MXPA06001369A

MXPA06001369A - Analogos antagonistas de gh-rh.

Info

Publication number: MXPA06001369A
Application number: MXPA06001369A
Authority: MX
Inventors: Andrew V Schally; Jozsef Varga; Marta Zarandi; Ren Zhi Cai
Original assignee: Univ Tulane
Priority date: 2003-08-05
Filing date: 2004-07-26
Publication date: 2007-02-19
Also published as: EP1651662A2; US7452865B2; TW200517400A; JP2007526900A; AR049149A1; RU2006106701A; RS20060086A; CN1871020A; CA2534436A1; AU2004265280A1; PL380437A1; NO20061060L; EP1651662A4; WO2005016953A3; SG136958A1; ZA200600966B; US20070042950A1; WO2005016953A2; BRPI0413257A; RU2335506C2

Abstract

Se provee una novedosa serie de analogos sinteticos, antagonistas de hGH-RH(1-29)NH2. Estos analogos inhiben la actividad de hGH-RH endogena sobre la los recpetores de GH-RH de la pituitaria, y mediante esto, impedir la liberacion de la hormona de crecimiento. Los analogos tambien inhiben la proliferacion de canceres humanos mediante un efecto directo sobre las celulas cancerosas. La superior efectividad inhibitoria de los nuevos analogos, en comparacion con los descritos anteriormente, se debe al reemplazo de varios aminoacidos.

Description

ANÁLOGOS ANTAGONISTAS DE GH-RH Campo de la invención La presente invención se refiere a péptidos sintéticos novedosos que inhiben la liberación de la hormona de crecimiento desde la glándula pituitaria en mamíferos, así como también inhiben la proliferación de cánceres humanos a través del efecto directo sobre las células cancerosas. También, se refiere a composiciones terapéuticas que contienen a esos péptidos novedosos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GH-RH) es un péptido que pertenece a la familia secretina/glucagón de las hormonas neuroendocrinas y gastrointestinales, una familia que también incluye al péptido vasoactivo intestinal (VIP) , al péptido activador de ciclasa adenilato de la pituitaria (PACAP) y otros. El péptido GH-RH humano (hGH-RH) está compuesto de 44 residuos de amino ácidos. El sitio mejor conocido de producción de GH-RH es el hipotálamo, pero se encontró que varios órganos periféricos también lo sintetizan. El péptido hGH-RH t también es producido, a veces en grandes cantidades, por tejidos humanos malignos (cánceres) de diverso origen.

La GH-RH ejerce varias funciones fisiológicas y patofisiológicas. La GH-RH hipotalámica es una hormona liberadora endocrina que, actuando a través de receptores específicos en la pituitaria, regula la secreción de la hormona pituitaria del crecimiento (GH) . Las funciones fisiológicas de la GH-RH en tejidos extra-pituitarios están menos claras. Sin embargo, hay evidencia creciente del papel de la GH-RH como un factor de crecimiento autocrino/paracrino, en varios cánceres. Se han descrito variantes ensambladas (SV) de receptores de GH-RH, diferentes de los expresados en la pituitaria, en un amplio rango de cánceres humanos y en algunos órganos periféricos normales. Puede ejercerse acciones autocrinas/paracrinas tumorales de GH-RH en esos receptores. Además, los receptores del VIP y otros, receptores todavía no identificados de esta familia, podrían ser, todos, objetivos de la GH-RH local. En vista del papel de la GH-RH como regulador endocrino de la liberación de GH, se han diseñado estrategias terapéuticas novedosas, basadas en el uso de análogos agonísticos y antagonísticos de la GH-RH, para el tratamiento de varias condiciones patológicas .

La GH es un polipéptido de 191 amino ácidos que estimula la producción de diferentes factores de crecimiento, por ejemplo, el factor de crecimiento I del tipo insulina y que promueve subsiguientemente el crecimiento de numerosos tejidos (esqueleto, tejido conectivo, músculo y visceras) y estimula varias actividades fisiológicas (elevando la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas y elevando la lipólisis,- pero disminuyendo la secreción de urea) . La liberación de la GH de la pituitaria está bajo el control de factores liberadores e inhibidores secretados por el hipotálamo, los factores liberadores primarios son GH-RH y grelina y, el principal factor inhibidor es la somatostatina. Se ha implicado a la GH en varias enfermedades. Una enfermedad en que está implicada la GH es la acromegalia, en la cual están presentes niveles excesivos de GH. Los huesos faciales y de las extremidades anormalmente alargados y los síntomas cardiovasculares de esta enfermedad pueden tratarse administrando un antagonista de la GH-RH. Enfermedades adicionales implicando a la GH son la retinopatía diabética y la neuropatía diabética. El daño a la retina y a los riñones respectivamente en estas enfermedades que, se cree, se deben a una hipersecreción de GH, resultan en ceguera o reducción de la función renal. Este daño puede prevenirse o retardarse por administración de un antagonista efectivo de la GH-RH. En un esfuerzo para intervenir en esta enfermedad y otras condiciones, algunos investigadores han intentado controlar los niveles de la GH y del IGF-I usando análogos de somatostatina, un inhibidor de liberación de la GH. Sin embargo, los análogos de somatostatina, si se administran solos, rio suprimen los niveles de la GH y del IGF-I hasta un grado deseado . Si se administran con un antagonista de la GH-RH, los análogos de somatostatina suprimirán mucho mejor los niveles del IGF-I. Sin embargo, las aplicaciones principales de los antagonistas de la GH-RH están en el campo del cáncer (revisado en Schally, A.V. y Varga, J.L., Trends Endocrinol. Metab. 10: 383-391, 1999; Schally, A.V. y colaboradores, Frontiers Neuroendocrinol . 22: 248-291, 2001; Schally, A.V. y Comaru-Schally, A.M. , en Kufe D.W., Polloc , R.E., Weichselbau , R.R, Blast Jr., R.C., Gansler, T.S., Holland, J.F., Frei III, E., Editores, Cáncer Medicine, 6a ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc. 2003, p 911-926) . Los antagonistas de la GH-RH inhiben la proliferación de tejidos malignos por mecanismos endocrinos indirectos basados en la inhibición de la liberación de la GH pituitaria, resultando en la disminución de los niveles de GH e IGF-I en el suero, así como por efectos directos sobre el tejido del tumor. Los receptores de la- GH-RH y su variante tumoral ensamblada (SV) están presentes en cánceres humanos del pulmón, próstata, mamas, ovarios, endometrio, estómago, intestino, páncreas, riñon y hueso (ver, Halmos, G y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97: 10555-10560, 2000; Rekasi, Z. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97: 10561-10566, 2000; Schally, A.V. y colaboradores, Frontiers Neuroendocrinol . 22: 248-291, 2001; Schally, A.V. y Comaru-Schally, A.M., en ufe D.W., Pollock, R.E., Weichselbaum, R.R, Blast Jr . , R.C., Gansler, T.S., Holland, J.F., Frei III, E. , Editores, Cáncer Medicine, 6a ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc. 2003, p. 911-926). Se ha demostrado o se sospecha que la GH-RH tumoral actúa como un factor de crecimiento autocrino en esos tejidos malignos. Los análogos antagonistas de GH-RH pueden inhibir la actividad estimulante de la GH-RH y ejercer efectos anti-proliferativos, in vitro, en células cancerosas e, in vivo, en tumores. Los efectos anti-proliferativos directos se ejercen sobre receptores tumorales (sitios de acoplamiento) . Además de los receptores tumorales específicos SV para la GH-RH, los receptores para VIP y otros receptores, todavía no identificados de esta familia son el objetivo de los antagonistas de la GH-RH. Además de los efectos inhibidores endocrinos de la GH y del IGF-I del suero, se encontró que los antagonistas de la GH-RH reducen la producción autocrina y paracrina de varios factores de crecimiento tumoral y/o disminuyen la regulación de sus receptores . Esos factores de crecimiento incluyen IGF-I, IGF-II, GH, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) . Así, una disturbación de los circuitos estimulantes basados en esos factores de crecimiento contribuye a la eficacia de' los antagonistas de la GH-RH como agentes anti-tumorales . Los IGF-I e IGF-II son factores de crecimiento autocrinos/paracrinos, con potentes efectos mitogénicos en varios cánceres. El IGF-I también es un factor de crecimiento endocrino y se considera que niveles elevados de IGF-1 en el suero son un factor de riesgo epidemiológico en el desarrollo del cáncer de próstata, cáncer pulmonar y cáncer colore.c.tal.. ..... E tá....bi.en ,.establecida, la- implicación del -IGF-I. (somatomedina-C) ,. ; en los cánceres, .de. mamas, próstata,, colon, -.tumores .. de, hueso....y otras, condiciones malignas. Sin embargo, el control de la proliferación autocrina/paracrina por el IGF-II, también es un factor principal en muchos tumores. ' El IGF-I "y el IGF-II ejercen sus efectos próliferativos y anti-apoptóticos, . a través del receptor común '' del" IGF-?":" " Los ' receptores 'del IGF-I están presentes én "cánceres" primarios"'"' e "mam'ás humanos, de próstata; de pulmón'/ 'dé colon, de"''cerebro, pancreáticos y en carcinomas dé ' "células '"ren les". En varios cánceres experimentales, tales como los de hueso, pulmón, próstata, riñon, mamas, ovarios, intestino, páncreas y cerebro, "el tratamiento con antagonistas de ' la GH-RH produce una reducción en los niveles de IGF-I ' e IGF-II, concomitante con la inhibición dei crecimiento del tumor (revisado en Schally, A.V. y' Varga, J.L., Trends Endocrinol. Metab. 10: 383-391," 1999; Schally, A.V. y colaboradores, Frontiers Neuroendocrinol . 22: 248-291, 2001; Schally, A.V. y Comaru-Schally, A.M. , en Kufe D.W. , Pollock, R.E., Weichselbaum, R.R, Blast Jr., R.C . , . Gansler, T.S., Holland, J.F., Frei III, E., Editores, Cáncer Medicine, 6 - ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc. 2003, p 911-926). En algunos casos, la expresión de los receptores del IGF-I también disminuyó por los antagonistas de la GH-RH. Así, la disrupción de los circuitos estimulantes endocrinos y autocrinos/paracrinos dependientes de IGF-I e IGF-II contribuye a los efectos anti-tumorales de los antagonistas de GH-RH. En el modelo MXT de cáncer de mamas, el tratamiento con antagonistas inhibió el crecimiento tumoral, redujo el nivel de mARN de la GH y la concentración del péptido GH en los tumores e inhibió la expresión del mARN de los receptores de GH (Szepeshazi, K. y colaboradores, Endocrinology 142: 4371-4378, 2001). La GH . demostró actuar como un factor de crecimiento para las células de carcinoma mamario murino MXT, células mamarias cancerosas humanas y otras líneas de células tumorales. Así, la actividad inhibitoria de los antagonistas de GH-RH sobre los niveles locales y de suero de GH, contribuyen a su efecto anti-tumor. Se ha demostrado que los antagonistas de la GH-RH inhiben los niveles de mARN y las concentraciones de proteína del VEGF en modelos de' cáncer de próstata humano, sensibles a andrógenos y andrógeno-independientes (Letsch, M. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100: 1250-1255, 2003; Plonowski, A. y colaboradores, Prostate 52: 173-182, 2002) y, este fenómeno contribuye a su efecto anti-tumoral, ya que el VEGF juega un importante papel estimulador en la neovascularización y crecimiento de varios tumores. Más aún, se encontró que un antagonista de la GH-RH inhibió la secreción del VEGF y la proliferación de células endoteliales normales murinas, aparentemente a través de un efecto directo sobre esas células in vitro (Siejka, A. y colaboradores, Life Sci. 72: 2473-2479, 2003) . Los científicos han investigados varias modificaciones de la GH-RH para elucidar la relación de la estructura de la GH-RH con su actividad sobre los receptores de la pituitaria, en un esfuerzo para proveer congéneres sintéticos con propiedades agonísticas o antagonísticas. Así, se estableció precozmente que el residuo de GH-RH comprendiendo a los residuos 1 a 29 o GH-RH (1-29) es la secuencia mínima necesaria para la actividad biológica en la pituitaria. Este fragmento retiene 50% o más de la potencia de la GH-RH nativa. Subsiguientemente, se preparó muchos análogos sintéticos de la GH-RH, basados en la estructura del péptido hGH-RH (1-29) H2. El hGH-RH (1-29)NH2 tiene la siguiente secuencia de amino ácidos: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile5-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr10-Arg-Lys-Val-Leu-Gly15-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg20-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp25-Ile-Met-Ser-Arg29-NH2 Un número considerable de patentes y artículos de la literatura abierta describen análogos de la GH-RH que actúan tanto como agonistas de GH-RH (es decir, actúan para estimular la liberación de la GH) , como antagonistas de la GH-RH (es decir, actúan inhibiendo la liberación de la GH) en la pituitaria. La mayor parte de esos péptidos se derivan de la secuencia del péptido GH-RH (1-29), con modificaciones estructurales específicas, que explican sus propiedades agonistas o antagonísticas en los receptores de la pituitaria. Sin embargo, aparte de unas pocas excepciones, no se sabe cómo se comportarán esos análogos sobre células de cáncer que expresan receptores diferentes de aquellos encontrados en la pituitaria. Solo unos pocos estudios científicos publicados tratan de elucidar las relaciones estructura-actividad y caracterizar los efectos antagonísticos (o agonistas) de los análogos de la GH-RH en células cancerosas y tumores (ver, Rekasi, Z. y colaboradores, Endocrinology 141: 2120-2128, 2000; Hal os, G. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97: 10555-10560, 2000; Rekasi, Z. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97: 10561-10566, 2000; Kiaris, H. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99: 196-200, 2002) y ninguna patente concedida ha tratado esta materia, hasta ahora. Consecuentemente, se sabe muy poco sobre las características estructurales de los ' análogos de GH-RH requeridos para una acción antagonística directa sobre células tumorales . Se encontró que el primer antagonista descrito de la GH-RH, [Ac-Tyr1, D-Arg2 [hGH-RH (1-29 )NH2, que generalmente se designa como el "antagonista estándar" en la literatura, prevenía la activación del ciclasa adenilato de la pituitaria anterior, en ratas, por el hGH-RH(l-29)NH2. El mismo péptido bloqueaba la acción de la GH-RH en sus receptores en la pituitaria y en el hipotálamo e inhibía la secreción pulsátil de la hormona de crecimiento. El antagonista estándar también se evaluó clínicamente (Ocampo-Lim, B. y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 : 4396-4399, 1996; Jaffe, C.A. y colaboradores, J. Clin. Eñdocrinol. Metab. 82: 634-637, 1997). Grandes dosis de este antagonista (400 µg/kg) eliminaban la secreción nocturna de GH en sujetos normales e inhibían la respuesta a la GH-RH. El antagonista estándar de la GH-RH, también reducía los niveles de GH en un paciente con acromegalia. Sin embargo, para uso clínico, se requiere antagonistas de GH-RH mucho más potentes . Las invenciones mencionadas más adelante, describen análogos de GH-RH con propiedades antagonísticas o agonísticas en los receptores de GH-RH. Sin embargo, no se ha informado ni investigado si esos análogos podrían ejercer efectos directos sobre células tumorales. La Patente de los EE . UU. N° 4.659.693 describe análogos antagonistas de la GH-RH que contienen ciertos residuos de N,N' -dialquil-omega-guanidino alfa-amino acil, en la posición 2 de la secuencia GH-RH (1-29) . La solicitud publicada WO 91/16923 revisa intentos tempranos para alterar la estructura secundaria de hGH-RH modificando su secuencia de amino ácidos . Esos intentos tempranos incluyen: el reemplazo de Tyrl, Ala2, Asp3 o Asn8 con sus D-isómeros; el reemplazo de Asn8 con L-o D-Ser, D- Arg, Asn, Thr, Gln o D-Lys; el reemplazo de Ser9 con Ala para aumentar la anfifilicidad de la región; y el reemplazo de Gly15 con Ala o Aib. Cuando R2 en los análogos es D-Arg y R8, R9 y R15 están sustituidos como se indicó anteriormente, se dice que se produce actividad antagonística. Se dice que estos péptidos antagonistas son adecuados para administración como composiciones farmacéuticas para tratar condiciones asociadas con niveles excesivos de GH-RH, por ejemplo, la acromegalia. La actividad antagonística del análogo de hGH-RH " [Ser9-psi[CH2NH] -Tyr10] hGH-RH (1-29 ) " de la Patente de los EE. UU. N° 5.084.555, se dijo, fue resultante del enlace pseudopeptídico (es decir, un enlace peptídico reducido a un enlace [CH2NH] ) entre los residuos R9 y R10. Sin embargo, las propiedades antagonísticas de [Ser9-psi [CH2NH] -Tyr10] hGH-RH ( 1-29 ) , se dijo, eran inferiores al antagonista estándar, [N-Ac-Tyr1, D-Arg2] hGH-RH (1-29 ) -NH2. La Patente de los EE . UU. N° 5.550.212, la Patente de los EE. UU. N° 5.924.489 y la Patente de los EE. UU. NQ 6.057.422, asignadas al mismo asignatario que la presente solicitud, describen análogos de hGH-RH (1-29) , que se dice, tienen propiedades antagonísticas mejoradas y acción de duración prolongada, con respecto a la inhibición de la liberación de GH evocada por GH-RH. Se cree que esas propiedades resultan del reemplazo de varios amino ácidos y acilación con ácidos aromáticos o no-polares en el N-terminal de GH-RH (1-29) NH2. Las propiedades inhibidoras de tumor de los antagonistas caracterizados en la Patente de los EE. UU.- N° 5.942.489 y en la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422 se demostraron usando xenoinjertos de modelos de cáncer humano en ratas desnudas . Se destaca que en la Patente de los EE. UU. N° 5.550.212 y en la Patente de los EE. UU. N° 5.942.489, R9 siempre es Ser, mientras R11 y R20 pueden ser tanto Arg, D-Arg, como Cit. En el caso de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422, R9 puede ser tanto Arg, Har, Lys, Orn, D-Arg, D-Har, D-Lys, D-Orn, Cit, Nle, Tyr (Me), Ser, Ala o Aib, mientras R11 y R20 siempre son Arg.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Aquí se provee una novedosa serie de análogos sintéticos de hGH-RH (1-29 )NH2 y hGH-RH (1-30) NH2. Estos análogos inhiben la liberación de la hormona de crecimiento desde la pituitaria en muchos mamíferos, así como inhiben la proliferación de cánceres humanos a través de un efecto directo sobre las células cancerosas. Las potencias inhibidoras más fuertes de los nuevos análogos, en comparación con los previamente descritos, resultan del reemplazo de varios amino ácidos . Principalmente, la invención se refiere a péptidos que comprenden la fórmula: R1-A°-A1-A2-Asp-Ala-A5-A6-Thr-A8-A9-A10-A11-A12-Val-Leu-A."15-A.i1D6- Leu-Ser-A ,19s-A,2^0?-A,2^1-A,22-Leu-Gln-Asp-Ile-A 27'-A,2¿8°-A,2^9-A,3J0U-R2 en que i es un miembro del grupo que consiste de a) PhAc, Hca, Dat, IndAc, Ipa, 1-Nac, 2-Nac, 1-Npr, 2-Npr, Ibu; CH3(CH2)nCO o HOOC(CH2)nCO, en que n es un entero desde 2 hasta 20 y b) es cualquier otro grupo carboxílico alifático, de 6-14 átomos de carbono, de cadenas rectas, cíclicas, ramificadas, saturados, insaturados o poli-insaturados y cualquier grupo carboxilo, carbocíclico o heterocíclico aromático, de 3-8- átomos de carbono, conteniendo hasta un átomo cada uno de los grupos S, N y O en el anillo heterocíclico, A° es Phe, D-Phe, Arg, D-Arg o un enlace simple carbono-nitrógeno, A1 es Tyr o His, A2 es D-Arg o D-Cit, A5 es lie o Val, A6 es Phe, Tyr, Nal, o Phe (Y), en que Y=F, Cl, Br, o I, A8 es Asn, D-Asn, Cit, D-Cit, Gln, D-Gln, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Ala, D-Ala, Abu, D-Abu, o Aib, A9 es His, D-His, Amp, D-Amp, Gup, o D-Gup, A10 es Tyr, Tyr(Et), Tyr(Me); Phe(Y),. en que Y=H, F, Cl, Br, o I; Amp, His, Cha, Chg, Bpa, Dip, Trp, Trp(For), Tpi, 1-Nal, 2-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe(NH2), o Phe(N02) , A11 es His, D-His, Arg, D-Arg, Cit, Har, D-Har, Amp, D-Amp, Gup, o D-Gup, A12 es Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Har, D-Har, Cit, D-Cit, Nle, o Ala, A15 es Gly, Ala, Abu, Aib, Nle, Gln, Cit, o His, A16 es Gln o Arg, A19 es Ala o Abu, A20 es His, D-His, Arg, D-Arg, o Cít, A21 es Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Cit, o D-Cit, A22 es Leu, Ala o Aib, A27 es Met, Leu, Nle, Abu, o D-Arg, A28 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Ser, Asn, Asp, Ala, Abu, o Cit, A29 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Cit, D-Cit, o Agm, A30 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Cit, D-Cit, Agm, o es un enlace simple carbono-nitrógeno o carbono -oxígeno, R2 es -NH2, -NH-NH2, -NH-OH, -NHR3, -NR3R , -OH, o -OR3, en que R3 y R son cualquiera de alquil C?-?o, alquenil C2-10, alquinil C2-?o/ fenilalquil C7_?6, -C6H5, o -CH(C6H5)2; con la salvedad que sí A29 es Agm, entonces A30 y R2 están ausentes y sí A30 es Agm, entonces R2 está ausente; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Entre las modalidades preferidas están los péptidos en la fórmula anterior, en que uno o ambos de A11 y A20 no son Arg, D-Arg ni Cit. Específicamente, los principales péptidos que caen bajo este género son: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 67 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Amp9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 68 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 69 [CHaíCHzJeCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 70 D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 71 [HOOCÍCHzJiaCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 72 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 73 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 74 [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 75 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 76 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 77 [CH3(CH2)6C0 -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 78 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 79 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(?t)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 80 [HOOC(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 81 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 82 [CHaíCH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29) H2 Péptido 86 D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 87 [HOOC(CH2)?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 88 [HOOCÍCHa zCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 89 [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 91 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 92 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 93 D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, His15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 94 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 95 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 96 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 97 [CH3(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 98 [CH3(CH2)10CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 99 [Hca -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) HEt Péptido 100 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHMe Péptido 101 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 102 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 103 [CH3(CH2)'6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 104 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 105 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NHEt Péptido 106 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 107 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 108 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 109 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 110 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH- RH(1-29)NH2 Péptido 111 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH- RH(1-29)NH2 Péptido 112 [CH3(CH2)'6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NHEt Péptido 113 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 114 [CH3(CH2)'6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) HEt Péptido 115 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, . Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 116 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 117 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 118 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pNO2)x0, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NHEt Péptido 119 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 120 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 121 Los péptidos estrechamente relacionados, que no están comprendidos en la formula genérica estructural anterior, incluyen: [CH3(CH2)4C.O-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-2 ) NH2 Péptido 2 [HOOCÍCH^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 3 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 4 [HOOC (CH2)6CO- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 5 [CH3(CH2)8CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 6 [HOOCÍCHaJsCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle , D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 7 [CH3(CH2)10CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 8 [HOOC(CH2)?0CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 9 [CHsíCHaJ^CO- yr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 10 [HOOC (CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 11 [Gf CH^^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 12 [HOOCÍCH^i CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 13 [CHsíCHaJeCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 14 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 15 [CH3(CH2)? CO-Phe0, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 16 [CH3(CH2)? CO-D-Phe°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 17 [PhAc-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 18 [PhAc-D-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 19 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-2 )NH2 Péptido 21 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 22 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 23 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 24 [H00C(CH2)12C0-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 25 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, D-Ala8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 26 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Abu8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 27 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pC?)6, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 28 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 30 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 31 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, His10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 32 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cha10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 33 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tpi10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 34 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2 -Nal10, Abu15, Nle27, D- Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 35 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D- Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 36 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 37 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Trp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 38 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe'(pCl)6, Har9, Phe(pN02)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 39 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 3 -Pal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 40 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 41 [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 42 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Har12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 43 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 45 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 46 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, ' D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 47 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 48 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Aib15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 49 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Orn12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) HEt Péptido 50 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH (1-29) Péptido 51 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH (1-29) Péptido 52 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH ( 1-30)NH2 Péptido 53 [Dat-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NH2 Péptido 54 [Ipa-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH ( 1-30)NH2 Péptido 55 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NHEt Péptido 56 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, D-Arg29, Har30]hGH-RH (1-30)NH2 Péptido 57 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, D-Arg30 ] hGH-RH (1-30) H2 Péptido 58 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30] hGH-RH (1-30) Péptido 59 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30] hGH-RH (1-30) Péptido 60 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 62 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me')10, Har11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 63 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Amp11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 64 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Cit11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 65 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 84 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 85 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 90 Se destaca que los residuos de amino ácidos, desde el 30 hasta el 44, de la molécula nativa de la GH-RH, no parecen ser esenciales a la actividad; ni parece que su identidad sea critica. Por lo tanto, parece que la adición de algunos o de todos estos residuos de amino ácidos adicionales al C-terminal de los análogos de hGH-RH (1-29)NH y hGH-RH (1-30)NH2 de la presente invención, no afectará la eficacia de esos análogos como antagonistas de GH-RH. Sí algunos o todos esos amino ácidos se agregaran al C-terminal de los análogos hGH-RH (1-29) H2, los residuos de amino ácidos agregados podrían ser los mismos que los residuos 30 a 44 de la secuencia nativa hGH-RH o sus equivalentes razonables .

