloučeninu samotnou nebo ve směsi s b-adrenergickým blokátorem, jako je timololmaleát, nebo s parasympatomimetikem jako jey pilokarpin. Pokud jsou použity ve směsi, jsou obě aktivní složky obsaženy v přibližně stejném množství.

•· · ·· 9 9 9 9 99 • · · · · · 9 · · 9 ·

- 23 • · 9 9 9 9 99 9 •999 999 ·· 9 99 99

Účinné množství sloučeniny podle vynálezu může být savci, zvláště člověku, podáno jakýmkoliv vhodným způsobem. Může se použít například orální, rektální, topická, parenterální, okulární, pulmonární, nasální i jiná aplikace. Lékové formy mohou být tablety, pilulky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, masti, krémy, aerosoly apod.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a mohou rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě i jiné terapeuticky aktivní přísady. Vynález zahrnuje i všechny takové prostředky pro léčbu zánětlivých, imunitních nebo autoimunitních onemocnění, zvláště arthritidy, odmítavé reakce při transplantaci, nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zvláště astmatu.

Prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, topickou (včetně transdermálních přípravků, aerosolů, krémů, mastí, omyvadel a práškových prostředků) , parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární a intravenózní), oční (oftalmologickou), pulmonární (nasální nebo bukální inhalace), nebo nasální aplikaci, přičemž nejvýhodnější způsob aplikace bude v daném případě záviset většinou na charakteru a závažnosti léčeného stavu a na charakteru aktivní složky. Prostředek podle vynálezu může být bez obtíží dávkován a připravován jakoukoliv metodou známou ve farmaceutickém oboru.

Tak například, při léčbě onemocnění dýchacích cest se mohou sloučeniny podle vynálezu aplikovat orálně, například ve formě tablet, nebo inhalačně, například ve formě aerosolu nebo jiných rozprašovatelných prostředků, nebo jako suchý prášek, za použití vhodného inhalátoru, používaného v oboru. Pro použiti při léčbě alergické rýmy se sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat též intranasálně.

Sloučenina podle vynálezu se jako aktivní složka může kombinovat v intimní směsi s farmaceutickým nosičem, připravené podle běžných farmaceutických směšovacích technik. Je možno

- 24 • 9 · · · · · · · 9 9 • · · · 9 9 · ·

999 9 9 9 · • 9 99 99 99 99 9

9 9 99 9 99 9

9999999 99 9 9« 99 použít nejrůznějších nosičů podle toho, jakým způsobem se má prostředek použít, t.j. například orálně, parenterálně a podobně. Při přípravě orálních lékových forem je možno použít jakéhokoliv farmaceutického media, jako je voda, glykoly, oleje, alkoholy, aromatizační prostředky, konzervační činidla, barviva a podobně pro orální tekuté prostředky (například suspenze, tinktury a roztoky); nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojidla, kypřidla atd. pro orální pevné prostředky (jako jsou prášky, kapsle a tablety). Pevné prostředky pro orální aplikaci jsou preferovány před tekutými orálními prostředky. Tablety a kapsle jsou pro svou snadnou aplikaci preferovanou orální lékovou formou. Pokud je to žádoucí, kapsle se mohou potáhnout pomocí standardních vodných nebo nevodných technik.

Kromě výšepopsaných lékových forem mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány pomocí řízeného uvolňování za použití příslušných přípravků.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu, které jsou vhodné pro orální aplikaci, se mohou připravit v samostatných jednotkách jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, obsahující určené množství aktivní sloučeniny v práškové formě nebo ve formě granulátu, nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo v emulzi, olej ve vodě nebo voda v oleji. Takové prostředky se mohou připravit jakoukoliv z metod, známých ve farmaceutickém oboru. Obecné se prostředky připraví rovnoměrným a důkladným smísením aktivní složky s kapalnými nebo jemně práškovanými pevnými nosiči, nebo s oběma, načež se produkt podle potřeby zformuje do žádaného tvaru. Tak například se mohou připravit tablety komprimováním'nebo lisováním, popřípadě s jednou pomocnou přísadou nebo s více takovými přísadami. Komprimované tablety se mohou připravit ve vhodném zařízení komprimací aktivní složky v její sypké formě, jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojidlem, lubrikantem, inertním ředidlem,

- 25 v · · · · · · · * ftft • * · · ·· · · · · · • · ft · ft ft · · · • ftft ftft ft ftft ftft · • · ··· ···· • •ftft ··· ftft · ftft ftft nebo povrchově aktivním nebo dis.pergačním činidlem. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném zařízení lisováním práškové sloučeniny ve směsi s inertním kapalným ředidlem. Oftalmické vložky se připraví z filmů, připravených lisováním na zařízení Carver Press, ve kterém se prášková směs aktivní složky a HPC podrobí tlaku 12 000 liber (měřidlo) při teplotě 149 °C po dobu 1-4 minuty. Film se pod tlakem ochladí studenou vodou, cirkulující v tlačné desce. Vložky se pak jednotlivě řežou z filmu pomocí raznice tyčového tvaru. Každá vložka se vloží do nádobky, která se pak uchovává 2-4 dny ve skříni s řízenou vlhkostí (88 % relativní vlhkosti při 30 °C). Po této době se nádobky vyjmou, uzavřou víčky a autoklávují se při 121 °C po dobu 0,5 hodin.

Prostředky, obsahující sloučeninu podle vynálezu, mohou rovněž obsahovat další účinnou látku zvolenou ze skupiny zahrnující kortikosteroidy, bronchodilatanty, antiastmatika (stabilizátory kmenových buněk), protizánětlivé látky, antireumatika, imunosupresanty, antimetabolity, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika. Mezi konkrétní sloučeniny patří theofylin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporin, FK-506, a rapamycin (imunosupresanty); cyklofosfamid a methotrexát (antimetabolity); a interferony (imunomodulátory).

Předložený vynález zahrnuje sloučeninu podle vynálezu jak byla popsána,výše v inhalovatelné formě a inhalovatelné léčivo obsahující takovou sloučeninu v inhalovatelné formě, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem v inhalovatelné formě.

Inhalovatelné forma může být například atomizovatelný prostředek jako aerosol, obsahující sloučeninu podle vynálezu v roztoku nebo disperzi v hnací látce, nebo nebulizovatelný prostředek obsahující disperzi sloučeniny podle vynálezu ve vodném, organickém nebo vodně-organickém mediu, nebo jemné částice, obsahující sloučeninu podle vynálezu v jemně • ft · · · ·

- 26 • ft · • ftft e · ·· • · · • » · • · · · • ftft · • · ·· · • ·· · • · ·· rozptýlené formě, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem v jemně rozptýlené formě.

