MXPA06010384A - Composicion farmaceutica combinada para la inhibicion de la declinacion de las funciones congnoscitivas. - Google Patents

Composicion farmaceutica combinada para la inhibicion de la declinacion de las funciones congnoscitivas.

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MXPA06010384A
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phenyl
decline
dimethylaminoethoxy
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MXPA06010384A
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Gyoergy Levay
Istvan Gacsalyi
Laszlo Gabor Harsing
Gyula Simig
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Egis Gyogyszergyar Nyrt
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Abstract

La invencion se relaciona con una composicion farmaceutica combinada para la inhibicion de la declinacion de las funciones cognoscitivas que comprende el como componente A) (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N, N-(dimetilaminoetoxi)] -2-fenil-1, 7, 7,-trimetilbiciclo] 2-fenil-1.7.-trimetilbuciclo -[2.2.1]heptano de la forma (I) o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo y como un componente de B) un inhibidor nootropico de la enzima acetilcolinesterasa y/o un ingrediente farmaceutico activo el cual exhibe un efecto benefico sobre los procesos cognoscitivos se mezcla con soportes y/o agentes auxiliares farmaceuticos inertes, adecuados. La composicion farmaceutica combinada de acuerdo a la presente invencion puede ser usada particularmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otra enfermedad que muestre sintomas similares, enfermedades acompanadas por mal funcionamiento de las capacidades intelectuales (por ejemplo, declinacion mental en la esquizofrenia, declinacion mental en los ancianos (demencia seil), sindrome de Korsakoff, sindrome de Huntington, sindrome de Parkinson o declinacion mental producida por el alcoholismo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA COMBINADA PARA LA INHIBICIÓN DE LA DECLINACIÓN DE LAS FUNCIONES COGNOSCITIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición farmacéutica combinada para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas.
ANTECEDENTES TÉCNICOS El (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetilamipoetoxi) ]-2- fenil-1, 7, 7-trimetoxibiciclo [2.2.1] heptano de fórmula (Nombre Internacional No Patentado: deramciclano) es un ingrediente farmacéutico activo, anxiolítico, el cual cae bajo la Fórmula General de la HU 179,174. La preparación del deramciclano es descrita en la HU 212,574. El Deramciclano mostró efectos considerables en diferentes modelos de ansiedad y tensión con animales. En la prueba de beber con castigo de Vogel el deramciclano fue activo en 1 y 10 mg/kg después de la administración oral [Gacsályi et . Al, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res . 40 :p. 338-348 , (1997). ] . En el modelo de interacción social el compuesto incrementó el tiempo invertido en interacciones sociales después del tratamiento oral único con 0.7 mg/kg. En el modelo de luz-oscuridad [Crawley, J. N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural . actions of benzodiazepine, Pharmacol . Biochem . Behavior, 15 : p . 695- 699 (1981) ] , el deramciclano probó ser activo en una sola dosis oral de 3 mg/kg sc. En el modelo de absorción en mármol [Broekkamp, C. L. et al, Major Tranquillizers Can Be on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice . Eur. J. Pharmacol . 126 :p 223-229, (1986) ] la molécula fue activa en 10 y 30 mg/kg después del tratamiento oral. Con respecto al mecanismo de acción, el compuesto se unió significativamente a los receptores 5-HT2c y 5-HT2A centrales [Gacsályi et . Al , Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res . 40 : p . 338-348, (1997) ] . Numerosos estudios clínicos y observaciones sostienen que las enfermedades caracterizadas por la declinación de las funciones intelectuales y mentales y/o demencia senil de los ancianos son acompañadas principalmente por anormalidad y discapacidad de la esfera emocional y comportamiento. Los cambios en las funciones cognoscitivas que afectan la actividad del sistema nervioso superior dan como resultado una capacidad de adaptación lo cual conduce a ansiedad y/o depresión. De acuerdo a la literatura, la ansiedad se presenta y acelera la declinación cognoscitiva en 68-71% de los pacientes que padecen de enfermedad Alzheimer [Ferretti et al., Anxiety and Alzheimer'' s disease. J. Geriatr.
Psychiatry. Neurol., Spring, 14(1), 52-58 (2001)]. En pacientes que padecen la enfermedad de Huntington, ocurrió un alto número de síntomas neuropsiquiátricos entre los cuales la ansiedad y la disforia fueron los más prominentes [Paulsen et al., Neuropsychiatric aspects of Huntington' s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. , 71(3), 310-314, (2001)]. En las demencias de origen diferente, la ansiedad es tratada por farmacoterapia adyuvante [Ro jas-Fernandez et al., Pharmacotherapy of behavioural and psycholpgical symptoms o f dementia. Pharmacotherapy, 21(1) 74-102, (2001)].
