MXPA06008926A - Bloqueadores de kv1.5 para el aumento selectivo de la contractilidad auricular y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al efecto de los bloqueadores de Kv1.5 para aumentar la contractilidad auricular, especialmente fenilcarboxamidas de las fórmulas la y/o lb (I), (II) (ver formulas I, II) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar la contractilidad auricular reducida y la insuficiencia cardiaca, especialmente la insuficiencia cardiaca provocada por la disfunción diastólica.

Description

BLOQUEADORES DE KV1.5 PARA EL AUMENTO SELECTIVO DE LA CONTRACTILIDAD AURICULAR Y EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA La invención se refiere al efecto de los bloqueadores de Kv1.5 para aumentar la contractilidad auricular, especialmente fenilcarboxamidas de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar la contractilidad auricular reducida y la insuficiencia cardiaca, especialmente la insuficiencia cardiaca provocada por la disfunción diastólica. La fibrílación auricular (FA) y el aleteo auricular son las arritmias cardiacas persistentes más comunes. La incidencia aumenta con la edad y frecuentemente conduce a secuelas fatales tales como, por ejemplo, apoplejías. La FA afecta a aproximadamente 1 millón de estadounidenses cada año y conduce a más de 80 000 apoplejías por año en los Estados Unidos. En personas de edad avanzada y como consecuencia de la fibrilación auricular, existe un deterioro de la contracción auricular, denominado aturdimiento auricular. En tales casos, hay un debilitamiento de la contracción auricular activa, una dilatación de la aurícula y un llenado ventricular disminuido. El llenado ventricular reducido conduce a la eyección disminuida del corazón y, por lo tanto, a tolerancia reducida al ejercicio físico. El deterioro de la función auricular tiene efectos generales hemodinámicos, protrombóticos y arritmogénicos. Altera el desempeño del corazón, especialmente durante el ejercicio físico. La contractilidad auricular deficiente puede conducir al estancamiento de la sangre en la aurícula, provocando la formación de trombos y embolias (apoplejías) subsiguientes. El aturdimiento auricular conduce a la dilatación de la aurícula, lo cual aumenta considerablemente la tendencia de la aurícula a arritmias. Una disminución en el tamaño de la aurícula, aumentando su contractilidad, reduce entonces la susceptibilidad a arritmias y, por lo tanto, ofrece protección contra el reinicio de la fibrilación auricular. Además de los beneficios de aumentar la contractilidad auricular para la propia aurícula, un aumento selectivo de la contractilidad auricular es terapéuticamente beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, especialmente cuando se basa en la disfunción diastólica. Esto se debe a que en dicho caso hay una alteración del llenado del ventrículo izquierdo que se basa en la extensión y elasticidad disminuidas del ventrículo. Dicha alteración se asocia frecuentemente con la hipertrofia cardiaca o con cardiomiopatías, en donde las paredes del corazón pueden estar engrosadas o fibrosadas. La extensión alterada también se denomina distensibilidad ventricular disminuida. Esta expresión implica que la extensión del ventrículo está en principio retenida, pero que la extensión adecuada y por lo tanto el llenado de los ventrículos se pueden lograr únicamente aplicando una fuerza mayor (mayor presión de llenado). La contracción auricular activa genera la presión de llenado necesaria para el ventrículo. Es posible, aumentando la contractilidad auricular más allá del nivel normal, aumentar la función ventricular alterada. Las sustancias inotrópicas positivas, como los glucósidos cardiacos, son inadecuadas para esto debido a que, en particular, aumentan la contracción ventricular directamente y, por lo tanto, reducen el tamaño del ventrículo, de modo tal que el llenado del ventrículo se deteriora ahora, a pesar de un posible efecto simultáneo de incremento de la contractilidad. Para esto, es necesario un incremento selectivo en la contractilidad auricular. Se ha descubierto en experimentos con cerdos anestesiados que los bloqueadores de Kv1.5 aumentan selectivamente la contractilidad auricular sin influenciar directamente