FORMA DE ADMINISTRACIÓN TRANSDERMICA, LIQUIDA O SEMISOLIDA QUE CONTIENE SUSTANCIA ACTIVA SENSIBLE A LA LUZ, ESTABLE A LOS RAYOS ULTRAVIOLETAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con formas de administración farmacéuticas semisólidas y liquidas para uso transdérmico (TTS) que contienen una sustancia activa farmacéutica sensible a la luz en el rango UV y por lo menos una sustancia auxiliar que absorbe luz UV (absorbedor UV) . Entre las formas de administración transdérmicas semisólidas y liquidas, la invención se refiere particularmente a geles transdérmicos, cuya base está compuesta por agua, alcohol, por lo menos un polímero formador de gel y, si fuera ne-cesario, otros componentes. Tales geles también se denominan geles hidroalcohólicos . El absorbedor UV se encuentra presente en el gel en forma disuelta o dispersa.
ARTE PREVIO A partir de la bibliografía de patentes y técnica se sabe que la aplicación transdérmica de sustancias de efecto farmacéutico presenta diferentes ventajas con respecto la administración oral del medicamento, como p.ej., - no hay metabolización first pass de la sustancia activa pues no pasa por el tracto gastrointestinal. - liberación uniforme de la sustancia activa durante varias horas, según la función de depósito de la piel - con lo cual se logra mantener un nivel en plasma uniforme De los sistemas terapéuticos transdérmicos conocidos se han impuesto sustancialmente dos diferentes formas medicamentosas. Existe gran cantidad de parches terapéuticos que con- tienen la sustancia activa disuelta o suspendida en una matriz . Sin embargo, en los últimos años se han empezado a usar formas de administración transdérmicas semisólidas, sobre todo geles. Una ventaja sustancial de esta forma con respecto a los parches transdérmicos consiste en la mejor tolerancia cutánea de la forma no oclusiva de administrar el medicamento. Otras ventajas consisten en la posibilidad de dosificación individual y en que el usuario no puede ser individualizado visiblemente como persona enferma o necesitada de tratamiento. Hay sustancias activas farmacéuticas que son apropiadas para ser aplicadas en forma transdérmica (p.ej. nifedipina, nicotina, derivados de ácido arilpropiónico y benzofenona, gestodeno, levonorgestrel, estradiol y otras hormonas apropiadas para ser aplicadas en forma transdérmica) , y que son sensibles a la luz. Las sustancias sensibles a la luz absorben radiaciones que están dentro del espectro de longitudes de onda de la luz solar, sobre todo del rango ultravioleta (UV, 280-400 nm) . Si se exponen a la luz preparaciones farmacéuticas que contienen sustancias activas sensibles a la luz se puede producir una descomposición fotoquímica de la sustancia activa y en casos extremos la pérdida del efecto de la preparación. Además, los productos de descomposición pueden provocar reacciones fototóxicas o fotoalérgicas en la piel.
Por ejemplo, se sabe que los geles de cetoprofeno y también otros derivados de ácido arilpropiónico y benzofenona pueden provocar, por efectos de la luz solar, una aparición acumulada de reacciones cutáneas fototóxicas y en parte fotoalérgi- cas, que se deberían a propiedades fotosensibilizantes de esta clase de sustancias. A fin de impedir estos procesos de descomposición es necesario tomar medidas de protección apropiadas para estas preparaciones de aplicación transdérmica sensibles a la luz. A raiz de la estructura estratificada de los parches transdérmicos que consisten en típicamente por lo menos una capa adhesiva que contiene sustancia activa y una película de material plástico en el dorso (backing layer) existe la posibilidad de incluir el absorbedor UV en un espacio separado de la sustancia activa. Por ejemplo, en el documento EP1449526 se proponen soluciones inventivas para esta situación. En los parches de estructura estratificada existe especialmente la posibilidad de prever la inclusión del absorbedor UV en una