Métodos de Síntesis Los péptidos sintéticos se preparan por un método adecuado de síntesis, tal como las técnicas de fase sólida exclusiva, por técnicas de fase sólida parcial, por condensación de fragmentos o por síntesis clásica de fase en solución. Cuando los análogos de esta invención se sintetizan por el método de fase sólida, el residuo del C-terminal (aquí, A29 o A30) está apropiadamente enlazado (anclado) a un soporte sólido inerte (resina) , mientras lleva grupos protectores para su grupo alfa amino (y, en donde sea adecuado, para su grupo funcional de cadena lateral) . Después de completar este paso, se remueve el grupo protector alfa amino del residuo de amino ácido anclado y, el próximo residuo de amino ácido, A28 o A30, respectivamente, se agrega teniendo a su grupo alfa amino (así como a cualquier grupo funcional de cadena lateral) , adecuadamente protegido y, así sucesivamente. Los grupos protectores del N-terminal se remueven después de agregar cada residuo, pero no se remueven todavía los grupos protectores de la cadena lateral . Después que se han enlazado todos los amino ácidos deseados, en la secuencia adecuada, se separa el péptido desde su soporte y se lo libera de todos los grupos protectores de' las cadenas laterales, bajo condiciones que sean mínimamente destructivas hacia los residuos en la secuencia. Esto se sigue con una purificación cuidadosa y caracterización escrupulosa del producto sintético, para asegurar que la estructura deseada es, sin duda, la obtenida. Es particularmente preferido proteger a la función alfa amino de los amino ácidos durante el paso de acoplamiento, con un grupo protector sensible a ácido o a base. Tales grupos protectores deberían tener propiedades de ser estables en - las condiciones de formación de enlaces peptídicos, y al mismo tiempo, ser fácilmente removibles, sin destrucción de la - cadena creciente de péptidos y sin racemización de ninguno de los centros quirales contenidos allí. Los grupos protectores alfa amino adecuados son Boc y Fmoc .

