MXPA05006755A - Procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de consumo oral mediante una combinacion de tecnicas de granulacion y recubrimiento utilizando sustancias fundentes y polimeros de liberacion controlada y producto obtenido a partir del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con procesos de obtención de composiciones destinadas a la administración oral de principios activos o substancias de sabor desagradable, llevándose a cabo una combinación de sistemas de recubrimiento con un mejor resultado de enmascaramiento del sabor, aunado a una granulometría que disminuye considerablemente la sensación arenosa en la boca, disminuyendo sustancialmente el rechazo del sujeto a la composición. Dicho proceso consiste en la combinación de dos técnicas de granulación o de recubrimiento, las cuales se encuentran descritas en literatura de uso común en el medio de la tecnología farmacéutica, pero que a la fecha no se han utilizado de manera conjunta de la manera en como se describe mas adelante. Una de las técnicas a combinar se conoce como granulación por fundido con ceras o substancias fundentes y la otra se conoce como recubrimiento de película. Siendo otro objeto de esta invención el producto obtenido a través de dicho proceso.

Description

PROCEDIMIENTO DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR DE PRINCIPIOS ACTIVOS O COMPUESTOS DE CONSUMO ORAL MEDIANTE UNA COMBINACIÓN DE TÉCNICAS DE GRANULACIÓN Y RECUBRIMIENTO UTILIZANDO SUSTANCIAS FUNDENTES Y POLÍMEROS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y PRODUCTO OBTENIDO A PARTIR DEL MISMO.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con procesos de obtención de composiciones destinadas a la administración oral de principios activos o substancias de sabor desagradable.

Ciertos principios activos presentan propiedades organolépticas como sabor extremadamente amargo, llegando a ser desagradables, razón por la cual son poco aceptables por ejemplo para la preparación de formulaciones pediátricas .

Por las razones anteriores el enmascaramiento de sabor llega a ser trascendental y se convierte en el problema a resolver como objeto principal en esta invención, siendo un gran aporte el evitar el rechazo de medicamentos por parte del consumidor debido al sabor desagradable en las formulaciones vía administración oral .

Actualmente existen sistemas de enmascaramiento de sabor para hacer aceptable el consumo de principios activos extremadamente amargos, pero que en un alto porcentaje llegan a ser ineficientes .

En la presente invención se lleva a cabo una combinación de sistemas de recubrimiento con un mejor resultado de enmascaramiento del sabor, aunado a una granulometría que disminuye considerablemente la sensación arenosa en la boca, disminuyendo sustancialmente el rechazo del sujeto a la composición. Por lo que a continuación se describen las ventajas del proceso propuesto denominándose " Proceso de recubrimiento combinado (P C) respecto a los documentos que a continuación se describen.

ANTECEDENTES DEL INVENTO El documento de Patente WO 2004/058137 A2 menciona un procedimiento en el que se mezcla la sustancia activa con un fundente a una temperatura superior a su punto de fusión, haciendo una dispersión líquida fluida para su posterior atomización en un medio con temperatura menor a la temperatura de fusión del fundente, provocando un cambio de fase y la formación de partículas de fármaco-fundente.

Por otra parte el proceso propuesto PRC comprende dos etapas . En una de ellas existe una asociación activo fundente, a través de la cual se tiene la ventaja de que no debe preparase una dispersión fluida líquida necesaria para su posterior atomización y tampoco se necesita un equipamiento de rociado con aditamentos especiales para poder conducir mezclas fluidas fundidas a través de ductos y además las cantidades de fundentes requeridos son sustancialmente menores. La segunda etapa del proceso PRC comprende el proceso de recubrimiento por película de un sustrato usando polímeros .

El WO 2004/058137 A2 describe que la mezcla contiene del 60 a 80 % de composición en sustancia fundente, a diferencia del proceso PRC que esta invención propone solo requiere del 2 al 25 %.

De manera adicional, el producto descrito en el documento de referencia forma matrices que limitan la difusión de sustancia activa, pero no la impiden, haciendo este tipo de recubrimientos no muy funcionales para fórmulas que deban permanecer en forma de suspensión líquida durante varios días. Y además de la composición, las tecnologías aplicables son substancialmente distintas como se apreciará mas adelante en la descripción del proceso PRC que la invención propone.

