KR20060115728A

KR20060115728A - 건조 분말 흡입기

Info

Publication number: KR20060115728A
Application number: KR1020067006753A
Authority: KR
Inventors: 마그누스 올슨; 에파 트로파스트
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-10-07
Filing date: 2004-10-04
Publication date: 2006-11-09
Also published as: US20070107721A1; US7896005B2; CA2541374C; AU2004280109B2; US8205611B2; NZ546405A; NO20062065L; US20110056089A1; KR101110444B1; CN1889991B; JP4589928B2; AU2004280109A1; NO336190B1; MXPA06003872A; WO2005035036A1; CN101856532A; SE0302665D0; CA2541374A1; ZA200602831B; JP2007507270A

Abstract

본 발명은 가공 방법 및 장치, 보다 구체적으로는 본체에서 정전기 전하를 제거하여 흡입기의 기도로의 약물 전달 성능을 개선시키는 가공 방법 및 장치에 관한 것이다.

건조 분말 흡입기, 정전기 전하

Description

건조 분말 흡입기 {Dry Powder Inhaler}

본 발명은 가공 방법 및 장치, 보다 구체적으로는 본체에서 정전기 전하를 제거하여 흡입기의 기도로의 약물 전달 성능을 개선시키는 가공 방법 및 장치에 관한 것이다. 많은 장치의 제조에 있어서, 장치의 구성요소가 정전기 전하를 띠게 되어, 조립 및(또는) 판매 과정 중에 남아있는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 코로나(Corona) 방전기의 사용, 특히 코로나 이온화를 사용함으로써 이온을 제공하는 것이 제안되어 왔다. 조사된 이온은 장치 구성요소의 정전기 전하를 중성화시키는데 사용된다.

코로나 방전기를 사용하는 것은 그 자체로 문제점이 있다. 특히, 방전기는 다루기 힘들고, 방전 대상 장치에 가까이 접근하는 것을 필요로 한다. 그렇다 하더라도, 코로나 방전기의 특성상 방전 이온들이 다소 방향성있게 조사되므로, 그 장치의 가장 안쪽의 구성요소가 완전히 방전되었는지를 확실하게 하는 것이 어렵다. 장치 표면을 균일하게 방전시키는 것도 어렵다. 실제로, 코로나 방전기 근처의 표면은 방전기에 의해 실질적으로 대전될 수 있다.

환자에 의해 플라스틱 흡입기 장치 상에 유도되는 전하에 대해서는 널리 연구된 바 없었다. 생체내이용율의 감소는 보다 많이 대전된 장치로 인해 더 많은 비율의 약물이 흡입기에 잔류하고 약물 제제 중의 담체 입자에 부착되기 때문인 것 이라고 추측된다.

표면 전하 제거 방법으로서 감압에 의한 방전이 사용될 수 있다는 것이 제안되었으나 (J. Electrostatic 49 (2000), 15-22), 흡입용 약물 전달 장치의 성능 개선에 대한 이러한 처리법의 영향에 대해서는 어떠한 언급이나 암시도 없었다. 이러한 약물 전달 장치의 성능은 그 장치와 약물 제제 그 자체 간의 복잡한 상호작용에 의존한다.

건조 분말은 정전기적으로 대전되는 경향이 있다. 제약 분말의 마찰대전(triboelectrification)은 입자 크기 및 형태, 접촉면의 물리화학적 특성, 접촉면적 및 빈도, 표면 순도 및 대기 상태와 같은 많은 인자에 의해 영향을 받는 것으로 보이긴하나, 매우 복잡하고 정의내리기 어려운 과정이다 (Powder Technology, 37 (1), 71-85 (1984)).

정전기 대전은 제분(milling), 마이크로화, 플로우, 유동화, 타정 및 캡슐 충전과 같은 거의 모든 분말 취급 과정 중에 일어난다.

또한, 정전기 전하는 입자와 용기 벽 사이의 충돌에 의해 발생할 수 있다. 마찰대전은 분말이 접촉 용기의 벽에 접착하는 주요 원인 중의 하나이기도 하다. 이는 매회마다 정확하고 균일한 용량을 얻고자하는 플라스틱 흡입기에 문제점을 유발한다.