capa que está dispuesta delante de la capa que contiene la sustancia activa, de manera que los rayos de luz dañinos deben atravesar la capa de absorbedor UV, antes de alcanzar la capa que contiene la sustancia activa. De esta manera es posible proteger particularmente bien la sustancia activa de la acción de la luz UV. Sin embargo, este principio no es útil para otras formas medicamentosas transdérmicas como soluciones y preparaciones semisólidas, ya que en esos casos no se dan tales posibilidades ideales de separar espacialmente la sustancia ac- tiva y el absorbedor UV dentro de una forma de administración. En los geles transdérmicos que se conocen hasta ahora la protección contra la luz consiste únicamente en embalar las preparaciones en envases que no permiten el paso de la luz, mayormente en bolsas aluminizadas de bordes sellantes / sa- chets . Sin embargo este único método de protección contra la luz de las TTS durante el almacenamiento puede ser insuficiente . Supone que la sustancia activa sensible a la luz no estará expuesta a la luz solar después de que la preparación ha sido aplicada sobre la piel. La protección contra la luz solar puede consistir en p.ej. el uso de prendas de vestir sobre el lugar de la aplicación. Sin embargo, esto limita de manera indeseable los lugares del cuerpo donde se pueden aplicar, particularmente en regiones de clima cálido o durante periodos cálidos del año en que se usa vestimenta ligera.
Se sabe que la parte UV de la luz solar penetra en la piel. La luz UVB (280-320) atraviesa toda la epidermis, hasta el capa basal. La luz UVA, de mayor longitud de onda (320-400 nm) ,penetra hasta el tejido conjuntivo. En general, los geles transdérmicos se aplican en grandes superficies (100-200 cm2 y más), y el transporte completo de la sustancia activa, desde la capa exterior de la piel (capa córnea) hasta el sistema circulatorio requiere hasta 24 hs . Sobre todo la capa cór-nea,como barrera principal a la penetración, actúa como depósito de sustancia activa, que almacena gran parte de la sustancia medicamentosa durante varias horas . En esta zona puede penetrar todo el espectro de la luz UV y provocar asi, reacciones de descomposición fotoquímicas. Desde estos puntos de vista, la problemática de la sensibilidad a la luz durante el uso es aún más aguda para los geles transdérmicos que para los parches transdérmicos . En estos últimos, la superficie de aplicación expuesta es, en general,mucho más pequeña y además se prevé por lo menos una capa de película de material plástico en el dorso, la que, en general, ofrece una protección UV mínima. La bibliografía de patentes describe TTS semisólidas (geles) con sustancias activas farmacéuticas, también sustancias activas sensibles a la luz. El documento WO-A1-03/082960 describe la preparación de un gel que puede contener sustancias activas farmacéuticas . En el documento WO-A1-01/60399 se menciona un gel que contie-ne diclofenac y el documento de patente WO-A2-02/051421 describe una composición en forma de gel que contiene por lo menos un esferoide andrógeno, para el tratamiento y/o la prevención del hipogonadismo. Ninguna de las patentes hace referencia a la delicada problemática de la sensibilidad a la luz y de la protección contra la luz de formas de administración transdérmicas semisólidas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De alli que el objeto de la invención sea ofrecer una forma de administración transdérmica semisólida que contiene una sustancia activa farmacéutica sensible a la luz, cuyo sistema de aplicación tenga gran estabilidad y no presente los inconvenientes conocidos de las formas de administración transdérmicas semisólidas convencionales. Al mismo tiempo, deberán minimizarse los efectos secundarios perjudiciales que pueden resultar para el usuario de la protección contra la luz, como p.ej. absorción de sustancias de protección solar en el cuerpo. Según la invención, este