JP2007507270A - 乾燥散剤吸入器 - Google Patents

Abstract

本発明は、気道への薬物送達において如何なる帯電を除去して、吸入器の性能を改良するように、加工する方法および装置に、さらに特には、本体を加工することに関する。

Description

本発明は、気道への薬物送達において如何なる帯電も除去して、吸入器の性能を改良するように加工する方法、および装置に、さらに特に本体を加工することに関する。多くの装置の製造では、組立ておよび／もしくは販売の間に残存する帯電を、装置の部品が捕捉するという問題があった。この問題を克服するために、特にコロナイオン化を用いることによるイオンを提供することにより、コロナ放電器を使用することが提案された。放射されたイオンは、装置の部品の上の帯電を中和するために使用される。

コロナ放電の使用はそれ自身で問題をはらんでいる。特に、放電は取り扱うのに厄介であって、放電されるべきいずれの装置の近傍に運ばれる必要がある。それでも、コロナ放電器の性質のせいで、放電するイオンが幾らか指向性の様式で照射されるので、装置の最も内部の部品の完全な放電を保証することが困難である。また、装置の表面の均一な放電を達成することは困難である。実に、コロナ放電器の近くの表面は、それにより実際に荷電されるようになり得る。

患者によりプラスチックの吸入装置の上に誘発される荷電は、あまり広く研究されていない。低減された生物学的利用能は、更に高度に荷電された装置からの吸入器の中に保持され薬物製剤の中で担体粒子に付着している薬物の更に高い比率に起因するであろうと推測されている。

減圧で誘発される放電を表面電荷の削除方法として使用することができることが示唆されてきているが(J. Electrostatic 49 (2000), 15-22)、吸入用の薬物送達装置の性能を改良することへの、そのような処理の影響については、何も言われていないかもしくは暗示されていない。そのような薬物送達装置の性能は、装置および薬物製剤それ自体での間の複雑な相互作用に依存している。

乾燥散剤は帯電になり易い。粒子のサイズおよび形状、接触する表面の物理化学的性質、接触区域および頻度、表面純度ならびに大気の状態のような、多くの要素により影響されることが示されているけれども、医薬品散剤における摩擦帯電は、非常に複雑化して、不明確なプロセスである(Powder Technology, 37 (1), 71-85 (1984))。
帯電は、粉砕、微粉化、流動、流動化、打錠およびカプセル充填のような殆ど全ての粒子を取り扱うプロセスの間に起こる。

帯電はまた、散剤および容器壁の間の衝突から起こり得る。摩擦帯電はまた、何故散剤がいずれの接触する容器の壁にも固着するかの主な理由の一つである。これは、何時も正確でかつ均一な服用量を得ることが望まれる、プラスチックの吸入器に対する問題を創成する。
粒子表面の湿気吸着は、表面荷電を除去するための最も効果的な方式の一つである。これは、乾燥散剤吸入器の中で望まれるものと相反する。

乾燥散剤吸入器の中での使用のための微粉化散剤の取扱いは、散剤の凝集、製造装置、吸入装置および容器材料への凝集ならびに付着によるものであり得る。ＷＯ ０２／８０８８４は、微細散剤の帯電性を低減して、それにより乾燥散剤吸入器の製造の間の散剤の流動性質を改善してかつ適用の間の散剤の分配性質を改善するために散剤の表面修飾のための方法に関している。活性物質の表面修飾により、製薬的加工の間のおよび取扱い／薬物投与の間の摩擦帯電による帯電の取得は、低減されてきている。
ＷＯ ０３／３５０２８は、噴霧乾燥タンパク質の特性の改善を生成するための荷電密度の調節を開示している。

我々は、乾燥散剤吸入器、空の乾燥散剤吸入器、散剤製剤もしくは製剤それ自身で充填された吸入器の部品(複数を含む)の低圧処理が、プラスチックの小部品もしくは散剤からの荷電を低減して、吸入器の高性能特性、即ち服用量の均一性を与えることを見出した。

