MXPA06010179A - Medidor de analitos de fluido corporal y sistema de cartucho para realizar ensayos de enlaces especificos y analisis quimicos en general combinados. - Google Patents

Medidor de analitos de fluido corporal y sistema de cartucho para realizar ensayos de enlaces especificos y analisis quimicos en general combinados.

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Abstract

Una combinacion de medidor de analitos de fluidos corporales y sistema de cartucho, que tiene: (a) un medidor de analito de fluidos corporales, con: un alojamiento; un circuito logico colocado dentro del alojamiento; un exhibidor visual colocado en el alojamiento; y un sistema de medicion colocado dentro del alojamiento; y (b) un cartucho, que tiene: cuando menos una tira de ensayo de flujo lateral, la tira de ensayo de flujo lateral tiene: (i) una matriz de transporte de flujo lateral; (ii) una zona de ensayo de enlace especifico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar une ensayo de enlace especifico, para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de quimica general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de quimica general parta producir una respuesta detectable; en donde el cartucho se dimensiona para ser recibido en el medidor de analito de fluido corporal, de manera tal que el sistema de medicion se ubica para detectar las respuestas en la zona de ensayo de enlace especifico y la zona de ensayo de quimica general en la tira de ensayo de flujo lateral.

Description

MEDIDOR DE ANALITOS DE FLUIDO CORPORAL Y SISTEMA DE CARTUCHO PARA REALIZAR ENSAYOS DE ENLACES ESPECÍFICOS Y ANÁLISIS QUÍMICOS EN GENERAL COMBINADOS Solicitudes Relacionadas
[0001] La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/551,595, presentada en marzo 8, 2004, con título "Multi-Use Body Fluid Analyte Meter and Associated Cartridges", toda la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia completamente para todos los propósitos . Campo Técnico
[0002] La presente invención se refiere a sistemas de mediciones de analitos de fluidos corporales en general y una modalidad ejemplar, a sistemas de medición de hemoglobina Ale (HbAlc) . Antecedentes de la Invención
[0003] Para muchos analitos tales como los marcadores para embarazo y ovulación, son apropiadas pruebas cualitativas o semi-cuantitativas . Sin embargo, hay una variedad de analitos que requieren una cuantificación precisa. Estos incluyen glucosa, colesterol, cholesterol HDL, triglicéridos, una variedad de drogas terapéuticas tales como teofilina, niveles de vitamina, y otros indicadores de la salud. En general, su cuantificación se ha logrado a través del uso de un instrumento. Aunque son convenientes para análisis clínicos, estos métodos en general son indeseables para pruebas en el sitio-de-atención en los consultorios de los médicos y en el hogar, debido al costo del instrumento.
[0004] Los así denominados ensayos analíticos "cuantitativos" en la técnica previa, de hecho no producen un resultado cuantitativo real. Por ejemplo, la patente de los E.U.A. No. 5,073,484 otorgada a Swanson describe "determinación cuantitativa de un analito" al utilizar una cascada de múltiples zonas de prueba umbrales . Cada zona de prueba indica en una forma binaria que la cantidad de un analito en una muestra está ya sea por encima o por debajo de una cierta concentración predeterminada. Cada zona de prueba de esta manera determina solo una comparación respecto a un valor umbral y no una concentración exacta de analito. Entre zonas de prueba sucesivas, solo puede determinarse un intervalo para la concentración de analito. Incluso comparando los resultados de cada una de las zonas de prueba, no se puede determinar la concentración exacta de analito. Un ensayo cuantitativo real no se describe. Además, la curva de calibración del ensayo Swanson es discontinua, identificando puntos de datos discretos sin interpolación entre ellos.
[0005] Otro analito específico que requiere cuantificación precisa es hemoglobina Ale (HbAlc) , una forma de hemoglobia glicada que indica un control de azúcar en la sangre de un paciente sobre el periodo de dos a tres meses precedente . HbAlc se forma cuando la glucosa en la sangre se combina en forma irreversible con hemoglobina para formar hemoglobina glicada estable. Ya que la duración de vida normal de los glóbulos rojos es de 90 a 120 días, HbAlc solo se eliminará cuando los glóbulos rojos se reemplazan. Valores HbAlc de esta manera son directamente proporcionales a la concentración de glucosa en la sangre sobre toda la extensión de vida de los glóbulos rojos y no están sometidos a fluctuaciones que se ven con la supervisión de glucosa en la sangre diaria.
[0006] La Asociación Americana de Diabetes (ADA = American Diabetes Association) recomienda HbAlc como la major prueba para encontrar si el azúcar en la sangre de un paciente está bajo control con el tiempo. El desempeño de la prueba se recomienda cada tres meses para pacientes tratados con insulina, durante cambios de tratamiento o cuando se eleva la glucosa en la sangre .
Para pacientes estables con agentes orales, la frecuencia recomendada es al menos dos veces al año.
[0007] Mientras que el valor HbAlc es un índice de la glucosa en la sangre promedio sobre el periodo precedente de dos a tres meses, se ponderan los valores de glucosa más reciente. Esta sesgo o derivación se debe a la destrucción y reemplazo natural de glóbulos rojos del cuerpo. Debido a que los glóbulos rojos constantemente se destruyen y reemplazan, no requieren 120 días para detectar un cambio clínicamente significativo en HbAlc siguiendo un cambio significante en glucosa en la sangre promedio. De acuerdo con esto, aproximadamente 50% del valor HbAlc representa la concentración promedio de glucosa sobre los 30 días inmediatamente previos, aproximadamente 25% del valor HbAlc representa la concentración promedio de glucosa en los 60 días precedentes y el restante 25% del valor HbAlc representa la concentración promedio de glucosa en los 90 días precedentes .
[0008] El Programa de Estandarización de Glicohemoglobina Nacional (NGSP = National Glycohemoglobin Standardization Program) certifica a laboratorios y procedimientos de prueba para HbAlc, así como establece un protocolo de precisión y otros programas estandardizados. Recientes estudios han enfatizado el valor clínico y terapéutico de tener resultados de HbAlc inmediatamente en el contexto de una visita al consultorio del médico. Actualmente, pacientes que requieren prueba de HbAlc deben presentar muestras de sangre para análisis de laboratorio. La duración de tiempo que tanto el paciente como el profesional médico tienen que esperar depende de la disponibilidad de los recursos de laboratorio. El tratamiento potencial del paciente se retarda pendiente a los resultados de la prueba. Esto se vuelve un procedimiento de tratamiento costoso y consumidor de tiempo que tiene efectividad disminuida.
[0009] La necesidad por un ensayo de diagnóstico oportuno y verdaderamente cuantitativo, útil en el sitio-de-atención, recientemente ha tomado mayor importancia ya que numerosas organizaciones del cuidado de la salud han casado la administración de enfermedades . Una de las metodologías que ahora se utiliza para racionalizar el uso de administración de las enfermedades y demonstrar su retorno sobre la inversión, es la estratificación de riesgo clínico. Esto involucra identificar y analizar poblaciones y sub-poblaciones de pacientes con condiciones similares y grados variantes de severidad en la enfermedad que adolecen, y estimar su riesgo de experimentar ciertos resultados adversos . La estratificación de riesgo proporciona la capacidad por segmentar una población en grupos y subgrupos similares, con base en factores (entre otros) tales como el riesgo relativo de: sufrir resultados adversos específicos (por ejemplo ataques al corazón, derrames cerebrales, cáncer, embarazo diabético, etc.); que requieren hospitalización, sala de emergencia o visita al consultorio del médico; incurriendo en ciertos niveles de gastos para el diagnóstico y tratamiento; y mortalidad, morbidez y otras complicaciones. Cuando una organización tiene pacientes estratificados de acuerdo con sus diferentes niveles de riesgo clínico, puede diseñar, desarrollar e implementar intervenciones específicas que tienen una posibilidad mucho mayor de mejorar los resultados efectivos en costos en los pacientes .
[0010] De esta manera, existe necesidad en el campo de diagnósticos por un método y dispositivo para cuantificación precisa de analitos tales como HbAlc, que sean suficientemente económicos, oportunos, eficientes, durables y confiables para utilizar en un dispositivo de diagnóstico que permitirá entonces uso en el sitio-deatención tanto individuos entrenados como sin entrenamiento en sitios tales como el hogar, sitios de emergencias médicas, consultorios médicos profesionales, y otros sitios fuera de una clínica. Si el dispositivo es desechable o reutilizable, el cumplir esta necesidad requiere el realizar ensayos simultáneos, múltiples a partir de una sola fuente de muestra. Compendio de la Presente Invención
[0011] En una primer modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación de medidor de analítos de fluidos corporales y sistema de cartucho, que incluye: (a) un medidor de analito de fluidos corporales y (b) un cartucho que tiene al menos una tira para prueba de ensayo de flujo lateral, la tira para prueba de ensayo de flujo lateral tiene: (i) una matriz de transporte de flujo lateral; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable; en donde el cartucho se dimensiona para ser recibido en el medidor de analitos de fluidos corporales, de manera tal que un sistema de medición se ubica para detectar las respuestas en la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general en la tira de prueba para ensayo de flujo lateral. De preferencia, el sistema de medición es un sistema de medición óptica. Más preferiblemente, el sistema de medición es un sistema óptico de medición de reflectancia .
[0012] En una segunda modalidad preferida, la presente invención proporciona un cartucho para utilizar con un medidor de analitos de fluidos corporales, el cartucho tiene al menos una tira de prueba para ensayo de flujo lateral, la tira de prueba para ensayo de flujo lateral tiene: (i) una matriz de transporte de flujo lateral; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable; en donde el cartucho se dimensiona para ser recibido en un medidor de analitos de fluidos corporales, de manera tal que un sistema de medición en el medidor de analitos de fluidos corporales se ubica para detectar las respuestas en la zona de ensayo de enlace específica y la zona de ensayo de química general en la tira de prueba para ensayo de flujo lateral.
[0013] En una tercer modalidad preferida, la presente invención proporciona una tira de prueba para ensayo de flujo lateral, que tiene: (i) una matriz de transporte; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte, para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable, en donde la tira de prueba para ensayo de flujo lateral se forma a partir de una membrana continua sencilla de material .
[0014] En una cuarta modalidad preferida, la presente invención proporciona una tira de prueba para ensayo de flujo lateral, que tiene: una matriz de transporte que comprende una pila de miembros; una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte, para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general, para producir una respuesta detectable .
[0015] En una quinta modalidad preferida, la presente invención proporciona una tira de prueba para ensayo de flujo lateral, que tiene: una matriz de transporte de flujo lateral; una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte, para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para detectar el nivel de albúmina humana presente en la muestra fluida, y una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte, para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general, para detectar el nivel de creatinina presente en la muestra fluida. Operación y Ventajas de la Presente Invención
[0016] En sus diversos aspectos, la presente invención proporciona un sistema y método para realizar un ensayo de ensayo específico y un ensayo de química general juntos en un formato de ensayo de flujo lateral, de esta manera determinando cuantitativamente el nivel de uno o más analitos a partir de una fuente de muestra sencilla.
[0017] Opcionalmente, la medición de un analito puede utilizarse para obtener o corregir la medición de otro analito en la misma muestra. En ejemplos particulares, un sistema se proporciona para determinar cuantitativamente la cantidad de hemoglobina glicada (HbAlc) al detectar el nivel de HbAlc utilizando un ensayo de enlace específico y detectar el nivel de hemoglobina total (Hb) presente en la muestra utilizando un ensayo de química general .
[0018] La presente invención proporciona un sistema para determinar el nivel de una pluralidad de analitos en una muestra. Este sistema de preferencia incluye al menos una tira de prueba que tiene una matriz de transporte configurada para mover la muestra en un flujo lateral transversal. La presente invención puede opcionalmente estar auto-contenida (por ejemplo: en un dispositivo desechable de un solo uso) o puede comprender un medidor re-utilizable con una serie de cartuchos desechables, que contienen uno o más de las matrices de transporte .
[0019] Cada matriz de transporte de preferencia incluye una zona de ensayo de enlace específico para recibir la muestra y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable . Cada matriz de transporte también de preferencia incluye una zona de ensayo de química general para recibir la muestra y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable directamente o a través de una modificación química. La presente invención también incluye sistemas para determinar los niveles de analito en la muestra a partir de las respuestas detectables en el ensayo de enlace específico y las zonas de ensayo de química general .
[0020] La presente invención también proporciona un sistema para determinar el nivel de un primer y segundo analitos en una muestra que contiene un indicador químico para reaccionar químicamente con el segundo analito, para producir un resultado detectable. El sistema incluye una o más matrices de transporte para mover la muestra en un flujo lateral transversal. Cada matriz de transporte de preferencia incluye una zona de conjugado que recibe y contacta la muestra con un reactivo indicador etiquetado, inmovilizado a manera de difusión. El reactivo indicador etiquetado reacciona con la presencia del primer analito para formar una mezcla que contiene un complejo de primer analito: indicador etiquetado. Cada matriz de transporte de preferencia incluye una zona de captura (es decir: la zona de ensayo de enlace específico) que recibe y contacta la mezcla de la zona de conjugado con un primer reactivo que no está inmovilizado en forma difusa en la matriz -de transporte. El primer reactivo reacciona en la presencia de la mezcla para formar una respuesta detectable a partir del nivel del reactivo indicador etiquetado inmovilizado en la zona de captura y una respuesta detectable del nivel del segundo analito presente en la mezcla en la zona de captura. En modalidades particulares de la invención, la matriz de transporte opcionalmente incluye además una zona de remoción de interferencia (remoción conjugada) que recibe e inmoviliza el complejo de primer analito: reactivo indicador etiquetado a partir de la mezcla restante. Una zona de medición (es decir: la zona de ensayo de química general) en cada matriz de transporte recibe la mezcla restante de la zona de remoción de interferencia y mide la respuesta detectable de la reacción entre un indicador químico y el segundo analito. En forma alterna, el reactivo indicador etiquetado y el complejo de primer analito: indicador etiquetado, simplemente se lavan por arrastre más allá de una zona de medición a una zona de captura. En estas modalidades, el complejo de analito: indicador etiquetado puede además ser lavado a un cojín absorbente terminal. La presente invención de preferencia incluye sistemas para determinar los niveles del primer y segundo analitos en la muestra, a partir de las respuestas detectables en la zona de captura y la zona de medición. Como se mostrará, estos sistemas pueden comprender detectores ópticos (por ejemplo: de medición de reflectancia) . Habrá de entenderse sin embargo que la presente invención no está así limitada. Por ejemplo, otros sistemas de detección/medición óptica así como no-óptica, pueden ser también empleados para detectar el ensayo de enlace específico y las respuestas de ensayo de química general, todos dentro del alcance de la presente invención.
[0021] La presente invención también proporciona ya sea un dispositivo de medición de ensayo de uso sencillo, o un medidor de múltiples usos con cartuchos de un solo uso que recibe para analizar una pluralidad de analitos . Las modalidades de un solo uso de preferencia incluyen un alojamiento unitario que tiene una superficie exterior y que sella un área interior y un receptor de muestra que recibe una muestra que contiene una pluralidad de analitos seleccionados para determinar su presencia. El receptor de muestras se localiza en la superficie exterior del alojamiento. En modalidades opcionales, tanto el sistema medidor de un solo uso como el medidor de múltiples usos y el sistema de cartucho de un solo uso también incluyen un sistema de tratamiento de muestra que reacciona con la muestra con un reactivo auto-contenido para dar por resultado un cambio físicamente detectable que se correlaciona con la cantidad de uno de los analitos selectos en la muestra. Este sistema de tratamiento de muestra puede opcionalmente estar sellado dentro del alojamiento y en comunicación fluida con el receptor de muestra o puede estar contenido en un receptáculo de muestra que es externo al instrumento (y su cartucho) . La presente invención además incluye detectores que responden al cambio físicamente detectable en una pluralidad de zonas de detección y produce una señal eléctrica que se correlaciona con la cantidad del analito selecto en la muestra. Estos detectores están sellados dentro del alojamiento del medidor. La presente invención también incluye un procesador que almacena información de calibración de ensayo característica única para determinar el nivel de un primer y segundo analitos en la muestra de las respuestas detectables en el ensayo de enlace específico y zonas de detección de ensayo de química generales. El procesador además calibra los detectores utilizando información de calibración de detector almacenada y convierte la señal eléctrica a una salida digital que reproduce los resultados de ensayo . El procesador se sella dentro del alojamiento y se conecta a los detectores . La presente invención también incluye un dispositivo de salida que suministra la salida digital externa al alojamiento. El dispositivo de salida se conecta al procesador.