Aerosolový prostředek vhodný pro použití jako inhalovatelná forma může obsahovat sloučeninu podle vynálezu v roztoku nebo disperzi v hnacím prostředku, který může být zvolen z kteréhokoliv v oboru známého hnacího prostředku. Takovým vhodným hnacím prostředkem mohou být uhlovodíky jako n-propan, n-butan, nebo isobutan, nebo.směsi dvou nebo více takových uhlovodíků, a uhlovodíky substituované halogenem, například fluorované methany, ethany, propany, butany, cyklopropany nebo cyklobutany, zvláště 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA134a) a heptafluorpropan (HFA227), nebo směsi dvou nebo více takových halogenovaných uhlovodíků. Pokud je sloučenina podle vynálezu přítomna v disperzi v hnacím prostředku, aerosolový prostředek může též obsahovat lubrikant a-povrchově aktivní látku, které mohou být zvoleny z lubrikantů a povrchově aktivních látek, známých v oboru. Aerosolový prostředek může obsahovat přibližně až 5 % hmotnostních, například 0,002 - 5 %,

0,01 - 3 %, 0,015 - 2 %, 0,1-2 %, 0,5 - 2 %, nebo 0,5 - 1 % hmotnostní sloučeniny podle vynálezu, vztaženo na hmotnost hnacího prostředku. V případech, že jsou přítomny lubríkanty, jejich množství může být až 5 %, v případě přítomnosti povrchově aktivních látek může být množství povrchově aktivních látek až 0,5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost aerosolového prostředku. Aerosolový prostředek může též obsahovat ethanol jako pomocné rozpouštědlo, a to v množství až 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku, zvláště pro aplikaci v odměrném inhalátoru.

Forma jemných částic, t.j. suchý prášek, vhodný pro použití jako inhalovatelná forma, může obsahovat sloučeninu podle vynálezu ve formě jemných částic, popřípadě spolu s jemnými částicemi nosiče, který může být zvolen ze známých materiálů, používaných jako nosiče v inhalátorech pro inhalaci suchých prášků. Jako takový nosič se mohou použít například sacharidy, včetně monosacharidů, disacharidů a polysacharidu, jako je • 0 0 00 0000 00 00

0 00 · · 0 0 · · 0

000 000· • 0 0 0 0 0 0 0 0 •000000 0· 0 00 00 arabinosa, glukosa, fruktosa, ribosa, mannosa, sacharosa, laktosa, maltosa, škroby nebo dextran. Zvláště preferovaným nosičem je laktosa. Suchý prášek může být v kapslích ze želatiny nebo z umělé hmoty, nebo v blistrech pro použití v inhalátoru na suchý prášek, s výhodou v jednotlivých dávkách 5 μς až 40 mg aktivní složky. Alternativně může být suchý prášek v reservoáru pro vícedávkový práškový inhalátor.

Ve formě jemného prášku a v aerosolovém prostředku, kde je sloučenina podle vynálezu přítomna ve formě částic, může být průměrná velikost částic sloučeniny podle vynálezu 10 μιη v průměru, například 1 až 5 μη. Velikost částic sloučeniny podle vynálezu a velikost částic pevného nosiče, pokud je v práškových prostředcích přítomen, se může zmenšit na požadovanou úroveň za použití obvyklých metod, například mletím v tryskovém mlýně, v kulovém mlýně nebo ve vibračním mlýně, mikroprecipitací, rozprašováním, lyofilizací, nebo rekrystalizací ze superkritických medií.

Inhalovatelné léčivo se může podávat s použitím inhalátorů, vhodných pro inhalovatelnou formu, které jsou v oboru dobře známy. Vynález se tudíž také týká farmaceutického výrobku, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu v inhalovatelné formě, jak byla popsána výše, ve spojení s inhalačním zařízením. Další aspekt vynálezu se týká inhalačního zařízení, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu v inhalovatelné formě jak bylo popsáno výše.

V případě, že inhalovatelná forma je aerosolový prostředek, inhalátor může sestávat z aerosolové nádobky opatřené ventilem přizpůsobeným pro dávkování, například 10 až 100 μΐ,. například 25 až 50 μΐ, prostředku; v tomto případě se tedy jedná o zařízení známé jako dávkovači inhalátor. Vhodné aerosolové nádobky a postupy pro uchovávání aerosolových prostředků pod tlakem v těchto nádobkách jsou odborníkům v inhalační terapii dobře známy. V případě, že inhalovatelná forma je nebulizovatelná vodná, organická nebo vodně-organická disperze,

-28 • ti · titi titititi · ti titi • tititi ti · · ti ♦ ti · • ti ti · ti ti ti ti · ti · ti ti ti* titi ti ti ti • ti ti·· ···· • ti·· tititi titi ti · * titi inhalačním přístrojem může být známý nebulizér, například běžný pneumatický nebulizér jako je tryskový nebulizér nebo ultrasonický nebulizér, který může obsahovat například 1 až 50 ml, obvykle 1 až 10 ml, disperze; nebo ruční nebulizér jako je AERx (ex Aradigm, US) nebo BINEB (Boehringer, Ingelheim) nebulizér, který umožňuje použití mnohem menších objemů, (například 10 až 100 μΐ) než obvyklé nebulizéry. V případě, že inhalovatelná forma je jemný prášek, inhalačním zařízením může být například inhalátor pro suchý prášek, adaptovaný na aplikaci prášku z kapsle nebo blistrů, obsahujícího žádanou dávku suchého prášku, nebo inhalátor pro vícenásobné použití, adaptovaný pro aplikaci například 25 mg prášku na jedno použití. Vhodné práškové inhalátory takového typu jsou dobře známy.

Aktivity a specifita sloučenin podle vynálezu vůči VLA-4 se může stanovit pomocí in vitro i in vivo testů.