Con respecto al documento de patente WO 2004/022037 Al, se describe un proceso de recubrimiento donde se realiza una aplicación de una mezcla de uno o varios polímeros catiónicos con una o varias sustancias activas y esta mezcla se aplica sobre núcleos inertes.

Cabe hacer notar que en el proceso solicitante PRC no es necesario aplicar sobre núcleos inertes la mezcla, y tampoco es necesaria realizar la mezcla de polímero-activo de manera conjunta en el mismo solvente, además el proceso PRC no se limita al uso de polímeros catiónicos sino que pueden usarse otros tipos de fumógenos. Por otra parte, el WO 2004/022037 Al, describe una composición con relación activo polímero menor de 1:2 y de manera particular una relación de aproximadamente 1:1.75, expresando en los ejemplos que la concentración de activos es de 11 a 15 %; mientras que en el proceso PRC la relación de activo: polímero puede ser de 1:0.25 a 1:1 con un grado de enmascaramiento de sabor muy superior al alcanzable con el solo uso de recubrimiento con polímeros acrílicos .

Es importante señalar que la técnica descrita en el documento WO 2004/022037 hace uso de hasta 7 veces más polímero que el polímero requerido por el proceso PRC. Por otra parte, la cantidad de polímero requerido descrito, implica que el tamaño de las partículas obtenidas al final del proceso sea muy grande, o bien se requiera de una cantidad muy grande de núcleos inertes, obteniendo por lo tanto un producto con relativamente baja concentración de sustancia activa; mientras que por el proceso PRC las partículas obtenidas pueden tener un tamaño medio de 150 a 350 mieras con una concentración de activo de 40 a 75 % para sustancias activas amargas como claritromicina.

Por lo que se refiere a la patente MX 214521 en este documento se describe un proceso que lleva a cabo la preparación de micro esferas con activo en una dispersión líquida, donde se utilizan solventes orgánicos además de calentamiento, con los riesgos que esto implica. Además el costo del proceso debe ser significativo ya que la relación de solvente a activo es de más de 100 mL de solvente por gramo de activo procesado. Este es un proceso caro no solo por el costo de solventes y su recuperación, sino por el tamaño de los equipos requeridos para reproducir en escala comercial la formación mostrada.

El proceso de esta invención es laborioso ya que involucra etapas de dispersión, calentamiento, enfriamiento, filtración y secado. Y no se tiene muy buena reproducibilidad (de 45 a 65 % de valoración de sustancia activa empleando el mismo sistema) .

El proceso PRC puede llevarse a cabo sin utilizar solventes orgánicos. Las operaciones involucradas son menos laboriosas y los equipos utilizados son de menor tamaño.

Además los fundamentos de proceso son muy diferentes al de microencapsulación.

El documento WO 2004/058137 A2 Aventis Pharma S.A. describe un procedimiento de enmascaramiento de sabor en donde se menciona una composición para dosificación oral de una sustancia activa con sabor margo que comprende la sustancia activa mezclada con, con composición de 15 a 39 % de principio activo, mezclado con 60 a 80 % de un éster de glicerol o de u ácido graso, eventualmente adicionado con cera. La composición descrita se obtiene mediante un procedimiento de recubrimiento.

Se lleva a cabo la preparación de la composición por medio de la mezcla del principio activo con ester de glicerol fundido, adicionado con otros excipientes, la mezcla fluida es pulverizada por un tubo bifluido, en lo alto de una torre en la cual eventualmente se introduce a contra flujo una corriente gaseosa fría ocasionando la solidificación de gotitas pulverizadas. El dispositivo esta dotado de preferencia de un lecho fluidizado que permite recuperar las partículas y mejorar la rapidez de solidificación, en donde la mezcla fundida introducida en el tubo bifluido es calentada entre 60 y 100 °C.

En donde la granulometría del producto obtenido medida por tamizado varia, obteniéndose del 27% de las partículas comprenden entre 0 y 100 mµ, el 50 % de las partículas comprende entre 100 y 315 mµ, el 16 % de las partículas comprende entre 315 y 500 mµ, y el 7% de las partículas superiores llega a ser de 500 mµ.