それ故に、第一の態様では本発明は、製造の際に、任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品を、低圧のガスに曝露することを含む乾燥散剤吸入器の製造方法を提供する。
吸入器全体の製造の間にもしくは吸入器の一部の製造の間に、本発明の方法を使用することができる。
ガスは、好ましくは２００ミリバール以下、好ましくは１００ミリバール以下、さらに好ましくは５０ミリバール以下、最も好ましくは１ミリバール以下の圧力の空気である。

本発明にしたがって、また、任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品からの帯電を除去するための装置が提供され、該装置は以下を備えている：
i) 散剤製剤で任意に充填された、一つもしくはそれ以上の吸入器部品または吸入器全体を含有するチャンバー
ii) チャンバー中のガスの圧力を減少するための装置、ならびに
iii)ａ) チャンバー中のガスの圧力を減少して、ｂ) 次いで、圧力を大気圧に戻すための制御器／装置。

工程iii)のための制御器／装置は、乾燥散剤吸入器もしくはその部品の静電場の影響下で加速されるガスのイオンが、衝突の間に十分に遠く移動し、そして、衝突時に十分なエネルギーを獲得し、もう一つの分子をイオン化して、電子雪崩を引き起こすのに十分に低い値まで圧力を適当に減少する。

さらなる態様では本発明は、任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品からの帯電を低減するための方法を提供して、該方法は以下を含んでいる：
i) 任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品を、チャンバーの中に置くこと、
ii) チャンバー中のガスの圧力を減少すること、
iii) 圧力を大気圧に戻すこと、ならびに
iv) 任意に工程ii)およびiii)を繰り返すこと。
本発明の利点は、該方法を環境温度で達成することができることである。

本発明にしたがって、任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品からの帯電を除去する方法が提供され、該方法は、散剤製剤で任意に充填された、吸入器の一つまたはそれ以上の部品または吸入器全体を、２００ミリバール以下、好ましくは５０ミリバール以下、最も好ましくは１ミリバール以下の圧力のガス(好ましくは空気)に、一回以上曝露する工程を含んでいる。散剤が存在する場合には、散剤から同様に荷電を除去するであろう。好ましくは、放電の方法は多数回繰返される。任意に、散剤を単独で処理し得る。

本発明は、添付の図面を参照して、例のみの目的で示される以下の説明から更に明白に理解されるであろう。

図１は、本発明を具体化する器具を概略的に図示している。一つもしくはそれ以上の組立てられた、または少なくとも部分的に組立てられた吸入装置をチャンバー２の中に置き、閉鎖された後にポンプ４により内圧を減少させる。計量装置６を提供して、チャンバー２の中の空気圧を望ましい圧力に減少するようにポンプ４を制御する。計量装置６は、好ましくは、該方法を複数回繰り返すよう、系を自動的に制御するように形作られる。一般的には、装置および／もしくは散剤から実質的に全ての帯電を有効に除去するためには、チャンバー２を二または三回完全に減圧しさえすれば十分である。
結果として、吸入装置の内部の作動部品を、引き続く販売および装置の使用のために帯電が無いように保ち得る。

複数の装置をチャンバーの中に一度に置き得る。特に、装置を保持する、バッグのような容器(示されていない)をチャンバー２の中に置いて、減圧後に、装置の輸送のために閉鎖し得る。

図２は、吸入用の乾燥散剤の予め決められた服用量を保管してかつ投薬するためである吸入装置の部品部分を図示している。これらの部分は、一つもしくはそれ以上のポリマー材料から典型的に製造されて、射出成形の工程、取扱いおよび組み立ての間に殆ど確実に帯電を取得するであろう。かくして、組立てられるときに、吸入装置は、しばしば隣接する部品の中に相反する極性の、数多くの内部帯電を典型的に有するであろう。実に、乾燥散剤は、殆ど常に不可避的に荷電される。