입자 표면의 습기 흡착은 표면 전하를 제거하는 가장 효율적인 방법 중 하나이다. 이는 건조 분말 흡입기에서 원하는 바와는 모순된다.

건조 분말 흡입기에 사용되는 마이크로화된 분말의 처리는 입자 덩어리화, 응집, 및 제조 설비, 흡입기 장치 및 용기 물질에의 부착 때문이다. 국제 특허 출원 공개 WO 02/80884호는 미세 입자의 정전기 대전성을 감소시켜 건조 분말 흡입기의 제조 중에 분말 유동성을 개선시키고 사용중에 분말 분배성을 개선시키기 위한, 분말의 표면 변형 방법에 관한 것이다. 활성 물질의 표면 변형에 의하여, 제약상 가공 및 취급/약물 투여 과정에서 마찰대전에 의한 정전기 전하 획득은 감소된다.

국제 특허 출원 공개 WO 03/35028호에는 분무 건조된 단백질의 특성을 개선하기 위한 전하 밀도의 조절이 개시되어 있다.

본 발명의 발명자들은 건조 분말 흡입기, 비어있는 건조 분말 흡입기, 분말 제제가 충전된 흡입기 또는 그 제제 자체의 부분(들)을 저압에서 처리하는 것이 플라스틱 세부장치 또는 분말로부터의 전하를 감소시키고, 흡입기의 높은 성능 특성, 즉 투여량 균일성을 제공할 것이라는 것을 알아내었다.

그러므로, 첫번째 측면에서 본 발명은 분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소를 제조 과정 중에 저압의 기체에 노출하는 것을 포함하는 건조 분말 흡입기의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 방법은 흡입기의 전체 제조 과정 도중에 또는 흡입기의 부분 제조 과정 도중에 사용될 수 있다.

기체는 바람직하게는 압력이 200 mbar 미만, 바람직하게는 100 mbar 미만, 보다 바람직하게는 50 mbar 미만, 가장 바람직하게는 1 mbar 미만인 공기이다.

또한, 본 발명에 따라서

i) 하나 이상의 흡입기 구성요소, 또는 분말 제제가 임의로 충전된 완전한 흡입기를 포함하는 챔버,

ii) 챔버내 기체 압력을 감소시키기 위한 장치,

iii) a) 챔버내 기체 압력을 감소시킨 후, b) 압력을 대기압으로 회복시키기 위한 조절기/장치를 포함하는, 분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소로부터 정전기 전하를 제거하기 위한 장치가 제공된다.

단계 iii)에 적합한 조절기/장치는 압력을 충분히 낮은 값으로 감소시켜서, 건조 분말 흡입기 또는 그의 구성요소의 정전기장의 영향하에 가속된 기체의 이온이 충돌 사이에서 충분히 멀리 이동하고 충돌시 충분한 에너지를 얻고 다른 분자를 이온화하고 전자사태를 촉발시키도록 한다.

다른 측면에서, 본 발명은

i) 분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소를 챔버에 위치시키고,

ii) 챔버내 기체 압력을 감소시키고,

iii) 압력을 대기압으로 회복시키고,

iv) 임의로 ii) 및 iii) 단계를 반복하는 것을 포함하는,

분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소로부터 정전기 전하를 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 장점은 상기 방법을 실온에서 실시할 수 있다는 데 있다.

본 발명에 따라서, 하나 이상의 흡입기 구성요소, 또는 분말 제제가 임의로 충전된 완전한 흡입기를 1회 이상 기체, 바람직하게는 공기에 200 mbar 미만의 압 력에서, 바람직하게는 50 mbar 미만, 가장 바람직하게는 1 mbar 미만의 압력에서 노출시키는 단계를 포함하는, 분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소로부터 정전기 전하를 제거하는 방법이 제공된다. 분말이 존재하는 경우에, 전하는 분말로부터도 제거될 것이다. 바람직하게는, 방전 과정은 수차례 반복된다. 임의로 분말은 단독으로 처리될 수 있다.