objeto se cumple con una forma de administración semisólida o liquida que incluye una sustancia activa farmacéutica sensible a la luz UV y por lo me-nos un absorbedor UV sin efecto farmacológico disuelto en las concentraciones deseadas, donde este último se encuentra disuelto o disperso en la forma de administración. Según la invención, la forma de administración semisólida puede ser un gel hidroalcohólico. Las otras formas de aplicación como cremas, soluciones, suspensiones también resultan ventajosas. Si se elige adecuadamente el absorbedor UV, sorpresivamente es posible lograr una separación espacial entre la sustancia activa farmacéutica y el absorbedor UV en la aplica-ción: Mientras que la sustancia activa de acción transdérmica pertenece necesariamente al grupo de sustancias activas farmacéuticas que penetran en la piel, según la invención el ab- sorbedor UV se selecciona del grupo de sustancias que penetran lo menos posible en la piel Dado que en las formas medicamentosas de la invención en forma de gel o solución transdérmica inicialmente la sustancia activa y el absorbedor UV se encuentran presentes en forma mezclada, durante la difusión dentro y a través de la piel se produce una separación espacial de ambos componentes. El absorbedor UV que penetra poco en la piel, permanece en las capas externas y queda asi separado, entre la sustancia activa que penetra más prof ndamente y los rayos UV que actúan sobre el cuerpo desde fuera. Para elegir un absorbedor UV apropiado, la invención propone usar el logaritmo del coeficiente de distribución entre 1-octanol y agua (Log P Oct/H2o / denominado de aqui en adelante LogP) y el peso molecular. El coeficiente de distribución [log P] del o los absorbedores UV es preferentemente superior a 3,0 o inferior a 1,0, particularmente superior a 5,0 o inferior a 0,0. De allí que se prefieran absorbedores UV que sólo penetren muy poco en la piel, ya sea porque son demasiado lipófilos o demasiado hidrófilos . La masa molar del o los absorbedor/es UV es preferentemente superior a 250 grnol"1. Se prefiere/n particularmente absorbedor/es UV con una masa molar superior a 500 g/mol. Los absorbedores UV con un peso molecular superior a 500 g/mol sólo poseen una escasa capacidad de penetración y permeación de la piel. En la o las forma/s de administración transdérmica/s de la invención la proporción de absorbedor UV puede ser de 1- 10%, preferentemente de 2-5%. Si la forma de administración semisólida de la invención contiene componentes fácilmente volátiles como por ejemplo etanol, metanol, isopropanol o DMSO, la proporción corresponde a la suma de las partes no volátiles del vehículo o, dicho de otra manera, a la formulación que permanece sobre la piel después de la desaparición de todos los componentes volátiles. Se encontraron sustancias absorbedoras UV cuya absorción máxima se encuentra dentro del rango de longitud de onda que es responsable de la descomposición fotoquímica de la sustancia activa que se desea proteger. Si es necesaria una protección en un rango espectral UV mayor o un máximo de absorción que se encuentra dentro del mismo, resulta conveniente combinar dos sustancias absorbedoras UV con absorciones máximas diferentes . Además, la o las sustancias absorbedora/s UV de las formas de administración semisólidas de la invención pueden seleccionarse del grupo formado por ácido p-aminobenzoico y derivados del ácido aminobenzoico, preferentemente 2-etil-hexiléster del ácido 4-dimetilamino-benzoico, y ácido cinámico y sus derivados, preferentemente isoamiléste del ácido 4- etoxicinámico y 3-benciliden-bornan-2-ona y derivados de bencilidenbornan-2-ona, preferentemente 3- (4 ' )metilbenci-liden-bornan-2-ona, 3- (4-sulfo) bencilidenbornan-2-ona, y de-rivados del ácido salicilico, preferentemente 4-isopro-pilbencil-salicilato, 2-etilhexiléster del ácido salicilico, 3, 3, 5-trimetil-ciclohexilsalicilato, y ácido 3-imidazol-4-il-acrilico