Por otra parte en el documento de patente WO 2004/022037 Al se mencionan formas de dosificación enmascaradas y procedimientos para su preparación, en donde se muestra que las formas de dosificación enmascaradas utilizan cantidades mínimas de polímero enmascarante de sabor, en donde el procedimiento incluye disolver o dispersar uno ó más medicamentos y uno ó más polímeros catiónicos en un disolvente y cargar una solución y una dispersión de uno o más medicamentos y uno o más polímeros catiónicos sobre un núcleo inerte, empleando técnicas conocidas en el estado de la técnica como lo es el recubrimiento por rociado; en donde la proporción en peso del medicamento a polímero es menor de uno a dos .

Siendo obtenida una proporción en peso de medicamentos a polímero de 1:1.7 y el núcleo de tamaño de partícula es mayor a 100 mieras.

Como otra opción para enmascarar el sabor desagradable de los medicamentos amargos se encuentra la patente MX 214521 en la cual se involucra la utilización de tres fases, siendo la primera una fase de material de núcleo del medicamento a ser encapsulado; como segunda fase, una fase de material de recubrimiento de la sustancia, la cual finalmente formara el recubrimiento; y la última fase, una fase líquida, en la cual se dispersan o disuelven los materiales de núcleo y de recubrimiento.

Según esta invención las microcapsulas se preparan al mezclar primero el medicamento seleccionado, un primer material polimérico para servir como el recubrimiento, y un segundo material polimérico para promover la separación de fases, en un solvente orgánico no polar. El mezclado se conduce de preferencia, junto con agitación o revoltura usando cualquier numero de medios convencionales .

En esta propuesta es importante elegir las cantidades relativas de medicamento y primer material polimérico, en donde las cantidades relativas son tales que las microcapsulas contienen aproximadamente 30% en peso a 65% del primer material polimérico, de preferencia de 40% a 60% en peso del primer material polimérico, y muy preferiblemente de 45% a 55% en peso del primer material polimérico, siendo a estos niveles de recubrimiento el enmascaramiento de sabor efectivo del medicamento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención resuelve el problema del enmascaramiento de sabor amargo al proponer un proceso de fabricación de micro granulos de principios activos o compuestos de consumo oral tales como la claritromicina; los cuales han sido procesados para obtener un producto con sabor enmascarado el cual es aceptable para su consumo por vía oral .

La Claritromicina es un macrólido derivado de la Eritromicina, este macrólido tiene propiedades terapéuticas excelentes como antibiótico y su uso es especialmente recomendado para ciertos cuadros clínicos para infantes y para adultos mayores. Sin embargo su sabor extremadamente amargo hace que su ingestión por vía oral no sea muy aceptable .

Con el proceso de la presente invención es posible obtener granulos de claritromicina de tamaño promedio aceptable (menores a 300 mieras) con un sabor amargo inexistente durante al menos 3 minutos después de haberlos ingerido en una suspensión que después de haberse reconstituido debe mantenerse con buenas características de enmascaramiento de sabor durante al menos 15 días .

De conformidad con la presente invención, el proceso consiste en la combinación de dos técnicas de granulación o de recubrimiento, las cuales se encuentran descritas en literatura de uso común en el medio de la tecnología farmacéutica, pero que a la fecha no se han utilizado de manera conjunta de la manera en como se describe mas adelante. Una de las técnicas a combinar se conoce como granulación por fundido con ceras o substancias fundentes y la otra se conoce como recubrimiento de película.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Hasta este momento no existe registro del uso de la combinación de ambas técnicas ya que regularmente se considera a la granulación con ceras y al recubrimiento por película como procesos independientes enfocados principalmente hacia granulación de activos para facilitar su procesamiento posterior, para mejorar la estabilidad de los medicamentos, para regular o controlar la liberación de los fármacos una vez que se han ingerido o para mejorar la apariencia del producto final, etc. Pero nunca han sido usados de manera conjunta con el fin de enmascarar el sabor de substancias y hacerlas aceptables para su consumo oral.

