MXPA05004303A - Procedimiento para la preparacion de (s,s)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un procedimiento para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina el cual comprende: (a) hacer reaccionar el aminoacido, ornitina o sal que tiene un grupo protector en los grupos amino en los carbonos alfa y delta de los mismos, que tienen la formula (I) (ver formula) con N-metoxi-N-metilamino o sales del mismo bajo condiciones para formacion de amida para producir una amida de la formula en la configuracion S (II) (ver formula) (b) anadir dicha amida a una cantidad efectiva de un reactivo de Grignard de la formula Ph MgX para formar una cetona de la formula de la configuracion S (III) (ver formula) (c) selectivamente desproteger el grupo amino en el carbono delta carbon bajo condiciones adecuadas para formar en ciclo dicha cetona para formar una imina ciclica y reducir la imina resultante para formar un producto de la formula en la configuracion (S,S) (IV) (ver formula) y (d) remover el grupo protector de amino en el carbono alfa para formar dicha (S,S)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina, en donde P1 y P2 son diferentes grupos protectores del amino, los cuales se remueven bajo diferentes condiciones de reaccion y X es haliduro; cuando P1 es t-butiloxicarbonilo el procedimiento anteriormente mencionado tambien se utiliza para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-terbutoxicarbonilaminopiperidina.

Description

?;?. I-I. J.R. (JB. (¡R- mi. ??· rr. ?.?, MC NI., m. R<>. (K8) D.i - (»l (Mtbl it.mn <>l Un- inUni li nul wanli icpnrt: Sli. SI. SK. 'IR). ???? puiuiu (Hl . B.J <X¡. ( I. CM ÜOÍ ( ??. (??. (iQ. <iW. MI . MR NI;. SN, TD. (o uhlislud: PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE (S.S)-CIS-2-FENIL-3- AMINOPIPERIDINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al método para la preparación del compuesto del título, (S,S)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina (1 ) y (S,S)-cis-2-fenil-3-ter-butoxicarbonilaminopiperidina (1A), los cuales son derivados útiles en la preparación de compuestos que tienen utilidad como antagonistas de la sustancia P.

La sustancia P es un undecapéptido que se presenta de manera natural que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina, los miembros de la cual ejercen acción estimulante inmediata sobre el tejido muscular liso. La sustancia P es un neuropéptido farmacéutico activo que se produce en mamíferos y que posee una secuencia de aminoácidos característica que se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,680,283. Se puede preparar una variedad en antagonistas de la sustancia P a partir del compuesto del título. Por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 5,323,929 describe antagonistas de la sustancia P de fórmula 2 en donde R1 es un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo sustituido a no sustituido. 2 Estos antagonistas se pueden preparar mediante la reducción de la 2-fenil-3-aminopiridina seguido por la aminación reductiva de la 2-fenil-3 aminopiperidina resultante utilizando el aldehido apropiado de fórmula R1CH2CHO. Alternativamente, estos antagonistas de la sustancia P se pueden obtener mediante la reacción de la 2-fenil-3-aminopiridina con un compuesto de la fórmula R1CH2X en donde X es un grupo residual para producir el análogo de piridina del antagonista de la sustancia. El análogo de la piridina se reduce entonces para obtener el producto final. Los antagonistas adicionales de la sustancia P que se pueden preparar a partir de 2-fenil-3-amino piperidina se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,773,450, y solicitudes PCT WO 97/08144 y WO 01/77100. Los métodos para emplear la 2-fenil-3-amino piperidina para elaborar la sustancia P también se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,232,929. El método convencional empleado para preparar 2-fenil-3-amino piperidina se describe por Miller y Farrell, (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 6441-6444), es sensible al aire y resulta en un rendimiento relativamente bajo. En muchos casos, debe considerarse una resolución de etapa tardía para obtener el isómero activo, como por ejemplo véase la Solicitud de Patente Europea 1095939. La configuración cis de los sustituyentes amino y fenilo es accesible mediante la hidrogenación