[0022] En la modalidad de la invención en donde se utilizan cartuchos desechables, estos cartuchos de un solo uso opcionalmente incluyen un alojamiento unitario que tiene una superficie exterior y que sella un área interior y un receptor de muestra que recibe una muestra que contiene una pluralidad de analitos seleccionados para determinar su presencia. El receptor de muestra se ubica en la superficie exterior del alojamiento del cartucho. El cartucho también incluye el sistema de tratamiento de muestras, que reacciona con la muestra con un reactivo auto-contenido para dar por resultado un cambio físicamente detectable que se correlaciona con la cantidad de uno de los analitos selectos en la muestra. El sistema tratamiento de muestras se sella dentro del alojamiento de cartucho y en comunicación fluida con el receptor de muestra o puede estar contenido en un receptáculo de muestra externo al instrumento y cartucho .
[0023] En la modalidad de la invención en donde se utiliza un medidor de múltiples usos, el medidor de múltiples usos incluye los detectores que responden al cambio físicamente detectable en una pluralidad de zonas de detección y produce una señal eléctrica que se correlaciona con la cantidad de analito selecto en la muestra. Los detectores se sellan dentro del alojamiento del medidor. El medidor incluye el procesador que almacena información de calibración de ensayo característica en forma única al conjunto de cartuchos de un solo uso suministrados con el medidor, para determinar el nivel de un primer y segundo analitos en la muestra a partir de respuestas detectables en el ensayo de enlace específico y la zona de detección de ensayo de química general. El procesador además calibra el detector utilizando información de calibración de detector almacenada y convierte la señal eléctrica a una salida digital que exhibe los resultados de ensayo. El procesador se sella dentro del alojamiento del instrumento y se conecta a los detectores. El medidor también incluye un dispositivo de salida que suministra la salida digital externa al alojamiento. El dispositivo de salida se conecta al procesador.
[0024] Un equipo de diagnóstico se incluye en la presente invención para determinar los niveles de un primer y un segundo analitos en una muestra. El equipo incluye un receptáculo de muestra que contiene un indicador químico para realizar un ensayo de química general en la muestra, al reaccionar con el segundo analito para producir un resultado detectable, y un medidor de un solo uso o un medidor de múltiples usos y cartucho desechable como se describió anteriormente.
[0025] Una matriz de transporte para determinar el nivel de una pluralidad de analitos en una muestra se incluye en la presente invención. En una modalidad, la matriz de transporte incluye al menos una membrane para mover la muestra en un flujo lateral transversal . Una zona de ensayo de enlace específico en la membrana recibe la muestra y realiza un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable y una zona de ensayo de química general en la membrana recibe la muestra y realiza un ensayo de química general que produce una respuesta detectable directamente o a través de una modificación químic . En diversas configuraciones, la zona de ensayo de química general puede ubicarse ya sea corriente arriba o corriente abajo de la zona de ensayo de enlace específico.
[0026] La presente matriz de transporte se utiliza para determinar el nivel de un primer y segundo analitos en una muestra. La muestra contiene un indicador químico para reaccionar químicamente con el segundo analito, para producir un resultado detectable.
La matriz de transporte incluye opcionalmente al menos una membrana para mover la muestra en un flujo lateral a través de la matriz de transporte. La membrana incluye una zona de conjugado que recibe y contacta la muestra con un reactivo indicador etiquetado inmovilizado en forma difusiva en la membrana. El reactivo indicador etiquetado reacciona en la presencia del primer analito para formar una mezcla que contiene un complejo primer analito etiquetado: indicador. La membrana también incluye una zona de captura (es decir: la zona de ensayo de enlace específico) que recibe y contacta la mezcla de la zona de conjugado con un primer reactivo inmovilizado en forma no difusa en la membrana en la zona de captura.
[0027] De preferencia, el primer reactivo reacciona en la presencia de la mezcla, para formar una respuesta detectable del nivel del indicador etiquetado inmovilizado en la zona de captura y una respuesta detectable del nivel del segundo analito presente en la mezcla en la zona de captura. Una zona de remoción de interferencia opcional- (remoción de conjugado) en la membrana recibe e inmoviliza el complejo del primer analito: indicador etiquetado, al igual que cualquier reactivo indicator etiquetado sin complej ar de la mezcla restante. En una configuración preferida, una zona de medición (es decir: la zona de ensayo de química general) en la membrana recibe la mezcla restante de la zona de remoción de interferencia y mide la respuesta detectable de la reacción del indicador químico y el segundo analito. En otra configuración preferida, la zona de medición (es decir: de ensayo de química general) está corriente arriba de la zona de captura (es decir: enlace específico) y el reactivo indicador etiquetado y el complejo del primer analito: indicador etiquetado se lavan por arrastre más allá de la zona de medición a una zona de captura. En esta segunda configuración preferida, el complejo analito: indicador etiquetado se lava adicionalmente a un cojín absorbente de terminal.
[0028] En lugar del ensayo de enlace específico para inhibición competitiva preferido anteriormente descrito, la matriz de transporte puede proporcionar en forma alterna un ensayo de enlace específico que es un ensayo competitivo directo o un ensayo emparedado . Diversas modalidades alternas de la matriz de transporte de la invención incluyen invertir la secuencia de las zonas de ensayo químico y general y de enlace específico, para realizar el ensayo de enalce específico y ensayo de química general así como incrementar el número total de zonas presente en la matriz de transporte.
[0029] La presente invención también proporciona un método para determinar la presencia de al menos un primer y segundo analitos de una pluralidad de analitos en una muestra, utilizando diferentes tipos de ensayos en la misma muestra, el método comprende las etapas de: tratar la muestra con un indicador químico para reaccionar químicamente con o modificar el segundo analito para producir un resultado detectable de un ensayo de química general; tratar la misma porción de muestra con un reactivo indicador etiquetado para crear un conjugado con el primer analito, o competir con el analito para ligar a un socio de enlace específico, para producir un resultado detectable de un ensayo de enlace específico; transportar la muestra secuencialmente a través de la pluralidad de zonas para detectar una respuesta del primer conjugado de analito en una zona y detectar una respuesta del segundo analito indicador químico en una segunda zona; y determinar los niveles de analito en la muestra de las respuestas detectables en la primer y segunda zonas .
[0030] La presente invención incluye otro método para determinar el nivel de al menos dos analitos en una muestra. El método incluye las etapas de: contactar la muestra con una porción de extremo de una matriz de transporte que tiene una pluralidad de zonas; transportar la muestra a un reactivo indicador etiquetado inmovilizado en forma difusa en la matriz de transporte; reaccionar el reactivo indicador etiquetado en la presencia de un primer analito para formar una mezcla; transportar la mezcla a un primer reactivo inmovilizado en forma no difusa en la matriz de transporte; reaccionar el primer reactivo en la presencia de la mezcla para formar un primer producto de reacción inmovilizado y una respuesta detectable relacionada a uno o más de los niveles de analito en la muestra; transportar la mezcla restante sin el indicador etiquetado a un segundo reactivo inmovilizado de manera no difusa en la matriz de transporte; reaccionar un indicador químico con la muestra restante para formar un segundo producto de reacción y una respuesta detectable relacionada al segundo nivel de analito en la muestra; determinar uno o más de los niveles de analito en la muestra de las respuetas detectable en las etapas de reacción con el primer y segundo reactivos.
[0031] Otro método incluido en la presente invención determina el nivel de uno o más analitos en una muestra utilizando las etapas de: mover una muestra en un flujo lateral a través de una matriz de transporte; realizar un ensayo de enlace específico en la muestra en una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para producir una respuesta detectable; realizar un ensayo de química general en la muestra en una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para producir una respuesta detectable; y determinar los niveles de uno o más analitos en la muestra a partir de respuestas detectables en el ensayo de enlace específico y zonas de ensayo de química general. En forma alterna, puede invertirse la secuencia de ensayos de química general y enlace específico.
[0032] En modalidades preferida, el presente medidor mide hemoglobina Ale (HbAlc) , pero no está así limitado. En diversos aspectos preferidos de la presente invención, una gota de sangre que se va analizar se coloca en el cartucho desechable, con el cartucho que se recibe en el medidor .
[0033] Otra ventaja que se proporciona por la presente invención es la capacidad de producir resultados cuantitativos en una sola etapa-que requiere solo introducción de muestra en el dispositivo para activar su funcionamiento. Un resultado digital se produce en minutos ya sea de una muestra tratada o sin tratar. Componentes electrónicos, sistemas detectores (por ejemplo, sistemas de medición de reflectancia), un convertidor de señal analógica-a-digital de alta resolución, sistemas de medición de temperatura integrados (para proporcionar corrección de temperatura automática, si se requiere) , un exhibidor digital para una lectura no ambigua del o los resultados de analito y una compuerta de comunicaciones electrónica para transferencia de resultados a una computadora o laboratorio o sistema de información de hospital, todos pueden estar contenidos dentro de la presente invención. Otros sistemas para comunicación del o los resultados de ensayo pueden utilizarse, incluyendo pero no limitados a medios acústicos o audibles (incluyendo palabras habladas) y medios táctiles (incluyendo Braille) .
[0034] La presente invención, en algunas de sus modalidades preferidas, evitan las limitaciones de los sistemas de la técnica previa que requieren un tratamiento de muestra o pretratamiento de algún tipo antes que la muestra se aplique al dispositivo de ensayo. Ejemplos de tratamientos de muestra que de otra forma pueden tener que realizarse fuera del dispositivo de ensayo, son separación de sangre (para producir plasma) , medición de volumen precisa y exacta, remoción de materiales de interferencia (interferentes químicos, sedimentos), dilución, etc. En forma alterna, la muestra puede extraerse de otro dispositivo que proporciona tratamiento de muestra . Estos tratamientos no se impiden por la presente invención, y pueden incluir el uso de dispositivos de tratamiento de muestra especializado. Ejemplos de estos dispositivos incluyen pero no están limitados a, dispositivos de dilución en donde un pequeño volumen de sangre se diluye y/o lisa y dispositivos de muestreado y/o separación de sangre en donde un pequeño volumen de plasma puede producirse. Estos dispositivos pueden estar totalmente separados de o conectados (en forma temporal o permanente) con la presente invención.
[0035] Un ejemplo de un tratamiento específico a la medición de HbAlc es dilución en una solución que contiene ferricianuro de sodio, surfactante y un amortiguador de pH, incluyendo adicionales sales, proteínas u otras substancias poliméricas para mejorar el desempeño de ensayo o resistencia a las substancias de interferencia. La solución diluyente puede estar contenida en una pequeña ampolleta de tapa roscada (de preferencia inferior a 2 mL en volumen) y suministrada como parte de un equipo de ensayo que también puede incluir un dispositivo capilar para obtener una pequeña muestra de sangre entera (de preferencia 10 L o menos) de una lanceta para dedo. Este capilar puede ser entonces utilizado para transferir la muestra de sangre al diluyente. Después de mezclar, puede emplearse un gotero o pipeta de transferencia para colocar la muestra diluida en la compuerta de muestra de la presente invención.
[0036] Las presentes modalidades del medidor de múltiples usos y cartucho desechable de la presente invención ofrecen numerosas ventajas, incluyendo pero no limitadas a las siguientes .
[0037] Primero, aunque los cartuchos son desechables, el propio medidor puede emplearse una y otra vez. De esta manera, muchos de los componentes más costosos del sistema, incluyendo el circuito lógico, los componentes electrónicos, y el sistema de medición óptica pueden incorporarse en el medidor. Como tal, estos componentes no requieren ser descartados después de cada uso. Esto resulta en ahorros de costos para el fabricante y para el usuario.
[0038] Una segunda ventaja de los presentes cartuchos es que evita el uso de desecante dentro del propio medidor. Esto se debe al hecho de que las tiras de prueba sensibles se ubican dentro de cada uno de los cartuchos individuales . Ya que este cartucho individual puede circunscribirse en envoltura a prueba de humedad (que pueda retirarse inmediatamente antes de uso) , las tiras de prueba pueden mantenerse secas sin necesidad por un desecante en el alojamiento medidor. La remoción del desecante del presente medidor resulta en ahorros de espacio, produciendo un dispositivo de costo reducido, compacto.
[0039] Una tercera ventaja del presente sistema de cartucho es que la muestra de sangre actual a analizarse no contamina la operación interna del medidor (múltiples usos) . Por el contrario, la muestra de sangre todo el tiempo está contenida dentro del propio cartucho (desechable) . La ventaja de este sistema es que por el contrario simplemente presente el análisis de la muestra de sangre en un formato que se lea por un sistema óptico en el medidor, sin tener que descontaminar o desechar el medidor .
[0040] Una cuarta ventaja del presente sistema de cartucho es que, en modalidades en donde los cartuchos y el medidor se acoplan entre sí, no se requiere presentar información de calibración por el cartucho desechable al medidor, ahorrando de esta manera el costo. Definiciones y Una Explanación de Precisión, Sensibilidad y Resolución Como se Describen Aquí
[0041] Como se estableció anteriormente, la presente invención proporciona un dispositivo y método de ensayo novedosos y no evidentes para identificar en forma cuantificable múltiples analitos utilizando tanto un ensayo de enlace específico como ensayo de química general en la misma muestra al mismo tiempo. La cuantificación obtenida por la presente invención puede definirse por medidas incluyendo precisión de ensayo, sensibilidad y resolución.
[0042] El térmico, analito de fluido corporal, se pretende que significa cualquier substancia de interés analítico, incluyendo pero no limitada a hemoglobina Ale, colesterol, triglicéricos, albúmina, creatinina, gonadotropin coriónica humana (hCG) , o semejantes, en cualquier fluido corporal, tal como sangre, orina, sudor, lágrimas o semejantes, así como extractos de tejidos corporales, ya sea aplicados directamente a la presente invención o como una solución diluida.
[0043] Como se define aquí, la sensibilidad es el límite inferior de detección de un ensayo o química clínica. El límite de detección inferior es la cantidad detectable más baja de analito que puede distinguirse de una cantidad cero, o la ausencia completa de un analito en una muestra. La cantidad más baja detectable de analito de preferencia se calcula a partir de una curva de calibración que traza la señal de ensayo contra la concentración de analito. La desviación estándar de la señal promedio para un calibrador cero se determina primero. Dos veces la desviación estándar se agrega o sustrae del valor promedio de señal según sea el caso . Subsecuentemente, la concentración de analito que se lee directamente o calcula de la curva de calibración es el límite de detección inferior.
[0044] Habrá de entenderse que la presente invención no se limita a cualquier método para determinar sensibilidad, o cualesquiera otros sistemas de medición cuantitativa. Por ejemplo, un método alterno que puede emplearse es determinar la desviación promedio y estándar de varios calibradores, incluyendo cero. La concentración más baja que se distingue del calibrador cero se determina experimentalmente con un grado aceptable de confianza estadística, por ejemplo 95% o mayor. Una variación de este enfoque es determinar la concentración más baja de analito que puede medirse con un nivel de imprecisión determinado, por ejemplo 15% o menos. Este valor de concentración de analito, a menudo se denomina el límite de cuantificación.