la contractilidad ventricular. De igual modo, fue posible demostrar en cerdos que el efecto de incremento de la contractilidad auricular conduce a una situación circulatoria mejorada cuando el llenado del ventrículo está impedido experimentalmente (modelo de dísfunción diastólica). Con los bloqueadores de Kv1.5 se logró una mejora significativa en el gasto cardiaco reducido, el parámetro crucial del rendimiento del corazón. Estos experimentos demuestran el aumento auricular selectivo en la contractilidad por parte de los bloqueadores de Kv1.5 y sus efectos beneficiosos sobre la insuficiencia cardiaca, especialmente la insuficiencia cardiaca diastólica. La invención se refiere al uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales fisiológicamente toleradas para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardiaca, en donde los significados son R(1) alquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos C o quinolinilo, R(2) alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos C o ciclopropilo; R(3) fenilo o piridilo, en los que fenilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1, 2 ó 3 átomos C; A -CnH2n-; n O, 1 ó 2; R(4), R(5), R(6) y R(7) independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, CF3, OCF3, CN, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C, alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C; B -CmH2rn-; m 1 ó 2; R(8) alquilo que tiene 2 ó 3 átomos C, fenilo o piridilo, en los que fenilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C; R(9) C(O)OR(10) o COR(10); x O, 1 ó 2; R(11) fenilo, en los que el fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C. Se le da preferencia al uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o una de sus sales fisiológicamente toleradas para producir un medicamento para la terapia o la profilaxis de la insuficiencia cardiaca, en el que los compuestos de las fórmulas la y/o Ib se seleccionan entre el grupo de N-(2-piridin-3-iletil)-2,-{[2-(4-metoxifenil)acet¡lamino]metil}bifenil-2-carboxamida, N-(2-(2-piridil)etil)-2'-(benciloxicarbonilaminomet¡l)bifenil-2-carboxamida, N-(2,4-difluorobencil)-2'-{[2-(4-metoxifeniI)acetilam¡no]metil}-b¡fenil-2-carboxamida, N-(2-(2-p¡ridil)et¡l)-(S)-2'-(a-metilbenciloxicarbon¡laminometil)bi-fenil-2-carboxamida, 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6-metoxipiridin-3-il)propil]benzamida, 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-(ciclopropilpiridin-3-ilmetil)-5-metil-benzamida, (S)-5-fluoro-2-(quinoIina-8-sulfonilamino)-N-(1-fenilprop¡I)benzamida y/o sus sales fisiológicamente toleradas. Se le da particular preferencia al uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales fisiológicamente toleradas para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardiaca diastólica. Los radicales alquilo y alquileno pueden ser de cadena recta o ramificada. Esto también se aplica a los radicales alquileno de las fórmulas CnH2n, CmH2m y CXH2X. Los radicales alquilo y alquileno pueden también ser de cadena recta o ramificada, si están sustituidos o presentes en otros radicales, por ejemplo en un radical alcoxi. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o n-pentilo. Los radicales divalentes derivados de estos radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1 -propileno, 1 ,2-propileno, etc., son ejemplos de radicales alquileno. Piridilo es 2, 3 ó 4-piridilo. Quinolinilo incluye 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinoIilo, con preferencia por el radical 8-quinolilo. Los radicales fenilo monosustituidos se pueden sustituir en la posición 2, 3 ó 4 y disustituir en la posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5. Los enunciados correspondientes se aplican análogamente también a los radicales piridilo. Si se disustituye un radical, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Si los compuestos de las fórmula la o Ib contienen uno o más grupos ácidos o básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención también incluye las sales fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes, especialmente las sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula la se pueden desprotonar en el grupo sulfonamida y utilizarse, por ejemplo, como sales de