CN101415402A - 包含对光敏感的活性成分的对紫外线稳定的液体或半固体透皮给药形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于透皮施用的半固体及液体药物给药形式，其含有在紫外范围内对光敏感的药物活性成分以及至少一种紫外线吸收性赋形剂(紫外线吸收剂)，其溶解或分散于所述给药形式中。有利地，根据本发明的给药形式涉及透皮凝胶，其凝胶基质由水、醇、至少一种凝胶形成性聚合物以及任选地其他的成分组成。这种凝胶还被称作水醇凝胶。本发明提供了一种含有对光敏感的药物学活性成分的给药形式，所述施用系统实现了高稳定性而不存在当使用传统的半固体透皮施用形式时已知的缺点。同时，诸如可能由有意的对使用者的避光保护引起的遮光物质吸收进入身体之内的有害的伴随作用得以保持为尽可能地低。

Description

包含对光敏感的活性成分的对紫外线稳定的液体或半固体透皮给药形式

技术领域

本发明涉及用于透皮施用的半固体以及液体药物给药形式，其含有在紫外范围内对光敏感的药物活性成分以及至少一种紫外线吸收性赋形剂(紫外线吸收剂)。

在所述半固体以及液体透皮给药形式之中，本发明特别涉及透皮凝胶，其凝胶基质由水、醇、至少一种凝胶形成性聚合物以及任选地其他的成分组成。这种凝胶还被称作水醇(hydroalcoholic)凝胶。

所述紫外线吸收剂溶解或分散在所述凝胶中。

背景技术

从专利以及技术文献中已知，药物活性物质的透皮施用与所述药物的口服给药相比具有各种益处，例如：

-通过绕过胃肠道从而避免了所述活性成分的首过代谢；

-由于皮肤的储库作用而能在若干小时中同时释放所述活性成分；

-从而能维持恒定的血浆水平。

就所述已知的透皮治疗系统而言，到目前为止基本上两种不同的药物学形式已能获得认可。有很多在基质中溶解或悬浮有活性成分的治疗贴片存在。

而且近年来已经建立了半固体透皮给药形式，此处特别是凝胶。与透皮贴片相比，该形式的重要的优势在于该非闭塞性药物形式具有更好的皮肤相容性。其他的益处在于个体可给药性(individual doseability)以及使用者不会被明显地打上患者或需要治疗的人的烙印。

适合于透皮施用的多种药物活性成分(例如硝苯吡啶、烟碱、芳基丙酸及二苯甲酮衍生物、孕二烯酮、左炔诺孕酮、雌二醇及其他适合透皮施用的激素)是对光敏感的。对光敏感的物质吸收在日光波长谱之内的、特别是在紫外区之内的辐射(紫外区，280-400纳米)。通过将含有对光敏感的活性成分的药物制剂暴露于光，可导致发生该活性成分的光化学分解，以及因此在极端的情况下该制剂的作用丧失。此外，分解产物可能是导致皮肤光毒性或光变应性反应的原因。例如，众所周知在日光的影响下酮洛芬凝胶及其他芳基丙酸及二苯甲酮衍生物导致光毒性以及有时光变应性皮肤反应的发生率升高，这将归因于该类物质对光敏感的性质。为了避免这种分解过程，必须对含有对光敏感的活性成分的透皮制剂采取适合的保护措施。

在透皮贴片领域，因为叠层结构通常具有至少一层含有活性成分的粘合层以及在背面的塑料膜(背衬层)，因此有可能将所述紫外线吸收剂与所述活性成分在空间上隔离地容纳。例如在EP 1449526中提出解决该状况的创造性方法。就层状构造的贴片而言，尤其有可能在空间上位于所述含有活性成分的层之前的层中提供所述紫外线吸收剂，在此情况下，在有害的光线达到所述含有活性成分的层以前它们必须首先经过紫外线吸收剂层。因此可特别充分地保护所述活性成分以免受紫外线影响。

然而该原则不可转移到其它透皮药物形式如溶液剂及半固体制剂中，因为在这些制剂的情况下不能提供那种在所述给药形式之内活性成分与紫外线吸收剂空间上相隔离的明确的可能性。

就到目前为止已知的透皮凝胶而言，避光保护措施仅在所述制剂是在不透光的包装、通常是铝化封边的封袋/药囊中制造的程度上受到关注。然而这种保护半固体TTS在贮存期间不受光照的方法其本身可能是不充分的。这种方法要求以所述对光敏感的活性成分在所述制剂施用到皮肤之后不再暴露于日光为先决条件。避日光保护例如可能发生在所述施用处穿着有衣物的情况下。然而，与更少的衣物结合，尤其是在气候上温暖的区域或在一年中气候上温暖的时期中，这为使用者施加了对身体上的施用位点的不利的限制。

众所周知日光的紫外线部分透入皮肤之中。因此，中波紫外线(280-320纳米)穿透整个表皮直至基底层。波长更长的长波紫外线(320-400纳米)向下穿透到结缔组织。透皮凝胶通常施用于十分大的面积(100-200cm²或更大)，而且活性成分从皮肤的最外层(角质层)完全转运到体循环需要花费长达24小时。尤其是作为主要的透过阻碍的角质层起活性成分储库的作用，其储存大部分药物达若干小时。全谱紫外线可透入该区域中并因此导致光化分解反应。

根据这些观点，就透皮凝胶来说在施用期间的光敏性问题甚至大于透皮贴片的情况。就后者而言，所述暴露的施用表面通常小得多，而且其还提供至少一层位于外部的塑料膜背衬层，其通常总是提供最小的避紫外线保护作用。

自专利文献中已知含有对光敏感的药物学活性成分的半固体TTS(凝胶)。

WO-A1-03/082960记载一种可含有药物学活性成分的凝胶制剂。在WO-A1-01/60399中展示了一种含有双氯芬酸的凝胶，而且WO-A2-02/051421的专利说明书记载了一种具有至少一种用于治疗和/或预防性腺机能减退的雄激素甾族化合物的凝胶组合物。所有这些专利说明书均未涉及半固体透皮给药形式的所述光敏感性以及避光保护的敏感性问题。

发明内容

因此本发明的目的是提供含有对光敏感的药物学活性成分的半固体透皮给药形式，其中所述施用系统实现了高稳定性而不存在当使用传统的半固体透皮施用形式时已知的缺点。

同时，诸如可能由有意的对使用者的避光保护引起的遮光物质吸收进入身体之内的有害的伴随作用应该保持尽可能地低。

本发明的目的通过一种半固体或液体给药形式实现，其含有对紫外线敏感的药物学活性成分以及溶解或分散于所述给药形式中的至少一种在所使用浓度没有药理学活性的紫外线吸收剂。

根据本发明，所述半固体给药形式可为水醇凝胶。诸如乳膏、溶液剂以及混悬剂的施用形式同样经证明是有利的。

出人意料地，通过对所述紫外线吸收剂进行适宜地选择，可在施用条件之下实现药物学活性成分与紫外线吸收剂之间的空间上的隔离：

所述透皮活性成分必定属于易于透入皮肤的药物学活性成分的组中，但所述紫外线吸收剂则是根据本发明选自尽可能少地穿透或透入皮肤的物质的组中。因为在根据本发明的药物学形式中，透皮凝胶或透皮溶液最初是以初始状态的活性成分与吸收剂彼此混合的形式存在，在扩散进入并穿过皮肤时发生两种成分的空间上的分离。所述穿透性差的紫外线吸收剂保持在皮肤外层中，并因此在空间上位于所述可更深地透入的活性成分与于身体外起作用的紫外辐射之间。

根据本发明，1-辛醇与水之间的分配系数的对数(log 

，以下称为log P)以及分子量用于选择适宜的紫外线吸收剂。

所述紫外线吸收剂的分配系数[log P]优选为大于3.0或小于1.0，特别优选为大于5.0或小于0.0。因此，紫外线吸收剂优选地为仅可很小程度地穿透或透入皮肤的紫外线吸收剂，因为它们为过于亲脂性的或者过于亲水性的。

所述紫外线吸收剂的摩尔质量优选为大于250gmol^-1。

特别优选摩尔质量大于500g/mol的紫外线吸收剂。分子量超过500g/mol的紫外线吸收剂对皮肤仅仅具有较低的穿透及透过力。

在根据本发明的透皮给药形式中，所述紫外线吸收剂可以1-10％、优选为2-5％的比例存在。

如果根据本发明的半固体给药形式含有易于挥发性组分如乙醇、甲醇、异丙醇或DMSO，则所述数量比例涉及不易于挥发性载体成分的总和，或换句话说，涉及所有挥发性成分均逸出之后皮肤上留存的组合物。

有可能建立最大吸收位于导致所要保护的活性成分发生光化分解的波段之内的紫外线吸收性物质。如果必需在更宽的紫外光谱范围中进行保护或所述活性成分的最大吸收必须位于其中，则结合两种具有不同的最大吸收的紫外线吸收性物质经证明是有利的。

此外，根据本发明的半固体给药形式中所述在紫外范围内具有吸收性的物质可选自以下组中：对氨基苯甲酸及氨基苯甲酸衍生物，优选为4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯，以及肉桂酸及其衍生物，优选为4-甲氧基肉桂酸异戊酯，以及3-亚苄基莰烷-2-酮及亚苄基莰烷-2-酮衍生物，优选为3-(4′)甲基亚苄基莰烷-2-酮、3-(4-磺基)亚苄基莰烷-2-酮，以及水杨酸衍生物，优选为水杨酸4-异丙基-苄基酯、水杨酸2-乙基己基酯、水杨酸3，3，5-三甲基环己酯，以及3-咪唑-4-基-丙烯酸及其酯、2-亚苯基苯并咪唑-5-磺酸、亚甲基二苯并三唑基四甲基-丁基酚、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、丁基-甲氧基二苯甲酰基甲烷、以及二苯甲酮或二苯甲酮衍生物，优选为二苯甲酮-3、二苯甲酮-4。

在本发明的含意之内，以下在紫外范围内、此处主要是在长波紫外线范围内的吸收性物质经证明是特别适宜的：

4-二(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙基酯、磺酸2，2′-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮-5，5’-二钠、4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、3-(4’-三甲基铵)亚苄基莰烷-2-酮硫酸甲酯、2，4，6-三苯胺基-对-(碳-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪、二辛基丁酰胺基三嗪、二乙基己氧基-苯酚甲氧基苯基三嗪、对苯二酰亚基(terephthaloylidene)二樟脑磺酸、N-[2(及4)-(2-氧代-莰烷-3-亚基甲基)苯甲基]丙烯酰胺、甲酚曲唑(drometriazole)三硅氧烷以及2，2’-(1，4-苯撑)二(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸一钠盐)。特别优选的用于长波紫外线范围的紫外线吸收剂的商品名为

 326及

以及

在具有酸性化学反应的物质如羧酸或磺酸的情况下，还可以使用它们的药物学可接受的盐，如优选但不限于K、Na及三乙醇胺(＝TEA)盐。

此外，根据本发明的给药形式可含有至少一种激素作为药物学活性成分。

此外，在根据本发明的半固体TTS中，所述药物学活性成分可为孕激素，优选为孕二烯酮或左炔诺孕酮，或雌激素，优选为炔雌醇，或雌激素与孕激素的组合，优选为孕二烯酮及炔雌醇，以及另外的雄激素，优选为睾酮、甲睾酮或甲基去甲睾酮(MENT)以及7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)。

所述半固体给药形式的凝胶形成剂优选为选自以下组中：纤维素，优选为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，脱乙酰壳多糖-EDTA、高度分散的硅石、沉淀硅石、高岭土，淀粉，优选为玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、羧甲基支链淀粉钠，黄蓍胶、海藻酸盐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯-聚烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酰基二甲基牛磺酸酯/乙烯基吡硌烷酮共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮。

以下将通过实施例更详细地解释本发明。

实施例

实施例1

酮洛芬为一种非甾体抗炎药(NSAID)，其用于形成用于治疗关节附近软部(例如腱、腱鞘、韧带及关节囊)、尤其在肩和肘区域的肿胀及炎症、运动及偶然的损伤比如挫伤、扭伤和劳损的凝胶。这种凝胶在日光的影响下会发生光毒性的及光变应性的皮肤反应。通过加入紫外线吸收剂Uvinul DS 49保护活性成分酮洛芬免于光诱导的分解。

酮洛芬        2.5％

Carbopol 940  1％

Uvinul DS 49  2％

(磺酸2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮-5，5’-二钠)

三乙醇胺(TEA)  1％

异丙醇         20％

丙二醇         20％

EDTA           0.1％

加水至         100％

Uvinul DS 49的分子量为约478.4g/mol且算术log P值为-1.9。

所述凝胶基质根据众所周知的药物学方法由Carbopol、TEA及水制备。然后将Uvinul DS 49及EDTA混合入该基质中。搅混异丙醇、丙二醇及酮洛芬并随后混合入所述凝胶基质中。

实施例2

含有孕二烯酮的制剂可用于激素替代疗法。在紫外线之下，可发生所述活性成分的分解以及与之相伴的作用的丧失。

孕二烯酮                      1％

Uvinul MC 80                  2％

(4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯)

二甘醇单乙醚                  10％

肉豆蔻酸异丙酯                10％

乙醇                 70％

羟丙基纤维素         1.5％

加水至               100％

Uvinul MC 80的分子量为约290g/mol且算术log P值为5.37。

将孕二烯酮以及Uvinul MC 80溶于乙醇。随后，将二甘醇单乙醚、肉豆蔻酸异丙酯以及水加入并充分搅混。然后通过逐份混入羟丙基纤维素并根据药物学方法使其充分地溶涨形成凝胶。

实施例3

含有炔雌醇的制剂可用于激素替代疗法。在紫外线的影响之下，可发生炔雌醇的分解及与之相伴的作用的丧失。

炔雌醇              0.2％

Tinosorb S          2％

(二乙基己氧基苯基甲氧基苯基三嗪)

二甘醇单乙醚        10％

肉豆蔻酸异丙酯      10％

乙醇                70％

羟丙基纤维素        1.5％

加水至              100％

Tinosorb S的分子量为627.80g/mol且分配系数log P为9。

将炔雌醇以及Tinosorb S溶于乙醇。随后，将二甘醇单乙醚、肉豆蔻酸异丙酯以及水加入并充分搅混。然后通过逐份混入羟丙基纤维素并根据药物学方法使其充分地溶涨形成凝胶。

实施例4

激素炔雌醇与孕二烯酮的组合可用于避孕。在紫外线的影响之下，可发生所述活性成分的分解及由此导致的作用的丧失。

炔雌醇          0.4％

孕二烯酮        1％

Tinosorb S      2％

(二乙基己氧基苯基甲氧基苯基三嗪)

二甘醇单乙醚      10％

丙二醇            5％

Carbopol 940      1％

乙醇              50％

三乙醇胺(TEA)     1％

将炔雌醇、孕二烯酮与Tinosorb S溶于醇相。所述凝胶基质根据众所周知的药物学方法由Carbopol、TEA及水制备。搅混丙二醇及二甘醇单乙醚并随后将所述醇相混合入所述凝胶中。

实施例5

活性成分7α-甲基-11β-氟-19-去甲-睾酮(eF-MENT)可用于性腺机能减退的男子的激素替代疗法。

碳酸丙烯酯                     10.0％

乙醇                           54.0％

纯化水                         ～29.0％

eF-MENT                        0.8％

Tinosorb S                     1.0％

丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯    0.8％

交联聚合物(Permulen TR-1)

