MXPA06003872A - Inhalador de polvo seco. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo y aparato de procesamiento, mas particularmente, al procesamiento de un cuerpo para eliminar cualesquier carga electrostatica y mejorar el funcionamiento del inhalador en la administracion de farmacos al tracto respiratorio.

Description

INHALADOR DE POLVO SECO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método y aparato de procesamiento, más particularmente, al procesamiento de un cuerpo para retirar cualquier carga electrostática y mejorar el funcionamiento del inhalador en la administración de fármacos al tracto respiratorio. En la fabricación de muchos dispositivos, ha existido el problema de que los componentes del dispositivo adquieren cargas electrostáticas, que permanecen durante el montaje y/o venta. Para superar el problema, se ha propuesto utilizar descargas de corona, en particular mediante la provisión de iones por el uso de ionización en corona. Los iones irradiados son utilizados para neutralizar las cargas electrostáticas sobre los componentes de los dispositivos . El uso de la descarga en Corona es por si mismo problemático. En particular, las descargas son difíciles de manejar y necesitan ser puestas en estrecha proximidad con cualquier dispositivo, para ser descargadas. Incluso entonces, en virtud de la naturaleza de un descargador de Corona, los iones de descarga son irradiados algo direccional, tal que es difícil asegurar la descarga completa de los componentes más internos del dispositivo. Es también difícil lograr la descarga uniforme de la superficie del Regf.:172148 dispositivo. Por supuesto, 'las superficies cercanas al descargador de Corona pueden efectivamente llegar a cargarse por éste. La carga inducida sobre el dispositivo inhalador de plástico por el paciente no ha sido extensamente estudiada. Se especula que una biodisponibilidad reducida puede resultar de una más alta proporción del fármaco que es retenida en el inhalador desde el dispositivo más altamente cargado, y adherido a las partículas portadoras en la formulación del fármaco . .Se ha sugerido que una descarga inducida por reducción y presión puede ser utilizada como un método de eliminación de la carga superficial (J. Electrostatic 49 (2000), 15-22), pero nada se dice o se implica de cualquier influencia de tal ' tratamiento sobre el mejoramiento del funcionamiento de un dispositivo de administración de fármaco para la inhalación. El funcionamiento de tal dispositivo de administración de fármaco es dependiente de las interacciones complejas entre el dispositivo y la formulación del fármaco per se. Los polvos secos tienden a cargarse electrostáticamente. La triboelectrificación en los polvos farmacéuticos es un proceso muy complicado y mal definido, aunque se ha mostrado que éste es influenciado por muchos factores, tales como el tamaño y la forma de las partículas, las propiedades fisicoquímicas de la superficie de contacto, el área de contacto y la frecuencia, la pureza de la superficie y las funciones atmosféricas (Powder Technology, 37 (1) , 71-85 (1984) . La carga electrostática ocurre casi durante cada proceso de manejo de polvos tal como la molienda, micronización, flujo, fluidización, formación de tabletas y relleno de cápsulas. La carga electrostática puede también surgir de las colisiones entre las partículas y las paredes del recipiente.