metal alcalino, preferentemente sales de sodio o potasio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula la o Ib que comprenden un sustituyente de piridina o quinolina pueden también usarse en la forma de sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, como hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metansulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Los compuestos de la fórmula la or Ib pueden, cuando se sustituyen apropiadamente, existir en formas estereoisoméricas. Si los compuestos de la fórmula la o Ib contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo enantiómeros y/o diaestereómeros y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo enantiómeros y/o diaestereómeros, en cualquier relación. La invención incluye, por lo tanto, por ejemplo enantiómeros en forma de enantiómero puro, tanto como antípodos levógiros como dextrógiros, y en la forma de mezcla de los dos enantiómeros en distintas relaciones o en la forma de racematos. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar según se desee, fraccionando una mezcla a través de métodos convencionales o, por ejemplo, usando sintoninas isoméricamente puras. Los compuestos de las fórmulas la o Ib se pueden preparar de acuerdo con los métodos de preparación descritos en las publicaciones internacionales WO 0125189, WO 02088073 o WO 02100825. Los compuestos de las fórmulas la o Ib se pueden emplear por sí mismos, mezclados con otros o en la forma de preparaciones farmacéuticas en seres humanos o animales de acuerdo con la invención para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Las preparaciones farmacéuticas comprenden, como un ingrediente activo, una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula la y/o Ib y/o una de sus sales fisiológicamente toleradas, además de vehículos y excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables y, cuando es apropiado, también una o más de otras sustancias farmacológicamente activas. Las preparaciones farmacéuticas normalmente comprenden entre 0,1 y 90% en peso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales fisiológicamente toleradas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir en un modo conocido per se. Para este propósito, las sustancias activas y/o sus sales fisiológicamente toleradas se pueden convertir, junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos líquidos o sólidos, a una forma de presentación o dosificación adecuada que se puede utilizar luego como medicamento en medicina humana o medicina veterinaria.

Los medicamentos que comprenden los compuestos de la invención de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales fisiológicamente toleradas se pueden administrar en forma por ejemplo, oral, parenteral, intravenosa, rectal, tópica o por inhalación, dependiendo la administración preferida del caso individual. La persona experimentada estará familiarizada, en base a su conocimiento técnico, con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, bases supositorias, excipientes en comprimidos y otros vehículos de sustancias activas, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumas, saborizantes, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto prolongado, sustancias tamponadoras o colorantes. Para una forma de uso oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes y se convierten por métodos convencionales a presentaciones adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de dos piezas, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación puede tener lugar tanto como granulos húmedos como secos. Los aceites vegetales o animales, como aceite de girasol o hígado de pescado, son adecuados como vehículos o disolventes oleosos. Los disolventes adecuados para disoluciones acuosas o alcohólicas son, por ejemplo, agua, etanol o disoluciones de azúcar o sus mezclas. Los ejemplos de otros excipientes, también para otras formas de administración, son polietilenglicoles y propilenglicoles. Para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, a una disolución, suspensión o emulsión. Los ejemplos de disolventes adecuados son agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, como también disoluciones de azúcar tales como glucosa o manitol