Aplicaciones Médicas Los péptidos antagonistas hGH-RH o las sales de esos péptidos pueden formularse en formas de dosificación farmacéuticas conteniendo cantidades efectivas de las mismas y administrarse a humanos o a animales con propósitos terapéuticos o de diagnóstico. Puede usarse a los péptidos para suprimir niveles de GH y para tratar condiciones asociadas con niveles excesivos de GH, por ejemplo, retinopatía diabética y neuropatía y acromegalia. También se provee métodos para tratar esas enfermedades por administración de una composición de la invención a un individuo necesitado de tal tratamiento. Los usos principales de los antagonistas de GH-RH están, sin embargo, en el campo del cáncer, por ejemplo, los cánceres humanos de pulmón, próstata, mamas, ovario, endometrio, estómago, colon, páncreas, riñon, hueso y cerebro, en donde están presentes los receptores para GH-RH, IGF-I/IGF-II y que dependen de la estimulación por factores de crecimiento tales como GH-RH, IGF-I, IGF-II, GH o VEGF.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS A. Abreviaturas La nomenclatura usada para definir los péptidos es la especificada por la Comisión IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica, en la cual, de acuerdo con la representación convencional, el grupo amino en el N-" terminal aparece a la izquierda y el grupo carboxilo en el C-terminal, aparece a la derecha. El término "amino ácido natural", como se usa aquí, significa uno de los L-amino ácidos de ocurrencia natural encontrados en proteínas de ocurrencia natural: Gly, Ala, Val, Leu, lie, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp e His. Cuando el residuo de amino ácido natural tiene formas isoméricas, la representada aquí es la forma L del amino ácido, a menos que se especifique expresamente en contrario . Los amino ácidos no-codificádos o análogos de amino ácidos, también se incorporan dentro de los antagonistas de GH-RH. (Los amino ácidos "no-codificados" son aquellos amino ácidos que no están entre los aproximadamente 20 amino ácidos naturales encontrados en proteínas de ocurrencia natural) . Cuando esos amino ácidos no-codificados o análogos de amino ácidos tienen formas isoméricas, la forma L del amino ácido es la que se representa, a menos que se indique expresamente en contrario . Las abreviaturas usadas aquí son: Abu ácido alfa-aminobutírico Ac acetil AcOH ácido acético Ac20 anhídrido acético Agm ag antina Aib ácido alfa-aminoisobutírico All alil Alloc ali1oxicarbonil Amp pa a-amidino-fenilalanina Bpa para-benzoí1-fenilalanina Boc ter-butiloxicarbonil Bom benciloxicarbonil 2BrZ 2-bromo-benciloxicarbonil Cha ciclohexilalanina Chg ciclohexilglicina cHx ciclohexil Cit citrulina (ácido 2-amino-5- ureidovalérico) 2CIZ 2-cloro-benciloxicarbonil Dat des-amino-tirosina DCM dic1orómetano DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida DIEA diisopropiletilamina Dip (3 , 3-difenil) alanina DMF dimetilformamida Et etil Fm fluorenilmetil Fmoc fluorenilmetoxicarbonil For formil GH hormona de crecimiento GH-RH hormona liberadora de GH Gup para-guanidiño-fenilalanina Har homoarginina HBTU hexafluorofosfato de 2-(lH- benzotriazol-1-il) -1,1,3,3- tetrametiluronio Hea hidrocinamoíl Hca-OH ácido hidrocinámico hGH-RH GH-RH humano HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto desempeño Ibu isobutiril IndAc indol-3-acetil Ipa indol-3-propionil MBHA para-metilbencidrilamina Me metil MeOH metanol MeCN acetonitrilo Nac naftilacetil Nal naftilalanina Nle norleucina NMM N-metilmorfolina Npr naftilpropionil Orn ornitina Pal piridilalanina PAM fenilacetoamidometil Ph fenil PhAc fenilacetil PhAc-OH ácido fenilacético Phe(pCl) para-cloro-fenilalanina Phe(pN02) para-nitro-fenilalanina rGH-RH GH-RH de rata RP-HPLC HPLC en fase reversa SPA para-sulfonil-fenoxiacetil TFA ácido trifluoroacético Tos para-toluensulfonil Tpi ácido 1,2,3,4- tetrahidronorharman-3- carboxílico Tyr (Me) O-metil-tirosina Tyr(Et) O-etil-tirosina Z benciloxicarbonil B. Los análogos de GH-RH Los análogos de hGH-RH de la presente invención se diseñaron para aumentar los efectos antagonísticos a nivel de la pituitaria y/o a nivel tumoral. Algunos de esos análogos, tales como el Péptido 4, Péptido 7, Péptido 21, Péptido 30, Péptido 31, Péptido 37, Péptido 41, Péptido 42, Péptido 62, Péptido 67 y Péptido 69 poseen altas potencias antagonisticas endocrinas, causando una inhibición muy efectiva y de larga duración en la liberación de GH estimulada por hGH-RH (1-29 )NH2, in vitro e in vivo, exhibiendo altas afinidades de ligado con los receptores pituitarios de GH-RH. Algunos análogos, tales como el Péptido 4, Péptido 5, Péptido 7, Péptido 11, Péptido 22, Péptido 35, Péptido 36, Péptido 39, Péptido 41, Péptido 62, Péptido 67, Péptido 69, Péptido 70, Péptido 72, Péptido 76, Péptido 76, Péptido 77, Péptido 79, Péptido 80, Péptido 86, Péptido 95, Péptido 96 y Péptido 97 muestran potencias elevadas de inhibición tumoral y exhiben afinidades altamente ligadoras con los receptores tumorales de GH-RH. Los péptidos de la presente invención también se diseñaron para mejorar sus estabilidades químicas y metabólicas . Las siguientes modalidades son especialmente preferidas, porque tienen bioactividad notable: [CH3(CH2) CO- yr11 D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D- Arg 28o, Har -2"9] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 2 D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 4 [HOOCÍCH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 5 [CH^CHaJsCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 6 [HOOCÍCH^sCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 7 [HOOC(CH2)1 CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 11 [CHaíCHaJeCO- yr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 ) NH2 - Péptido 14 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 15 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 21 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 22 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Abu8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 27 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 28 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 30 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 31 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2 -Nal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 35 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 36 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 37 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pN02)10; Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 39 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 41 [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 42 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 46 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 62 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle , D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 67 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 68 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 69 [CH3(CH2)sCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 70 [HOOCÍCHaJsCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 71 [HOOC(CH2)?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 72 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr(Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 73 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 74 [1-Nac-Tyr1,, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2 Péptido 75 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 76 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 77 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 78 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 79 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 80 [HOOC(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H Péptido 81 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] GH-RH (1-29 )NH2 Péptido 82 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 84 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 85 [CHaíCHs CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, ,His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 86 [CH3(CH2)'SC0-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 87 [HOOC (CH2)12CO- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 88 [HOOC (CH2)?2C0- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 89 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 90 [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 91 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 92 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 93 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, His15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 94 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 95 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 96 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 97 [CH3(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 98 [CH3(CH2)10CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 ) HEt Péptido 99 [Hca -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 100 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHMe Péptido 101 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 102 [CH3(CH2)6C0 -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH- RH(1-29)NH2 Péptido 103 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 104 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 105 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NHEt Péptido 106 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 107 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 108 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN0 )10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH Péptido 109 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) HEt Péptido 110 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 111 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 112 [CH3(CH2)5CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 113 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 114 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 115 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 116 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 117 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 118 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 119 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NHEt Péptido 120 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 121 Treinta modalidades muy preferidas tienen la fórmula : CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Arg9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu2 -Leu23-Gln2 -Asp25-Ile26-Nle 7-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 4 HOOC (CH2):6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Arg9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu1 -Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19- Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg 8-Har29-NH2 Péptido 5 HOOC (CH2 ) 8CO-Tyr1-D-Arg -Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Arg9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har 9-NH2 Péptido 7 HOOC (CH2 ) ?2CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Arg9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 11 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe-(pCl ) 6-Thr7-Cit8-Arg9-Tyr10-Arg1:L-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle 7-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 21 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Cit8-Cit9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 22 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) d-Thr7-Asn8-Arg9-Amp: 10 Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys2 Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 30 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-Amp10-Arg11-Lys12-Val13-Leu1 -Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp 5-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har 9-NH2 Péptido 31 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-2-Nal10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg2 Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 -Asp 5-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 35 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-Dip10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu2 -Leu23-Gln2 -Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 36 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-Phe (pNH2) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala1 Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle2 -D-Arg2a-Har y-NH2 Péptido 37 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6 -Thr7 -Asn8 -Har9 -Phe (pN02) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu2 -Gln2 -Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 39 PhAc-Tyr1-D-Arg2-As?3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-Tyr (Et) 10~Arg1:L-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 41 PhAc-His1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Tyr6-Thr7-Asn8-Har9-Bpa10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 42 PhAc-Tyr1-D-Arg2-As? -Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 5-Thr7-Asn8-Har9-Tyr (Me) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19- Arg 0-Lys21-Leu22-Leu 3-Gln24-Asp25-Ile26-Nle 7-D-Arg28-Har29-NHEt Péptido 46 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9-Tyr (Me) 10-His11-Lys12-Val13-Leu1 -Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-> Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 -Asp25-Ile 6-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 62 PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6 -Thr7 -Asn8 -Amp9 -Tyr (Me) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har 9-NH2 - Péptido 67 PhAc-Tyr1~D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-His9-Tyr (Me) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu2 -Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 69 CH3 (CH2 ) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8- Amp9-Tyr (Me) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18- i Ala19-Arg 0-Lys21-Leu2 -Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28- Har29-NH2 Péptido 70 HOOC (CH2) ?2CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Amp9-Tyr (Me) "-Arg^-Lys^-Val^-Leu^-Abu^-Gln^-Leu^-Ser18- Ala19-Arg20-Lys21-Leu 2-Leu23-Gln 4-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg2a-Har29-NH2 Péptido 72 CH3 (CH2 ) 5CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Cit8-Amp9-Tyr (Me) "-His^-Lys^-Val^-Leu^-Abu^-Gln^-Leu^-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 -Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH Péptido 76 HOOC (CH2 ) ?2CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Cit8-Amp9-Tyr (Me) 10-His11-Ly@12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile2d-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 77 CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl) 6-Thr7-Cit8-His9-Tyr (Et) 10-His11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 ~Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 79 CH3 (CH2 ) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 5-Thr7-Ala8-His9-Tyr (Et) "-His^-Lys^-Val^-Leu^-Abu^-Gln^-Leu^-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 80 HOOC (CH2 ) ?2CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Ala8 His9-Tyr (Et) 10-His11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 82 CH3 (CH2 ) 5CO-Tyr1-D-Arg2-As?3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Ala8-His9-Tyr (Et) 10-His11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-His20-Lys21-Leu -Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 86 CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-His9-Tyr (Et) 10-Hisxl-Lys12~Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25~Ile26-Nle27-D-Arg28-Har 9-NH Péptido 92 CH3 (CH2 ) 6CO-Tyr1-D-Arg2-As?3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Ala8-His9-Tyr (Et) 10-His11-Orn12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Orn21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile25-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 95 CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Ala8-His9-Tyr (Et) 10-His11-Orn12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18- Ala19-His20-Orn21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 Péptido 96 CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe (pCl) 6-Thr7-Ala8-His9-Tyr (Et) 10-His1:L-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20~Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-NHEt Péptido 97 Bajo convención bien establecida, esos pueden abreviarse como sigue: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 4 [HOOC(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 5 [HOOCÍCHaJsCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 7 [HOOC(CH2)? CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 11 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 21 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 22 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-2 )NH2 Péptido 30 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 31 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2-Nal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 35 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-2 )NH2 Péptido 36 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 37 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pN02)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 39 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 41 [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH- RH (1-29) NH2 Péptido 42 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 46 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] GH-RH (1-29 )NH2 Péptido 62 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 67 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 69 [O CH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 70 [HOOC(CH2)?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 72 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, • Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 76 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 77 [CH3(CH2)5CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 79 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 80 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 82 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 86 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 92 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 95 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 96 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 97 C. Método de Preparación 1. - Perspectiva General de la Síntesis Los Péptidos se sintetizan con métodos adecuados, tales como las técnicas de fase sólida exclusiva, técnicas de fase sólida parcial, por condensación de fragmentos o por síntesis clásica de fase en solución. Por ejemplo, las técnicas de fase sólida exclusiva se describen en el libro de texto "Solid Phase Péptido Synthesis", J.M. Stewart y J.D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, Illinois, 1984 (2a. ed. ) , y M. Bodanszky, "Principies of Péptido Synthesis", Springer Verlag, 1984. Los péptidos antagonistas de hGH-RH se preparan preferiblemente usando síntesis de fase sólida, tal como la que se describe, en general, por Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85 p. 2149 (1963) , aunque también pueden usarse otras síntesis químicas equivalentes, conocidas en el arte, como se mencionó previamente . La síntesis se efectúa con amino ácidos protegidos en su grupo alfa amino. Preferiblemente, se usan grupos protectores del tipo uretano (Boc o Fmoc) para la protección del grupo alfa amino . En la síntesis en fase sólida, la mitad del amino ácido protegida por N-alfa, que forma al grupo aminoacil del péptido final, en el C-terminal se une a un soporte de resina polimérica, vía un enlace químico. Después de completar la reacción de acoplamiento, el grupo protector alfa amino se remueve selectivamente para permitir que se efectúen las subsiguientes reacciones de acoplamiento en el terminal-amino, preferiblemente con 50% de TFA en DCM cuando el grupo protector N-alfa es Boc o, con 20% de piperidina en DMF cuando el grupo protector N-alfa es Fmoc. Los restantes amino ácidos con similares grupos protectores Boc o Fmoc se acoplan en pasos al grupo amino libre del amino ácido precedente, sobre la resina, para obtener la secuencia de péptidos deseada. Debido a que los residuos de amino ácidos se acoplan con el grupo alfa amino del residuo del C-terminal, el crecimiento de los péptidos sintéticos de análogos de hGH-RH empieza en el C-terminal y progresa hacia el N-terminal . Cuando se ha obtenido la secuencia deseada, se acila el péptido en el N-terminal y se lo remueve del polímero de soporte . Cada amino ácido protegido se usa en exceso (2,5 a 3 equivalentes) y las reacciones de acoplamiento se efectúan, usualmente, en DCM, DMF o mezclas de las mismas. La cantidad de completamiento de la reacción de acoplamiento se monitorea en cada etapa mediante la reacción de ninhidrina. En casos en que se determina un acoplamiento incompleto, se repite el procedimiento de acoplamiento o se efectúa una coronación por acetilación de los grupos amino sin reaccionar, antes de la remoción del grupo protector alfa amino, previo al acoplamiento del siguiente amino ácido . Los ciclos de síntesis típicos se muestran en los Cuadros I y II .

CUADRO I. Protocolo para un Ciclo de Síntesis Típico usando la Estrategia-Boc CUADRO II Protocolo para un Ciclo de Síntesis Típico usando Estrategia-Fmoc Después de completar la síntesis, la separación del péptido desde la resina puede efectuarse usando procedimientos bien conocidos en la química de los péptidos . 2. - Selección del Soporte de Polímero Los antagonistas de los péptidos de hGH-RH pueden sintetizarse sobre una variedad de polímeros de soporte, por ejemplo, resinas MBHA, Merrifield, PAM, amida Rink o Wang. Los péptidos también pueden sintetizarse sobre aminometil, MBHA u otras resinas, previamente derivatizadas con ligadores adecuados. Los ejemplos de tales ligadores son el ligador ácido 4-hidroximetil benzoico (HMBA) , sensible a base, para el acoplamiento de los grupos carboxil del C-terminal o, el ligador para-sulfonil-fenoxiacetilo (SPA) , sensible a ácido, que permite el acoplamiento de agmantina a través de su grupo guanidino. Cuando los péptidos con un C-terminal amidado se sintetizan usando la estrategia Boc, la resina preferida es MBHA. Puede lograrse el acoplamiento del C-terminal del amino ácido a esta resina mediante el método de acoplamiento estándar mediado por DIC, descrito en el Cuadro I . Para preparar péptidos con una modificación de etilamina en el C-terminal puede usarse la resina de Merrifield o la resina HMBA-MBHA, en conjunto con la estrategia Boc. La carga del amino ácido con C-terminal, sobre la resina de Merrifield, se efectúa por acoplamiento mediado por fluoruro de potasio (KF) o sal de cesio, a temperatura elevada. Para la síntesis de péptidos que tienen Agm en el C-terminal, se prefiere que la fase de soporte sea resina 5 MBHA o una resina de aminometilo . El grupo guanidino de Boc-Agm se une al polímero de soporte mediante un ligador estable, pero fácilmente separable, tal como la mitad de para-sulfonil-fenoxiacetilo (SPA) . El alfa-amino de la Agm, protegido por Boc, se hace reaccionar con ácido 10. clorosulfonil fenoxiacético, Cl-S02-C6H4-0-CH2-COOH, para formar Boc-Agm-S02-C6H4-CH2-COOH. Este compuesto se acopla luego con el polímero de soporte, por ejemplo, con la resina MBHA, usando DIC o HBTU-HOBt-DIEA como reactivo activador, para dar Boc-Agm-SPA-MBHA. 15 Los amino ácidos bifuncionales, es decir, aquellos que no tienen grupos funcionales en la cadena lateral, se usan principalmente en forma de sus derivados N-alfa Boc- o Fmoc-, para la síntesis. Así, se usa típicamente Boc-Gly-OH o Fmoc-Gly-OH, para incorporar el 20 residuo Gly. Los amino ácidos bifuncionales de ocurrencia natural son Gly, Ala, Val, Leu, He, Phe y Pro y, algunos amino ácidos bifuncionales, no codificados, bien conocidos, que se usan en esta invención son Abu, Aib y Nle.

Algunos de los residuos de amino ácidos de los péptidos tienen grupos funcionales en la cadena lateral que reaccionan con los reactivos usados en el acoplamiento o desprotección. Cuando tales grupos de cadena lateral están presentes, los grupos protectores adecuados se ligan a esos grupos funcionales para prevenir reacciones químicas indeseables, que ocurren durante las reacciones usadas para formar a los péptidos . Se siguen las siguientes reglas generales para seleccionar a un grupo protector de cadena lateral particular: (a) preferiblemente, el grupo protector retiene sus propiedades protectoras y no se separa bajo las condiciones de acoplamiento; (b) el grupo protector debería ser estable bajo condiciones para remover al grupo protector alfa amino, en cada paso de la síntesis; (c) el grupo protector de la cadena lateral debe ser removible al completar la síntesis de la secuencia de amino ácidos deseada, bajo condiciones de reacción que no alteren indeseablemente a la cadena de péptidos. Cuando se usan Boc-amino ácidos en la síntesis, los grupos funcionales reactivos de la cadena lateral pueden protegerse como sigue: Tos o nitro (N02) para Arg y Har; cHx o Fm para Asp y Glu; Bom para His; 2CIZ o Fmoc para Lys y Orn; Bzl para Ser y Thr; For para Trp; y 2BrZ para Tyr. Las cadenas laterales de Asn y Gln están desprotegidas. En el caso de síntesis Fmoc, los grupos funcionales reactivos de la cadena lateral pueden protegerse por otros grupos protectores adecuados, como sigue : 2,2,4,6, 7-pentametil-dihidrobenzofurán-5-sulfonilo (Pbf) o bis-Boc para Arg y Har; ter-butil (tBu) para Asp y Glu; sin grupo protector o con protección de tritil (Trt) para Asn y Gln; Trt para His; Boc o 4-metoxitritil (Mmt) para Lys y Orn; tBu o Trt para Ser y Thr; Boc para Trp; y rBu o 2-clorotritil (2ClTrt) para Tyr. Además de los bien conocidos amino ácidos, codificados y no-codificados antedichos, algunos de los péptidos de esta solicitud contienen amino ácidos no-codificados menos comunes, tales como para-amidino-fenilalanina (Amp) ; para-guanidino-fenilalanina (Gup) ; ciclohexilalanina (Cha) ; ácido 1, 2, 3 , 4-tetrahidronorharman-3-carboxílico (Tpi) ; (2-naftil) alanina (2-Nal) ; (3 , 3-difenil) alanina (Dip); para-amino-fenilalanina [Phe (pNH ) ] ; para-nitro-fenilalanina [Phe(pN02)]; (3-piridil) alanina (3-Pal) ; O-etil-tirosina [Tyr(Et)]; y para-benzoíl-fenilalanina (Bpa). Estos residuos de amino ácidos se incorporan dentro de los péptidos, acoplando los derivados de amino ácido adecuadamente protegidos. Una lista no exclusiva de tales derivados de amino ácidos protegidos que puede usarse es como sigue: Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-A p-OH, Fmoc-Ap (Alloc) -OH, Fmoc-Amp-OH, Boc-Gup (Tos) -OH, Boc-Gup-OH, Fmoc-Gup(Boc)2-OH, Fmoc-Gup-OH, Boc-Cha-OH, Boc-Tpi-OH, Boc-2-Nal-OH, Boc-Dip-OH, Boc-Phe (pNH-Z) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-3-Pal-OH, Boc-Tyr (Et) -OH y Boc-Bpa-OH. Los derivados protegidos de amino ácidos no-codificados, antedichos están comúnmente disponibles en varios abastecedores comerciales, incluyendo Bache (King of Prussia, PA) , Péptidos International (Louisville, KY) , Novabiochem (San Diego, CA) , Advanced ChemTech (Louisville, KY) y RSP Amino Acid Analogues DBA (Worcester, MA) . 4.- Acoplamiento Paso-a Paso de Residuos de Amino Ácidos Utilizando los polímeros de soporte antedichos y después de cargar el C-terminal del amino ácido o el residuo de Agm, el péptido mismo puede acumularse por síntesis en fase sólida, en la forma convencional. Cada amino ácido protegido se acopla en alrededor de un exceso molar de tres veces, con respecto a los residuos libres de amino ácidos destinados a la resina y, el acoplamiento puede efectuarse en un medio tal como DMF-DCM (1:1) o en DMF o DCM solas . La selección de un reactivo acoplador adecuado está dentro del entrenamiento del arte. Los reactivos acopladores, particularmente adecuados son N,N'-diisopropil carbodiimida (DIC) o HBTU, combinada con HOBt, en presencia de DIEA. El éxito de la reacción de acoplamiento, en cada etapa de la síntesis, se monitorea preferiblemente por la reacción de ninhidrina. En casos en que ocurre acoplamiento incompleto, se repite el procedimiento de acoplamiento o se acetilan los residuos de amino ácidos sin reaccionar destinados a la resina, usando un reactivo coronador, antes de la remoción del grupo protector alfa amino. Los reactivos coronadores adecuados son 1-acetilimidazol y Ac20-piridina. La acilación final del N-terminal del péptido con ácidos mono-carboxílicos se efectúa en la misma forma que en los acoplamientos precedentes, con la diferencia que se usa el ácido carboxílico adecuado en lugar de un amino ácido. Cuando se acoplan ácidos di-carboxílicos al N-terminal y se desea que solo un grupo -COOH reaccione con el terminal amino del péptido (esto es, se preparan mono-amidas de esos ácidos) , se puede usar los anhídridos de los respectivos ácidos di-carboxílicos para el acoplamiento.

