MXPA05004211A

MXPA05004211A - Granulados de meloxicam solubles en agua.

Info

Publication number: MXPA05004211A
Application number: MXPA05004211A
Authority: MX
Inventors: Herz Nina
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmed
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2005-06-08
Also published as: AU2003276170A1; HRP20050366A2; TWI336622B; DE50308863D1; JP2006505574A; UA81785C2; DK1558262T3; WO2004037264A1; CA2503396C; CN1708307B; KR20050070079A; ES2298619T3; HK1084878A1; EP1558262B1; BR0315639A; RU2005115955A; EP1558262A1; CO5570680A2; DE10250081A1; ATE381337T1

Abstract

La presente invencion se refiere a granulados de meloxicam rapidamente solubles en agua, que contienen meloxicam, un formador de sales que forma la sal de meglumina, sodio, potasio o amonio del meloxicam, un aglutinante, un azucar o edulcorante, un vehiculo, eventualmente un aromatizante y eventualmente otros coadyuvantes, un procedimiento para su preparacion, asi como su uso para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias en mamiferos.

Description

GRANULADOS DE MELOXICAM SOLUBLES EN AGUA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a granulados de meloxicam rápidamente solubles en agua, que contienen meloxicam, un formador de sales que forma la sal de megíumi-na, sodio, potasio o amonio del meloxicara, un aglutinante, un azúcar o edulcorante, un vehículo, eventualmente un aromatizante y eventualmente otros coadyuvantes, un procedimiento para su preparación, asi como su uso para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias en mamíferos . ANTECEDENTES DE LA I VENCIÓN Meloxicam ( -hidroxi-2-metil-K- ( 5-netil-2-tiazolil ) -2H-1 , 2-benzotiazin-3-carboxamida-l , 1-dióxido! es un princi-pio active perteneciente al grupo de los NSAID's (fármacos anti-inf lámarcrios no esteroides) . Meloxicam, así como sus saies de sodio y de meglurr.ina {sal de N-netil-D-qlucamina) se describen en el documento EP-A-0 002 482. El documento EP-A-0 945 134 da a conocer el comportamiento de solubilidad, dependiente del pH, de meloxicam y sus sales, es decir de la sal sódica, la sal de amonio y la sal de meglumina, en solución acuosa. Según ello, meloxicam es un principie' activo difícilmente soluble en agua. Las saies de meloxicam, en especial la sal de meglumina, muestran, tal comió se indica en la Tabla 1 del documento EP 0 945 134, una solubilidad REF: 163057 mejorada con un valor creciente del pH entre 4 y 10. Es conocido que la administración de medicamentos a animales enfermos, en especial a animales enfermos con fiebre se puede a llevar a cabo de forma especialmente sencilla y exitosa a través del agua para beber. Una administración a través del alimento puede facilitar asimismo la aportación del medicamento al animal. A partir del documento E? 0 945 134 es conocido que no es posible una compresión sencilla de meioxicam y megiumina. Por lo tanto, es misión de la presente invención desarrollar un granulado de meioxicam que pueda ser administrado a los animales por mezcladura en la bebida o como aditivo a los alimentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Sorprendentemente, se encontraron granulados de meioxicam que se pueden preparar de manera sencilla según un procedimiento en lecho fluido y que, después de una rápida disolución en agua, forman una solución de agua potable, estable a lo largo de al menos 48 horas. Se encontró, asimismo, que estos granulados pueden ser administrados como aditivo a los alimentos. Por lo tanto, objeto de la invención son granulados solubles en agua que contienen meioxicam, un formador de sales que forma la sal de megiumina, socio, potasio o amonio del meioxicam, un aglutinante, un azúcar o edulcorante, un vehículo, eventualmente un aromatizante, asi como eventual-mente otros coadyuvantes. Los granulados de meloxicam de acuerdo con la invención muestran varias ventajas en comparación con las formas de administración existentes. En el caso de animales enfermos, se puede comprobar una ingesta incrementada de agua potable en el caso de la administración de un abrevadero con contenido en meloxicam. Una dilución arbitraria del granulado disuelto posibilita una dosificación variable exacta del principio activo meloxicam. Mediante la buena solubilidad en agua de los granulados de meloxicam de acuerdo con la invención se da un efecto que se manifiesta muy rápidamente en el cuerpo del animal enfermo. ?1 buen sabor de los granulados de meloxicam posibilita también la administración como aditivo al alimento. Además, los granulados de acuerdo con la invención presenta una muy buena capacidad de fluencia, una uniformidad del contenido en meloxicam, una casi ausencia de polvo y una estrecha distribución del tamaño de partículas de 125 µp? a 500 pm. La solubilidad completa del granulado en agua garantiza el control óptico de un principio activo totalmente disuelto que únicamente en esta forma está disponible para la aplicación terapéutica en el caso de la aplicación al agua potable.

