KR20050055157A - 키랄 알킬화 반응을 이용한 펩티드의 새로운 제조 방법 - Google Patents

키랄 알킬화 반응을 이용한 펩티드의 새로운 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구용 항응혈제(Thrombin Inhibitor)의 주요 중간체로서 유용한 비자연 아미노산과 프롤린으로 이루어진 펩티드인, 하기 화학식(8)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 항응혈제의 중간체로서 상기 비자연 아미노산과 프롤린으로 이루어진 펩티드를 효율적으로 합성할 수 있다.
상기식에서 A, R1 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

키랄 알킬화 반응을 이용한 펩티드의 새로운 제조 방법{Novel process for preparation of peptide using chiral alkylation}
본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물을 출발물질로 하여 비자연 아미노산과 프롤린으로 이루어진 펩티드인, 하기 화학식(8)의 화합물을 제조하는 방법 및 이 제조방법에 사용되는 중간체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 8]
상기 식에서,
A는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 또는 CH(R3)2을 나타내며, 여기서 R3은 수소, 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 알킬, 또는 사이클로알킬을 나타내고,
R1은 수소, -SO2R4, -CO2R5, -COR 4, 또는 R4를 나타내며, 여기서, R4는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 NHR6을 나타내며,
R5 는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
R6은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타낸다.
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 화학식(8)의 화합물은 새로운 경구용 항응혈제(thrombin inhibitor)로 개발되고 있는 원료 의약 물질(참조: WO 00/39124)의 중요 구성 성분으로 화학식(8)의 화합물에 대한 기존의 제조공정은 고가의 비자연 아미노산을 출발 물질로 사용하여 하기 반응식(1)의 방법으로 합성하는 것이었다.
종래의 제조방법에 의할 경우 상기 화학식(8)의 제조 원가가 높고, 전체적으로 이를 이용한 원료 의약물질의 생산단가가 매우 높게 되는 단점을 가지고 있다. 이에 상기 화학식(1)의 화합물을 출발물질로 하여 키랄합성에 의한 상기 화학식(8)의 화합물을 저렴한 가격으로 제조하는 새로운 방법을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한 본 발명은 종래의 합성법에 비하여 반응 단계는 많으나, 각 반응에서 분리 정제의 단계를 거치지 않고 마지막 단계에서의 재결정만으로 정제가 가능한 장점을 가지고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 화학식(1)을 출발물질로 하여 화학식(8)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드(A-(CHm)n-Br, m은 1 내지 2의 정수를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수를 나타내며, A는 하기 정의된 바와 같다)와 알킬화 반응시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서,
A는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 또는 CH(R3)2을 나타내며, 여기서 R3는 수소, 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 알킬, 또는 사이클로알킬을 나타내고,
바람직하게는 C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C1-6 알킬옥시로 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 5-6의 환 멤버를 가지고, 산소, 질소, 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로아릴, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 CH(R3)2을 나타내며, 여기서 R3은 수소, 각각 C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C1-6 알킬옥시로 치환 또는 비치환된 페닐, 5-6의 환 멤버를 가지고, 산소, 질소, 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로아릴, C1-4 알킬, 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타낸다.
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
바람직하게는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-6환을 가지는 C1-6 아르알킬, 또는 5-6환 아릴을 나타낸다.