catalítica del compuesto de piridina sustituido de manera apropiada como se describe en los documentos WO 92/17449, WO 93/01 170 y Patente de los Estados Unidos 5,686,615. No obstante, este método provee el material racémico el cual entonces tiene que resolverse como se describe en el documento WO94/27966. Un análogo racémico de la amina deseada se ha preparado mediante una reacción del nitroaldol seguido por la conversión del compuesto trans-nitro hacia del compuesto cis amino mediante una reacción de Nef seguida por la reducción de la oxima (véase el documento WO 93/01 170 y Tetrahedron Letters, 1993, 34, 5831 ; una reacción relacionada se proporciona en Synthesis 1976, 615 y Journal of Prak Chemistry 1975, 317, 919). Se ha descrito una síntesis de 2 a partir de (S)-N,N-dibencil-O-ter-butildimetilserinol (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5071 ) pero la secuencia implica nueve pasos. La formación en ciclo clave implica una reacción de desplazamiento. La metil éster fenilglicina también ha sido utilizada como la materia prima para preparar un análogo de 2 (Synthesis, 1997, 475), con un sustituyente 4-isopropilo. En este caso, el ácido carboxílico provee un alcohol el cual se sustituye entonces para el grupo 3-amino. Un sustituyente 4 es necesario como el paso para formación en ciclo clave en una reacción ena. La alquilación de (4R)-4-fenil-2-azetidinona con 1-bromo-3-cloropropano seguido por la hidrólisis del lactamo y la formación en ciclo resultó en la formación de un derivado cis-piperidina, pero luego se requirió una secuencia de cuatro pasos para convertir de manera estereoselectiva el grupo carbometoxi hacia amino (véase el docuemnto WO 93/01170 y Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4911 ). La ornitina ha sido utilizada para preparar las piperidinonas en donde se lleva a cabo homologación con el enolato de litio del acetato de etilo. La remoción del grupo protector Cbz mediante hidrogenolisis y reducción in situ de la ¡mina que lleva al trans-producto como se resume en el esquema 1 (Tetrahedron Letters 1993, 34, 3593 y 1992, 32, 1089; Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 3402).

ESQUEMA 1 La reducción del grupo azida en (S)-5-azido-2-hidroxi-1-fenil-1-pentanona resultó en la formación de una mezcla 4:1 de la cis/trans 3-hidroxi-2-fenilpiperidina (Heterocycles 1999, 51, 1067). La presente invención se refiere a un procedimiento más simple para la preparación de (S,S)-cis-2-fenil-3-ter-butoxicarbonilamino piperidina (1 ) y (S,S)-cis-2-fenil-3-ter-butoxicarbonilaminopiperidinas (1A), las cuales se describen a continuación en el esquema II. La invención se refiere a un procedimiento que inicia a partir del material quiral, L-ornitina (3) o una sal de la misma. Este aminoácido, utilizado preferiblemente como una sal, especialmente como su sal de clorhidrato (4) está selectivamente protegido en la cadena lateral amina en el carbono d y en el carbono , los dos grupos protectores siendo diferentes y capaces de ser removidos bajo diferentes condiciones. Preferiblemente, la amina en el carbono d se protege por un grupo protector de la amina que se puede remover mediante hidrogenolisis tal como benciloxicarbonilo o ditiasuccinoilo y los similares. Se prefiere que el grupo protector de la amina en el carbono d esté protegido con un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) en la presencia de sulfato de cobre para formar un complejo con la funcionalidad 2-amino carboxilato. Después de la hidrólisis del complejo de cobre para proporcionar 5, la amina del carbono a se protege con un segundo grupo protector conocido en la técnica tal como, por ejemplo, grupo ter-butoxicarbonilo (Boc), para obtener el compuesto amino 6 diferencialmente diprotegido. El ácido carboxilico 6 se transforma entonces hacia la N-metoxi-N-metil amida 7 comúnmente referida como una amina de Weinreb. El tratamiento del intermediario 7 con haliduro de fenil magnesio, por ejemplo, cloruro provee 8. La hidrogenación para remover el grupo Cbz permite la formación en ciclo interna para formar la imina, la reducción de la ¡mina cíclica intermediaria provee el compuesto deseado 1 en un rendimiento general excelente sin que se requiera resolución puesto que la L-ornitina es quiral. También se observa una excelente diastereoselectividad para la cis-estereoquímica requerida.