[0045] otro método para determinar la sensibilidad de un ensayo utiliza un enfoque de química analítica para referirse a la pendiente de la curva que compara la señal de ensayo con la concentración de analito. Mientras mayor sea el valor absoluto de la pendiente de la curva, mayor será la sensibilidad. Por ejemplo, utilizando la reflectancia como el método para medir el cambio detectable físico como se demuestra por resultados de prueba que aquí se proporcionan, una curva que exhibe mayor cambio de reflectancia por cambio unitario en concentración de analito, será más sensible. Sin embargo, la curva de señal de ensayo contra concentración de analito usualmente no es lineal. Como resultado, la curva tiene regiones que son más o menos sensibles, directamente aceptando la utilidad de los resultados de ensayo. Otro problema es que este método para determinar sensibilidad no toma en cuenta si un cambio de señal determinada es significante en comparación con el nivel de interferencia en el sistema de medición.
[0046] Resolución, como se emplea aquí, se define como la habilidad de la prueba para distinguir entre concentraciones cercanamente adyacentes pero no idénticas de analito como una función de imprecisión total (CV total) en la forma en la que se define la sensibilidad (el límite inferior de detección) . Entre menor sea la imprecisión o interferencia total de la prueba (menos CV) mayor la resolución o potencia de la resolución. Los componentes individuales de resolución incluyen resolución de conversión analógica digital (el número de bits disponibles para crear un número digitalmente codificado a partir de la señal analógica) , interferencia o ruido en la parte analógica del sistema de medición del instrumento, e interferencia o ruido inherente en el sistema de química (incluyendo irregularidad de flujo, variabilidad de material, variabilidad de ensamblado o armado y variabilidad de formulación) .
[0047] La precisión, como se define aquí, es la capacidad del ensayo para dar un resultado que se correlaciona cercanamente con el resultado a partir de un ensayo de referencia o pronosticado. Específicamente, la precisión se define en términos de sesgo promedio de una referencia. El sesgo es la diferencia entre los valores experimentales y de referencia. Si el sesgo es cero (es decir, son idénticos) entonces la prueba es 100% precisa. A fin de distinguir error debido a imprecisión contra error debido a imprecisión o sesgo, se emplean valores promedio de una serie de determinaciones en duplicado. Por supuesto, esta definición supone que el ensayo de pronóstico produce un valor real .
[0048] La precisión del ensayo de la invención se mejora adicionalmente al suministrar el microprocesador de dispositivo de ensayo con valores de parámetros exactos y ecuaciones para calibración así como los valores de parámetros' 'exactos para corregir variaciones en la ' salida espectral del LED. Estos parámetros de ecuaciones de calibración exactos se cargan electrónicamente en el dispositivo de ensayo (es decir el medidor o los cartuchos, o ambos) durante la fabricación de la presente invención. Este método de la invención elimina otra fuente de error al evitar la dependencia de la técnica previa en una serie de constantes o ecuaciones preprogramadas discretas construidas en un instrumento reutilizable.
[0049] La presente invención mejora la precisión del ensayo al corregir errores que pueden ocurrir a varios niveles. Por ejemplo, la presente invención de preferencia utiliza un ensayo que disminuye ventajosamente el sesgo medio por calibración de fábrica contra materiales estándar y métodos de referencia de laboratorio. El método de la invención evita el uso de ensayos de referencia a bordo simultáneos descritos en la técnica previa, que introducen un error de fondo para la prueba de referencia que no puede ser corregido. También evita los errores inherentes en el uso de materiales estándar secundarios por un usuario que debe calibrar un instrumento periódicamente en un laboratorio clínico.
[0050] Otro ejemplo es el uso preferido por la presente invención de muestras químicas para calibración. Por calibración con muestras químicas o calibradores sintéticos, si producen los mismos valores que las muestras químicas, el aspecto de errores provocados por fondo o efectos de matriz clínicos se minimiza.
[0051] Otro ejemplo es el error o fondo de medición que puede surgir del interior del sistema de medición. Incluye errores de alineamiento de matriz de transporte (en todas las tres dimensiones) , variabilidad espectral de LED (calibrado durante fabricación) , variabilidad de emisión de energía de LED, variabilidad de alineamiento óptico, y variabilidad en la amplificación de medición de las señales eléctricas analógicas que surgen de los detectores . Virtualmente todos estos efectos pueden eliminarse al utilizar una estrategia de técnica para mejora de contraste- mejora de contraste de las señales de salida del detector con las señales del detector que se obtienen de lecturas de tira seca inicial y a la salida del detector de referencia.
[0052] La estrategia de la técnica para mejora de contraste de emisión de reflectancia se ilustra en la ecuación 1 a continuación. Esta estrategia proporciona cancelación interna de la mayoría de errores de ganancia (pendiente o proporcional) y desplazamiento (intercepción o valor fijo) que ocurren tanto en óptica (u otros sistemas detectores) y electrónica, y se emplea para todos los análisis . El uso de la ecuación 1 reduce variabilidad de reflectancia, en aproximadamente 10 veces. En esta ecuación "R" es reflectancia. Lecturas iniciales se toman en la tira seca y después en todas las lecturas subsecuentes se mejoran en contraste con el valor inicial después de sustracción de las lecturas de blanco (corriente oscura "APAGADO" (OFF) ) . Todas las lectura se mejoran en contraste con la señal en el foto-detector de referencia ( "ref" ) y también sustracción de una lectura en blanco (corriente oscura) . La ecuación 1 se lee como:
[0053] Definiciones ejemplares de las funciones de la matriz de transporte pueden incluir por ejemplo y no por limitación: Zonas de captura, en donde un cambio detectable se localiza por enlace específico a fin de facilitar la medición y una zona de captura optimizada proporciona una distribución uniforme del cambio detectable; Zonas de conjugación, en donde los conjugados, anticuerpos, antígenos y semejantes se inmovilizan a manera de difusión y en donde primero reaccionan con o encuentran analito en el fluido de muestra. Una zona de conjugado optimizada produce una mezcla uniforme de conjugado y otros materiales inmovilizados en forma difusa con el fluido de muestra y de preferencia se localizan lo más cercano a la zona de captura que sea compatible con la respuesta detectable apropiadamente sensible. La disolución de estos materiales de preferencia es completa o sustancialmente completa dentro del periodo de tiempo del ensayo; Zonas de medición de química general o no específicas, en donde un cambio detectable, como en el caso de un indicador o analito que tiene una característica detectable (tal como absorción de luz a una longitud de onda específica) , no se localiza específicamente, sino más bien se distribuye uniformemente a través del material para presentar una porción representativa de la muestra a el o los detectores para medición de concentración; Zonas de remoción de interferencia, en donde sustancias en el fluido de muestra se retiran o modifican de manera tal que no puedan alterar más la magnitud del cambio detectable en zonas de captura subsecuente. Una zona de remoción de interferencia optimizada es capaz de retirar o modificar una o varias substancias interferentes, hasta una concentración especificada, de manera tal que no ejercen sesgo o un sesgo aceptable en el resultado del analito; Zonas de pre-tratamiento de muestra, en donde la composición química de la muestra se modifica a fin de hacerla más compatible con eventos funcionales subsecuentes del ensayo. Una zona de pre-tratamiento de muestra, cuando se utiliza, ajusta otras propiedades químicas importantes de la misma tales como pH, concentración iónica y semejantes, de manera tal que sena apropiadas para el adecuado funcionamiento de los otros elementos químicos en la tira; Zonas de separación de sangre, en donde glóbulos rojos se retiran del fluido de muestra para producir plasma o un fluido sin color similar. Una zona de separación de sangre preferida retirará glóbulos rojos y otros componentes celulares de la sangre entera según se requiera, de manera tal que solo una cantidad aceptable de estos componentes permanece en el plasma resultante, y sea mínima la hemolisis. Por ejemplo, niveles aceptables de hemolisis (liberación de hemoglobina libre) en algunos ensayos, pueden definirse si el color de hemoglobina es detectable por los detectores y de preferencia significan un nivel de hemolisis que es casi cero (<<1%) hasta aproximadamente 2%; Áreas de rebosado o derrama de muestra permiten una amplia tolerancia en volumen de muestra, en donde se absorbe el exceso de volumen de muestra, más allá del requerido para realizar ensayo. Una zona de derrama de muestra preferida permitirá volúmenes de muestra sobre el intervalo especificado sin introducir sesgo en el resultado de analito dentro de un rango de errores específicamente aceptable o tolerable; Zonas de filtración de sedimentos, en donde materiales en partículas en la muestra se retiran para dar por resultado un fluido ópticamente claro. Una zona de filtración de sedimentos preferida retirará materiales en partículas que pueden interferir con el flujo de fluido uniforme o producción de un cambio detectable en la medida que las muestras con sedimento no producen sesgo inaceptable en el resultado de analito reportado; Zonas de remoción de conjugado, en donde reactivo indicador etiquetado y sus complejos se retiran en una forma similar a aquellas descritas para remoción de interferencia y zonas de filtración de sedimento . Una zona de remoción de conjugado preferida retirará el reactivo indicador etiquetado y sus complejos que puedan interferir con producción de un cambio detectable, de manera tal que no ejerzan ningún sesgo significante en el resultado analítico; y otros pueden ser únicos en una variedad de fluidos o analitos de muestra (sangre entera, plasma, suero, orina, saliva, exudados vaginales, exudados de garganta, secreciones mucosas de diversas partes del cuerpo, sudor, muestras de tejido digerido, etc) .
[0054] Los materiales preferidos para estas funciones varían con la función específica requerida y pueden incluir; para la zona de pre-tratamiento de muestra, zona de detección y otras áreas no específicamente designadas, nitrocelulosa como se describió; anteriormente; para las zonas de medición no específicas, membranas de filtración uniformes (simétricas o asimétricas) micro porosas tales como membranas de nylon, producidas por Pall Gelman y CUNO y membrana de poliéter sulfona producida por Pall Gelman, ya sea modificada o no modificada químicamente para cambiar las propiedades de adsorción de la membrana para absorber específicamente un interférente o evitar adsorción del analito; para zonas de separación de sangre y filtración de sedimento, compuestos tratados con fibra de vidrio con un aglutinante, compuestos de fibra de vidrio celulosa en mezcla con un aglutinante, compuestos de fibras de vidrio y poliéster, materiales tipo "piel de tiburón", y membranas de filtración micro porosas tales como membranas de nylon suministradas por Pall Gelman, Millipore y CUNO como membrana de polisulfona asimétrica producida por Memtec y membrana de poliétersulfona Presence® producida por Pall Gelman; para materiales de estructura abierta de zona conjugada, tales como compuestos no tejidos de poliéster, membranas de acetatocelulosa y materiales de fibra de vidrio con aglutinante- solo o tratados con materiales de liberación de conjugado (polioles, surfactantes, polímeros hidrofílicos, copolímeros o semejantes) • para las zonas de remoción de conjugados y remoción de interferencia materiales de intercambio de iones tales como Whatman GF/QA, membranas de polímero que contienen materiales de remoción de interferencia inmovilizados en forma difusiva tales como bloques heterofílicos, materiales de anticuerpos anti-ratón-humano (anti-HAMA) y agentes caotrópicos, así como compuestos de fibras de vidrio tratadas con aglutinante, compuestos de fibra de vidrio celulosa en mezcla con un aglutinante, compuestos de fibras de vidrio y poliéster, materiales tipo "piel de tiburón" y membranas de filtración micro porosas tales como membrana de nylon producidas por Pall Gelman y CUNO así como membrana de polisulfona asimétrica producidos por Memtec y membrana de poliéter sulfona Presence® producida por Pall Gelman; y para materiales absorbentes de áreas de derrama o desbordamiento de muestra, tales como Transorb® producido por Filtrona Richmond.
[0055] En una modalidad ejemplar, una matriz de transporte de múltiples segmentos específica a la medición de HbAlc incluye : para material de zona conjugado, membrana acetato de celulosa: para material de zona de captura (enlace específico) , membrana de nitrocelulosa; y para material de zona de medición no específica (química general), nylon. En este ejemplo específico de medición de HbAlc, el material también sirve como una zona de remoción de conjugado que separa por filtración conjugado en partículas y evita que su color interfiera con la medición de hemoglobina total . Las propiedades de filtración de este material pueden depender de, pero no están limitadas a tamaño de forma de membrana, carga de superficie de la membrana y adición de productos químicos que pueden crear oportunidades para atracción o repulsión química con base en pero no limitados a interacciones iónicas, dipolo-dipolo e hidrofóbicas.
[0056] Como se mostrará aquí, sin embargo diversas modalidades ' de la presente invención involucran utilizar el mismo material para más de una de las funciones requeridas de la matriz de transporte. Por ejemplo, una membrana de nitrocelulosa puede servir las funciones de zona conjugado, zona de captura (enlace específico) y zona de medición no específica (química general) . En forma alterna, la nitrocelulosa puede servir las funciones de zona de captura (enlace específico) y zona de medición no específica (ensayo de química general) y acetato de celulosa puede servir la función de la zona de conjugado. En un ejemplo adicional, la nitrocelulosa sirve las funciones de la zona de conjugado y las zonas de captura (enlace específico) y el nylon sirve la función de una zona de medición no específica (ensayo de química general) .
[0057] Los ensayos de química general se define que incluyen reacciones realizadas para analitos tales como, pero no limitados a, glucosa, creatinina, colesterol, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos y nitrógeno de urea (BUN) . Para ensayos de química general, la presente invención de preferencia utiliza reacciones catalizadas por enzimas para producir una respuesta o señales detectables en cada zona de detección relacionada a un valor único para el nivel de analito en la muestra . Otros sistemas para producir una respuesta detectable en la zona de detección también son adecuados para utilizar en la presente invención. Por ejemplo, y no para limitación, el analito puede reaccionar con una enzima o secuencias de enzima para producir un producto detectable por reducción, oxidación, cambio de pH, producción de un gas o producción de un precipitado. Reacciones no enzimáticas ya sea catalizadas o no, también pueden llevarse a cabo ya sea junto con o en lugar de reacciones enzimáticas. Ejemplos de productos detectables incluyen aquellos que pueden ser detectados por fluorescencia; luminiscencia o por reflectancia o absorbancia de una longitud de onda de luz característica, incluyendo longitudes de onda en las porciones ultravioleta, visible, infrarrojo cercano e infrarrojo del espectro. El término "indicador" como se emplea aquí para ensayos de química general, se pretende que incluya todos los compuestos capaces de reaccionar con el analito, o un producto de reacción analito que se relaciona estequiométricamente con un analito, y generar una respuesta detectable o señal indicativa del nivel de analito en la muestra.
[0058] Ensayos de enlace específicos se definen que . incluyen reacciones entre socios de enlace específicos tales como, pero no limitados a, enlace de lecitina carbohidrato, interacciones de hebra de ácido nucleico complementaria, reacciones de receptor de hormona, enlace de biotina estreptavidina, y reacciones de inmuno ensayo entre antígenos y anticuerpos . Para ensayos de enlace específicos, la presente invención de preferencia utiliza detección de partículas para una respuesta o señal detectable en cada toma de reacción relacionada al nivel de analito en la muestra. Otros sistemas para proporcionar una respuesta detectable en las zonas de enlace específicas son adecuados para utilizar en la presente invención. Por ejemplo y no como limitación, el analito o su socio de enlace específico puede ser etiquetado ya sea directa o indirectamente mediante un segundo conjugado de anticuerpo u otra reacción de enlace como un indicador para medir fluorescencia o luminiscencia o la reflectancia o absorción de una longitud de onda de luz característica. Como se emplea aquí, para ensayos de enlace específicos, "indicador" se entiende que incluye todos los compuestos capaces de etiquetar el analito o sus agentes o conjugados de enlace específicos y generar un respuesta o señal detectable indicativo del nivel de analito en la muestra.