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은
(a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(4)의 화합물을 염산 수용액과 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(5)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(6)의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 화학식(6)의 화합물을 가수분해 하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기식에서 A, R2 및 n은 상기 정의한 바와 같고,
R1은 수소, -SO2R4, -CO2R5, -COR 4, 또는 R4를 나타내며, 여기서, R4는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 NHR6을 나타내고, 바람직하게는 C1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, 5-6환을 가지는 C1-6 아르알킬, 5-6환 아릴, 또는 NHR6을 나타내며,
R5 는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고, 바람직하게는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-6환을 가지는 C1-6 아르알킬, 또는 5-6환 아릴을 나타내고,
R6은 수소 또는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은
(a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(4)의 화합물을 Pd/C 촉매의 존재 하에서 수소화 반응시켜 화학식(9)의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기식에서 A 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은
(a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(4)의 화합물을 염기성 수용액 하에서 가수분해하여 화학식(10)의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(10)의 화합물을 염산 수용액과 반응시켜 화학식(9)의 화합물을 제조하는 단계;
(d) 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기식에서 A 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은
a) 화학식(1)의 화합물을 염산-에틸아세테이트 용액과 반응시켜 화학식(2)의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식(2)의 화합물을 벤조페논 이민과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(3)을 제조 하는 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식(7)의 화합물을 디에틸에테르 단일 용매 또는 디에틸에테르와 디클로로메탄의 2가지 용매 하에서 결정화하여 순수한 광학활성을 갖는 하기 화학식(8)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 8]
[화학식 7]
상기식에서, A, R1 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식(3), 화학식(4), 화학식(5), 화학식(9), 화학식(10)의 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식(8)의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다.
화학식(1)의 화합물을 염산-에틸아세테이트 용액을 이용하여 화학식(2)의 화합물을 얻고, 이를 벤조페논 이민과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 얻는다.
이어서 화학식(3)의 화합물을 알킬 또는 아릴 브로미드(R-Br)와 알킬화 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조한다.
상기 알킬화 반응은 바람직하게는 상전이촉매 반응을 이용할 수 있다. 여기서 사용되는 상전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 또는 테트라부틸 암모늄 아이오다이드와 같은 테트라부틸 암모늄 할라이드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 사용할 수 있다.
상기 알킬화 반응은 또한 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 1,2-디옥산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매에서 리튬-t-부톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬히드리드(LiH), 및 나트륨히드리드(NaH)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 사용할 수 있고, 바람직하게는 리튬-t-부톡사이드을 사용할 수 있다.
상기 방법에 의하여 제조된 화학식(4)의 화합물로부터 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법은 다양한 경로에 의하여 제조될 수 있다.
화학식(4)의 화합물을 염산 수용액과 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 제조하고, 이 화학식(5)의 화합물 중 1급 아민 부분을 여러 가지 보호기로 보호하여 화학식(6)의 화합물을 제조하고, 이 화학식(6)의 화합물 중 에스테르 부분을 가수분해하여 화학식(7)의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식(4)의 화합물로부터 화학식(7)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식(4)의 화합물에 Pd/C 촉매를 가하고 수소화 반응 시켜 화학식(9)의 화합물을 얻고, 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 것이다.
화학식(4)의 화합물로부터 화학식(7)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 화학식(4)의 화합물을 LiOH, NaOH, 또는 KOH 등의 염기성 수용액에서 가수분해하여 화학식(10)의 화합물을 제조하고, 이를 염산 수용액에서 가수분해하여 화학식(9)의 화합물을 얻고, 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 것이다.
상기 방법에 의하여 제조된 화학식(7)의 화합물을 디에틸에테르 단일 용매 또는 디에틸에테르와 디클로로메탄의 2가지 용매 하에서 결정화하여 순수한 광학활성을 갖는 하기 화학식(8)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법을 일 예를 들어 제시하면 다음 반응식(2)와 같다.
상기 반응식(2)를 각 시료의 양과 반응온도, 분리방법 등을 포함한 반응 조건과 함께 구체적으로 설명하고자 한다.
프롤린벤질에스테르 염산염(L-proline benzyl ester hydrochloride)과 복-글리신(Boc-Glycine)을 20oC에서 이소부틸 클로로포메이트(iso-Butyl chloroformate)를 이용하여 축합한 후 반응식(2)의 화합물(1)을 염산 에틸아세테이트 용액에서 반응시켜 Boc을 비보호화(deprotection)하고, 벤조페논이민(benzophenon imine)으로 이민 전이반응을(transimidation)시켜 상기 반응식(2)의 화합물(3)을 얻을 수 있다.
상기 방법에 의하여 얻어진 화합물(3)을 20oC에서 상전이촉매 반응을 이용하거나, 혹은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 용액에서 -20 ~ -40 oC에서 리튬 t-부톡시드 (Lithium t-buthoxide) 1~2당량을 작용시키고 브로모 디페닐메탄과 알킬화 반응을 시켜 상기 반응식(2)의 화합물(4)를 제조할 수 있다.
