MXPA05006812A - Agentes terapeuticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee el enantiomero S de un compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): en la que R1 representa cloro, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 representa H o fluor, y R3 representa un grupo alquilo de 2 a 4 atomos de carbono, asi como sus sales, solvatos y profarmacos aceptables para uso farmaceutico; procesos para prepara dichos compuestos; su utilidad para tratar condiciones clinicas que incluyen trastornos de lipidos (dislipidemias) asociados o no con resistencia a la insulina; y metodos para su uso terapeutico y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados novedosos de ácido (2S)-3-(4-{2-[am¡no]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipro-panoico; a procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad para tratara condiciones clínicas que incluyen trastornos de lípidos (dislipidemias), asociadas o no con la resistencia a la insulina y otras manifestaciones del síndrome metabólico; a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome metabólico, que incluye la diabetes mellitus de tipo 2, se refiere a un grupo de manifestaciones que incluyen la resistencia a la insulina, con hiperinsulinemia acompañante; posiblemente diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles fuera de rango de lipoproteínas, caracterizados típicamente por VLDL elevados (VLDL = lipoproteínas de muy baja densidad); pequeñas partículas de LDL densas, y concentraciones reducidas de HDL (lipoproteína de alta densidad), y fibrinólisis reducida. La investigación epidemiológica reciente ha documentado que individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo grandemente incrementado de morbidez cardiovascular y mortandad, sufriendo principalmente de infartos al miocardio y de ataques. En la diabetes mellitus de tipo 2, las condiciones relacionadas con la ateroesclerosis provocan hasta el 80 por ciento del total de defunciones. En la medicina clínica se tiene conciencia de la necesidad de incrementar la sensibilidad a la insulina en pacientes con el síndrome metabólico y, de esa manera, corregir la dislipidemia que se considera que provoca el avance acelerado de la ateroesclerosis. Sin embargo, en la actualidad no hay un diagnóstico umversalmente aceptado, con indicaciones farmacoterapéuticas bien definidas. El S-enantlómero del compuesto de la fórmula C siguiente: que es el ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil] propanoico, está descrito en la publicación del TCP No. WO 99/62872. Se informa que este compuesto es un modulador de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR; para un resumen de los PPAR véase T. M. Willson y coautores, J. Med. Chem. 2000, tomo 43, 527), y tiene actividad combinada de agonista de PPARcc/PPARy (Structure, 2001, tomo 9, 699, P. Cronet y coautores). Este compuesto es efectivo para tratar condiciones asociadas con la resistencia a la insulina. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora una serie de compuestos que son moduladores selectivos de PPARa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee el enantiómero S de un compuesto de la fórmula I: en la que R representa cloro, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 representa H o flúor, y R3 representa un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; así como sus sales, solvatos y profármacos, aceptables para uso farmacéutico. El término "profármaco", cuando es usado en esta memoria descriptiva, incluye los derivados del grupo ácido carboxilico que son convertidos en un mamífero, en particular un humano, al grupo ácido carboxilico o una sal o un conjugado suyos.

Se debe entender que, aunque no se desea atenerse a la teoría, se cree que la mayor parte de la actividad asociada con los profármacos se debe a la actividad del compuesto de la fórmula I al que se convierten los profármacos. Se pueden preparar los profármacos mediante metodología rutinaria, que está bien dentro de las capacidades de aquellos que sean expertos en la materia. Se conocen en la técnica diversos profármacos de carboxi. Para ejemplos de dichos derivados profármacos, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, 42: 309-396, editado por K. Widder y coautores (Academic Press, 1985). b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 Design and Application of Prodrugs, por H. Bundgaard, páginas 113-191 (1991). c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992). d) H. Bundgaard y coautores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); y e) N. Kakeya y coautores, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984. Los documentos a) a e) anteriores quedan incorporados aquí por medio de esta referencia. Los ésteres que se descomponen in vivo son apenas un tipo de profármaco de la molécula genitor. Un éster hidrolizable (o que se descompone) in vivo, de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster aceptable para uso farmacéutico que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido genitor. Los ésteres adecuados, aceptables para uso farmacéutico para el carboxi incluyen los ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metoximetilo; los esteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, pivaloiloximetilo; los ésteres de ftalidilo, los ésteres de cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; los ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-oniImetilo, por ejemplo, 5-metil-1,3-d¡oxolen-2-onilmetilo; y los ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1 -metoxicarboniloxietilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Son compuestos específicos de la invención: Ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencll]-amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico. Ácido (2S)-3-(4-{2-[(4-clorobencil()etil)amino]-2-oxoetoxi}-fen¡l)-2-etoxipropanoico. Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico. Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etiI-[4-(trifluorometil)bencilj-amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico; y Ácido (2S)-3-[4-(2-{butil-[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxi ropanoico; y sus sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico. Se debe entender que cada uno de los compuestos anteriores, individualmente, y también cualquier combinación de esos compuestos, por ejemplo, de dos, tres, cuatro o todos los compuestos anteriores, forma parte de la presente invención.