El resultado de usar ambas técnicas tiene como consecuencia lograr un nivel de enmascaramiento de sabor que a la fecha no ha sido posible obtener con cada una de estas técnicas usadas de manera independiente. De tal modo que al utilizar ambas técnicas de manera concertada el resultado final es mucho más eficaz que cualquiera de ellas usadas por separado. Existen ciertos puntos en los que es necesario considerar cuidados especiales, los cuales serán descritos, con el fin de que la técnica expuesta sea funcional .

La invención se aclarará mediante el siguiente ejemplo, mismo que se pretende sea puramente ejemplificativo de la invención.

"PROCEDIMIENTO DE ENMASCARACIÓN PRC" Granulación con cera. En un equipo de la marca comercial Glatt modelo GPCG 1.1 equipado con los aditamentos para el procesamiento denominado por el fabricante del equipo como rotoprocess, se introduce una mezcla de 680 g de claritromicina con 120 g de una cera de nombre comercial "Precirol" ambos previamente tamizados a través de una malla del número 30 y se inicia el proceso de granulación de la mezcla de polvos pasando una corriente de aire caliente a 80-90 °C con un flujo de 50 a 80 m3/h, con una velocidad de rotación del disco de 100 a 200 revoluciones por minuto, ajusfando la distancia del borde exterior del disco giratorio hacia la pared del contenedor de tal forma que el movimiento inducido en el material sea homogéneo (sin zonas muertas) .

Cuando la temperatura del producto alcanza de 50 a 54 °C y la temperatura de salida de aire llega de 45 a 48 °C, la cera funde y se asocia de manera muy estrecha al activo formando matrices muy homogéneas detectándose un cambio muy favorable en el patrón de flujo del material en el interior del equipo.

Una vez formadas las matrices la velocidad del disco se incrementa a 400-1000 revoluciones por minuto y se baja la temperatura de entrada de aire a 60 °C. Estas condiciones se mantienen durante 5 minutos para uniformar el tamaño de las nuevas partículas formadas.

Posteriormente las nuevas partículas formadas se enfrían de tal forma que la temperatura de producto baje a 35 °C en un lapso aproximado de 30 minutos. La velocidad de enfriamiento debe seguir una pendiente descendente constante con el fin de mantener la uniformidad del tamaño final de las partículas el cual será de 100 a 180 mieras El producto obtenido se descarga del equipo y se tamiza el material obtenido a través de una malla del No. 40 o del No. 60, después de esto el material se guarda en contenedores herméticamente cerrados al resguardo de la luz y la humedad.

Observaciones al recubrimiento con cera: En esta descripción se ejemplifica el proceso de granulación en un equipo Glatt CPCG 1.1 pero dicha granulación puede realizarse en cualquier equipo similar de granulación que cuente con control de temperatura tal como uno de alto corte "high shear" , un mezclador planetario, o recubridor por aspersión por fundido en caliente " ot melt coating" con los mismos o diferentes principios de operación, con el mismo o diferente tamaño, siempre que pueda garantizarse un producto de características homogéneas durante y al final del proceso.

En la asociación de claritromicina con Precirol existe una incorporación muy estrecha del material que funde y la sustancia activa que se granula porque la cera utilizada tiene la propiedad de solubilizar parcialmente al activo, sin embargo el proceso no es limitativo y funciona por igual con substancias donde no exista solubilidad entre los componentes involucrados como por ejemplo al granular claritromicina con polietilen glicol 20000 fundido.

En la descripción se menciona recurrentemente la palabra "cera" para describir a la sustancia que funde y sirve de vehículo para la granulación. Sin embargo el procedimiento abarca el uso de cualquier material susceptible de fundir y asociarse a substancias activas, independientemente de las características químicas y de solubilidad, hidrofilicidad o hidrofobicidad de esta sustancia fundente.

Recubrimiento de película Se lleva a cabo en un equipo marca Hüttlin modelo Unilab 5 TJ el cual opera bajo condiciones de lecho fluido con flujo de aire de entrada tangencial el cual está equipado con varias pistolas de aspersión a través de las cuales fluye un líquido que contiene el material de recubrimiento que será asperjado o rociado sobre núcleos que se encuentran suspendidos en el interior de este equipo debido a un flujo ascendente de aire.

Mediante la generación de vacío en el equipo, se introducen 500 g de núcleos de claritromicina-precirol obtenidos en la etapa de granulación por fundido descritos en este documento. El tamaño de tazón más apropiado del equipo utilizado para manejar la cantidad de material expuesta, es el de 2 litros de capacidad.