u otras mezclas de los distintos disolventes mencionados. Adecuadas como formulación farmacéutica para administración en la forma de aerosoles o esprai son, por ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas o sus sales fisiológicamente toleradas en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como particularmente etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. La formulación puede, si se requiere, comprender también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes y un gas propulsor. Dicha preparación comprende la sustancia activa normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso. La dosis de los compuestos activos que se ha de administrar de acuerdo con la invención, o de sus sales fisiológicamente toleradas, depende del caso individual y debe adaptarse a las circunstancias del caso individual, como es usual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende naturalmente de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción de los compuestos particulares empleados para la terapia o profilaxis, pero también del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar y del género, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratar, y de si la terapia es aguda o crónica o se tiene como fin la profilaxis. La dosis del bloqueador de Kv1.5 de las fórmulas la y/o Ib normalmente puede variar en el intervalo de 1 mg a 1 g por día y por persona (con un peso corporal de aproximadamente 75 kg), preferentemente de 5 a 750 mg por día y persona. No obstante, también pueden ser apropiadas dosis mayores. La dosis diaria de la sustancia activa se puede administrar en una única vez o se puede dividir en una pluralidad de administraciones, por ejemplo dos, tres o cuatro. Sección experimental Lista de abreviaturas DMAP 4-dimetilaminopiridina EDAC hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)carbodiim¡da HOBT 1-hidroxi-1 H-benzotriazol TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 : N-(2-pir¡din-3-ilet¡l)-2'-{[2-(4-metoxifenil)acet¡lamino]- metil}bifenil -2-carboxamida Se añadieron 15,5 g (0,115 mol) de HOBT y 21 ,9 g (0,115 mol) de EDAC a una disolución de 37,8 g (0,11 mol) de ácido 2'-(terc-butoxicarbonilaminometil)-bifenil-2-carboxílico (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Hely. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85) en 550 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Luego se añadieron 14,0 g (0,115 mol) de 3-(2-aminoetil)piridina y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. Después de la adición de 400 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo y agitación vigorosa, se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 400 ml de disolución saturada de cloruro de sodio y dos veces con 400 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio cada vez. Se secó sobre sulfato de magnesio en presencia de carbono activado y luego se filtró y concentró en un evaporador giratorio. El intermedio resultante (40,7 g) se disolvió en 600 ml de cloruro de metileno y luego se añadieron lentamente 100 ml de ácido trifluoroacético gota a gota. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con 250 ml de acetato de etilo y se concentró nuevamente con el fin de destilar el exceso de ácido trifluoroacético. El producto bruto resultante se disolvió en 170 ml de cloruro de metiieno y se añadieron gota a gota 72,8 ml (530 mmol) de trietilamina y 1 g de DMAP. Luego, a 5-10°C, se añadieron gota a gota 18,7 g (100 mmol) de cloruro de 4-metoxifenilacetilo durante el curso de 30 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de 150 ml de agua y agitación vigorosa, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó una vez con 100 ml de disolución de cloruro de sodio, una vez con 25 ml de ácido clorhídrico 1M y dos veces con 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio cada vez. Se secó sobre sulfato de magnesio y carbono activado y luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo caliente y se dejó cristalizar lentamente. Se obtuvieron 21 ,5 g de N-(2-piridin-3-iletil)-2'-{[2-(4-metoxifenil)acetilamino]metil}bifenil-2-carboxamida, punto de fusión 116°C. Ejemplo 2: N-(2-(2-piridil)et¡l)-2'-(benciloxicarbonilaminometil)bi-fenil-2-carboxamida El