Se debe entender que la presente invención incluye las cinco modalidades en las que cada uno de los cinco compuestos anteriores, a su vez, está excluido de la reivindicación genérica a un compuesto de la fórmula I, como se describió arriba, por medio de un condicionante a ese compuesto. La presente invención incluye también modalidades en las cuales se excluye cualquier combinación de los cinco compuestos anteriores, de la reivindicación genérica a un compuesto de la fórmula I, como se describió más arriba, por medio de un condicionante para esa combinación de compuestos. En la presente memoria descriptiva se pretende que la expresión "sales aceptables para uso farmacéutico" defina, pero sin limitar, las sales de bases, tales como las sales de metal alcalino, las sales de metal alcalino-térreo, las sales de amonio, las sales con aminoácidos básicos, y las sales con aminas orgánicas, en particlar con terbutiiamina. En otro aspecto, la presente invención provee uno o más de los siguientes: Sal de terbutilamonio del ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etox¡propa-noico. Sal de terbutilamonio del ácido (2S)-3-(4-{2-[(4-clorobencil()etil)amino]-2-oxoetoxi}-fenil)-2-etoxipropanoico. Sal de terbutilamonio del ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometoxi)bencil]- amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico Sal de terbutilamonio del ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil- [4-(trifIuorometil)bencil]- amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico; y Sal de terbutilamonio del ácido (2S)-3-[4-(2-{butil~[4-(trifluorometil)benc¡I]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico. Se pueden preparar estas sales haciendo reaccionar un ácido con terbutilamina (por ejemplo, aproximadamente un equivalente molar con respecto al ácido) en un solvente, por ejemplo, un éter, por ejemplo, éter diisopropílico o éter terbutilmetílico, o un éster, por ejemplo, acetato de terbutilo, o mezclas de ellos, o a partir de una mezcla de uno de esos solventes y un antisolvente, por ejemplo, un hidrocarburo, por ejemplo, isooctano; y aislar la sal mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de filtración. Se entenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se debe entender que la presente invención comprende todas esas formas solvatadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Se debe entender que la presente invención incluye todos esos tautómeros.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN Se pueden preparar los compuestos de la invención tal como se señala más adelante. Sin embargo, la invención no está limitada a esos métodos. También se pueden preparar los compuestos como se describe para compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Se pueden llevar a cabo las reacciones de acuerdo con procedimientos comunes, o tal como se describe en la sección experimental. Se pueden preparar compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el enantiómero S de un compuesto de la fórmula II: donde R1, R2 y R3 son como se definió previamente; R4 representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, tal como se describió en el texto estándar Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edición (1999), por Greene y Wuts, con un agente desprotector. El grupo protector también puede ser una resina, tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Se pueden eliminar los grupos protectores de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia. Uno de dichos grupos protectores, es donde R4 representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi o etoxi; o un grupo arilalcoxi, por ejemplo, benciloxi; de manera que COR4 represente un éster. Dichos ésteres pueden ser reaccionados con un agente desprotector, por ejemplo, un agente hidrolizador, por ejemplo, hidróxido de litio, en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en la escala de O a 100°C, para dar compuestos de la fórmula I. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula II haciendo reaccionar un enantiómero S de un compuesto de la fórmula III: ii! en la que R4 es como se definió previamente, con un compuesto de la fórmula IV: IV en la que R1, R2 y R3 son como se definió previamente, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano; en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, una carbod iimida, por ejemplo, -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador básico, por ejemplo, 4-dimetiiaminopiridina, a una temperatura en la escala de -25°C a 150°C. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV mediante los métodos descritos en los ejemplos, o por medio de métodos análogos, conocidos por quienes tienen experiencia en la materia. Los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I, y se cree que son novedosos. Los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III son reivindicados en la presente como un aspecto más de la presente invención. Se prefieren los enantiómeros S de los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III. También se pueden preparar los compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V: en la que R1 y R2 son como se definió previamente; R es H u OR representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, con un compuesto de la fórmula VI: R3X VI en la que R3 es como se definió previamente y X es un grupo de salida, en presencia de una base, en presencia de un solvente inerte, a temperatura en la escala de -25°C a 150°C; y opcionalmente, cuando OR representa un grupo protector, eliminar el grupo protector. En particular se puede preparar un compuesto de la fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII: en la que R y R2 son como se definió previamente, con un compuesto de la fórmula VI: R3X VI en la que R3 es como se definió previamente y X es un grupo de salida, en presencia de una base, en presencia de un solvente inerte, a una temperatura en ia escala de -25°C a 150°C. Los grupos protectores OR y los agentes desprotectores están descritos en el texto estándar Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edición (1999), por Greene y Wuts, que queda incorporado aquí por medio de esta referencia. Los grupos protectores adecuados incluyen aquellos en los que OR representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi o etoxi, o un grupo arilalcoxi, tal como benciloxi. En particular, cuando OR representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo etoxi o un grupo arilalcoxi, tal como benciloxi, de manera que COOR represente un éster, entonces se pueden hacer reaccionar esos esteres con un agente desprotector, por ejemplo, un agente hidrolizante, por ejemplo, hidróxido de litio, en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en la escala de 0 a 100°C. Las bases adecuadas incluyen: hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, terbutóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, en particular hidróxido de potasio. Los solventes inertes adecuados incluyen sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpírrolidona o tolueno, y sus mezclas, en particular, sulfóxido de dimetilo. Adecuadamente, X representa bromo, cloro, OS02CH3, O-tosilo, OS02CF3, OC(0)OR, OP(0)(OR)2 u OS02OR. Particularmente X es cloro o bromo. Opcionalmente se puede usar un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, una sal de alquilamonio, por ejemplo una sal de halogenuro de tetraalquilamonio, tal como bromuro de tetrabutilamonio. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula V, en los que R es H (o del compuesto VII), haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V: en la que R1 y R2 son como se definió previamente, y OR representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, con un agente desprotector. En particular, OR representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo etoxi, o un grupo arilalcoxi, tal como benciloxi; de modo que COOR representa un éster. Dichos esteres pueden ser reaccionados con un agente desprotector, tal como un agente hidrolizante, por ejemplo, hidróxido de litio, en una mezcla de THF y agua, a una temperatura en la escala de 0 a 100°C. Los compuestos de la fórmula V, en los que OR representan un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII: en la que OR es como se definió previamente, con un compuesto de la fórmula IX: en la que R1 y R2 son como se definió previamente e Y representa un grupo de salida, por ejemplo, halo, en particular cloro, en un solvente inerte, por ejemplo, acetonitrilo o metilisobutilcetona, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, a una temperatura en la escala de 0°C a 150°C. Se cree que los compuestos de la fórmula V en los que R es H (compuesto Vil), por ejemplo el ácido (2S)-3-[4-(2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil] amino}-2-oxoetox¡)fenil]-2-etoxipropanoico; ácido (2S)-3-(4-{2-[4-clorobencilamino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico; ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(trifIuorometil)bencilamino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico; y ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(tr¡fluorometil)benciIamino}-2-oxoetoxi)feniI]propano¡co; son novedosos y están reivindicados en la presente como otra parte de la presente invención. Estos compuestos tienen la ventaja de ser sólidos y, por lo tanto, ofrecen oportunidad para la purificación y ei aislamiento durante la secuencia de reacción, si se desea. Estos compuestos también son moduladores de PPAR-alfa y/o PPAR-gamma y se cree que son útiles para tratar las indicaciones descritas aquí. También está reivindicado aquí un compuesto de la fórmula V en el que OR representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, en particular OR, representa por ejemplo un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, como metoxi, etoxi o propoxi, o un grupo arilalcoxi en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo, por ejemplo, benciloxi, por ejemplo, un compuesto de la fórmula X: en la que R1 y R2 son como se definió previamente. En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para preparar una sal aceptable para uso farmacéutico, del compuesto de la fórmula I, que comprende hacer reaccionar el ácido obtenido mediante uno de los procesos de la presente invención, con una base, opcionalmente en presencia de un solvente, y aislar la sal obtenida. De preferencia el compuesto de la fórmula I preparado mediante el proceso citado es el enantiómero (2S). De manera similar, los compuestos preferidos de las fórmulas V y X son los enantiómeros (2S). Se pueden aislar los compuestos de la invención de sus mezclas usando técnicas convencionales. Las personas con experiencia en la matearía apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención, en una alternativa y en algunas ocasiones, de una manera más conveniente, se pueden efectuar los pasos individuales del proceso, mencionados en lo que antecede, en diferente orden, y/o se pueden efectuar las reacciones individuales en diferentes etapas en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas pueden ser efectuadas sobre intermediarios diferentes a los asociados con anterioridad aquí, con una reacción particular). La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de partida, los reactivos, los intermediarios ni los productos, de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado.

PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención son administrados normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o por otras vías inyectables, o por rutas bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o por vía de inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, ya sea como un ácido libre o como una sal de adición de base, orgánica o inorgánica, aceptable para uso farmacéutico, en una forma de dosis aceptable para uso farmacéutico. Dependiendo del trastorno y del paciente que se va a tratar y de la ruta de administración, se pueden administrar las composiciones a dosis variables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de los humanos son aproximadamente de 0.0001-100 mg/kg de peso del cuerpo, de preferencia de 0.001 a 10 mg/kg de peso del cuerpo. Las formulaciones orales preferidas en particular son tabletas o cápsulas que se pueden formulara mediante métodos conocidos por quienes tengan experiencia en la materia, para proveer dosis del compuesto activo en la escala de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados aceptables para uso farmacéutico, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables para uso farmacéutico.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Los compuestos de la presente de la fórmula (I) son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la sensibilidad reducida a la insulina, inherente o inducida (resistencia a la insulina) y los trastornos metabólicos asociados (también conocidos como síndrome metabólico). Estas condiciones clínicas incluirán, pero sin limitación a ellas: obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperínsulinemia, hiperglicemia, diabetes de tipo 2 y la dislipidemia, que aparece característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, conocida también como el perfil aterogénico de lipoproteína, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos de lipoproteína de baja densidad (VLDL) elevadas, niveles altos de Apo B, niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL), con niveles bajos de partículas apoAl y niveles altos de Apo B, en presencia de partículas pequeñas, densas, de lipoproteínas de baja densidad (LDL), el fenotipo B. Es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar pacientes con hiperlipidemias combinadas o mixtas, o diversos grados de hipertrigliceridemias y dislipidemia postprandial, con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico. Se espera que el tratamiento con los compuestos de la presente disminuya la morbilidad cardiovascular y la mortalidad asociada con la ateroesclerosis, debido a sus propiedades antilipidémicas así como a sus propiedades anti-inflamatorlas. Las condiciones de la enfermedad cardiovascular incluyen macroangiopatías de diversos órganos internos, que provocan el infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva, enfermedades cerebrovasculares e insuficiencia arterial periférica en las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador a la insulina, es de esperar que los compuestos de la fórmula I prevengan o retarden el desarrollo de la diabetes de tipo 2, a partir del síndrome metabólico y la diabetes de embarazo. Por lo tanto, es de esperar que se retarde el desarrollo de las complicaciones de largo plazo asociadas con la hiperglicemia crónica en diabetes mellitus, tales como las micro-angiopatías que provocan enfermedades renales, daños retínales y enfermedad vascular periférica de las extremidades inferiores. Adicionalmente los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversas condiciones fuera del sistema cardiovascular, estén asociadas o no con la resistencia a la insulina, como el síndroma de ovarios poliquísticos, la obesidad, el cáncer y los estados de enfermedad inflamatoria, que incluye tratornos neurodegenerativos, como el daño cognoscitivo benigno, el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson, y la esclerosis múltiple. Los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la psoriasis. Es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para controlar los niveles de glucosa en pacientes que sufren de diabetes del tipo 2. La presente invención provee un método para tratar o prevenir dislipidemias, el síndrome de resistencia a la insulina y/o los trastornos metabólicos (como se los definió más atrás), que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I a un mamífero (en particular un humano) que tenga necesidad de ello. La presente invención provee un método para tratar o prevenir la diabetes de tipo 2, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero (en particular un humano) que tenga necesidad de ello. La presente invención provee un método para tratar o prevenir la ateroesclerosis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero (en particular un humano) que tenga necesidad de ello.