Los núcleos se precalientan durante 2 a 10 minutos con un flujo de aire de 90 a 150 m3/h y con temperatura de entrada de aire de 45 a 65 °C.

Se inicia la aspersión de una suspensión de 5 al 15 % en agua de un polímero comercial Eudragit EPO con un flujo de cobertura de 10 g/min con presión de pulverización de 0.4 a 2.5 bar con presión de icrocli a de 0.1 a 1.0 bar, con frecuencia de sacudido de filtro dinámico de un pulso cada 2 segundos, velocidad de entrada de aire de 150 a 250 m3/h y temperatura de entrada de aire de 45 a 65 °C.

Durante el proceso se debe incrementar el flujo de aire conforme el sistema lo demande, de tal forma que se mantenga un patrón de movimiento homogéneo de las partículas sin zonas muertas y se ajusta el flujo de cobertura para mantener la temperatura de producto entre 20 y 40 °C.

Aplicar la cantidad de cobertura necesaria para tener una proporción de 0.1 a 3.0 g de polímero Eudragit EPO por cada gramo de sustancia activa. Para claritromicina una proporción de 0.5 a 1.0 de polímero por cada gramo de activo es suficiente para lograr un excelente enmascaramiento de sabor.

Descargar el equipo mediante la inducción de presión positiva en su interior, recibiendo el producto en un contenedor con filtro y tamizar las partículas obtenidas a través de una malla del No. 20 o No. 40.

Las partículas obtenidas con un tamaño promedio de 200 a 350 mieras pueden utilizarse para formular cualquier forma farmacéutica de suministro oral de acuerdo a las necesidades particulares de especificación de producto final .

Observaciones al recubrimiento por película Anteriormente se menciona el uso de un equipo de lecho fluido tipo Hüttlin, pero el proceso es extensible a cualquier proceso de recubrimiento por película utilizando equipos como Glatt, Aeromatic o cualquiera con igual o diferente principio de operación siempre que se efectúe un recubrimiento de película en cualquier tamaño de equipo.

Se menciona también el empleo del polímero Eudragit EPO como fumógeno en el proceso descrito, pero el proceso es extensible a cualquier fumógeno aplicado por proceso de recubrimiento de película el cual modifique las propiedades de liberación o difusión de sabor amargo de partículas preparadas previamente mediante el proceso de granulación con substancias fundentes .

Las proporciones de polímero de recubrimiento mencionadas son de 0.1 a 3.0 por cada gramo de sustancia activa, siendo suficientes en la mayoría de los casos, incluyendo a la claritromicina como sustancia activa de sabor extremadamente amargo, una relación de 0.5 a 1.0. Sin embargo la proporción se hace extensiva a la cantidad de fumógeno necesaria para enmascarar sabor desagradable de cualquier sustancia activa en un proceso combinado de granulación por fundido y recubrimiento de película.

El ejemplo menciona el proceso de fabricación de partículas de sabor enmascarado de tamaño menor a 300 mieras debido a que este tamaño es adecuado para formular un medicamento suministrado por vía oral en forma de suspensión. Sin embargo el sistema es extensible a cualquier tamaño de partícula siempre que este producto de sabor enmascarado se utilice formulado o sin formular con otros excipientes, para su uso por vía oral, en cualquier forma farmacéutica.

El ejemplo expone la obtención de un producto utilizado como medicamento para prevenir o mejorar la salud humana, sin embargo el proceso es extensible para cualquier compuesto o mezcla de estos que requieran de enmascaramiento de sabor para su consumo por vía oral, con o sin actividad terapéutica.

El proceso mencionado se expone para enmascarar el sabor desagradable de un compuesto, sin embargo se hace extensible para cualquier sistema que utilice la combinación de las técnicas de granulación por fundido y recubrimiento por película, por ejemplo para evitar interacción de la sustancia recubierta con otros componentes en una fórmula o con un contenedor primario, para incrementar la vida útil de un producto, para modificar su perfil de liberación, o para cualquier fin que se considere como una mejora a un sistema original.

A continuación se describen materiales fundentes apropiados que pueden ser también utilizados en este procedimiento.