ESQUEMA II ornitina Para aquellos expertos en la técnica, existen muchas variaciones posibles en la secuencia de pasos y en la elección del grupo protector. El ejemplo que sigue en la presente invención se pretende como una ilustración de una cierta modalidad de la invención preferida, y no implica la limitación de la invención. La invención es la síntesis de la (S,S)-cis-2-fenil-3- aminopiperidina (1 ) como un isómero óptico particular a partir del aminoácido ya disponible, L-ornitina natural (2). El procedimiento preferido se describe en la presente invención. En un aspecto del método anteriormente descrito, la invención implica los siguientes pasos de: Paso uno: reacción de la L-ornitina o sal de la misma por ejemplo, sal de clorhidrato 4 con un grupo protector. Se prefiere que la L-ornitina o sal de la misma, se haga reaccionar con sulfato de cobre pentahidratado bajo condiciones efectivas para formar un complejo entre el ion metálico y la porción a-amino del ácido carboxílico. Esto se sigue por la reacción con cloruro de Cbz en la presencia de una base para proteger el grupo d-amino. La sal disódica del ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) se utiliza para separar el complejo de cobre y provee el compuesto 5 en un rendimiento del 85-97%. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, ?,?,?',?'-tetrametiletilen-diamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El carbonato de potasio es la base preferida para esta reacción. Los solventes para estas reacciones incluyen solventes alcohólicos, agua, o una mezcla de solventes alcohólicos y agua. El solvente preferido para esta reacción es el agua. El producto 5 se aisla como un sólido, y se utilizan sin ninguna purificación adicional. El paso dos de este esquema implica la protección del segundo grupo amino del intermediario aislado 5 a partir del paso 1 , utilizando los grupos protectores de la amina reconocidos en la técnica. Preferiblemente, el intermediario 5 se hace reaccionar con una base y di-t-butil dicarbonato (Boc anhídrido) para formar el intermediario 6. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fluoruro de potasio, e hidróxido de bario. Los solventes para estas reacciones incluyen solventes alcohólicos, agua, o una mezcla de solventes alcohólicos y agua. En una modalidad del paso 2, la reacción se lleva a cabo en solución acuosa de hidróxido de sodio con di-t-butil dicarbonato y se aisló 6 mediante extracción con acetato de estilo. Se encontró que un ligero exceso de Boc anhídrido con relación al intermediario 5 era ventajoso para un alto rendimiento; preferiblemente está presente entre 1.2 y 3.0 equivalentes por cada equivalente del intermediario 5. La cantidad preferida de Boc anhídrido es 2 equivalentes con relación al intermediario 5. El paso tres de este esquema implica la formación de la amida de Weinreb 7. El intermediario 6 a partir de la reacción previa se trata con un agente para elaborar el grupo arilo sobre el intermediario 6 más activo, tal como un grupo que convierte el ácido hacia un haliduro ácido, por ejemplo, cloruro ácido o un otro grupo éster orz el cual es capaz de reaccionar con una amida (agente activador), seguido por la adición de clorhidrato de N-metoxi-N-metil-amina con la base apropiada y en un solvente apropiado. Los solventes apropiados para la reacción pueden ser cualesquiera hidrocarburos homogenados tales como cloruro de metileno, diclorobenceno, clorobenceno, dicloroetano, u otros solventes inertes tales como THF o tolueno, y los similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, ?,?,?',?