認識されるであろうように、吸入に適するサイズの乾燥散剤は、静電力に特に敏感である。それ故に、このことに限定されないが、図２に図示されるような吸入装置のためには、装置の部品部分の中の如何なる帯電を低減することが特に望まれている。

吸入装置の性能に対する低圧での静電放電の効果は、以前には認識されてきていなかった。低圧を用いる方法は、荷電を低減する他の可能な方法、例えばプラスチック小部品のエタノール処理(乾燥プロセス等を必要とする)と比較して多くの技術的なおよび経済的な利点を有する。

本発明を用いることによる投与に適する医薬品は、吸入により送達され得る任意のものである。適当な吸入可能な医薬品には、例えば、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、ＴＡ−２００５(２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]−モノ塩酸塩、[Ｒ−Ｒ^＊、Ｒ^＊]として化学的に確認され、またケミカルアブストラクトサービス登録番号１３７８８８−１１−０により確認され、そして米国特許第４.−５７９.８５４号に開示されている)、マブテロール、ＷＯ ２００２／７６９３３の中にもしくはＵＳ ６,５７６,７９３の中にのように開示されている、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドのようなホルムアニリド誘導体、ＷＯ ２００３／４２１６４におけるようにアリールアニリン誘導体、ＷＯ ２００２／８８１６７の中に開示されているように、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドのようなベンゼンスルホンアミド誘導体、等；ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、ベクロメタゾン(１７−プロピオン酸エステルもしくは１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチクソコルト(butixocort)(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダンのようなグルココルチコステロイド、ＷＯ ２００２／１２２６５、ＷＯ ２００２／１２２６６およびＷＯ ２００２／８８１６７にしたがうステロイドエステル(例えば、６α,９α−ジフルオロ−１７α−[２−(フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル)；トルテロジン、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウムのような抗コリン作動性気管支拡張薬；ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤；抗ヒスタミン剤；去痰薬；粘液溶解薬；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン合成阻害剤；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホリパーゼ−Ａ２阻害剤；血小板凝集因子(ＰＡＦ)アンタゴニストならびに喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の予防薬、抗不整脈薬、トランキライザー、スタチン、強心性配糖体、ホルモン、抗高血圧症薬、抗糖尿病薬、駆虫薬および抗がん剤、鎮静薬および鎮痛薬、抗生物質、抗リウマチ薬、免疫療法剤、抗真菌薬および降圧剤、ワクチン、抗ウイルス剤、タンパク質、ポリペプチドならびにペプチド(例えば、ペプチドホルモンおよび成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、リポタンパク質および血液凝固カスケードに関与するポリペプチド)、ビタミンならびにその他、例えば細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤および遊離基捕捉剤、が含まれる。

これらの化合物の幾つかは、もしもあれば、薬理学的に許容されるエステル、アセタール、塩、水和物のような溶媒和物、またはそのようなエステルもしくは塩の溶媒和物の形態で投与され得る。上の化合物のラセミ混合物ならびに一つもしくはそれ以上の光学異性体の両方が、本発明の範囲内である。

適当な薬理学的に許容される塩には、無機酸から、また有機酸から誘導される酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩(キシナホ酸塩)もしくはオレイン酸塩またはそれらの溶媒和物、が含まれる。

上記クラスの薬理学的に活性な化合物の多くは、別々の、連続的なもしくは同時的な方式で組み合わせて投与され得る。一緒に投与されるときには、固定された組み合わせのような単一の医薬組成物として、成分を投与することができる。これに代えて、成分を別々に、即ち順に、投与することができる。別々の投与のための時間間隔は、連続的な投与から数時間離れた投与までの何でもあり得る。