Fundentes Insolubles: Esteres de glicerol como gliceril palmitoestearato (precirol) p . fus 52-55 gliceril behenato (compritol) p.fus 65-77 gliceril monoestearato p.fus 55-60 cera microcristalina p.fus 54-102 parafina p.fus 47-65 alcohol cetílico p.fus 47-53 alcohol estearilico p.fus 59.4-59.8 grasa vegetal p.fus 61-66 acido esteárico p.fus mayor a 54 cera blanca p.fus 62-65 cera amarilla p.fus 61-65 cera carnauba p.fus 80-88 esteres grasos de cetilo p.fus 43-55 Fundentes solubles polietilen glicol pfus 42-57 polioxido de etileno pfus 65-70 monoestearato de sorbitan (emusificante) pfus 53-57 Polímeros de recubrimiento para segunda etapa insolubles Polimetacrilatos dimetil aminoetil metacrilato copolímero de ácido metacrílico polivinil acetato ftalato celulosa acetato ftalato shellac etilcelulosa Hidroxipropilmetil celulosa ftalato Polímeros de recubrimiento para segunda etapa solubles hidroxietil celulosa hidroxietil metil celulosa Hidroxipropil celulosa Hidroxipropilmetil celulosa metilcelulosa povidona Una comparación del umbral de detección de sabor amargo de claritromicina procedente de diversas fuentes están dados en la siguiente tabla Para efectos de esta invención se considera Umbral de sabor, al límite percepción del tono amargo o desagradable del producto.

Se prepararon diferentes diluciones de preparaciones conteniendo claritromicina con las concentraciones señaladas encabezando las columnas . Mientras mayor sea la concentración de claritromicina requerida para detectar sabor amargo, mayor calidad en el enmascaramiento de sabor se obtiene. Se observa que la claritromicina obtenida con el proceso de enmascaramiento de sabor descrito en este documento, tiene mejor calidad que las que se encuentran actualmente en el mercado y también respecto a muestras que son ofrecidas por firmas especializadas en la venta de fármacos con enmascaramiento de sabor.

El producto obtenido mediante el proceso descrito, tiene 104 veces de enmascaramiento de sabor, esto es que 50 mg de claritromicina recubierta con el proceso descrito, es percibida por el mismo panel de usuarios que detecta a 0.005 mg de claritromicina sin recubrir.

El proceso de enmascaramiento descrito presenta las siguientes ventajas • Composiciones más tolerables para el consumidor, debido a un mejor enmascaramiento del sabor. Mejor costo de producción. Mejor calidad de enmascaramiento. Tamaño de partícula más pequeño y rango de distribución más estrecho (mayor uniformidad) mejorando la percepción sensorial. Menor tiempo de producción. Mejora en rendimiento de 3 a 5% Menor consumo de energía.

El nuevo proceso tiene aplicación para activos con sabor extremadamente amargo. El proceso desarrollado No es un proceso convencional, y es de más fácil manejo que el trabajar solo con ceras Se prefiere su uso en composiciones de uso oral.

Los experimentados en la técnica reconocerán que en tanto que se ha ilustrado y descrito modalidades específicas, pueden efectuarse diversas modificaciones y cambios sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los experimentados en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención que se revela en la presente. Por lo que se pretende que la descripción y ejemplo se consideren solamente como ejemplificativos, en donde el alcance y espíritu verdaderos de la invención están indicados por las siguientes reivindicaciones .

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de uso oral, caracterizado porque comprende la formación de micro granulos en dos etapas: 1) Granulación termoplástica, 2) Recubrimiento de un sustrato por película usando polímeros; en donde la granulación termoplástica consiste en el mezclado de la sustancia activa junto con un material fundente, la cual se procesa en un equipo mezclador-granulador con controlador de temperatura, donde la mezcla de materiales se calienta hasta alcanzar o rebasar el punto de fusión del fundente, donde el fundente se integra de manera estrecha a la sustancia activa y donde al enfriar la mezcla el producto resultante consiste en partículas de características físicas diferentes a la mezcla original; en donde el proceso de recubrimiento por película de un sustrato, consiste en la aspersión de un polímero disperso en un vehículo líquido, aplicado sobre partículas fluidizadas mediante una corriente de aire ascendente, que al evaporar el vehículo líquido que conduce el polímero, este polímero solidificado queda adherido a la superficie de los núcleos fluidizados .