-tetrametiletilendiamina, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y N-metilmorfolina. Los agentes activadores del ácido carboxílico pueden ser un cloroformato de alquilo tal como cloroformato de metilo o etilo o isobutilo. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que también se pueden emplear otros agentes de activación tales como cloruros ácidos o carbodiimidas. Por ejemplo, una modalidad del paso 3 se lleva a cabo en cloruro de metileno como un solvente y N-metilmorfolina como una base y clorofórmate de isobutilo como el agente activador. Preferiblemente la reacción inicia a -20° pero típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente. El producto 7 se aisla mediante trabajo de extracción con solventes adecuados, más preferiblemente acetato de etilo. El paso cuatro es el desplazamiento de esta amina de Weinreb 7 recientemente generada con haliduro de fenil magnesio, por ejemplo, cloruro. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones anhidras y en una atmósfera inerte. Se corre en un solvente adecuado para este tipo de reacciones, el cual incluye pero no se limita a THF, metil-THF, dietil éter, diisopropil éter, metil-ter-butil éter y tolueno. Se utilizó cloruro de fenil magnesio, no obstante, también se pude utilizar bromuro o yoduro de fenil magnesio. Para llevar a cabo la adición del grupo fenilo a la amida de Weinreb 7, se prefiere que se requieran al menos tres equivalentes del reactivo de Grignard puesto que el sustrato contiene dos grupos ácidos N-H. Se prefiere más de 3-6 equivalentes del reactivo de Grignard. En esta modalidad, la cantidad más preferida es 4.0-4.5 equivalentes. La adición de una solución de haliduro de fenil magnesio, por ejemplo, cloruro de fenilmagnesio, a una solución de la amida 7 resulta en la formación en ciclo que implica el grupo d-carbamato y la formación del lactamo correspondiente en una ruta de reacción principal. El modo preferido de adición es una adición "inversa" en donde se añade una solución de la amida 7 al exceso del reactivo de Grignard. La adición de la amida de Weinreb al cloruro de fenil magnesio se controla con el objeto de mantener una temperatura interna entre -20 y +5°C. La reacción se detiene con hielo y ácido y el producto 8 se extrae y se aisla en la manera usual. Aunque se puede utilizar una variedad de solventes inertes en la transformación de 7 hacia 8, las condiciones de reacción se tienen que controlar cuidadosamente. Cuando la amida 7 se añade como una solución en 1 ,2-dimetoxietano, entonces se observó una cantidad sustancial de sobre adición, que es formación del difenilcarbinol. En esta modalidad, THF es el solvente preferido para el paso de adición de Grignard. El paso cinco implica la hidrogenación de este intermediario 8 para remover el grupo protector Cbz seguido por la formación en ciclo inmediata y reducción para formar el producto 1. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado el cual incluye pero no se limita a solventes alcohólicos tales como metanol, etanol e isopropanol o solventes inertes tales como THF, metil-THF, acetato de etilo, diisopropil éter, metil-ter-butil éter, tolueno, cloruro de metileno, y mezclas de los mismos. El catalizador preferido para esta transformación es paladio sobre carbón; la presión preferida del hidrógeno es entre 3.5 y 14 Kg/cm2, más preferiblemente 10.5 Kg/cm2. La carga del catalizador es cualquiera entre 1 -10 moles porcentuales pero preferiblemente 5 moles porcentuales. El solvente preferido es metanol.