.La _J:ribgelectrificación es.„ 'también una de las. razones -principales por la-que- los polvos se adhieren a las paredes de cualesquiera recipientes de contacto. Esto crea un problema' para un inhalador de plástico donde se desea obtener una dosis precisa y uniforme cada vez. La porción de humedad de las superficies de las partículas es una de las maneras más efectivas para eliminar la carga superficial . Esto es contradictorio a lo que se desea en los inhaladores de polvo seco. El manejo del polvo micronizado para el uso en los inhaladores de polvo seco puede sér debido a la aglomeración de partículas, a la cohesión y adhesión al equipo de fabricación, a los dispositivos, inhaladores y a los materiales del recipiente. El documento WO 02/80884 se refiere a un método superficial de los polvos, con el fin de reducir la capacidad de carga electrostática de las partículas finas, con lo cual se mejoran las propiedades de flujo de los polvos durante la fabricación de los inhaladores de polvo seco y se mejoran las propiedades de polvo durante la aplicación. Mediante la modificación de la superficie de la sustancia activa la adquisición de carga electrostática por la triboelectrificación durante el procesamiento farmacéutico y durante el manejo/administración de fármaco, ha sido reducido. . El documento WO 03/035028 describe la modulación de la densidad de carga para producir mejoramientos con las características de las proteínas secadas por rocío. Se ha encontrado ahora que el tratamiento a baja presión de la o las partes del inhalador de polvo seco, el inhalador de polvo seco vacío, el inhalador lleno con la formulación de polvo o la formulación per se, reducirá las cargas provenientes de los materiales de plástico o del polvo, y dan características de alto rendimiento del inhalador,, por ejemplo, uniformidad de dosis. En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un proceso para la preparación de un inhalador de polvo seco, el . cual comprende, durante la fabricación, la exposición de un inhalador de polvo seco opcionalmente lleno con una formulación en polvo, o uno o más componentes del mismo, a un gas a baja presión.

El proceso de la invención puede ser utilizado durante la fabricación completa de un inhalador o durante la fabricación parcial de un inhalador. El gas es preferentemente aire a una presión de menos de 200 mbar, preferentemente menor de 100 mbar, más preferentemente menos de 50 mbar y lo más preferentemente menor de 1 mbar. De acuerdo a la presente invención, se proporciona también un aparato para eliminar una carga electrostática de un inhalador de polvo seco opcionalmente relleno con una formulación—de polvo, o uno o- más componentes del mismo, el ap¾ra o~"comprende : i) una cámara para hacer contacto con uno o más componentes del inhalador, o un inhalador completo, opcionalmente relleno con una formulación en polvo, ii) un dispositivo para reducir la presión del gas en la cámara, iii) un controlador/dispositivo para a) reducir la presión del gas en la cámara y b) regresar luego la presión a la presión atmosférica. El controlador/dispositivo para el paso iii) reduce adecuadamente la presión a un valor suficientemente bajo de modo que los iones de gas, , los cuales se aceleran bajo la influencia del campo electrostático de un inhalador de polvo seco o los componentes del mismo, viajan lo suficientemente lejos entres las colisiones y ganan suficiente energía, después de la colisión, ionizan otras moléculas y disparan una avalancha. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para reducir las cargas electrostáticas de un inhalador de polvo seco opcionalmente relleno con una formulación de polvo, o uno o más componentes del mismo, el proceso comprende: i) colocar un inhalador de polvo seco opcionalmente relleno con una formulación de polvo, o uno o más componentes del—mismo, en una cámara; ii) reducir la obtención del gas en la cámara; iii) regresar la presión a la presión atmosférica; iv) repetir opcionalmente los pasos ii) y iii) Una ventaja de la invención es que el proceso puede ser llevado a cabo a temperatura ambiente. De acuerdo a la presente invención, se proporciona un método para eliminar una carga electrostática de un ¦ inhalador de polvo seco opcionalmente relleno con una formulación en polvo, o uno o más componentes del mismo, el método comprende el paso de exponer uno o más componentes del inhalador, o un inhalador completo, opcionalmente relleno con una formulación en polvo, una o más veces a un gas, preferentemente aire, a una presión no mayor de 200 mbar, preferentemente menor de 50 mbar, y lo más preferentemente menor de 1 mbar. En el caso del polvo presente, las cargas serán eliminadas del polvo también. Preferentemente, el proceso de descarga es repetido un número de veces. Opcionalmente , el polvo podría ser tratado solo. La presente invención será más claramente comprendida a partir de la siguiente descripción, dada a manera de ejemplo únicamente, con referencia a las figuras anexas . La figura 1 ilustra esquemáticamente un aparato que ejemplifica la presente invención. Uno o- más dispositivos de inhalación ensamblados o al menos parcialmente ensamblados son colocados en una cámara 2, la cual después de ser cerrada tiene supresión interna reducida por una bomba 4. Un dispositivo de medición 6 es proporcionado para controlar la bomba 4 para reducir así la presión de aire en la cámara 2 a una presión deseada. El dispositivo de medición 6 está preferentemente configurado automáticamente para controlar el sistema, para repetir el proceso una pluralidad de veces. Es necesario en general únicamente descomprimir completamente la cámara 2 dos ' o tres veces con el fin de eliminar de manera efectiva sustancialmente todas las cargas electrostáticas provenientes del dispositivo y/o el polvo. Como resultado, las partes de trabajo internas del dispositivo de inhalación pueden ser mantenidas libres de cargas electrostáticas para la venta y uso subsiguientes del dispositivo . Una pluralidad de dispositivos pueden ser colocados en la cámara de una sola vez. En particular, un recipiente (no mostrado) , tal como una bolsa, que mantiene el dispositivo puede ser colocado en el cámara 2 y, después de la descompresión cerrado para la transportación de los dispositivos . La figura 2 ilustra las partes componentes de un dispositivo de inhalación que es para almacenar y surtir dosis predeterminadas de polvo seco para la inhalación. -Es as...artes son._t .picamente-producidas a partir de uno o más materiales poliméricos y casi ciertamente adquirirán cargas electrostáticas durante los pasos del moldeo por inyección, manejo y montaje. De este modo, cuando es ensamblado, el dispositivo de inhalación típicamente tendrá urí. número de cargas electrostáticas internas, frecuentemente de polaridad conflictiva en las partes adyacentes.. Por supuesto, el polvo seco está casi siempre inevitablemente cargado. Como será apreciado, el polvo seco de un tamaño adecuado para la- inhalación es particularmente sensible a las fuerzas electrostáticas. Por lo tanto, para un dispositivo de inhalación tal como aquel ilustrado en la figura 2, pero no limitado a ésta, es particularmente deseable reducir cualesquiera cargas electrostáticas en las partes componentes del dispositivo.

