MXPA06005742A

MXPA06005742A - Metodo y composicion para el tratamiento de lesiones cutaneas.

Info

Publication number: MXPA06005742A
Application number: MXPA06005742A
Authority: MX
Inventors: Igor Gonda; Timothy Matthias Morgan; Nina Frances Wilkins
Original assignee: Acrux Dds Pty Ltd
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2006-12-14
Also published as: CA2546396A1; JP2007511543A; CN1882341A; AU2004290463A1; WO2005049025A1; EP1684760A1; US20080027033A1

Abstract

Un metodo para el tratamiento o profilaxis de una lesion cutanea en un animal, donde el metodo comprende al aplicacion topica en una zona de la piel del animal de una composicion que comprende: uno o mas quelantes de metales; uno o mas moduladores del factor de transformacion del crecimiento; y uno o mas estimulantes de penetracion dermica.

Description

IVC es un término general que abarca varios cambios distintos que pueden ocurrir en la zona de los empeines (pierna inferior) . Estos cambios se deben a una presión elevada persistente en las venas, que generalmente ocurre porque el flujo sanguíneo en las venas es anormal, aunque también puede ocurrir si las venas de las piernas se bloquean. IVC causa la acumulación de sangre y fluidos en las extremidades, causando hinchazón, enrojecimiento leve y descascarado de la piel, lo cual puede conducir a ulceración. Las úlceras venosas requieren meses y a veces años para sanar, y la recurrencia es común. Tradicionalmente, toda úlcera que se desarrolla es tratada con vendas compresivas que muchas veces contienen soluciones antibióticas . Sin embargo, se ha demostrado que los antibióticos tópicos son ineficaces para sanar úlceras en las piernas, y pueden producir sensibilización de la piel, por lo que los pacientes con enfermedades venosas en las extremidades inferiores pueden hacerse alérgicos a materiales de vendaje. La ulceración recurrente puede tratarse quirúrgicamente con injertos de piel, así como la reparación y derivación de las venas afectadas. Anteriormente, el tratamiento con fármacos produjo pocos beneficios. Sin embargo, en años recientes, una mejor comprensión de los mecanismos patológicos que subyacen a las lesiones cutáneas en las enfermedades venosas ha permitido enfoques farmacoterapéuticos más racionales. Los agentes fisiológicamente activos ya existentes como trafermina, becaplermina y tranilast son costosos y su eficacia está limitada por su baja penetración percutánea en los alrededores y dentro del sitio de la lesión. Se ha demostrado que la incidencia y grado de curación de la lesión en un animal que padece lesiones cutáneas aumenta significativamente con el uso de un agente quelante (Allhorn, M. y colab., 2003, J Invest Dermatol, 121 (3) : 640-646) , en particular, las úlceras venosas que son lesiones en la piel del tobillo o pierna inferior causadas por IVC. Se ha demostrado que el depósito excesivo de metales perpetúa activamente el daño a tejidos producido por las ulceraciones venosas. WO 03/002119, fechado el 27 de junio de 2001, revela un método para la prevención y tratamiento de lipodermatoesclerosis mediante la administración de un agente quelante de metales. Como compuestos preferidos, se mencionan aminas aromáticas, carbonilos, oximatos, enolatos, fenóxidos, catecolatos e hidroxilatos . Más específicamente, se revela el uso de 1,10-fenantrolina . Se consideraba que la eliminación de excesos de metales prevenía o trataba los síntomas fibróticos de la lipodermatoesclerosis, y por consiguiente aliviaba la inflamación crónica.