상기 방법에 의하여 얻어진 반응식(2)의 화합물(4)에 염산 수용액을 가하여 2상(two phase)으로 반응시켜 반응식(2)의 화합물(5)를 제조하고, 물 층만을 취하여 수산화 나트륨(NaOH)으로 pH를 약 10정도로 맞춘 후 여기에 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 반응시켜 반응식(2)의 화합물(6)을 제조하고, 화합물(6)의 벤질 에스테르 부분을 LiOH, NaOH, 또는 KOH 등의 염기성 수용액과 메탄올 조건 하에서 가수 분해시켜 상기 반응식(2)의 화합물(7)을 얻을 수 있다.
또한 반응식(2)의 화합물(4)를 메탄올에 녹인 후 10% Pd/C 촉매를 가하고, 수소가스를 가하고 교반하여 반응식(2)의 화합물(9)를 얻고, 화합물(9)의 화합물에 1N의 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 약 10 정도로 맞춘 후 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 반응시켜 상기의 반응식(2)의 화합물(7)을 얻을 수 있다.
또한 반응식(2)의 화합물(4)에 메탄올과 물(또는 수산화 리튬 수용액)을 가하여 벤질 에스테르를 가수분해 한 후 유기용매를 감압 증류하고, pH 4로 맞춘 후 에틸아세테이트로 추출하여 반응식(2)의 화합물(10)을 제조하고, 얻어진 화합물 (10)을 1N 염산 수용액에서 가수분해 하여 반응식(2)의 화합물(9)를 얻고, 화합물(9)의 화합물에 1N의 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 약 10 정도로 맞춘 후 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)와 반응시켜 상기 반응식(2)의 화합물(7)을 얻을 수 있다.
상기 다양한 방법에 의하여 제조된 화합물(7)을 디에틸에테르 용액에서 결정화시켜 상기 반응식(2)의 화합물(8)인 Boc-D-Dpa-Pro-OH를 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 용어의 설명은 다음과 같다.
Bn: 벤질 (benzyl)
Boc: t-부틸옥시카보닐 (t-butoxycarbonyl)
BPI: 벤조페논이민
Dpa: 디페닐알라닌 (Diphenylalanine)
EA: 에틸아세테이트
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염
Gly: 글리신
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그램(high performance liquid chromatogram)
Me: 메틸(Methyl)
MDC: 메틸렌 클로라이드
Ph: 페닐 (phenyl)
Phe: 페닐알라닌 (phenylalanine)
Pro: L-프롤린 (L-Proline)
TEA: 트리에틸아민(triethylamine)
실시예 1 Boc-Gly-Pro-Bn의 제조
복-글리신(Boc-Gly) 350.0g (2.0 mol)을 디클로로메탄 1.5 L에 녹인 후 20oC로 온도를 낮추어 교반하였다. 20분 후 10분간에 걸쳐 N-메틸 몰포린(methylmorpholine) 223.0g (2.2 mol)을 적가하였다. 30분 후 이소부틸 클로로포메이트(isobutyl chloroformate) 273.0g (2.0 mol)을 20oC에서 20분간 적가 한 후 30분간 교반하였다. 프롤린벤질에스테르 염산염(L-proline benzyl ester hydrochloride) 428g (2.0 mol)을 10분간 가한 후 20분간에 걸쳐 N-메틸 몰포린(methylmorpholine) 223.0g (2.2 mol)을 적가하였다. 20oC에서 2시간 동안 교반한 후 HPLC로 반응이 완결되었음을 확인한 후, 물 1.0 L를 넣고 10 분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 0.5N 염산 수용액 1.0 L을 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치 하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 0.5% 탄산수소나트륨 수용액 1.0L를 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 포화 소금물 1.0L를 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 마그네슘술페이트를 이용하여 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 Boc-Gly-Pro-Bn은 다음 반응에 바로 사용하였다.
[HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 9.2 min, 면적비%: 90
1H NMR (CDCl3) 7.34 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.92~3.97 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.43 (s, 9H),
FAB MS: 363 [M+1]+
실시예 2 Boc-Gly-Pro-Me의 제조
프롤린메틸에스테르 염산염(L-proline methyl ester hydrochloride)을 합성의 출발 물질로 사용하여 실시예1의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) 5.41 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76~4.01 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H),2.03 (m, 3H), 1.44 (s, 9H),
FAB MS: 287 [M+1]+
실시예 3 Boc-Gly-Pro-naphtylene methyl의 제조
프롤린나프틸렌메틸에스테르 염산염(L-proline naphthalene methyl ester hydrochloride) 1.6g (6.2mmol)을 디클로로메탄 10.0 mL에 녹인후, 얼음조에서 온도를 낮춘 후 TEA 752.0mg (7.4 mmol)을 적가하여 교반하였다. Boc-Gly 1.2g (6.8 mmol)과 EDC 1.4g (7.4 mmol), 그리고 HOBT 1.0g (7.4 mmol)을 차례로 가하고 온도를 상온으로 올린 후 24시간 교반하였다. 박상 크로마토그램을 이용하여 반응의 종결을 확인하였다. 디클로로메탄 20.0 mL로 희석 후, 0.5% 탄산수소나트륨 수용액 10.0 mL을 넣고 10분간 교반 후, 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 0.5N 염산 수용액 10.0mL를 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후, 포화 소금물 10.0mL를 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후, 마그네슘술페이트를 이용하여 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔여물을 관상 크로마토그래피로 정제하여 Boc-Gly-Pro-naphtalene methyl을 63% (1.6g)의 수율로 얻었다.
또 다른 방법으로 Boc-Gly-Pro-Bn으로부터 수산화리튬(LiOH)을 이용하여 벤질에스테르를 가수분해한 후, 나프틸렌메틸알콜과 EDC를 이용한 축합반응을 통하여 얻을 수도 있다.
1H NMR (CDCl3) 7.26~7.98 (m, 7H), 5.59 (q, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.40~3.52(m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.45 (s, 9H),
FAB MS: 413 [M+1]+
실시예 4 BPI-Gly-Pro-Bn의 제조
실시예 1에서 제조한 Boc-Gly-Pro-Bn (2.0 mol)에 포화 염산 에틸아세테이트 용액 1.0L을 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 HPLC로 확인하고 염산 가스를 제거한 후 에틸아세테이트를 감압증류 하여 NH2-Gly-Pro-Bn를 얻었다. 이를 다시 디클로로메탄 2.0L에 녹인 후, 벤조페논이민 362.0g(2.0 mol)을 가하여 상온에서 교반 하였다. 2시간 후 HPLC를 이용하여 반응의 종결을 확인한 후, 물 1.0L를 넣고 10 분간 교반 후 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 취한 후 포화 소금물 1.0L를 넣고 10분간 교반 후, 20분간 정치하였다. 디클로로메탄층을 취한 후, 나트륨술페이트를 이용하여 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 BPI-Gly-Pro-Bn은 다음 반응에 바로 사용하였다.
[NH2-Gly-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 2.5min, 면적비%: 66 (에틸아세테이트: 4.3min, 26%)
1H NMR (CDCl3) 8.55 (br, 2H), 7.33 (m, 5H), 5.14 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.67~2.38 (m, 4H),
FAB MS: 263 [M+1]+
[BPI-Gly-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water, B: AN no additive UV:230nm
RT: 15.8 min, 면적비%: 72 (벤조페논:12.1 min, 벤조페논이민: 8.3 min)
1H NMR (CDCl3) 7.16~7.68 (m, 15H), 5.17 (dd, 2H), 4.89~4.95 (m, 1H), 4.61 (q, 1H), 4.14~4.32 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.89~2.02 (m, 4H),
FAB MS: 427 [M+1]+
실시예5. BPI-Gly-Pro-Me의 제조
실시예 2에서 제조한 Boc-Gly-Pro-Me를 합성의 출발 물질로 사용하여 실시예 4의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) 7.21~7.66 (m, 10H), 4.53 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90~2.06 (m, 4H),
FAB MS: 351 [M+1]+
실시예6. BPI-Gly-Pro-naphtalene methyl의 제조
실시예 3에서 제조한 Boc-Gly-Pro-naphtalene methyl를 합성의 출발 물질로 사용하여 실시예 4의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
FAB MS: 477 [M+1]+
실시예7. BPI-DL-Dpa-Pro-Bn의 제조
BPI-DL-Dpa-Pro-Bn의 합성은 여러 경로로 진행하면서 반응을 최적화 하였다. 여기서는 대표적인 방법으로 상전이촉매 반응을 이용한 방법과 디클로로메탄 용매하에서의 방법, 그리고 디메틸포름아미드 용매에서의 방법들 중 현재까지 최적화된 반응을 기술하였다.