Finalmente, el grupo protector remanente se remueve mediante técnicas conocidas en la técnica para obtener un compuesto de fórmula I. Aunque se pueden utilizar métodos alternativos para desproteger el grupo d-amino, la hidrogenolisis permite que la ¡mina 9, la cual se forma mediante la formación en ciclo del grupo d amino libre cuando ha sido desenmascarado y la porción carbonilo, a ser reducida bajo las mismas condiciones de reacción. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la desprotección, formación en ciclo de la ¡mina y subsecuente reducción se pueden lograr como pasos separados, discretos y que se podrían emplear reactivos alternativos, tal como cianoborohidruro de sodio para la reducción de la imina. En comparación con los procedimientos relacionados, como se describió anteriormente, la formación del isómero cis como el producto principal es un resultado novedoso. Cuando el sustituyente 2 no es fenilo, la reacción análoga provee el trans-producto en donde los sustituyentes están en disposiciones ecuatoriales. Cuando está presente un sustituyente 2-arilo, la conjugación de la imina permite suficiente selectividad de la faz para ser ejercida por el grupo nitrógeno 3 masivo de manera que la reducción ocurre a partir de la última faz oculta para producir el producto cis. El procedimiento anteriormente descrito de la presente invención logra una ventaja significativa sobre los métodos previos puesto que se evita la resolución mediante el uso de la L-ornitina, un miembro fácilmente disponible, poco costoso del agrupamiento quiral. Se minimiza la formación de los diaestereoisómeros y enantiómeros del producto deseado 1. El acceso a 1 mediante un procedimiento simple permite el acceso a un amplio intervalo de antagonistas de la sustancia P en forma ópticamente pura. Los ejemplos que siguen se pretenden como ilustraciones de ciertas modalidades preferidas de la invención, y no implican limitación de la invención.

EJEMPLOS (a) d-?-Cbz ^-omitiría 5 A una botella bajo aire se le añadió L-ornitina»HCI (4) (16.9 g; 100 milimoles) y NaOH 0.5N (200 ml_; 100 milimoles). A la solución clara, incolora resultante se le añadió CuS04«5H20 (12.5 g; 50.0 milimoles). Después de agitar por 15 minutos, se añadió K2CO3 (13.8 g; 100 milimoles) seguido por Cbz-CI (19 mL; 128 milimoles). Después de agitar por 3 horas, el precipitado púrpura se recolectó y se enjuagó con MeOH (2 x 50 mL). El precipitado púrpura se añadió a una solución que contenía EDTA (14.6 g; 50.0 milimoles) en NaOH 0.25N (400 mL; 100 milimoles). Las pasta aguada resultante se calentó a 95°C con agitación vigorosa por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó y se enjuagó con H2O (2 x 100 mL). Después de secar al aire durante toda la noche, se obtuvieron 22.6 g (rendimiento del 85%; el rendimiento típico es entre 85-90%) de un sólido azul pálido como 5 y se utilizó sin purificación adicional. (b) a-N-Boc d-?-Cbz L-ornitina 6 A una botella bajo aire se le añadió 5 (22.6 g; 85.0 milimoles) y NaOH 0.5 N (170 mL; 85 milimoles). Se obtuvo una solución homogénea después de agitar por ~5 minutos. A esta solución se le añadieron MeOH (170 mL) y Boc20 (37.1 g; 170 milimoles). Después de agitar por 2 horas, el precipitado blanco se filtró y se desechó y la solución se evaporó mediante evaporación rotatoria para remover el MeOH. La solución acuosa resultante se lavó con EtOAc (2 x 250 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a ~2 con HCI concentrado luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con NaCI saturado (200 mL). Se añadió heptano (100 mL) a la fase orgánica. El solvente orgánico se removió vía vacío para producir 21.3 g del ácido 6 (rendimiento del 68%; el rendimiento típico es entre 68-85%) como un aceite espeso viscoso y el cual se utilizó sin purificación adicional. H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 7.23-7.34 (m, 5H, C6H5), 7.16 (m, 1 H, NHCO2R), 6.96 (d, 1 H, J= 8.0, NHCO2R), 4.97 (s, 2H, PhCH2), 3.81 (m, 1 H, cc-H), 2.95 (m, 2H, RCH2NHCbz), 1.63 (m, 1 H), 1.43-1.53 (m, 3H), 1 .41 (s, 9H, C(CH3)3). (c) Amida de Weinreb 7 A una botella bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió el ácido 6 (21.3 g; 58.2 milimoles) y CH2CI2 (200 mL). La mezcla de reacción se enfrió utilizando un baño de sal/hielo. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió N-metilmorfolina (NMM) (13.3 mL; 121 milimoles). Después de 15 minutos, se añadió i-BuOCOCI (8.0 mL; 61.5 milimoles) gota a gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de -10°C, luego la mezcla de reacción se mantuvo a -10°C por 30 minutos adicionales. Se añadió Me(OMe)NH»HCI (7.85 g; 80.4 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se mantuvo por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió dentro de EtOAc (500 mL) y se lavó sucesivamente con HCI 2N (2 x 150 mL), NaHC03 saturado (2 x150 mL) y NaCI saturado (15 mL). Se añadió heptano (200 mL) y el solvente se removió mediante un evaporador rotatorio a 50°C, para producir la amida de Weinreb 7 (22.2 g; rendimiento del 93%; el rendimiento típico es entre 79-93%) como un aceite viscoso. 1 H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 7.24-7.55 (m, 5H, C6H5), 7.16 (m, 1 H, NHC02R), 6.91 (d, 1 H, J= 8.0, NHC02R), 4.97 (s, 2H, PhCH2), 4.32 (m, 1 H, a-H), 3.57 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (m, 2H, RCH2NHCbz), 1 .38-1 .48 (m, 4H), 1.33 (s, 9H, C(CH3)3). (d) 5-(Benzoilcarbonilamino)-2S-(ter-butox¡carbonilamtno)-1-feniloentan-1 -ona 8 A una botella ajustada con un embudo de adición bajo una atmósfera de nitrógeno se le colocó PhMgCI 2M en THF (75 mL 150 milimoles) y THF anhidro (50 mL). La solución se enfrió a 0°C mediante un baño con hielo. Al embudo de adición se le añadió la amida de Weinreb 7 (1 1 .1 g; 27.1 milimoles) en THF anhidro (75 mL). La solución de THF de 7 se añadió gota a gota a la solución de Grignard durante -30 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 3-4°C. Después de 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se añadió a una pasta aguada de hielo (150 g) y de HCI 2N (150 mL). La mezcla se agitó por -5 minutos y luego se vertió dentro de i-PrOAc (600 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI saturado (200 mL). El solvente se removió y el residuo se pasó a través de gel de sílice utilizando 1 :3 EtOAc/heptano. Después de la eliminación del solvente, se obtuvo un aceite viscoso (8.52 g) el cual se vertió como pasta aguada en i-PrOAc (9 mL) y heptano (81 mL), se calentó a 90°C y luego se enfrió a temperatura ambiente durante toda la noche con agitación. El precipitado blanco se recolectó, se enjuagó con heptano (2 x 20 mL) y se secó al aire para producir la fenil cetona 8 (7.72 g; rendimiento del 67%; el rendimiento típico es entre 48-67%; > 99% de ee). DSC indica que la fenil cetona 8 enantiopura tiene un p. f. de 86°C. H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 7.95 (d, 2H, J=7.2, Ar-H), 7.62 (m,1 H, Ar-H), 7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.35 (m, 7H, C6H5), 5.00 (s, 2H, PhCH2), 4.93 (m, 1 H, a-H), 3.00 (m, 2H, RCH2NHCbz), 1 .68 (m, 1 H), 1.52-1 .56 (m, 3H), 1.35 (s, 9H, C(CH3)3). (e) (S.S)-C¡s-2-fenil-3-(ter-butoxicarbonilamino)piperidina 1 A un reactor de Parr de 300 mL se le añadió la fenil cetona 8 (4.26 g; 10.0 milimoles), MeOH anhidro (50 mL) y 50% de Englehard Escat 10 húmedo Pd/C al 5% (420 mg; 0.10 milimoles; 1 % molar). El revestimiento de vidrio se cargó dentro del reactor y se agitó a 300 rpm bajo 10.5 Kg/cm2 manométricos de H2 a temperatura ambiente por 16 horas. El catalizador se filtró y se enjuagó con MeOH (2 x 50 mL). El solvente se eliminó mediante un evaporador rotatorio y el producto sin purificar se pasó a través de un tapón de gel de sílice utilizando 500 mL de 5:35:60 NEt3/EtOAc/heptano. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 2.00 g (rendimiento del 72%) de 1 analíticamente puro como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, C6D6) d 7.02-71.8 (m, 5H, C6H5), 5.46 (d, 1H, J= 8.9, NHBoc), 4.15 (m, 1H, CHNHBoc), 3.46 (d, 1H, J= 2.0, CHPh), 2.68 (ddd, 1H, J= 8.8, 2.0, 2.0), 2.27 (ddd, 1H, J= 11.3, 11.0, 3.0), 2.12 (m, 1H), 1.43-1.62 (m, 3H), 1.37 (s, 9H, C(CH3)3), 1.18 (m, 1H). Se derivó una muestra de 20 mg con isocianato de (S)-(+)-1-(1-naftil)etilo por análisis CLAR que mostró la relación cis/trans como 46:1 (97.9:2.1) y el cis diaestereoisómero que tenía una pureza óptica de 93% ee.