[0059] Aunque la química y configuraciones de la presente invención pueden utilizarse en un dispositivo de ensayo integrado, la presente invención puede utilizarse en cualquier otro medidor de transmisión o reflectancia instrumentado como un reactivo de reemplazo. De esta manera, - la presente invención también abarca instrumentos de ensayo integrados e instrumentos de ensayo analíticos, incluyendo cartuchos de reemplazo en un instrumento analítico de reutilización limitada, que comprende el presente dispositivo de ensayo. Breve Descripción de los Dibujos
[0060] La Fig. 1A es una vista en perspectiva despiezada de una modalidad preferida de un dispositivo de diagnóstico medidor de un solo uso de la presente invención;
[0061] La Fig. 2A es una vista en lateral de una modalidad de una matriz de transporte de ensayo para reactivos seco como HbAlc que ilustra esquemáticamente los elementos funcionales involucrados en un ensayo de enlace específico y ensayo de química general;
[0062] La Fig. 2B es una vista en planta superior de la matriz de transporte ilustrada en la Fig. 2 ;
[0063] La Fig. 2C es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea una sola membrana con una zona de ensayo de enlace específico corriente arriba de una zona de ensayo de química general ;
[0064] La Fig. 2D es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea una sola membrana, con una zona de ensayo de enlace específico corriente abajao de una zona de ensayo de química general ;
[0065] La Fig. 2E es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea un material de membranas sencillo con conjugado, colocado entre la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general;
[0066] La Fig. 2F es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea membranas de nitrocelulosa y acetato de celulosa con la zona de ensayo de enlace específica y la zona de ensayo de de química general colocadas en la nitrocelulosa;
[0067] La Fig. 2G es una vista lateral de una matriz de trasporte alterna, similar a la Fig. 2F, pero con las zonas de ensayo específico y de ensayo de química general invertidas;
[0068] La Fig. 2H es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que tiene la zona de conjugado y zona de ensayo de enlace específico colocadas en una primera membrana y una zona de ensayo de química general colocada en una segunda membrana.
[0069] La Fig. 21 es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea una zona de remoción de conjugado en una primera membrana con una capa esparcidora bajo una segunda membrana en la cual se coloca la zona de ensayo de química general;
[0070] La Fig. 2J es una vista lateral de una matriz de transporte alterna similar a la Fig. 21, pero que emplea un cojín de conjugado;
[0071] La Fig. 2K es una vista lateral de un matriz de transporte alterna similar a la Fig. 21, pero que emplea una capa adicional que forma un cojín de conjugado bajo la capa esparcidora;
[0072] La Fig. 2L es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea una capa esparcidora bajo una primera membrana con una zona de ensayo de enlace específico. Una zona de ensayo de química general se coloca en una segunda membrana.
[0073] La Fig. 3A es una vista lateral despiezada de una modalidad alterna de la matriz de transporte de la invención que ilustra los elementos funcionales involucrados en un ensayo de enlace específico y ensayo de química general que emplea flujo transverso .
[0074] La Fig. 3B es una vista lateral despiezada de una modalidad alterna de la matriz de transporte de la invención, que emplea una combinación de flujo lateral y transverso;
[0075] La Fig. 4 es una vista en perspectiva de una modalidad del cartucho desechable y sistema de medidor de múltiples usos de la presente invención;
[0076] La Fig. 5A es una vista en perspectiva despiezada de una modalidad de cartucho de la presente invención .
[0077] La Fig. 5B es una vista en planta superior del fondo del cartucho de un solo uso que muestra las tiras de prueba ahí recibidas .
[0078] La Fig. 5C es una vista en planta inferior de la parte superior del cartucho de un solo uso.
[0079] La Fig. 5D es una vista en corte de planta superior del cartucho de un solo uso recibido en el medidor de múltiples usos, que muestra el alineamiento de las tiras de prueba en el cartucho con los detectores ópticos en el medidor.
[0080] La Fig. 6 en una vista en perspectiva despiezada del medidor de múltiples usos .
[0081] La Fig. 7 es una curva estándar de muestra para el analito 2 que muestra concentración contra reflectancia.
[0082] La Fig. 8 es una gráfica que ilustra un algoritmo para determinar la concentración de un analito 1 de lectura de reflectancia en la zona de detección 1 y la concentración del analito 2 como se determina de la zona de detección 2 (zona de ensayo de química general) .
[0083] La Fig. 9 es una gráfica de la linearidad a los datos de recuperación para % HbAlc;
[0084] La Fig. 10A es una gráfica del efecto de hematócrito en resultados de prueba HbAlc para una muestra de bajo % HbAlc no diabético;
[0085] La Fig. 10B es una gráfica del efecto de de hematócrito en resultado de prueba HbAlc para una muestra de alto % HbAlc (diabético) ;
[0086] La Fig. HA es una gráfica de correlación % de HbAlc de muestras de lancetas para dedos que se obtienen por personal médico profesionalmente entrenada; y
[0087] La Fig. 11B es una gráfica de correlación % HbAlc de muestras de lancetas de dedos obtenidas directamente por los usuarios .
[0088] Números de referencia semejantes se refieren a elementos semejantes a través de los dibujos anexos . Descripción Detallada de los Dibujos
[0089] Una modalidad preferida de un dispositivo de diagnóstico de medidor de un solo uso 100 para medir HbAlc, se ilustra en la Fig. 1. El medidor 100 incluye un alojamiento 102 y una cubierta 104 que tiene un receptor tal como una compuerta de entrada 106 que se extiende desde la superficie exterior 108 a la cubierta al interior 110 del alojamiento, para recibir una muestra 112 que contiene el uno o mas analitos selectos a determinar.
[0090] La compuerta de entrada 106 permite que la muestra 112 se introduzca a un dispositivo de reducción de muestra 114 que se conecta a la superficie interiores 117 en la cubierta 104. El dispositivo de recepción de muestra 114 incluyen un cojín de dos capas que está en comunicación fluida con dos tiras de ensayo y sirve para distribuir la muestra entre las dos tiras.
Opcionalmente, el dispositivo de recepción de muestra 114 puede incluir un cojín de filtro de muestra que retira contaminantes indeseables de la muestra. El cojín filtro de muestra puede ser el mismo que el cojín de recepción con un cojín que realiza ambas funciones. El medidor 100 puede incluir más de un cojín filtro de muestra sobre la ruta del flujo de muestra que retiene diferentes tipos de contaminantes. Las dos tiras de ensayo contiene reactivos químicos para determinar la presencia de uno o más analitos selectos .
[0091] El interior 110 del alojamiento que circunscribe un reflectometro 126 incluye un montaje de cableado impreso que tiene un tablero de circuito impreso (PCB) 128. El reflectómetro 126 también incluye un conjunto de componentes ópticos 130 y un blindaje o protector 132. El PCB 128 tiene una cara 134 con un detector de referencia 136 y detectores de zona 138, 140 montados directamente. La cara 134 del PCB también tiene dos diodos emisiones de luz (LEDs) 135,137, uno por cada par de canales de iluminación, montados directamente al PCB. Los LEDs 135,137 de preferencia están en forma de matriz desnuda sin un lente integral, recinto o alojamiento. Como resultado, los LEDs 135, 137 proporcionan iluminación en todas las direcciones sobre la cara 134 y se dirigen solo por el montaje óptico 130.
Similarmente, los detectores de zona 138, 140 y el detector de referencia 136 son montados en matriz desnuda directamente a la cara o frente 134 del PCB. Los LEDs 135, 137 y los detectores 136, 138, 140 todos están ubicados en el mismo plano.
[0092] la Fig. 1 también ilustra la posición del protector o blindaje 132 respecto al PCB 128. La abertura 142 se proporciona a través del blindaje 132, para evitar obstruir los LEDs 135, 137 y el detector de referencia 136. Las aberturas 144 se proporcionan para evitar obstruir los detectores de zona 138, 140. El blindaje 132 incluye paredes verticales 146 que evitan radiación sin aplicación práctica o parasitaria entre a' los detectores de zona 138, 140. Las paredes verticales 146 se ubican adyacentes a los elementos reflejantes y refractantes del montaje de componentes ópticos 130 cuando se ensambla totalmente el reflectómetro 126.
[0093] El montaje óptico 130 es un soporte generalmente planar que tiene al menos una cara superior 148 y una cara de fondo 150. La cara de fondo 150 se configura para recibir iluminación de los LEDs 135, 137 y el montaje de componentes ópticos 130 dirige la iluminación o a una o mas áreas de muestreado 152 en una primera 154 y segunda 156 tiras de ensayo. La cara superior 148 del montaje de componentes ópticos también se configura para transmitir la radiación óptica reflejada en forma difusa que regresa de las áreas de muestreado 152 a uno o más de los detectores de zona 138, 140.
[0094] Las tiras de ensayo 154 y 156 se montan en los portadores de tira 158 y 160 respectivamente. Los portadores 158,160 se montan en la cara superior 148 del montaje de componentes ópticos, para sostener rígidamente las tiras de ensayo 154 y 156 en posición.
[0095] El medidor 100 incluye baterías 168 que energizan el PCB 128 y un exhibidor de cristal líquido para el (LCD) 162. Un desecante 164 y un material absorbente 169, para derrama en volumen de muestra en exceso, también se circunscriben en el alojamiento 102.
[0096] Figs. 2A y 2B ilustran un matriz de transporte laminada 200 para un ensayo de enlace específico y un ensayo de química general que es adecuado para utilizar en la modalidad preferida del dispositivo de diagnóstico 100 descrito anteriormente (es decir para utilizar en las tiras de prueba de ensayo 154 y 156) . En esta modalidad de la invención, hay cuatro piezas distintas de material poroso en la ruta de migración de fluido de la matriz de transporte 200, cada una de las cuales se lamina a un respaldo 202 elaborado de plástico conveniente tipo PET en alineamiento preciso entre sí. La Fig. 2A muestra una sección transversal longitudinal (vista lateral) sobre la ruta de migración de fluido mientras que la Fig. 2B muestra una vista en planta superior correspondiente . La muestra absorbe por capilaridad lateralmente en la dirección como se indica por la flecha 204 sobre la matriz de transporte 200 y a una primera zona de detección 206 y una segunda zona de detección 208, respectivamente. La matriz de trasporte 200 se mantiene en alineamiento por un pasador que ajusta en una perforación de arrastre 210 y por guías que ajustan contra los lados de la tira.
[0097] La matriz de transporte 200 incluye un cojín de muestra 212 para recibir la muestra a través de la compuerta de entrada (no mostrada) en el lado superior 214 del cojín 212 en el extremo próximo 216 de la matriz de transporte 200. En el ejemplo de utilizar el dispositivo de diagnóstico ilustrado en la Fig. 1, el cojín de muestra, de preferencia no esta conectado físicamente al resto de la tira de ensayo, recibe la muestra y la divide entre dos matrices de transporte separadas 154, 156.
[0098] En una modalidad preferida opcional, la matriz de transporte 200 de preferencia incluye un primer cojín de zona de detección 220 elaborado de material tal como nitrocelulosa que tiene un espesor uniforme de aproximadamente 70 a aproximadamente 240 µm, de preferencia aproximadamente 135 a aproximadamente 165 µm. La velocidad de absorción por capilaridad deberá ser en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6 mm/seg sobre aproximadamente 4 cm, y de preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4 mm/seg como un valor promedio . La opacidad del material de preferencia es tal que cualquier material de respaldo no es visible o en forma alterna el material de respaldo puede ser un material reflejante blanco tal como PET blanco. En algunos casos , un material de respaldo negro puede ser preferido . El material también deberá tener una resistencia en seco y en húmedo razonable para facilidad de fabricación. En el caso de ensayos de enlace específicos u otros ensayos de enlace específicos en donde una porción proteinácea debe ser inmovilizada de manera no difusa en la membrana, el material deberá tener una alta capacidad para adsorción de proteínas en el intervalo de aproximadamente 1 a 200 µg/cm2, y de preferencia 80 a 150 µg/cm2.
[0099] En diversas modalidades preferidas, la matriz de transporte 200 de preferencia incluye múltiples segmentos de diferentes materiales que están en comunicación fluida entre sí . Los múltiples segmentos de materiales permiten que la flexibilidad para el material de cada segmento sea optimizada para una función particular. Una matriz de transporte de múltiples segmentos puede evitar ventajosamente el utilizar un material de "compromiso" que pueda realizar todas las funciones de prueba requeridas, aunque no con resultados óptimos. (Sin embargo, la matriz de transporte por el contrario puede formarse de una sola hoja continua de material que pueda realizar todas las funciones de prueba requeridas) . Comunicación fluida incluyen mover y/o recorre la muestra en un flujo lateral a través de la matriz de transporte, al permitir que la muestra fluya a través del plano y/o normal al plano en la matriz de transporte . Como se contempló adicionalmente por la presente invención, este movimiento de comunicación fluida de dos o tres dimensiones a través del plano y/o normal al plano de la matriz de transporte, puede ocurrir en secuencia o simultáneamente .
[0100] En una modalidad preferida, el cojín de muestra 212 de preferencia se elabora de CytoSep No. 1660 o 1662 de Gelman Sciences esto es material compuesto de celulosa y fibras de vidrio. El cojín de muestra tiene aproximadamente dimensiones cuadradas de aproximadamente 7 a 10 mm, con un espesor aproximado de .305 a .584 mm (0.012 a 0.023 pulgada) . Otro material que es adecuado es el material de filtración Ahlstrom grado 1281 que tiene una composición de aproximadamente 90% fibras de celulosa y 10% rayón con trazas de resina en humedad de poliamida y resina de resistencia en seco de poliacrilamida. Tiene un peso base de 70 g/m2 y un espesor de aproximadamente 0.355 mm.
[0101] El cojín de muestra 212 se conecta con y está en comunicación fluida con dos matrices de transporte 154, 156 previamente ilustradas en la Figura 1. La muestra fluye desde el cojín de muestra 212 a un cojín de conjugado 218 que en una modalidad preferida, se elabora de acetato de celulosa para inmovilizar en forma difusa un conjugado de anti-HbAlc con un indicador. El cojín de conjugado 218 puede ser de aproximadamente 7 mm de largo y 3 mm de ancho con un espesor aproximado de .12 a .25 mm (0.005 a 0.010 pulgada) . El cojín de conjugado 218 puede conectarse medíante adhesivo' a un respaldo de PET. Otro material conveniente para el cojín de conjugado 218 es Accuwik No. 14-20 de Pall Biosupport .
[0102] En una modalidad preferida, el conjugado inmovilizado en forma difusa 225 colocado en el cojín de conjugado 218 puede comprender anti-HbAlc con un indicador. Otras posibilidades para el conjugado 225 incluyen adsorción de anticuerpos anti-conjugado (es decir: materiales que ligan al conjugado independientemente de si el conjugado se liga a otra cosa) . Ejemplos específicos pueden incluir, pero no están limitados a, (1) impregnación con un material que liga a e inmoviliza el conjugado, (2) un anticuerpo dirigido contra el conjugado, y (3) un polímero capaz de puentear entre e inmovilizar micropartículas de conjugado .