Los anhídridos cíclicos de muchos ácidos di-carboxílicos están comercialmente disponibles; en otros casos, se preparan los • anhídridos pre-formados de esos ácidos por tratamiento con DIC y se usan para el acoplamiento. 5. Separación del Péptido desde el Polímero de Soporte y Remoción de los Grupos Protectores de la Cadena Lateral . Cuando se completa la síntesis, el péptido se separa de la fase de soporte y se remueven sus grupos protectores de las cadenas laterales . En casos en que los péptidos con C-terminal amidado (-C0NH2) o con un grupo carboxílo (-COOH) en el C-terminal se preparan con la estrategia Boc en resina MBHA, Merrifield o PAM, la remoción del principal desde la resina se efectúa por tratamiento con un reactivo tal como fluoruro de hidrógeno líquido (HF) . Este también es el caso para péptidos sintetizados sobre la resina Boc-Agm-SPA-MBHA. En algunas instancias, el HF líquido también separa a todos los grupos protectores remanentes de la cadena lateral. Sin embargo, sí los grupos protectores de la cadena lateral, resistentes al tratamiento con HF están presentes en el péptido, deberá efectuarse pasos adicionales de separación para remover a esos grupos protectores. Así, los grupos protectores Fm y Fmoc se remueven por tratamiento con 20% de piperidina en DMF, mientras los grupos All y Alloc se remueven por tratamiento con catalizador Pd(PPh3)4 y eliminadores nucleofílicos, antes o después del tratamiento con HF . Adecuadamente, el conjunto péptido-resina protegido se trata con una mezcla consistente de 1,0 ml de m-cresol y 10 ml de fluoruro de hidrógeno anhidro, por gramo de péptido-resina, durante 60-120 minutos, a 0°C, para separar al péptido de la resina, así como para remover a los grupos protectores de la cadena lateral sensibles a HF. Después de la remoción del fluoruro de hidrógeno bajo una corriente de nitrógeno y vacío, los péptidos libres se precipitan con éter, se filtran, se lavan con éter y acetato de etilo, se extraen con ácido acético al 50% y se liofilizan. En los casos en que se preparan péptidos con un C-terminal de etilamina (-NHEt) , con la estrategia Boc, sobre resina Merrifield o HMBA-MBHA, primero se separan los péptidos desde la resina, por aminolisis con etilamina (EtNH2) . Adecuadamente, se transfiere la EtNH2 líquida a un matraz de vidrio de paredes gruesas, enfriado, que contiene al conjunto de péptido-resina, protegido y secado. La cantidad de EtNH2 líquida debería ser suficiente para cubrir al conjunto péptido-resina. Se tapona el matraz y se lo agita con la EtNH2 líquida durante 3,5 horas, a temperatura ambiente, para permitir que se efectúe la reacción. Después de esto, se enfría el matraz en un baño de hielo seco, se abre y se separa la EtNH2, por filtración del residuo sólido que contiene una mezcla de resina y péptido separados, en que el péptido todavía tiene unidos los grupos protectores. Luego, el residuo sólido se seca y se lo somete a tratamiento con HF, como se describió anteriormente, para remover del péptido a los grupos protectores de la cadena lateral . 6.- Purificación La purificación de los péptidos crudos puede efectuarse usando procedimientos bien conocidos en la química de péptidos. Por ejemplo, la purificación puede efectuarse en un sistema HPLC de MacRabbit (Rainin Instrument Co., Inc., Woburn, MA) , con un fotómetro Knauer UV y un registrador Kipp y Zonen BD40, usando una columna Vydac 218TP510, (10 x 250 mm, empacada con sílica gel C18, tamaño de poros 300 Á, tamaño de partículas 5 µm) , (The Separations Group, Inc, . Hesperia, CA) , en fase reversa. La columna se eluye con un sistema de solventes que consiste de (A) TFA al 0,1% acuoso y (B) TFA al 0,1% en MeCN acuoso al 70%, en un modo de gradiente linear (es decir, 30-35% de B en 120 minutos) . Se monitorea el eluyente a 220 nm y se examinan las fracciones mediante HPLC analítica, usando un equipo Hewlett-Packard Modelo HP-1090, para cromatografía líquida y combinando para dar máxima pureza. La HPLC analítica se efectúa en una columna Vydac 218P52 (2 x 250 mm, C18, 300 Á, 5 µm) , en fase reversa, usando elución isocrática con un sistema de solventes que consiste de los (A) y (B) anteriormente definidos. Los picos se monitorean a 220 y 280 nm. Se considera que los péptidos están substancialmente puros (>95%) por la HPLC analítica. Se revisan las masas moleculares mediante espectrometría de masa por electro-aspersión y se confirman las composiciones esperadas de los amino ácidos por análisis de los mismos.

D. Composiciones Farmacéuticas y Modo de Administración Puede administrarse los péptidos de la invención en forma de sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de adición de ácido. Los ejemplos ilustrativos de tales sales de adición de ácido son hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, gluconato,' tanato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, benzoato, succinato, alginato, pamoato, malato, ascorbato, tartrato y similares. Los antagonistas particularmente preferidos son las sales de baja solubilidad, por ejemplo, las sales pamoato y similares. Estas exhiben actividad de larga duración. Los compuestos de la presente invención se administran adecuadamente a sujetos humanos o animales, en forma subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.); intranasalmente o por inhalación pulmonar; por entrega transdermal ; o en forma de depósito (es decir, implantes de micro-cápsulas, micro-gránulos o del tipo de barritas cilindricas) , formuladas desde un polímero adecuadamente bio-degradable (tal como D, L-lactato-co-glicólido) , siendo preferidos los dos modos de depósito anteriores. Otros modos equivalentes de administración, también están dentro del alcance de esta invención, por ejemplo, goteo continuo, parches cutáneos, inyecciones de depósitos, bomba de infusión y modos de liberación extendida, tales como las micro-cápsulas y similares. La administración se efectúa con cualquier vehículo inyectable, farmacéuticamente aceptable, siendo aceptable la solución salina fisiológica, aunque también puede usarse otros vehículos conocidos en el arte. Preferiblemente, los péptidos se administran parenteral, intramuscular, subcutánea o intravenosamente, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina isotónica. Alternativamente, los péptidos pueden administrarse como aspersión intranasal con un vehículo adecuado o por inhalación pulmonar. Una ruta adecuada de administración es en forma de depósito, formulada con un polímero adecuadamente bio-degradable, por ejemplo, poli D,L-lactato-coglicólido, como implantes de micro-cápsulas, miero-granulos o cilindros, conteniendo a los compuestos antagonistas adecuadamente dispersos. La cantidad necesaria de péptido depende del tipo de composición farmacéutica y del modo de administración. En casos en que los sujetos humanos reciben soluciones de antagonistas de la GH-RH, administrados por inyección i.m. o s.c. o en forma de aspersión intranasal o inhalación pulmonar, las dosis típicas están entre 2-20 mg/día/paciente, dadas una vez al día o divididas en 2 a 4 administraciones/día. Cuando se administran los antagonistas de GH-RH intravenosamente a pacientes humanos, las dosis típicas están en el rango de 8-80 µm/kg de peso corporal diarias, divididas en 1-4 inyecciones diarias o dadas como infusión continua. Cuando se usan preparaciones de antagonistas de GH-RH, en forma de depósito, por ejemplo, como inyección i.m. de sales pamoato u otras sales de baja solubilidad o, por administración i.m. o s.c. de micro-cápsulas, micro-gránulos o implantes conteniendo a los compuestos antagonistas dispersados en un polímero bio-degradable, las dosis típicas están entre 1-10 mg del antagonista por día y por paciente.

E. Usos Terapéuticos de los Antagonistas de GH-RH Se espera que las aplicaciones terapéuticas más importantes de los antagonistas de GH-RH estén en el campo de la oncología y de la endocrinología. Algunos de los antagonistas de la GH-RH actúan, predominantemente, a nivel de la pituitaria y tienen efectos endocrinos más fuertes, inhibiendo la liberación de la GH evocada por GH-RH y disminuyendo, últimamente, los niveles de la GH y del IGF-I, en el suero. Otros antagonistas de la GH-RH actúan predominantemente a nivel tumoral, al bloquear los receptores de la GH-RH tumorales, reduciendo la producción de varios de los factores de crecimiento autocrinos/paracrinos del tumor (tales como el IGF-I, IGF-II, GH, VEGF, FGF) y/o regulando hacia abajo a sus receptores y, de esta manera, ejerciendo efectos inhibidores más fuertes en el crecimiento del tumor. Estos antagonistas también pueden usarse como . sistemas vehiculares, unidos a radionucleidos, para terapia o localización del tumor o, conjugados con agentes quimioterapéuticos o toxinas. Tales compuestos híbridos pueden dirigirse activamente hacia el objetivo canceroso, con propósitos de diagnóstico o terapéuticos. Aún otros antagonistas de GH-RH actúan a través de mecanismos múltiples de acción, esto es mediante mecanismos endocrinos y simultáneamente, por efectos directos sobre los tumores. De esta manera, las principales indicaciones terapéuticas para varios de los antagonistas de la GH-RH difieren, basadas en sus mecanismos preferenciales de acción. Puede usarse los análogos de la GH-RH, con acción antagonística sobre la pituitaria, en situaciones en que es beneficioso suprimir los niveles de GH e IGF-I en el suero. Así, ellos están indicados para la terapia en desórdenes endocrinos, caracterizados por producción excesiva de GH e IGF-I, así como para el tratamiento de cánceres que expresan receptores de IGF-I, IGF-II o GH y en que se estimulan por estos factores de crecimiento. También están disponibles los análogos de somatostatina y los antagonistas de GH, para el tratamiento de condiciones endocrinas causadas por GH e IGF-I . Sin embargo, los antagonistas de GH-RH ofrecen beneficios terapéuticos únicos, no obtenibles con el uso de análogos de somatostatina y antagonistas de GH. Estos beneficios se deben a los múltiples mecanismos de acción de los antagonistas de GH-RH, específicamente, porque ejercen efectos directos, independientes de la GH e IGF-I, sobre tumores y otros sitios objetivo, además de inhibir el eje endocrino para la GH e IGF-I. Los antagonistas de GH-RH pueden darse solos o en conjunto con análogos de somatostatina, una combinación que suprime más completamente los niveles de GH e IGF-1. Un efecto colateral, indeseable, de los antagonistas de GH, que puede evitarse por la administración de antagonistas de GH-RH, es la elevación de los niveles de GH en el suero, a través de un mecanismo de retro-alimentación. Una enfermedad causada por exceso de hormona de crecimiento es la acromegalia, que se manifiesta por un alargamiento anormal de los huesos de la cara y extremidades. Los antagonistas • de la GH-RH podrían aliviar las manifestaciones clínicas de la acromegalia, es decir, el alargamiento de los huesos faciales y de las extremidades, el agrandamiento del corazón y otras anormalidades estructurales y funcionales del sistema cardiovascular. Los antagonistas de GH-RH también pueden usarse para tratar la retinopatía diabética (la causa principal de ceguera en diabéticos) y la neuropatía diabética, en las cuales, se piensa, que el daño al ojo y al riñon, respectivamente, se debe a la GH. Los pacientes diabéticos también pueden beneficiarse del aumento de la sensibilidad a la insulina producido por los antagonistas de GH-RH, un efecto ligado a la capacidad de estos compuestos para reducir los niveles de GH e IGF-I. Además, ya que inhiben la liberación de GH, los antagonistas de GH-RH pueden usarse para retardar la progresión de la distrofia muscular. Las drogas con propiedades anti-factor de crecimiento, tales como los antagonistas de GH-RH, también pueden ser beneficiosas para controlar o retardar la progresión de algunos procesos clínico-patológicos, en condiciones tales como la fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis sistémica y cardiomiopatía hipertrófica, en las cuales las actuales terapias médicas tienen relativamente poco que ofrecer. Además, no se ha demostrado ninguna terapia con drogas que sea efectiva para disminuir la incidencia de restenosis después de angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) y deben diseñarse nuevas aproximaciones, incluyendo el uso de los antagonistas de GH-RH. Algunas condiciones ginecológicas, tales como miomas, endometriosis y síndrome de ovario poliquístico, también pueden tratarse con antagonistas de GH-RH, en combinación con agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) . También están disponibles los antagonistas de GH-RH para el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata (BPH) y los desórdenes proliferativos, hiperplásicos y benignos, de otros órganos normales, en los cuales están presentes los receptores de GH-RH. Sin embargo, las principales aplicaciones de los antagonistas de GH-RH están en el campo del cáncer. Los antagonistas de GH-RH, especialmente aquellos con fuertes efectos directos a nivel tumoral, están indicados para inhibir el crecimiento de tumores primarios y para suprimir su esparcimiento metastático. Ya que los efectos antiproliferativos de los antagonistas de GH-RH se ejercen a través de varios mecanismos, esos compuestos están disponibles para el tratamiento de una gran variedad de cánceres, tales como aquellos que dependen de la estimulación autocrina/paracrina y endocrina por la GH-RH, IGF-I, IGF-II, GH, VRGF y FGF. Los antagonistas de GH-RH están disponibles para el tratamiento de tumores que expresan receptores de GH-RH y usan a la GH-RH como un factor de crecimiento autocrino/paracrino. Tales enfermedades malignas incluyen, pero sin que sea limitación, los cánceres de pulmón, próstata, mamas, ovarios, endometrio, estómago, intestinos, páncreas, riñones, huesos, hígado, así como glioblastomas, feocromocitomas, melanomas y linfomas. Al bloquear los receptores tumorales de la GH-RH, esos antagonistas previenen la acción estimuladora de la GH-RH, resultando en inhibición del crecimiento del tumor. Una ventaja de los antagonistas de GH-RH sobre los análogos de somatostatina, se basa en el hecho que los antagonistas de GH-RH pueden utilizarse para la supresión de tumores que no tienen receptores para somatostatina, pero que expresan a los receptores tumorales de la GH-RH, por ejemplo, los sarcomas osteogénicos humanos.

Las enfermedades malignas que expresan receptores de IGF-I y, que dependen de los IGF-1 e IGF-II como factores de crecimiento, pueden tratarse con terapias de antagonistas de GH-RH. Esas, enfermedades malignas incluyen, entre otras, a los cánceres de pulmón, próstata, mamas, ovarios, endometrio, gástricos, colorectales, pancreáticos, renales y hepáticos, a los sarcomas y tumores cerebrales. La capacidad de los antagonistas de GH-RH para disminuir los niveles de IGF-I en el suero, inhibir la producción autocrina/paracrina de los IGF-I e IGF-II en el tejido tumoral y regular hacia abajo al nivel de expresión del receptor de IGF-I, es beneficiosa para la terapia contra el cáncer. Los cánceres de mamas y otros tipos, que dependen de la GH como factor de crecimiento pueden tratarse con antagonistas de GH-RH. La capacidad de los antagonistas de GH-RH para reducir los niveles de GH en el suero, inhiben la producción autocrina de la GH y regulan hacia abajo la expresión del receptor de GH, beneficiándole tratamiento de ciertos cánceres de mamas, así como también de otros tipos de tumores . Los antagonistas de GH-RH están disponibles como inhibidores de angiogénesis, en vista de su actividad inhibitoria de la síntesis de VEGF en tejidos tumorales y células endoteliales normales y considerando su efecto antiproliferativo sobre células endoteliales. De esta manera, los antagonistas de GH-RH podrían ser beneficiosos en el tratamiento de aquellos tumores que dependen fuertemente del VEGF y de la neoangiogénesis . La presente invención se describe en conexión con los siguientes Ejemplos, .que se presentan solo con propósitos de ilustración. En los Ejemplos, se usan amino ácidos protegidos, óptimamente activos con configuración L, excepto cuando se indique expresamente. Los " siguientes Ejemplos describen métodos de síntesis de los novedosos antagonistas de GH-RH, -mediante la técnica de fase sólida.

EJEMPLO I CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe (pCl) 6-Thr7-Ala8-His9-Tyr(Et)10-His11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 -Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har9-NH2 (Péptido 80) { [CHaíCHaJeCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2} La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual, en fase sólida, para síntesis de péptidos. Brevemente, se neutralizó resina para-metilbencildrilamina (MBHA) (Bache , King of Prusia, PA) (720 mg, 0,50 mmol) con DIEA al 5% en DCM y se lavó de acuerdo con el protocolo descrito en el Cuadro I. Se agitó la solución de Boc-Har (N02) -OH (500 mg, 1.5 mmol) en DMF-DCM (1:1) con la resina neutralizada y DIC (235 µl, 1,5 mmol) , durante 1 hora, en un aparato manual de síntesis de péptidos, manual, de fase sólida. Después de completar la reacción de acoplamiento, probada por la prueba negativa de ninhidrina, se efectúan los protocolos de desprotección y neutralización descritos en el Cuadro I, para remover al grupo protector Boc y preparar al conjunto péptido-resina para acoplarlo con el próximo amino ácido. Se continúa la síntesis y se construye la cadena de péptidos, paso a paso, acoplando los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia deseada de péptidos: Boc-D-Arg(Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp(OcHx)-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, . Boc-Ala-OH, Boc-Ser(Bzl)-0H, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr(Et)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH.

Estos residuos de amino ácidos protegidos (también comúnmente disponibles en Bachem) están representados previamente, de acuerdo con una convención bien aceptada. El grupo protector adecuado para el grupo funcional de la cadena lateral de amino ácidos particulares, aparece entre paréntesis. Los grupos OH en la fórmula anterior indican que el terminal carboxilo de cada residuo está libre. Los amino ácidos protegidos (1,5 mol de cada uno) se acoplan con DIC (235 µl, 1,5 mmol), con las excepciones de Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, los que se acoplan con sus esteres HOBt preformados . Después de la remoción del grupo protector Na-Boc de Tyr1, se acila el péptido durante la noche, con ácido octanoico CH3 (CH2) e~COOH] (475 µl, 3 mmol), usando DIC (235 µl, 1,5 mmol), como agente acoplador . Para separar al péptido de la resina y desprotegerlo, se agita una porción de 130 mg del conjunto péptido-resina seco, con 0,5 ml de m-cresol y 5 ml de fluoruro de hidrógeno (HF) , a 0°C, durante 2 horas. Después de evaporrar el HF bajo una corriente de nitrógeno y en vacío, se lava el residuo con éter dietílico seco y acetato de etilo. El péptido separado y desprotegido se disuelve en ácido acético al 50% y se separa de la resina por filtración. Después de diluirlo con agua y liofilización, se obtiene 75 mg del producto crudo. Se revisa el péptido crudo por HPLC analítica, usando cromatografía líquida Hewlwtt-Packard Modelo HP-1090, con columna C18 Supelco Discovery HS (2,1 mm x 5 cm, empacada con sílica gel C18, tamaño de poros 120 Á, tamaño de partículas 3 µm) (Supelco, Bellefonte, PA)y gradiente linear de elución (es decir, 40-70% B) , con un sistema de solventes consistiendo de (A) 0,1% TFA acuoso y (B) 0,1% TFA en MeCN acuoso al 70%. Para purificación por HPLC semi-preparativa, se disuelve 75 mg del péptido crudo en AcOH/H20, se agita, se filtra y se aplica a una columna Beckman Ultraprep ODS (21,2 iran x 15 cm, empacada con sílica gel C18, tamaño de poros 300 Á, tamaño de partículas 10 µm) . La columna se eluye con el sistema de solventes anteriormente descrito, en modo de gradiente linear (por ejemplo, 40-60% B en 120 minutos) ; tasa de flujo 10 ml/minuto. Se monitorea el eluyente a 220 nm y las fracciones se examina por HPLC analítica. Las fracciones con pureza mayor de 95% se combinan y liofilizan, para dar 7,7 mg del producto puro. La HPLC analítica se efectúa en una columna Supelco C18, en fase reversa, anteriormente descrita, usando elución isocrática con un sistema de solventes anteriormente descrito, con una tasa de flujo de 0,2 ml/minuto. Los picos se monitorean a 220 y 280 nm. El producto se ' juzga como substancialmente puro (>95% de pureza) por HPLC analítica. La masa molecular se revisa por espectrometría por electro-aspersión de masa y se confirma la composición esperada de amino ácido por análisis de los mismos. Se sintetiza al: Péptido 2, Péptido 4, Péptido 6, Péptido 8, Péptido 10, Péptido 12, Péptido 14, Péptido 16, Péptido 17, Péptido 79, Péptido 86, Péptido 92, Péptido 93, Péptido 94, Péptido 95, Péptido 96, Péptido 104 y Péptido 105, en la misma forma que el Péptido 80, excepto que estos péptidos también contienen otras substituciones de amino ácidos y otras mitades de acil originadas por ácidos grasos en su N-terminales .

Para la síntesis del Péptido 2, cuya estructura es : [CH3(CH2)4CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acopla a los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc~Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys(2ClZ)-0H, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)4COOH.

Para la síntesis del Péptido 4, , cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr(2BrZ)-0H, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 6, cuya estructura química es : [CHaíCH^sCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)8COOH.

Para la síntesis del Péptido 8, cuya estructura química es : [O CHaJioCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-2 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido de acilación con CH3(CH2)10COOH.

Para la síntesis del Péptido 10, cuya estructura química es: [CHsíCH^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc- Tyr (2BrZ)-0H, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 12, cuya estructura química es : [CH3(CH2)i4CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg(Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)?4COOH.

Para la síntesis del Péptido 14, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg(Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 16, cuya estructura química es: [CH3 (CH2 ) ?4CO-Phe° , D-Arg2 , Phe (pCl ) 6 , Arg9 , Abu15 , Nle27 , D-Arg28 , Har29] hGH-RH ( 1-29 ) NH2 , se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos , en el orden indicado , sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys ( 2C1Z ) -OH, Boc-Arg (Tos ) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl ) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys ( 2C1Z ) -OH, Boc-Arg (Tos ) -OH, Boc-Tyr(2BrZ)-0H, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Phe-OH, seguido por acilación con CH3 (CH2)14COOH.

Para la sintesis del Péptido 17, cuya estructura química es : [CH3(CH2)?CO-D-Phe°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-D-Phe-OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 14COOH.

Para la síntesis del Péptido 79, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH .

Para la síntesis del Péptido 86, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, - Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino aos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) - OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 92, cuya estructura química es : [CHa CHs CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 93, cuya estructura química es : [CH3(CH2)5C0-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, BOCThr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 94, cuya estructura química es: [CH3 (CH2) 6CO-Tyr1 , D-Arg2 , Phe (pCl ) 6 , Ala8 , His9 , Tyr (Et) 10 , His11 , His15 , His20 , Nle27 , D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 ) NH2 , se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos , en el orden indicado , sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02 ) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z ) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl ) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc- Lys (2C1Z)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc- His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la sintesis del Péptido 95, cuya estructura química es: [O CH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (NO2) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 96, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO-Tyrx, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH,- Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 104, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)~OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 105, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn(2ClZ) -OH, . Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) - OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

La separación y desprotección por HF y la subsiguiente purificación por HPLC semipreparativa del Péptido 2, Péptido 4, Péptido 6, Péptido 8, Péptido 10, Péptido 12, Péptido 14, Péptido 16, Péptído 17, Péptido 79, Péptido 86, Péptido 92, Péptido 93, Péptido 94, Péptido 95, Péptido 96, Péptido 104 y Péptido 105, se efectúa como se describió en el caso del Péptido 80. Los compuestos purificados se juzgan substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisan por espectrometría de electro-aspersión de masa y se confirman las composiciones esperadas de amino ácidos por análisis de los mismos.

EJEMPLO II HOOC(CH2)i2CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe(pCl)6-Thr7-Asn8-Arg9-Tyr10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-He26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 (Péptido 11) { [HOOCÍCHaJ^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2} La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual, en fase sólida, para síntesis de péptidos. Brevemente, se neutralizó resina MBHA (Bachem, King of Prusia, PA) (720 mg, 0,50 mmol) con DIEA al 5% en DCM y se lavó de acuerdo con el protocolo descrito en el Cuadro I. Se agitó la solución de Boc-Har (N02) -OH (500 mg, 1.5 mmol) en DMF-DCM (1:1) con la resina neutralizada y DIC (235 µl, 1,5 mmol), durante 1 hora, en un aparato manual de síntesis de péptidos, en fase sólida. Después de completar la reacción de acoplamiento, probada por la prueba negativa de ninhidrina, se efectúan los protocolos de desprotección y neutralización descritos en el Cuadro I, para remover al grupo protector Boc y preparar al conjunto péptido-resina para acoplarlo con el próximo amino ácido . Se continúa la síntesis y se construye la cadena de péptidos, paso a paso, acoplando los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia deseada de péptidos: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH. Los amino ácidos protegidos (1,5 mmol de cada uno) se acoplan con DIC (235 µl, 1,5 mmol), con las excepciones de Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, que se acoplan con sus esteres HOBt preformados. Después de la remoción del grupo protector N^-Boc de Tyr1, el péptido se acila con el anhídrido simétricamente preformado del ácido 1,12-dodecandicarboxílico, que se prepara como sigue. Para síntesis a escala de 0,5 mmol del péptido, se disuelve 388 mg (1,5 mmol) del ácido 1, 12-dodecandicarboxílico [HOOC(CH2)12COOH] en 5 a 10 ml de DMF-DCM (1:1), a esta solución se agrega 235 µl (1,5 mmol) de DIC y se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Después de este período de tiempo, se transfiere la mezcla al recipiente de síntesis conteniendo el conjunto péptido-resina, con un amino-terminal libre en Tyr1 y se efectúa la acilación durante la noche. Para separar al péptido de la resina y desprotegerlo, se agita una porción de 274 mg de la resina del péptido seco con 0,5 ml de m-cresol y 5 ml de HF a 0°C, durante 2 horas. Después de evaporar al HF bajo una corriente de nitrógeno y vacío, se lava el residuo con éter dietílico seco y acetato de etilo. Se disuelve el péptido separado y desprotegido en ácido acético al 50% y se separa de la resina por filtración. Después de dilución con agua y liofilización, se obtiene 160 mg del producto crudo. El péptido crudo se revisa por HPLC analítica, usando cromatografía líquida con un aparato Hewlett-Packard Modelo HP-2090, con una columna Supelco Discovery HS C18 (2,1 mm x 5 cm, empacada con sílica gel C18, tamaño de poros 120 Á, tamaño de partículas 3 µm) , en fase reversa (Supelco, Bellefonte, PA) y elución con gradiente linear (es decir, 50-80% de B) , con un sistema de solventes consistente de (A) 0,1% TFA acuoso y (B) 0,1% TFA en MeCN acuoso al 70%. Para purificación por HPLC semipreparativa, se disuelve 160 mg del péptido . crudo en Ac0H/H20, se agita, se filtra y se aplica a una columna Beckman Ultraprep ODS (21,2 mm x 15 cm, empacada con sílica gel C18, tamaño de poros 300 Á, tamaño de partículas 10 µm) . La columna se eluye con el sistema de solventes anteriormente descrito, en modo de gradiente linear (es decir, 50-70% de B durante 120 minutos) : tasa de flujo 10 ml/minuto. El eluyente se monitorea a 220 nm y las fracciones se examinan por HPLC analítica. Las fracciones con una pureza mayor de 95% se combinan y liofilizan, para - lio -dar 6,0 mg del producto puro. La HPLC analítica se efectúa en una columna Supelco C18, en fase reversa, anteriormente descrita, usando elución isocrática con el sistema de solventes anteriormente descrito, con una tasa de flujo de 0,2 ml/minuto. Los picos se monitorean a 220 y 280 nm. Se juzga que el producto es substancialmente puro (>95% de pureza) por HPLC analítica. La masa molecular se revisa por espectrometría de masa por electro-aspersión y se confirma la composición esperada de amino ácidos por análisis de los mismos. Se sintetiza al Péptido 3, Péptido 5, Péptido 7, Péptido 9, Péptido 13, Péptido 25, Péptido 81, Péptido 82, Péptido 88, Péptido 102, Péptido 108 y Péptido 109 en la misma forma quie el Péptido 11, excepto que esos péptidos también contienen otras sustituciones de amino ácido y otras mitades de acil originadas desde ácidos dicarboxílicos en su N-terminales .

Para la síntesis del Péptido 3, cuya estructura química es : [HOOCÍCHa^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2/ se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)4COOH.

Para la síntesis del Péptido 5, cuya estructura química es: [HOOC (CH2)6CO- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) - OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 7,, cuya estructura química es: [HOOCÍCH^gCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)8COOH.

Para la síntesis del Péptido 9, cuya estructura química es: [HOOCÍCH^ioCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH )?0COOH.

Para la síntesis del Péptido 13, cuya estructura química es : [HOOCÍCH^uCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)14COOH.

Para la síntesis del Péptido 25, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) 12COOH.

Para la síntesis del Péptido 81, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D- Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) 8COOH.

Para la síntesis del Péptido 82, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) 12COOH.

Para la síntesis del Péptido 88, cuya estructura química es: [HOOC CHa^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) ?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 102, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)12CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 108, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) ?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 109, cuya estructura química es: [HOOCÍCHaJxaCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)?2COOH.

Se efectúa la separación con HF y la desprotección y subsiguiente purificación de los Péptido 3, Péptido 5, Péptido 7, Péptido 9, Péptido 13, Péptido 25, Péptido 81, Péptido 82, Péptido 88, Péptido 102, Péptido 108 y Péptido 109 por HPLC semi-preparativa, como se describió para el Péptido 11. Se juzga que los compuestos son substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisan por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirman por análisis de los mismos.

EJEMPLO III PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala -Ile5-Phe (pCl ) 6-Thr7-Asn8-Har9- Tyr (Me) 10-His11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19- Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2 -Asp25-He26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 (Péptido 62 ) {[PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2} La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual, en fase sólida, para síntesis de péptidos. Brevemente, se neutralizó resina para-metilbencildrilamina (MBHA) (Bache , King of Prusia, PA) (720 mg, 0,50 mmol) con DIEA al 5% en DCM y se lavó de acuerdo con el protocolo descrito en el Cuadro I. Se agitó la solución de Boc-Har (N02) -OH (500 mg, 1.5 mmol) en DMF-DCM (1:1) con la resina neutralizada y DIC (235 µl, 1,5 mmol) , durante 1 hora, en un aparato manual de síntesis de péptidos, de fase sólida. Después de completar la reacción de acoplamiento, probada por la prueba negativa de ninhidrina, se efectúan los protocolos de desprotección y neutralización descritos en el Cuadro I, para remover al grupo protector Boc y preparar al conjunto péptido-resina para acoplarlo con el próximo amino ácido. Se continúa la síntesis y se construye la cadena de péptidos, paso a paso, acoplando los siguientes ámino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia deseada de péptidos: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH. Los amino ácidos protegidos (1,5 mmol de cada uno) se acoplan con DIC (235 µl, 1.5 mmol) con las excepciones de Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, los que se acoplancon sus esteres preformados de HOBt. Después de la remoción del grupo protector Na-Boc de Tyr1, el péptido se acila con ácido fenilacético (PhAc-OH) (272 mg, 2 mmol) usando DIC (313 µl, 2 mmol) . Para separar al péptido de la resina y desprotegerlo, se agita una porción de 286 mg de la resina-péptido seco, con 0,5 ml de m-cresol y 5 ml de HF a 0°C, durante 2 horas. Después de la evaporación del HF , bajo una corriente de nitrógeno y vacio, se lava el residuo con éter dietilico y acetato de etilo. Se disluelve el péptido separado y desprotegido, en ácido acético al 50% y se separa de la resina por filtración. Después de diluir con agua y liofilización, se obtiene 115 mg de producto crudo.

El péptido crudo se revisa por HPLC analítica usando cromatografía líquida con un aparato Hewlett-Packard Modelo HP-1090 con una columna Supelco Discovery HS C18, (2.1 mm x 5 cm, empacada con C18 silica gel, tamaño de poros 120 A; tamaño de partículas 3 µm) (Supelco, Bellefonte, PA) y una elución en gradiente linear (es decir, 40-70% de B) , con un sistema de solventes consistente de (A) 0.1% TFA acuoso y (B) 0.1% TFA en 70% MeCN acuoso. Para purificación por HPLC semi-preparativa, se disuelve 155 mg del péptido crudo en AcOH/H20, se agita, se filtra yse aplica a una columna Beckman Ultraprep ODS (21.2 mm x 15 cm, empacada con C18 silica gel, tamaño de poros 300 Á, tamaño de partículas 10 µm) . La columna se eluye con el sistema de solventes anteriormente descrito, en modo de gradiente linear (es decir, 40-60% de B in 120 minutos) ; tasa de flujo 12 ml/minuto. El eluyente se monitorea a 220 nm y las fracciones se examinan por HPLC analítica. Las fracciones con pureza mayor de 95% se combinan y liofilizan, para dar 13.3 mg de producto puro. La HPLC analítica se efectúa en una columna Supelco C18, en fase reversa, anteriormente descrita usando elución isocrática con el sistema de solventes anteriormente descrito, a una tasa de flujo de 0.2 ml/min. Los picos se monitorean a 220 y 280 nm. Se juzga que el producto es substancialmente puro (>95%) por HPLC analítica. Las masas moleculares se revisan por espectrometría de masa por electro-aspersión y la composición esperada de los amino ácidos se confirma por análisis de los mismos. Se sintetiza al Péptido 15, Péptido 18, Péptido 19, Péptido 21, Péptido 22, Péptido 23, Péptido 24, Péptido 26, Péptido 27, Péptido 28, Péptido 32, Péptido 33, Péptido 34, Péptido 35, Péptido 36, Péptido 37, Péptido 38, Péptido 39, Péptido 40, Péptido 41, Péptido 42, Péptido 43, Péptido 53, Péptido 54, Péptido 55, Péptido 57, Péptido 58, Péptido 63, Péptido 65, Péptido 69, Péptido 84, Péptido 85, Péptido 90 y Péptido 91, de la misma forma que al Péptido 62, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones.

Para la síntesis del Péptido 15, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, . Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la sintesis del Péptido 18, cuya estructura química es . [PhAc-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 ) NH2 , se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc- Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH .

Para la síntesis del Péptido 19, cuya estructura química es: [PhAc-D-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 , se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH .

Para la síntesis del Péptido 21, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 22, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 25, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 24, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 26, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, D-Ala8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-D-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 27, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Abu8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH,- Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Abu-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 28, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Cit-OH, B'oc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 32, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, His10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 33, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cha10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Cha-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 34, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tpi10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tpi-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 35, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2-Nal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-2-Nal-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 36, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp(OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-Har (N02)-OH> Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 37, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Phe (pNH-Z) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 38, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Trp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N0 ) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Trp (For) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 39, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pN02)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Phe (pN0 ) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 40, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 3-Pal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-3-Pal-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la la síntesis del Péptido 41, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z). -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 42, cuya estructura química es : [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-?ar(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Bpa-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-His (Bom) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 43, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Har12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 53, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con ácido hidrocinámico (Hca-OH) .

Para la síntesis del Péptido 54, cuya estructura química es: [Dat-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30]hGH-RH (1-30) H2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con des-amino-tirosina (Dat) .

Para la síntesis del Péptido 55, cuya estructura química es : [Ipa-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30]hGH-RH (1-30)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con ácido indol-3-propiónico (Ipa-OH) .

Para la síntesis del Péptido 57, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, D-Arg29, Har30] hGH-RH (1-30)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg(Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la sínytesis del Péptido 58, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, D-Arg30] hGH-RH (1-30)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptido 63, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Har11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-" Lys(2ClZ)-0H, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc- Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) - OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 65, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Cit11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc- Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-As (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 69, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 84, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 85, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 90, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 91, cuya estructura química es: [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc- Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu- OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc- Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu- OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc- Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, - Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con ácido 1-naftilacético (1-Nac-OH) .

La separación con HF, desprotección y subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa del Péptido 15, Péptido 18, Péptido 19, Péptido 21, Péptido 22, Péptido 23, Péptido 24, Péptido 26, Péptido 27, Péptido 28, Péptido 32, Péptido 33, Péptido 34, Péptído 35, Péptido 36, Péptido 37, Péptido 38, Péptido 39, Péptído 40, Péptido 41, Péptido 42, Péptido 43, Péptido 53, Péptido 54, Péptido 55, Péptido 57, Péptido 58, Péptido 63, Péptido 65, Péptido 69, Péptido 84, Péptido 85, Péptido 90 y Péptido 91 se efectúan como se describió en el caso del Péptido 62. Los compuestos purificados se juzgan substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisan por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirman por análisis de los mismos.

EJEMPLO IV PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Amp9- Tyr (Me) 10-Arg11-Lys1 -Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19- Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-He26-Nle27-D-Arg28-Har29-NH2 (Péptido 67 ) {[PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr(Me)10, Abu15, Nle27, 'D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2} La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual, en fase sólida, para síntesis de péptidos. Brevemente, se neutralizó resina para- metilbencildrilamina (MBHA) (Bache , King of Prusia, PA) (720 mg, 0,50 mmol) con DIEA al 5% en DCM y se lavó de acuerdo con el protocolo descrito en el Cuadro I. Se agitó la solución de Boc-Har (N02) -OH (500 mg, 1.5 mmol) en DMF- DCM (1:1) con la resina neutralizada y DIC (235 µl, 1,5 mmol) , durante 1 hora, en un aparato manual de síntesis de péptidos de fase sólida. Después de completar la reacción de acoplamiento, probada por la prueba negativa de ninhidrina, se efectúan los protocolos de desprotección y neutralización descritos en el Cuadro I, para remover al grupo protector Boc y preparar al conjunto péptido-resina para acoplarlo con el próximo amino ácido . Se continúa la síntesis y se construye la cadena de péptidos, paso a paso, acoplando los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia deseada de péptidos: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH. El amino ácido protegido, no-codificado Boc-Amp (Alloc) -OH está comercialmente disponible en RSP Amino Acid Analogues, Inc.

(Worcester, MA) . Los amino ácidos protegidos (1,5 mmol de cada uno) se acoplan con DIC (235 µl, 1,5 mmol), con las excepciones de Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, que se acoplan con 569 mg HBTU + 203 mg HOBt + 522 µl DIEA (1.5 : 1.5 : 3 mmol). Después de la remoción del grupo protector de Tyr1, el Péptido se acila con ácido fenilacético (PhAc-OH) (272 mg, 2 mmol) , usando DIC (313 µl, 2 mmol) . La peptidil resina terminada, con todos los grupos protectores de la cadena lateral todavía unidos, se lava 3x con DCM, 3x con MeOH y se seca bajo alto vacío. El conjunto péptido-resina se somete entonces a remoción catalizada por Pd(0) del grupo protector Alloc desde el residuo de Amp9 de la cadena de péptido, usando el procedimiento descrito en el Catálogo 2002/2003 de Novabiochem (San Diego, CA) . Se pesa una porción de 255 mg de peptidil resina, con un contenido estimado, de 0,033 mmol, dentro de un tubo de ensayo y el tubo se sella con una membrana de goma. Luego, el tubo se enjuaga con una corriente de gas argón (Ar) entregada mediante una aguja insertada a través de la membrana. Se pesa 116 mg de Pd(PPh3) (0,1 mmol o 3 equivalentes, en relación con los grupos Alloc presentes en la peptidil resina) , en otro tubo de ensayo y se agrega 1-5 ml de CHCl3-AcOH-N-metilmorfolina (37:2:1 vol : vol :vol) , el catalizador se disuelve haciendo burbujear una corriente de Ar a través de la solución y el tubo se sella con una membrana de goma. Se transfiere esta solución usando una jeringa hermética, enjuagada con Ar, al tubo que contiene a la resina y la mezcla resultante se deja reposar durante 2 horas, con una suave agitación ocasional. En seguida, se transfiere la resina a un embudo de vidrio sinterizado y se lava consecutivamente con DIEA al 0,5% en DMF (para neutralizar a la resina) y con dietilditiocarbamato de sodio (0,5% p/p) en DMF (para remover al catalizador) . Después de otro lavado con MeOH, se seca nuevamente la resina antes de la separación con HF del péptido. La separación del péptido desde la resina MBHA, con una remoción concomitante de los restantes grupos protectores se logra con tratamiento con HF, efectuada como se describió en los Ejemplos I-III, produce 11,6 mg del Péptido 67 puro (>95% de pureza, determinada por HPLC analítica) . La masa molecular se revisa por espectrometría de masa por electro-aspersión y se confirma la composición esperada de los amino ácidos por análisis de los mismos.

Se sintetiza el Péptido 30, Péptido 31, Péptido 64, Péptido 68, Péptido 73, Péptido 74 y Péptido 75 en la misma forma que el Péptido 67, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones.

Para la síntesis del Péptido 30, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 31, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Har(N02)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 64, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Amp11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har(N02)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp(OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 68, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH .

Para la síntesis del Péptido 73, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 74, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, BOCIle-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Am (Alloc) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 75, cuya estructura química es: [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acoplan los ammo ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con ácido 1-naftilacético (1-Nac-OH) .

Se efectúa la separación desde la resina y la subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa de Péptido 30, Péptido 31, Péptido 64, Péptido 68, Péptido 73, Péptido 74 y Péptido 75 como se describió para el caso del Péptido 67. Se juzga que los compuestos' purificados son substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisan por espectrometría de masas por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirman por análisis de los mismos.

EJEMPLO V PhAc-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Har9-TyríMeJ^-Arg^-Lys^-Val^-Leu^-Abu^-Gln^-Leu^-Ser^-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln2-Asp25-He26-Nle27-D-Arg8-Har29-NHEt (Péptido 46) {[PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NHEt} La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual, en fase sólida, para síntesis de péptidos. Brevemente, se pre-hinchó resina Merrifield (Bachem, King of Prusia, PA) (3,0 g, con una sustitución de 0,6 mmol/g) en DCM y se lavó 3 veces con DMF, luego se agregó una solución de 2.390 mg de- Boc-Har (Tos) -OH (5,4 mmol, correspondiente a 3 veces un exceso molar) , para cargar al primer aminoao sobre la resina. Se agitó la resina con la mezcla anterior durante 4 horas a 80°C y luego se filtró y lavó como sigue: 3x de DMF, 3x de DMF-agua (1:1) (para remover el KF) , 3x de DMF, 3x de DCM y 3x de MeOH. Se secó al vacío la resina durante 24 horas hasta alcanzar un peso constante. El peso de la resina seca, cargada con el primer amino ácido [Boc-Har (Tos) -resina Merrifield] excedió los 3,5 g, indicando que el rendimiento de la carga fué mayor de 70%.

Se pre-hinchó 1,5 g de Boc-Har (Tos) -resina Merrifield (aproximadamente 0,5 mmol) en DCM y después de la desprotección con TFA al 50% en DCM y neutralización con DIEA al 5% en DCM, se construyó paso a paso la cadena de péptidos, acoplando los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia deseada de péptidos: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH. En esta síntesis, se usó Boc-Har (Tos) -OH en lugar de Boc-Har (N02) -OH, ya que se sabe que el grupo guanidino protegido por nitro será atacado por bases tales como etilamina, usadas en la síntesis y podría ocurrir descomposición parcial de Har a Lys con Boc-Har (N02) -OH. Se acoplan los amino ácidos protegidos (1,5 mmol de cada uno) con DIC (235 µl, 1,5 mmol) , con las excepciones de Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, que se acoplan con sus esteres HOBt preformados . Después de la remoción del grupo protector Na-Boc de Tyr1, se acila el péptido con ácido fenilacético (PhAc-OH) (272 mg, 2 mmol) , usando DIC (313 µl, 2 mmol) , se lava con DCM y MeOH y se seca. Para separar el péptido protegido de la resina, por aminolisis mediada por etilamina (EtNH2) y obtenerlo con modificación de etilamina (-NHEt) en el C-terminal, se agrega una porción de 250 mg de conjunto péptido-resina dentro de un matraz de fondo redondo, con paredes de vidrio grueso, el matraz se coloca en un baño enfriador de hielo seco-metanol, dentro de una campana extractora bien ventilada y se transfiere EtNH2 líquida - (punto de ebullición = 16,6°C, disponible en Aldrich, envasada en un cilindro metálico) dentro del matraz, en una cantidad suficiente para cubrir al péptido-resina. Se tapona el matraz, se lo calienta a temperatura ambiente (precaución: se desarrolla presión dentro) y se agita durante 3 horas y 30 minutos, para permitir que se efectúe la reacción. Después de este tiempo, el matraz se coloca nuevamente en el baño enfriador, se abre y se filtra la EtNH2 del residuo sólido, que contiene una mezcla de la resina y del péptido separado, el péptido todavía con sus grupos protectores unidos. Después de este procedimiento, se somete al vacío al residuo sólido durante la noche, para remover cualquier EtNH2 residual y adsorber la humedad. El residuo seco, conteniendo al péptido protegido y separado, se coloca en el aparato para 'tratamiento con HF y se efectúa la separación de los grupos protectores tratándolo con 5 ml de HF a 0°C, durante 2 horas, en presencia de 0,5 ml de m-cresol, como eliminador. Después de evaporar el HF bajo una corriente de nitrógeno y en vacío, se lava el residuo con éter dietílico seco y acetato de etilo. Se disuelve el péptido separado y desprotegido en ácido acético al 50% y se lo separa de la resina por filtración. Después de dilución con agua y liofilización, se obtiene típicamente 90 a 110 mg del producto crudo. El péptido se purifica por HPLC semi-preparativa y las fracciones eluídas se examinan por HPLC analítica, como se describió en los Ejemplos I-III. Las fracciones con pureza mayor de 95% se combinan y liofilizan, para dar 5 a 10 mg del Péptido 46 puro. La masa molecular se revisa por espectrometría de masa por electro-aspersión y la composición esperada de los amino ácidos se confirma por análisis de los mismos. Se sintetiza el Péptido 45, Péptido 47, Péptido 48, Péptido 49, Péptido 50, Péptido 56, Péptido 97, Péptido 98, Péptido 99, Péptido 100, Péptido 101, Péptido 106, Péptido 110, Péptido 113, Péptido 114, Péptido 115, Péptido 118, Péptido 119, Péptido 120 y Péptido 121 en la misma forma que el Péptido 46, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones .

Para la síntesis del Péptido 45, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) HEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Hár (Tos)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptido 47, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NHEt , se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptido 48, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1 , D-Arg2 , Phe (pCl ) 6 , Arg9 , Abu15 , Nle27 , D-Arg28 , Har29] hGH-RH (1-29 ) NHEt , se acoplan los amino ácidos protegidos , en el orden indicado , sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos ) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z ) -OH, Boc-Arg (Tos ) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl ) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z ) -OH, Boc-Arg (Tos ) -OH, Boc-Tyr ( 2BrZ ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 49, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Aib15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 50, cuya estructura química es: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Orn12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido 56, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D- Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (Tos) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc- Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptído 97, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp(OcHx)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 98, cuya estructura química es: [CH3(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (l-29)NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina - Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos ) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 8COOH.

Para la síntesis del Péptido 99, cuya estructura química es : [CH3(CH2)?oCO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 10COOH.

Para la síntesis del Péptido 100, cuya estructura química es : [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Hís9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NHEt , se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptído 101, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NHMe, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 106, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH -RH(l-2 )'NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) - OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 110, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6,. Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación' con HOOC(CH2)?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 113, cuya estructura químico es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH- RH( 1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Amp-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 ( CH ) 6COOH .

Para la síntesis del Péptido 114, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 115, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29) HEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 118, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-Amp-OH, BOCAla-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH ) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 119, cuya estructura química es: [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, • Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc- Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-Amp-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 ( CH2 ) 6COOH .

Para la síntesis del Péptido 120, cuya estructura química es: [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-Amp-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) 12COOH.

Para la síntesis del Péptido 121, cuya estructura quí -mi.ca es : [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt, se acoplan los amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Merrifield: Boc-Har (Tos) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-0rn(2ClZ)-0H, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-. Amp-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH,_ Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) i2COOH.

La separación, mediada por etilamina, de la resina del Péptido 45, Péptido 47, Péptido 48, Péptido 49, Péptido 50, Péptido 56, Péptido 97, Péptido 98, Péptido 99, Péptido 100, Péptido 106, Péptido 110, Péptido 113, Péptido 114, Péptido 115, Péptido 118, Péptido 119, Péptido 120, y Péptido 121, así como la separación, mediada por metilamina, de la resina del Péptido 101, seguida por su desprotección por HF y la subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa, se efectúa como se describió para el Péptido 46. Se juzga que los compuestos purificados son substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisan por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composición esperadas de los amino ácidos se confirman por análisis de los mismos.

EJEMPLO VI Hca-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Har9- Tyr(Me)10-Arg11-Lys12-Val13-Leu1 -Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19- Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile26-Nle27-D-Arg28-Har29-Agm30 Peptide 59 {[Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30] hGH-RH (1-30) } La síntesis se efectuó en forma escalonada, usando equipo manual de síntesis de péptidos en fase sólida. El material inicial para la síntesis fue resina Boc-agmantina-NG- sulf onil-f enoxiacetil-MBHA (Boc-Agm-SPA- MBHA) , con una substitución de 0,3 mmol/g, obtenida comercialmente de California Peptide Research, Inc. (Napa, CA) . La síntesis de esta resina está descrita en la Patente de los EE. UU. N° 4.914.189 y en la literatura científica (Sarandi, M. , Serfozo, P., Sigo, J., Boxer, L., Janaky, T., Olsen, D.B., Bajusz, S., Schally, A.V. , Int. J. Peptide Protein Res. 39: 211-217, 1992), que se incorpora aquí por referencia. Brevemente, se pre-hinchó la resina Boc-Agm-SPA-MBHA (1,67 g, 0,50 mmol) en DCM y luego se efectuó los protocolos de desprotección y neutralización descritos en el Cuadro I, para remover al grupo protector Boc y preparar el conjunto resina-péptido para el coplamiento del próximo amino ácido. Se continuó la síntesis y se acumuló escalonadamente la cadena de péptidos acoplando los siguientes amino ácidos, en el orden indicado, sobre la resina, para obtener la secuencia de péptidos deseada: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2ClZ) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH. Se acopló los amino ácidos protegidos (1,5.mmol de cada uno) con DIC (235 µl, 1,5 mmol), con las excepciones de Boc-Asn-OH y Boc-Gln-OH, los que se acoplaron con sus esteres HOBt preformados . Después de remover el grupo protector Na-Boc de Tyr1, se aciló el péptido con ácido hidrocinámico (Hca-OH) (300 mg, 2 mmol) , usando DIC (313 µl, 2 mmol) . Para separar al 'péptido de la resina y desprotegerlo, se agitó una porción de 250 mg del conjunto péptido-resina seca, con 0,5 ml de m-cresol y 5 ml de HF a 0°C, durante 2 horas. Después de evaporar al HF bajo una corriente de nitrógeno y en vacío, se lavó el residuo con éter dietílico seco y acetato de etilo. El péptido separado y desprotegido se disolvió en ácido acético al 50% y se separó de la resina por filtración. Después de diluirlo con agua y liofilización, se obtuvo típicamente 100-110 mg del producto crudo. El péptido se purificó por HPLC semi-preparativa y las fracciones de elución se examinaron por HPLC analítica, como se describió en los Ejemplos I-III. Las fracciones con una pureza mayor de 95% se combinaron y liofilizaron, para dar 5 a 10 mg del Péptido 59 puro. Las masas moleculares se revisaron por espectrometría de masa por electro-aspersión y la composición esperada del amino ácido se confirmó por análisis del mismo. Se sintetizó el Péptido 51, Péptido 52 y Péptido 60, en la misma forma que el Péptido 59, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones.

Para la síntesis del Péptido 51, cuya estructura química es: [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH (1-29) , se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Boc-Agm-SPA-MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con Hca-OH.

Para la síntesis del Péptido 52, cuya estructura química es : [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH ( 1-29 ) , se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Boc-Agm-SPA-MBHA: Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

Para la síntesis del Péptido' 60, cuya estructura química es: .[PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30] hGH-RH (1-30) , se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina Boc-Agm-SPA-MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Har (N02) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con PhAc-OH.

La separación, desprotección y subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa del Péptido 51, Péptido 52 y Péptido 60 se efectuó como se describió en el caso del Péptido 59. Se juzgó que los compuestos purificados eran substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisaron por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirmaron por análisis de los mismos.

EJEMPLO VII CH3 (CH2) 6CO-Tyr1-D-Arg2-Asp3-Ala4-He5-Phe (pCl) 6-Thr7-Asn8-Amp9-Tyr (Me) 10-Arg11-Lys12-Val13-Leu14-Abu15-Gln16-Leu17-Ser18-Ala19-Arg20-Lys21-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-Ile 6-Nle27~D-Arg28-Har9-NH2 Péptido 70 { [CHsíCH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr(Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2) Todos los pasos de síntesis anteriores al acoplamiento de la mitad de acil del N-terminal con el péptido-resina, se efectuaron como se describió en el Ejemplo IV. Después de remover al grupo protector Na-Boc desde Tyr1, se aciló el péptido (0,5 mmol) durante la noche, con ácido octanoico [CH3 (CH2) 6C00H] (475 µl, 3 mmol) usando DIC (235 µl, 1,5 mmol) como agente acoplador. La peptidil resina terminada, con todos los grupos protectores de la cadena lateral todavía unidos, se lavó 3x con DCM, 3x con MeOH y se secó bajo alto vacio. Subsiguientemente, la peptidil resina se sometió a remoción del grupo protector Alloc, catalizada por Pd(0), desde el residuo de Amp9, de la cadena de péptidos, como se describió en el Ejemplo IV. El conjunto péptido-resina se lavó luego con MeOH y se secó, antes de la separación con HF del péptido . Se logró la separación del péptido de la resina MBHA, con la remoción concomitante del resto de los grupos protectores, por tratamiento con HF, como se describió en los Ejemplos I-III . El trabajo subsiguiente y purificación por HPLC se efectuó como se describió en los Ejemplos I- III. Después del tratamiento con HF de 300 mg de peptidil resina seca, se obtuvo 192 mg de péptido crudo liofilizado, cuya purificación produjo 17,1 mg de Péptido 70 puro (>95% de pureza por HPLC analítica) . La masa molecular se revisó • por espectrometría de masa por electro-aspersión y, la composición esperada del amino ácido se confirmó por análisis del mismo.

Se sintetizó el Péptido 76, Péptido 87, Péptido 103, Péptido 111 y el Péptido 112 en la misma forma que el Péptido 70, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones .

Para la síntesis del Péptido 76, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 78, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 87, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Am (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 103, cuya estructura química es : [CR3 (CR2) eCO-Tyr1 , D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: BocHar(N02)-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

Para la síntesis del Péptido 111, cuya estructura química es : [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (NO2) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ)-OH, seguido por acilación con CH3 (CH2) 6COOH.

Para la síntesis del Péptido 112, cuya estructura química es : [CHsíCHaJeCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con CH3(CH2)6COOH.

La desprotección, separación desde la resina y subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa del Péptido 76, Péptido 78, Péptido 87, Péptido 103, Péptido 111 y Péptido 112 se efectuó como se describió en el caso del Péptido 70. Se juzgó que los compuestos purificados eran substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisaron por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirmaron por análisis de los mismos. En la misma forma que con el Péptido 72, se sintetizó al Péptido 72, Péptido 77, Péptido 89, Péptido 107, Péptido 116 y Péptido 117, excepto que esos péptidos también contienen otras substituciones .

Para la síntesis del Péptido 71, cuya estructura química es : [HOOC (CH2)8CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) sCOOH.

Para la síntesis del Péptido 7.7, cuya estructura química es : [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Arg (Tos) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Me) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Cit-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) ?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 89, cuya estructura química es : [HOOC (CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, ' Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, . Boc-His(Bom)-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC (CH2) ?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 107, cuya estructura química es: [HOOCÍCH^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2, se acopló .los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Tyr (Et) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 116, cuya estructura química es : [HOOC CHa aCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn(2ClZ)-OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Dip-OH, Boc- Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) - OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)?2COOH.

Para la síntesis del Péptido 117, cuya estructura química es : [HOOC CH^^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29) H2, se acopló los siguientes amino ácidos protegidos, en el orden indicado, sobre resina MBHA: Boc-Har (N02) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Nle-OH, Boc-He-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-Gln-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Ser (Bzl) -OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Val-OH, Boc-Orn (2C1Z) -OH, Boc-His (Bom) -OH, Boc-Phe (pN02) -OH, Boc-Amp (Alloc) -OH, Boc-Ala-OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Phe (pCl) -OH, Boc-He-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asp (OcHx) -OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, seguido por acilación con HOOC(CH2)12COOH.

La desprotección, separación desde la resina y subsiguiente purificación por HPLC semi-preparativa del Péptido 71, Péptido 77, Péptido 89, Péptido 107, Péptido 116 y Péptido 117 se efectuó como se describió en el caso del Péptido 72. Se juzgó que los compuestos purificados eran substancialmente puros (>95%) por HPLC analítica. Sus masas moleculares se revisaron por espectrometría de masa por electro-aspersión y las composiciones esperadas de los amino ácidos se confirmaron por análisis de los mismos.

EJEMPLO IX Solución acuosa para Inyección Intramuscular [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 (Péptido 67) 500.0 mg Gelatina, no-antigénica 5.0 mg Agua para inyección q.s. a 100.0 mL La gelatina y el Péptido 67, antagonista de GH-RH, se disolvieron en agua para inyección, luego la solución se filtró en forma estéril.

EJEMPLO X Formulación Inyectable Intramuscular de Larga Duración [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29) H2 (Péptido 80) 10.0 mg Monoestearato de Aluminio, USP 20.0 mg Aceite de sésamo q.s. a 1.0 mL Se combinó el monoestearato de aluminio con el aceite de sésamo y se calentó a 125°C, con agitación, hasta que se formó una solución amarilla clara. Esta mezcla se sometió a esterilización en autoclave y se la dejó enfriar. El Péptido 80, antagonista de • GH-RH, se agregó asépticamente, con trituración. Los antagonistas preferidos son las sales de baja solubilidad, por ejemplo, sales pamoato y similares . Estas exhiben una actividad de larga duración.

EJEMPLO XI Micro-cápsulas de Polímero Biodegradable - Inyectables Intramuscularmente (IM) de Larga Duración Las micro-cápsulas se preparan de lo siguiente: 25/75 co-polímero de glycolato/lactato (0.5, viscosidad intrínsica) 99% [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 (Péptido 96) 1% Se suspendió 25 mg de las mocro-cápsulas anteriores en 1,0 ml del siguiente vehículo: Dextrosa 5.0% CMC, sodio 0.5% Alcohol bencílico 0.9% Tween 80 0.1% Agua, purificada q.s. a 100% EJEMPLO XII Actividad Biológical en Ensayos Endocrinos y Oncológicos Se probó los péptidos de la presente invención en ensayos in vitro e in vivo, en su capacidad para inhibir a la liberación de GH inducida por hGH-RH (1-29 ) H2. También se midió las afinidades de unión de los compuestos con los receptores tumorales de GH-RH. Las actividades antitumorales de los péptidos y sus efectos inhibidores sobre el IGF-I del suero y en el IGF de sistema tumoral se evaluó en varios modelos de cáncer, in vivo.

Sistema de Pituitaria de Rata Superfundido Se probó a los análogos in vitro, con una prueba anteriormente descrita (S. Vígh y A.V. Schally, Peptides 5: 241-347, 1984) modificada (Z-Rekasi y A.V. Schally, P.N.A.S. 90: 2146-2149, 1963). Brevemente, se pre-incubó a las células con los péptidos durante 9 minutos (3 ml) , a varias concentraciones. Inmediatamente . después de la incubación, se administró 1 nM de hGH-RH (1-29 )NH2 (1 ml) durante 3 minutos [respuesta a los 0 minutos] . Para evaluar la duración del efecto antagonístico del análogo, se aplicó 1 nM de hGH-RH (1-29 )NH2 a los 30, 60, 90 y 120 minutos después, durante 3 minutos [respuestas a los 30, 60, 90 y 120 minutos] . Se evaluó los valores integrales netos de las respuestas de GH. Se comparó con las respuestas de GH-RH y se expresaron como porcentaje de la respuesta original inducida por 1 nM de hGH-RH (1-29) NH2. Se comparó el efecto de los nuevos antagonistas con la del "Antagonista estándar" [Ac-Tyr1, D-Arg2] hGH-RH (1-29) NH2.

Radioinmunoensayos (RÍA) para GH, IGF-1 e IGF-II Se midió niveles de GH de ratas, en alícuotas de muestras de superfusión, no-diluidas y diluidas, mediante radioinmunoensayo de doble-anticuerpo, usando materiales suministrados por el National Hormone and Pituitary Progra , Baltiraore, Maryland. Los resultados de RÍA se analizaron con un programa para computador, desarrollado en nuestro Instituto (V. Csernus y A.V. Schally, en Neuroendocrine Research Methods, Harwood Academia (Greenstein, B.D., editor, Londres, pp. 71-109, 1991), que se incorpora aquí por referencia. Para la medición de los .niveles de GH e IGF-I en el suero, así como las concentraciones de IGF-I e IGF-II en la fracción citosol dé los tumores, se recolectó muestras de sangre y muestras de tumores, las que se procesaron como se describió (Braczkowski, R. , Schally, A.V. , Plonowski, A., Varga, J.L., Groot, K. , Krupa, M. , Armatis, P., Cáncer 95: 1735-1745, 2002), incorporado aquí por referencia. Brevemente, se centrifugó muestras de sangre para separar el suero, los tumores se homogenizaron y centrifugaron para separar a la fracción citosol. Luego, se midió la GH del suero por el método RÍA de doble anticuerpo. Antes de la medición por RÍA, se extrajo el IGF-I e IGF-II de las fracciones de suero y citosol, usando un método de crioprecipitación por ácido-etanol, que elimina la mayoría de las proteínas ligadoras de IGF, que podrían interferir con el RÍA. Se midió la concentración de IGF-I por RÍA, usando IGF-I como estándar y anticuerpo de cabra anti-IGF-I (ambos de DSL, Inc., Webster, TX) . Lac9 de IGF-II se midió por RÍA, usando IGF-II recombinante humano (Bachem) como estándar y anticuerpo monoclonal anti-IGF-II (Amano Internacional Enzyme, Troy, VA) . En todas las mediciones RÍA, la variación inter-ensayos fue menor de 15% y, la variación intra-ensayo fue menor de 10% .

Ensayo de Ligazón de Receptor de GH-RH Tumoral Se usó los ensayos de competencia de ligandas con el antagonista de GH-RH JV-1-42, marcado con I125 para determinar las afinidades de ligazón de los análogos de GH-RH con las isoformas de receptor de GH-RH en fracciones de membrana de tumores prostáticos PC-3 humanos. Los métodos usados se han descrito en detalle (Halmos, G. Schally, V.A. , Varga, J.L., Plonowski, A., Rekasi, Z., Czompoly, T., Proc. Nátl. Acad. Sci. USA 97: 10555-10560, 2000; Halmos, G., Schally, A.V. , Czompoli, T. , Krupa, M. , Varga, J.L., Rekasi, Z., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87: 4707-47-14, 2002) , incorporados aquí por referencia. Brevemente, se preparó los derivados radioyodinados de JV-1-42 por el método de la cloramina-T. Los tumores PC-3, que crecieron como xenoinjertos en ratas desnudas, se usaron para preparar membranas crudas . Los homogenados de membrana de PC-3 se incubaron con [125I] JV-1-42 y concentraciones crecientes (10~12 hasta 10"6 M) de péptidos antagonistas no radioactivos como competidores . Se separó el pellet por centrifugación y se contó la radioactividad en un contador gamma. Se estimó las afinidades de ligazón finales por x (constante de disociación del complejo inhibir-receptor) y se determinaron por los programas de computador Liganda PC y McPherson, de Munson y Rodbard (P.J. Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980). Se calculó las afinidades relativas (R.A. ) con péptidos de referencia tales como JV-1-36 o JV-1-38, como la relación de Ki del péptido de referencia con la Kx del antagonista de GH-RH probado .

Resultados de los Ensayos de Superfusión Los resultados de las actividades antagonísticas probadas, in vitro, en el sistema de pituitaria de rata superfundido, se resumen en el Cuadro III. Como puede verse de esos datos, las substituciones presentes en las moléculas causan un efecto inhibidor mucho más aumentado y prolongado en la liberación in vitro de GH elicitada por GH-RH, en comparación con el antagonista estándar.

CUADRO III Inhibición de la Liberación de GH en Sistema de Pituitaria de Rata Superfundido *compuestos de referencia, materia de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422 Resultados del Ensayo de Ligazón al Receptor de GH-RH Tumoral Como se ve en los Cuadros IV y • V, respectivamente, las substituciones presentes en las moléculas causan un aumento substancial en sus afinidades de ligazón con las isoformas de receptor de GH-RH en membranas de tumores PC-3, en comparación con las afinidades de ligazón de los compuestos de referencia.

CUADRO IV Afinidades Relativas (R.A.) de Antagonistas de GH-RH con Receptores de Membrana en Cánceres de Próstata PC-3 Humanos Péptido 43 0.09 ^compuesto de referencia, materia de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422 CUADRO V Afinidades Relativas (R.A.) de Antagonistas de GH-RH con Receptores de Membrana en Cánceres de Próstata PC-3 Humanos ^compuesto de referencia, materia de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422 Efecto de los antagonistas de GH-RH sobre xenoinjertos de cáncer PC-3 de próstata humano en ratas desnudas Experimento 1 : Se implantó subcutáneamente a ratas desnudas macho con pedazos de 3 mm3 de tejido de cáncer PC-3 de próstata humano, independiente de hormona, en ambos costados. Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 50 mm3, se dividió a las ratas en 5 grupos experimentales, con 7 a 8 animales en cada gpy recibieron una inyección diaria, durante 28 días, como sigue: 1.- Testigo (solución de vehículo); 2.- JV-1-38 (10 µg/día s.c.); 3.- Péptido 31 (10 µg/día s.c.); 4.- Péptido 67 (10 µg/día s.c.); 5.-Péptido 62 (10 µg/día s.c.). Se midió los volúmenes de los tumores dos veces a la semana. Se terminó el experimento en el día 29, sacrificando a las ratas bajo anestesia de Isoflurano. Los tumores resultantes se limíaron, pesaron y se congelaron instantáneamente para análisis posterior. Se recolectó sangre del tronco, de la aorta abdominal y se separó el suero para medición, por RÍA, del IGF-I. El análisis estadístico de los resultados de las mediciones se efectuó por la prueba de t de dos colas; los datos se presentan como las medias ± Error Estándar .

Experimento 2 : El Experimento 2 fue similar al Experimento 1, con la diferencia que el Experimento 2 se inició cuando los tumores ,PC-3 habían crecido a un volumen de aproximadamente 30 mm3. En ese momento, se dividió a los animales en 8 grupos experimentales, con 8 animales por grupo, que recibieron una inyección diaria durante 28 días, como sigue: 1.- Testigo (solución de vehículo); 2.- JV-1-38 ((10 µg/día s . c . ) ; 3.- Péptido 46 (5 µg/día s.c.); 4.- Péptido 77 (5 µg/día s.c.); 5.- Péptido 76 (5 µg/día s.c.); 6.-Péptido 70 (5 µg/día s.c.); 7.- Péptido 79 (5 µg/día s.c.); 8.- Péptido 80 (5 µg/día s.c.). Los detalles adicionales del Experimento 2 son los mismos del Experimento 1.

Experimento 3 : Se implantó subcutáneamente porciones de 3 mm3 de tejido de cáncer de próstata PC-3 humano, independiente de hormonas, en ambos costados de ratas desnudas macho. Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 65 mm3, se dividió a las ratas en 7 grupos experimentales, con 8-9 animales por grupo, los que recibieron una inyección diaria durante 28 días, como sigue: 1.- Testigo (solución de vehículo); 2.- JV-1-38 (10 µg/día s.c.); 3.- Péptido 35 (10 µg/día s.c.); 4.- Péptido 36 (10 µg/día s.c.); 5.- Péptido 37 (10 µg/día s.c.); 6.- Péptido 39 (10 µg/día s.c.); 7.-Péptido 41 (10 µg/día s.c.). Se midió los volúmenes de los tumores dos veces por semana. El Experimento se terminó en el día 28, sacrificando las ratas bajo anestesia con Isofluorano. Los tumores resultantes se lavaron, pesaron y se congelaron instantáneamente hasta análisis adicional.

Se recolectó sangre del tronco, de la aorta abdominal y se separó el suero para mediciones RÍA del IGF-I . Se efectuó el análisis estadístico de los resultados de las mediciones por ANOVA, seguido por la prueba de Fisher; los datos se presentan como medias ± el Error Estándar. Todos los detalles del Experimento 4 son los mismos del Experimento 3, con la siguiente diferencia. Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 55 mm3, se dividió a las ratas en 5 grupos experimentales, con 8-9 animales por grupo, los que recibieron una inyección diaria durante 28 días, como sigue: 1.- Testigo (solución de vehículo); 2.- Péptido 80 (5 µg/día s.c.); 3.-Péptido 86 (5 µg/día s.c.); 4.- Péptido 95 (5 µg/día s.c.); 5.- Péptido 96 (5 µg/día s.c.). Los detalles adicionales del Experimento 4 son los mismos del Experimento 3.

Resultados Experimento 1 : Entre los antagonistas de GH-RH probados, el Péptido 67 y el Péptido 62 ejercieron un efecto inhibidor más fuerte sobre el crecimiento de los tumores PC-3 que el péptido de referencia JV-1-38, materia de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422 (Cuadro VI). Los péptidos de la presente invención también suprimieron con más potencia los niveles de IGF-I en el suero y los niveles de IGF-II en los tumores, en comparación con el JV-1-38 (Cuadro VII) .

CUADRO VI. Experimento 1: Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre Xenoinjertos de Cáncer PC-3 Prostático Humano en Ratas Desnudas * p<0 , 05 vs . Testigo CUADRO VII Experimento 1: Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre los Niveles de IGF-I en el Suero y las Concentraciones de IGF-II en los tumores de Ratas Desnudas con Xenoinjertos de Cáncer Prostático PC-3 Humano N.I., no investigado Experimento 2 : Cuando se usó el Péptido 46, Péptido 77, Péptido 76, Péptido 70, Péptido 79, y Péptido 80 de la presente invención, a una dosis de 5 µg/día, estos disminuyeron los volúmenes y pesos de los tumores de cánceres PC-3, en 20- 64% y aumentaron el tiempo para doblar el volumen de los tumores en hasta 101% del valor del testigo (Cuadro VIII) . Los efectos del Péptido 77, Péptido 70, Péptido 79 y Péptido 80 fueron estadísticamente significativos en uno o más de esos parámetros de tumores. En contraste, el péptido de referencia JV-1-38, materia de la Patente de los EE. UU. N° 6.057.422, no disminuyó el volumen del tumor y solo causó una inhibición leve y no-significativa de 10% en el peso de tumores PC-3 , cuando se usó al doble de la dosis de 10 µg/día (Cuadro VIII) . Además, el Péptido 70, el Péptido 79 y el Péptido 80 de la presente invención disminuyeron significativamente los niveles de IGF-I en el suero, por 31-42%, mientras el precursor JV-1-38 no tuvo efecto (Cuadro IX) .

CUADRO VIII Ex erimento 2 : Efecto del Tratamiento Antagonistas de GH-RH *p<0,05 vs. Testigo; # p<0,05 vs . JV-1-38. CUADRO IX. Experimento 2 : Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre los Niveles de IGF-I en el Suero en Ratas Desnudas con Xenoinjertos de Cáncer PC-3 Prostético Humano **p<0,01 vs. Testigo; ***p<0,001 vs . Testigo.

Experimento 3 : Todos los Péptidos probados inhibieron el crecimiento de tumores PC-3, a una dosis de 10 µg/día. El Péptido 35, Péptido 36 y el Péptido 39 tuvieron un efecto anti-tumoral más potente que el Péptido de referencia JV-1- 38 (Cuadro X) . CUADRO X.

Experimento 3 : Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre Xenoinjertos de Cáncer PC-3 Prostático Humano en Ratas Desnudas *p<0,05 vs. Testigo; **p<0,01 vs . Testigo.

Experimento 4 : Todos los cuatro péptidos, • administrados a una dosis de 5 µg/día inhibieron significativamente el crecimiento de tumores PC-3 en rata desnudas. El Péptido 96 tuvo el efecto anti-tumoral más fuerte en este Experimento (Cuadro XI) . Los niveles de IGF-I en el suero, también se inhibieron en todos los grupos tratados con antagonistas; el efecto del Péptido 86 y del Péptido 96 fue estadísticamente significativo (Cuadro XII) . CUADRO XI. Experimento 4: Efecto del Tratamiento con Xenoinjertos de Cáncer PC-3 Prostático Humano en Ratas Desnudas *p<0,05 vs. Testigo; **p<0,01 vs . Testigo. CUADRO XII.

Experimento 4 : Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre los niveles de IGF-I en el Suero de Ratas Desnudas con Xeroinjertos de Cáncer Prostático PC-3 Humano *P<0,05 vs. Testigo.

Efecto del Antagonista de GH-RH sobre Xenoinjertos de Cáncer de Colon HT-29 Humano en Ratas Desnudas Se transplant? cánceres de colon HT-29 humano, s.c. dentro de ratas desnudas . Después de 19 dias del transplante, se dividió a las ratas en dos grupos de 10 animales cada uno y se inició el tratamiento. Las ratas en el grupo de tratamiento recibieron una inyección diaria del Péptido 67, s.c., a una dosis de 10 µg/día, durante 62 días, mientras el grupo Testigo fue inyectado solo con el solvente vehicular. Al final del experimento, se sacrificó a las ratas y se pesó los tumores .

Resultados El tratamiento con el Péptido 67, durante 62 días, causó una inhibición significativa de 56,3% en los volúmenes y de 53,9% en los pesos, de los tumores HT-29 que crecían en ratas desnudas, en comparación con el grupo Testigo (Cuadro XIII) . CUADRO XIII. Efecto del Tratamiento con el Antagonista de GH-RH, Péptido 67, sobre Xenoinjertos de Cáncer de Colon HT-29 Humano, en Ratas Desnudas *p<0,05 vs. Testigo Efecto de los Antagonistas de GH-RH sobre Carcinomas de Células Pequeñas Pulmonares DMS-153 Humanos (SCLC) , Xenoinjertadas en Ratas Desnudas Se implantó s.c. en ratas desnudas macho, piezas de 3 mm3 de tejido humano SCLC DMS-153. Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 100 mm3, se dividió a las ratas en 3 grupos experimentales de 6-8 animales cada uno, los que recibieron tratamiento durante 6 semanas: grupo 1 (Testigo), solución vehicular; grupo 2, Péptido 67 (10 µg/día s.c.); grupo 3, Péptido 31 (10 µg/día s.c.). Se registró el volumen de los tumores dos veces a la semana. Al final del experimento, se anestesió a las ratas con Isofluorano, se las sacrificó por decapitación, se recolectó sangre del tronco para medición del IGF-I del suero y se separó y pesó a los tumores . Los datos se presentan como medias ± Error Estándar. Se evaluó los datos mediante ANOVA en un sentido y la prueba de Student-Newman-Keuls , Resultados Los pesos de los tumores disminuyeron significativamente en animales que recibieron tratamiento, tanto con el Antagonista de GH-RH, Péptido 67 o Péptido 31, en comparación con el Testigo (Cuadro XIV) . El volumen de los tumores también fue significativamente más pequeño en el grupo que recibió el Péptido 67. Además, ambos antagonistas redujeron significativamente los niveles de IGF-I en el suero, en comparación con los animales testigo (Cuadro XIV) . La expresión del ARN de IGF-IIfue similarmente inhibida por ambos antagonistas, siendo su nivel de expresión 100 ± 1,5% en el grupo testigo, 78,0 ± 44,3% en el grupo tratado con el Péptido 67 y 42,7 ± 18,5%, en el grupo que recibió el Péptido 31. El efecto inhibidor del Péptido 31, en la expresión del mARN del IGF-II fue estadísticamente significativo (p<0,01 vs . Testigo) CUADRO XIV. Efecto del Tratamiento con Antagonistas de GH-RH sobre Xenoinjertos de SCLC Humano DMS-153 en los Niveles de IGF-I del Suero, en Ratas Desnudas *p<0,05 vs . Testigo Efecto de los Antagonistas de GH-RH sobre SCLC H-69 Humano Xenoinjertados dentro de' Ratas Desnudas Se implantó sub-cutáneamente piezas de 3 mm3 de tejido SCLC H-69 humano, en ratas desnudas macho. Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 80 mm , se dividió a las ratas en 4 grupos experimentales de 7-8 animales por grupo, los que recibieron el siguiente tratamiento, durante 4 semanas: grupo 1 (testigo), solución de vehículo; grupo 2, Péptido 67 (10 µg/día s.c.); grupo 3, Péptido 31 (10 µg/día s.c.); grupo 4, Péptido 72 (10 µg/día s.c.). Se registró los volúmenes de los tumores dos veces a la semana. Al final del tratamiento, se anestesió a las ratas con Isoflurano, se las sacrificó por decapitación y se separó y pesó a los tumores. Los datos se presentan como medias ± Error Estándar. Los datos se evaluaron por ANOVA en un sentido y la prueba de Student-Newman-Keuls .

Resultados Todos los antagonistas de GH-RH, administrados como una sola inyección diaria, a una dosis de 10 µg/día, inhibieron significativamente el crecimiento de los tumores H-69, en ratas desnudas. Entre los compuestos probados, el Péptido 72 mostró el efecto inhibidor más fuerte (Cuadro XV) .

CUADRO XV. Efecto del Tratamiento con antagonistas de GH-RH sobre tp<0,001 vs. Testigo

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un péptido seleccionado del grupo que tiene la formula : R1-A°-A1-A2-Asp-Ala-A5-A6-Thr-A8-A9-A10-A11-A12-Val-Leu-A15-A16-Leu-Ser-A19-A20-A21-A2-Leu-Gln-Asp-He-A27-A28-A29-A30-R2 en la cual Ri es un miembro del grupo que consiste de: a) PhAc, Hca, Dat, IndAc, Ipa, 1-Nac, 2-Nac, 1-Npr, 2-Npr, Ibu; CH3(CH2)nCO ó HOOC (CH2)nCO, en donde n es un entero de 2 a 20, y b) cualquier otro grupo carboxilo de 2 a 30 átomos de carbono alifático de cadena recta o ramificada saturado, insaturado o polinsaturado y cualquier grupo carboxilo de 3 a 8 átomos de carbono carbocíclico o heterocíclico aromático que contiene por lo menos un átomo del grupo S, N y O en el anillo heterocíclico, A° es Phe, D-Phe, Arg, D-Arg ó un enlace sencillo carbono-nitrógeno, A1 es Tyr o His, A2 es D-Arg o D-Cit, A5 es He o Val, A6 es Phe, Tyr, Nal, ó Phe (Y) , en donde Y=F, Cl, Br, ó I, A8 es Asn, D-Asn, Cit, D-Cit, Gln, D-Gln, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Ala, D-Ala, Abu, D-Abu, ó Aib, A9 es His, D-His, Amp, D-Amp, Gup, ó D-Gup, A10 es Tyr, Tyr(Et), Tyr (Me); Phe (Y), en donde Y=H, F, Cl, Br ó I; Amp, His, Cha, Chg, Bpa, Dip, Trp, Trp(For), Tpi, I-Nal, 2-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe(NH2), ó Phe(N02), A11 es His, D-His, Arg, D-Arg, Cit, Har, D-Har, Amp, D-Amp, Gup ó D-Gup, A12 es Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Har, D-Har, Cit, D-Cit, Nle, ó Ala, A15 es Gly, Ala, Abu, Aib, Nle, Gln, Cit, ó His, A16 es Gln ó Arg, A19 es Ala ó Abu, A20 es His, D-His, Arg, D-Arg, ó Cit, A21 es Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Cit, ó D-Cit, A22 es Leu, Ala o Aib, A27 es Met, Leu, Nle, Abu, ó D-Arg, A28 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Ser, Asn, Asp, Ala, Abu, ó Cit, A29 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Cit, D-Cit, ó Agm, A30 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Cit, D-Cit, Agm, ó es un enlace sencillo carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno, R2 es -NH2, -NH-NH2, -NH-OH, -NHR3, -NR3R4, -OH, ó -OR3, en donde R3 y R son cualquiera de alquilo C?_?0, alquenilo C2_ ?o, alquinilo C2_?0, fenilaqluilo C-?6, -C6H5, ó -CH(C6H5)2; con la condición de que si A29 es Agm entonces A30 y R2 no se encuentran, y si A30 es Agm entonces R2 no se encuentra, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno o ambos de A11 y A20 son diferentes a Arg, D-Arg, ó Cit. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 67 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 68 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 69 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6 Amp9, Tyr (Me)10, Abu15 Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 70 [HOOC (CH2)8CO- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, A Ammpp9, Tyr (Me)10, Abu15 Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 71 [HOOCÍCH^^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2 Péptido 72 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 73 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 74 [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 • Péptido 75 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 76 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 77 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 78 [CH3(CH2)5CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 79 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 80 [HOOC(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 81 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 82 [CHsíCH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 86 [CH^CH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 87 D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Hís20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 88 [HOOCÍCHa aCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 89 [1-Nac-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 91 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 92 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 93 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, His15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 94 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29)NH2 Péptido 95 [CH3(CH2)6C0 -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH- RH(1-29).NH2 Péptido 96 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 97 [CH3(CH2)8CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 98 [CH3(CH2)?0CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH~RH (1-29) NHEt Péptido 99 [Hca -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 100 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHMe Péptido 101 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 102 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 103 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 104 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 105 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 106 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 107 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 108 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 109 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 110 [CH3(CH )6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har 9]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 111 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(1-29)NH2 Péptido 112 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Tyr(?t)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 113 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Ala8, His9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 114 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)5, Ala8, His9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (l-29)NHEt Péptido 115 [HOOC(CH2)i2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 116 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 117 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 118 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Ala8, Amp9, Phe(pN02)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 119 [HOOC(CH2)12CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Dip10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH( 1-29) NHEt Péptido 120 [HOOC(CH2)?2CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, Amp9, Phe(pN02)1(}, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 121 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste de: [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 67 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, His9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 69 D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 70 [HOOC(CH )?2CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Amp9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] GH-RH (1-29) NH2 Péptido 72 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 76 [H00C(CH2)?2C0 -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Amp9, Tyr(Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 77 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 79 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 80 [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 86 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH ( 1 -29)NH2 Péptido 95 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Orn12, Abu15, His20, Orn21, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 ).NH2 Péptido 96 [CH3(CH2)6CO -Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Ala8, His9, Tyr(Et)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 97 5. El compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [CH3(CH2) CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 2 [HOOC(CH2)4CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 3 [CHaíCHsJeCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 4 l[HOOC(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 5 [O CH^sCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle .27 D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 6 [HOOC(CH2)8CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle .27 Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 7 [CHjíCHaíioCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 8 [HOOCÍCH^xoCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 9 [CHsíCH^^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 10 [HOOC(CH2)12CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 11 [CH3(CH2)? CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 12 [HOOC(CH2)14CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 13 [CHsíCH^eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 14 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 15 [CH3(CH2)1 CO-Phe°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 16 [CH3(CH2)14CO-D-Phe°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 17 [PhAc-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 18 [PhAc-D-Arg°, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 19 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 21 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 22 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, Har -228 D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH Péptido 23 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 24 [HOOCÍCH^CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 25 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, D-Ala8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 26 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Abu8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 27 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit9, Abu15, Nle27, Har28, D-Arg29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 28 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 30 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 31 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, His10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 32 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cha10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 33 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tpi10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH Péptido 34 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2-Nal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 35 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Peptido 36 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 37 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Trp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 38 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Phe(pN02)10, Abu15, Nle27,' D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 39 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 3 -Pal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 40 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2 Péptido 41 ' [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 42 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Har12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 43' [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, -Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle 27 D-Arg28, Har 9]hGH-RH(l-29)NHEt Péptido 45 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle 27 D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 46 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Arg9, Abu15, Nle27, O-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) HEt Péptido 47 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 48 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Har9, Tyr (Me)10, Aib15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 49 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Orn12, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NHEt Péptido 50 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH (1-29) Péptido 51 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Agm29] hGH-RH (1-29) Péptido 52 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NH2 Péptido 53 [Dat-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NH2 Péptido 54 [Ipa-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) H2 Péptido 55 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Har30] hGH-RH (1-30) NHEt Péptido 56 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, D-Arg29, Har30] hGH-RH (1-30) NH2 Péptido 57 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, D-Arg30] hGH-RH ( 1-30)NH2 Péptido 58 [Hca-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)5, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30]hGH-RH (1-30) Péptido 59 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29, Agm30] hGH-RH (1-30) Péptido 60 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH Péptido 62 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Har11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 63 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Amp11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 64 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Cit11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 65 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 84 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, His20, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 85 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Cit15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 90 6 El péptido de conformidad con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste de: [CH3(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 4 [HOOC(CH2)6CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 5 [HOOC(CH2)8CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] GH-RH (1-29 )NH2 Péptido 7 [HOOC(CH2)12CO-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 11 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Cit9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 22 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, 2 -Nal10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 35 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Dip10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 36 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pN02)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) H2 Péptido 39 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29 ] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 41 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 62 7. El péptido de conformidad con la reivindicación 5 , seleccionado del grupo que consiste de; [CHaíCHj eCO-Tyr1, D-Arg2, Phe(?Cl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 4 [HOOC (CH2)8CO- Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 7 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Cit8, Arg9, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH ( 1-29 )NH2 Péptido 21 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Arg9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29]hGH-RH(l-29)NH2 Péptido 30 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Amp10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 31 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Phe(pNH2)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 37 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr(Et)10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 41 [PhAc-His1, D-Arg2, Tyr6, Har9, Bpa10, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29 )NH2 Péptido 42 [PhAc-Tyr1, D-Arg2, Phe(pCl)6, Har9, Tyr (Me)10, His11, Abu15, Nle27, D-Arg28, Har29] hGH-RH (1-29) NH2 Péptido 62 8. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 , para la producción de una composición farmacéutica para suprimir niveles de GH en un paciente en necesidad del mismo. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para suprimir niveles de IGF-I o IGF-II en el tejido tumoral de un paciente que tiene cáncer que lleva receptores para IGF-I. 10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para suprimir niveles de VEGF en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer. 11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para suprimir niveles de IGF-I en un paciente que necesite la misma. 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para suprimir niveles en suero de IGF-I en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para IGF-I. 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para suprimir levéis de GH en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para IGF-I ó GH. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 para la producción de una composición farmacéutica para bloquear receptores de GH-RH en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para GH-RH. 15. Una composición administrable farmacológicamente para la supresión de niveles de GH en un paciente que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente . 16. Una composición administrable farmacológicamente para la supresión de niveles de —IGF-I o IGF-II en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para IGF-I que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente . 17. Una composición administrable farmacológicamente para-la supresión de niveles de VEGF en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente . 18. Una composición administrable farmacológicamente para la supresión de niveles de IGF-I en un paciente que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente . 19. Una composición administrable farmacológicamente para la supresión de niveles de GH en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para IGF-I o GH que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente . 20. Una composición administrable farmacológicamente para la supresión de niveles de IGF-I en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para IGF-I que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente. 21. Una composición administrable farmacológicamente para bloquear receptores para GH-RH en un paciente que tiene un cáncer que lleva receptores para GH-RH que consiste esencialmente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 y un portador aceptable farmacológicamente .