1) 상전이촉매 (phase transfer catalyst) 반응을 이용한 합성법
실시예 4에서 제조한 BPI-Gly-Pro-Bn (50.0 mmol)을 톨루엔 150.0 mL에 녹인 후 20oC로 온도를 낮추어 교반하였다. 브로모 디페닐메탄 14.8g (60.0mmol)을 가한 후, 온도를 유지하면서 50% 칼륨히드록시드 수용액 30.0mL를 적가하였다. 이어서 테트라부틸 암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide) 3.2g (10.0 mmol)을 가한 후 6시간 동안 격렬히 교반하였다. HPLC로 반응 완결을 확인한 후, 정치시켜 층을 분리하였다. 수용액 층을 버리고 톨루엔 층을 취한 후, 물 50.0 mL을 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 톨루엔 층을 분리하여 포화 소금물 50.0 mL을 넣고 10분간 교반 후 20분간 정치하였다. 톨루엔 층을 취한 후, 나트륨술페이트로 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn은 다음 반응에 바로 사용하였다. (다음 반응이 바로 산 가수분해인 경우 톨루엔의 건조와 감압 증류를 거치지 않고 용액인 상태로 다음 반응에 이용하였다.)
[BPI-D-Dpa-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water, B: AN no additive UV:230nm
RT: 26.9 min(BPI-D-Dpa-Pro-Bn), 27.3 min (BPI-L-Dpa-Pro), 면적비%: 38, 10 (diastereomer)
2) 디메틸포름아미드 용매를 이용한 반응
질소 기류 하에서 BPI-Gly-Pro-Bn (50.0 mmol)을 디메틸포름아미드 112.0 mL에 녹인 후 40oC에서 교반하였다. 리튬 티-부톡시드(Lithium tert-buthoxide) 6.0g (75.0 mmol)을 온도를 유지하면서 소량씩 가한 후 0.5시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 12.5mL에 브로모 디페닐메탄 14.8g (60.0mmol)을 녹인 용액을 동 온도에서 1시간 동안 적가하였다. 1시간 후 HPLC로 반응 완결을 확인하고 물 250.0mL과 디에틸에테르 250.0mL를 가한 후, 10분간 격렬히 교반하고 20분간 정치하였다. 디에틸에테르층을 취하고 물층은 다시 디에틸에테르 250.0mL로 추출한 후 디에틸에테르층을 합하여 물 100.0mL로 3번 씻었다. 디에틸에테르층은 나트륨술페이트로 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn 은 다음 반응에 바로 사용하였다. (다음 반응이 바로 산 가수분해인 경우 디에틸에테르의 건조와 감압 증류를 거치지 않고 용액인 상태로 다음 반응에 이용하였다.)