[0103] El cojín de conjugado 218 se superpone y está en comunicación fluida con el cojín de primera zona de detección 220. El cojín de primera zona de detección 220 tiene aproximadamente 7 mm de largo y aproximadamente 3 mm de ancho con un espesor de aproximadamente .15 a .20 mm (0.006 a 0.008 pulgada) . El cojín de primera zona de detección 220 permite que la muestra 112 fluya a través de la primera zona de detección 206 hacia el extremo distante 220 de la matriz de transporte .
[0104] En aspectos preferidos de la invención, el conjugado 225 de preferencia se ubica lo más cercanamente posible a la superposición del cojín de conjugado 218 y el cojín de zona de detección (es decir captura) 220. Una ventaja de ubicar el conjugado 225 lo más cercanamente posible al cojín de primera zona de detección 220 es que evita rayado de color. Específicamente, cuando la muestra de fluido primero alcanza el conjugado 225, aumenta su viscosidad. De esta manera, la mezcla de muestra fluida y conjugado tiende a recolectarse inicialmente en el cojín de conjugado 218 justo al lado de su superposición con el cojín de primera zona de detección 220. Después, la mezcla de muestra fluida y conjugado se derrama sobre el cojín de primera zona de detección 220 en una forma que es uniforme lateralmente a través del ancho del coj ín de primera zona de detección 220.
[0105] El cojín de primera zona de detección 220 se superpone y está en comunicación fluida con un cojín de segunda zona de detección 222. El cojín de segunda zona de detección 222 en una modalidad se elabora de una membrana de nylon tal como Immobilon Nylon+, 0.45 µm, de Millipore o Biodyne C de Pall Gellman, que tiene opacidad uniforme retenida después de impregnación con mezclas de indicador y enzima y secado subsecuente. El cojín de segunda zona de detección 222 tiene aproximadamente 7 mm de largo y aproximadamente 3 mm de ancho con un espesor aproximado de .15 a .20 mm (0.006 a 0.008 pulgada) . Permite que la muestra 112 fluya a través de la segunda zona de detección 208 hacia el extremo distante 220 de la matriz de transporte.
[0106] La unión 226 del cojín de primera zona de detección 220 y el cojín de segunda zona de detección 222, atrapa efectivamente el conjugado ligado con indicador. De esta manera, el indicador ligado en forma difusa en el cojín de conjugado 218 se- evita que entre al cojín de segunda zona de detección 222. En forma alterna, la secuencia de la primer y segunda zonas de detección puede invertirse. En este caso, el conjugado indicador 225 inmovilizada en forma difusa en el cojín de conjugado 218 se lava a través del cojín de primera zona de detección 220 (que puede comprender una zona de medición de química no específica para hemoglobina total), al cojín de segunda zona de detección 222 (que puede comprender una zona de ensayo de enlace específico que captura el conjugado ligado con indicador) .
[0107] El cojín de segunda zona de detección 222 se superpone y está en comunicación fluida con un cojín absorbente de muestra 224 que permite la muestra fluir a través de la segunda zona de detección 206 hacia el extremo distante 230 de la matriz de transporte.
[0108] Una variedad de diferentes modalidades de la present matriz de transporte 200 se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las Figuras 2C a 2L muestran ejemplos de diversas modalidades de la presente matriz de transporte 200. Cada una de estas modalidades ejemplares tiene características únicas y ventajas, como se describirá a continuación. Habrá de entenderse que la presente matriz de transporte 200 no se limita a las modalidades específicas mostradas en las Figuras 2A a 2L. Otros sistemas de matriz de transporte pueden ser incorporados, todos dentro del alcance de la presente invención.
[0109] La Figura 2C es una vista lateral de una matriz de transporte alterna que emplea un solo material de membrana con una zona de ensayo de enlace específico, ubicada corriente arriba de la zona de ensayo de química general. Específicamente, se ilustra un cojín de zona de detección sencilla 221. El cojín de zona de detección puede ser elaborado de nitrocelulosa, pero no está así limitado. Conjugado 225 se coloca en el cojín de zona de detección 221 en la ubicación ilustrada. En un método de fabricación preferido, el conjugado 225 se aplica por rocío de atomizador o nebulizador como una tira sobre la parte superior del cojín de zona de detección 221.
[0110] Una muestra fluida 112 (Figura 1) se recibre sobre el cojín de muestra 212. La muestra fluida después se absorbe por capilaridad a través de la matriz de transporte 220 (en la dirección 204) que pasa a través del conjugado 225. Posteriormente, la muestra pasa primero a través de la primera zona de detección 206 y después a través de la segunda zona de detección 208. Cualquier conjugado restante se atrapa en la zona de remoción de conjugado 227 antes que tenga la posibilidad de alcanzar la segunda zona de detección 208. Muestra fluida en exceso después se lava por arrastre simplemente al cojín absorbente de muestra 224.
[0111] La Figura 2D es similar a la Figura 2C, pero tiene la secuencia invertida de la zona de ensayo de enlace específico 206 y la zona de ensayo de química general 208.
[0112] Una ventaja primaria de los sistemas de las Figuras 2C y 2D es que solo requieren una sola membrana en la cual tanto un ensayo de enlace específico como un ensayo de química general se realizan. El uso de una membrana sencilla elimina las no-uniformidades de flujo que pueden introducirse por pequeñas variaciones en dimensiones de superposición de membrana. La falta de superposición entre la zona de conjugado y las zonas de detección también aumenta la eficiencia con la cual el conjugado se lava a través de la tira.
[0113] La Figura 2E es similar a la Figura 2D, pero el conjugado 225, por el contrario se coloca inicialmente entre la zona de ensayo de química general 208 y la zona de ensayo de enlace específica 206. Una ventaja particular de esta modalidad de la matriz de transporte 200 es que no pasa el conjugado 225 a través de la zona de ensayo de química general 208. (En contraste, la modalidad de la Figura 2A utiliza una superposición de las membranas en la unión 226 para evitar que el conjugado 225 entre a la zona de ensayo de química general 208) . Esta configuración resuelve el problema de que el conjugado interfiera con la reacción (o detección) realizada en la zona de ensayo de química general . Ya que no se requiere superposición en la unión 226, tampoco hay una trampa de conjugado químico 227 requerida potencialmente, la uniformidad del flujo de líquido se conserva, y el riesgo de interferencia con la química general de cualquier trampa de conjugado químico se evita.
[0114] La Figura 2F muestra una modalidad de matriz de transporte 200 en la que el conjugado 225 se coloca en un cojín de conjugado 218; y tanto la zona de ensayo de enlace específico 206 como la zona de ensayo de química general 208 se colocan en el cojín de zona de detección sencillo 221.
[0115] La Figura 2G es similar a la Figura 2F, pero tiene la secuencia invertida de la zona de ensayo específico 206 y la zona de ensayo de química general 208.
[0116] Una ventaja primaria de los sistemas de las Figuras 2F y 2G es que solo requieren una sola membrana en la cual tanto un ensayo de enlace específico como un ensayo de química general, se realizan. Además, al emplear un cojín de conjugado 218, el conjugado 225 puede aplicarse cerca de la superposición con el cojín de zona de detección sencillo 221 para evitar su rayado, en la forma que se describió anteriormente. Ya que muchos materiales de cojín de conjugado son de una naturaleza relativamente gruesa, son vulnerables a no-uniformidad de flujo líquido. La colocación del conjugado 225 cerca de la superposición evita este riesgo.
[0117] La Figura 2H muestra una modalidad de la matriz de transporte 200 en la que el conjugado 225 y la zona de ensayo de enlace específica 206 ambas se disponen en el cojín de primera zona de detección 220; una zona de ensayo de química general 208 se coloca en el cojín de segunda zona de detección 222. La superposición 226 atrapa el conjugado 225, asegurando de esta manera que el conjugado 225 no alcance el cojín de segunda zona de detección 222 (y de esta manera no interfiera con el ensayo de química general, ni con la lectura del ensayo de química general realizada ahí) .
[0118] La Figura 21 es una vista lateral de una matriz de transporte alterna 200 que tiene un primer cojín de zona de detección 220 con una zona de ensayo de enlace específico 206; y un cojín de segunda zona de detección 222 con una zona general de ensayo químico 208.
Una capa esparcidora/tratamiento/filtración 228 se coloca bajo el cojín de la segunda zona de detección 222. La capa esparcidora 228 opera para asegurar distribución lateral de la muestra antes de migración al cojín de zona de detección 222. Una zona de remoción de conjugado 227 se forma por aplicación de un material que liga con o provoca agregación del conjugado y opera para inmovilizarlo, evitando de esta manera migración al cojín de la segunda zona de detección 222. Esta modalidad de la matriz de transporte 200 es idealmente adecuada para detección de creatinina, pero no está así limitada. Materiales que son adecuados para la zona de remoción de conjugado incluyen pero no están limitados a matrices de membrana modificadas químicamente, tales como modificadas con nylon para tener grupos funcionales cargados positiva o negativamente, polímeros cargados positiva o negativamente tales como polietilenimina o ácido poliacrílico, y anticuerpos anti-conjugado .
[0119] La Figura 2J es similar a la Figura 21, pero con el conjugado 225 colocado en su lugar en un cojín de conjugado 218. Como se mencionó anteriormente, el cojín de conjugado 218 puede utilizarse para evitar rayado de muestra .
[0120] La Figura 2K es similar a la Figura 21, pero con una capa adicional 209 colocada bajo la capa esparcidora 228. La unión 226 entre el cojín de primera zona de detección 220 y la capa 209 actúa como una trampa de conjugado, evitando de esta manera que el conjugado alcance la capa esparcidora 228 (y cojín de segunda zona de detección 222) .
[0121] La Figura 2L es una vista lateral de una matriz de transporte alterna 200 que tiene una capa esparcidora 228 colocada bajo el cojín de primera zona de detección 220. La zona de ensayo de química general 208 se coloca en el cojín de primera zona de detección 220. La zona de ensayo de enlace específico 206 se coloca en el cojín de la segunda zona de detección 222.
[0122] Las Figuras 3A y 3B ilustran matrices de transporte apiladas para un ensayo de enlace específico y un ensayo de química general que son adecuados para uso en modalidades alternas del dispositivo de diagnóstico preferido 100 descrito anteriormente. La Figura 3A muestra una vista lateral despiezada de una modalidad alterna 300 de la matriz de transporte con la ruta de comunicación fluida primordialmente en un flujo normal transverso al plano de los materiales porosos. En modalidades preferidas, hay una pluralidad de piezas distintas de material poroso en la ruta de migración fluida de la matriz de transporte apilada 300, cada una de las cuales están en comunicación fluida entre sí ya sea directamente o a través de otros materiales porosos, canales o dispositivos de comunicación fluida. La matriz de transporte 300 incluye un cojín de muestra 312 para recibir la muestra 302 a través de la compuerta de entrada (no mostrada) en el lado superior 314 del cojín 312 en el extremo próximo 316 de la matriz de transporte 300. El cojín de muestra 312 de preferencia se elabora de un material compuesto de fibras de vidrio y celulosa.
[0123] El cojín de muestra 312 se superpone y está en comunicación fluida con un cojín de conjugado 318 para un primer analito que puede ser opcionalmente elaborado de acetato de celulosa para inmovilizar en forma difusa un conjugado de anti-HbAlc con un indicador. El cojín de conjugado 318 se superpone y está en comunicación fluida con un cojín de primera zona de detección y captura 320 para el primer analito que opcionalmente puede elaborarse de un substrato de nitrocelulosa. El cojín de primera zona de detección proporciona una primera zona de detección (no delineada específicamente en la Figura 3A) para el primer analito. Con el sistema preferido de detección por reflexión óptica, la detección del primer analito en el cojín de la primera zona de detección, puede mejorarse significativamente aislando ópticamente la primera zona de detección de manera tal que la pérdida de reflectancia óptica se minimiza. De acuerdo con esto, la matriz de transporte 300 puede proporcionar opcionalmente una membrana de aislamiento óptico 322 que minimiza la pérdida de luz refleja a través del material poroso en el extremo distante 324 de la matriz de transporte. La membrana de aislamiento óptico opcional 322 está en comunicación fluida con el cojín de la primera zona de detección 320 y permite que la muestra 302 fluya a un cojín de zona de remoción de conjugado 326 que atrapa efectivamente el conjugado ligado con indicador y evita que entre a cualesquiera zona de detección en la matriz de transporte distante a la primera zona de detección.
[0124] Opcionalmente, una segunda membrana de aislamiento óptico 328 se superpone y está en comunicación fluida con el cojín de zona de filtración de sedimentos 326. La muestra 302 fluye a través de la segunda membrana de aislamiento óptico 328 al cojín de zona de medición no específica 330 que está en comunicación fluida con los cojines próximos y membranas. El cojín de zona de medición 330 puede elaborarse opcionalmente de nylon simple y tiene una opacidad uniforme que se retiene después de impregnación con mezclas de indicador y enzima y secado subsecuente . El cojín de zona de medición 330 permite que la muestra 302 fluya a través de una segunda zona de detección (no específicamente delineada en la Fig. 3A) hacia el extremo distante 324 de la matriz de transporte. Mediciones separadas de la reflectancia de los cojines de zona de detección 320 y 330 pueden obtenerse al interrogar óptimamente la parte superior y fondo de la pila de membranas , respectivamente .
[0125] La Fig. 3B muestra una vista lateral despiezada de otra modalidad alterna 350 de la matriz de transporte de la invención con la ruta de comunicación fluida tanto en un flujo lateral como transverso paralelo a y normal al plano de los materiales porosos, respectivamente. En general, hay una pluralidad de piezas distintas de material poroso en la ruta de migración de fluidos de la matriz de transporte 350, cada una de las cuales está en comunicación fluida entre sí ya sea directamente o a través de otros materiales porosos, canales o dispositivos de comunicación fluida. La matriz de transporte 350 incluye un cojín de muestra 362 para recibir la muestra 352 a través de la compuerta de entrada (no mostrada) en el lado superior 364 del cojín 362 en el extremo próximo 366 de la matriz de transporte 350. El cojín de muestra 362 puede elaborarse opcionalmente de un material compuesto de celulosa y fibras de vidrio.
[0126] El cojín de muestra 362 confina a tope y está en comunicación fluida con un cojín de distribución de muestra 354, que divide la muestra 352 entre una o más matrices de transporte adicionales (no mostradas) . El cojín de distribución de muestra 354 superpone a un cojín de conjugado 368 para un primer analito que de preferencia se elabora de microcelulosa para inmovilizar en forma difusiva un conjugado de anti-HbAlc con un indicador. El cojín de conjugado 368 superpone y está en comunicación fluida con un cojín de zona de primera detección y captura 370 para el ' primer analito, de preferencia elaborado de un sustrato de microcelulosa. El cojín de la primera zona de detección proporciona una primera zona de detección (no delineada específicamente en la Figura 3B) para el primer analito.
[0127] La matriz de transporte 350 puede proporcionar opcionalmente una membrana de aislamiento óptico 362 que reducirá la pérdida de luz reflejada a través del material poroso en el extremo distante 374 de la matriz de transporte. La membrana de aislamiento óptico opcional 372 está en comunicación fluida con el cojín de primera zona de detección 370 y permite que la muestra 352 fluya a un cojín de zona de remoción de conjugado 376 que atrapa efectivamente el conjugado ligado a indicador y evita que entre a cualesquiera zonas de detección en la matriz de transporte distante a la primera zona de detección.
[0128] Opcionalmente, una segunda membrana de aislamiento óptico 378 superpone y está en comunicación fluida con el cojín de zona de filtración de sedimentos 376. La muestra 352 fluye a través de la segunda membrana de aislamiento óptica 378 al cojín de zona de medición específica 380 que está en comunicación fluida con las membranas y cojines próximos. El cojín de zona de medición 380, de preferencia se elabora de nylon simple y tiene una opacidad uniforme que se retiene después de impregnación con mezclas de .indicador y enzima y secado subsecuente. El cojín de zona de medición 380 permite que la muestra 352 fluya a través de una segunda zona de detección (no específicamente delineada en la Fig. 3B) hacia el extremo distante 374 de la matriz de transporte.