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica combinada para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano de Fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional el cual exhibe un efecto benéfico sobre el proceso cognoscitivo, en mezcla con soportes farmacéuticos inertes y/o agentes auxiliares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La ventaja de la composición farmacéutica combinada de la presente invención es que incrementa considerablemente la calidad de vida de los pacientes tratados al poseer efectos benéficos sobre las funciones cognoscitivas (memoria,- atención, percepción, aprendizaje) y tener al mismo tiempo influencia favorable sobre la esfera emocional y del comportamiento. El beneficio adicional de la composición farmacéutica combinada de la presente invención es que los pacientes tratados son generalmente personas viejas para quienes tomar varios tipos de medicina es problemático. Esto podría ser resuelto con la ayuda de la composición farmacéutica combinada de la presente invención, donde una sola medicina es apropiada para manejar sus condiciones, dando como resultado un mejor cumplimiento de los pacientes. La presente invención se basa en el reconocimiento de que los efectos .anxiolítico, antitensión y reductores de miedo o temor del deramciclano de Fórmula I o las sales de adición de ácido adecuadas del mismo aplicadas como componente A) y los efectos de los nootrópicos, inhibidores de la enzima acetil colinesterasa u otras medicinas que tiene efecto benéfico sobre procesos cognoscitivos aplicadas, como componente B) potencian mutuamente su efecto entre sí. La composición farmacéutica combinada de la presente invención puede - ser aplicada a las siguientes indicaciones: enfermedad de Alzheimer o enfermedades que muestren síntomas similares a la enfermedad de Alzheimer, enfermedades acompañadas por mal funcionamiento de las capacidades intelectuales (por ejemplo, declinación mental en la esquizofrenia) , declinación mental en ancianos (demencias en los ancianos) , síndrome de Korsakoff, síndrome- de Huntington, síndrome de Parkinson o declinación mental producida por el alcoholismo. La composición farmacéutica combinada de acuerdo a la presente invención comprende como componente A) preferiblemente (IR, 2S, R) - (-) -2- [N,N- (dimetila inoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-E-butandioato (1:1).
La composición farmacéutica combinada de acuerdo a la presente invención comprende como componente A) de manera particularmente preferible (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1]- heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual contiene no más de 0.2% de (IR, 3S, 4R) - (-) -3- [2-N,N- (dimetilaminoetil) ] -1, 7, 7-trimetil- biciclo [2.2. l]heptan-2-ona de Fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una modalidad particularmente preferible de la presente invención la composición farmacéutica combinada comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-(E)-butendioato(l:l) el cual contiene no más .de 0.2% de (IR, 3S, 4R) - (-) -3- [2-N,N- (dimetilaminoetil) ] -1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-on-2- (E) -butendioato (1: 1) . La composición farmacéutica combinada de acuerdo a la presente invención comprende como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos. Como nootrópico puede ser usado preferiblemente piracetam, aniracetam, oxiracetam o pramiracetam. Como inhibidor de la enzima acetil colinesterasa puede ser usado preferiblemente galanta ina, rivastigmina o donezepil. Como componente B) adicional puede ser usado vinpocetina, un antagonista de calcio (por ejemplo, nifedipina, nimodipina, amlodipina, .felodipina etc.) o un antioxidante (por ejemplo Vitamina E) . El término "de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable" se relaciona con sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Para la formación de la sal puede usarse por ejemplo ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico. El (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano de la Fórmula I puede ser usado de manera particularmente ventajosa en forma del fumarato, es decir, (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo- [2.2.1]-heptan-2- (E) -butendioato (1 : 1) . El (IR, 2S,4R)-(-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ]-2~ fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de' ácido farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene no más de 0.2% de (IR, 3S, R) - (-) -3- [N,N- (dimetilaminoetil) ] -1, 1 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2- ona de Fórmula II o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo es descrito en la solicitud de patente Húngara HU 1559/99. La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede ser preparada en formas galénicas generalmente usadas en industria farmacéutica. Las composiciones pueden ser sólidas o líquidas (por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, soluciones, etc.). Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oral o parenteralmente, de manera preferible oralmente. Las composiciones farmacéuticas combinadas de acuerdo a la presente invención pueden ser preparadas por procedimientos de la industria farmacéutica, conocidos per se . De acuerdo a un aspecto más de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas, el cual comprende administrar, como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos o portadores farmacéuticos inertes y/o agentes auxiliares y llevar la mezcla a una forma galénica. De acuerdo a un aspecto aún más de la presente invención se proporciona el uso de' una combinación que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas. De acuerdo a un aspecto aún más de la presente invención se proporciona el uso de una combinación q e comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas. De acuerdo a un aspecto aún más de la presente invención se proporciona un -proceso para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas, el cual comprende administrar al paciente que necesite de ese tratamiento una dosis farmacéuticamente efectiva de una combinación que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo- [2.2.1]heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos. De acuerdo a un aspecto aún más de la presente invención se proporciona el uso de (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]-heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para incrementar el efecto de los nootrópicos, inhibidores de la enzima acetil colinesterasa y/o ingredientes farmacéuticos activos adicionales los cuales exhiben un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos . Los detalles adicionales de la presente invención se encuentran en los siguientes Ejemplos sin limitar el alcance de .protección a los Ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplol Combinación del deramciclano y galantamina Un intervalo de dosis preferido es de 0.1-50 mg/matriz de deramciclano y 832 mg/matriz de galantamina. Un intervalo de dosis más preferible es un 1-30 mg/matriz de deramciclano y 10-25 mg/matriz de galantamina. El intervalo de dosis más preferido es de 2-10 mg/matriz de deramciclano y 10-20 mg/matriz de galantamina.