[BPI-D-Dpa-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water, B: AN no additive UV:230nm
RT: 26.8 min(BPI-D-Dpa-Pro-Bn), 27.3 min (BPI-L-Dpa-Pro-Bn), 면적비%: 58, 20
3) 디클로로메탄 용매를 이용한 반응
질소 기류 하에서 BPI-Gly-Pro-Bn (50.0 mmol)을 디클로로메탄 105.0 mL에 녹인 후 5oC에서 교반하였다. 리튬 티-부톡시드(Lithium tert-buthoxide) 8.8g (110.0 mmol)을 가한 후, 동 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 동 온도에서 브로모 디페닐메탄 13.6g (55.0mmol)을 넣은 후, 0oC 에서 교반하였다. 3시간 후 HPLC로 반응 완결을 확인하고 물 80.0 mL을 가한 후, 10분간 격렬히 교반하고 20분간 정치하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 포화 소금물 80.0mL를 넣고 10분간 교반 후, 20분간 정치하였다. 디클로로메탄 층을 분리하여 나트륨술페이트로 건조하고 고체를 여과하여 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn은 다음 반응에 바로 사용하였다. (다음 반응이 바로 산 가수분해인 경우 디클로로메탄의 건조와 감압 증류를 거치지 않고 용액인 상태로 다음 반응에 이용하였다.)
[BPI-D-Dpa-Pro-Bn HPLC조건]: Column: SUPELCOSILTM ABZ+PLUS, 5cm X 4.6mm, 3m
Min 0 5 10 12 15 20
%B 50 50 60 60 80 50
flow: 1.5ml/min, A:water , B:AN no additive UV:230nm
RT: 10.1 min (BPI-D-Dpa-Pro-Bn),10.4 min (BPI-L-Dpa-Pro-Bn), 면적비%: 51, 11
1H NMR (CDCl3) 7.12~7.42 (m, 25H), 5.11 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.27~1.80 (m, 4H),
FAB MS: 593 [M+1]+
실시예8. BPI-DL-Phe-Pro-Bn의 제조
BPI-Gly-Pro-Bn과 벤질 브로마이드를 합성의 출발 물질로 사용하여 디클로로에탄 용매하에서 실시예7-3)의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
[BPI-D-Phe-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
A : B = 42 : 58
flow: 1.2ml/min, A: water, B: AN no additive UV:260nm
RT: 27.7 min(BPI-D-Dpa-Pro-Bn), 28.9 min (BPI-L-Dpa-Pro-Bn), 면적비%: 45, 17
FAB MS: 517 [M+1]+
실시예9. BPI-DL-Dpa-Pro-Me의 제조
실시예 5에서 제조한 BPI-Gly-Pro-Me를 합성의 출발 물질로 사용하여 상전이촉매를 이용한 실시예7-1)의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
FAB MS: 517 [M+1]+
실시예10. BPI-DL-Dpa-Pro-naphtalene methyl의 제조
실시예 6에서 제조한 BPI-Gly-Pro-naphtalene methyl를 합성의 출발 물질로 사용하여 상전이촉매를 이용한 실시예7-1)의 합성법과 동일한 방법으로 합성하였다.
FAB MS: 643 [M+1]+
실시예11. Boc-DL-Dpa-Pro-OH의 제조
Boc-DL-Dpa-Pro-OH의 합성은 NH2-DL-Dpa-Pro-Bn 및 Boc-DL-Dpa-Pro-Bn을 거치는 경로와 NH2-DL-Dpa-Pro-OH을 거치는 경로 외에 여러 가지 방법으로 가능하였다. 각 방법에서의 조건은 알킬화 방법에 따라 용매 선택 등에서 약간의 차이가 있을 수 있다.
1) BPI-DL-Dpa-Pro-Bn, NH2-DL-Dpa-Pro-Bn, Boc-DL-Dpa-Pro-Bn 및 Boc-DL-Dpa-Pro-OH 의 경로
실시예7-2)의 방법으로 얻어진 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn을 감압 여과하지 않은 상태의 디에틸에테르용액 500.0mL (50.0 mmol)에 0.5N 염산 수용액 250.0mL (125.0mmol)을 가한 후 격렬히 교반하였다. 16시간 후 HPLC로 반응 완결을 확인하고 디에틸에테르 층을 분리 제거하였다. 남아있는 물층은 다시 디에틸에테르 200.0mL로 씻고 잔여 NH2-DL-Dpa-Pro-Bn의 수용액을 얻었다. 이 용액에 수산화나트륨 7.0g (175.0mmol)와 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate) 16.4g (75.0 mmol)을 가하고 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC로 확인 후 반응액을 디클로로메탄 300.0 mL로 1회 및 200.0 mL로 2회 추출하였다. 이를 감압 증류하여 잔여의 Boc-DL-Dpa-Pro-Bn 30g을 얻었다. 여기에 메탄올 150.0mL과 1N 수산화나트륨 수용액 100.0mL를 가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 결과, 프롤린의 카복시에시드기에 메틸기가 치환된 메틸에스테르(Boc-DL-Dpa-Pro-Me)가 확인 되어 다시 17시간 동안 더 교반하여 이를 완전 가수분해하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 후 메탄올을 감압 증류하였다. 남아 있는 물층의 pH를 2로 낮춘 후, 디클로로메탄 250.0mL을 이용하여 2회 추출 하였다. 추출한 디클로로메탄용액을 감압 증류하여 잔여의 Boc-DL-Dpa-Pro-OH를 얻었다.