[0129] Es importante notar que la presente invención contempla el uso de cualquier combinación de arreglos de flujo de muestras laterales y transversas. La matriz de transporte puede utilizar cojines, membranas o semejantes alternos sucesivos en un flujo que ya es paralelo a o es normal al plano de esos cojines, membranas o semejantes.
[0130] Una de las modalidades preferidas de la presente invención es realizar una prueba cuantitativa para HbAlc . A fin de correr una prueba química y un ensayo de enlace específico en la misma tira de flujo lateral, una de las zonas de detección deberá leer sólo un analito. La medición en la otra zona de detección puede reflejar una combinación de los resultados de los dos analitos. Sin embargo, un método debe determinar la contribución de cada analito a la zona de detección combinada. Por ejemplo, si el analito 2 es una enzima o un analito de color, y el analito 1 es una proteína cuya presencia debe determinarse mediante una reacción inmunoquímica, la zona de detección 2 (por ejemplo la zona de ensayo de química general) lee sólo el analito 2, pero la zona de detección 1 (por ejemplo la zona de ensayo de enlace específico) lee ambos analitos 1 y 2. La concentración de analito 1 puede calcularse al hacer una corrección en la medición de zona de detección 1, para tomar en cuenta la contribución del analito 2.
[0131] La zona de detección 2 puede construirse en una variedad de formas para bloquear cualquier contribución a la reacción de la zona de detección 1. En una modalidad preferida, una zona de captura de proteína desprendida y micropartículas de látex azul, se utilizan para realizar la inmunoreacción en la zona de detección 1 (es decir: la zona de ensayo de enlace específico 206) . EL movimiento de las micropartículas de látex azul hasta la tira debe bloquearse, de manera tal que no serán visibles en la zona de detección 2 (es decir: zona de ensayo de química general 208) . En modalidades de la invención mostradas en las Figs. 2A, 2B, 2H, y 2K, una membrana de nylon de tamaño pequeño de poros 222 o 209 con una carga positiva, se elige como la zona de captura para las micropartículas de látex azul . El revestimiento de carga positiva más alto produce los mejores resultados con respecto a una falta de cromatografía de la muestra conforme fluye por la tira.
[0132] La concentración del analito 2 se determina de la reflectancia en la zona de detección 2 como se muestra en la Fig. 7. Para corregir la contribución del analito 2 en la zona de detección 1, se utiliza un algoritmo matemático para definir la concentración del analito 1 como una función de la reflectancia en la zona de detección 1 y la concentración de analito 2. Este algoritmo se gráfica en la Fig. 8. Este algoritmo se derivó al ensayar una serie de concentraciones de analito 1 en una serie de concentraciones de analito 2, y determinar la reflectancia de la zona de detección resultante 1.
[0133] Un equipo de diagnóstico se incluye en la presente invención, para determinar los niveles de un primer y un segundo analitos en una muestra. El equipo incluye un receptáculo de muestra que contiene un indicador químico para realizar un ensayo de química general en la muestra, al reaccionar con el segundo analito para producir un resultado detectable de un dispositivo como se describió anteriormente. El término receptáculo incluye y no está limitado a, ampolletas de tapa roscada, ampolletas de tapa con accionamiento rápido, recipientes, bolsas y semejantes.
[0134] Las Figs. 4 a 6 ilustran una modalidad preferida de la invención, que comprenden un cartucho desechable 430 que se recibe en el medidor de múltiples usos 420. El medidor 420 incluye un alojamiento 422 con un circuito lógico 424 y un sistema óptico 426. Un exhibidor visual 425 se coloca en la superficie exterior del alojamiento 422. El cartucho 430 incluye un cojín de muestra 432; y al menos una tira de prueba 434 en contacto con el cojín de muestra 432. Como se explicará, el cartucho 430 se recibe en el medidor de analito de fluido corporal 420, de manera tal que las tiras de prueba 434 cada una se ubican para leerse por el sistema óptico 426 en el alojamiento 422.
[0135] Las tiras de prueba 434 de preferencia comprenden cualquiera de las modalidades de las matrices de transporte 200, 300 o 350 como se describió anteriormente. De esta manera, las tiras de prueba de ensayo 434 funcionan en la misma forma que las tiras de prueba de ensayo 154 y 156 como se describió anteriormente. En una modalidad preferida, las tiras de prueba 434 comprenden un reactivo que reacciona con una muestra de sangre para dar un cambio físicamente detectable que se correlaciona con la cantidad de analito selecto en la muestra de sangre. En forma más preferible, el reactivo en cada tira de prueba reacciona con la muestra de sangre para indicar la concentración de hemoglobina Ale (HbAlc) . Ejemplos de sistemas de detección apropiados para utilizar para medir hemoglobina Ale (HbAlc) se ven en las patentes de los E.U.A. números 5,837,546; 5,945,345 y 5,580,794, aquí incorporados por referencia totalmente para todos los propósitos . Habrá de entenderse sin embargo que la presente invención no se limita a utilizar estos reactivos y reacciones . Otras posibilidades analíticas también se contemplan, todas siguiendo dentro del alcance de la presente invención.
[0136] Como puede verse en la Fig. 5A, un par de tiras de prueba 434 puede proporcionarse. En operación, una muestra de sangre primero se recibe a través del orificio superior 431 (en el cartucho 430) y luego baja directamente sobre el cojín de muestra 432. Cada tira de prueba 434 está en contacto con el cojín de muestra 432 de manera tal que la muestra de sangre se absorbe por capilaridad del cojín de muestra 432 en cada una de las tiras de prueba 434. De esta manera, ocurren reacciones paralelas en el par de tiras de prueba 434 entre la sangre y el reactivo pre-embebido dentro o que reviste las tiras de prueba.
[0137] En modalidades alternas, el orificio 431 permanece totalmente fuera del medidor 420 cuando el cartucho 430 se recibe en el alojamiento del medidor 422. Una ventaja de esta modalidad es que la muestra de sangre nunca pasa a través del medidor 420 resultando de esta manera en un sistema con potencial disminuido por contaminación.
[0138] En conjunto, la parte inferior 450 y la parte superior 460 del cartucho 430 emparedan el cojín de muestra 432 y las tiras de muestra 434 sostienen las tiras de prueba 434 firmemente en posición. Diversas características mostradas en la superficie interior del fondo de cartucho 450 y la parte superior del cartucho 460 sirven para retener las tiras de prueba 434 en posición de manera tal que se alineen adecuadamente con la fuente de luz y los lentes de detección en el módulo óptico (sistema 426), como sigue.
[0139] Como puede verse en la Fig. 5B, el cojín de muestra 432 y las tiras de prueba 434 se ubican en el fondo 450. Fluido en el cojín de muestra 432 se absorbe por capilaridad sobre las tiras de prueba 434 en paralelo. Una serie de costillas de soporte 452 se extienden hacia arriba desde el fondo 450 y se ubican por debajo de las tiras de prueba 434. Como puede verse en la Fig. 5C, una serie de costillas de soporte 462 se extienden hacia debajo de la parte superior 460 y se ubican sobre las tiras de prueba 434. Las costillas de soporte 452 y 462 funcionan para comprimir suavemente las tiras de prueba 432. Esto es ventajoso para asegurar una completa transferencia de fluido desde una porción de la tira de prueba a la siguiente. Específicamente, estas costillas de soporte pueden utilizarse para comprimir suavemente la superposición del cojín de conjugado 218 y el cojín de la primera zona de detección 220, la superposición del cojín de la primera zona de detección 220 y el cojín de la segunda zona de detección 222 (en la unión 226) y el cojín absorbente de muestra 224. (Ver Fig. 2A) . En modalidades preferidas, las costillas 452 y 462 se extienden lateralmente a través de las tiras de prueba 434, restringiendo de esta manera cualesquiera derivaciones de flujo del lado izquierdo/lado derecho en las tiras de prueba 434. Además, las costillas de soporte 454 y 464 pueden utilizarse para comprimir en conjunto el contacto entre el cojín de muestra 432 y las tiras de prueba 434, asegurando de esta manera fácil transporte de fluido pasante.
[0140] Características de control de fluido adicionales en el cartucho 430 pueden incluir paredes de apriete 456 y 466 alrededor del cojín de muestra 432 para evitar que la muestra de fluido salpique al interior o el cartucho 430. Una pared de apriete adicional 468 alrededor de la abertura 431 puede utilizarse para mantener la muestra fluida en un sitio preferido (adyacente a los extremos de las tiras de prueba 434) .
[0141] Como se muestra en la Fig. 5D, un sistema óptico 426 incluye uno o varios lectores ópticos que miden/detectan la reacción que ocurre en cada una de las tiras de prueba 434. Por ejemplo, el sistema óptico 426 puede utilizarse para detectar la reacción de sangre/analito que ocurre en la tira 434 que se correlaciona con la concentración de hemoglobina Ale (HbAlc) en la muestra de sangre. El circuito lógico 424 analiza los resultados de la detección óptica y después exhibe visualmente el resultado en el exhibidor visual 425 en el alojamiento 422. Después que este resultado de concentración sea exhibido, el cartucho 430 se retira del medidor 420 y descarta. Cuando se va a realizar una nueva prueba, un nuevo cartucho 430 se recibe en el alojamiento 422 en el medidor 420.
[0142] Como también puede verse, cuando el cartucho 430 se recibe totalmente en el medidor 420, se ubican las tiras de prueba 434 en el cartucho 430 para leerse por un sistema óptico 426. Además, cuando el cartucho 430 se recibe en el medidor 420, la abertura para recepción de muestra 421 (en el cartucho 430) se ubica directamente bajo la abertura de recepción de muestra 421 (en el medidor 410) . De esta manera, cuando una muestra de sangre se gotea al caer a través del orificio 421, pasa a través del orificio 431, y llega al cojin de muestra 432. De ahí, la muestra de sangre se absorbe por capilaridad de la tirar de prueba 434, y la reacción en las tiras prueba se inicia. Los resultados de esta reacción se miden por el sistema óptico 426 que transporta información al circuito lógico 424, el actual a su vez exhibe el resultado (por ejemplo la concentración A1C de hemoglobina) en el exhibidor visual 425 para que lo vea un usuario. Esto es ventajoso ya que cualquier muestra de sangre/fluido que entra al medidor 410 (a través de la abertura recepción de muestra 421) esta contenida en el cartucho desechable 430. Así, las muestras de sangre/fluido nunca contaminan la operación interna del medidor 420.
[0143] Como también puede verse, cuando el cartucho 430 se recibe completamente en el alojamiento 422, la muesca en forma de V 433 en el cartucho 430 se recibe contra un tope en forma de V 423 adyacente al sistema óptico 426 dentro del alojamiento 422. Como tal, cuando el cartucho 430 se recibe totalmente en el alojamiento 422, cada una de las tiras de prueba 434 se ubica directamente sobre (o de forma alterna, por debajo) del lector óptico 426. Habrá de entenderse que el tope en forma de V 423 puede comprender simplemente un borde del sistema óptico 426 como se ilustra, o en su lugar puede comprender un elemento adicional (por ejemplo: superficie interior o pared) de la invención.
[0144] Como puede verse, el tope en forma de V 423 y la muesca en forma de V 433 operan en conjunto para centrar y alinear el cartucho 430 dentro del alojamiento 420. Habrá de entenderse que pueden emplearse geometrías alternas, todo siguiendo dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, una muesca de forma de V puede ser ubicada en su lugar en el. alojamiento 422 y un borde o pared en forma de V de ajuste complementario puede ubicarse en el cartucho 430. Son posibles muchas geometrías alternas, todas siguiendo dentro del alcance de la presente invención.
[0145] La forma "V" del cartucho 430 se alinea exactamente con los bordes "V" elevados en el módulo óptico (es decir: adyacente a, o en el sistema óptico 426) para asegurar adecuado alineamiento. Opcionalmente, pueden proporcionarse retenes en los bordes laterales del cartucho 430 que corresponderán a características tipo resorte en el medidor 420, para proporcionar una acción de acoplamiento rápido positivo, cuando el cartucho 430 se coloca adecuadamente en el medidor 420.
[0146] El sistema óptico 426 opera al detectar un cambio medible en la tira de prueba 434, cuando la tira de prueba 434 se expone a una muestra de sangre. En la modalidad opcional mostrada, un par de tiras de prueba 434 se emplean y leen por un lector óptico separado en el sistema 426. La ventaja de esta modalidad de la invención es que un resultado más preciso y exacto se obtiene al realizar simultáneamente la misma reacción en ambas tiras de prueba 434 y después comparar el resultado. Habrá de entenderse sin embargo, que la presente invención no se limita a modalidades de la invención con dos tiras de prueba 434. Por el contrario, se contemplan una, dos o más tiras de prueba, todas siguiendo dentro del alcance de la presente invención. Aun más, una pluralidad de tiras de prueba, con diferentes tiras de prueba que comprenden diferentes analitos para probar diferentes ensayos, también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
[0147] De acuerdo con la presente invención, la información de calibración de analito puede pre-almacenarse en el circuito lógico 424. Por ejemplo, ya que todos los cartuchos desechables 430 empacados con cualquier medidor de múltiples usos determinado 420 serán del mismo lote de fabricación, sus parámetros de calibración pueden ser pre~programados en la memoria del medidor 420. Un cartucho usado 430 se retira simplemente del medidor 420 después que la prueba se completa. El medidor 420 puede entonces ser reutilizado con un cartucho fresco 430 del mismo lote. Cada cartucho 430 puede ser envuelto en hoja delgada individualmente en forma opcional para asegurar estabilidad (protección contra humedad) . En forma alterna, información de calibración de analito puede ser pre-almacenada en el cartucho 430 (y después leída por el circuito lógico 424 cuando el cartucho 430 se recibe en el medidor 420) . Esta modalidad alterna permitirá que un solo medidor 420 se utilice con cartuchos 430 elaborados de diversos lotes de cartuchos . Esta modalidad extenderá considerablemente la vida útil del medidor 420.
[0148] En una modalidad preferida opcional de la invención, se monta una etiqueta de identificación 480 en el exterior del cartucho 430. Esta etiqueta de identificación puede comprender un código legible a maquina óptico que se lee por un detector adecuadamente ubicado durante inserción del cartucho. Por ejemplo, un código de barras. En forma alterna, la etiqueta de identificación 480 puede ser una etiqueta RF que se coloca dentro del cartucho 430.
[0149] Opcionalmente, también puede proporcionarse un circuito de auto-arranque configurado para activar el medidor cuando la muestra se aplica al cartucho, o el cartucho se recibe en el alojamiento. Un ejemplo de este sistema de auto-arranque se ve en una o más de las Patentes de los E.U.A. Nos. 5,837,546; 5,945,345 y 5,580,794, incorporadas aquí por referencia totalmente para todos los propósitos .