本発明にしたがう使用のための好ましい薬理学的に活性なグルココルチコステロイド薬剤には、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、ゾチカゾン、フルモキソニド、フルチカゾン(例えば１７−プロピオン酸エステルとして)およびブデソニドが含まれ、なおさらに好ましいのはブデソニドである。好ましい薬理学的に活性な長時間作用型β２−アゴニストは、サルメテロール(例えばキシナホ酸エステルとして)およびホルモテロール(例えばフマル酸エステル二水和物として)であり、なおさらに好ましいのはフマル酸ホルモテロール二水和物である。好ましい抗コリン作動性薬剤は臭化チオトロピウムである。

好ましい組み合わせには、プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール、シクレソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、フランカルボン酸モメタゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、および臭化チオトロピウム／フマル酸ホルモテロール二水和物が含まれる。最も好ましい組み合わせは、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物である。
防止処置として予防的にもしくは治療の処置として医学的状態の過程の間に、薬理学的に活性な成分を投与し得る。

本発明で使用される組成物は、任意に、一つまたはそれ以上の薬学的に許容される添加剤(例えば、ｐＨのもしくは等張の調整)、希釈剤および／もしくは担体をさらに含んでいる。組成物は、好ましくは、薬理学的に活性な成分の粒子が１０μｍ以下の質量中位径を有している吸入用乾燥散剤の形態である。

Bricanyl[登録商標] Turbuhaler[登録商標]、０.５ｍｇ／服用量、AstraZenecaからの登録商標は、主な組立て(マウスピース無しで、投薬機構を含む)を異なる様式で処理した、貯蔵槽型の吸入器である。計量服用量は、６０ｌ／分で計測されている。
発明を例示するが、以下の例に限定されるものではない。

低圧下に処理された吸入器からの服用量は、吸入器の公称服用量を保持して、相対標準偏差は、吸入器の性能を改良して減少することが分かる。また、例えば、マウスピースを同様に処理するときに改良がある。さらに、この結果は、該方法が全ての種類の化合物／散剤製剤に有効であって、それにより更に一般的な応用性を有していることを示している。改良は長期間持続している。

また、任意に製剤を含む吸入器全体、または製剤のみ、または吸入器の部品を、同一の方式で処理し得る。

図１は、本発明を具体化する器具の概略的な図面を示していて、そこでは２＝チャンバー、４＝ポンプならびに６＝圧力を計測しかつ制御する装置である。 図２は、Turbuhaler[登録商標]およびその部品を示している。

Claims (11)

1. 製造の際に、任意に散剤製剤で充填された乾燥散剤吸入器またはその一つもしくはそれ以上の部品を低圧のガスに曝露することを含む乾燥散剤吸入器の製造方法。
2. ガスが空気である、請求項１に記載の方法。
3. 圧力が２００ミリバール以下である、請求項１もしくは２に記載の方法。
4. 圧力が１００ミリバール以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 吸入器がTurbuhalerである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 散剤製剤が一つもしくはそれ以上の薬物および一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、薬物がモメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、ゾチカゾン、フルモキソニド、フルチカゾン(例えば１７−プロピオン酸エステルとして)、ブデソニド、サルメテロール(例えばキシナホ酸エステルとして)およびホルモテロール(例えばフマル酸エステル二水和物として)もしくは臭化チオトロピウムである、方法。
8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、薬物がプロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール、シクレソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、フランカルボン酸モメタゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物および臭化チオトロピウム／フマル酸ホルモテロール二水和物の組み合わせである、方法。
9. 薬物がブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール二水和物の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
10. 任意に散剤製剤で充填された、一つもしくはそれ以上の吸入器部品または吸入器全体からの帯電を低減するための方法であって、該方法が、
    i) 任意に散剤製剤で充填された、一つもしくはそれ以上の吸入器部品または吸入器全体をチャンバーの中に置くこと、
    ii) チャンバー中のガスの圧力を減少すること、
    iii) 圧力を大気圧に戻すこと、ならびに
    iv) 任意に工程ii)およびiii)を繰り返すこと
    を含んでいる、方法。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される乾燥散剤吸入器。
    

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