[NH2-DL-Dpa-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 4.3 min (NH2-L-Dpa-Pro-Bn), 4.7 min (NH2-D-Dpa-Pro-Bn), 면적비%: 6, 16
[Boc-DL-Dpa-Pro-Bn HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 19.6 min, 면적비%: 90
[Boc-DL-Dpa-Pro-OH HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 8.9 min (Boc-L-Dpa-Pro-OH), 9.9 min (Boc-D-Dpa-Pro-OH), 면적비%: 22, 62
2) BPI-DL-Dpa-Pro-Bn, NH2-DL-Dpa-Pro-OH 및 Boc-DL-Dpa-Pro-OH 의 경로
실시예 7에서 얻은 잔여의 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn 2.0g을 메탄올 20.0 mL에 녹인 후 10% 팔라듐/차콜 0.2g을 가하였다. 수소 가스를 40psi 압력으로 가하면서 격렬히 교반하였다. 5시간 후 HPLC로 반응의 완결을 확인한 후 여과하였다. 여액을 감압 증류하고 물 10.0 mL과 디에틸에테르 10.0mL를 가하여 10분간 교반 후, 10분간 정치하고 물층을 취하였다. 디에틸에테르층은 다시 물 10.0mL로 추출하여 물층을 합하여 잔여의 NH2-DL-Dpa-Pro-OH 수용액을 얻었다. 여기에 t-부탄올 20.0mL를 가하고 1N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 10으로 맞추었다. 과량의 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 가하여 상온에서 14시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 후, t-부탄올을 감압 증류하였다. 남아 있는 물층의 pH를 7로 낮춘 후, 디클로로메탄으로 20.0mL씩 2회 추출하였다. 추출한 디클로로메탄 용액을 감압 증류하여 잔여의 Boc-DL-Dpa-Pro-OH를 얻었다.
[NH2-DL-Dpa-Pro-OH HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 10 20 25
%B 30 30 80 80
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 6.7 min, 면적비%: 64
3) BPI-DL-Dpa-Pro-Bn, BPI-DL-Dpa-Pro-OH, NH2-DL-Dpa-Pro-OH 및 Boc-DL-Dpa-Pro-OH 의 경로
실시예7-3)의 방법으로 얻어진 BPI-DL-Dpa-Pro-Bn을 반응의 완결을 확인한 후 물 100.0ml과 메탄올 100.0ml를 가한 후 격렬히 교반하였다. 16시간 후 HPLC로 반응의 완결을 확인하고 메탄올과 디클로로메탄을 감압 증류하였다. 남아있는 물층은 3N 염산 수용액으로 pH를 4로 맞추고 에틸아세테이트 200.0ml를 이용하여 추출하였다. 에틸아세테이트 용액에 3N 염산 수용액을 가하여 pH를 1로 맞추고 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 층을 버리고 물층을 취한 후 여기에 테트라히드로퓨란 50.0mL를 가하고 1N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 10으로 맞추었다. 과량의 디-t-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)을 가하여 상온에서 14시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응의 완결을 확인한 후, 테트라히드로퓨란을 감압 증류하였다. 남아 있는 물층의 pH를 7로 낮춘 후, 디클로로메탄으로 200.0mL씩 2회 추출하였다. 추출한 디클로로메탄 용액을 감압 증류하여 잔여의 Boc-DL-Dpa-Pro-OH를 얻었다.