y sus esteres, ácido 2-fenilenbenzimidazol-5-sul- fónico, metilen-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenol, ácido 2-cian-3, 3-difenilacrilico, butilmetoxi-dibenzoil-metano, y benzofenonas o derivados de benzofenonas, preferentemente benzofenona-3, benzofenona-4. Según la presente invención han resultado especialmente apropiados las siguientes sustancias absorbedoras UV que actúan particularmente en el rango UVA: polietoxietiléster del ácido 4-bis (polietoxil) aminobenzoico, sulfonato de 2,2'-dihidroxi-4, 4 '-dimetoxibenzofenon-5, 5'-disódico, 2-etilhexil-éster del ácido 4-metoxicinámico, metilsulfato de 3- (4'-trimetilamonio) bencilidenbornan-2-ona, 2,4, 6-trianilin-p- (carbo-2 ' -etil-hexil-1 ' -oxi) -1, 3, 5-triazina, dioctil buta ido triazina, bis-etilhexiloxifenol metoxifeniltriazina, ácido tereftaloiliden-dicamfer-sulfónico, polímero de N-[2(y 4)-(2-oxoborn-3-ilidenmetil) bencil] acrilamida, drometriazol tri-siloxano y ácido 2, 2' - (1, 4-fenilen) bis (lH-benzimidazol-4, 6-disulfónico, sal monosódica) . Los productos comerciales absorbedores UV particularmente preferidos para el rango UVA son Tinuvin® 326 y Tinosorb S, asi como Mexoryl® XL . En el caso de sustancias de reacción química acida, como ácidos carboxilicos o ácidos sulfónicos también se pueden usar sus sales farmacéuticamente aceptables, como preferentemente y sin pretender que sean todas, sales de K-, Na- y trietanolamina (=TEA) . Además, la forma de administración de la invención puede contener por lo menos una hormona en carácter de sustancia activa . Por otra parte, en las TTS semisólidas de la invención la o las sustancias activas farmacéuticas pueden ser gestáge- no/s, preferentemente gestodeno o levonorgestrel o estróge- no/s, preferentemente etinilestradiol o una combinación de estrógeno y gestágeno, preferentemente gestodeno y etiniles- tradiol o también andrógenos, preferentemente testosterona, metiltestosterona o metilnortestosterona (MENT) y 7a-metil- llß-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT) . Los formadores de gel de la forma de administración semisólida se seleccionan preferentemente del grupo que comprende celulosas, preferentemente hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulo-sa, metilhidroxipropilcelulosa, Na-carboxilmetilcelulosa, quitosan-EDTA, dióxido de silicio muy disperso, dióxido de silicio precipitado, bentonita, almidones preferentemente, almidón de maiz, almidón de arroz, almidón de papa, almidón de trigo, carboximetilamilopectina sódica, tragacanto, algi-natos, poliacrilatos, polimetacrilatos, crosspolimeros de po-liacrilato-polialquilacrilato, polivinilalcohol de copolimero de acriloildimetiltaurato/vinilpirrolidona, polivinilpirroli-dona . A continuación, la invención se explicará más detalladamente por medio de los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 El cetoprofeno es un antiflogístico no esferoide (NSAID) que se usa en forma de geles para el tratamiento de hinchazones e inflamaciones de las partes blandas cercanas a las articulaciones (p. ej . tendones, vainas tendinosas, ligamentos y cápsulas articulares) , especialmente en la zona del hombro y del codo; lesiones deportivas y por accidentes, como contusiones, recalcaduras, distensiones. Para tales geles se describe la aparición de reacciones cutáneas fototóxicas y fo-toalérgicas influidas por la luz solar. La sustancia activa cetoprofeno se protege de la descomposición inducida por la luz agregando el absorbedor UV Uvinul DS 49. Cetoprofeno 2,5 % Carbopol 940 1 % Uvinul DS 49 2 % 2, 2 '-dihidroxi-4, 4 ' -dimetoxibenzofenon-5, 5' -di-sulfonato sódico neutralizado con trietanolamina (TEA) 1% Isopropanol 20% Propilenglicol 20% EDTA 0,1% Agua c/s 100% Uvinul DS 49 tiene un peso molecular de aprox. 