Aktivita inhibice buněčné adhese může být u těchto sloučenin měřena určováním koncentrace inhibitoru, nutné k blokování , vazby buněk, exprimujících VLA-4, k deskám pokrytým fibronektinem, CS-1 nebo VCAM-I. V tomto testu jsou mikrotitrační jamky potaženy buď fibronektinem (obsahujícím sekvenci CS-1) nebo CS-1 nebo VCAM-I. Pokud je použito CS-1, musí být konjugován s nosným proteinem jako je hovězí sgrumalbumin, aby byla zajištěna vazba v jamkách. Jakmile jsou jamky potaženy, nanesou se v různé koncentraci zkoumané sloučeniny spolu s vhodně značenými buňkami, exprimujícími VLA-4. V alternativním uspořádání se mohou zkoumané sloučeniny nanést jako první a inkubovat se v potažených jamkách před přidáním buněk. Buňky se pak inkubují v jamkách alespoň 30 minut. Po inkubaci se jamky vyprázdní a promyjí. Inhibice vazby se pro každou z koncentrací měřené sloučeniny určuje kvantitativně podle fluorescence nebo radioaktivity, zbylé na desce, v porovnání s kontrolami, neobsahujícími žádnou sloučeninu. Buňky, exprimující VLA-4, které je možno použít v tomto testu, zahrnují buňky Ramos, buňky Jurkat, buňky A375

-29 • · · ···· · * · · • » * · · · · · · ·♦ · • 9 · · ♦ 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9.9 9 9 ·

999 9 ftftft ·· · ·* ft* melanomu, nebo periferální lymfocyty lidské krve (PBL). Použité buňky mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značené.

Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu se může též kvantitativně určit testem přímé vazby. V tomto testu se VCAM-IgG fúzovaný protein, mající prvé dvě imunologické sekvence VCAM (D1D2) připojeny nad pantovou oblastí molekuly IgGl (VCAM 2D-IgG)', konjuguje k markerovému enzymu, například k alkalické fosfatáze (AP). Syntéza tohoto VCAM-IgG-fúzovaného proteinu je popsána v PCT spisu WO 90/13300 a jeho konjugace s markerovým enzymem se dosáhne pomocí dobře známých metod („crosslinking). Konjugát VCAM-IgG s enzymem se pak umístí do jamek ve vícejamkové filtrační desce, která je například součástí systému „Millipore Multiscreen Assay (Millipore Corp., Bedford, MA). Do jamek se pak vnese testovaná sloučenina v různých koncentracích, a pak se přidají buňky, exprimující VLA-4. Buňky,'zkoumaná sloučenina a konjugát VCAM-IgG s enzymem se spolu smísí a inkubují se při laboratorní teplotě. Po inkubaci se kapalina z jamek odsaje ve vakuu a zbydou v nich buňky spolu s vázaným VCAM. Kvantitativní stanovení vázaného VCAM se provede přidáním vhodného kolorimetrického substrátu pro enzym, konjugovaný s VCAM-IgG, a určením množství reakčního produktu. Úbytek reakčního produktu znamená zvýšenou inhibici adhese buněk.

Pro sloučeniny, uvedené v příkladech, byly pro vazbu VLA-4 nalezeny nízké hodnoty IC50, řádově 1 nanomol.

Pro vyhodnocení inhibiční specifity sloučenin podle vynálezu vůči VLA-4 se pr-ovádějí i testy pro jiné významné skupiny integrinů, t.j. β2 a β3 i jiné βΐ integriny, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto testy mohou být podobné testům inhibice adhese atestům přímé vazby, uvedeným výše, ve kterých se použijí příslušné integrin exprimující buňky a odpovídající ligandy. Tak například, polymorfonukleární buňky (PMN) tvoří na svém povrchu β2 integriny a váží se na ICAM. Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a inhibice se může měřit standardním testem agregace destiček. VLA-5 se specificky váže na sekvence Arg-Gly-Asp, zatímco VLA-6 na laminin. Bylo nalezeno, že sloučeniny, uvedené v příkladech, jsou selektivní vůči VLA-4, oproti příbuzným integrinům.

Test, který in vivo stanovuje inhibici kontaktní hypersenzitivity u zvířat, je popsán v práci P.L. Chisholm a spol, Eur. J. Immunol., sv. 23, str. 682-688 (1993).

Test, měřící inhibici pozdní fáze odpovědi dýchacích cest, indukované antigenem Ascaris u astmatických ovcí, je popsán v práci W.M. Abraham a spol., J. Clin. Invest. sv. 93, str. 776-787 (1994).

Sloučeniny podle vynálezu je možno testovat i v následujícím testu.

Pulmonární eosinofilie, způsobená antigenem u myší

Sensibilizace myší: Myší samci B6D2F1/J se sensibilizuji i.p. injekcí 0,5 ml antigenu precipitovaného kamencem, obsahujícího 8 μg ovalbuminu (OVA) adsorbovaného na 2 mg aluminiumhydroxidového gelu ve fysiologickém roztoku. Po pěti dnech se myším aplikuje druhá, stejná injekce. Kontrolní zvířata se sensibilizují pouze kamencem. Každá skupina je složena z deseti myší.

Expozice a podání sloučeniny: Myši se umístí do komory z plexiskla o rozměrech 12 x 14 x 10 inch a vystaví se působení OVA v aerosolu (0,5 % ve fysiologickém roztoku) po dobu jedné hodiny na začátku pokusu (t = 0), a pak po pěti hodinách. Nízkomolekulární antagonisty se rozpustí ve 2 % DMSO a 150 mM TRIS, pH 8,8. Každý pokus zahrnuje rozpouštědlovou kontrolu. Sloučeniny se podávají orálně 30 minut před expozicí OVA a 6 hodin po první expozici OVA.

Získání BAL kapaliny a analýza: Zvířata se usmrtí udušením v C0₂ 24 hodiny po první antigenové expozici. Odkryje se průdušnice a zavede se doni kanyla. Plíce se promyjí 0,6 ml pufru (Hanksův pufrovaný fysiologický roztok s 10 mM Hepes,

0,5 % BSA a 10 U/ml heparinu). Pro každý vzorek se stanoví • ft ftftftft

- 31• · «'· ft • ftft ft · *

• ftft ft ft • » • ft · • ft ftft • ftft ft • ftft « • ftft · « ftft · • · ftft fnnožství eosinofilů ve výplachů z celkového množství leukocytů a procentuelního množství eosinofilů.

Inhibice v % se vypočte ze vzorce:

(#Eos se slouč. ve skupině OA - #Eos ve skupině bez OA) i _ ---_::- _{x 100%} (#Eos ve skupině OA - #Eos ve skupině bez OA) kde „Eos je průměrný počet eosinofilů; „OA jsou exponované myši; „bez OA jsou neexponované myši.