En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I, como un medicamento. En otro aspecto de la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina y/o de trastornos metabólicos.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Se pueden combinar los compuestos de la presente invención con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de los trastornos asociados con el desarrollo y el avance de la ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Se pueden combinar los compuestos de la invención con otro agente terapéutico que disminuye la razón LDL:HDL o un agente que provoca una disminución en el nivel de LDL-colesterol que circula. En pacientes con diabetes mellitus, también se pueden combinar los compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías. Se pueden usar los compuestos de la invención junto con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes de tipo 2, y sus complicaciones asociadas; éstas incluyen los fármacos de biguanida, por ejemplo, metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintética, amilina) y los anti-hiperglicémicos orales (éstos se dividen en reguladores de la glucosa prandial y los inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbose o voglibose o miglitol. Un ejemplo de regulador de la glucosa prandial es repaglinida o nateglinida. En otro aspecto de la invención se puede administrar el compuesto de la fórmula I o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de él, aceptables para uso farmacéutico, en asociación con otro agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero sin limitación a ellos: un agonista de PPAR-alfa y/o -gamma, o las sales, los solvatos, los solvatos de las sales o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico. Los agonistas de PPAR-alfa y/o -gamma adecuados, sus sales, solvatos, los solvatos de dichas sales o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico, son bien conocidos en la técnica. Incluyen los compuestos descritos en WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente mencionadas en la página 634), y J. Med. Chem.2000, 43, 527, todas las cuales quedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. En particular, un agonista de PPAR-alfa y/o -gamma se refiere a NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil y ciprofibrate; GW 9578, ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB-213058, GW 1929, GW 7845, G2 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. En particular un agonista de PPAR-alfa y/o -gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifeniI}etoxi)-fenil]propanoico y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Además de la combinación de la invención, se puede usar conjuntamente con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, gllbuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcllamida y tolazamida. De preferencia la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Se prefiere más que la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención junto con una, dos o más terapias existentes, descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de diabetes del tipo 2 y sus complicaciones asociadas, serán las que se conocen en la técnica y están aprobadas para uso, por los cuerpos reguladores, por ejemplo, la FDA, y pueden ser encontradas en el Libro Naranja, publicado por la FDA. Alternativamente se pueden usar dosis menores, como resultado de los beneficios derivados de la combinación. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención, en combinación con un agente que disminuya ei colesterol. Los agentes que disminuyen el colesterol, a los que se hace referencia en esta solicitud, incluyen, pero sin limitación a ellos: los inhibidores de HMG-CoA-reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-reductasa A). Adecuadamente el inhibidor de HMG-CoA-reductasa es un estatín seleccionado del grupo que consiste de atorvastatin, bervastatin, cerivastatin, dalvastatin, fluvastatin, itavastatin, lovastatin, mevastatin, nicostatin, nivastatin, pravastatin y simvastatin, o una sal aceptable para uso farmacéutico, especialmente una sal de sodio o de calcio, o un solvato de ellas, o un solvato de ellos, o un solvato de dicha sal. Un estatin particular es atorvastatin, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. Un estatin más particular es la sal de calcio de atorvastatin. Sin embargo, un estatin particularmente preferido es un compuesto que tiene el nombre químico de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[met¡l(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico [conocido también como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-¡sopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico] o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un solvato de él, o el solvato de dicha sal, aceptables para uso farmacéutico. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(met¡lsuIfonil)-amino]-p¡rimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y de sodio, están descritos en la solicitud de patente europea No. de publicación EP-A-0521471 , y en Bioorganic and Medicinal C emistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta último estatín es conocido ahora bajo su nombre genérico: rosuvastatin. En la presente solicitud, el término "agente que disminuye el colesterol" incluye también las modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, tales como los ésteres, profármacos y metabolitos, ya sean activos o inactivos. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrante de ácido biliar, por ejemplo, colestipol o colestiramina o colestagel. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema transportador de ácido biliar ¡leal (inhibidor de IBAT). Los compuestos adecuados, que poseen actividad inhibidora de IBAT han sido descritos; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/550051, EP 864 582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624, 593, EP 624594, EP 624 595 y EP 624 596; y los contenidos de esas solicitudes de patente quedan incorporados en la presente por medio de esta referencia. Las clases particulares de inhibidores de IBAT, adecuados para uso en la presente invención son las benzotiepinas, y los compuestos descritos en las reivindicaciones, en particular en la reivindicación 1, de WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882, quedan incorporados aquí por medio de la referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores de IBAT son las 1 ,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas y 1 ,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de inhibidores de IBAT la forman las 1 ,2,5-benzotiadiazepinas. Un compuesto adecuado particular, que posee actividad inhibidora de IBATA es el ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-1 , 1 -dióxido-5-fen¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-8-il-beta-D-glucopiranosi-durónico (EP 864 582). Otros inhibidores de IBAT adecuados incluyen uno de los siguientes: 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-met¡ltio-8-(N-[(R)-1'-fenil-1 '-[N'-carboximetil)carbamoil]metil)carbamo¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahi-dro- ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1 '-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-1'-fenil-1 '-[(N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-met¡ltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'- (2-sulfoetiI)carbamoil]-4-h¡drox¡bencil}-carbamo¡Imetoxi)-2,3,4,5-tetra hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1 ,-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-s ulfoetil)ca rbamoil]-4-hid roxibencil}ca rbamoilmetoxi )-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahi-dro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenM-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltlo-8-(N-{(R)-aIfa-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoiImetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-feniI-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{alfa-[N'-(2-s ulfoetil) carbamoil]-2-f luo roben cil}ca rbamoilmetoxi )-2,3, 4,5-tetra hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N '-(R)-(2-hidrox¡- 1-carboxietil )carbamo i l]bencil}ca rbamoilmetoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(R)-(2-hidroxi-1 -carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1, 1-d ioxo-3, 3-d ibuti l-5-fenil-7-meti ltio-8-{N-[(R)-a lfa-(N '-[(R)-1-[N"-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoiI]-2-hidroxietiI} carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiaze pina; 1 ,1-dioxo-3-butiI-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{alfa-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{alfa-[N'-((etoxi)(metil)fosforilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5 tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-aIfa-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilnnetoxi} 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-metiltio-1-carboxietiI)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; I1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-meteiltio-8-{N-[(R)-alfa-(N' {2-[(metil)(etii)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmeto-xi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1)1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-alfa-(N'-{(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carabamoilme-toxi}-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1 -carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-d¡oxo-3,3-dibut¡l-5-fen¡I-7-metoxi-8-[N-{(R)-alfa-[N'-(2-suIfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenciI}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N- ((R)-1 - carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-((S)-1 -carboxi-2-(R)-hidroxipropiI)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiItio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 -carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 - carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 - carboxipropil)carbamoil]bencil}car amoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a!fa-[N-((S)-1 - carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,2,5-benzotiadiazep'ma; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 - carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-aIfa-[N-(2-suIfoetil)carbamoil]-4-hidrox¡bencil}carbamo¡lmeíox¡)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-((S)-1 -carboxietiI)carbamoiI]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1 - carboxi-2-metilt¡oetil)carbamoil]bencil}carbamo¡lmetox¡)-2,3, 4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-d ioxo-3, 3-d ibutil-5-f enil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N- {(S)-1 - [N-((S)-2-hidroxi-1 -carboxietil)carbamoil]propil}car amoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 - carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamo¡Imetox¡)-2,3, 4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1 - carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoiImetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-alfa-{N-[1 -(R)-2-(S)-1 -hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carabamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2, 3,4,5, 6-pentahid roxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- ,2,5-benzotiadia- zepina; y 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-( R)-2, 3,4,5, 6-penta idrox¡ hexil)carbamoi l]b en-cil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; o una sal, un solvato o el solvato de dicha sal, o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con un aspecto adicional más de la presente invención se provee un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal, o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diiuyente o portador aceptable para uso farmacéutico, con la administración simultánea, secuencial o separada, de uno o más de los siguientes agentes, seleccionados de: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia del éster de colesterilo), por ejemplo, aquellos a los que se hace referencia en WO 00/38725, página 7, renglón 22 a página 10, renglón 17, los cuales quedan incorporados aquí por medio de esta referencia; un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo, acetidinonas, tales como SCH58235, y las que están descritas en la patente estadounidense No. 5,767,115, la cual queda incorporada aquí por medio de esta referencia; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica), por ejemplo, los descritos en Science, 282, 751-54, 1998, la cual queda incorporada aquí por medio de esta referencia; un derivado de ácido nicotínico, que incluye los productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol; un compuesto de fitosterol, por ejemplo, estañóles; probucol; un ácido omega-3-graso, por ejemplo, Omacor™; un compuesto anti-obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629); un compuesto antihipertensor, por ejemplo, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador andrenérgico, un bloqueador alfa-andrenérgico, un bloqueador beta-andrenérgico, por ejemplo, metoprolol, un bloqueador andrenérgico alfa/beta mixto; un estimulante andrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador; un antagonista de CB1 o un agonista inverso, por ejemplo, como se describió en WO 01/70700 y en EP 65635; aspirina; un antagonista de la hormona concentradora de metalina (MCH); un inhibidor de PDK; o moduladores de los receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR y RORalfa; o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento terapéutico. Los inhibidores de ACE particulares, o sus sales, solvatos, el solvato de dichas sales o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico, que incluyen los metabolitos activos, que pueden ser usados en combinación con un compuesto de la fórmula I, incluyen, pero sin limitación a ellos, los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, altiopril calcio, ancovenin, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, ciiazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodio, fosinopril, fosinopril sodio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, ¡midapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipiril, ramipirilat, espirapril, clorhidrato de espirapril, espiraprilat, espiropril, clorhidrato de espiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son: ramipril, ramiprilat, lisinopril, enlalapril y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos para uso en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de angiotensina II preferidos, sus sales, solvatos, el solvato de dichas sales o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico, para uso en combinación con un compuesto de la fórmula I incluyen, pero sin limitación a ellos: compuestos candesartan candesartan cilexetil, losarían valsarían, irbesartan, fasosarlan, telmisartan y eprosarían. Los anfagonisías de angioíensina II paríicularmeníe preferidos, o sus derivados aceptables para uso farmacéutico, adecuados para uso en la preseníe invención, son candesartan y candersartan cilexetil. Por lo tanlo, en un aspecto adicional de la invención, se provee un mélodo para el íratamiento de diabeíes del tipo 2 y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato o el solvato de dicha sal, o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. Por lo íanto, en un aspecto adicional de la invención, se provee un méíodo para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal, o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un estuche que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo o estuche que comprende: a) un compuesto de la fórmula I o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo o estuche que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes de tipo 2, y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, con la administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de ese tratamiento terapéutico.