compuesto se obtuvo por los métodos sintéticos indicados en la publicación internacional WO 0125189. Ejemplo 3: N-(2,4-difIuorobencil)-2'-{[2-(4-metoxifenil)acetila- mino]-metiI} bifenil-2-carboxamida El compuesto se obtuvo por el método indicado en la publicación internacional WO 0125189. Ejemplo 4: N-(2-(2-piridil)etil)-(S)-2'-(a-met¡lbenciIoxicarbonil-aminometil) bifenil-2-carboxamida El compuesto se obtuvo por el método indicado en la publicación internacional WO 0125189. Ejemplo 5: 2-(Butil-1-sulfonilamino)-N-[1 (R)-(6-metoxip¡ridin-3-il)-propil] benzamida a) Ácido 2-(butil-1-suIfonilamino)benzoico Se añadieron 20 g (188 mmol) de carbonato de sodio a una suspensión de 20 g (146 mmol) de ácido 2-aminobenzoico en 250 ml de agua. Luego se añadieron gota a gota 11 ,4 g (72,8 mmol) de cloruro de butilsulfonilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el producto precipitado se filtró con succión. El secado in vacuo resultó en 9,6 g de ácido 2-(butil-1-sulfonilamino)benzoico. b) 1 -(6-Metoxipiridin-3-il)propilamina Se añadieron 3 ml (23,2 mmol) de 5-bromo-2-metoxipiridina a una disolución de 10,2 ml de butil-litio (disolución 2,5 M en hexano; 25,5 mmol) en 50 ml de éter dietílico a -70°C. Después de 10 min, se añadieron 1,4 ml (19,5 mmol) de propionitrilo. Después de 2 horas a -70°C, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente. Luego se añadieron 2,2 g de decahidrato de sulfato de sodio y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. Después de la adición subsiguiente de 5 g de sulfato de magnesio y después de una agitación breve, las sales se filtraron y se concentró el filtrado.. El residuo se disolvió en 70 ml de metanol y, a 0°C, se añadió 1,1 g (28 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se mezcló con 10 ml de agua y se extrajo una vez con éter dietílico. La fase acuosa se saturó luego con bicarbonato de sodio y se concentró in vacuo, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El secado y la concentración de los extractos de acetato de etilo resultaron en 1,4 g de 1-(6-metoxipiridin-3- il)propilamina racémica. c) 2-(Butil-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6-metoxipiridin-3-il)propil]-benzamida Se añadieron 4,4 g (32,7 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol y 6,3 g (32,7 mmol) de hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a una disolución de 8,0 g (31,1 mmol) de ácido 2-(butil-1-sulfonilamino)benzoico en 250 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min. Luego se añadió gota a gota una disolución de 5,4 g (32,7 mmol) de 1-(6-metoxipiridin-3-il)propilamina racémica en 20 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se mezcló con 250 ml de agua y se extrajo con 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo 5 veces con 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio cada vez y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se obtuvieron 9,0 g de 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1-(6-metoxipiridin-3-il)propil]benzamida. La separación de los enantiómeros tuvo lugar por HPLC preparativa en una columna Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm); eluyente: heptano/etanol/metanol 10:1:1 ; temperatura: 30°C; caudal: 1 ml/min. Lo primero en eluirse en un tiempo de retención de 5,9 min fueron 4,0 g de 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6-metoxipiridin-3-il)propil]benzamida. A una fracción mixta le siguieron, a un tiempo de retención de 7,2 min, 3,0 g de 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1(S)-(6-metox¡p¡r¡din-3-il)propil]benzamida. Se disolvieron 2 g de 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6- metoxipiridin-3-il)propiI]-benzamida en 9 ml de ¡sopropanol caliente y luego se añadieron 8 ml de agua caliente y se permitió enfriar lentamente la mezcla de reacción durante toda la noche. Después de la filtración con succión a 0°C, se obtuvo 1 ,5 g de 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6-metoxipiridin-3-il)propil]benzamida como agujas cristalinas incoloras; punto de fusión 97°C. Ejemplo 6: 2-(Butil-1-sulfon¡lamino)-N-(ciclopropilpiridin-3-ilmetil)-5-metilbenzamida El compuesto se obtuvo por el método sintético indicado en la publicación internacional WO 02088073 