본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 예시를 위해 주어진 하기 설명을 통해 보다 명확하게 이해될 것이다.

도 1은 본 발명을 구현하는 기구를 개략적으로 예시한다. 하나 이상 조립된 또는 적어도 부분적으로 조립된 흡입 장치를 챔버 (2)에 놓은 후, 폐쇄하고 펌프 (4)에 의해 내부 압력을 감소시킨다. 측정 장치 (6)은 펌프 (4)를 조절하여 챔버 (2)내의 공기 압력을 원하는 압력으로 감소시키기 위하여 제공된다. 측정 장치 (6)은 바람직하게는 상기 과정을 여러번 반복하도록 시스템을 자동으로 조절하도록 배치된다. 다만 일반적으로는, 상기 장치 및(또는) 분말로부터 실질적으로 모든 정전기 전하를 효과적으로 제거하기 위해서는 챔버 (2)를 두번 또는 세번 충분히 감압시키는 것이 필요하다.

결과적으로, 흡입 장치의 내부 작업 부분은 상기 장치의 그후의 판매 및 사용을 위하여 정전기 전하 없이 유지될 수 있다.

수많은 장치가 즉시 챔버에 위치될 수 있다. 특히, 장치를 보유하는 백 (bag)과 같은 용기 (도시하지 않음)를 챔버 (2)에 위치시키고, 감압한 후 장치의 운송을 위하여 폐쇄할 수도 있다.

도 2는 흡입용 건조 분말의 정해진 투여량을 저장하고 분배하기 위한 흡입 장치의 구성요소 부분을 예시한다. 이들 부분은 전형적으로 하나 이상의 중합체 물질로부터 제조되고, 사출 성형, 취급 및 조립 단계 과정 중에 정전기 전하를 거의 확실히 띠게 될 것이다. 그러므로, 조립시 흡입 장치는 전형적으로는 내부 정전기 전하, 흔히 인접 부분의 충돌하는 극성으로 인한 전하를 많이 가질 것이다. 실제로, 건조 분말은 거의 항상 불가피하게 대전된다.

흡입용으로 적합한 크기의 건조 분말은 특히 정전기력에 민감하다는 것이 이해될 것이다. 그러므로, 이에 제한되지는 않으나 도 2에 예시된 바와 같은 흡입 장치의 경우 상기 장치의 구성요소 부분의 정전기 전하를 감소시키는 것이 특히 요구된다.

흡입 장치의 성능을 위한 저압에서의 정전기 방전의 효과는 이전에 인식된 바 없었다. 저압을 사용하는 방법은 전하를 감소시키는 다른 가능한 방법, 예를 들어 플라스틱 세부장치의 에탄올 처리 (건조 공정 등을 필요로 함)와 비교하여 많은 기술적 그리고 경제적 장점을 갖는다.