478,4 g/mol y un valor matemático LogP de -1.9. La base del gel se prepara a partir de carbopol, TEA y agua según prescripciones farmacéuticas conocidas. Luego se incorpora Uvinul DS 49 y EDTA en esta base. Se mezcla el isopropanol, propilenglicol y cetoprofeno y se incorporan a la base de gel . Ejemplo 2 Los preparados que contienen gestodeno pueden ser usados para la terapia de sustitución hormonal. Por la acción de la luz UV puede producirse una descomposición de la sustancia activa y con ello una consiguiente pérdida del efecto. Gestodeno 1% Uvinul MC 80 2% Dietilenglicolmonoetiléter del 2-etilhexiléster del ácido 4-metoxici námico 10% Isopropilmiristato 10% Etanol 70% Hidroxipropilcelulosa 1,5 Agua c/s 100% El Uvinul MC 80 tiene un peso molecular de aprox. 290 g/mol y un valor aritmético LogP de 5.37. El gestodeno y el Uvinul MC 80 se disuelven en etanol. A continuación se agregan dietilenglicolmonoetiléter, isopropilmiristato y agua y se mezcla bien. Luego se forma el gel incorporando hidropropilcelulosa por porciones y se deja hin-char suficientemente según correspondientes prescripciones farmacéuticas . Ejemplo 3 Los preparados que contienen etinilestradiol pueden ser usados para la terapia de sustitución hormonal. Bajo la ac-ción de la luz UV se puede producir la descomposición del etinilestradiol y una concomitante pérdida del efecto. Etinilestradiol 0,2% Tinosorb S 2% Dietilenglicolmonoetiléter de bis-etilhexiloxifenil metoxifenil-triazina 10% Isopropilmiristato 10% Etanol 70% Hidroxipropilcelulosa 1,5% Agua c/s 100% El Tinosorb S tiene un peso molecular de 627,80 g/mol y un coeficiente de distribución Log-P de 9. El etinilestradiol y el Tinosorb S se disuelven en etanol. A continuación se agregan dietilenglicolmonoetiléter, isopropilmiristato y agua y se mezclan bien. Luego se forma el gel incorporando hidropropilcelulosa por porciones y se deja hinchar suficientemente según correspondientes prescrip-ciones farmacéuticas . Ejemplo 4 Una combinación de la hormona etinilestradiol y gestodeno puede ser usada para la contracepción. La acción de la luz UV puede provocar la descomposición de la sustancia activa y con ello pérdidas del efecto. Etinilestradiol 0,4% Gestodeno 1% Tinosorb S 2% Dietilenglicolmonoetiléter de bis-etilhexiloxifenil metoxifenil triazina 10% Propilenglicol 5% Carbopol 940 1% Etanol 50% Trietanola ina (TEA) 1% El etinilestradiol, gestodeno y Tinosorb S se disuelven en la fase etanólica. La base del gel se prepara a partir de carbopol, TEA y agua según prescripciones farmacéuticas cono- cidas . Se agregan propilenglicol y dietilenglicol-mono- etiléter y luego se incorporan la fase etanólica en el gel. Ejemplo 5 La sustancia activa 7a-metil-llß-fluoro-19-nortestos-terona (eF-MENT) puede usarse para la terapia de sustitución hormonal en hombres hipogonádicos . Propilencarbonato 10,0% Etanol 54,0% Agua purifica a -29,0% Ef-MENT 0,8% Tinosorb S 1,0% Acrilato/C10-30 alquilacrilato 0,8% Crospolimero (Permulen TR-1) metilcelulosa (Tylopur MH 1000) 0,5% Glicerina 86% 1,0% Ciclometicona 1,5% Isopropilmiristato 0,5% Tris- (hidroximetil) aminometano ad pH 5,8 Primeramente se disolvieron eF-MENT y Tinosorb S en eta-nol 96%. Se dejó hinchar el Pemulen TR-1 y HPC (Klucel HF) en esta solución etanólica. Se agregó propilencarbonato y se mezcló por agitación. A continuación se agregó isopropilmiristato y se mezcló nuevamente. Toda la mezcla se vertió en un sistema mezclador/homogeneizador por medio de un embudo y se agitó brevemente. Luego se homogeneizó 1 min a 2000-3500 rpm (p. ej . con un homogeinizador de rotor-estator) . La glicerina 86% y toda la cantidad de agua purificada se agregó (vertió) en varios pasos formando una mezcla sin defectos óp-ticos y el gel volvió a hincharse claramente . Se agitó hasta que el gel se puso claramente transparente (aprox. 5 minutos) . A continuación se incorporó la ciclometicona en la mezcla , con agitación. Luego se agregó en tres pasos parciales, una solución acuosa de trometamina para neutralizar, con agitación. Al final de la incorporación se volvió a homogeneizar 2 min a 2700 rpm.