V tomto testu vykazovaly sloučeniny, popsané v příkladech, až 77 %ní inhibici eosinofilie v dávkách 30 mg/kg.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou syntetizovat s použitím známých postupů. Syntéza analogických sloučenin je popsána například ve spise WO 96/22966, na který se zde odkazujeme. Předložený vynález je dále definován nížeuvedenými příklady, které jsou pouze ilustrativní a nijak vynález neomezují. Tak například, reprezentativní sloučeniny vzorce I, kde W je skupina CH, se připraví reakcí sloučeniny vzorce II

Ri-(CH₂)_p-Y-OH (II) kde Ri, p a nebo reakcí vzorce III

Y mají stejný význam, jak bylo definováno výše, jejího reaktivního derivátu, se sloučeninou

^R3 ve které karboxylové skupina je ve chráněné formě a ve které R₂ ~ R<i, Z, n a m mají stejný význam, jak je-definován výše,

Μ · 9 9 9 99 9 9« 99

999 9 9 9 « 99« .9999999

-32- · 99999 99999

9 9 9 9 9999

9999 999 99 9 99 99 a v případě potřeby se takto získaný produkt převede na jinou sloučeninu podle vynálezu. Kondenzace se provádí za použití metodologie dobře známé pro tvorbu amidů, například za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid l-[3-(dimethylamino) propyl]-3-ethylkarbodiimidu, a báze jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle (jako je methylenchlorid), s výhodou za teploty místnosti.

Výchozí sloučeniny vzorce II, jako jsou popřípadě substituované fenylureidofenyloctové kyseliny, jsou v oboru známy, nebo se připraví známými postupy, například kondenzací esteru kyseliny p-aminofenyloctové s vhodným arylisokyanátem, čímž vznikne odpovídající ester kyseliny fenylureidofenyloctové, který se následně hydrolýzuje.

Výchozí sloučeniny vzorce III se připraví reakcí sloučeniny vzorce IV

R₃NH-CH-(CH₂)_m COOH _([V) kde karboxylová skupina je v chráněné formě (například jako alkylester) a R₃, R₄ a m mají stejný význam, jak je definován výše, se sloučeninou vzorce V

L-Z-(CH₂)_n-COOH (V) s výhodou s jejím reaktivním funkčním derivátem, kde Z je skupina (CH2)_n' nebo skupina CHR6 a n, n' a R₆ jsou definovány výše, a L je odcházející skupina jako halogenový atom, nebo (alkyl nebo aryl)-sulfonyloxylová skupina, za přítomnosti báze jako je triethylamin, čímž vznikne sloučenina vzorce VI r₃ r₄

L-Z-(CH₂)_nCON - CH-(CH₂)_m —COOH

(VI)

- 33 44 4 44 4444 44 44 • 444 44 4 · 4 · 4

444 4444 • 4 · 4 4 4 4 4 44 4

4 4 44 4444 •«44 444 44 · 44 44 ve které karboxylová skupina je v chráněné formě (například jako alkylester) , a L, Ri, R₂ a Z mají stejný význam, jak je definován výše, která se nechá reagovat s aminem vzorce VII

R₂-NH₂ (VII) kde R₂ je definováno výše, za podmínek, které jsou dobře známy v oboru, čímž se získá výchozí materiál vzorce III v chráněné formě (například jako alkylester). Hydrolýsou, například bází jako je hydroxid lithný, se získá výchozí sloučenina vzorce III.

Jak bylo uvedeno výše, uvedené postupy mohou být v případě potřeby prováděny s dočasným chráněním jakékoliv interferující reaktivní skupiny (skupin), načež se pak uvolní výsledná sloučenina podle vynálezu. Ve výchozích sloučeninách a meziproduktech, které jsou převedeny na sloučeniny podle vynálezu popsaným způsobem, se přítomné funkční skupiny, jako je karboxylová skupina, aminová skupina a hydroxylová skupina, popřípadě chrání obvyklými chránícími skupinami, což je v preparativní organické chemii běžné. Dobře známé chránící skupiny a jejich zavedení jsou popsány například v publikaci J. F. W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London, New York,.nebo v publikaci T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York. Tak například hydroxylová skupina se výhodně chrání ve formě benzyletheru, který se dá rozštěpit katalytickou hydrogenaci za vzniku substituovaného hydroxylového produktu.

Výsledné sloučeniny vzorce I, ve kterých X je esterifikovaná karboxylová skupina (COOR5) mohou být převedeny na odpovídající kyseliny například hydrolýzou podle metod, dobře známých v oboru.

• to to* toto

- 34 to · to • ·· · • toto · • ·· · ·· toto

Příklady provedení vynálezu

Zkratky, použité v'nížeuvedených příkladech, mají následující význam:

konc.	=	koncentrovaný
DIEA	-	diisopropylethylamin
DMSO	=	dimethylsulfoxid
EDAC		hydrochlorid l-[3- (dimethylamino) propyl]-3-ethyl- karbodiimidu
HOBT	=	hydroxybezotriazol.
HOSu	=	hydroxysukcinimid
HPLC	=	vysokotlaká kapalinová chromatografie
MS	=	hmotnostní spektrometrie
NMR	=	nukleární magnetická resonance
OR	=	optická rotace
TEA	=	triethylamin
TLC	=	chromatografie na tenké vrstvě
TRIS	=	tris(hydroxymethvl)aminomethan

Příklad 1

Kyselina (S) -P-[3-methoxypropyl) [[4-[(2-methylfenylaminokarbonylamino) fenyl]acetyl]amino]acetylaminobenzenpropanová

Krok 1

A

9 99 9999 99 99

9··· 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 .9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 · 9 9

9999 999 99 9 99 94

- 35 Ke 45 ml CH2CI2 se přidá 1 g (4,5 mmol) 1,1-dimethylethyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu. Pak se přidá 0,720 ml (5,17 mmol) TEA. Směs se míchá 10 minut a ochladí se na 0 °C. Pak se ke směsi přikape během 15 minut 0,450 ml (5,17 mmol) bromacetylbromidu v 5 ml CH2CI2 a směs se míchá 3 hodiny, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se sleduje pomocí TLC ve směsi 50% ethylacetát/50% hexany. Směs se pak odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 30 g silikagelu (Merck, grade 9385, 230 - 400 mesh, 60A) s použitím soustavy 25% ethylacetát/75% hexany jako eluentu. Získá se 1,75 g hustého žlutého oleje, který vykazuje na TLC jedinou skvrnu. Tento produkt se použije.v dalším kroku.