Se ha demostrado que los factores de crecimiento estimulan la neurovascularización . US 6,541,447 revela una composición para acelerar la curación de lesiones en un sujeto, que comprende ovalbúmina que contiene un factor de crecimiento, incluyendo el factor alfa de transformación del crecimiento. También se ha demostrado que los moduladores de los factores de transformación de crecimiento (FTC), como el estrógeno, incrementan el ritmo de curación de las lesiones (Ashcroft, GS y colab., 1997, Nature Med, 3 (11) .1209-1215} , y EP 0 930 876. Existe la necesidad de una composición y método perfeccionado de tratamiento de lesiones cutáneas. No se está admitiendo que las referencias, incluyendo patentes o documentos de patentes citados en la presente constituye la técnica anterior. En particular, se comprenderá que, a menos que se indique de otra manera, la referencia a cualquier documento no constituye una admisión de que alguno de estos documentos forme parte del conocimiento general común de la técnica en Australia o en cualquier otro pais. La discusión de las referencias indica lo que sus autores aseveran, y el solicitante se reserva el derecho de desafiar la exactitud y pertinencia de cualquiera de los documentos citados en la presente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto que los quelantes de metales como 1, 10-fenantrolina, en combinación con moduladores FTC como estrógeno, pueden administrarse por vía transdérmica para proporcionar una prevención o tratamiento efectivos de las lesiones cutáneas. El uso tópico de un estimulante de penetración dérmica, quelante de metal y modulador FTC modifica el proceso de reparación de la lesión y permite un incremento en la rapidez y grado de la curación. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una lesión cutánea en un animal, donde el método comprende aplicar tópicamente a una zona de la piel del animal una composición que comprende: uno o más quelantes de metales; uno o más moduladores del factor de transformación del crecimiento; y uno o más estimulantes de penetración dérmica. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición para la administración transdérmica para el tratamiento o profilaxis de una lesión cutánea, donde la composición comprende: uno o más quelantes de metales; uno o más moduladores del factor de transformación del crecimiento; y uno o más estimulantes de penetración dérmica. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un modulador del factor de transformación del crecimiento en combinación con un quelante de metales para incrementar la rapidez y grado de curación de la lesión en un animal que padece una lesión cutánea mediante la aplicación tópica en la zona del empeine del pie. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de cuando menos un modulador FTC y cuando menos un quelante de metales en la fabricación de una composición transdérmica para el tratamiento o profilaxis de lesiones cutáneas . La composición de la presente invención puede contener uno o más líquidos volátiles, como etanol o isopropanol. Se prefiere que, luego de la aplicación del sistema de administración de fármaco no oclusivo, percutáneo o transdérmico, el componente volátil del sistema de administración se evapore, y que la zona de la piel a la que se aplicó el sistema de administración se haga seca al tacto. Más preferiblemente, esta zona de la piel se hace seca al tacto dentro de un lapso de 3 minutos, más preferiblemente dentro de un lapso de 1 minuto. Una vez evaporado el líquido volátil del sistema de administración de fármaco no oclusivo, e impulsar la mezcla de estimulante no volátil de penetración dérmica y agente activo al estrato córneo, la superficie exterior de la piel queda esencialmente libre de agente activo y estimulante no volátil de penetración dérmica. El tacto normal, vestir ropas, enjuagar e incluso lavar la piel no afectará en medida significativa el suministro del fármaco ni desplazará el agente activo o el estimulante no volátil de penetración dérmica, una vez evaporado el liquido volátil. La presente invención utiliza uno o más estimulantes de penetración dérmica para un mejor suministro transdérmico del fármaco. La presente invención puede utilizar formas de dosis tradicionales como geles, lociones y parches. Preferiblemente, la composición se aplica rociando la composición en la piel del paciente. Preferiblemente, se aplica la composición en la zona del empeine del pie directamente sobre la lesión cutánea. En composiciones de administración de fármaco de conformidad con la presente invención, se pueden incorporar uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en agentes activos, co-solventes, surfactantes, emulsificantes, antioxidantes, preservativos, estabilizadores, diluyentes y mezclas de dos o más de estos componentes, como sea apropiado a la via particular de administración y formas de dosis. La cantidad y tipo de componentes utilizados deben ser compatibles con los estimulantes de penetración dérmica de la presente invención, asi como con el agente quelante de metales y modulador FTC. Puede ser necesario un co-solvente u otro adyuvante convencional, como un surfactante, para mantener el agente quelante en solución o suspensión a la concentración deseada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición de la presente invención preferiblemente contiene entre 0.1% y aproximadamente 10% de un quelante de metales, entre 0.1% y aproximadame te 10% de un modulador FTC, entre 0. 