[0150] Como se mencionó brevemente con anterioridad, un dispositivo muestreado integrado puede emplearse opcionalmente para introducir inicialmente la muestra de sangre a través del orificio 421. Este muestreado integrado puede utilizarse para primero mezclar la muestra de sangre con un amortiguador de dilución de muestra antes de introducir la sangre a través del orificio 421 y al cartucho 430. En una modalidad del muestreado integrado, el amortiguador de dilución de muestra puede estar contenido en un depósito en un muestreado integrado . El muestreado integrado puede ser recibido opcionalmente en una compuerta (orificio 421) en el medidor 420. Ejemplo 1:
[0151] Una serie de estudios se realizaron para evaluar el dispositivo preferido para medir HbAlc en términos de características de desempeño de laboratorio (no clínicas) convencionales, incluyendo linearidad de ensayo (recuperación) y tolerancia de hematócrito, así como manipulaciones seleccionadas por usuario que pueden encontrarse en el consultorio del medico (POL = Physician's Office Laboratory) o en el ambiente del hogar. El documento de guía de la Administración Federal de Ddrogas (FDA = Federal Drug Administration) "Guidance Document Review Criteria for Assessment of Glycohemoglobin (Glycated or Glycosylated) Hemoglobin In Vitro Diagnostic Devices, Center for Devices and Radiologicoal Health (HFK-440 NChace/chron 2/24/91 Versión 9/27/91) " se tomo en cuanta cuando estos estudios se diseñaron.
[0152] Estudios de desempeño no clínico, se condujeron en cualquiera de dos formas. El primer método utiliza una modalidad preferida totalmente ensamblada de dispositivo de ensayo anteriormente descrito, 100 unidades HbAlc que contienen coeficientes de calibración previamente "cargados" . En este método, se aplicaron muestras a las unidades para evaluación y los datos subsecuentemente se descargan a una computadora personal. Para lograr la descarga, las unidades se colocaron en "estaciones de base" que están conectada mecánica y eléctricamente con una computadora estándar mediante una compuerta de comunicación de dispositivo preferida y un adaptador compuerta en serie. Los valores de reflectancia descargados a su vez se transfirieron a y exhibieron en una hoja de cálculo EXCEL® (Microsoft Inc., Redmond, WA) y convirtieron a unidades de % HbAlc. En este escenario, la descarga puede llevarse a cabo en cualquier momento después que se completaran las reacciones . Información "descargable" se retiene en unidades de dispositivo siempre que las baterías sean funcionales siguiendo la etapa de descarga, las unidades se descartaron.
[0153] El segundo método utiliza unidades "reutilizables" . En este método, tiras de prueba HbAlc se colocaron en unidades y sujetaron cerrando en la estación base como se describe anteriormente. Las muestras se aplicaron a las unidades para evaluación y los datos de reflectancia descargaron automáticamente en una forma similar para el método descrito anteriormente, excepto porque se lleva a cabo en tiempo "real".
[0154] El estudio de linearidad (recuperación) siguió un a protocolo NCCLS modificado (NCCLS Document EP-6-P Vol. 6, No. 18, "Evaluación - of Linearity of Quantitative Analytical Métodos"). Muestras clínicas que representan bajo y alto % HbAlc se identificaron. "Bajo" se definió como muestra con concentraciones de analito en o cerca del extremo bajo del rango dinámico de HbAlc del dispositivo y "alto" se definió al revés. Las muestras bajas y altas se mezclaron y etiquetaron en una preparación como se ilustra en la Tabla 1 a fin de estimar la linearidad para % HbAlc.
[0155] Se probaron muestras en replicados de cinco para todas las pruebas, excepto para las muestras - .netas (Mezclas 1 y 9) que se probaron en duplicados de 10. El % de HbAlc observado significa que se compararon con los resultados esperados analizaron en términos de porciento en recuperación. Se realizo regresión lineal (Figura 9) para estimar linearidad y obtener un coeficiente de correlación. Los resultados de la prueba de muestras puras (Mezclas 1 y 9) se emplearon como los valores de referencia de los cuales se calcularon los valores esperados . El por ciento recuperación se calculo como 100 veces el valor observado dividido por el valor esperado. Resultados de recuperación en resumen se presentan en la Tabla 1.
[0156] Los datos demuestran que el ensayo % HbAlc es linear entre 2.5 y 14.5 % HbAlc como se ilustra gráficamente en Figura . El intervalo dinámico de % HbAlc de esta manera 3% a 15% (redondeando al número entero más cercano) .
[0157] Otro estudio se realiza para determinar el impacto de diferentes niveles de hematócrito en el desempeño del dispositivo de ensayo preferido para HbAlc. Los resultados de este estudio se ilustran en forma tabular en la Tabla 2 y gráficamente en Figuras 10a y 10B. Muestras de sangre entera dos niveles de % HbAlc (diabéticos y no diabéticos) se ajustaron a diferentes niveles de hematócrito por centrifugación y resuspensión de glóbulos rojos en plasma autólogo. Estos después se probaron por procedimientos estandard. Cinco análisis duplicados se realizaron de cada condición de prueba y para cada muestra de control (nativa) . Límites superior e inferior (UL y LL) se calcularon para el intervalo de 99% de confianza para un error total ([|bias| + 3 x SEM]) de los valores de muestra nativo. PCV se refiere a volumen de células empacadas y SEM se refiere al error estándar de la media. En las Figuras 10A y 10B, los limites superior y inferior (UL y LL) se ilustran como líneas punteadas ( ) . Los puntos de datos que son negro sólido (•) son de las muestras que no están dentro del intervalo de hemoglobina total especificado para el dispositivo de prueba de HbAlc de la invención.
[0158] Los resultados en paréntesis en al Tabla 2 representan muestras en donde el total de hemoglobina cayó fuera de los lómites totales de hemoglobina especificados para el ensayo (68-200 mg/mL) . Consecuentemente nos reportan en LCD del dispositivo y el usuario obtendrá un código de error de fuera-de-intervalo (OR = out-of-range) . Se reportan aquí solo para información.
[0159] Estos resultados indican que todas las muestras dentro de la tolerancia de hemoglobina total especificada para el dispositivo de ensayo de la invención para HbAlc (68-200 mg/mL) dio por resultado valores equivalentes. Todos los valores cayeron dentro del intervalo de confianza de 99% para total de error del valor de control promedio (muestra nativa) . El intervalo de hematócrito para el dispositivo de ensayo HbAlc de esta manera 20% a 60% PCV. Como se mostró anteriormente, muestras en este intervalo darán resultados confiables .
[0160] La Figura HA muestra los datos de prueba del dispositivo de ensayo de la invención que se corre mediante personal médico profesionalmente entrenado utilizando muestra de pacientes con lancetas para dedos. Los resultados de procedimiento de HbAlc obtenidos en estos estudios fueron substancialmente equivalentes a los resultados que se obtienen con el método de prueba del laboratorio certificado conocido como DiaSTAT. La Figura 11B muestra una gráfica de los datos de pacientes de auto prueba utilizando el equipo de ensayo de la presente invención. De nuevo, los resultados obtenidos por personal no médico fueron comparables con el método de prueba de laboratorio certificado DiaSTAT.
[0161] La imprecisión en el intervalo de decisión clínico sobre dos días de prueba inicialmente fue tan baja como 5.0% CV como se ve en los datos presentados en la Tabla 3 a continuación. El desempeño no se degradó substancialmente cuando la prueba se expandió día-a-día durante 5 días como se muestra en la Tabla 4 siguiente . Ej emplo 2 :
[0162] La preparación de la porción química general de una tira para la detección de keratina (por ejemplo: como se muestra en las Figuras 21, 2J, 2K y 2L puede realizarse de acuerdo con la presente invención utilizando tres procesos separados. Los siguientes procesos ejemplares se emplearon en la preparación de la zona química general .
[0163] El primer proceso es impregnar un rollo de membrana de nylon con una suspensión de 15% de dióxido de titanio. Esta suspensión se prepara en un mezclador ' de alta velocidad los siguientes componentes en orden sucesivo: 0.25 g/mL de PVA 1% 186K; 0.5966 g/mL de agua destilada; 0.00075 g/mL de tripolifosfato; 0.00075 g/mL de dióxido de silicio ahumado; y 0.15 g/mL de dióxido de titanio. Después de revestir, la membrana se seca a 37 grados C por 10 minutos y se deja que equilibre bajo condiciones de habitación seca por al menos 8 horas antes del segundo revestimiento.
[0164] El segundo proceso es separar una solución de enzima utilizando un separador de plataforma con una bomba de dosificación tal como aquellas elaboradas por IVEK de North Springfield, VT. Otros aplicadores adecuados para utilizar con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, plumas fuente, impresoras de almohadilla, pipetas, aerógrafos, bombas de surtido dosificado y sistemas de punta, o semejantes. Otros aplicadores que miden en forma precisa los reactivos en zonas apropiadas de distribución predeterminada, son también adecuados. La solución de enzima se separa 5.25 mm de un borde de material de nylon procesado impregnado con dióxido de titanio. La solución incluye: 1000 U/mL de creatinina amidinohidrolasa; 4000 U/mL de creatina amidohidrolasa; 1000 U/mL de sarcosina oxidasa; 1000 U/mL de peroxidasa de rábano; 22.92 g/L de TES; 10 g/L de sacarosa; 10 g/L de Tritón X-100; y 0.1 g/mL de goma xantano .
[0165] El proceso final es separar una solución indicadora sobre la zona separada de enzimas . Este proceso de revestimiento es análogo al descrito anteriormente. La solución indicadora incluye: 0.0620 g/mL de bis-MAPS-C3; 0.25 mL/mL de alcohol isopropílico; 0.005 g/mL de sacarosa; 0.05 mL/mL de surfactante 10G; 0.05 mL/mL de PVP 40K al 20%; y 0.65 mL/mL de agua Milli- Q-
[0166] La capa de membrana de dosificación se prepara al impregnar un rollo de membrana nylon con un ancho aproximado de 7 mm en una solución amortiguadora que consiste de MOPSO 250 mM de pH 7.5; y 0.5% (P/V) de PVA 186K. Este proceso de impregnación es similar al proceso de inmersión y de secado para dióxido de titanio.
[0167] La zona de creatinina 208 de las Figs. 21 a 2L, se prepara de acuerdo con las siguientes modificaciones. El nylon mostrado en las Figs. 21 a 2L comprende una capa de membrana de dosificación (aproximadamente 5 3 mm) . La membrana de enzima (2.18 x 3 mm) se conecta a un respaldo de PET blanco con adhesivo (ARcare 8072, .570 x .0762 mm (22.46 x 3 mils)) en el orden de secuencia ilustrado en las Figs. 21 a 2K.
[0168] Condiciones que producen la mejor proporcionalidad entre normas de creatinina de 15 y 30 mM (en K/S) se seleccionaron como óptimas. El ensayo se corre al cargar 60 µ l¡ de una norma de creatinina conocida en un dispositivo de diagnóstico similar al descrito en la Fig. 1. El avance de la reacción enzimática se supervisa hasta que se obtiene un punto extremo que típicamente era de 3 a 5 minutos después de aplicación de la muestra. Valores finales R/R0 para la zona de prueba, se obtienen al seleccionar el valor mínimo sobre el periodo examinado .
[0169] Para determinación de creatinina se colocaron dos tiras duplicadas en un lector de reflectancia de tablero de pruebas que puede analizar tiras desechables. El lector toma lecturas de reflectancia de punto extremo tanto para la zona de prueba 1 como la zona de prueba 2. Una curva de calibración generada para creatinina (zona de prueba 2) sirve para determinar la concentración desconocida del analito. Una curva de calibración similar a la producida para determinar el total de hemoglobina "analito 2" en la Fig. 8, anterior) puede realizarse para la zona de prueba 2.
[0170] La zona de prueba 1 puede construirse para realizar un ensayo de enlace específico para albúmina para la detección y medición de microalbuminuria o para otro analito de interés .
[0171] Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores . Por lo tanto habrá de entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, puede practicarse la invención de otra forma a como se describe específicamente aquí . TABLA 1. POR CIENTO DE RECUPERACIÓN DE HbAlc.
TABLA 2. RESUMEN DE RESULTADOS DE TOLERANCIA DE HEMATÓCRITO .