El efecto de la descarga electrostática a bajas presiones para el funcionamiento de un dispositivo de inhalación no ha sido previamente reconocido. El método de utilizar baja presión tiene muchas ventajas técnicas y económicas en comparación a otró~s posibles métodos para reducir las cargas, por ejemplo, tratamiento con etanol de las partes de plástico (necesita proceso de secado, etc.) . Los medicamentos adecuados para la administración mediante el uso de la presente invención son cualquiera que pueda ser administrado por inhalación. Los medicamentos -in-halables --adecuados incluyen po -ejemplo --agonistas del adrenorreceptor ß2, por ejemplo, salbutamol, terbutalina, rimiterol, fenoterol, reproterol, bitolterol, salmeterol, formoterol, clenbuterol, procaterol, broxaterol, picumeterol, TA-2005 (químicamente identificado como 2 (1H) -quinolona, 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino) etil] -monohidroclorhidrato, [R-R*,R*] también identificado por el Número de Registro del Servicio de Extracto Químico 137888-11-0 y descrito en la patente de los Estados Unidos No. 4,579,854), mabuterol, derivados formanilida como 3- (4- { [6- ({ (2R) -2- [3-formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxi }butil) bencensulfonamida como se describe en el documento WO 2002/76933 o como en la patente de los Estados Unidos No. 6,576,793, derivados de aril- anilina como en el documento O 2003/42164, derivados bencensulfonamida como hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil] amino-hexil] oxi}butil) bencensulfonamida como se describe en el documento WO 2002/88167, y similares; glucocorticoesteroides tales como budesonida, fluticasone (por ejemplo, como éster de propionato) , mometasona (por ejemplo, como éster de furoato) , beclometasona (como los esteres de 17-propionato o 17, 21-diopropionato) , ciclesonida, t'riameinolona (por ejemplo, como acetonida) , flunisolida, zuticasona, f-lumoxinida, -ro le onid T -bu-fei-xi-co-rt— (por e emplo, como éster de propionato)" prednisolona, prednisona, tipredano, esteres de esteroide, de acuerdo a los documentos WO 2002/12265, WO 2002/12266 y WO 2002/88167 (e.d. éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [2-furanilcarbonil) oxi] -??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dien-17p-carbotioico, éster S- (2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6a, 9a-difluoro-liP-hidroxi-16a~metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 , 4-dien-17p-carbotioico y el éster S-fluorometilíco del ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l, 3-tiazol-5-carbonil)oxi] -3 -oxo-androsta-1 , 4-dien-17P~ carbotioico; broncodilatadores anticolinérgicos tales como tolterodina, bromuro de ipratropium, bromuro de tiotropium y bromuro de oxitropium; inhibidores de PDE-IV; antihistamínicos ; expectorantes; mucolíticos ; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de la síntesis de leucotrieno; antagonistas de leucotrieno; inhibidores de la fosfolipasa-A2; antagonistas del factor de agregación de plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) y profilácticos del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , medicamentos antiarrítmicos, tranquilizantes, est tinas, glucósidos cardiacos, hormonas, medicamentos antihipertensivos, andiabéticos, medicamentos antiparasitarios y anticancerosos, sedantes y medicamentos analgésicas., . antibióticos., medicamentos. antirreumáticos, inmunoterapias , medicamentos antifúngicos y antihipotensión, vacunas, medicamentos antivirales, proteínas, polipéptidos y péptidos por ejemplo hormonas peptídicas, y factores de crecimiento, vacunas polipeptídicas , enzimas, endorfinas, lipoproteínas y polipéptidos involucrados en la cascada de la coagulación sanguínea, vitaminas y otros, por ejemplo, bloqueadores del receptor de la superficie celular, antioxidantes y depuradores de radicales libres. Varios de estos compuestos podrían ser administrados en la forma de ésteres, acétales, sales, solvatos, tales como hidratos, o solvatos tales como ésteres o sales, si los hay, todos farmacológicamente aceptables. Las mezclas racémicas así como uno o más isómeros ópticos de los compuestos anteriores están dentro del alcance de la invención. Las sales fisiológicamente aceptables, adecuadas incluyen sales por adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, las sales de cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ó 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, tricarbalilato, idroxinaftalen-carboxilato (xinafoato) u oleato o solvatos de las mismas. — Muchas--de—las- -clases—anteriormente -mencionadas de compuestos farmacológicamente activos pueden ser administradas- en combinación de una manera separada, secuencial o simultánea. Cuando son administrados conjuntamente, los componentes pueden ser administrados como una composición farmacéutica simple tal como una combinación fija. Alternativamente, los componentes pueden ser administrados separadamente, por ejemplo, uno después del otro. El intervalo de tiempo para la administración separada puede ser cualquiera a partir de la administración secuencial hasta la administración con varias horas de separación. Los agentes glucocorticoesteroides farmacológicamente activos, preferidos para el uso de acuerdo a la presente invención incluyen mometasona (por ejemplo, tal como' furoato) , cicloesonida, zoticasona, flumoxonida, fluticasona (por ejemplo, como 17-propionato) y budesonida, y aún más preferentemente es budesonida. El método agonista de acción prolongada, farmacológicamente activo, preferido es el salmeterol (por ejemplo, como xinafoato) y formoterol (por ejemplo, como fumarato dihidratado) y aún más preferentemente es el fumarato de formoterol dihidratado. El agente anticolinérgico preferido es bromuro de tiotropium. Las condiciones preferidas incluyen propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol, ciclesonida/f marato de formoterol dihidratado, furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidratado budesonida/fumarato _de__ formoterol d-i-h-i-drat-ado-,— propionato--de fluticasona/fumarato de formoterol dihidratado, y bromuro de tiotropium/fumarato de formoterol dihidratado. La combinación más preferida es budesonida/fumarato de formoterol dihidratado. Los ingredientes farmacológicamente activos pueden ser . administrados profilácticamente como un tratamiento preventivo o durante el curso de una condición médica como un tratamiento de curación. La composición utilizada en la invención comprende además opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables ' (por ejemplo, ajuste del pH o de la tonicidad) , diluyentes . y/o portadores. La composición está preferentemente en la forma de un polvo seco para la inhalación, en donde las partículas de los ingredientes farmacológicamente activos tienen un diámetro de masa media menor de 10 um.