Ejemplo 2 Combinación de deramciclano y piracetam Un intervalo de dosis preferido es de 0.1-50 mg/matriz de deramciclano y 100-1500 mg/matriz de piracetam.
Un intervalo de dosis más preferible es un 1-30 mg/matriz de deramciclano y 500-1200 mg/matriz de piracetam. El intervalo de dosis más preferido es de 2-10 mg/matriz de deramciclano y 750-1000 mg/matriz de piracetam. Ejemplo 3 Combinación de deramciclano y donezepil Un intervalo de dosis .preferido es de 0.1-50 mg/matriz de deramciclano y 0.5-10 mg/matriz de donezepil. Un intervalo de dosis más preferible es un 1-30 mg/matriz de deramciclano y 1-10 mg/matriz de donezépil. El intervalo de dosis más preferido es de 2-10 mg/matriz de deramclclano y 5-10 mg/matriz de donezepil.
Ejemplo 4 Combinación de deramsiclano y vinposetina Un intervalo de dosis preferido es de 0.1-50 mg/matriz de deramciclano y 1-50 mg/matriz de vinpocetina. Un intervalo de dosis más preferible es un 1-30 mg/matriz de deramciclano y 5-40 mg/matriz de vinpocetina. El intervalo de dosis más preferido es de 2-10 mg/matriz de deramciclano y 10-30 mg/matriz de vinpocetina.
Ejemplo 5 Combinación de deramciclano y vitamina E (antioxidante) Un intervalo de dosis preferido es de 0.1-50 mg/matriz de deramciclano y 1-1300 mg/matriz de vitamina E. Un intervalo de dosis más preferible es un 1-30 mg/matriz de deramciclano y 50-300 mg/matriz de vitamina E. El intervalo de dosis más preferido es de 2-10 mg/matriz de deramciclano y 100-300 mg/matriz de vitamina E.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica combinada para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]- heptano de Fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional el cual exhibe un efecto benéfico sobre el proceso cognoscitivo en mezcla con portadores farmacéuticos inertes y/o agentes auxiliares adecuados . 2.' Composición farmacéutica combinada según la Reivindicación 1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que muestran síntomas similares, enfermedades acompañadas por mal funcionamiento de- las capacidades intelectuales (por ejemplo, declinación mental en la esquizofrenia) , declinación mental en ancianos (demencias en ancianos) , síndrome de Korsakoff, síndrome de Huntington, síndrome de Parkinson o declinación mental producida por alcoholismo. 3. Composición farmacéutica combinada según la Reivindicación 1 o 2 que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7- trimetilbiciclo [2.2. l]heptan-2- (E) -butendioato (1: 1) . 4. Composición farmacéutica combinada según la Reivindicación 1 que comprende como componente A) (1R,2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-1, 7, 7- trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual contiene no más de 0.2% de. (IR, 3S, 4R) -(-) -3- [2-N,N- (dimetilaminoetil) ] - 1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]heptan-2-ona de la fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Composición farmacéutica combinada según la Reivindicación 4 que comprende (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N-(dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]-heptan-2- (E) -butendioato (1: 1) , la cual contiene no más de 0.2% de (IR, 3S,4R)-(-) -3- [2-N,N- (dimetilaminoetil) ] -1,7,7- trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-on-2- (E) -butendioato (1:1) . 6. Composición farmacéutica combinada según cualquiera de las Reivindicaciones 1-5 que comprende como componente B) piracetam, aniracetam, oxiracetam, pramiracetam, galantamina, rivastigmina, donezepil, vinpocetina un antagonista- de calcio o un atioxidante. 7. Proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas par la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas, el cual comprende mezclar como componente A) (IR, 2S, 4R) -(-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2- fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos con reportes farmacéuticos inertes y/o agentes auxiliares y llevar la mezcla a una forma galénica. 8. Uso de una combinación que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) -(-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas. 9. Uso de una combinación que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) -(-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2- fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de la declinación de las funciones cognoscitivas. 10. Procesos para la inhibición de - la declinación de las funciones cognoscitivas, el cual comprende administrar ' al paciente que necesite de ese tratamiento una dosis farmacéuticamente efectiva de una combinación que comprende como componente A) (IR, 2S, 4R) - (-)-2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-l, 7, 7-trimetilbiciclo- [2.2.1] heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como componente B) un nootrópico, un inhibidor de la enzima acetil colinesterasa y/o un ingrediente farmacéutico activo adicional que tiene efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos . 11. Uso del (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [N,N- (dimetilaminoetoxi) ] -2-fenil-1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1]-heptano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para un incremento del efecto de los nootrópicos, inhibidores de la enzima acetil colinesterasa y/o ingredientes farmacéuticos activos adicionales los cuales exhiben un efecto benéfico sobre los procesos cognoscitivos.
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