Ejemplo 7: (S)-5-Fluoro-2-(quinolina-8-sulfonilamino)-N-(1-fenilpropil)-benzamida a) Ácido 5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonilamino)benzoico Se agitó una mezcla de reacción de 10,0 g (64 mmol) de ácido 5-fluoro-2-aminobenzoico, 16,3 g (193 mmol) de bicarbonato de sodio y 16,3 g de cloruro de 8-quinolinasuIfonilo en 325 ml de agua y 325 ml de acetato de etilo, a TA durante toda la noche. La fase acuosa se separó y se extrajo una vez con 50 ml de acetato de etilo. La fase acuosa luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 2 horas. El precipitado se separó con succión y se secó in vacuo para obtener 19,5 g de ácido 5-fluoro-2-(quinolina-d-sulfonilamino)benzoico. b) 5-Fluoro-2-(quinolina-8-suIfoniIamino)-N-(1-fenilpropil)ben-zamida Se obtuvieron 5,7 g del compuesto del título a partir de 5,5 g (15,9 mmol) de ácido 5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonilamino)benzoico y 2,3 g (16,7 mmol) de (S)-fenilpropilamina por el método de la publicación internacional WO 02100825. Punto de fusión: 163°C Ejemplo 8: Sales de sodio de (S)-5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonilamino)-N-(1-fenilpropil)-benzamida Se añadieron 2 ml de una disolución de metalonato de sodio al por ciento a una disolución de 5 g del compuesto del ejemplo 7 en 120 ml de acetato de etilo. La sal de sodio precipitada se filtró con succión y se recristalizó a partir de 25 ml de etanol para obtener 3,3 g del compuesto del título. Investigaciones farmacológicas Determinación de la actividad en el canal Kv1.5 Los canales Kv1.5 humanos se expresaron en oocitos de xenopus. Para este propósito, se aislaron en primer lugar oocitos de xenopus laevis y se desfolicularon. El ARN que codifica el Kv1.5 sintetizado in vitro se inyectó luego a estos oocitos. Después de la expresión de la proteína Kv1.5 durante 1-7 días, se midieron las corrientes de Kv1.5 en los oocitos, usando la técnica de fijación de voltaje con dos microelectrodos. Los canales Kv1.5 se activaron usualmente en este caso con saltos de voltaje de una duración de 500 ms a 0 mV y 40 mV. Una disolución de la siguiente composición fluyó en el baño: NaCI 96 mM, KCl 2 mM, CaCI2 1 ,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5 mM (valorado hasta pH 7,4 con NaOH). Estos experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Los siguientes se emplearon para adquisición y análisis de datos: Amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE. UU.) y convertidor y software MacLab D/A (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias de la invención se probaron añadiéndose en distintas concentraciones a la disolución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como la inhibición de porcentaje de la corriente de control de Kv1.5 actual que se obtuvo cuando no se agregó ninguna sustancia a la disolución. Los datos se extrapolaron usando la ecuación de Hill con el fin de determinar las concentraciones inhibidoras IC5o para las sustancias respectivas. Los valores IC50 se determinaron en este caso para los compuestos mencionados a continuación de la siguiente manera: El efecto directo de los bloqueadores de Kv1.5 sobre la contractilidad de la aurícula izquierda del cerdo se muestra a continuación (A). En el segundo diseño del experimento (B), se demuestra el efecto de contractilidad auricular mejorada en el llenado ventricular obstruido (disfunción diastólica). A) Prueba del efecto de los bloqueadores de Kv1.5 en la contractilidad auricular de cerdos anestesiados Material y métodos: Se premedicaron cerdos Germán Landrace por inyección intramuscular de 2,5-3,5 mg/kg cada una de xilazina, tiletamina y zolazepam en una jeringa mezcladora. La anestesia se indujo con pentobarbital (aprox. 