Ej emplos El Bricanyl® Turbuhaler®, 0.5 mg/dosis, una marca registrada de AstraZeneca es un tipo de inhalador de depósito, donde el montaje principal (incluyendo el mecanismo de dosificación, sin la pieza bucal) fue tratado de diferentes formas. La dosis fue medida a 60 litro/minuto. La invención será ilustrada pero no limitada a los siguientes ej-empLos-: — . - -- Experimento 1 Tratamiento Dosis (mg) Desviación estándar (mg) No tratado 0.384 0.107 Agente de secado/baja presión 0.545 0.069 (40 torr) Experimento 2 No tratado 439 088 Agente de secado 420 083 Experimento 3 No tratado 0.451 0.099 Baja presión (40 torr) 0.511 0.079 5 Experimento 4 Valores medios de la dosis . medida (mg) y desviaciones estándares (mg) para 46 análisis de Bricanyl® Turbuhaler® 0.5 mg. 10 , No tratado 0.467 0.042 - .... -Baja-presión : 0-534 -0.02-9 Se puede observar que la dosis proveniente de los inhaladores tratados bajo presión reducida conservará la 15 dosis nominal del inhalador y la desviación estándar relativa disminuirá, mejorando el funcionamiento del inhalador. Existe mejoramiento cuando, por ejemplo la pieza bucal es también tratada. Los resultados indican además que el proceso es válido para todo tipo de formulaciones de 20 compuestos/polvo y con esto tienen una aplicabilidad más general. El mejoramiento es de larga duración para un periodo prolongado de tiempo. Cualquier inhalador completo que incluye la . formulación o sola la formulación o partes del inhalador 25 puede ser también tratado de la misma manera.