TABLA 3 TABLA 4

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un sistema de cartucho y medidor de analitos de fluidos corporales en combinación, caracterizado porque comprende: (a) un medidor de analitos de fluido corporal, que comprende: un alojamiento; un circuito lógico colocado dentro del alojamiento; un exhibidor visual colocado en el alojamiento; y un sistema de medición colocado dentro del alojamiento; y (b) un cartucho, que comprende: cuando menos una tira de ensayo para flujo lateral, la tira de ensayo para flujo lateral comprende: (i) una matriz de transporte de flujo lateral; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte, para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte, para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable; en donde el cartucho se dimensiona para ser recibido en el medidor de analitos de fluido corporal, de manera tal que el sistema de medición se ubique para detectar las respuestas en la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general en la tira de ensayo de flujo lateral. 2. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de medición óptico. 3. El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el sistema de medición óptica mide reflectancia. 4. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cartucho se configura para ser recibido en el medidor antes de introducción de la muestra fluida en el cartucho. 5. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cartucho es un dispositivo desechable de un solo uso. 6. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medidor de analitos de fluidos corporales es un dispositivo de múltiples usos . 7. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cartucho además comprende: un cojín receptor de muestra, y en donde la tira de ensayo de flujo lateral como mínimo comprende un par de tiras de ensayo de flujo lateral, cada tira de ensayo de flujo lateral está en contacto con el co ín de muestra, de manera tal que cuando la muestra fluida se recibe en el cojín de muestra, la muestra fluida se absorbe por capilaridad en cada una de las tiras de ensayo de flujo lateral, de manera tal que reacciones paralelas ocurren en el par de tiras de ensayo de flujo lateral . 8. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la tira de ensayo de flujo lateral además comprende: un conjugado colocado en una zona de conjugado corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico, el conjugado reacciona en la presencia de un primero de una pluralidad de analitos para formar la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte. 9. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el conjugado se configura para ligar HbAlc. 10. El sistema de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque la zona de ensayo de enlace específico se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de química general , en donde la tira de ensayo de flujo lateral además comprende: una zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general . 11. El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado por adsorción de anticuerpos anticonjugado . 12. El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por impregnación con un material que liga con e inmoviliza el conjugado. 13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un anticuerpo dirigido contra el conjugado. 14. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un polímero capaz de puentear entre e inmovilizar micropartículas de conjugado. 15. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la zona de ensayo de química general se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico. 16. El sistema de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque no hay zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 17. El sistema de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la zona de conjugado se coloca entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 18. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el conjugado comprende: un reactivo indicador etiquetado inmovilizado en forma difusa en la matriz de transporte. 19. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas de color. 20. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas fluorescentes . 21. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una micropartícula de color conjugada con un anticuerpo anti-HbAlc. 22. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el primer analito es un antígeno HbAlc. 23. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un socio de enlace específico del primer analito. 24. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un analito o análogo del primer analito. 25. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado reacciona en la presencia del primer analito para formar una mezcla que contiene un complejo del primer analito: indicador etiquetado. 26. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende: un indicador químico depositado corriente arriba de la zona de ensayo de química general . 27. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el indicador químico se configura para reaccionar químicamente en la presencia de un segundo analito para formar una respuesta detectable en la zona de ensayo de química general en la matriz de transporte. 28. El sistema de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico, se forma a partir tanto del primer como el segundo analitos y la respuesta detectable en la zona de ensayo de química general se forma sólo del segundo analito . 29. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el indicador químico convierte cualquier hemoglobina presente en la muestra en met-hemoglobina. 30. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de inhibición competitiva. 31. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de competencia directa. 32. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo emparedado. 33. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de química general utiliza un indicador químico para colorimetría directa. 34. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detectar el nivel de HbAlc en la muestra y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de hemoglobina total presente en la muestra. 35. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detectar el nivel de albúmina humana presente en la muestra y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de creatinina presente en la muestra. 36. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de medición se configura para determinar el nivel de analito selecto en la zona de ensayo de enlace específico, por comparación con la respuesta detectable total correspondiente en la zona de ensayo de química general . 37. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el circuito lógico se configura para corregir el nivel de analito selecto en la zona de ensayo de enlace específico, por comparación con la respuesta detectable correspondiente en la zona de ensayo de química general. 38. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el circuito lógico comprende: información de calibración de analito previamente almacenada. 39. El sistema de conformidad con la reivindicación38, caracterizado porque el circuito lógico se configura para leer la información de identificación del lote de fabricación en el cartucho, cuando el cartucho se recibe en el alojamiento, a fin de confirmar una correspondencia adecuada con la información de calibración previamente almacenada. 40. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medidor de analitos de fluidos corporales además comprende: un circuito de autoinicio configurado para activar el medidor cuando la muestra de fluido corporal se recibe en al menos una tira de prueba de flujo lateral en el cartucho . 41. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alojamiento comprende un tope en forma de V, para centrar y alinear el cartucho y en donde el cartucho comprende una muesca en forma de V configurada para ser recibida contra el tope de forma de V en el alojamiento, cuando el cartucho se recibe en el medidor de analitos de fluidos corporales . 42. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alojamiento tiene una abertura para recepción de muestra de fluido y el cartucho tiene una abertura para recepción de muestra de fluido, y en donde la abertura en el alojamiento se coloca sobre la abertura en el cartucho cuando el cartucho se recibe en le alojamiento. 43. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: un dispositivo de preparación de muestra, configurado para surtir la muestra fluida a la abertura del cartucho. 44. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: un dispositivo de preparación de muestra configurado para surtir la muestra fluida en la abertura en el alojamiento . 45. El sistema de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado 'porque el dispositivo de preparación de muestra comprende un diluyente . 46. El sistema de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el dispositivo de preparación de muestra comprende al menos uno del grupo que consiste de un surfactante, un amortiguador y ferricianuro de sodio. 47. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de transporte está en la forma de una tira alargada que tiene un extremo próximo que contiene la zona de conjugado, una sección central que contiene la zona de ensayo de enlace específico y un extremo distante que contiene la zona de ensayo de química general . 48. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de transporte está en la forma de una pila de membranas con una primer membrana que contiene la zona de conjugado, una segunda membrana que contiene la zona de ensayo de química general y una tercer membrana que contiene la zona de ensayo de enlace específico. 49. El sistema de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la primera membrana se ubica en la parte superior de la segunda membrana y la segunda membrana se ubica en la parte superior de la tercera membrana. 50. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra fluida es sangre entera lisada. 51. El sistema de conformidad con la reivindicaciónl, caracterizado porque la matriz de transporte comprende una sola membrana continua elaborada del mismo material . 52. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de transporte comprende al menos dos membranas elaboradas de diferentes materiales, en contacto físico entre sí. 53. El sistema de conformidad con la reivindicación 52, caracterízado porque las dos membranas como mínimo están en contacto extremo-a-extremo . 54. El sistema de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los extremos adyacentes de las dos membranas como mínimo están superpuestos . 55. El sistema de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque las dos membranas como mínimo se ubican una sobre la Otra. 56. El sistema de 'conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la zona de conjugado y la zona de ensayo de enlace específico se indican en una primera membrana y la zona de ensayo de química general se ubica en una segunda membrana. 57. El sistema de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la primera membrana es nitrocelulosa, y en donde la segunda membrana es nylon. 58. El sistema de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la zona de conjugado se ubica en una primera membrana y la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general, se ubican en una segunda membrana. 59. El sistema de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por la unión entre la primer y segunda membranas . 60. El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la matriz de transporte comprende al menos dos membranas elaboradas de diferentes materiales en contacto físico entre sí y en donde el conjugado se coloca en una tercer membrana en contacto con y corriente arriba de la primer membrana. 61. El sistema de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el conjugado se coloca en la tercer membrana adyacente a la ubicación en donde la primera y tercera membranas se contactan entre sí. 62. El sistema de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el conjugado se coloca en una banda aplicada por rocío en la tercer membrana . 63. El sistema de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la tercera membrana es acetato de celulosa. 64. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cartucho además comprende: un cojín absorbente de muestra en contacto con un extremo corriente abajo de la tira de ensayo de flujo lateral, para absorber muestra de fluido en exceso. 65. Un cartucho para utilizar con un medidor de analitoS de fluidos corporalES, el cartucho se caracteriza porque comprende: (a) cuando menos una tira de ensayo de flujo lateral, la tira de ensayo de flujo lateral comprende: (i) una matriz de transporte de flujo lateral; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra de fluido y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra de fluido y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable; en donde el cartucho se dimensiona para ser recibido en un medidor de analito de fluido corporal tal que un sistema de medición en el medidor de analito de fluido corporal se ubica para detectar las respuestas en la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general en la tira de prueba de flujo lateral. 66. El cartucho de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el cartucho es un dispositivo desechable de un solo uso. 67. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el cartucho además comprende: un cojín de recepción de muestra, en donde al menos una tira de ensayo de flujo lateral comprende un par de tiras de ensayo de flujo lateral, cada tira de ensayo de flujo lateral está en contacto con el cojín de muestra, de manera tal que cuando la muestra fluida se recibe en el cojín de muestra, la muestra fluida se absorbe por capilaridad en cada una de las tiras de ensayo de flujo lateral, de modo que las reacciones ocurren en el par de tiras de ensayo de flujo lateral . 68. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porgue la tira de ensayo de flujo lateral además comprende: un conjugado colocado en una zona de conjugado corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico, el conjugado reacciona en la presencia de una primer pluralidad de analitos para formar la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte. 69. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el conjugado se configura para enlazar HbAlc. 70. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la zona de ensayo de enlace específico se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de química general, en donde la tira de ensayo de flujo lateral, además comprende: una zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general . 71. El sistema de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por adsorción de anticuerpos anti-conjugados . 72. El sistema de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma al impregnar con un material que liga con e inmoviliza el conjugado. 73. El sistema de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un anticuerpo dirigido contra el conjugado. 74. El sistema de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un polímero capaz de puentear entre e inmovilizar micropartículas de conjugado. 75. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la zona de ensayo de química general se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico. 76. El sistema de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque no hay zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 77. El sistema de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la zona de conjugado se coloca entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 78. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el conjugado comprende: un reactivo indicador etiquetado inmovilizar en forma difusa en la matriz de transporte. 79. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas de color. 80. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas fluorescentes . 81. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una micropartícula de color conjugada con un anticuerpo anti-HbAlc. 82. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el primer analito es un antígeno HbAlc. 83. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un socio de enlace específico del primer analito. 84. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un analito o análogo del primer analito. 85. El sistema de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado reacciona en la presencia del primer analito, para formar una mezcla que contiene un complejo del primer analito: indicador etiquetado. 86. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, además comprende: un indicador químico depositado corriente arriba de la zona de ensayo de química general . 87. El sistema de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el indicador químico se configura para reaccionar químicamente en la presencia de un segundo analito para formar una respuesta detectable en la zona de ensayo de química general en la matriz de transporte. 88. El sistema de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico se forma a partir de ambos el primero y segundo analitos, y la respuesta detectable en la zona de ensayo de química general se forma solo del segundo analito. 8 . El sistema de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el indicador químico convierte cualquier hemoglobina presente en la muestra en met-hemoglobina . 90. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de inhibición competitivo. 91. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de competencia directa. 92. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo emparedado. 93. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de química general utiliza un indicador químico para colorimetría directa. 94. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detectar el nivel de HbAlc en la muestra, y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de hemoglobina total presente en la muestra. 95. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detector el nivel de albúmina humana presente en la muestra, y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de creatinina presente en la muestra. 96 . El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la matriz de transporte está en la forma de una tira alargada que tiene un extremo próximo que contiene la zona de conjugado, una sección central que contiene en la zona de ensayo de enlace específico y un extremo distante que contiene la zona de ensayo de química general. 97. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la matriz de transporte está en la forma de una pila de membrana con una primera membrana que contiene la zona de conjugado, una segunda membrana que contiene la zona de ensayo de química general y una tercer membrana que contiene la zona de ensayo de enlace específico. 98. El sistema de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la primera membrana se ubica en la parte superior de la segunda membrana y la segunda membrana se ubica en la parte superior de la tercer membrana . 99. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la muestra fluida es sangre entera y Usada. 100. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la matriz de transporte comprende una sola membrana continua elaborada del mismo material . 101. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la matriz de transporte comprende al menos dos membranas elaboradas de diferentes materiales en contacto físico entre sí . 102. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque las dos membranas como mínimo están en contacto extremo-a-extremo. 103. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque los extremos adyacentes de las dos membranas como mínimo están superpuestos . 104. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque las dos membranas como mínimo se ubican una sobre la otra. 105. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque la zona conjugada y la zona de ensayo de enlace específico se ubican en una primera membrana, y la zona de ensayo de química general se ubica en una segunda membrana. 106. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque la primera membrana es nitrocelulosa, y en donde la segunda membrana es nylon. 107. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque la zona conjugada se ubica en una primera membrana, y la zona de ensayo de enlace específico y '• la zona de ensayo de química general se ubican en una segunda membrana. 108. El sistema de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por unión entre la primer y segunda membranas . 109. El sistema de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la matriz de transporte comprende al menos dos membranas elaborado de diferentes materiales en contacto físico entre sí, y en donde el conjugado se coloca en una tercer membrana en contacto con y corriente arriba de la primera membrana. 110. El sistema de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el conjugado se coloca en la tercer membrana adyacente a la ubicación en donde la primer y tercer membranas contactan entre sí . 111. El sistema de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el conjugado se coloca como una banda aplicada por rocío en la tercera membrana. 112. El sistema de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque la tercera membrana es acetato celulosa. 113. El sistema de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el cartucho además comprende: un cojín absorbente de muestra en contacto con un extremo corriente abajo de la tira de ensayo de flujo lateral, para absorber muestra de fluido en exceso de ahí . 114. El cartucho de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el cartucho además comprende : una etiqueta de identificación configurada para ser leída por el medidor. 115. El cartucho de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque la etiqueta de identificación es un código de barras explorado ópticamente . 116. Una tira de ensayo de flujo lateral, caracterizada porque comprende: (i) una matriz de transporte; (ii) una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y (iii) una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable, en donde la tira de ensayo de flujo lateral se forma a partir de una membrana continua sencilla de material . 117. La tira de prueba de flujo lateral de conformidad con la reivindicación 116, caracterizada porque la zona de ensayo de enlace específico está corriente arriba de la zona de ensayo general . 118. La tira de prueba de flujo lateral de conformidad con la reivindicación 117, caracterizada porque además comprende: una zona de remoción de conjugado colocada entre la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general . 11 . La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 118, caracterizada porque la zona de remoción de conjugado se forma por adsorción de anticuerpos anti-conjugado . 120. La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada porque la zona de remoción de conjugado se forma por impregnación con un material que liga e inmoviliza el conjugado. 121. La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el material de enlace conjugado es un anticuerpo dirigido contra el conjugado. 122. La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el material de enlace conjugado es un polímero capaz de puentear entre e inmovilizar micropartículas de conjugado. 123. La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 116, caracterizada porque la zona de ensayo de enlace específico está corriente debajo de la zona de ensayo general . 124. La tira de prueba de conformidad con la reivindicación 116, caracterizada porque la matriz de transporte se elabora de nitrocelulosa. 125. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque la tira de ensayo de flujo lateral además comprende: un conjugado colocado en una zona de conjugado corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico, el conjugado reacciona en la presencia de una primer pluralidad de analitos para formar la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte . 126. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el conjugado se configura para enlazar HbAlc. 127. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque la zona de ensayo de enlace específico se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de química general, en donde la tira de ensayo de flujo lateral además comprende: una zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de enlace específico y la zona de ensayo de química general . 128. El sistema de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por adsorción de anticuerpos anti-conjugados . 129. El sistema de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque la zona de remoción de conjugado se forma por impregnación con un material que liga con e inmoviliza el conjugado. 130. El sistema de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un anticuerpo dirigido contra el conjugado . 131. El sistema de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el material de enlace conjugado es un polímero capaz de puentear entre e inmovilizar micropartículas de conjugado. 132. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque la zona de ensayo de química general se ubica corriente arriba de la zona de ensayo de enlace específico. 133. El sistema de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque no hay zona de remoción de conjugado entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 134. El sistema de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque la zona de conjugado se coloca entre la zona de ensayo de química general y la zona de ensayo de enlace específico. 135. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el conjugado comprende: un reactivo indicador etiquetado inmovilizado en forma difusa en la matriz de transporte. 136. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas de color. 137. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterízado porque el reactivo indicador etiquetado comprende micropartículas fluorescentes . 138. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una micropartícula de color conjugada con el anticuerpo anti-HbAlc. 139. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el primer analito es un antígeno de HbAlc. 140. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un socio de enlace específico del primer analito. 141. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado es una partícula conjugada con un analito o análogo del primer analito. 142. El sistema de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el reactivo indicador etiquetado reacciona en la presencia del primer analito para formar una mezcla que contiene un complejo de primer analito: indicador etiquetado. 143. El sistema de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque además comprende: un indicador químico depositado corriente arriba de la zona de ensayo de química general . 144. El sistema de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el indicador químico se configura para reaccionar químicamente en la presencia de un segundo analito para formar una respuesta detectable en la zona de ensayo de química general en la matriz de transporte. 145. El sistema de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico se forma a partir de ambos el primer y segundo analitos, y la respuesta detectable en la zona de ensayo de química general se forma solo a partir del segundo analito . 146. El sistema de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el indicador químico convierte cualquier hemoglobina presente en la muestra en met-hemoglobina. 147. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de inhibición competitiva. 148. El sistema de conformidad coh la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo de competencia directa . 149. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de enlace específico es un inmunoensayo emparedado. 150. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de química general utiliza un indicador químico para colorimetría directa. 151. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detectar el nivel de HbAlc en la muestra, y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de hemoglobina total presente en la muestra. 152.. El sistema de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el ensayo de enlace específico se utiliza para detectar el nivel de albúmina humana presente en la muestra, y el ensayo de química general se utiliza para detectar el nivel de creatinina presente en la muestra. 153. Una tira de ensayo de flujo transverso, caracterizada porque comprende: una matriz de transporte que comprende una pila de membranas; una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte, para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para producir una respuesta detectable, y una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general para producir una respuesta detectable . 154. La tira de ensayo de flujo transverso de conformidad con la reivindicación 153, caracterizada porque la matriz de transporte comprende: una pila de membranas con una primera membrana que contiene la zona de conjugado, una segunda membrana que contiene la zona de ensayo de química general y una tercer membrana que contiene la zona de ensayo de enlace específico. 155. La tira de ensayo de conformidad con la reivindicación 154, caracterizada porque la primera membrana se ubica en la parte superior de la segunda membrana y la segunda membrana se ubica en la parte superior sobre la tercera membrana. 156. La tira de ensayo de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque la respuesta detectable en la zona química general se mide de la membrana en la parte superior de la pila y la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico se mide de la membrana en la parte inferior de la pila . 157. La tira de ensayo de conformidad con la reivindicación 153, caracterizado porque la respuesta detectable en la zona química general se mide de la membrana en la parte inferior de la pila y la respuesta detectable en la zona de ensayo de enlace específico se mide de la membrana en la parte superior de la pila. 158. Una tira de ensayo de flujo lateral, caracterizada porque comprende: una matriz de transporte de flujo lateral; una zona de ensayo de enlace específico en la matriz de transporte para recibir una muestra fluida y realizar un ensayo de enlace específico para detectar el nivel de albúmina humana presente en la muestra fluida, y una zona de ensayo de química general en la matriz de transporte para recibir la muestra fluida y realizar un ensayo de química general, para detectar el nivel de creatinina presente en la muestra fluida.
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