30 mg/kg i.v.) y se mantuvo por infusión continua de pentobarbital (12-17 mg/kg/h). Después de la inducción de anestesia y después de una traqueotomía, los animales fueron entubados y ventilados con una mezcla de aire ambiente con 40% de oxígeno. La proporción de ventilación y el volumen se rigieron por niveles de pH y gas sanguíneo regularmente medidos. La temperatura corporal se registró y controló continuamente mediante una capa base calentada y/o lámpara de luz roja y/o calentamiento del aire respirado para mantenerse constante (aproximadamente 37-38°C). Se expusieron y canularon los siguientes vasos sanguíneos de los cerdos: Vena yugular externa (infusión de anestesia), arteria carótida (introducción de un catéter con punta manómetro en el ventrículo izquierdo para registrar la presión que hay allí), vena safena lateral (dosis de la sustancia de prueba), vena epigástrica craneal superficial (infusión de fluido), arteria femoral (registro de la presión arterial periférica) y vena femoral (introducción de catéter MAP en aurícula derecha). Los parámetros responsables de la contractilidad se determinan usando dos sensores ultrasónicos en la aurícula izquierda (P/N JP 5-2, Tritón Technology®) [referencias 1 y 2]. Estos dos sensores piezoeléctricos se implantan en la dirección de la aurícula craneocaudal a través de incisiones en el extremo de la aurícula. Cada una de las incisiones se cerró con una puntada en U (2-0 Vicryl®). Los dos sensores ultrasónicos se conectaron luego a la unidad de evaluación. Además, se implantó un catéter medidor de presión en el borde ventral de la aurícula, con el fin de registrar la presión auricular izquierda. El acortamiento sistólico auricular izquierdo (LASS) se determinó a partir del diámetro auricular al inicio de la curva de presión auricular activa y del diámetro mínimo. Ya que la contractilidad auricular depende de la extensión inicial, el acortamiento sistólico auricular izquierdo se dividió por el valor al inicio de la contracción auricular activa (índice LASS). La pendiente máxima de la curva de contracción se determinó importando los puntos de datos brutos a Microsoft Excel para el cálculo de la pendiente máxima de la curva. Con el fin de excluir las variaciones relacionadas con la respiración, se analizaron por lo menos 10 ciclos cardiacos. Este parámetro, que asimismo indica una contractilidad mejorada, se denomina pendiente LASS. Al registro de los valores iniciales le siguió la infusión durante 10 minutos del vehículo que se usó posteriormente y que estuvo compuesto por 0,5 ml de DMSO, 2,5 ml de PEG y 2,0 ml de glucosa G20. Posteriormente, en el ritmo sinusal, 1 mg/kg de la sustancia de prueba disuelta en el vehículo anteriormente mencionado se administró en forma intravenosa (i.v.). En otra serie de experimentos, la sustancia de prueba se administró solamente después de una hora de fibrilación auricular inducida por estimulación de alta frecuencia persistente (1200 latidos/min) de la aurícula derecha. En este caso, los parámetros de la contractilidad auricular se registraron antes/después del período de fibrilación y después de la administración de la sustancia de prueba y se compararon con aquellos después del vehículo de control. El compuesto del ejemplo 1 conduce a una mejora estadísticamente significativa en la función auricular, en cerdos tanto en ritmo sinusal normal (tabla 1) como después de una hora de fibrilación auricular (tabla 2). La función auricular mejorada fue igualmente evidente a partir de ambos parámetros, el índice LASS y la pendiente LACC. El efecto de un compuesto del ejemplo 1 después de una hora de fibrilación auricular se debe enfatizar particularmente, ya que la contractilidad ha disminuido hasta un nivel de 57-69% del valor inicial. En esta situación, el compuesto del ejemplo 1 pudo mejorar la contractilidad hasta encima del nivel de referencia (antes de la fibrilación auricular). El compuesto del ejemplo 1 mejora la contractilidad auricular considerablemente tanto en ritmo sinusal como después de la fibrilación auricular, donde la contractilidad auricular disminuye hasta un grado patofisiológicamente significativo mediante el proceso denominado remodelación eléctrica.

Tabla 1: Efecto del compuesto del ejemplo 1, 1 mg/kg í.v., en parámetros de contractilidad auricular en ritmo sinusal. *p<0,05; **p<0,01 Tabla 2: Efecto del compuesto del ejemplo 1, 1 mg/kg i.v., en parámetros de contractilidad auricular después de 1 hora de fibrilación auricular (FA). *p<0,05; **p<0,01 El ejemplo 5 también mostró una contractilidad mejorada de la aurícula izquierda en el mismo diseño experimental en ritmo sinusal. La contractilidad auricular (LASS) mejoró en un 68% en ritmo sinusal después de 1 mg/kg i.v. (tabla 3).