La figura 1 muestra un dibujo esquemático del aparato que ejemplifica la presente invención, donde 2 = cámara, 4 = bomba y 6 = un dispositivo para medir y controlar la presión. La figura 2 muestra el Turbuhaler® y sus componentes .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para la preparación de un inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende la exposición, durante la fabricación, de un inhalador de polvo seco opcionalmente relleno con una formulación en polvo, o uno o m s componentes del mismo, a un gas a baja presión.

2. Un procesó de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el gas es aire.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la presión es menor de 200 mbar. .

4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,· caracterizado porque la presión es menor de 100. mbar.

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el inhalador es Turbuhaler .

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la formulación en polvo comprende uno o más fármacos y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables .

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el fármaco es mometasona (por ejemplo, como furoato) , ciclesonida, zoticasona, flumoxonida, fluticasona (por ejemplo, como 17-propionato) budesonida, salmeterol (por ejemplo, como xinafoato) y formoterol (por ejemplo, como fumarato dihidratado) o bromuro de tiotropium.

8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5·, caracterizado porque los fármacos son combinaciones de propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol, ciclesonida/fumarato de formoterol dihidratado, furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidratado, budesonida/fumarato de formoterol dihidratado, propionato de fluticasona/fumarato de formoterol dihidratado, y bromuro de tiotropium/fumarato de formoterol dihidratado . La combinación más preferida es budesonida/fumarato de formoterol dihidratado .

9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los fármacos son combinaciones de, budesonida y fumarato de formoterol dihidratado.

10. Un proceso para reducir cargas electrostáticas de uno o más componentes de un inhalador, o un inhalador completo, opcionalmente relleno con una formulación en polvo, el proceso está caracterizado porque comprende: i) la colación de uno o más componentes del inhalador, o el inhalador completo, opcionalmente relleno con una formulación en polvo, en una cámara; ii) reducir la presión del gas en la cámara; iii) devolver la presión a la presión atmosférica; iv) repetir opcionalmente los pasos ii) y iii)

11. Un inhalador de polvo seco, caracterizado porque es preparado de acuerdo al proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.