EJEMPLOS Se llevaron a cabo mediciones por RMN con 1H y RMN con 3C, en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varian Unity plus 400, 500 o 600, operando a frecuencias de 1H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de 3C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Se efectuaron mediciones en la escala delta (d). A menos que se señale de otra manera, se dan los desplazamientos químicos en ppm, con el solvente como norma interna. Abreviaturas DMSO sulfóxido de dimetilo THF tetrahidrofurano Pd/C paladio sobre carbón DMAP dimetilaminopiridina t triplete s singulete d duplete q cuarteto m multiplete bs singulete amplio dm duplete de multiplete bt triplete amplio dd duplete de duplete EJEMPLO 1 Ácido (2S)-3-r4-(2-{ butiir2-fluoro-4-(trif luorometil)bencHlamino}- 2-oxoetoxi)fen¡H-2-etoxipropanoico ll).- (2S)-3-f4-r2-(benciloxi)-2-oxoetoxilfenil -2-etoxi-propanoato de etilo. A una solución de (2S)-2-etox¡-3-(4-hidrox¡fenil)propanoato de etilo (23.8 g, 100 mmoles), preparado como se describió en WO 99/62872) en 200 ml_ de acetonitrilo, se añadió 31.9 g (231 mmolés) de carbonato de potasio anhidro, seguidos por 17.4 ml_ (110 mmoles) de bromoacetato de bencilo; y se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente; se eliminaron por filtración las sales insolubles y se concentró al vacío la solución. Se recogió el residuo en 300 mL de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con 3 x 100 mL de NaHC03 y 100 mL de salmuera; se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío. La purificación en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente, y la recolección de fracciones puras, produjo 22.4 g (58 por ciento) de un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6. (ii).- Ácido {4-r(2S)-2,3-dietoxi-3-oxoprop¡nfenox¡)acé-tico A una solución de 22.33 g (57.8 mmoles) de (2S)-3-{4-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo en 290 mL de THF recién destilado, se añadió 3.1 g de Pd/C al 10 por ciento, y se hidrogenó la mezcla de reacción a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un tapón de Celite y se concentró al vacío el filtrado para producir 16.6 g (97 por ciento) de un aceite amarillo claro. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H). RMN con 3C (100 MHz, CDCI3): d 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7. (iii).- N-butil-N-T2-f luoro-4-(trifluorometil)bencinamina A una solución de 3.84 g (20.0 mmoles) de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído y 1.46 g (20.0 mmoles) de n-butilamina en 100 mL de metano), se añadió 4.6 mL (80 mmoles) de ácido acético y 1.51 g (24.0 mmoles) de cianoborohidruro de sodio, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante tres días. Se añadió 10 mL de agua y se concentró al vacío la mezcla. Se recogió el residuo en 125 mL de KOH 1 acuoso y 100 mL de acetato de etilo y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 100 mL de acetato de etilo y se secó la fase orgánica combinada sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna de gel de sílice pre-empacada (columna Isolute® SPE, 70 g/ 50 mL) con acetato de etilo (gradiente de 33 a 100 por ciento) en heptano, como eluyente, y la recolección de las fracciones puras, produjo 1.28 g (26 por ciento) de un aceite incoloro de baja viscosidad. R N con 1H (400 MHz, CDCI3): d 0.91 (t, 3H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 738 (m, 1H), 7.51 (m, 1H). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 14.1, 20.6, 32.4, 47.0, 49.3, 112.8 (m), 121.1 (m), 123.5 (q), 130.5-131.6 (m), 130.8 (m), 132.0 (d), 160.8 (d). (iv).- (2S)-3-r4-)2-fbutiir2-fluoro-4-(trifluorometil)-bencinamino}-2-oxoetoxi)feniH-2-etox¡propanoato de etilo A una solución de 0.598 g (2.40 mmoles) de N-butil-N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amina y 0.593 g (2.00 mmoles) de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético en 20 mL de cloruro de metileno se añadió 0.80 mL (4.6 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0.674 g (2.10 mmoles) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetramat¡luron¡o, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución resultante con 100 mL de cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con 3 x 75 mL de HCI 2M, con 2 x 75 mL de NaHC03 acuoso saturado y con 75 mL de salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 20 g/70 mL) con metanol (gradiente de 0-2 por ciento) en cloruro de metileno, como eluyente, produjo 0.785 g (74 por ciento) de un aceite blanco amarillento pálido. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 0.84-0.97 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 3H), 1.19-1.40 (m, 5H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.72 y 4.74 (2s, 2H, rotámeros), 6.70 y 6.86 (2d, 2H, rotámeros), 7.10 y 7.17 (2d, 2H, rotámeros), 7.21-7.40 (m, 3H). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 13.8, 14.3, 15.2, 20.2, 29.2, 30.9, 38.5, 42.1 (d), 44.6 (d), 46.2, 47.5, 60.9, 66.3, 67.6, 68.3, 80.4, 113.0 (m), 114.3, 114.6, 121.4 (m), 123.3 (q), 128.5 (m), 129.1 (d), 130.6, 130.6, 130.7, 131.0 (d), 131.0-132.2 (m), 156.6, 156.8, 160.3 (d), 160.5 (d), 168.5, 168.6, 172.6 (el número de picos es mayor que el número de átomos de carbono, debido a los rotámeros). (? .- ácido (2S^3-r4-(2-(buti 2-fluoro-4-tr¡fluorometm-bencil1amino}-2-oxoetoxi)fen¡n-2-etoxipropanoico A una solución de (2S)-3-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de etilo (0.748 g, 1.42 mmol) en 70 ml_ de acetonitrilo, se añadió 35 ml_ de LiOH 0.10M acuoso, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, durante la noche. Después de neutralizar con HCI al 5 por ciento, se redujo el volumen de solvente al vacío y se acidificó la fase acuosa restante con HCI al 5 por ciento y se extrajo con 3 x 100 ml_ de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con 100 ml_ de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 0.688 g (97 por ciento) de un aceite amarillo pálido. RMN con H (400 MHz, CDCI3): d 0.84-0.96 (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.21-1.40 (m, 2H), 1.45-1.66 (m, 2H); 2.88-3.11 (m, 2H), 3.29-3.46 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.73 y 4.75 (2s, 2H, rotámeros), 6.70 y 6.86 (2d, 2H, rotámeros), 7.12 y 7.18 (2d, 2H, rotámeros), 7.22-7.41 (m, 3H), 8.66 (bs, 1H). RMN con 3C (100 MHz, CDCI3): d 13.8, 15.1, 20.1, 29.2, 30.8, 38.0, 42.2 (d), 44.6 (d), 46.3, 47.5, 66.8, 67.4, 68.1, 79.8, 113.0 (m), 114.4, 114.6, 121.4 (m), 123.3 (q), 128.3 (m), 129.1 (d), 130.2, 130.7, 130.8, 131.0, (d), 131.0-132.2 (m), 156.7, 156.9, 160.3 (d), 160.5 (d), 168.8, 168.9, 175.6. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros).