Krok 2

K 50 ml DME se přidá 1,5 g sloučeniny A a 1,0 g (11 mmol) 3-methoxypropylaminu. Pak se přidá při teplotě místnosti 0,74 ml (5,3 mmol) triethylaminu a směs se míchá pri teplotě místnosti 16 hodin. Reakce se sleduje TLC v soustavě 10% CH3OH/90% CH₂C1₂. Rozpouštědla se odpaří k suchu a zbytek se podrobí flash chromatografii na 45 g silikagelu s gradientovou elucí (postupně od 2% CH₃OH/CH₂C1₂ až do 4% CH3OH/CH2CI2) .

Výtěžek 1,6 g žlutého oleje, který na TLC vykazuje jedinou skvrnu. Tento produkt se použije v dalším kroku.

94 99*9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

Krok 3

Β

DIEA

EDAC

CH₂CI₂ ?

c HK 50 ml CH2CI2 se přidá 1,5 g sloučeniny B. Pak .se přidá 1,4 g (4,8 mmol) N-(2-methylfenyl)-N'-(4'-karboxymethyl)difenylmočoviny (pouze částečně rozpustná) a 0,74 ml (5,3 mmol) DIEA. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a vznikne čirý žlutý roztok. Přidá se 0,98 g (4,8 mmol) EDAC a směs se míchá 3 hodiny. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH/90% CH₂C1₂. Směs se pak odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografii na 90 g silikagelu s elučním gradientem od 1% CH₃OH/CH₂C1₂ do 5% CH₃OH/CH₂C1₂. Získá se 1,93 g bílé pěny.

Krok 4

Ke 35 ml CH₂C1₂ se při teplotě místnosti přidá 1,7' g sloučeniny C. Pak se přikape 8 ml TFA v 5 ml CH₂C1₂ a směs se míchá 2 hodiny. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH/90% CH₂C1₂.

Pak se reakční směs odpaří k suchu, přičemž se několikrát přidá čerstvý CH₂C1₂, aby se odstranila všechna TFA. Produkt se podrobí flash chromatografii na 50 g silikagelu s elučním gradientem od 2% CH₃OH/CH₂C1₂ do 5 % CH₃OH/CH₂Cl₂. Výtěžek 1,5 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku, t.t. 125 - 127 °C. OR: -27,4 °, DMSO (10 mg/ml).

»· 9 99

9999 99

9 9 9

9 9 9

9999 999 99

- 37 9999 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 • · · · 9 9

9 9 9 9

99 99

Příklad 2

Kyselina (S) -[3-methoxypropyl) [[4-[ (2-methylfenylaminokarbonylamino) fenyl]acetyl]amino]acetylamino-4-hexanová

Krok 1

ch₂ci₂

Reakční postup je stejný, jako je popsán v kroku 1 příkladu 1, s tím rozdílem, že se vzchází z 0,834 g (4,5 mmol)

1,1-dimethylethyl-(3S)-3-amino-4-hexenoátu. Získá se 1,46 g hustého žlutého oleje, který na TLC vykazuje jedinou skvrnu. Tento produkt se použije v následujícím kroku.

Krok 2

DMF

TEA

K 10 ml DMF se přidá 0,31 g (1 mmol) sloučeniny A. Pak se přidá 0,18 g (2 mmol) 3-methoxypropylaminu a potom při teplotě místnosti 0,23 ml (2 mmol) TEA. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakce se sleduje TLC v 10% CH3OH/90% CH2CI2. Směs se odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 12 g silikagelu s ělučním gradientem od 2% CH3OH/CH2CI2 do 4% CH3OH/CH2CI2. Výtěžek 0,1 g žlutého oleje, který na TLC vykazuje jedinou skvrnu. Tento produkt se použije v dalším kroku.

0·*0

0 0

0« ·· 0 »« « ·· 00 » « 0

0 0 «

0 0 0

0 0 0

0« « 0

0 0

-38 0 0 • 000 000

Krok 3

Κ 50 ml CH₂C1₂ se přidá 1,4 g (4,4 mmol) sloučeniny B. Pak se přidá 1,4 g (4,8 mmol) N-(2-methylfenyl)-N'-(4'-karboxymethyl)difenylmočoviny, která je jen částečně rozpustná, a 0,74 ml (5,3 mmol) DIEA. Směs se míchá 15 minut, čímž vznikne čirý žlutý roztok. Přidá se 0,98 g (4,8 mmol) EDAC a směs se míchá 3 hodiny. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH v CH₂C1₂. Směs se odpaří k suchu, podrobí se flash chromatografií na 90 g silikagelu s elučním gradientem od 1% CH₃OH v CH₂C1₂ do 5% CH₃OH v CH₂C1₂. Výtěžek 1,8 g bílé pěny.

Krok 4

Ke 35 ml CH₂Cl₂ se při teplotě místnosti přidá 1,7 g sloučeniny C. Pak se přikape 8 ml TFA v 5 ml CH₂C1₂ a směs se míchá 2 hodiny. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH/90% CH₂C1₂. Směs se pak odpaří k suchu, přičemž se několikrá přidá čerstvý CH₂C1₂, aby se odstranila všechns TFA. Produkt se podrobí flash chromatografií na 50 g silikagelu s elučním gradientem od

Φ· ···· ·· *· _ φ · · · « » • Φ · · · 9 · * ····· β···· • · » · · · · · ♦ ···« ·«· ·· ♦ ·· ··

- 39 2% CH₃OH/CH₂C1₂ do 5% CH₃OH/CH₂C1₂, čímž sloučeniny ve formě bílého prášku, t.t ·· se získá

1,5 g titulní

- 90 °C.

Příklad 3

Kyselina (S) -p-[3-methoxypropyl) [[4-[ (2-methylfenylaminokarbonylamino) fenyl]acetyl]amino]acetylamino-3,4-dimethoxybenzenpropanová

Krok 1

Ke 300 ml CH₃OH se přidá 30 g (144,2 mmol) kyseliny

3,4-dimethoxyskořicové. Pak se přidají čtyři kapky H₂SO₄ a směs se refluxuje 4 hodiny. Reakce se sleduje TLC ve směsi 70% ethylacetát/30% hexany. Směs se odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 350 g silikagelu (grade 60, 70 - 230 mesh) ve směsi 20% ethylacetát/80% hexany. Výtěžek sloučeniny A je 14,14 g.