2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso de recubrimiento por película utiliza un polímero fumógeno.

3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la granulación termoplástica se realiza en un equipo con control de calentamiento tal como un mezclador granulador de alto corte (high shear) , un mezclador planetario, o recubridor por aspersión por fundido en caliente "hot melt coating" con los mismos o diferentes principios de operación, con el mismo o diferente tamaño.

4. Un procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de uso oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la asociación del material fundente con el principio activo puede resultar de la solubilización parcial de los componentes de la mezcla o bien puede ocurrir un recubrimiento del fundente sobre la sustancia activa sin que exista solubilización.

5. Un procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de uso oral de conformidad con la reivindicación 1, en donde el material fundente puede ser cualquier material susceptible de fundir y asociarse a substancias activas, independientemente de las características químicas y de solubilidad, hidrofilicidad o hidrofobicidad de esta sustancia fundente.

6. Un procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de uso oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los fundentes pueden ser fundentes insolubles en medios acuosos o fundentes solubles en medios acuosos, los cuales son seleccionados como fundentes insolubles en medios acuosos a partir del grupo que consiste de: gliceril palmitoestearato, gliceril behenato, gliceril monoestearato, cera microcristaliña, parafina, alcohol cetílico, alcohol estearílico, grasa vegetal, ácido esteárico, cera blanca, cera amarilla, cera carnauba, esteres grasos de cetilo; ó son seleccionados como fundentes solubles en medios acuosos los siguientes: polietilenglicol, polióxido de etileno, monoestearato de sorbitán.

7. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el proceso de recubrimiento por película se lleva a cabo en un equipo de lecho fluido tipo tangencial tal como Hüttlin, o de flujo tipo vertical como Glatt, Aeromatic o cualquiera con igual o diferente principio de operación, donde se aplique una cobertura en forma de atomizado sobre núcleos suspendidos en lecho fluido, en cualquier tamaño de equipo.

8. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde las proporciones de polímero fumógeno de recubrimiento son de 0.1 a 3.0 por cada parte de sustancia activa, considerando una proporción preferida la relación de 0.5 a 1.0.

9. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tamaño promedio de partícula obtenido oscila entre 120 a 350 mieras, siendo este tamaño aceptable para las formulaciones de administración por vía oral .

10. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema es extensible a cualquier tamaño de partícula, siempre que este producto de sabor enmascarado se utilice formulado con o sin otros excipientes, para su administración por vía oral .

11. El procedimiento de enmascaramiento de sabor de principios activos o compuestos de uso oral, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el producto obtenido con sabor enmascarado es una sustancia para prevenir o mejorar la salud; en donde el proceso es extensible para cualquier compuesto o mezcla de estos que requieran de enmascaramiento de sabor para su consumo por vía oral, con o sin actividad terapéutica.

12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el principio activo o compuestos con sabor extremadamente amargo pueden ser seleccionados del grupo de compuestos macrólidos, tetraciclinas, imidazoles, quinolonas, antiulcerosos .

13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los principios activos macrólidos como podrían ser claritromicina, eritromicina, y azitromicina.

14. Micro granulos o partículas obtenidas mediante el procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque comprenden 20 a 70 % de principio activo; 5 a 25 % de cera ó sustancia fundente y 35 a 70% de polímero.

15. Un sistema de conformidad con la reivindicación 1, en donde la granulación termoplástica se realiza en un equipo con control de calentamiento tal como un mezclador granulador de alto corte (high shear) , un mezclador planetario, o recubridor por aspersión por fundido en caliente "hot melt coating" con los mismos o diferentes principios de operación, con el mismo o diferente tamaño, seguido del proceso de recubrimiento por película, en donde dicho proceso de recubrimiento por película puede llevarse acabo en un equipo de lecho fluido tipo tangencial como Hüttlin, de flujo tipo vertical como Glatt, Aeromatic o cualquiera con igual o diferente principio de operación, donde se aplique una cobertura en forma de atomizado sobre núcleos suspendidos en lecho fluido, en cualquier tamaño de equipo.