1% y aproximadamente 10% de un estimulante de penetración dérmica, y opcionalmente entre 45% y aproximadamente 99.8% de un solvente volátil. En otra forma preferida, el liquido volátil es etanol, isopropanol o mezcla de estos, en un rango de entre 80 a 98%. Más preferiblemente, la composición de la presente invención comprende entre 1 y 5% de un quelante de metales, entre 1 y 5% de un modulador FTC, entre 2 y 8% del estimulante de penetración dérmica, entre 45 y 90% de etanol, isopropanol o mezclas de estos, 5 a 45% de agua; y opcionalmente 0.5 a 5% de un agente espesante. Los agentes quelantes de metales incluyen 8-hidroxiquinolina, 8-hidroxiquinolina-5-ácido sulfónico, dietil ditiocarbamato, fenantrolina y sus derivados, dipicolinato, difeniltiocarbazona, ditizona, cimetidina, ácido dipicolinico, deferiprona, diacereina, clioquinol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos. Más preferiblemente, el agente quelante es lr10-fenantrolina . Los moduladores FTC adecuados son estrógenos, incluyendo estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol, epiestriol, estropipato, zeranol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos . Más preferiblemente, el estrógeno es estradiol. La concentración de quelante de metales y estrógeno, y la dosis de la composición aplicada deberá ser suficiente para proporcionar un efecto terapéutico relacionado con la formulación específica y la zona de administración tópica. El funcionamiento del estimulante de penetración dérmica para suministrar un agente quelante deseado y modulador FTC como estrógeno varía con las diferencias en la naturaleza del estimulante de penetración dérmica, el estrógeno y el quelante. Se comprende que puede ser necesario seleccionar diferentes estimulantes de penetración dérmicas para que sea apropiados para el suministro de diversos quelante de metales. El estimulante de penetración dérmica puede seleccionarse de las clases de estimulantes en forma de líquidos lipofílicos no volátiles, cuya presión de vapor sea menos a lOmm Hg a presión atmosférica, y la temperatura normal de la piel de 32 grados centígrados. Preferiblemente, el estimulante de penetración dérmica tiene un peso molecular dentro del rango de 200 a 400 Daltons. El estimulante de penetración dérmicas puede ser seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos, ésteres de ácidos grados, glicoles y ésteres de glicol, 1,3- dioxolanos y 1, 3-dioxanos, cetonas macrociclicas que contienen cuando menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinonas, ésteres de alquil-2- (N, N-disustituidos amino) -alcanoato, (N, N-disustituidos amino}-alcanolalcanoatos, ésteres de pantalla solar y mezclas de estos. Más preferiblemente, el estimulante de penetración dérmica está seleccionado de la lista que incluye ácido oléico, alcohol oleilico, ciclopentadecanona (CPE-218TO1) , monooleato de sorbitano, monooleato de glicerol, monolaurato de propilen-glicol, monolaurato polietilen-glicol, 1,3-dioxolano de 2-n-nonilo (SEPA™), 2- (N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) o sus sales y derivados, 2-etiihexanoato de 2-etilhexilo, miristato de isopropilo, isosorburo de dimetilo, 4~deciloxazolidinon-2-ona (SR-38155, TCPI Inc.) , 3-metil4-deciloxazolidinon-2-ona, dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo y mezclas de estos. Preferiblemente, la clase de estimulantes de penetración dérmicas son ésteres de pantalla solar tolerables para la piel. BREVE DESCRIPCIÓN DE L¾ FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra la cantidad cumulativa predicha de difusión en la piel de 1,10- fenantrolina . La Figura 2 es una gráfica que muestra la cantidad cumulativa predicha de difusión en la piel de estradiol. En la presente se utilizan los términos "tópico" y "transdérmico" en el sentido más amplio, para referirse a la administración de un fármaco en la superficie de la piel o membrana mucosa de un animal, incluyendo humanos, de manera que el fármaco pase por el tejido cutáneo. A menos que se indique o implique de otro modo, los términos "administración tópica de fármaco" y "administración transdérmica de fármaco se utilizan intercambiablemente. El término "estimulante de penetración dérmica" se utiliza en la presente en su sentido más amplio, para referirse a un agente que mejora el transporte percutáneo de agentes activos dentro y a través de la piel, o el uso y administración de agentes activos a organismos como los de animales, ya sea para aplicación local o administración sistémica . Preferiblemente el animal es humano, aunque la invención también se extiende al tratamiento de animales no humanos . Ejemplo 1 Composición combinada para rociador transdérmico. Componente Cantidad (% p/v) 1, 10-fenantrolina 5.0 Estradiol 0.5 Salicilato de octilo 5.0 Etanol 95% cbp volumen Las Figuras 1 y 2 muestran el perfil de difusión obtenido con la administración transdérmica de 1,10-fenantrolina y estradiol de la presente invención. Añadir saliciiato de octilo a la formulación de rociador transdérmico causa un marcado incremento en la cantidad de 1, 10-fenantrolina y estradiol difundidas a través de la piel durante 24 horas. Ejemplo 2 Composición combinada para rociador transdérmico. Componente Cantidad (% p/v) Deferiprona 2.0 Estradiol 0.5 Salicilato de octilo 5.0 Alcohol USP (95%) cbp volumen Ejemplo 3 Composición combinada para rociador transdérmico. Componente Cantidad (% p/v) Diacereina 2.0 Estradiol 0.5 Padimate-0 5.0 Alcohol USP (95%) cbp volumen