본 발명을 이용하여 투여하는데 적합한 의약은 흡입에 의해 전달될 수 있는 것이다. 적합한 흡입가능한 의약에는 β2-아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 살부타몰(salbutamol), 터부탈린(terbutaline), 리미테롤(rimiterol), 페노테롤(fenoterol), 레프로테롤(reproterol), 비톨테롤(bitolterol), 살메테롤(salmeterol), 포르모테롤(formoterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol), 브록사테롤(broxaterol), 피쿠메테롤(picumeterol), TA-2005 {화학 적으로 2(1H)-퀴놀론, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-모노히드로클로라이드, [R-R^*,R^*]으로 정의되며, 또한 화학 초록 서비스 등록번호(Chemical Abstract Service Registry Number) 137888-11-0으로 정의되고 미국 특허 제4,579,854호에 개시되어 있음}, 마부테롤(mabuterol), 국제 특허 출원 공개 WO 2002/76933호 또는 미국 특허 제6,576,793호에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드와 같은 포름아닐라이드 유도체, 국제 특허 출원 공개 WO 2003/42164호에 개시된 아릴 아닐린 유도체, 국제 특허 출원 공개 WO 2002/88167호에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 등; 부데소나이드(budesonide), 플루티카손(fluticasone) (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서), 모메타손(mometasone) (예를 들어, 푸로에이트 에스테르로서), 베클로메타손(beclomethasone) (17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시클레소나이드(ciclesonide), 트리암시놀론(triamcinolone) (예를 들어, 아세토나이드), 플루니솔라이드(flunisolide), 조티카손(zoticasone), 플루목소나이드(flumoxonide), 로플레포나이드(rofleponide), 부틱소코르트(butixocort) (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 티프레단(tipredane), 국제 특허 출원 공개 WO 2002/12265호, 동 WO 2002/12266호 및 동 WO 2002/88167호에 따른 스테로이드 에스테르 (예를 들어, 6 α,9α-디플루오로-17α-[2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티산 S-(2-옥소-테트라히드로푸란-3S-일) 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티산 S-플루오로메틸 에스테르와 같은 글루코코르티코스테로이드; 톨테로딘(tolterodine), 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드, 티오트로피움(tiotropium) 브로마이드 및 옥시트로피움(oxitropium) 브로마이드와 같은 항콜린성 기관지 확장제; PDE-IV 억제제; 항히스타민제; 거담제; 점액용해제; 사이클로옥시게나제 억제제; 류코트리엔 합성 억제제; 류코트리엔 길항제; 포스포리파제-A2 억제제; 혈소판 응집 인자 (PAF) 길항제 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 예방약, 항부정맥제, 신경안정제, 스타틴제, 심장 글리코시드, 호르몬제, 항고혈압약, 항당뇨병약, 구충제 및 항암제, 진정제 및 진통제, 항생제, 항류마티즘약, 면역요법, 항진균제 및 항저혈압약, 백신, 항바이러스제, 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드, 예를 들어 펩티드 호르몬 및 성장 인자, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔돌핀, 지단백 및 혈액 응고 연속단계와 관련된 폴리펩티드, 비타민 및 다른 약제, 예를 들어, 세포 표면 수용체 차단제, 항산화제 및 자유 라디칼 제거제가 포함된다.

이들 여러 화합물들은 약물학상 허용되는 에스테르, 아세탈, 염, 용매화물, 예를 들어, 수화물, 상기 에스테르 또는 염의 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 하나 이상의 광학이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

적합한 생리학상 허용되는 염에는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산부가 염, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2- 또는 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 트리카르브알릴레이트, 히드록시나프탈렌-카르복실레이트 (크시나포에이트) 또는 올레에이트 염 또는 그의 용매화물이 포함된다.

약물학상 활성 화합물의 상기 언급된 부류 중 많은 화합물들은 개별로, 순차로 또는 동시에 투여될 수 있다. 함께 투여되는 경우 상기 성분들은 고정 복합제와 같은 단일 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 대안으로, 상기 성분들은 개별로, 즉 하나 투여 후 다른 하나가 투여될 수 있다. 개별 투여의 시간차는 수시간을 두고 투여되는 순차 투여일 수 있다.

본 발명에 따라 사용되기에 바람직한 약물학상 활성 글루코코르티코스테로이드제에는 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트로서), 시클레소나이드, 조티카손, 플루목소나이드, 플루티카손 (예를 들어, 17-프로피오네이트로서) 및 부데소나이드가 포함되며, 더더욱 바람직한 것은 부데소나이드이다. 바람직한 약물학상 활성 지속성 β2-작용제는 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트로서) 및 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트 디히드레이트로서)이고, 더더욱 바람직한 것은 포르모테롤 푸마 레이트 디히드레이트이다. 바람직한 항콜린제는 티오트로피움 브로마이드이다.

바람직한 조합에는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 크시나포에이트, 시클레소나이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 모메타손 푸로에이트/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 부데소나이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 플루티카손 프로피오네이트/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트 및 티오트로피움 브로마이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트가 포함된다. 가장 바람직한 조합은 부데소나이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트이다.