A En una forma de realización preferida de la invención, el formador se sales es meglumina. En una forma de realización asimismo preferida de la invención, el aglutinante puede elegirse del grupo consistente en hidroxipropil-metilcelulosa, poli iniipirrolidona, gelatina, almidón y polietilenglicoléter , preferiblemente hidroxipropil-metilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicoléter, de manera particularmente preferida hidroxipropil-metilcelulosa y polivinilpirrolidona. En otra forma de realización preferida de la invención, el azúcar o edulcorante puede elegirse del grupo consistente en sacarina sódica, aspartamo y Sunett, preferiblemente sacarina sódica o aspartamo. Son particularmente preferidos granulados de meloxicam de acuerdo con la invención, en los que el aromatizante se elige del grupo consistente en vainilla, aro a de miel, aroma de manzana y ccntramarum, preferiblemente aroma de miel y aroma de manzana. Además, son particularmente preferidos granulados de meloxicam, en donde el vehículo se elige del grupo consistente en lactosa, glucosa, manitol, xilitol, sacarosa y sorbitol, preferiblemente glucosa, lactosa o sorbitol, de manera particularmente preferida glucosa o lactosa, de manera especialmente preferida glucosa. Son particularmente preferidos granulados de meloxicam, en donde la proporción de meloxicam entre 0,05% y 4%, preferiblemente entre 0,1 y 2%, preferiblemente entre 0,3¾ y 1,5%, de manera particularmente preferida entre 0,4% y 1%, de manera especialmente preferida 0,6%. Además, son especialmente preferidos granulados de meloxicam, que contienen meqlumina y meloxicam en una relación molar de aproximadamente 9:8 a 12:8, preferiblemente 10:8. Otro objeto de la invención son procedimientos para la preparación de granulados de meloxicam de acuerdo con la invención, en los que se llevan a cabo las etapas consecutivas a) a c) : a) preparación de un liquido de granulación acuoso que contiene aglutinante, eventualmente un azúcar o edulcorante, meloxicam, meqlumina y/o un aromatizante . b) Rociado del liquido de granulación sobre un vehículo en un procedimiento en lecho fluido con rociado superior a una corriente de aire de aportación temperada constante de 50 a 80°C, preferiblemente 65°C. c) Anexión de un proceso de revestimiento con un liquido de granulación acuoso en el procedimiento en lecho fluido con rociado superior que contiene un aglutinante, un azúcar o edulcorante y/o un aroma. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que el liquido de granulación se prepara mediante agitación y calentamiento de los componentes hasta 70 a 100°C, de preferencia aproximadamente 90°C. Una característica particular de los granulados de meioxicam de acuerdo con la invención es que presentan una 5 estabilidad a largo plazo de 24 meses o más a temperatura ambiente en el envase original. Un granulado de meioxicam sumamente preferido contiene meioxicam, meglumina, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona y glucosa monohidrato . C Otro objeto de la presente invención es el uso de un granulado de meioxicam para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre, mastitis aguda, diarrea, parálisis, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias en animales, 5 preferiblemente de mastitis aguda, diarrea, parálisis, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias, preferiblemente de mastitis aguda, diarrea, parálisis, lesiones del aparato motriz y enfermedades respiratorias, de manera especialmente preferida de lesiones del aparato motriz C o enfermedades respiratorias. El tratamiento puede efectuarse en unión con una terapia antibiótica. La formulación de acuerde con la invención se adecúa para el tratamiento de animales, preferiblemente de mamíferos, en especial animales domésticos o animales útiles, 5 por ejemplo cerdos, caballos, ganado vacuno, perros o gatos, preferiblemente cerdos o caballos. Se prefiere el uso del granulado de meloxicam de acuerdo con la invención que corresponda a un intervalo de dosificación de 0,2 a 1,0 mg de principie activo/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,4 a 0,8 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,5 a 0,7 mg/kg de peso corporal, de manera especialmente preferida de 0, 6 mg/kg de peso corporal . Asimismo se prefiere el uso del granulado de meloxicam de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento que puede ser administrado tanto a través del abrevadero como en calidad de aditivo ai alimento. La formulación de acuerdo con la invención puede contener, como sal de meloxicam la sai de egiumina, sodio, potasio o amonio, pre eriblemente la sal de megiumina de meloxicam. La proporción de megiumina oscila entre 0,035 y 2,8%, preferiblemente de 0,07 a 1,4%, preferiblemente de 0,21-1,05%, de manera particularmente preferida de 0,28-0,7%, en particular aproximadamente 0,42% en el granulado de meloxicam. Las posibles concentraciones de sodio, potasio y amonio se calculan de manera correspondiente. La concentración del aglutinante puede encontrarse en el intervalo de 20 - 80 mg/g, preferiblemente 30 - 70 mg/g, preferiblemente 40 - 60 mg/g, de manera particularmente preferida, 50 mg/g de granulado.