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de uno o más quelantes de metales; uno o más moduladores del factor de transformación del crecimiento; y uno o más estimulantes de penetración dérmicas en la preparación de una composición para el tratamiento o profilaxis de una lesión cutánea en un animal, mediante la aplicación tópica a una zona de la piel .
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de un animal que padece IVC, mediante la aplicación de la composición a la zona del empeine del pie del animal .
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición contiene uno o más líquidos volátiles.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, donde el uno o más líquidos volátiles están seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol y mezclas de estos.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición está en la forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en geles, parches con loción y rociadores en aerosol.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición se aplica rociando la composición sobre la piel del animal.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende cuando menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en agente activos, co-solventes, surfactantes, emulsificantes, antioxidantes, preservativos, estabilizadores, diluyentes y mezclas de dos o más de estos componentes.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende suficiente co-solvente y/o surfactante para mantener el agente quelante en solución o suspensión a la concentración deseada.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición contiene entre 0.1% y aproximadamen e 10% de un quelante de metales, entre 0.1% y aproximadamente 10% de un modulador FTC, y entre 0. 1% y aproximadamente 10% de un estimulante de penetración dérmica.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, donde la composición comprende entre 45% y aproximadamente 99.8% de un solvente volátil.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, donde el solvente volátil está seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol y mezclas de estos, en una cantidad dentro del rango de entre 80 y aproximadamente 98%.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende entre 1 y 5% de un quelante de metales, entre 1 y 5% de un modulador FTC, entre 2 y 8% del estimulante de penetración dérmica, entre 45 y 90% de etanol, isopropanol o mezclas de estos, y 5 a 45% de agua.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde la composición además comprende 0.5 a 5% de un agente espesante.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 1 donde el agente quelante comprende cuando menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 8-hidroxiquinolina, 8-hidroxiquinolina-5-ácido sulfónico, dietil ditiocarbamato, fenantrolina y sus derivados, dipicolinato, difeniltiocarbazona, ditizona, cimetidina, ácido dipicolinico, deferiprona, diacereina, clioquinol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente quelante es 1, 10-fenantrolina .
16. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende cuando menos un estrógeno seleccionado del grupo que consiste en estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol, epiestriol, estropipato, zeranol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, donde el estrógeno es estradiol.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmicas están seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos, ésteres de ácidos grados, glicoles y ésteres de glicol, 1,3- dioxolanos y 1, 3-dioxanos, cetonas macrociclicas que contienen cuando menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinonas, ésteres de alquil-2- (N,N- disustituidos amino) -alcanoato, (N, -disustituidos amino) - alcanolalcanoatos, ésteres de pantalla solar y mezclas de estos .
19. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmica están seleccionados del grupo que consiste en ácido oléico, alcoñol oleilico, ciclopentadecanona (CPE-218™) , monooleato de sorbitano, monooleato de glicerol, monolaurato de propilen-glicol, monolaurato polietilen-glicol, 1, 3-dioxolano de 2-n-nonilo (SEPA™), 2- (N, N-dimetiiamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) o sus sales y derivados, 2-etil exanoato de 2-etilhexilo, miristato de isopropilo, isosorburo de dimetilo, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™, TCPI Inc.), 3-metil4-deciloxazolidinon-2-ona, dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo y mezclas de estos.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmica está seleccionado de ésteres de pantalla solar tolerables para la piel .
21. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el uno o más estimulantes de penetración están seleccionados del grupo que consiste en dimetil-para- aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo y salicilato de octilo.