약물학상 활성 성분은 예방치료로서 예방적으로 또는 치유 치료로서 의학 상태의 과정중에 투여될 수 있다.

임의로 본발명에서 사용되는 조성물은 추가적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 첨가제 (예를 들어, pH 또는 등장성 조정), 희석제 및(또는) 담체를 포함한다. 조성물은 바람직하게는 흡입용 건조 분말의 형태이며, 여기서 약물학상 활성 성분의 입자는 질량 중앙 직경이 10 ㎛ 미만이다.

아스트라제네카의 등록상표인 브리카닐(등록상표) 터부헬러(등록상표) 0.5 mg/투여량은 저장형의 흡입기이며, 여기서 주된 부속장치 (마우스 피스 없이 투여 메카니즘을 포함함)는 다른 방법으로 처리하였다. 계량된 투여량은 60 l/분으로 측정되었다.

본 발명은 하기 실시예에 예시되나 이에 제한되지 않는다.

실험 1

처리	투여량 (mg)	표준 편차 (mg)
처리하지 않음	0.384	0.107
건조제/저압 (40 토르)	0.545	0.069

실험 2

처리하지 않음	0.439	0.088
건조제	0.420	0.083

실험 3

처리하지 않음	0.451	0.099
저압 (40 토르)	0.511	0.079

실험 4

브리카닐(등록상표) 터부헬러(등록상표) 0.5 mg의 46개의 분석값에 대한 계량된 투여량의 평균값 (mg) 및 표준 편차 (mg)

처리하지 않음	0.467	0.042
저압	0.534	0.029

감압하에 처리된 흡입기로부터의 투여량은 흡입기의 계획된 투여량을 유지하고 상대 표준 편차는 감소하여 흡입기 성능을 개선하는 것으로 파악될 수 있다. 또한, 예를 들어 마우스 피스도 처리된 경우에도 개선된다. 또한 결과는 상기 방법이 모든 종류의 화합물/분말 제제에서 유효하며 따라서 보다 일반적인 사용가능성을 갖는다는 것을 나타낸다. 상기 개선은 장기간 지속된다.

또한, 제제를 포함하는 완전한 흡입기 또는 제제 그 자체 또는 흡입기의 부분도 같은 방식으로 처리될 수 있다.

도 1은 본 발명을 구현하는 장기의 개략도 (여기서, (2)는 챔버, (4)는 펌프, (6)은 압력을 측정하고 조절하는 장치임)를 나타낸다.

도 2는 터부헬러 및 그의 구성요소를 나타낸다.

Claims

분말 제제가 임의로 충전된 건조 분말 흡입기 또는 그의 하나 이상의 구성요소를 제조 과정 중에 저압에서 기체에 노출하는 것을 포함하는 건조 분말 흡입기의 제조 방법.
제1항에 있어서, 기체가 공기인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 압력이 200 mbar 미만인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 압력이 100 mbar 미만인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입기가 터부헬러 (Turbuhaler)인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 제제가 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트로서), 시클레소나이드, 조티카손, 플루목소나이드, 플루티카손 (예를 들 어, 17-프로피오네이트로서), 부데소나이드, 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트로서) 및 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트 디히드레이트로서) 또는 티오트로피움 브로마이드인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 크시나포에이트, 시클레소나이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 모메타손 푸로에이트/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 부데소나이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 플루티카손 프로피오네이트/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트 및 티오트로피움 브로마이드/포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 조합제제인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 부데소나이드 및 포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 조합제제인 방법.
i) 하나 이상의 흡입기 구성요소, 또는 분말 제제가 임의로 충전된 완전한 흡입기를 챔버에 위치시키고,

ii) 챔버내 기체 압력을 감소시키고,

iii) 상기 압력을 대기압으로 회복시키고,

iv) 임의로 ii) 및 iii) 단계를 반복하는 것을 포함하는,

하나 이상의 흡입기 구성요소 또는 분말 제제가 임의로 충전된 완전한 흡입 기로부터 정전기 전하를 감소시키는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 건조 분말 흡입기.