La concentración del azúcar puede encontrarse en el intervalo de 50 - 150 mq/q, preferiblemente 75 - 125 mg/g, de manera particularmente preferida aproximadamente 100 mq/g de granulado . La concentración del edulcorante puede encontrarse en el intervalo de 1 - 10 mg/g, preferiblemente 2 - 5 mg/g, de manera particularmente preferida, aproximadamente 3 mg/g de granulado . La concentración del vehículo puede encontrarse en el intervalo de 800 - 985 mg/g, preferiblemente 900 - 960 mg/g, de manera particularmente preferida, aproximadamente 930 mg/g de granulado. La concentración de la sustancia aromatizante puede encontrarse en el intervalo de 0,1 - 10 mg/g, preferiblemente 0,2 - 1,0 mg/g, de manera particularmente preferida, aproximadamente 0,5 mq/g de granulado. Como material de envasado de la formulación de acuerdo con la invención son adecuados diferentes materiales usuales en el comercio para granulados. A ellos pertenecen, por ejemplo, recipientes de plástico, por ejemplo de PEAP (polietileno de alta presión) , bolsas de aluminio o bolsas de papel con revestimiento de aluminio. La preparación del granulado de meioxicam se efectúa según el procedimiento en lecho fluido con rociado superior. Para ello, primeramente se prepara, bajo agitación y mediante calentamiento hasta aproximadamente 70 a 100°C, una solución acuosa de liquido de granulación a partir de aproximadamente 50 a 70 g/kg de aglutinante, por ejemplo PVP 25000, hidroxi-propiimetil-celulosa o Macrogol 6000, preferiblemente hidroxipropilmetil-celulosa y/o aproximadamente 1 a 5 g/kg de edulcorantes, por ejemplo Sunett© o sacarina de Na, preferiblemente Sunett, y/o aproximadamente 0,5 a 2,5 g de aromas, por ejemplo vainilla, miel, Aroma 203180 o contramarum, preferiblemente miel, aproximadamente 10 a 15 g de meloxicam (peg molido) y aproximadamente 7 a 11 g de meglumina . El liquido de granulación se rocía a continuación sobre un vehículo, por ejemplo lactosa, glucosa o sorbitol, preferiblemente glucosa, en el procedimiento de contracorriente (rociado superior) . Esto se realiza, por ejemplo, a través de una tobera de dos sustancias bajo atomización a una presión de aire constante a aproximadamente 50 a 80°C, de preferencia a aproximadamente 65°C. Después se puede realizar un proceso de revestimiento con un segundo líquido de granulación acuoso. Para la preparación de una solución de aplicación, se debería disolver completamente en agua una solución original. A continuación, la solución original puede ajustarse a la concentración de aplicación deseada mediante aportación con mezcladura de agua.