Krok 2

THF

CH₃(CH₂)₃Li

Ke 200 ml THF se přidá 11,8 g (55,8 mmol) (R)-(+)-N-benzyl-a-methylbenzylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a během 30 minut se přikape 34,9 ml (55,8 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanech,). Směs se míchá dalších 30 minut a pak se • · reakční směs ochladí na -78 °C a během 1 hodiny se přikape 6,2 g (27,9 mmol) methyl-3,4-dimethoxycinnamátu, rozpuštěného ve 150 ml THF. Směs se míchá 30 minut při -78 ⁰C a pak se pomalu při -78 °C přikape 25 ml nasyceného roztoku NH₄C1. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, promyje se solankou a odpaří se k suchu. Reakce se sleduje TLC ve směsi

50% ethylacetát/50% hexany. Flash chromatografií na 180 g silikagelu (Merck, grade 9385, 230 - 400 mesh, 60A) se získá 10,5 g hustého žlutého oleje.

Krok 3 H ¹ '2

B Pd(OH)₂ ch₃oh h₂o

HOAc

5,0 g (11,5 mmol) sloučeniny B se přidá ke 250 ml CH₃OH, 25 ml H₂O a 7,5 ml kyseliny octové. Přidá se 1 g Pearlmanova katalyzátoru (Pd(OH.)₂) . Přpijí se balónek s. vodíkem a směs se .míchá ve vodíkové atmosféře 16 hodin při teplotě místnosti. Reakce se sleduje TLC v 5% CH3OH/CH₂C1₂. Směs se zfiltruje. přes celit, promyje se CH₃OH, a filtrát se odpaří k suchu. K suchému odparku se přidá CH₂C1₂ a roztok se promyje solankou, zalkalizovanou nasyceným roztokem NaHCO₃. Směs se odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 150 g silikagelu (230 - 400 mesh) s elučním gradientem od 1% CH₃OH/CH₂C1₂ do 4% CH₃OH/CH₂C1₂. Výtěžek 1,54. g žlutého oleje.

A.

Krok 4 ₀

Jl^Br

Br

C -TEA ch₂ci₂

K 9 ml CH2CI2 se přidá 0,2 g (0,8 mmol) sloučeniny C a 0,13 ml (0,9 mmol) TEA. Směs se míchá 10 minut a pak se ochladí na 0 °C. Během 15 minut se přikape 0,08 ml (0,9 mmol) bromacetylbromidu v 1 ml CH2CI2. Směs se míchá 3 hodiny, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se sleduje TLC ve směsi 50% ethylacetát/50% hexany. Po ,odpaření k suchu se odparek podrobí flash chromatografii na 30 g silikagelu (Merck, grade 9385, 230 - 400 mesh, 60A) ve směsi

25% ethylacetát/75% hexany. Výtěžek 0,237 g hustého žlutého oleje, který vykazuje jedinou skvrnu na TLC. Tento.produkt se použije v dalším kroku.

Krok 5

DMF

TEA

K 10 ml DMF se přidá 0,36 g (1 mmol) sloučeniny D a 0,18 g (2 mmol) 3-methoxypropylaminu. Při teplotě místnosti se přidá 0,23 ml TEA a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakce se sleduje TLC v 10% CH3OH/90% CH.2CI2. Po odpaření k suchu se zbytek podrobí flash chromatografii na 12 g silikagelu, s elučním gradientem od 2% CH3OH/CH2CI2 do 4% CH3OH/CH2CI2. Výtěžek 0,1 g žlutého oleje, který vykazuje jedinou skvrnu na TLC. Tento produkt se použije v následujícím kroku.

• · • · · ·

-42 Krok β

Ο ch₂ci₂

Κ 5 ml CH₂C1₂ se přidá 0,1 g (0,27 mmol) sloučeniny E a 0,0853 g (0,30 mmol) N-(2-methylfenyl)-N'-(4'-karboxymethyl)difenylmočoviny, která je jen částečně rozpustná, a 0,056 ml (0,34 mmol) DIEA. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, čímž vznikne čirý žlutý roztok. Přidá se 0,058 g (0,30 mmol) EDAC a směs se míchá 3 hodiny. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH/90% CH₂C1₂. Směs se odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 90 g silkagelu s elučním gradientem od 1% CH₃OH/CH₂C1₂ do 5% CH₃OH/CH₂C1₂. Výtěžek 0,113 g bílé pěny..

Krok 7

LiOH H₂O

F

O

Ke směsi 21 ml THE a 8 ml vody se přidá 0,36 g (0,57 mmol) sloučeniny F. Pak se během 5 minut přikape roztok 0,36 g (0,86 mmol) LiOH v 1 ml vody a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakce se sleduje TLC v 10% CH₃OH/CH₂C1₂. Směs se odpaří k suchu a odparek se podrobí flash chromatografií na 20 g silikagelu s elučním gradientem od

100% CH₂C1₂ do 5% CH₃OH/CH₂C1₂. Získá se 0,36 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku, t.t. 118 - 123 °C.

OR: -33,6°, DMSO (10 mg/ml).

Příklad 4

Sodná sůl kyseliny (S) -p-[3-methoxypropyl) [[4—[(2-methylfenylaminokarbonylamino) f enyl]acetyl]amino]acety lamino-4-methoxybenzenpropanové

Krok 1

K 250 ml CH₃OH se přidá 50 g (280,8 mmol) kyseliny

4-dimethoxyskořicové a 2 ml konc. H₂SO₄ a směs se refluxuje 6 hodin. Reakce se sleduje TLC ve směsi

70% ethylacetát/30% hexany. Po odstranění asi 30 ml CH₃OH se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se zkrystalovat. Produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49,23 g.

Krok 2

THF

CH₃(CH₂)₃Li

Ke 300 ml THF se přidá 10,99 g (52 mmol) (R)-(+)-N-benzyl-α-methylbenzylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a během 30 minut se přikape 32,5 ml (52 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Směs se míchá dalších 30 minut a pak se ochladí na • * ft · • ·

-44 • ·

-78 C. Pak se přikape během 1 hodiny roztok 5 g (26 mmol) methyl-4-methoxycinnamátu ve 100 ml THF a směs se míchá 30 minut při -78 °C. Při této teplotě se přikape pomalu 25 ml nasyceného roztoku NH₄C1, směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti, promyje se solankou a zahustí k suchu. Reakce se sleduje TLC ve směsi 50% ethylacetát/50% hexany. Flash chromatografie na 180 g silikagelu (Merck, grade 9385,

230 - 400 mesh, 60A) poskytne 9,738 g hustého slabě žlutého

oleje (který krystalizaci ze bílé krystaly).
Krok 3	h2
B	Pd(OH)
CH3OH, l·
	HOAc

thylacetát/hexany poskytne

C

7,74 g (19,2 mmol) sloučeniny B se přidá ke směsi 250 ml CH₃OH, 25 ml H₂0 a 7,5 ml kyseliny octové. Přidá se 1 g Pearlmanova katalyzátoru. Připojí se balónek s vodíkem a směs se míchá ve vodíkové atmosféře 16 hodin při teplotě místnosti. Reakce se sleduje TLC v 5% CH3OH/CH₂C1₂· Směs se zfiltruje přes celit, který se pak promyje CH₃OH, a filtrát se odpaří k suchu.