Tabla 3: Efecto del compuesto del ejemplo 5, 1 mg/kg i.v., en parámetros de contractilidad auricular en el ritmo sinusal. *p<0,05; n=8 B) Eyección ventricular izquierda mejorada después de los bloqueadores de Kv1.5 en un modelo de disfunción diastólica Métodos: Se anestesiaron cerdos tal como se describe en A) y se toracotomizaron. Se incorporó un sensor de flujo a la aorta para medir el gasto cardiaco. En una situación hemodinámica estable, se instiló aire (aprox. 30 ml) en el pericardio, utilizando una cánula. La intención de la instilación de aire pericárdico es obstruir el llenado ventricular, que eventualmente conduce a un gasto cardiaco disminuido (insuficiencia cardiaca diastólica). El objetivo del experimento fue demostrar que el gasto cardiaco reducido se puede aumentar con contractilidad auricular mejorada a través de la contractilidad auricular que es aumentada por el bloqueo de Kv1.5, provocando una mejora en el llenado ventricular obstruido. La instilación de aire pericárdico conduce a una reducción diferenciada del gasto cardiaco (tabla 3). Fue considerablemente posible aumentar este último mediante la administración del compuesto del ejemplo 1 (3 mg/kg), en infusión de 30 min (n = 11). El incremento máximo en el gasto cardiaco reducido mediante el compuesto del ejemplo fue de 25%. El bloqueo de Kv1.5 mediante el compuesto del ejemplo 1 aumenta el gasto cardiaco cuando está obstruido el llenado ventricular. Los resultados muestran que el bloqueo de Kv1.5 es particularmente eficaz para la insuficiencia cardiaca diastólica.

Tabla 3: Gasto cardiaco (l/min) en cerdos (n = 11) con instilación de aire pericárdico para obstruir el llenado ventricular (disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca) antes y después de la administración del compuesto del ejemplo 1 (3 mg/kg) i.v. en 30 mín. Referencias: Leistad E, Aksnes G, Verburg E, Christensen G. Atrial contractile dysfunction after short-term atrial fibrillation is reduced by verapamil but increased by BAY K8644. Circulation 1996;93:1747-1754. Recordati G, Lombardi F, Malliani A, Brown AM. Instantaneous dimensional changes of the right atrium of the cat. J Appl Physiol 1974;36:686-692.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o sus sales fisiológicamente toleradas para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardiaca, en los que los significados son R(1) alquilo que tiene 3, 4 ó 5 átomos C o quinolinilo, R(2) alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos C o ciclopropilo; R(3) fenilo o piridilo, en los que fenilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C; A -CnH2n-; n 0, 1 ó 2; R(4), R(5), R(6) y R(7) independientemente unos de otros hidrógeno, F, Cl, CF3, OCF3, CN, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C, alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C; B -CmH2m-; m 1 ó 2; R(8) alquilo que tiene 2 ó 3 átomos C, fenilo o piridilo, en los que fenilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C; R(9) C(O)OR(10) o COR(10); x 0, 1 ó 2; R(11) fenilo, en los que el fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C y alcoxi que tiene 1 , 2 ó 3 átomos C.

2.- El uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o una de sus sales fisiológicamente toleradas de acuerdo con la reivindicación 1 , para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardiaca, en el que los compuestos de las fórmulas la y/o Ib se seleccionan entre el grupo de N-(2-piridin-3-iletil)-2'-{[2-(4-metoxifenil)acetiIamino]metil}bifen¡l-2-carboxamida, N-(2-(2-piridil)etil)-2'-(benciloxicarbon¡laminometil)bifenil-2-carboxamida, N-(2,4-difluorobenc¡l)-2'-{[2-(4-metox¡fenil)acet¡lamino]metil}-bifenil-2-carboxamida, N-(2-(2-p¡ridil)et¡l)-(S)-2,-(a-metilbenc¡loxicarboniIam¡nometil)bifenil-2-carboxamida, 2-(butiI-1-sulfonilamino)-N-[1(R)-(6-metoxipiridin-3-il)propil]benzamida, 2-(butil-1-sulfonilamino)-N-(c¡clopropiIpiridin-3-ilmetil)-5-metil-benzamida, (S)-5-fluoro-2-(quinolina-8-sulfonilamino)-N-(1-fenilpropil)benzamida y/o sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- El uso de compuestos de las fórmulas la y/o Ib y/o una de sus sales fisiológicamente toleradas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardiaca diastólica.