Para aumentar la seguridad de aplicación, los granulados pueden proveerse de marcaciones de color solubles en agua. Los granulados de meloxicam de acuerdo con la invención se han de explicar mediante el siguiente ejemplo. El experto en la materia es consciente que este ejemplo sólo sirve para fines explicativos y no se ha de considerar como limitante. Ejemplo 1 Granulado de meloxicam al 0,6% g/ÍOO melo icam 0 , 6 megiumina 0,42 nidroxipropilmetii-celulosa 3, 00 po idona 2,00 glucosa mo.nohidrato 93,98 Ejemplo 2 Granulado de meloxicam al 1,2% meloxicam 1,2 megiumina 0,84 nidroxipropilmetii-celulosa 3, 00 Kolidon 25 '2,0 glucosa monohidrato 92,96 Ejemplo 3 Granulado de meloxicam al 0,6% meloxicam 0 , 6 rp.eglumina 0,42 Pharmacoat 606 4,0 Makrogol 6000 1,0 Acesulfara K 0,3 lactosa 93, 68 Ejemplo 4 Granulado de meloxicam al 0,6% meloxicam 0 , 6 meglurcina 0,42 Pharmacoat 606 4,75 Makrogol 6000 0,25 Acesuifam K 0, 3 liquido aromático de vainilla 0,05 lactosa 93, 63 Granulados de meloxicam amarillos pálidos, libremente fluyentes, correspondientes a los Ejemplos 1 a 4, pueden prepararse como sigue: El granulado se almacenó 3 meses a 25°C y a una humedad relativa del aire de 60%. No se observaron variaciones significativas con relación al contenido en principio active, el contenido en agua (según Karl- ischer) , el comportamiento a la disolución visual, el valor del pH en agua desmineralizad y la humectabilidad visual. Para determinar el comportamiento a la disolución visual, 5 g del granulado se disolvieron en 100 mi de agua desmineralizada a la temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 min, estaba presente una solución amarillenta transparente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. - Granulados de meloxicam solubles er. agua, caracterizados porque contienen meloxicam, un aglutinante, un azúcar o edulcorante, un vehículo, un formador de sales que forma la sal de meglumina, sodio, potasio o amonio del meloxicam, even ualmente un aromatizante y eventualmente otros coadyuvantes. 2. - Granulados de meloxicam de conformidad con la rei vindicación 1, caracterizados porque el formador de sales es meglumina.
3. - Granulados de meloxicam de conformidad con ia reivindicación 1 o 2, caracterizados porque el aglutinante se elige del grupo consistente en hidroxipropilmetil-celulosa, polivinil-pirroiidona , gelatina, almidón y pclietilengiicoiéter.
4. - Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el azúcar o edulcorante se elige del grupo consistente en sacarina sódica, aspartam y Sunett?.
5. - Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizados porque el aromatizante se elige del grupo consistente en vainilla, aroma de miel, aroma de manzana y contramarum.
6. - Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el vehículo se elige del grupo consistente en lactosa, glucosa, nanitol, xilitol, sacarosa y sorbitol.
7. - Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque la proporción de meloxicam oscila entre 0,05% y 4%. 8.- Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque contienen meglumina y meloxicam en una relación molar entre 9:8 y 12:
8.
9. - Granulados de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque contienen meglumina y meloxicam en una relación molar de 10:8.
10. - Procedimiento para ia preparación de los granulados ae conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracteri ado porque se llevan a cabo las etapas consecutivas a ) a c) : a) preparación de un liquido de granulación acuoso que contiene un aglutinante, un azúcar o edulcorante, meloxicam, meglumina y/o un aromatizante; b) rociado del líquido de granulación sobre un vehículo en un procedimiento en lecho fluido con rociado superior a una corriente de aire de aportación temperada constante de 50 a 80?C; c) anexión de un proceso de revestimiento con un liquido de granulación acuoso en el procedimiento en lecho fluido con rociado superior que contiene un aglutinante, un azúcar o edulcorante y/o un aroma.
11. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el liquido de granulación se prepara mediante agitación y calentamiento de los componentes hasta 70 a 100°C.
12. - Granulado de conformidad con una de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque, a la temperatura ambiente, en el envase original presenta una estabilidad a largo plazo de 24 meses o más.
13. - Granulado de conformidad con una de las reivindicaciones 1-9 o 12, caracterizado porque contiene meloxicam, meglumina, hidroxipropilmetil-celulosa, povidona y glucosa monohidrato.
14. - Uso de un granulado de meloxicam de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9 o 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre y enfermedades respiratorias en animales .
15. - Uso de un granulado de meloxicam de conformidad con la reivindicación 13 el cual corresponde a un intervalo de dosificación de 0,2 a 1,0 mg de principio activo/kg de peso corporal .
16.- Uso de un granulado de meloxican de conformidad con la reivindicación 12 o 13, para la preparación de un medicamento que puede ser administrado tanto a través del abrevadero como en calidad de aditivo ai alimento.