Claims (1)

18 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-amino-piperidina, que comprende: (a) hacer reaccionar el aminoácido, L-ornitina o sal que tiene un grupo protector en el grupo amino en el carbono a y el grupo amino sobre el carbono d de la misma, que tiene la fórmula con N-metoxi-N-metilamino o sales del mismo bajo condiciones para formación de amida para producir una amida de la fórmula en la configuración (b) añadir dicha amida a una cantidad efectiva de un reactivo de Grignard de la fórmula Ph gX para formar una cetona de la fórmula en la configuración S 19 (c) selectivamente desproteger el grupo amino en el carbono d bajo condiciones adecuadas para formar en ciclo dicha cetona para formar una imina cíclica y reducir la ¡mina resultante para formar un producto de la fórmula en la configuración (S,S) y (d) remover el grupo protector sobre el carbono a para formar dicha (S,S)-c¡s-2-fenil-3-aminopiperidina, en donde Pi y P2 son diferentes grupos protectores del amino, los cuales se remueven bajo diferentes condiciones de reacción y X es haliduro. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente proteger diferencialmente los grupos amino en los átomos de carbono a y d en la L-ornitina o sales de la misma antes del paso (a). 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo amino en el carbono 5 se protege mediante un grupo que se puede remover mediante hidrogenolisis. 20 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo protector en el grupo amino en el carbono d es benciloxicarbonilo o ditiasuccinoilo. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se protege diferencialmente a los grupos amino a y d que comprende: (a) hacer reaccionar la L-ornitina con una sal de cobre para formar un complejo de cobre con el grupo amino en el carbono a, (b) añadir un grupo protector al grupo amino en el carbono d, (c) separar el cobre, y (d) proteger el grupo amino en el carbono a. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la sal de cobre es sulfato de cobre pentahidratado. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo amino en el carbono 5 se protege mediante CBZ. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso (a) la base está adicionalmente presente. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la base es trietilamina, diisopropil etilamina, 2,6-lutidina, ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina, carbonato de potasio, carbonato de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o N-metilmorfolina. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el reactivo de Grignard es bromuro de fenil magnesio, cloruro de fenil magnesio o yoduro de fenil magnesio. 1 1. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se utilizan de 3-6 equivalentes del reactivo de Grignard por amida. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque se utilizan de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 4.5 equivalentes del reactivo de Grignard con relación a la amida. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la reducción de la imina cíclica se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el catalizador es paladío sobre carbón. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la reducción de la imina ciclica se lleva a cabo en un solvente y el solvente es metanol. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la desprotección del grupo amino en el carbono 8 se lleva a cabo al mismo tiempo que la formación y reducción de la imina. 17. - Un procedimiento para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-terbutoxícarbonilaminopiperdina el cual comprende (a) hacer reaccionar el aminoácido, L-ornitina o sales de la misma que tiene un grupo protector Boc 22 en el grupo amino en el carbono a y un grupo protector en el grupo amino en el carbono d del mismo, que tiene la fórmula: con N-metoxi-N-metilamino o sales del mismo bajo condiciones para formación de amida para producir una amida de la fórmula en la configuración S (b) añadir dicha amida a una cantidad efectiva de un reactivo de Grignard de la fórmula Ph MgX para formar una cetona de la fórmula en la configuración S (c) selectivamente desproteger el grupo amino en el carbono d bajo condiciones adecuadas para formar en ciclo dicha cetona para formar una imina cíclica y reducir la ¡mina resultante para formar un producto de la fórmula en la configuración (S,S) 23 en donde ?2 es un grupo amino protector diferente a Boc, X es haliduro. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el grupo amino en el carbono d se protege mediante un grupo que se puede remover mediante hidrogenolisis. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el grupo protector sobre el grupo amino d en el carbono d es benciloxicarbonilo. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de L-ornitina o sales de la misma de la fórmula se prepara mediante: (a) hacer reaccionar la L-ornitina con una sal de cobre para formar un complejo de cobre con el grupo amino en el carbono a, (b) añadir un grupo protector al grupo amino en el carbono d, (c) separar el cobre, y (d) hacer reaccionar el producto de (c) con Boc anhídrido en la presencia de una base inorgánica. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la sal de cobre es sulfato de cobre pentahidratado. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el grupo amino en el carbono d se protege mediante CBZ. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso (a) la base está adicionalmente presente. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la base es trietilamina, diisopropil etilamina, 2,6-lutidina, ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina, carbonato de potasio, carbonato de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o N-metilmorfolina. 25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el reactivo de Grignard es bromuro de fenil magnesio, cloruro de fenil magnesio o yoduro de fenil magnesio. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque se utilizan de 3-6 equivalentes del reactivo de Grignard por amida. 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque se utilizan de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 4.5 equivalentes del reactivo de Grignard en relación con la amida. 28. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la reducción de la imina cíclica se lleva a cabo mediante hídrogenación catalítica. 29. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el catalizador es paladio sobre carbón. 30. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la reducción de la imina cíclica se lleva a cabo en un solvente y el solvente es metanol. 31. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la desprotección del grupo amino en el carbono d se lleva a cabo al mismo tiempo que la formación y reducción de la imina. 32. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la base inorgánica es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fluoruro de potasio o hidróxido de bario. 26 RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se dirige a un procedimiento para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina el cual comprende: (a) hacer reaccionar el aminoácido, ornitina o sal que tiene un grupo protector en los grupos amino en los carbonos alfa y delta de los mismos, que tienen la fórmula (I) con N-metoxi-N-metilamino o sales del mismo bajo condiciones para formación de amida para producir una amida de la fórmula en la configuración (b) añadir dicha amida a una cantidad efectiva de un reactivo de Grignard de la fórmula Ph MgX para formar una cetona de la fórmula en la configuración S (c) selectivamente desproteger el grupo amino en el carbono delta carbón bajo 27 condiciones adecuadas para formar en ciclo dicha cetona para formar una imina cíclica y reducir la ¡mina resultante para formar un producto de la fórmula en la configuración (S,S) (IV) y (d) remover el grupo protector de amino en el carbono alfa para formar dicha (S,S)-cis-2-fenil-3-aminopiperidina, en donde Pi y P2 son diferentes grupos protectores del amino, los cuales se remueven bajo diferentes condiciones de reacción y X es haliduro; cuando P^ es t-butiloxicarbonilo el procedimiento anteriormente mencionado también se utiliza para preparar (S,S)-cis-2-fenil-3-terbutoxicarbonilaminopiperidina. 13B P05/577F