22. Una composición de administración transdérmica para el tratamiento o profilaxis de lesiones cutáneas en un animal, donde la composición comprende: uno o más guelantes de metales; uno o más moduladores del factor de transformación del crecimiento; y uno o más estimulantes de penetración dérmicas.
23. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, donde la composición contiene uno o más líquidos volátiles.
24. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, donde el uno o más líquidos volátiles están seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol y mezclas de estos.
25. Una' composición de conformidad con la reivindicación 22, donde la composición está en la forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en geles, parches con loción y rociadores en aerosol.
26. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, donde la composición comprende cuando menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en agente activos, co-solventes, surfactantes, emulsificantes, antioxidantes, preservativos, estabilizadores, diluyentes y mezclas de dos o más de estos componentes .
27. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, donde la composición comprende suficiente co-solvente y/o surfactante para mantener el agente quelante en solución o suspensión a la concentración deseada.
28. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, donde la composición contiene entre 0.1% y aproximadamente 10% de un quelante de metales, entre 0.1% y aproximadamente 10% de un modulador FTC, y entre 0. 1% y aproximadamente 10% de un estimulante de penetración dérmica.
29. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde la composición comprende entre 45% y aproximadamente 99.8% de un solvente volátil.
30. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el solvente volátil está seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol y mezclas de estos, en una cantidad dentro del rango de entre 80 y aproximadamente 98%.
31. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde la composición comprende entre 1 y 5% de un quelante de metales, entre 1 y 5% de un modulador FTC, entre 2 y 8% del estimulante de penetración dérmica, entre 45 y 90% de etanol, isopropanol o mezclas de estos, y 5 a 45% de agua.
32. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde la composición además comprende 0.5 a 5% de un agente espesante.
33. Una composición de conformidad con la reivindicación 28 donde el agente quelante comprende cuando menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 8-hidroxiquinolina, 8- idroxiquinolina-5-ácido sulfónico, dietil ditiocarbamato, fenantrolina y sus derivados, dipicolinato, difeniltiocarbazona, ditizona, cimetidina, ácido dipicolinico, deferiprona, diacereina, clioquinol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos.
34. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el agente quelante es 1,10-fenantrolina .
35. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde la composición comprende cuando menos un estrógeno seleccionado del grupo que consiste en estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol, epiestriol, estropipato, zeranol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos .
36. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el estrógeno es estradiol.
37. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmicas están seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos, ésteres de ácidos grados, glicoles y ésteres de glicol, 1, 3-dioxolanos y 1, 3-dioxanos, cetonas macrociclicas que contienen cuando menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinonas, ésteres de alquil-2- (N, -disustituidos amino) -alcanoato, (?,?-disustituidos amino) -alcanolalcanoatos, ésteres de pantalla solar y mezclas de estos.
38. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmica están seleccionados del grupo que consiste en ácido oléico, alcohol oleilico, ciclopentadecanona (CPE-218™) , monooleato de sorbitano, monooleato de glicerol, monolaurato de propilen-glicol, monolaurato polietilen-glicol, 1, 3-dioxolano de 2-n-nonilo (SEPA™) , 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) o sus sales y derivados, 2-etilhexanoato de 2-etilhexilo, miristato de isopropilo, isosorburo de dimetilo, 4-deciloxazolidinon-2-ona (31-38™, TCPI Inc.), 3-metil4-deciloxazolidinon-2-ona, dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo y mezclas de estos.
39. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el uno o más estimulantes de penetración dérmica está seleccionado de ésteres de pantalla solar tolerables para la piel.
40. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, donde el uno o más estimulantes de penetración están seleccionados del grupo que consiste en dimetil-para- aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo y salicilato de octilo.