K suchému odparku se přidá CH₂C1₂ a roztok se promyje solankou, zalkalizovanou nasyceným roztokem NaHCC^. Směs se odpaří k suchu a podrobí se flash chromatografií na 150 g silikagelu (230 - 400 mesh) s élučním gradientem od 1% CH₃OH/CH₂C1₂ do 4% CH3OH/CH₂C1₂. Výtěžek 3,4 g světležlutého oleje (který krystalizaci ze směsi ethylacetát/hexany poskytne bílé krystaly).

• 4 » · 4 «

4 4 «

4 4 · • ·· · ···<

· 4 4 4·

Krok 4

D

K 25 ml CH₂C1₂ se přidá 0,8 g (3,82 mmol) sloučeniny C a

0,62 ml (4,4 mmol) TEA. Směs se míchá 10 minut a pak se ochladí na 0 °C. Během 15 minut se přikape 0,38 ml (4,4 mmol) bromacetylbromidu v 5 ml CH₂C1₂. Směs se míchá 3 hodiny,' přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se sleduje TLC ve směsi 50% ethylacetát/50% hexany. Po odpaření k suchu se odparek podrobí flash chromatografií na 30 g silikagelu (Merck, grade 9385, 230 - 400 mesh, 60A) ve směsi

25% ethylacetát/75% hexany. Výtěžek 1,3 g hustého žlutého oleje, který vykazuje jedinou skvrnu na TLC. Tento produkt se použije v dalším kroku.

Krok 5

DMF

TEA

K 70 ml DMF se přidá 1,3 g (3,94 mmol) sloučeniny D a 0,667 g (7,49 mmol) 3-methoxypropylaminu. Při teplotě místnosti se přidá 1,05 ml (7,49 mmol) TEA a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakce se sleduje TLC ve směsi 10% CH3OH/90% CH₂C1₂. Po odpaření k suchu se zbytek podrobí flash chromatografií na 75 g silikagelu s elučním gradientem oď ♦ · • * * to ·♦ ·· ·· • ·· • · ·· ····

-46 2% CH₃OH/CH₂C1₂ do 4% CH3OH/CH2CI2. Výtěžek 1,29 g žlutého oleje, který vykazuje jedinou skvrnu na TLC. Tento produkt se použije v následujícím kroku.

Krok 6

DIEA

EDAC

CH₂CI₂

K 30 ml CH2CI2 se přidá 0,72 g (2,1 mmol) sloučeniny E a 0,739 g (2,6 mmol) N-(2-methylfenyl)-N'-(4'-karboxymethyl)difenylmočoviny, která je jen částečně rozpustná, a 0,46 ml (2,6 mmol) DIEA. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, čímž vznikne čirý žlutý roztok. Přidá se 0,499 g (2,6 mmol). EDAC a směs se míchá 3 hodiny. Reakce se sleduje TLC ve směsi 10% CH3OH/90% CH2CI2. Směs še odpaří k suchu, podrobí se flash chromatografii na 90 g silikagelu s elučním gradientem od 1% CH3OH/CH2CI2 do 5% CH3OH/CH2CI2. Výtěžek 0,920 g bílé pěny.

Ke 30 ml ethanolu a 8 ml vody se přidá 0,90 g (1,49 mmol) sloučeniny F. K této směsi se přidá 0,057 g (1,42 mmol) NaOH v 1 ml vody. Směs se míchá 3,5 hodin při teplotě místnosti, pak se produkt odfiltruje a vysuší. Výtěžek 0,720 g titulní

00 0000

0 0 · 0 ·^! 0 ·

00 ·

0»

0 0 ¹

0 0 • 0 · 0 sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. 216 - 218 C (rozklad).

OR: -21,069°, v DMSO (5,3 mg/ml).

Příklad 5

Obdobným způsobem jako je popsáno v předchozích příkladech se připraví sloučeniny vzorce ^R2 ^cooh o

	Ra	0 kxTXJ N T H	Π N R li H K4 o T
Sloučenina	Ra	T	r2	r4	T.t. (°C)
(a)	ch3	NH	(CH2) 4och3	3,4-dimethoxyfenyl	114-117 (rozkl.)
(b)	ch3	NH	(CH2) 4och3	fenyl	116-118 (rozkl.)
(c)	ch3	CH2	(CH2)3OCH3	4-methoxyfenyl	127-130 (rozkl.)
(d)	H .	NH	(CH2)3OCH3	fenyl	107-111 (rozkl.)
(e)	Cl	NH	(CH2)3OCH3	' fenyl	118-122 (rozkl.)
(f)	nh2	NH	(CH2)3OCH3	fenyl	105-109 (rozkl.)

.. ..

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ftft · · · ·

   Str' (I) alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina s

   1. Sloučenina vzorce I ^R2 I

   R₁zCk_Y/'^N\_z.

   kde

   Ri je alkylová skupina, skupina, cykloalkylová přikondenzovanou arylovou skupinou, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (aralkylová skupina.) , alkenylová nebo alkínylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, biarylová skupina, alkoxylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, alkoxylová skupina substituovaná arylovou skupinou (aralkoxylová skupina), alkenoxylová nebo alkinoxylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina nebo alkinylaminová skupina, alkylaminová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkenylaminová nebo alkinylaminová skupina substituovaná arylovou skupinou, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, alkylová skupina substituovaná N-alkylureidovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-arylureidovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylkarbonylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aminokarbonylovou skupinou, heterocyklylová skupina, alkylová skupina •substituovaná heterocyklylovou skupinou, aminová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou, aralkylová skupina substituovaná karboxyalkylovou skupinou, arylová skupina s přikondenzovanou oxokarbocyklylovou skupinou, nebo heterocyklylalkylová skupina;

   • ti titititi ti • ti ti ti • ti ti • ti ti ti ti ti ti • ti ti ti ti

   R₂ je (CH₂) _q-v- (CH₂) q'-V_r-R₈;

   R₃ je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, nebo heteroarylová skupina;