甲基纤维素(Tylopur MH 1000)     0.5％

甘油86％                        1.0％

环甲基硅酮(cyclomethicone)    1.5％

肉豆蔻酸异丙酯                0.5％

三(羟甲基)氨基甲烷调节pH至    5.8

将eF-MENT及Tinosorb S最初溶于乙醇96％中。使Pemulen TR-1及HPC(Klucel HF)在该醇溶液中溶胀。将碳酸丙烯酯加入并在搅拌下混合。随后，将肉豆蔻酸异丙酯加入并再次进行混合。略加搅拌下将全部的混合物通过漏斗加入混和器/均质器系统中。然后(例如使用转子-定子均质器)在2000-3500rpm下将其均化1分钟。在若干分步中将甘油86％、以及全部量的纯化水作为无条纹(schlieren-free)混合物加入(被吸入)，并使所述凝胶再次明显地溶胀。将其搅拌(约5分钟)直到可见凝胶明显变澄清。随后，在搅拌下将环甲基硅酮混合入所述混合物中。随后，在3步分步中在搅拌下加入10％浓度的氨丁三醇水溶液用于中和。在混入结束时，将所述混合物在2700rpm下再次均化2分钟。

Claims (13)

1.一种含有对紫外线敏感的药物学活性成分的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于在所述给药形式中溶解或分散有至少一种在所使用的浓度下没有药理学活性的紫外线吸收剂。

2.如权利要求1所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述给药形式为水醇凝胶。

3.如权利要求1或2所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述紫外线吸收剂的分配系数[1og P]为大于3.0或小于1.0，优选为大于5.0或小于0.0。

4.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述紫外线吸收剂的摩尔质量为大于250gmol^-1，优选为大于500gmol^-1。

5.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于以不易于挥发的载体成分的总质量为基准，所述紫外线吸收剂以1-10％、优选为2-5％的比例存在。

6.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述在紫外范围内具有吸收性的物质选自以下组中：对氨基苯甲酸及氨基苯甲酸衍生物、3-亚苄基莰烷-2-酮及亚苄基莰烷-2-酮衍生物，优选为3-(4′)甲基亚苄基莰烷-2-酮、3-(4-磺基)亚苄基莰烷-2-酮、3-(4’-三甲基铵)亚苄基莰烷-2-酮硫酸甲酯、N-[2(及4)-(2-氧代莰烷-3-亚基甲基)苯甲基]丙烯酰胺的聚合物、以及水杨酸衍生物。

7.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于存在至少一种主要在长波紫外线范围内具有吸收性的物质，该物质选自以下组中：2，4，6-三苯胺基-对-(碳-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪、二辛基丁酰胺基三嗪、二乙基己氧基苯酚、甲氧基苯基三嗪、3-咪唑-4-基-丙烯酸、2-亚苯基苯并咪唑-5-磺酸以及其K、Na和三乙醇胺(＝TEA)盐、2，2’-(1，4-苯撑)二(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸一钠盐)、亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基酚、甲酚曲唑三硅氧烷、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、对苯二酰亚基二樟脑磺酸、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、以及二苯甲酮或二苯甲酮衍生物，优选为二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、磺酸2，2′-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮-5，5’-二钠。

8.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于含有至少一种激素作为对光敏感的药物学活性成分。

9.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述药物学活性成分为孕激素，优选为孕二烯酮或左炔诺孕酮。

10.如前述权利要求1—8之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述药物学活性成分为雌激素，优选为炔雌醇。

11.如前述权利要求9或10所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于存在两种活性成分孕激素和雌激素的组合，优选为孕二烯酮和炔雌醇的组合。

12.如前述权利要求1—8之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述药物学活性成分为雄激素，优选为睾酮、甲睾酮或甲基去甲睾酮(MENT)或7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)。

13.如前述权利要求之一所述的半固体或液体透皮给药形式，其特征在于所述系统是无色透明的。