실시예12. Boc-D-Dpa-Pro-OH의 제조
얻어진 잔여의 겔타입 Boc-DL-Dpa-Pro-OH (Boc-Gly 50.0mmol 을 시작으로 합성하여 온 것)에 디에틸에테르 330.0mL를 가하여 -20oC 에서 18시간 교반 후 얻어진 고체를 여과 하고 차가운 디에틸에테르로 씻어내어 순수한 광학활성을 갖는 Boc-D-Dpa-Pro-OH을 얻을 수 있었다.
[HPLC조건]: Column: CAPCELL PAK, C18, 250mm X 4.6mm, 5m
Min 0 5 15 30
%B 50 50 70 82
flow: 1.0ml/min, A: water 0.1% TFA , B: AN 0.1% TFA UV:230nm
RT: 9.8 min, 면적비%: 99.1
FAB MS: 439 [M+1]+
본 발명의 제조방법에 따라 상기 화학식(1)의 화합물로부터 항응혈제 제조용 중간체 및 프롤린과 고가의 비자연 아미노산으로 이루어진 펩티드를 저비용으로 키랄합성할 수 있다. 또한 본 발명의 제조방법은 각 반응에서 분리 정제의 단계를 거치지 않고 마지막 단계에서 재결정만으로 정제가 가능하다.

Claims (15)

  1. 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    상기식에서,
    A는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 또는 CH(R3)2을 나타내며,
    여기서 R3은 수소, 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 알킬, 또는 사이클로알킬을 나타내고,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내며,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
  2. (a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식(4)의 화합물을 염산 수용액과 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식(5)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(6)의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 화학식(6)의 화합물을 염기성 수용액으로 가수분해하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    상기식에서 A, R2 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1은 수소, -SO2R4, -CO2R5, -COR 4, 또는 R4를 나타내며, 여기서, R4는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 NHR6을 나타내며,
    R5 는 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴을 나타내고,
    R6은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
  3. (a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식(4)의 화합물을 Pd/C 촉매의 존재 하에서 수소화 반응시켜 화학식(9)의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 9]
    [화학식 7]
    상기식에서 A, R2 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R1은 제2항에서 정의한 바와 같다.
  4. (a) 화학식(3)의 화합물을 알킬 브로미드와 알킬화 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식(4)의 화합물을 염기성 수용액에서 가수분해하여 화학식(10)의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식(10)의 화합물을 염산 수용액과 반응시켜 화학식(9)의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 화학식(9)의 화합물의 아민 그룹에 보호기를 도입하여 화학식(7)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(7)의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 10]
    [화학식 9]
    [화학식 7]
    상기식에서 A, R2 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R1은 제2항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 반응은 상전이 촉매를 이용하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라부틸 암모늄 브로마이드인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 1,2-디옥산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매에서 리튬-t-부톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬히드리드(LiH) 및 나트륨히드리드(NaH)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 사용하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기가 리튬-t-부톡사이드인 방법.
  9. 하기 화학식(3)의 화합물.
    [화학식 3]
    상기식에서 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 화학식(4)의 화합물.
    [화학식 4]
    상기식에서 A, n 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 화학식(5)의 화합물.
    [화학식 5]
    상기식에서 A, n 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 하기 화학식(9)의 화합물.
    [화학식 9]
    상기식에서 A 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 하기 화학식(10)의 화합물.
    [화학식 10]
    상기식에서 A 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(3)의 화합물은
    a) 화학식(1)의 화합물을 염산-에틸아세테이트 용액과 반응시켜 화학식(2)의 화합물을 제조하는 단계;
    b) 화학식(2)의 화합물을 벤조페논이민과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서 R2 및 R1는 각각 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같다.
  15. 화학식(7)의 화합물을 디에틸에테르 단일 용매 또는 디에틸에테르와 디클로로메탄의 2가지 용매 하에서 결정화하여 순수한 광학활성을 갖는 화학식(8)의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    상기 식에서 상기식에서 A, n 및 R1는 각각 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같다.
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