   R₄ je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkinylová skupina a alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, heterocyklylová skupina, heterocyklylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, amidová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina, mono- nebo diarylaminokarbonylová skupina, alkylarylaminokarbonylová skupina, diarylaminokarbonylová skupina, mono- nebo diacylaminokarbonylová skupina, aromatická nebo alifatická acylová skupina, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny obsahující aminovou 'skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, mononebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu, diarylaminovou skupinu, mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu, thioalkinoxylovou skupinu, thioaryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

   R₅ je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou; alkylová skupina popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny obsahující aminovou skupinu,· atom halogenu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, mono- nebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu^ mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu,

   - 50 • · ft · - · · * • ft ftft ftft ft· · • · · ftftftft • ft · ftft ftft thioalkinoxylovou skupinu, thioaryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

   Rg je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, aralkylová skupina, alkenylová nebo alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkoxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aralkoxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (aryl-substituovanou alkyloxykarbonylaminovou) skupinou, alk-ylová skupina substituovaná thiolovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylsulfonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (hydroxy-substituovanou alkylthio)skupinou, alkylová skupina substituovaná thioalkoxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná acylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná alkylsulfonylaminovou skupinou, alkylová skupina substituovaná arylsulfonylaminovou skupinou, morfolinoalkylová skupina, thiomorfolino-alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná morfolinokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná thiomorfolinokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-(alkyl, alkenyl nebo alkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná (N,N-dialkyl, dialkenyl nebo dialkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, acylaminoalkylová skupina substituovaná dialkylaminovou skupinou; nebo postranní řetězec aminokyseliny vybrané ze skupiny arginin, asparagin, glutamin, S-methylcystein, methionin a jeho odpovídající sulfoxidové a sulfonové deriváty, glycin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, alanin, ornithin, histidin, glutamin, valin, threonin, serin, kyselina asparagová, betakyanoalanin a allothreonin;

   • 9 9 9

   9 9 9

   9 9 9

   - 51 99 9999 • 9 9

   9 9 9

   R₇ a Rg nezávisle na sobě jsou jsou atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, karbocyklická arylová skupina, heteroarylové skupina; nebo alkylová, alkenylová, karbocyklická arylová, nebo heteroarylové skupina substituovaná 1-3 substituenty zvolenými ze skupiny, obsahující aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, mono- nebo dialkylaminovou skupinu, mononebo diarylaminovou skupinu, alkylarylaminovou skupinu, diarylaminovou skupinu, mono- nebo diacylaminovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu, thioalkenoxylovou skupinu, thioalkinoxylovou skupinu, thio.aryloxylovou skupinu, a heterocyklylovou skupinu;

   nebo R2 a Rg spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit heterocyklus;

   V je atom kyslíku, skupina NH, atom síry, skupina SO, nebo skupina SO2;

   X je skupina CO2R5, skupina PO3H, skupina SO2R5, skupina SO3H, skupina OPO3H, skupina CO₂H nebo skupina CON(R₄)2;

   W je skupina CH nebo atom dusíku;

   Y je skupina CO, skupina SO₂ nebo skupina P0₂;

   Z je skupina (CH₂)_n'< skupina CHRg nebo skupina NR₇;

   n a n' jsou 0-4; m j e 1 - 4 ,ρ je 1 - 4;

   q a q' jsou 1 - 5; a r je 0 nebo 1;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ri je arylová skupina.

   ft· ftftftft
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, že Ri je fenylová skupina substituovaná N-arylureidovou skupinou.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R4 je atom vodíku, . alkylová skupina, alkenylová skupina, karbocyklická arylová skupina, nebo heteroarylová skupina.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, žeXje skupina CO₂H nebo skupina. CO₂alkyl.Sloučenina podle nároku 1 vzorce la, ' Ro o

   >W (la) kde

   R₂ je alkylová skupina o jednom až osmi atomech uhlíku, substituovaná alkyloxylovou skupinou o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

   R₄ je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, karbocyklická arylová skupina, nebo heteroarylová skupina; X je skupina CO₂H nebo skupina CO₂alkyl;

   přičemž ostatní symboly jsou definovány ve vzorci I v nároku 1; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
6. 7. Sloučenina podle nároku 6, vyznačující se tím, že Ri je arylová skupina; R₂ je methoxy-n-propylová skupina; R3 je atom vodíku; R₄ je alkenylová skupina nebo arylová skupina; X je skupina CO₂H; n je 0; a W je skupina CH.

   i

   -53• ftftft ft . Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ib ft* ftftftft • ft ftft • ftft · ft · · · • ftft ftft · • ftftft · • ftft . ftft (lb) kde

   Ri je N-arylureidofenylová skupina;

   Rz je alkylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná alkyloxylovou skupinou o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

   R3 je atom vodíku;

   R₄ je atom vodíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, nebo karbocyklická arylová skupina;

   n je 1 nebo 2;

   mjel, 2 n e o o 3;

   X je skupina COOH nebo skupina CO₂R₅; a

   Ró je popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. 9. Sloučenina podle nároku 8, vyznačující se tím, že Ri je N-(popřípadě substituovaný fenyl)ureidofenylová skupina;

   R₂ je methoxypropylová skupina;

   R3 je atom vodíku;

   R₄ je alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina; n je 1;

   m je 1; a

   X je skupina COOH.

   99 9999

   9 9

   - 54 9

   9999

   9 9 9 9

   9 9 9 ·

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99

   9 9 9 • · ·

   9 9 9 9

   9 9 9

   99 9
8. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vzorce Id (Id) kde Ri, R2, R3, R<, X/ Y, Z, m, n a p jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 11. Sloučenina vzorce lc kde

   R_a je atom vodíku, methylová skupina, atom chloru nebo skupina NH₂;

   R₂ je skupina (CH₂)₃OCH₃ nebo skupina (CH₂)₄OCH₃;

   R₄ je skupina - (CH) = (CH)-CH₃, fenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo 3,4-dimethoxyfenylová skupina; a T je skupina NH nebo skupina CH₂; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. 12. Sloučenina podle vyznačuj íc léčebný prostředek.

    kteréhokoliv z předchozích nároků, í m, že se použije jako “ 53 - φ* * * · * · · · · · ·*·· »·· ·« · ·· ··
11. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, popřípadě s farmaceuticky .přijatelným nosičem.
12. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije jako antagonista VLA-4.
13. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující s e t i m, že se použije při léčbě zánětlivých, « imunitních a autoimunitních onemocnění.
14. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro ^;přípravu léčiva při léčbě onemocnění, zprostředkovaných

    VLA-4.
15. 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu léčiva pro léčbu zánětlivých, imunitních nebo autoimunitních onemocnění.