EJEMPLO 2 Ácido (2S)-3-(4-(2-r(4-clorobencil)(etil)amino1-2-oxoetox¡>fen¡l)-2- etoxipropanoico (i) .- f2S)-3-(4-f2-rf4-clorobencil)(et¡naminol-2-oxoeto-xilfenil) — 2-etoxipropanoato de etilo. A una solución de 0.150 g (0.88 mmol) de N-(4-clorobencil)-N-etilamina y 0.270 g (0.91 mmol) de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxoprop¡l]fenoxi}acético en 10 mL de cloruro de metileno, se añadió 0.34 mL (1.9 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 0.320 g (1.00 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N , N, N'-N'-tetrametiluronio, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución resultante con 40 mL de cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con 50 mL de HCI al 5 por ciento, con 50 mL de NaHC03 acuoso, saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada dé gel de sílice (columna Isolute® SPE, 50 g/150 mL) con cloruro de metileno/acetato de etilo 10:1, como eluyente, produjo 0.24 g (61 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con H (500 MHz, CDCI3): d 1.05-1.24 (m, 9H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.56 y 4.58 (2s, 2H, rotámeros), 4.64 y 4.73 (2s, 2H, rotámeros), 6.75 y 6.88 (2d, 2H, rotámeros), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.24 y 7.30 (2d, 2H, rotámeros). (ii) .- ácido (2S)-3-(4-f2-r(4-clorobenc¡IHetil)am¡noT-2-oxoetoxi>fenil)-2-etoxipropanoico A una solución de 0.240 g (0.54 mmol) de (2S)-3-(4-{1 -[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoato de etilo en 30 mL de THF, se añadió 14 mL de LiOH 0.10 M acuoso, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante la noche. Después de neutralizar con HCI al 5 por ciento, se redujo el volumen del solvente al vacío y se acidificó la fase acuosa restante con HCI al 5 por ciento y se extrajo con 2 x 50 mL de cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica combinada con 50 mL de salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 2 g/14 mL) con acetato de etilo como eluyente, produjo 0.138 g (61 por ciento) de un aceite amarillo pálido. RMN con 1H (500 MHz, CDCI3): d 1.05-1.21 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.57 y 4.58 (2s, 2H, rotámeros), 4.66 y 4.73 (2s, 2H, rotámeros), 6.74 y 6.87 (2d, 2H, rotámeros), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.24 y 7.30 (d, 2H), 7.98 (bs, 1H). RMN con 13C (100 MHZ, CDCI3): d 12.3, 13.9, 15.1, 38.0, 41.2, 41.5, 47.6, 49.8, 66.7, 67.4, 68.0, 79.8, 114.5, 114.6, 128.3, 128.8, 129.1, 129.5, 130.2, 130.7, 133.3, 133.6, 135.0, 135.7, 156.7, 156.9, 168.4, 168.4, 175.5. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros).

EJEMPLO 3 Ácido (2S)-2-etoxi-3-{4-(2-{et¡lf4-(trifluorometoxi)bencinam¡no>-2- oxoetoxi)fen¡n ropanoico (i).- N-T4-(trif luorometoxpbencinacetamida A una solución de 3.46 g (57.6 mmoles) de 4-(trifluorometoxi)bencilamina en 75 mL de DMF y 10.0 g (52.3 mmoles) de ácido acético, a -10°C, se añadió 20.2 g (62.8 mmoles) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 20.0 mL (115 mmoles) de N,N-diisoprop¡letilamina; y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió 200 mL de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con 100 mL de agua, 100 mL de NaOH 0.25 M, 100 mL de NaHC03 acuoso saturado, 100 mL de agua, 100 mL de HCI 0.5 M y 100 mL de agua; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar 11.2 g (92 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con H (600 MHz, CDCI3): d 2.03 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.83 (bs, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (d, 2H). RMN con 13C (125 MHz, CDCI3): d 22.9, 42.8, 120.5 (q), 121.1, 129.0, 137.3, 148.4, 170.6. (i i).- N-et¡l-N-r4-(trif luorometoxi)benc¡namina Se disolvió 10.4 g (44.6 mmoles) de N-[4-(trifluorometox¡) bencil]acetamida en 100 mL de THF y se enfrió a -10°C. Se añadió borano (56 mL de una solución 2M del complejo de sulfuro de dimetilo en éter dietílico) y se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante 15 minutos; y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se inactivo la reacción mediante la adición cuidadosa de 30 mL de HCI al 10 por ciento a 0°C y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró al vacío. Se recogió el residuo en 200 mL de agua y 200 mL de éter dietílico y se separaron las fases. La concentración al vacío de la fase de éter dietílico produjo 1.9 g (21 por ciento) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN con 1H (300 MHz, CDCI3): d 1.28 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.86 (bs, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). (iii - (2S)-2-etoxi-3-r4-(2-(etiir4-(trifluorometoxi)ben-c¡namino>-2-oxoetoxi)feninpropanoato de etilo A una solución de 0.438 g (2.00 mmoles) de N-etil-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]amina y 0.593 g (2.00 mmoles) de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético en 20 mL de cloruro de metileno, se añadió 0.80 mL (4.6 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0.674 g (2.10 mmoles) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución resultante con 40 mL de cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con 50 mL de HCI al 5 por ciento, 50 mL de NaHC03 acuoso saturado y 50 mL de salmuera; se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 50 g/150 mL) con cloruro de metileno/acetato de etilo 10:1, como eluyente, produjo 0.57 g (58 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con 1H (500 MHz, CDCI3): d 1.08-1.28 (m, 9H), 2.88- 3.00 (m, 2H), 3.28-3.445 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.60 y 4.62 (2s, 2H, rotámeros), 4.66 y 4.74 (2s, 2H, rotámeros), 6.74 y 6.89 (2d, 2H, rotámeros), 7.08-7.27 (m, 6H). RMN con 3C (100 MHz, CDCI3): d 12.4, 14.0, 14.4, 15.2, 38.6, 41.1, 41.5, 47.5, 49.7, 61.0, 66.3, 67.7, 68.3, 80.4, 114.5, 114.6, 121.2, 121.5, 128.3, 129.5, 130.6, 130.7, 130.7, 135.6, 136.1, 148.6, 146.9, 168.1, 168.2, 172.6. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros). (¡v.- Ácido (2S)-2-etoxi-3-r4-(2-fet¡ir4-(tr¡fluorometo-xnbencillam¡no>-2-oxoetoxi)fenillpropanoico. A una solución de 0.560 g (1.13 mmoles) de (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fen¡l]propa-noato de etilo en 50 mL de THF, se añadió 25 mL de LiOH 0.10 , y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante la noche. Después de neutralizar con HCI al 5 por ciento se redujo el volumen de solvente al vacío y se acidificó la fase acuosa restante con HCI al 5 por ciento y se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 10 g/70 mL) con acetato de etilo como eluyente, produjo 0.457 g (87 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con 1H (500 MHz, CDCI3): d 1.08-1.23 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.60 y 4.62 (2s, 2H, rotámeros), 4.67 y 4.75 (2s, 2H, rotámeros), 6.75 y 6.89 (2d, 2H, rotámeros), 7.09-7.27 (m, 6H). RMN con 3C (100 MHz, CDCI3): d 12.4, 14.0, 15.2, 37.8, 41.2, 41.6, 47.5, 49.7, 67.0, 67.6, 68.2, 79.8, 114.6, 114.8, 121.2, 121.5, 128.3, 129.5, 129.9, 130.8, 130.8, 135.4, 136.0, 148.7, 148.8, 156.9, 157.0, 168.3, 168.3, 174.2. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros).

EJEMPLO 4 Ácido (2S)-2-etoxi-3-r4-(2-{et¡ir4-(trifluorometil)benciHam¡no}-2- oxoetoxi)fenillpropano¡co (2S)-2-6toxi-3-f4-(2-fetiir4-(trifluorometil)bencin amino}-2-oxoetoxi)propanoato de etilo A una solución de 0.213 g (1.05 mmol) de N-etil-N-[4- (trifluorometil)bencil]amina y 0.296 g (1.00 mmol) de ácido {4-[(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético en 10 mL de cloruro de metileno, se añadió 0.40 mL (2.3 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0.337 g (1.05 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución resultante con 90 mL de cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con 2 x 50 mL de HCI al 5 por ciento, con 2 x 50 mL de NaHC03 acuoso saturado y con 50 mL de salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre- empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 50 g/150 mL) con metanol (gradiente: 0-1 por ciento) en cloruro de metileno como eluyente, produjo 0.339 g (70 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.06-1.24 (m, 9H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.28-3.44 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.64, 4.67 y 4.74 (3s, 4H, rotámeros), 6.71 y 6.88 (2d, 2H, rotámeros), 7.10 y 7.17 (2d, 2H, rotámeros), 7.30 (d, 2H), 7.52 y 7.57 (2d, 2H, rotámeros). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 12.3, 13.9, 14.3, 15.1, 38.5, 41.2, 41.7, 47.8, 49.9, 60.8, 66.2, 67.6, 68.2, 80.3, 114.4, 114.5, 125.5 (m), 125.8 (m), 127.1, 128.2, 129.2-130.6 (m), 130.5, 130.6, 130.6, 141.0, 141.5, 156.6, 156.8, 168.1, 168.2, 172.5. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros. No se informó el carbono trifluorado). (¡i).- Ácido (2S)-2-etoxi-3-r4-(2-fetiir4-(trifluorometil) bencniamino)-2-oxoetoxi)fen¡llpropanoico A una solución de 0.308 g (0.64 mmol) de (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoato de etilo en 32 mL de acetonitrilo, se añadió 16 mL de LiOH 0.10 M acuoso, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante la noche. Después de neutralizar con HCI al 5 por ciento se redujo el volumen del solvente y se diluyó la fase acuosa restante con agua y LiOH 0.10 M acuoso (hasta un volumen total de 100 mL, pH alrededor de 10), y se lavó con 2 x 100 mL de éter dietílico. Se acidificó la fase acuosa con HCI al 5 por ciento y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada, con 100 mL de HCI al 5 por ciento y 100 mL de salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 0.279 g (96 por ciento) de un aceite incoloro. MN con 1H (400 MHz, CDCI3): d 1.08-1.24 (m, 6H), 2.88-3.12 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.66, 4.67, 4.690 y 4.76 (4s, 4H, rotámeros), 6.72 y 6.89 (2d, 2H, rotámeros), 7.12 y 7.19 (2d, 2H, rotámeros), 7.32 (d, 2H), 7.53 y 7.58 (2d, 2H, rotámeros), 8.08 (bs, 1H). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 1|2.3, 13.9, 15.1, 38.0, 41.4, 41.9, 48.0, 50.1, 66.8, 67.5, 68.1, 79.8, 114.5, 114.7, 125.6 (m), 125.9, 127.2, 128.2, 129.2-130.6 (m), 130.2, 130.7, 130.8, 140.8, 141.3, 156.7, 156.9, 168.6, 168.6, 175.5. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros. No se informó el carbono trifluorado).

EJEMPLO 5 Ácido (2S)-3-r4-(2-f butiir4-(triflu prometí l)benc¡l]amino}-2- oxoetoxi)fen¡n-2-etoxi ropanoico (i).- (2S -3-r4-(2- buti[r4-(trifluoromet¡nbencinaminol-2-oxoetoxi)fenil1-2-etoxipropanoato de etilo. A una solución de 0.486 g (2.10 mmoles) de N-butil-N-[4-(trifluorometil)bencil]amina y 0.593 g (2.00 mmoles) de ácido {4- [(2S)-2,3-dietoxi-3-oxopropil]fenoxi}acético en 20 mL de cloruro de metileno, se añadió 0.80 mL (4.6 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0.674 g (2.10 mmoles) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución resultante con 80 mL de cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con 3 x 50 mL de HCI al 5 por ciento, con 2 x 50 L de NaHC03 acuoso saturado y con 50 mL de salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación en una columna pre-empacada de gel de sílice (columna Isolute® SPE, 70 g/ 50 mL) con metanol (gradiente 0-1 por ciento) en cloruro de metileno, como eluyente, y la recolección de las fracciones puras, produjo 0.355 g (35 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con H (400 MHz, CDCI3): d 0.82-0.93 (m, 3H), 1.09-1.17 (m, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.44-1.61 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.96 (m, 1 H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.64, 4.68 y 4.75 (3s, 4H, rotámeros), 6.72 y 6.87 (2d, 2H, rotámeros), 7.10 y 7.17 (2d, 2H, rotámeros), 7.29 (d, 2H), 7.51 y 7.56 (2d, 2H, rotámeros). RMN con 13C (100 MHz, CDCI3): d 13.5, 14.0, 14.9, 19.9, 29.0, 30.5, 38.3, 45.9, 46.7, 48.1, 50.1, 60.6, 66.0, 67.3, 67.9, 80.1, 114.2, 114.3, 125.3 (m), 125.6 (m), 126.9, 127.9, 128.8-130.5 (m), 130.2, 130.3, 130.4, 141.0, 141.4, 156.5, 156.7, 168.1, 172.2. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros. No se informó el carbono trifluorado).

(¡H.- Ácido (2S)-3-r4-(2-{butiir4-(tr¡fluoromet¡nbenc¡n amino}-2-oxoetox0fenin-2-etoxipropanoico A una solución de 0.311 g (0.61 mmol) de (2S)-3-[4-(2-{but¡l[4-(trifluorometil)benc¡I]am¡no}-2-oxoetoxi]fenil]-2-etox¡propano-ato de etilo en 30 mL de acetonitrilo, se añadió 15 mL de LiOH 0.10 M acuoso, y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante la noche. Después de acidificación con HCI al 5 por ciento se extrajo la mezcla con 3 x 100 mL de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada con 100 mL de HCI, 100 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 0.232 g (79 por ciento) de un aceite incoloro. RMN con 1H (400 Hz, CDCI3): d 0.84-0.94 (m, 3H), 1.10-1.19 (m, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.66-4.69 y 4.76 (3s, 4H, rotámeros), 6.72 y 6.88 (2d, 2H, rotámeros), 7.12 y 7.19 (2d, 2H, rotámeros), 7.30 (d, 2H), 7.53 y 7.59 (2d, 2H, rotámeros), 8.27 (bs, 1H). RMN con 3C (100 MHz, CDCI3): d 13.8, 15.1, 20.1, 29.2, 30.7, 38.0, 46.3, 47.0, 48.4, 50.4, 66,7, 67.4, 68.1, 79.8, 114.5, 114.6, 125.6 (m), 125.9 (m), 127.1, 128.2, 129.2-130.5 (m), 130.2, 130.7, 130.8, 140.8, 141.2, 156.7, 156.9, 168.8, 175.6. (El número de picos es mayor que el número de átomos de carbono debido a los rotámeros. No se informó el carbono trifluorado).

ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se probaron los compuestos de la invención en los análisis descritos en WO 03/051821. Los compuestos de la fórmula I tienen una CE50 de menos de 0.1 pmol/l para PPARcc y compuestos particulares tienen una CE5o(PPARy):CE50(PPARa) menor que 0.01 pmol/l. Adicionalmente, en compuestos particulares, la razón de CE50(PPARy):CE50(PPARa) es mayor que 150:1. Se cree que esta razón es importante con respecto a la actividad farmacológica de los compuestos y a su perfil terapéutico. Además, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades DMPK (de metabolismo de fármaco y farmacocinéticas) mejoradas; por ejemplo, exhiben estabilidad metabólica mejorada ¡n vitro. Los compuestos tienen también un perfil toxicológico promisorio. Las CE50 de los ejemplos para PPARa humana son: Ejemplo 1 0.001 pmol/l; Ejemplo 2 0.003 pmol/l; Ejemplo 3 0.003 pmol/l; Ejemplo 4 0.005 pmol/l; y Ejemplo 5 0.003 pmol/l.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1.- El enantiómero S de un compuesto de la fórmula I: en la que R representa cloro, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 representa H o flúor y R3 representa un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, así como sus sales, sus solvatos y sus profármacos aceptables para uso farmacéutico.

2.- Un compuesto caracterizado porque está seleccionado de: ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amino}- 2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico; ácido (2S)-3-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico; ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico; ácido (2S)-2-etox¡-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico; y ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[4-trifluorometil)bencil]am¡no}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico; y sus sales y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico.

3. - Ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[2-fluoro-4-(trifluorometil) bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

4. - Ácido (2S)-3-(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

5. - Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometox¡) bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

6.- Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{etil[4-(trifluorometil) bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]propanoico y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

7. - Ácido (2S)-3-[4-(2-{butil[4-(trifluorometil)bencil] amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

8. - Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables para uso farmacéutico.

9.- Un método para tratar o prevenir trastornos de lípidos (dislipidemia), asociados o no con resistencia a la insulina, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a un mamífero que tenga necesidad de ello.

10.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de lípidos (dislipidemia), asociados o no con resistencia a la insulina.

11. - Un método para tratar o prevenir diabetes del tipo 2, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a un mamífero que tenga necesidad de ello.

12. - Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el enantiómero S de un compuesto de la fórmula II: en la que 1, R2 y R3 son como se definió previamente, y R4 representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, con un agente desprotector.

13.- Un compuesto de la fórmula II: en la que R1, R2 y R3 son como se definió previamente, y R4 representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico.

14.- Un compuesto de la fórmula III: en la que R4 representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico.

15.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V: en la que R1 y R2 son como se definió previamente, y R es H o OR representa un grupo protector para un grupo hidroxi carboxílico, con un compuesto de la fórmula VI: R3X VI en la que R3 es como se definió previamente y X es un grupo de salida, en presencia de una base, en presencia de un solvente inerte, a una temperatura en la escala de -25°C a 150°C y, opcionalmente, cuando OR representa un grupo protector, eliminar el grupo protector.

16. - Un compuesto de la fórmula V, caracterizado porque está seleccionado de: ácido (2S)-3-[4-(2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetoxi)fenil]-2-etoxipropanoico; ácido (2S)-3-(4-{2-[4-clorobencilamino]-2-oxoetoxi}fenil)-2-etoxi propanoico; ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(trifluo rom etoxi)benci lamín o}-2-oxoetoxi)fen¡l]propanoico; y ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(trifluorometil)bencilamino]-2-oxoetoxi)fenil]propanoico.

17. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el avance de la ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.

18. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con otro agente modulador de PPAR.

19. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con un agente que baja el colesterol.

20.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

21. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con atorvastatin o con una sal, un solvato, una forma cristalina o un profármaco de él, aceptables para uso farmacéutico.

22. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con rosuvastatin o con una sal de él, aceptable para uso farmacéutico.

23. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, combinado con un inhibidor de IBAT.

24. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el inhibidor de IBAT está seleccionado de uno de los siguientes: 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-1'-fenil-1'-[N'-carboximetil)carbamoil]metil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-met¡ltio-8-(N-[(R)-alfa-[N'-(carboxi metil)carbamoil]-4-h id roxi encil)carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metilt¡o-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'- (2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamQilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5 benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-but¡l-3-etil-5-fenil-7-metilt¡o-8-(N-[(R)-1'-fen¡l-1'-[(N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro 1 ,5-benzotiazepina; 1 -dioxo-S.S-dibutM-S-fenil^-metiltio-S-CN-ttR^alfa-ÍN'-^-sulfoeti carbamoni^-hidroxibencilJ-carbamoilmetox ^.S^.S-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1 ,-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamo¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metilt¡o-8-(N-[(R)-aifa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5 benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metilt¡o-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]benc¡l}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5 benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3I3-dibutil-5-fen¡[-7-metilt¡o-8-(N-{aifa-[N'-(2-sulfoetil)carbamoiI]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1-d ioxo-3, 3-d ibutil-5-feni l-7-metiltí o-8-(N-{(R)-alf a-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-aIfa-(N'-[(R)-1-[N"-(R)-(2-hidroxi-1 -carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbarnoil)-bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{alfa-[N'-(carboxi-metil)carbamoil]bencil}carbamo'ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{alfa-[N'-((etoxi)-(metil)fosforilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; ,1-dioxo-3-butil-3-eti]-5-fenil-7-metiItio-8-{N-[(R)-alfa-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3, 4,5-tetrahidro- ,5-benzotiazepina; ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N'-(2-metiltio-1 - carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-alfa-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metilt¡o-8-{N-[(R)-alfa-(N'-{(met¡I) (hidrox¡)fosfor¡I]etil}carbamo¡l)-4-h¡drox¡benc¡l]carbamoilmetoxi}-2,3, 4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-d¡oxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-metiitio-8-(N-{(R)-alfa-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1 -carboxieti l)carbamoil] be ncil}carbamoi lmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-aIfa-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-h¡droxi encil}carbamoilmetox¡]-2,3!4,5-tetra-hidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibut¡l-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxi encil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-h¡droxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibut¡l-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxi encil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- ,2,5-benzotiadiazepina; ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi encil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibut¡l-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropii)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1- carboxietil)carbamo¡l]bencil}carbamo¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropiI)carbamoil]benciI}carbamoilmetoxi)-2,3, 4,5-tetrahidro- ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- idro-1 ,2,5- enzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carbamoiImetoxi)-2,3,4,5-tetra hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-{(S)-1- [N-((S)-2-hidroxi-1 -carboxietil)carbamoil] ropil}carbamoil]-bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S)-alfa-{N-[1-(R)-2-(S)-1 -hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoi!}-4- hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadia-zepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; y 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-( R)-4-(R)-5-(R)-2, 3,4,5, 6-pentahidroxi hexil)carbamoi l]ben cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; o una sal, un solvato o el solvato de dicha sal, o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico.