MXPA05000365A

MXPA05000365A - Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number: MXPA05000365A
Application number: MXPA05000365A
Authority: MX
Inventors: Jagan Thupari
Original assignee: Fasgen Llc
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2003-07-09
Publication date: 2005-09-20
Also published as: EP2386550A1; BRPI0312649A2; CA2767092C; JP2005533835A; EP1539730A1; EA013371B1; CN101602756A; CN1675192A; HK1083835A1; EP2386551A1; EP1539730A4; US20100120901A1; JP2013189464A; WO2004005277A1; IL190218A0; CA2491802A1; IL166108A0; CA2767092A1; AU2003265267A1; EA200500178A1

Abstract

Se describe una composicion farmaceutica que comprende un diluyente farmaceutico y un compuesto de la formula IV en donde: R21=H, alquilo de 1 a 20 atomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, -CH2OR25, -C(O)R25, -CO(O)R25, -C(O)NR25R26, -CH2C(O) R25, o -CH2C(O)NHR25, donde R25 y R26 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, que contienen opcionalmente uno o mas atomos de halogeno. R22=-OH, -0R27, -OCH2C(O)R27, -OCH2C(O)NHR27, -OC(O)R27, -OC(O)0R27, -OC(O)NHNH-R5, o -OC(O)NR27R28, donde R27 y R28 son cada una independientemente hidrogeno, alquilo de 1 a 20 atomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R27 y R28 pueden cada uno contener opcionalmente atomos de halogeno; R23 y R24, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 atomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. Se describen tambien los metodos de utilizacion de tales formulaciones para el tratamiento del cancer, para efectuar la perdida de peso, para tratar las infecciones basadas en microbios, para inhibir el neuropeptido Y y/o la sintasa de acido graso, y para estimular CPT-l.

Description

NUEVOS COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Sintasa de ácido graso Los ácidos grasos tienen tres papeles principales en la fisiología de las células. Primeramente, éstos son los bloques de construcción de las membranas biológicas . En segundo lugar, los derivados de ácidos grasos sirven como hormonas y mensajeros intracelulares . En tercer lugar, y de importancia particular para la presente invención, los ácidos grasos son moléculas de combustible que pueden ser almacenadas en el tejido adiposo como triacilgliceroles, los cuales son también conocidos como grasas neutras . Existen cuatro enzimas principales involucradas en la vía sintética de los ácidos grasos, la sintasa de ácido graso (FAS , por sus siglas en inglés), la alquinil-CoA-carboxilasa (ACC) , enzima málica, y liasa cítrica. La enzima principal, FAS, cataliza la condensación dependiente de NADPH de los precursores malonil-CoA y alquinil-CoA para producir ácidos grasos . El NADPH es un agente reductor que sirve en general como el donador de electrones esencial en dos puntos en el ciclo de reacción de FAS. Las otras tres enzimas, (por ejemplo ACC, enzima málica, y liasa cítrica), producen los Ref . : 161281 precursores necesarios. Otras enzimas, por ejemplo las enzimas que producen NADPH, están también involucradas en la síntesis de ácidos grasos . FAS tiene el número de la Comisión de Enzimas (E.C.) No. 2.3.1.85 y es también conocida como sintetasa de ácido graso, ligasa de ácido graso, asi como su nombre sistemático acil-CoA:malonil-CoA-C-aciltransferasa (de descarboxilación, reducción de oxoacilo y de enoilo y de hidrólisis del tioéster) . Existen siete enzimas distintas -o dominios catalíticos- involucrados en la síntesis catalizada por FAS de los ácidos grasos: alquinil-transcilasa, malonil-transacilasa, beta-cetoacetil-sintetasa (enzima de condensación) , beta-cetoacil-reductasa, beta-hidroxiacil-deshidrasa, enoil-reductasa y tioesterasa. (Wakil, S.J., Biochemistry, 28: 4523-4530, 1989). Estas siete enzimas conjuntamente forman FAS. Aunque la síntesis catalizada por FAS de los ácidos grasos es similar en organismos inferiores, tales como, por ejemplo, bacterias, y en organismos superiores, tales como, por ejemplo, micobacterias, levadura y humanos, existen algunas diferencias importantes. En bacterias, las siete reacciones enzimáticas son llevadas a cabo por siete polipéptidos separados que están no asociados. Esto es clasificado como FAS Tipo II. En contraste, las reacciones enzimáticas en micobacterias, levaduras y humanos son llevadas a cabo por polipéptidos multifuncionales . Por ejemplo, las levaduras tienen un complejo compuesto de dos polipéptidos separados, mientras que en micobacterias y en humanos, las siete reacciones son' llevadas a cabo por un polipéptido único. Estas son clasificadas como FAS Tipo I.

Inhibidores de FAS Diversos compuestos han mostrado que inhiben la sintasa del ácido graso (FAS) . Los inhibidores de FAS pueden ser identificados por la habilidad de un compuesto para inhibir la actividad enzimática de FAS purificada. La actividad de FAS puede ser evaluada mediante la medición de la incorporación del precursor radiomarcado (por ejemplo, alquinil-CoA o malonil-CoA) en ácidos grasos o por medición espectrofotométrica de la oxidación de NADPH (Dils, et al., Methods Enzymol., 35: 74-83). La Tabla 1, descrita enseguida, lista los diversos inhibidores de FAS. Tabla 1 Inhibidores Representativos de las Enzimas de la Vía de la Síntesis de Ácidos Grasos Inhibidores de Sintasa de Ácido Graso fenilocerulenina 1 ,3-dibromopropanona melarsoprol reactivo de Ellman (ácido 5,5'-ditiobis(2- yodoacetato nitrobenzoico), DTNB) fenilarsincóxido nicotinato de 4-(4'-clorobenciloxi)-bencilo (KCD- pentostam 232) melitina ácido 4-(4'-clorobenciloxi)-benzoico (Mil) tioiactomicina 2-(5-(4-clorofenil)pentil)oxiran-2-carboxilato (POCA) y su derivado de CoA anhídrido etoxiformico cerulenina Inhibidores para la citratasa-iiasa Inhibidores oara la enzima (-)-hidroxicitrato málica (R,S)-S-(3,4-d¡carboxi-3- idroxi-3-metil-butil)-CoA peryodato-oxidado-3- S-carboximetil-CoA aminopiridina-adenina fosfato dinucleotídico 5,5'-ditiobis(2-ácido nitrobenzoico) p-hidroximercuribenzoato N-etilmaleimida ésteres de oxalil-tiol tales como S-oxalilglutation gossipol fenilglioxal 2,3-butanodiona bromopiruvato pregnenolona Inhibidores para la alguinil-CoA-carboxilasa ácido 9-decenil-1-pentanodioico setoxidim ácido decanil-2-pentanodioico haloxifop y su éster de CoA ácido decanil-1-pentanodioico diclofop y su éster de CoA (S)-ibuprofenil-CoA cletodim (R)-ibuprofeni-CoA aloxidim fluazifop y su éster de CoA trifop clofop ácido clofíbrico ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico 2,4-D-mercoprop ácido beta.beta'-dalapon tetrametil exadecanodioico glutarato de 2-alquilo ácido hexadecanodioico sustituido glutarato de 2-tetradecanilo (TDG) con beta, beta '-metilo, liber o ácido 2-octilglutárico monotioéster (MEDICA 16) 3',5'-monofosfato cíclico de N6,02-dibutiriI- alfa-ciano-4-hidroxicinamato adenosina S-(4-bromo-2,3-dioxobutil)-CoA 3',5'-monofosfato cíclico de N2,02-dibutiriI- p-hidroximercuribenzoato (PHMB) guanosina 3',5'-monofosfato cíclico de N6.02- derivado de CoA del ácido 5-(tetradeciloxi)-2- dibutiril-adenosina furoico (TOFA) 2,3,7, 8-tetraclorodibenzo-p-dioxina De las cuatro enzimas en la via sintética de los ácidos grasos, FAS es el objetivo preferido para la inhibición debido a que éste actúa únicamente dentro de la via hacia los ácidos grasos, mientras que las otras tres enzimas están implicadas en las otras funciones celulares. Por lo tanto, la inhibición de una u otra de las tres enzimas es más probablemente que afecte las células normales. De los siete pasos enzimáticos llevados a cabo por FAS, el paso catalizado por la enzima de condensación (por ejemplo, beta-cetoacil-sintetasa) y la enoil-reductasa, han sido los candidatos más comunes para los inhibidores que reducen o detienen la síntesis de ácidos grasos. La enzima de condensación del complejo de FAS está bien caracterizada en términos de estructura y función. El sitio activo de la enzima de condensación contiene un tiol de cisteína crítico, el cual es el objetivo de los reactivos antilipidémicos, tales como, por ejemplo, el inhibidor cerulenina.

Los inhibidores preferidos de la enzima de condensación incluyen una amplia gama de compuestos químicos, incluyendo agentes alquilantes, oxidantes, y reactivos capaces de sufrir intercambio de disulfuro. La bolsa de enlace de la enzima prefiere E,E, dienos de cadena larga. En principio, un reactivo que contiene el dieno de cadena lateral y un grupo que muestra reactividad con aniones tiolato, podría ser un buen inhibidor de la enzima de condensación. La cerulenina [ (2S, 3R) -2, 3-epoxi-4-pxo-7 , 10-dodecadienoil-amida] es un ejemplo: La cerulenina se enlaza covalentemente al grupo tiol de cisteína crítico en el sitio activo de la enzima de condensación de la sintasa de ácido graso, inactivando este paso enzimático clave (Funabashi, et al., J. Biochem. , 105: 751-755, 1989) . Mientras que la cerulenina ha sido notada como poseedora de estas actividades, éstas ocurren ya sea en microorganismos que pueden no ser los modelos relevantes de las células humanas (por ejemplo, la inhibición de la síntesis de colesterol en hongos, Omura (1976) , Bacteriol. Rev., 40: 681-697; o la síntesis disminuida de ARN en virus, Pérez et al. (1991), FEBS, 280: 129-133), ocurren a concentraciones de fármacos sustancialmente más altas (inhibición, de la proteasa viral del VIH a 5 mg/tnl, Moelling, et al. (1990), FEBS, 261: 373-377) o pueden ser el resultado directo de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos endógenos (inhibición del procesamiento de antígeno en linfocitos B y macrófagos, Falo, et al. (1987), J. Immunol . , 139: 3918-3923) . Algunos datos sugieren que la cerulenina no inhibe específicamente la miristoilación de las proteínas (Simón, et al., J. Biol . Chem. , 267: 3922-3931, 1992). Son descritos varios inhibidores de FAS en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 08/096,908 y en su CIP presentada el 24 de enero de 1994, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. Se incluyen los inhibidores de la sintasa de ácido graso, citrato-liasa, CoA-carboxilasa y enzima málica. Tomoda y colegas (Tomoda et al., Biochim. , Biophys.

Act 921: 595-598 1987; Omura et al., J. Antibiotics 39: 1211-1218, 1986) describen la Triascina C (algunas veces denominada WS-1228A) , un inhibidor de la acil-CoA-sintetasa de origen natural, que es un producto de Streptomyces sp. SK-1894. La estructura química de la Triascina C es 1-hidroxi-3- (?,?,?, -2 ' , 4 ' , 7' -undecatrienilidin) -triazeno. La triazina C provoca 50% de inhibición de la acil-CoA-sintetasa de hígado de rata a 8.7 µ?; un compuesto relacionado, triazina A, inhibe la acil-CoA-sintetasa por un mecanismo que es competitivo con los ácidos grasos de cadena larga. La inhibición de la acil-CoA-sintetasa es tóxica para las células animales. Tomoda et al. (Tomoda et al., J. Biol . Chem. 266: 4214-4219, 1991) enseña que la triazina C provoca inhibición del desarrollo en célula Raj i a 1.0 µ?, y ha mostrado también que inhibe el desarrollo de células Vero y Hela. Tomoda et al., enseña además que la acil-CoA-sintetasa es esencial en células animales, y que la inhibición de la enzima tiene efectos letales. Se ha mostrado que una familia de compuestos (gamma-sustituido-alfa-metilen-beta-carboxi-gamma-butirolactonas) en la Patente de los Estados Unidos No. 5,981,575 (la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente) inhiben la síntesis de ácido graso, inhiben el desarrollo de células tumorales, e inducen pérdida de peso. Los compuestos descritos en la patente ?575 tienen varias ventajas sobre el producto natural cerulenina para aplicaciones terapéuticas: [1] éstas no contienen el grupo epóxido altamente reactivo de la cerulenina, [2] son estables y solubles en solución acuosa, [3] pueden ser producidos por una reacción sintética de dos pasos y de este modo fácilmente producidos en grandes cantidades, y [4] son fácilmente tritiados a una alta actividad específica para análisis bioquímico y farmacológico. La síntesis de esta familia de compuestos, que son inhibidores de la sintasa de ácido graso, es descrita en la patente l575, como lo es su uso como un medio para tratar las células tumorales que expresan FAS, y su uso como un medio para reducir el peso corporal. La patente 575 también describe el uso de cualesquiera inhibidores de la sintasa de ácidos grasos para reducir sistemáticamente la masa de los adipocitos (el número o tamaño de las células adipositos) como un medio para reducir el peso corporal . Los sitios principales para la síntesis de ácidos grasos en ratones y en humanos son el hígado (ver Roncari, Can. J. Biochem., 52: 221-230, 1974; Triscari et al., 1985, Metabolism, 34: 580-7; Barakat et al., 1991, Metabolism, 40: 280-5), glándulas mamarias en lactación (ver Thompson et al., Pediatr. Res., 19: 139-143, 1985) y tejido adiposo (Goldrick et al., 1974, Clin. Sci . Mol. Med. , 46: 469-79).

Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos como agentes antimicrobianos La cerulenina fue originalmente aislada como un antibiótico antifúngico potencial proveniente del caldo de cultivo de Cephalosporium caerulens. La cerulenina estructuralmente ha sido caracterizada como la amida del ácido (2R, 3S) -epoxi-4-oxo-7, 10-trans, trans-dodecanoico. Su mecanismo de acción ha mostrado que es la inhibición, a través del enlace irreversible de la beta-cetoacil-ACP-sintasa, la enzima de condensación requerida para la biosíntesis de los ácidos grasos. La cerulenina ha sido categorizada como un antifúngico, principalmente contra Candida y Saccharoyces sp. Además, ha sido mostrada cierta actividad in vitro contra algunas bacterias, actinomicetos y micobacterias, aunque no se encontró ninguna actividad contra Mycobacterium tuberculosis. La actividad de los inhibidores de la síntesis de ácidos grasos y la cerulenina en particular no ha sido evaluada contra protozoarios tales como Taxoplasma gondii u otros patógenos eucarióticos infecciosos tales como Pneumocystis carinii, Giardia lambíia, Plasmodium sp. , Trichomonas vaginalis, Cryptosporidium, Tripanosoma, Leishmania Y Schistosoma. Las enfermedades infecciosas que son particularmente susceptibles al tratamiento, son enfermedades que provocan lesiones en las superficies externamente accesibles del animal infectado. Las superficies externamente accesibles incluyen todas las superficies que pueden ser alcanzadas por los medios no invasores (sin cortar o puncionar la piel) , incluyendo la superficie misma de la piel, las membranas mucosas, tales como aquellas que cubren las superficies nasal, oral, gastrointestinal, o urogenital, y las superficies pulmonares, tales como los sacos alveolares. Las enfermedades susceptibles incluyen: (1) micosis cutáneas o tineas, especialmente si son provocadas por Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, o candidiasis mucocutánea; (2) queratitis mucótica, especialmente si es provocada por Aspergillus, Fusarium O Candida^ (3) queratitis amébica, especialmente si es provocada por Acanthamoeha; (4) enfermedad gastrointestinal, especialmente si es provocada por Giardia lamblia, Entamoeba, Cruyptosporídium, Microsporidium o Candida (más comúnmente en animales inmunocomprometidos) ; (5) infección urogenital, especialmente si es provocada por Candida albicans o Tricomonas vaginalis; y (6) enfermedad pulmonar, especialmente si es provocada por Micobacterium tuberculosis, Aspergillus o Pneumocystis carinii . Los organismos infecciosos que son susceptibles al tratamiento con inhibidores de la síntesis de ácidos grasos incluyen Mycobacterium tuberculosis, especialmente las cepas resistentes a múltiples fármacos, y protozoarios tales como Toxoplasma. Cualquier compuesto que inhiba la síntesis de ácidos grasos puede ser utilizada para inhibir el desarrollo de las células microbianas. No obstante, los compuestos administrados a un paciente no deben ser igualmente tóxicos para el paciente y para las células microbianas objetivo. En consecuencia, es benéfico seleccionar los inhibidores que únicamente o solo predominantemente, afecten las células microbianas objetivo. Las células microbianas eucarióticas que son dependientes de su propio ácido graso endógenamente sintetizado, expresan FAS Tipo I. Esto es mostrado por el hecho de que los inhibidores de FAS son inhibidores del desarrollo, y por el hecho de que los ácidos grasos exógenamente agregados pueden proteger a las células de los pacientes normales, pero no éstas células microbianas de los inhibidores de FAS. Por lo tanto, los agentes que previenen la síntesis de los ácidos grasos por las células pueden ser utilizados para tratar infecciones. En eucariotes, los ácidos grasos son sintetizados por FAS Tipo I, utilizando los sustratos alquinil-CoA, malonil-CoA y NADPH. De este modo, estas enzimas que pueden alimentar los sustratos hacia esta vía pueden también afectar la velocidad de síntesis de ácidos grasos y de este modo ser importantes en microbios que dependan del ácido graso endógenamente sintetizado. La inhibición de la expresión o actividad de cualquiera de estas enzimas afectará el desarrollo de las células microbianas que son dependientes del ácido graso endógenamente sintetizado. El producto de FAS Tipo I difiere en diversos organismos. Por ejemplo, en el hongo S. cerevisiae los productos son predominantemente palmitato y estearato esterificados a la coenz'ima A. En Mycobacterium smegnatis, los productos son ésteres de CoA de ácido graso saturado que van de la longitud de 16 a 24 átomos de carbono. Estos lípidos son frecuentemente procesados posteriormente para cumplir las necesidades de las células para diversos componentes lipidíeos. La inhibición de los pasos clave en el procesamiento corriente abajo o la utilización de los ácidos grasos puede esperarse que inhiba la función celular, si la célula depende del ácido graso endógeno o utiliza el ácido graso suministrado desde afuera de la célula, y de este modo los inhibidores de estos pasos corriente abajo pueden no ser suficientemente selectivos para las células microbianas que dependen del ácido graso endógeno. No obstante, se ha descubierto que la administración del inhibidor de la síntesis de ácido graso Tipo I a tales microbios, los hace más sensibles a la inhibición por los inhibidores del procesamiento y/o utilización de ácidos grasos corriente abajo. Debido a esta sinergia, la administración de un inhibidor de la síntesis de ácido graso en combinación con uno o más inhibidores de los pasos corriente abajo en la biosíntesis de los lípidos y/o la utilización de los lípidos, afectará selectivamente las células microbianas que dependen del ácido graso endógenamente sintetizado. Las combinaciones preferidas incluyen un inhibidor de FAS y de la alquinil-CoA-carboxilasa o FAS y un inhibidor de M.A.S. Cuando se ha determinado que un mamífero está infectado con células de un organismo que expresa FAS Tipo I o si se ha encontrado FAS en un fluido biológico de un paciente, el mamífero o el paciente pueden ser tratados mediante la administración de un inhibidor de la síntesis de ácidos grasos (Patente No. 5,614,551). La inhibición del neuropéptido Y para deprimir el apetito y estimular la pérdida de peso es descrita en la solicitud de Patente Internacional No. PCT/USOl/05316 la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Esta solicitud, no obstante, no describe o detalla alguno de los compuestos descritos en la presente solicitud. La estimulación de la carnitina-palmitoil-transferasa-1 (CPT-1) para estimular la pérdida de peso es descrita en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. De Serie 60/354,480, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Esta solicitud no describe o detalla ninguno de los compuestos descritos en la presente. El uso de los inhibidores de FAS para inhibir el desarrollo de las células cancerosas se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,759,837, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente . Esa solicitud no describe o detalla ninguno de los compuestos descritos en la presente. El uso de los inhibidores de FAS para inhibir el desarrollo de las células cancerosas se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,759,837, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Esa solicitud no describe o detalla ninguno de los compuestos descritos en la presente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Han sido descubiertas nuevas clases de compuestos que tienen una variedad de propiedades terapéuticamente valiosas, por ejemplo inhibición de FAS, inhibición de NPY, estimulación de CPT-1, habilidad para inducir pérdida de peso, y propiedades anti-cancerosas y anti-microbianas . Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar un método para inducir la pérdida de peso en animales y en humanos, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para estimular la actividad de CPT-1 por la administración a humanos o animales de una composición farmacéutica que comprenden un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para inhibir la síntesis del neuropéptido Y en humanos o animales, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para inhibir la actividad de la sintasa de ácido graso en humanos o animales, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar el cáncer en animales o en humanos, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para prevenir el desarrollo de las células cancerosas en animales y humanos, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para inhibir el desarrollo de células microbianas invasoras, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I, II, III o IV.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un esquema sintético para elaborar la tiolactamicina . La Figura 2 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 3 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 4 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 5 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 6 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 7 muestra un esquema sintético para elaborar un compuesto de acuerdo a la invención. La Figura 8 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 9 muestra dos esquemas sintéticos para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 10 muestra un esquema sintético para elaborar ciertos compuestos de acuerdo a la invención. La Figura 11 muestra los resultados de la prueba in vivo para la pérdida de peso de ciertos compuestos de acuerdo a la invención.

La Figura 12 muestra los resultados de la prueba in vivo para la actividad anticancerosas de un compuesto de acuerdo a la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención pueden ser preparados por medios convencionales. La síntesis de un número de los compuestos se describe en los ejemplos. Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad, el cáncer, o infecciones microbianamente basadas. Una modalidad de la invención es los compuestos que tienen la fórmula general siguiente: II en donde: R1=H R2=-OH, -OR5, -OCH2C(0)R5, -0CH2C (O) NHR5, -OC(0)R5, -OC(0)OR5, ~OC (O)NHNH-R5, o -OC(0)NR5R6, donde R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R5 puede contener opcionalmente átomos de halógeno; R3 y R4, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo; con la condición de que cuando R2 es -OH, -OCH3, o -OC(0)CF3 y R3 es -CH3, entonces R4 no es -CH2CH2OH, -CH2- (C6H5) , o -CH=CH-CH3, y y la condición adicional de que cuando R3 es -CH2-(C6H5), entonces R4 no es -CH3 o -CH2CH3. (Se debe entender que, cuando sea aplicable, la forma ceto-tautomérica de los compuestos anteriores es también incluida en la fórmula I) . en una modalidad preferida R5 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. En otra modalidad preferida, R3 es -H o -CH3. En otra modalidad preferida, R4 es n-alquilo de 6 a 8 átomos de carbono. Otra modalidad más de la invención son los compuestos de la fórmula II en donde R6=alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, -CHR^OR11, -CO(0)R , -C (O)NR10R , -C¾C(0)R , o -CH2C (O)NHR , donde R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, pero Rs no es fenilo sustituido con di-, tri- o tetra-alquilo, R7=-0H, -OR12, -OCH2C(0)R12, -OCH2C (O) NHR12, -OC(0)R12, -OC(0)OR12, -OC (O) H H-R12 , o -OC (0) NR1R13, donde R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R12 y R13 pueden contener opcionalmente átomos de halógeno; R8 y R9, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, con las siguientes condiciones : cuando R6 es etilo, si R8 y R9 no son los mismos, entonces R8 y R9 no son etilo, -CH2COOH, -CH2C (0) H2 , -CH2- (C6H5) , pero R8 y R9 pueden ser los mismos, incluso si R6 es etilo y cuando Rs es fenilo, y R7 es -OH, R8 y R9 no pueden ser simultáneamente -CH3 y -propenilo, y cuando Rs es fenilo, R8 y R9 no pueden ser simultáneamente -C¾ o -CH2 (CSH5) . En una modalidad preferida, R8 es -H o -CH3. En otra modalidad preferida, R9 es n-alquilo de 6 a 8 átomos de carbono.

Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de la fórmula III: ni en donde: R14=-C (0) R18, donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, que contienen opcionalmente átomos de halógeno, R15=-0H, -OR19, -0CH2C (0) R19, -OCH2C (O) NHR19, -0C(0)R19, -OC(0)OR19, -0C(0)NHNH-R19 o -OC (O) NR19R20, donde R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R19 y R20 pueden contener cada uno opcionalmente átomos de halógeno; R16 y R17, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 28 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, con las siguientes condiciones: -cuando R14 sea -C(0)CH3, y R16 y R17 no son idénticos, entonces R16 o R17 no son geranilo, p-fluorobencilo, cinamilo, farnesilo, metilo, o -CH2-(C6H5) , y -cuando R14 sea -C(0)C6H5, entonces R16 o R17 no son metilo. Otra modalidad de esta invención es una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéutico compuesto de la fórmula I, II, III o IV: IV en donde : R21=H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, -CH2OR25, -C(0)R25, -CO(0)R25, -C (O) NR25R2S, -CH2C (O) R25, o -CH2C (O) NHR25, donde R25 y R26 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, R22=-OH, -OR27, -OCH2C(0)R27, -OCH2C (O) NHR27, -OC (O) R27, -OC(0)OR27, -OC(0)NHNH-R27, o -OC (0) NR27R28, donde R27 y R28 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R27 y R28 pueden cada uno contener opcionalmente átomos de halógeno; R23 y R24, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. Las composiciones de la presente invención pueden ser presentadas por la administración a humanos y otros animales en formas de dosis unitaria, tal como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones o suspensiones orales, emulsiones aceite en agua y agua en aceite que contienen cantidades adecuadas del compuesto, supositorios y en suspensiones o soluciones fluidas . Como se utiliza en esta especificación, los términos "diluyente farmacéutico" y "portador farmacéutico" tienen el mismo significado. Para la administración oral, pueden ser-preparadas formas de dosis unitaria sólidas o fluidas. Para preparar composición sólidas tales como tabletas, el compuesto puede ser mezclado con ingredientes convencionales tales como talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, silicato de magnesio-aluminio, sulfato de calcio, almidón, lactosa, acacia, metilcelulosa y materiales funcionalmente similares como portadores o diluyentes farmacéuticos . Las cápsulas son preparadas mediante el mezclado del compuesto con un diluyente farmacéutico inerte y rellenando la mezcla en una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina suave son preparadas mediante encapsulamiento en máquina de una suspensión del compuesto con un aceite vegetal aceptable, petrolato liquido ligero u otro aceite inerte. Las formas de dosis unitaria fluida o la administración oral tales como jarabes, elíxires y suspensiones, pueden ser preparadas. Las formas pueden ser disueltas en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes saborizantes aromáticos y conservadores para formar un jarabe. Las suspensiones pueden ser preparadas con un vehículo acuoso con ayuda de un agente suspensor tal como acacia, tragacanto, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, pueden ser preparadas formas de dosis unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril. En la preparación de soluciones, el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y esterilizada por filtración antes de rellenarse dentro de un frasco adecuado o ampolleta, y antes de la selladura. Los adyuvantes tales como un anestésico local, conservador y agentes amortiguadores pueden ser disueltos en el vehículo. La composición puede ser congelada después de rellenarse dentro de un frasco y el agua eliminada a vacío. El polvo liofilizado puede ser luego desadherido en el frasco y reconstituido antes del uso. Las indicaciones terapéuticas clínicas consideradas para los compuestos de la invención incluyen: (1) infecciones debidas a microorganismos invasores tales como estafilococos y enterococos; (2) cánceres que surgen en muchos tejidos cuyas células sobre-expresan la sintasa de ácido graso, y (3) obesidad debida a la ingestión de calorías en exceso. La dosis y la duración de la terapia dependerán de una variedad de los factores, incluyendo (1) la edad del paciente, el peso corporal y la función del órgano (por ejemplo, la función hepática y renal); (2) la naturaleza y el grado del proceso de enfermedad que va a ser tratado, así como cualquier co-morbididad significativa existente y medicaciones concomitantes que son tomadas, y (3) parámetros relacionados a fármacos tales como la ruta de administración, la frecuencia y la duración de la dosis necesaria para efectuar una curación, y el índice terapéutico del fármaco. En general, la dosis será elegida para alcanzar niveles en suero de 1 ng/ml a 100 ng/ml con la meta de alcanzar concentraciones efectivas en el sitio objetivo de aproximadamente 1 9/??1 hasta 10 µ9/p?1.

EJEMPLOS La invención será ilustrada, pero no limitada, por los siguientes ejemplos: Una serie de compuestos de acuerdo a la invención fueron sintetizados como se describe más adelante. La actividad biológica de ciertos compuestos fue perfilada como sigue: cada compuesto fue probado por [1] la inhibición de la FAS humana purificada, [2] la inhibición de la actividad de la síntesis de ácidos grasos en células enteras y [3] la citotoxicidad contra células de cáncer de mama humanas CF-7, que se sabe poseen altos niveles de FAS y actividad de síntesis de ácido graso, utilizando ensayos de cristal violeta y de XTT. Compuestos selectos con bajos niveles de citotoxicidad fueron luego probados para la pérdida de peso en ratones Balb/C. Además, un compuesto representativo del grupo que mostró pérdida en peso significativa y bajos niveles de citotoxicidad, fue probada por su efecto sobre la oxidación de ácidos grasos, y la actividad de carnitina-palmitoiltransferasa-1 (CPT-1) , así como expresión de NPY hipotalámica por análisis de Northern en ratones Balb/C. Ciertos compuestos fueron también probados para la actividad contra bacterias gram positivas y/o negativas.

Síntesis Química de los Compuestos (2S,5 ) -2-t-butil-5-metil-l,3-oxatiolan-4-ona (1) ,1 ? una solución de ácido (S) -tioláctico1 (4.0 g, 37.7 mmol) en 24 mi de pentano se agregó trimetilalquinilaldehído (4.5 mi, 41.5 mmol) y 48 µ? de ácido trifluoroacético (TFA) . La solución se calentó a reflujo utilizando una Trampa de Dean-Stark por 20 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó para dar una mezcla cis:trans (2.5:1) de 1 y 2 (6.4 g, 99%). La recristalización (Pentano/Et20 (8:1) -78°C) proporcionó el compuesto 1 puro [ ]D --38 (c 0.4, CHCI3) . R N XH (300 MHz, CDCI3) Isómero cis d 0.99 (s, 9H) ; 1.53 (d, J = 7 Hz, 3H) ; 3.94 (q, J = 7 Hz, 1H) ; 5.17 (s, 1H) . El racémico 1 fue también preparado a partir del ácido (±) -tioléctico . 3 Procedimiento General A. (2S , 5R) -2- (t-butil) -5- (1-hidroxi-2-metil-2-butenil) -5-metil-l , 3-oxatiolan-4-ona (3).

A una mezcla de diisopropilamina (0.6 mlr 4.6 mml) en 8.0 mi de THF a -78 °C se agregó n-BuLi (3.3 mi, 1.4 M en n-hexano) y la solución resultante se agitó por 30 minutos a 0°C y luego se enfrió a -78 °C. Luego se agregó el compuesto 1 (800 mg, 4.6 mmol) en THF a -78 °C por una cánula gota a gota y la solución resultante se agitó por 30 minutos a -78 °C. Se agregó luego por medio de una cánula el trans-2-metil-2-butenal (0.4 mi, 4.6 mmol) en 1.4 mi de THF, a -78°C. Después de agitar a -78 °C por 1.5 horas, se agregaron 25 mi de HC1 1 N y la solución se extrajo con 3 porciones de 30 mi de éter dietilico. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos , rf=9.1) dio el compuesto 3 (955 mg, 81%) como una mezcla 1.6:1 de diastereoisómeros . RMN 1R H (300 MHz, CDC13) d ( diastereoisómero mayor) 0.99 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.69 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 5.25 (s, 1H) , 5.60-5.65 (m, 1H) ; (diastereoisómero menor) 0.98 (s, 9H) 1.59 (s,3H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 3H)} 1.72 (m,3H), 4.25 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.60- 5.64 (m, 1H) RMN 13C (75 MHz, CDC13) d (diastereoisómero mayor) 12.5, 13.2, 24.3, 24.8, 60.7, 81.8, 87.9, 126.3, 133.8, 178.3; IR (ATR) 3466, 1743 cm"1. Análisis Calculado para C13H22O3S : C, 60.4; H, 8.58; Encontrado C, 60.4; H, 8.60. (±) -2- (t-butil) -5- (l-hidroxi-2-octenil) -5-metil-1 , 3-oxatiolan-4-ona (4). A partir de (+) 1 (800 mg, 4.59) y 2-trans-oct enal (0.58 mi, 5.1 mmol) siguiendo el procedimiento general A, se obtuvo el compuesto 4 (1.1 g, 81%) después de la cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos) como una mezcla 1.2:1 de diastereoisómeros . RMN 1H (300 MHz, CDCI3) diastereoisómero mayor d 0.85 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 0.97 (s amplio, 9H), 1.18-1.35 (m, 6H), 1.56 (s, 3H) , 2.00-2.08 (m, 2H) , 2.38 (d, J = 5 Hz, 1H) , 4.15-19 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.45-5.59 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H) , 5.72-5.77 (m, 1H); RMN 13C (75 MH z , CDC13) d 13.7, 22.3, 24.7, 28.5, 31.3, 32.1, 35.2, 60.6, 78.8, 87.4, 127.2, 136.5, 175.7. NMR 1R (300 MHz, CDC13) diastereoisómero menor RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, J = 7.2Hz, 3Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.18-1.35 (m, 6H) , 1.40 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.45-5.59 (dd, J = 7, 14Hz, 1H), 5.79-5-83 (m, 1H) ; NMR 13C (75 MHz, CDC13) d 13.7, 22.3, 23.9, 24.8, 28.5, 31.2, 32.1, 35.3, 61.1, 78.3, 87.8, 127.2, 137.2, 177.0. IR (NaCl) 2959, 1765 cm"1. Análisis Calculado para Ci6H2803S: C, 63.9; H, 9.39; Encontrado: C, 63.9; H, 9.41. 5 (±) -2- (t-butil) -5- (l-hidroxi-2-hexenil) -5-metil-l,3-oxatiolan-4-ona (5). A partir de (+) (800 mg, 4.59) y 2-trans-hexenal (0.58 mi, 5.1 mmol) siguiendo el procedimiento general A fue obtenido el compuesto 5 (813 mg, 65%) después de la cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos ) como una mezcla 2.4:1 de diastereoisómeros .

RMN XH (300MHz, CDC13) d 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 1.38-1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) , 2.02 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4.26-4.31 (m, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 5.45-5.63 (m, 1H) , 5.74-5.83 (ra, 1H) ; NMR 13C (75 MHz, CDC13) d 13.6, 21.6, 24.1, 24.9, 35.2, 37.2, 61.2, 78.5, 87.9, 127.3, 137.3, 179.1. IR (NaCl) 2960 1765 cm"1. Análisis Calculado para C14H24O3S: C, 61.7; H, 8.88; Encontrado: C, 61.74; H, 8.89 6 (+) -2- (t-butil) -5- (l-hidroxi-2-metil-2-pentenil) -5-metil-l , 3 -oxatiolan- 4 -ona (6) . A partir de (±) 1 ( 800 mg, 4.59) y 2-met il-2-pentenal (0.58 mi, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A fue obtenido el compuesto 6 ( 884 mg, 71%) después de la cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos) como una mezcla 1.8:1 de diastereoisómeros . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 0.93-0.99 (m, 12H) , 1.40 [s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.01-2.06 (m, 2H) , 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 5.48-5.54 (m, 1H) ; RMN I3C (75 MHz, CDC13) d 12.6, 13.8, 20.9, 21.1, 24.8, 35.4, 60.6, 81.8, 87.9, 132.6, 133.9, 178,3. IR (NaCl) 2961, 1767 cm"1. Análisis Calculado para C14H24O3S: C, 61.7; H, 8.88; Encontrado: C, 61.6; H, 8.90.

Procedimiento General B. (2S,5R) -2- (t-butil) -5- (2-metil-buta-1 , 3-dienil) -5-metil-l , 3-oxatiolan-4-ona (7). A una solución del compuesto 3 (3.23 g, 12.5 mmol) en 115 mi de C1(CH2)2C1 enfriado a 0°C se agregó NEt3 (4.2 mi, 30 mml) y cloruro de 2 , 4-dinitrobencilsulfenilo (6.6 g, 28.2 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente por 30 minutos o hasta que la TIC (10% de acetato de etilo/hexanos, rf=0.55 mayor rf=0.48 menor) indicó formación completa de los ásteres de sulfenato diastereoisoméricos . La mezcla fue luego calentada a reflujo a 90 °C por 4 horas o hasta que la conversión completa del éster de sulfenato fue indicada por TLC. Después del enfriamiento a 0°C, se agregaron 50 mi de pentano y esta mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó. La cromatografía instantánea (2% de acetato de etilo/hexanos, rf=0.4) dio el compuesto 7 puro (2.3 g, 75%). [a]D24=+237 (c 1.0, CHC13) NMR XH (300 MHz, CDC13) d 1.98 (s, 9H) , 1.72 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) , 5.06 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 5.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 6.24-6.33 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H) ; NMR 13C (300 MHz, CDC13) d 12.5, 25.1, 26.6, 34.9, 53.7, 87.4, 113.7, 132.6, 137.8, 140.9, 1763; Análisis Calculado, para Ci3H20O2S; 8.38. Encontrado: C, 63.8; H, 8.28. 8 (±) -2- (t-butil) -5- (octa-1, 3-dienil) -5-metil-l ,3-oxatiolan-4-ona (8) . A partir del compuesto (±) 4 (306 mg, 1.00 mmol) siguiendo el procedimiento general B fue obtenido el compuesto 8 (212 mg, 75%, 4:1 trans:cis) después de la cromatografía instantánea (2% de acetato de etilo/hexanos) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) isómero trans d 0.84-0.89 (m, 3H) , 1.01 (s, 9H) , 1.22-1.38 (m, 4H) , 1.61 (s, 3H) , 2.04-2.11 (m, 2H) , 5.03 (s, 1H) , 5.58 (d, J = 15 Hz, 1H) , 5.64-5.78 (m, 1H) , 0.96-6,05 (m, 1H) , 6,19 (dd, J = 10.1, 15.1 Hz, 1H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) isómero trans d 13.6, 22.0, 22.5, 25.2, 31.2, 32.1, 34.6, 55.9, 87.0, 128.5, 129.6, 130.2, 137.2, 174.7. IR (NaCl) 2959, 1772 cnf1; HRMS (H} m/z Calculado para Ci6H2602S (M+) 282.1653, observado 282.1681. 9 (±) -2- (t-butil) -5- (hexa-1 , 3-dienil) -5-metil oxatiolan-4-ona (9) . A partir del compuesto (±) 5 (690 mg, 2.53 mmol) siguiendo el procedimiento general B se obtuvo el compuesto 9 (461 mg, 72%, 4:1 trans:cis) después de la cromatografía instantánea (2% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.95-1.01 (m, 12H) , 1.61 (s, 3H) , 2.07-2.12 (m, 2H) , 5.05 (s, 1H) , 5.58 (d, J = 15 Hz, 1H) , 5.81 (dt, J = 6.15 Hz, 1H) , 6.00-6.05 (m, 1H) , 6.15-6.24 (dd, J = 10, 15.2 Hz, 1H) ; 13C (75 MHz, CDC13) d 13.3, 24.8, 25.3, 25.7, 34.5, 56.1, 87.2, 127.4, 129.4, 130.0, 138.9, 175.1. IR (NaCl) 2966, 1771 crrf1. HRMS (ES) m/z Calculado para CiH2202SNa+ (M+ Na+) 277.1232, observado 277.1237 10 (±) -2- (t-butil) -5- (2-metil-penta-l, 3-dienil) -5-metil-1 , 3-oxatiolan-4-ona (10). A partir del compuesto (±) 6 (500 mg, 2.51 mmol) siguiendo el procedimiento general B se obtuvo el compuesto 10 (342 mg, 73%, 14:1 trans:cis) después de la cromatografía instantánea (2% de acetato de etilo/hexanos). NMR ½ (300 MHz, CDC13) d 1.00 (s, 9H) , 1.70(s, 3H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 5.18 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 5.75 (dq, J = 6.6, 16 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 16 Hz, 1H) ; RNM ±JC (75 MHz, CDCl3)d 13.0, 18.0, 25.2, 27.4, 34.8, 53.8, 87.4, 125.4, 129.3, 135.5, 137.8, 176.3. IR (NaCl) 2961, 1770 cm"1. HRMS (El) m/z Calculado para C14H2202S (M+) 254.1341, observado 254-1309.

Procedimiento General C. éster etílico del ácido 2- (R) -2 , 4-dimetil-2-tiopropionil-hexa-3, 5-dienoico (12). Se agregó carbonato de cesio (332 mg, 1.0 mmol) directamente a una solución del compuesto 7 (250 mg, 1.0 mmol) en 3.9 mi de etanol . Después de 20 minutos esta mezcla se vació en una mezcla de cloruro de amonio (saturado) /HCL 1 N (15 mi, 3:1) y se extrajo con 3 porciones de 20 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 11 crudo. Al compuesto 11 se agregó 7.5 mi de cloruro de metileno y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron Et3 (0.14 mi, 1.0 mmol) y cloruro de propionilo (.09 mi, 1.0 mmol) y la solución se agitó a 0°C. Después de 40 minutos, se agregaron 20 mi de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 15 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hex, rf=0.4) dio el compuesto 12 puro (261 mg, 72%). [ot]D23=+4.2 (c 0.9, CHC13) RMN aH (300 MHz, CDC13) d 1.11 (t, J= 7.4 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) (s, 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 5.02 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5,18 (d, J - 17.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H) , 6.24-6.34 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H); RMN 13C (300 MHz, CDC13) d 9.43, 12.9, 13-9, 26.1, 36.5, 55.2, 61.9, 113.1, 131.4, 138.2, 141.4, 172.1, 198.9. IR (NaCI) 2981, 1735, 1694 crrf1. HRMS (El) m/z Calculado para C13H20O3S (M+) 256.1133 observado 256.1127. 13 Ester etílico del ácido (±) -2-tioalquinil-2-metil-deca-3,5-dienoico (13) . A partir del compuesto 8 (200 mg, 0.71 mmol) y cloruro de alquinilo (55 µ?, 0.78 mmol) siguiendo el procedimiento general C dio el compuesto 13 (119 g, 59%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos). RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.84-0.89 (m, 3H) , 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.28-1.38 (m, 4H) , 1.71 (s, 3H) , 2.01-2.08 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.66-5.76 (m, 2H) , 5.89-6.03 (m, 1H) , 6.20 (dd, J = 10.3, 153 Hz, 1H) ; RMN I3C (75 MHz, CDC13) d 13.8, 13.9, 22.2, 22.8, 295, 31.2, 32.3, 56.1, 61.9, 128.4, 129.2, 132.2, 137.1, 171.6, 194.6. IR (NaCl) 2930, 1737, 1694 cm"1. HRMS (ES) m/z Calculado para Ci5H2403SNa+ (M+Na+) 307.1338 observado. 307.1339. 14 Ester etílico del ácido (±) -2-tioalquinil-2-metil-octa-3 , 5-dienoico (14). A partir del compuesto 9 (353 mg, 1.39 mmol) y cloruro de alquinilo (98 mi, 1.39 mmol) siguiendo el procedimiento general C dio el compuesto 14 (142 g, 40%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos) . RMN ¾ (300 Miz, CDCl3) d 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 2.03-2.17 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H), 4.17 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H) , 5.72-5.81 (m, 2H) , 5.95-6.04 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H) , 6.18-6.27 (dd, J = 10,15 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 13.2, 13.9, 22.8, 25.6, 30.2, 56.1, 61.9, 128.2, 128.4, 132.1, 138.5, 171.6, 194.8. IR (NaCl) 2929, 1736, 1693 cm"1; HRMS (ES) m/z Calculado para Ci3H2o03SNa+ (M+Na+) 279.1025 observado 279.1032. 15 Ester etílico del ácido (+) -2-tioalquinil-2 , 4-dimetil-hepta-3 , 5-dienoico (15). ? partir del compuesto 10 (369 mg, 1.46 mmol) y cloruro de alquinilo (103 µ?, 1.46 mml) siguiendo el procedimiento general C dio el compuesto 15 (271 mg, 77%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 2H (300 MHz, CDC13) d 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.56 (s, 1H) , 5.65-5.73 (dq, J = 6.6, 16 Hz, 1H) , 5.99 (d, J = 16 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 13.8, 14.1, 18.2, 26.2, 30.5, 55.6, 62.0, 125.2, 128.3, 135.7, 138.5, 172.2, 194.8. IR (NaCl) 292, 1737, 1694 cirf1; HRMS (El) m/z Calculado para Ca3H2o03S (M+) 256.1133 observado 256.1118.

Ester etílico del ácido (+) -2-tioalquinil-2 , 4-dimetil-hexa-3 , 5-dienoico (16) . A partir del compuesto (±) 7 (380 mg, 1.56 mmol) y cloruro de alquinilo (110 µ?, 1.56 mmol) siguiendo el procedimiento general C dio el compuesto 16 (230 mg, 61%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos) . RMN aH (300 MHz, CDC13) d 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 6.26-6.35 (dd, J = 10-6, 17.3 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 12.9, 13.9, 25.9, 30.1, 55.8, 62.0, 113.3, 131.3, 138.3, 141.3, 182.3, 194.6. IR (NaCl) 2982, 1735, 1692 cm-1. 17 Procedimiento General D. 5- (R) -4-hidroxi-3 , 5-dimetil-5- (2-metil-buta-l , 3-dienil) -5-H-tiofen-2-ona (17) (tiolactamicina) . Al compuesto 12 (315 mg, 1.23 mmol) en 18.5 mi de THF a -78 °C se agregó LiHMDS (3.1 ml, 3.1 mmol, 1.0 M en THF) y la solución se dejó calentar lentamente hasta -5°C. La solución se vació luego en 25 ml de HC1 1 N y se extrajo con 3 porciones de 15 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Esta mezcla cruda se recogió en 15 ml de carbonato ácido de sodio saturado, y se extrajo con 3 porciones de 10 ml de éter dietilico. La capa acuosa se acidificó a pH 3 (papel pH) con HC1 1 N y se extrajo con 3 porciones de 10 ml de éter dietilico y 2 porciones de 10 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 17 puro (182 mg, 70%, 96% ee) . La recristalización a partir de hexanos/acetona (3:1) dio el compuesto 17 ópticamente enriquecido. [a]D24=+174 (c 0.6, MeOH), pf 119.5-12.1°C (lit [a]D20+176 (c 1.0, MeOH), pf 120°C)2. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) 5 1.72 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 5.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 6.23-6.33 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H) ; RMN 13C (300 MHz, CDC13) d 7.60, 12.0, 29.8, 55.3, 110.6, 113.9, 129.1, 140.3, 140.7, 179.2, 196.7. IR (NaCl) 3422, 1607 citf1. Análisis Calculado para CnHi402S: C, 62.8; H, 6.71; Encontrado: C, 62.1, 6.71. 18 (±) -4-hidroxi-5-metil-5-octa-l , 3-dienil-5H-tiofen-2-ona (18). ? partir del compuesto 13 (62 mg, 0.22 mmol) siguiendo el procedimiento general D se obtuvo el compuesto 18 (21 mg, 41%) . RMN XH (300 MHz, CDCI3) (tautómero ceto) d 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.19-1-41 (m, 4H) , 1.75 (s, 3H) , 2.03-2.19 (m, 2H) , 3.22 (d, J = 21 Hz, 1H) , 3.51 (d, J = 21 Hz, 1H) , 5.67 (d, J = 15 Hz, 1H) , 5.80 (dt, J = 7.17 Hz, 1H) , 6.02 (dd, J = 10.15 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H) . RMN ¾ (300 MHz, MeOD) tautómero enol d 0.97-1.03 (m, 3H) , 1.36-1.53 (m, 4H) , 1.87 (s, 3H) , 2.15-2.22 (m, 2H) , 5.78 (d, J = 15 Hz, 1H) , 5.82- 5.90 (m, 1H) , 6,10-6,19 (m, 1H) , 6.38 (dd, J = 10.3, 15.4 Hz, 1H) ; 13C (75 MHz, MeOD) tautóraero enol d 14.4, 23.3, 25.2, 32.6, 33.4, 60.9, 102.1 (m) , 130.7, 131,7, 132.7, 137.5, 188.9, 196.9. IR (NaCl) 2927, 1588 cnf1; HRMS (ES) Calculado para Cx3Hi802S a+ (M+Na+) 261.0911; observado 261.0912 19 (+) -4-hidroxi-5-metil-5-hexa-l , 3-dienil-5-H-tiofen- 2-ona (19). A partir del compuesto 14 (364 mg, 0.46 mmol) siguiendo el procedimiento general D se obtuvo el compuesto 19 (180 mg, 60%) . ¾ (300 MHz, CDC13, existe como una mezcla 2.3:1 del tautómero ceto: enol) tautómero ceto: d 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 1.76 (s, 3H) ; 2.09-2.16 (m, 2H) ; 3.21 (d, J = 21 Hz, 1H) ; 3.52 (d, J = 21 Hz, 1H) ; 5.70 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 5.86 (dt, J = 15 Hz, 6Hz, 1H) , 6.02 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H) , 6.38 (dd, J = 15, 10 Hz, 1H) ; RMN 1H (300 MHz, MeOD) tautómero enol d 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1-87 (s, 3H) , 2.14-2.29 (m, 2H) , 5.78 (d, J = 15 Hz, 1H) , 5.S7 (dt, J = 15, 6.57 Hz, 1H) , 6.09-6.18 (m, 1H) , 6.38 (dd, J = 10.2, 15 Hz, 1H) ; NMR 13C (75 MHz, eOD) tautómero enol d 14.1, 25.2, 26.9, 61.0, 101 (m) , 129.7, 131.7, 132.7, 138.9, 188.9, 197.1. IR (NaCl) 2965, 1592 crrf1; HRMS (ES) m/z Calculado para CnH1402SNa+ (M+HNa+) 233.0607, observado 233.0626. (±) -4-hidroxi-5-metil-5- (2-metil-penta-l , 3-dienil) - 5-H-tio£en-2-ona (20) . A partir del compuesto 15 (226 mg, 0.9 mmol) siguiendo el procedimiento general D se obtuvo el compuesto 20 (95 mg, 49%) . RMN 1H (300 Hz, CDC13) (tautómero ceto) d 1.75 (s, 3H) , 1.77 (d, J = 3.2 Hz, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 3-42 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 5.43 (d, J = 21 Hz, 1H) , 5.66 (s amplio, 1H) , 5.78 (dd, J = 6, 22 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 15 Hz, 1H) ; RMN XH (300 MHz, MeOD) (tautómero enol) d 1.80-1.85 (m, 6H) , 1.90(s, 3H) , 5.59 (s, 1H) , 5.80-5.95 (m, 1H) , 6.17 (d, J = 15 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, MeOD) (tautómero enol) d 13.4, 18.4, 30.7, 59.2, 101.2 (m) 126.2, 128.4, 136.9, 140.6, 190.2, 197.6. IR (NaCl) 2929, 1593 cm"1; HRMS (ES) m/z Calculado para CnHi4Q2SNa+ (M+Na+) 233.0607 observado. 233.0597. (±) -4-hidroxi-5-metil-5- (2-metil-buta-l , 3-dienil) -5-H-tiofen-2-ona (21) . A partir del compuesto 16 (181 mg, 0.75 mmol) siguiendo el procedimiento general D se obtuvo el compuesto 21 (66 mg, 45%) . RMN ?? (300 MHz, CDC13) (tautómero ceto) d 1.78 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 3.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 6.27-6.37 (dd, J = 10.6, 17.3 Hz, 1H) . RMN ¾ (300 MHz, MeOD) (tautómero ' enol) d 1,79 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H),5.04 (d,7 = 10.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.66 (s, 1H) ; 6.36 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, MeOD) d 12.6, 30.4, 59.0, 102 (m) , 116.9, 131.4,· 140.6, 142.3, 189.9, 197.3. HRMS (H) m/z Calculado para C10H12O2S+ (M+) 196.0552 observado 196.0552. 22 (+) -5-bencil-4-hidroxi-5-metil-5-H-tiofen-2-ona (22). A partir del compuesto 31 (1.4 mg, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D se obtuvo el compuesto 22 (500 mg, 45%). RMN ½ (300 MHz , CDC13) 5 1.71 (s, 3H) , 2.89 (ab q, J = 22 Hz, 2H) , 3.17 (ab q, J = 14 Hz, 2H) , 7.26 (m, 5H) ; RMN I3C (75 MHz, CDCI3), d 26.2, 46.6, 48.5, 67.9, 127.7, 128.6, 130.6, 134.9, 195.3, 207.3, 23 Procedimiento general E . (±) -2-ter-butil-5-metil-5-octil- [1 , 3] -oxatiolan-4-ona (23). ? una mezcla de LiHMDS (6.2 mi, 6.20 mmol, 1 M en THF) en 9.7 mi de THF a -78 °C se agregó el compuesto (±) 1 (1.00 g, 5.75 mmol) en 9.60 mi de THF por una cánula gota a gota, y la solución resultante se agitó por 30 minutos a -78 °C. Luego, se agregó por medio de una cánula triflato de octilo (1.63 g, 6.20 mmol) en 4 mi de THF a -78°C. Después de agitar a -78°C por 2 horas, se agregaron 10 mi de HC1 1 N y la solución se extrajo con 3 porciones de 15 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografia instantánea (2% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto 23 puro como una mezcla 2:1-6:1 de los diastereoisómeros separables (1.33 g, 81%). RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.99 (s, 9H) , 1.24-1.26 (m, 12H) , 1.54 (s, 3H) , 1.72-1.84 (m, 2H) , 5.13 (s, 1H) ; RMN 1C (75 MHz, CDC13) d 13.9, 22.6, 24.9; 25.1, 25.9, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 35.2, 41.2, 55.3, 86.5, 177.7. IR (NaCl) 3443, 2929, 1829, 1769 cnf1; Análisis Calculado, para C15H30O2S: C, 67.0; H, 10.6; Encontrado: C, 66.3; H, 10.5. HRMS (El) m/z Calculado para Ci5H3o02S+ (M+) 286.1967 observado 286.1969. 24 (±) -2-ter-butil-5-metil-5-hexil- [1 ,3] -oxatiolan-4-ona (24). A partir del compuesto (±) 1 (500 mg, 2.87 mi) y triflato de hexilo (738 mg, 2.87 mmol) siguiendo el procedimiento general E se obtuvo el compuesto 24 (557 mg, 75%) como una mezcla 2:1-6:1 de los diastereoisómeros separables. RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.99 (s, 9H), 1.24-1.29 (m, 8H) , 1.54 (s, 3H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 5.13 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 13.9, 22.5; 24.9, 24.9, 25.1, 25.9, 29.1, 31.6, 41.2, 55.3, 86.7, 177.8.

IR (NaCl) Análisis Calculado, para Ci4H2602S: C, 65.1; H, 10.1; Encontrado: C, 64.5; H, 10.1. HRMS (El) m/z Calculado para Ci4H2602S+ (M+) 258.1654 observado 286.1653. 25 26 Procedimiento General F. Ester et lico del ácido (+) -2-alquinilsulfanil-2-metil-decanoico (26). Al compuesto 23 (650 mg, 2.27 mmol) en 14.1 mi de etanol se agregó NaOEt (2.1 M) (2.16 mi, 4.54 mmol) (recién preparado a partir de sodio metálico (200 mg, 8.3 mmol) en 4.0 mi de etanol y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se vació en cloruro de amonio saturado/HCl 1 N (25 mi, 3:1) y esta mezcla se extrajo con 3 porciones de 20 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron luego con 3 porciones de 25 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto crudo 25. Al compuesto 25 disuelto en 26 mi de cloruro de metileno a 0°C se agregó trietilamina (0.5 mi, 3.49 mmol) y cloruro de alquinilo (0.3 mi, 3.49 mmol). Después de 40 minutos a 0°C, se agregaron 30 mi de cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto 26 puro (542 mg, 79%) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 1.22-1.27 (m, 15H) , 1.61 (s, 3H) , 1.75-1.84 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 13.9, 14, 1, 22.6, 23.4, 24.4, 29.1, 29.2, 29.6, 30.3,31.8, 38.3, 55.8, 61.5, 173.1, 195.8, IR (NaCl) 3430, 1868, 1693, 1644 cm"1; Análisis Calculado, para C15H28O3S: C, 62.5; H, 9.78; Encontrado: C, 62.6; H, 9.83.

Ester etílico del ácido (±) -2-alquinilsulfanil-2- metil-octanoico (28) . A partir del compuesto 24 (940 mg, 3.63 mmol) y cloruro de alquinilo (0.3 mi, 3.63 mmol) siguiendo el procedimiento general F se obtuvo el compuesto 28 (727 mg, 77%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos). RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.22-1.27 (m, 11H) , 1.61 (s, 3H) , 1.75- 1.79 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 13,9, 14.1, 22.4, 23.4, 24.4, 29.3, 30.3, 31.5, 38.4, 55.7, 61.5 173.0, 194.7. IR (NaCl) 3449, 1736, 1694 cm"1; Análisis Calculado, para C13H25O3S : C, 59.9; H, 9.29; Encontrado: C, 60.6; H, 9.44. 29 30 Ester etílico del ácido (+) -2-metil-2-propionilsulfanil-decanoico (30) . A partir del compuesto 23 (613 mg, 2.14 mmol) y cloruro de propionilo (0.19 mi, 2.14 mmol) siguiendo el procedimiento general F se obtuvo 30 (484 mg, 75%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos ) . RMN 2H (300 MHz, CDC13) d 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.19-1.24 (m, 15H), 1.58 (s, 3H) , 1.72-1.77 (m, 2H) , 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) 6 9.45, 14.1, 14.1, 22.6, 23.5, 24.5, 29.1, 29.3, 29.7, 31.8, 36.9, 38.5, 55.5, 61.4, 173.2, 199.2. Análisis Calculado para C16H30O3S: C, 63.5; H, 10.0; Encontrado: C, 63.7; H, 10.0. 31 Ester etílico del ácido (±) -2-alquinilsulfanil-2-metil-3-fenil-decanoico (31) . A partir de la 5-bencil-2-ter-butil-5-metil- [1, 3] -oxatiolan-4-ona1 (1.2 g, 4.7 mmol) siguiendo el procedimiento general F se obtuvo el compuesto 31 (954 mg, 76%) después de la cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/hexanos). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3.13 (q, J = 13 Hz, 2H) , 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 23.1, 30.3, 43.6, 56.3, 61.7, 127.2, 128.1, 130.7, 135.4, 172.8, 194,8.

Procedimiento General G. (±) -4-hidroxi-5-metil-5-octil-5-H-tiofen-2-ona (32). Al compuesto 26 (500 mg, 1.7 mmol) en 27 mi de tolueno a -78°C se agregó LiHMDS (4.3 mi, 4.3 mmol, 1.0 M en THF) y la solución se dejó calentar lentamente hasta -5°C. La solución se vació luego en 40 mi de HC1 1 N y se extrajo con 3 porciones de 25 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea .(20% de acetato de etilo/2% de CH3C02H/hexanos) dio el compuesto 32 (308 mg, 73%) . RMN XH (300 MHz , CDC13) (tautómero ceto) d 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H) , 1.19-1.24 (m, 10H) , 1.48-1.53 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.77-1.85 (m, 1H) , 1.94-2.01 (m, 1H) , 3.36 (s, 2H) ; RMN ?? (300 MHz, MeOD) (tautómero enol) 0.87-0.89 (m, 3H) , 1.29 (m, 10H) , 3.29 (s, 3H) , 1.81-1,87 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, MeOD) (tautómero enol) d 14.7, 23.8, 26.4, 27.1, 30.5, 30.6, 30.8, 33.2, 39.8, 61.3, 103.1 (m) , 189.8, 197.8. IR. (NaCl) 3422, 1593 cnf1; Análisis Calculado para C13H22O2S: Q, 64.4; H, 9.15; Encontrado: C, 64.3; H, 9.10. 33 (±) -4-hidroxi-5-metil-5-hexil-5-H-tiofen-2-ona (33). A partir del compuesto 28 (715 mg, .2.75 mmol) siguiendo el procedimiento general G se obtuvo el compuesto 33 (402 mg, 69%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/2% de CH3C02H/hexanos) . RMN 2H (300 MHz, CDCI3) d (tautómero ceto) 0.86 (t, J = 1 Hz, 3H) , 1.27 (s amplio, 8H), 1.68 (s, 3H) , 1.94-2.26 (m, 2H) , 3.35 (s, 2H) , RMN ½ (300 MHz, MeOD) (tautómero enol) d 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.21-1.36 (m, 7H) , 1.46-1.54 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 1.80-1.90 (m, 2H) ; RMN 1C (75 MHz, MeOD) d 14.6, 23.8, 26.3, 27.1, 30.5, 32.9, 39.8, 61.3, 103.5 (m) , 189.8, 197.8. Análisis Calculado para CnHi802S: C, 61.6; H, 8.47; Encontrado: C, 61.7; Hr 8.67. 34 (±) -4-hidroxi-3 , 5-dimetil-5-octil-5-H-tiofen-2-ona (34). 7A partir del compuesto 30 (469 mi, 1.55 mmol) y NaHMDS (3.87 mi, 3.87 mmol, 1.0 M en THF) siguiendo el procedimiento general G se obtuvo el compuesto 34 (397 mg, 70%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) (tautómero enol) d 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , (s, 11H) , 1.30-1.45 (m, 1H) , 1.59 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 1.84-1.88 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 7.48, 14.0, 22.6, 25.2, 25.9, 29.2, 29.4, 29.6, 31.8, 38.5, 58.2, 110.5, 180.9, 198.0. IR (NaCl) 2927, 1601 cnf1 35 Procedimiento General H. -4-metox -5-metil octil-5-H-tiofen-2-ona (35). Al compuesto 32 (70 mg, 0.27 mmol) en 1.1 mi de DMF enfriado a -40°C se agregó hidruro de sodio (14 mg, 0.35 mmol, 60% en aceite mineral) y la solución se dejó calentar y agitar a 0°C por 30 minutos. Se agregó luego directamente sulfato de dimetilo (50 µ?, 0.55 mmol) y la mezcla se dejó calentar y agitar por 2.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio saturado/HCl 1 N (3:1, 10 mi) y la solución se extrajo con 3 porciones de 10 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 15 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexano) dio el compuesto 35 puro (59 mg, 80%) . RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1.07-1.18 (m, 1H) , 1.23 (s, 10H) , 1:43-1.49 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 1.74-1.81 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 5.29 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 14.0, 22.6, 25.1, 26.4, 29.1, 29.3, 29.5, 31.8. 38.8, 59.3, 59-4, 101.3, 187.3, 193-8. Análisis. Calculado para Ci4H2402S: C, 65.6; H, 9.50; Encontrado: C, 65.8; H, 9.50. 36 (+) -4-metoxi-5-metil-5-hexil-5-H-tiofen-2-ona (36) .

A partir del compuesto 33 (40.3 mg, 0.19 mmol) y sulfato de dimetilo (35 µ?, 0.37 mmol) siguiendo, el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 36 (25 mg, 58%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos). RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.7 HZ, 3H) , 1.08-1.13 (m, 1H) , 1.24 (s, 6H) , 1.35-1.39 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 1.75-1.82 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 5.30 (s, 1H) ; RMN 13C (75 Mz, CDC13) d 14.0, 22.5, 25.1, 26.4, 31.5, 38.9, 59.4, 59.4, 101.3, 187.3, 193.8. 37 (±) -4-metoxi-3 , 5-dimetil-5-octil-5-H-tiofen-2-ona (37). ? partir del compuesto 34 (40 mg, 0.16 mmol), KH (27 mg, 0.20 mmol, 30% en aceite mineral) y sulfato de dimetilo (30 µ?, 0.31 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 37 (30 mg, 71%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.06-1.09 (m, 1H) , 1.24 (s, 10H) , 1.41-1.48 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 1.71-1.79 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 4.09 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 9.59, 14.1, 22.6, 25.2, 26.5, 29.2, 29.4, 29.6, 31.8, 38.9, 58.7, 59.8, 111.3, 180.2, 195.7. IR (NaCl) 2927, 1676, 1631, 1582 cnf1. Análisis Calculado para C15H202S: C, 66.6; H, 9.69; Encontrado: C, 66.5; H, 9.67. 38 (+) -5-bencil-4-metoxi-5-metil-5-H-tiofen-2-ona (38). A partir del compuesto 22 (50 mg, 0.23 mmol) , y sulfato de dimetilo (44 µ?, 0.45 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 38 (38 mg, 74%). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 1.65 (s, 3H) , 3.1 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 5.19 (s, 1H) , 7.21 (m, 5H) ; RMN I3C (75 MHz, CDC13) d 26,0, 45.0, 59.3, 59.9, 101.9, 127.2, 128.0, 130.4, · 135.9, 186.5, 192.9.

Ester etílico del ácido (±) -5-metil-5-octil-2-oxo- tiofen-4-iloxi) -acético (39). A partir del compuesto 32 (39 mg, 0.16 mmol) y bromoacetato de etilo (36 µ?, 0.32 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 39 (39 mg, 73%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H) , 1.24(s, 11H) , 1.29(t, J = 7 Hz, 3H) , 1.47-1.48 '(m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1,85-1.88 (m, 2H) , 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 5.20 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.1, 14.1, 22.6, 25.1, 26.4, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.8, 59.7, 61.9, 67.9, 102.3 166.2, 185.3, 193.4, IR. (NaCl) 2928, 1762, 1682, 1612 crrf1. Análisis Calculado para C17H2804S : C, 62.2; H, 8.59: Encontrado: C, 62,2; H, 8.67. 40 Ester etílico del ácido (±) -5-metil-5-hexil-2-oxo-tiofen- -iloxi) -acético (40). A partir del compuesto 33 (20 mg, 0.09 mmol) y bromoacetato de etilo (20 µ?, 0.2 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 40 (18 mg, 67%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.27 (m, 7H) , 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.47-1.48 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.84-1.88 (m, 2H) ; 4.25 (g, J = 7 Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 5,21 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 14.1, 22.5, 25.1, 26.4, 292, 31.6, 38.9, 59.7, 61.9, 68.0, 102.3, 166.2, 185.3, 193.3. IR (NaCl) 2932, 1762, 1682, 1612 cm"1. Análisis Calculado para C15H24O4S: C, 59.9; H3 8.05: Encontrado: C, 59.9; H, 8.08. (+) -4- (4-cloro-butoxi) -5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (41). A partir del compuesto 32 (47 mg, 0.18 mmol) y 3-yodo-l-clorobutano (40 µ?, 0.36 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 41 (46 mg, 85%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos). RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.07-1.27 (m, 1H) , 1.24 (s, 10H) 1.48-1.51 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.75-1.82 (m, 2H) , 1.89-1.98 (m, 4H) , 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.95-3.98 (m, 2H) , 5.28 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz , CDCI3) d 14.1, 22.6, 25.1, 26.0., 26.5, 29.0, 29.2, 29.3, 29.5, 29.7, 31.8, 44.1, 59,6, 71.7, 101.6, 186.1, 193.8. Análisis Calculado para C1-7H29O2S: C, 61.3, H, 8.78, Encontrado: C, 61.9; H, 9.01 (±) -4- (4-cloro-butoxi) -5-metil-5-hexil-5H-tiofen-2- ona (42). ? partir del compuesto 33 (36 mg, 0.17 mmol) y 3- yodo-l-clorobutano (40 µ?, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 42 (32 mg, 75%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.09-1.14 (m, 1H) , 1.25 (s, 6H) , 1.44-1.53 (m, 1H) , 1,63 (s, 3H) , 1.77-1.85 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 4H) , 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.95-3.99 (m, 2H) , 5.28 (s, 1H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 13.7, 22.3, 25.1, 26.1, 26.4, 29.1, 29.1, 31.5, 39.0, 43.9, 59.5, 71.6, 101.5, 185.9, 192.9. IR (NaCl) 2927, 1683, 1607 crrf1. Análisis Calculado para C15H25CIO2S: C, 59.1; H, 8.27; Encontrado; C, 59.3; H, 8.39. 43 44 (+) -4-aliloxi-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (43) .

A partir del compuesto 32 (31 mg, 0.12 mmol) y bromuro de alilo (21 µ?, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo una mezcla 3:1 de los compuestos 43 y 44 (26 mg, 74%) que pudo ser separada y purificada utilizando cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . Producto O-alquilado 43. RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.12-1.17 (m, 1H) , 1.24 (s, 10H) , 1-45-1.49 (m, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 1.77-1.84 (m, 2H) , 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.29 (s, 1H) , 5.31 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.90-5.99 (ddd, J = 5.6, 11, 17 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.1, 22.6, 25.1, 26.5, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.9, 59.7, 72.8, 102.0, 119.5, 130.8, 185.8, 193.8. IR (NaCl) 3441, 1681, 1609 cm"1. Análisis Calculado para Ci6H2602S: C, 68.0, H, 9.20, Encontrado; C, 68.1; H, 9.34. (44) producto C-alquilado RMN ¾ (300 MHz, CDCI3) d 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.25 (m, 12H) , 1.54 (s, 3H) , 1.79-1.84 (m, 2H) , 2.43-2.47 (m, 2H) , 5.05-5.11 (m, 2H) , 5.57-5.69 (1 H) . 45 46 (+) -4-aliloxi-5-metil-5-hexil-5-H-tiofen-2-ona (45) . A partir del compuesto 33 (270 mg, 1.3 mmol) y bromuro de alilo (0.2 mi, 2.52 mmol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo una mezcla 2.3:1 de los compuestos 45 y 46 (205 mg, 58%) que pudo ser separada y purificada utilizando cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . RMN ½ (300 MHz, CDCI3) (45) (O-alquilación) d 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.09-1.17 (m, 1H) , 1.23 (s, 6H) , 1.40-1.51 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.73-1.83 (m, 2H) , 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.33 (d, J = 10 Hz, 1H) } 5.38 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 5.87-5.98 (ddd, J = 5.6, 10, 17 Hz, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 22.5, 25.1, 26.5, 29.2, 31.6, 38.9, 59.7, 72.8, 101.9, ?19.6, 130.7, 185.8, 193.9. Análisis Calculado para C14H2202S: C, 66.10; H, 8.72; Encontrado: C, 66.04; H, 8.72. (46) (C-alquilación) RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.24 (s amplio, 8H) , 1.54 (s, 3H) , 1.81-1.84 (m, 2H) , 2.42-2.48 (m, 2H) , 5.05-5.10 (m, 2H) , 5.56-5.67 (m, 1H) . 47 48 (±) -4-aliloxi-3 ,5-dimetil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (47). (±) -alil-3,5-dimetil-5-octil-tiofen-2,4-diona (48). ? partir del compuesto 34 (70 mg, 0.27 mmol) y bromuro de alilo (47 µ?, 0.55 mmol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo una mezcla 2.3:1 de los compuestos 47 y 48 (datos de C-alquilación no mostrados) (67 mg, 82%) que pudo se separada y purificada utilizando cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos ) . (47). RMN XH (300 MHz, CDC13) d 6.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.06-1-48 (m, 12H) , 1.58 (s, 3H) , 1.7-1.82 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 4.80-4.82 (m, 2H) , 5.28-5.46 (m, 2H) , 5-89-5.03 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 9.65, 14.0, 22.6, 25.2, 26.6, 29.2, 29.3, 29.6, 31.8, 39.2, 57.5, 72.5, 118.2. 119.5, 132.6, 179.4, 193.8. IR (NaCl) 2855, 1676, 1628, 1580 cm"1. (48). RMN ¾, CDC13) d 0.86 (t, J =7 Hz, 3H) , 1.16-1.47 (m, 15H) , 1.57 (s, 3H) , 1.74-1.96 (m, 2H) , 2.42-2.46 (m, 2H) , 5.04-5.10 (m, 2H) , 5.53-5.67 (m, 1H) . (±) -5-metil-5-4-prop-2-iniloxi-5H-tiofen-2-ona (49). A partir del compuesto 33 (45 mg, 0.21 mmol) y bromuro de propargilo (37 µ?, 0.21 mmol) siguiendo el procedimiento general H se obtuvo el compuesto 49 (21 mg, 40%) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.11-1.20 (m, 1H) , 1.24 (s, 6H) , 1.41-1.49 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.76-1.86 (m, 2H) , 2.59 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.43 (s, 1H) .

Ester ter-butilico del ácido (±) -5-metil-5-octil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (50). A partir del compuesto 32 (60 mg, 0.25 mmol) y bromoacetato de ter-butilo (73 µ?, 0.49 mmol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo el compuesto 50 (62 mg, 70%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.24 (s, 12H) , 1.49 (s, 9H) , 1,68 (s, 3H) , 1.83-1.86 (m, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 5.19 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 22.6, 25.2, 263, 28.1, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.9, 59-7, 68.5, 83.4, 102.1, 165.2, 185.5, 193.4. Análisis Calculado para: C19H3204S: C, 64.0; H, 9.05; Encontrado: C, 64.1; H, 9.08.

Ester ter-butilico del ácido (+) -5-metil-5-hexil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (51). A partir del compuesto 33 (169 mg, 0.79 mmol) y bromoacetato de ter-butilo (0.23 mi, 1.58 mmol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo el compuesto 51 (206 mg, 80%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H(300 MHz, CDC13) d 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.21 (s, 8H) , 1.47 (s, 9H) , 1.64 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 5.15 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 22.5, 25.1, 26.3, 28.0, 29.1, 31-5, 38.9, 59.6, 68.4, 83.4, 102.1, 1652, 185.5, 193.4.

Ester ter-butilico del ácido (±) -5-fenil-5-metil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (52). A partir del compuesto 22 (150 mg, 0.68 mmol) y bromoacetato de ter-butilo (0.20 mi, 1.36 mmol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo el compuesto 52 (159 mg, 74%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 1.49 (s, 9H) , 1.69 (s, 3H) , 3.17 (s,2H), 4.44 (q, J = 8 Hz, 2H) , 5.13 (s, 1H) , 7.24 (m, 5H) ; RMN 13C (75 MHz , CDCI3) d 25.8, 28.1,45.0, 60.1, 68.4, 83.6, 102.6, 127.2, 128.1, 130.5, 135.9, 165.3, 184.9, 192.8.

Procedimiento General I. ácido (±) -5-metil-5-octil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (53). Al compuesto 50 (65 mg, 0.18 mmol) se disolvió en 1.4 mi de cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético (TFA) (0.7 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Los solventes se evaporaron y el material crudo se sometió a cromatografía (20% de acetato de etilo/2% de CHaCC^H/hexanos ) para dar el compuesto 53 puro (48 mg, 89%) . RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.24 (s, 11H) , 1.47- 1.48 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.84-1.88 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 5.31 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.6, 25.1, 26.1, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.9, 60.1, 67.7, 102.4, 169.8, 185.8, 195.4. IR (NaCl) 3442, 1645 cm1; Análisis Calculado para C15H24O4S : C, 59.9; H, 8.05; Encontrado: C, 60.0; H, 8.09. Ácido (±) -5-metil-5-hexil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (54). Al compuesto 51 (177 mg, 0.54 mmol) y 2.61 mi de ácido trifluoroacético (TFA) siguiendo el procedimiento general I se obtuvo el compuesto 54 (144 mg, 98%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/2% de CH3C02H/hexanos) . NMR ½ (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 124 (s, 7H) , 1.44-1.47 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.84-1.91 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 5.33 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.6, 25.1·, 26.1, 29.2, 31.6, 38.9, 603, 67.7, 102.4, 169.8, 185.9, 196.1. Ácido (±) -5-fenil-5-metil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (55) . Al compuesto 52 (117 mg, 0.35 mmol) y 1.4 mi de ácido trifluorcacético (TFA) siguiendo el procedimiento general I, se obtuvo el compuesto 55 (68 mg, 70%) después de la cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/2% de CH3C02H/hexanos) . NMR 2H (300 MHz, MeOD) d 1.63 (s, 3H) , 3.11 (dd, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 5.21 (s, 1H) , 7.1 (m, 5H) ; RMN 13C (75 MHz,' MeOD) d 26.7, 45.7, 61.9, 67.1, 103.9, 128.3, 129.1, 131.8, 137.5, 169.3, 187.3, 195.8.

(+) -N-alil- (5-metil-5-oct±l-2-oxo-t±ofen-4-iloxi) -acetamida (41) A una solución enfriada (0°C) del compuesto 53 (64 mg, 0.21 mmol) en 1.1 mi de cloruro de metileno se agregó el clorhidrato de la 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (EDC) (49 mg, 0.25 mmol), DMAP (3 mg, 0.02 mmol) y alil-amina (18 µ?, 0.25 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. La solución se vació dentro de una solución de HC1 saturado 1 N (1:3) y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 56 crudo. La cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/hexanos ) dio el compuesto 56 puro (50 mg, 66%) . RMN XH (300 MHz , CDC13) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.12-1.22 (m, 1H) , 1.24 (s, 10H) , 1.41-1.51 (m, 1H), 1.68 (s, 3H) , J.82-1.87 (m, 2H) , 3.98 (app t, J = 6 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 5.20 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 173 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H) , 5.80-5.90 (ddd, J = 6, 10, 17 Hz, 1H) , 6.19 (s amplio, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 22.6, 253, 26.5, 29.2, 29.4, 29.5, 31.8, 39.1, 41.6, 593, 703, 103.4, 117.2, 133.2, 165.3, 183.9, 192.8. Análisis. Calculado para CIBH29N03S: C, 63.7; H, 8.61; Encontrado: C, 63.4; H, 8.67.

Procedimiento General J. Glicinato de (±) - (5-metil-5-hexil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -alquinil-metilo (57). A una solución del compuesto 54 (42.4 mg, 0.15 mmol) en 0.86 mi de CH3CN se agregó óxido de tris (2-oxo-3-oxazolinil) fosfina3 (91 mg 0.20 mmol), clorhidrato del glicinato de metilo (19.7 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (43 µ?, 0.31 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se vació en una solución de cloruro de amonio saturado/HCl 1 N (10 mi) y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron y se sometieron a cromatografía (40-50% de acetato de etilo/hexanos ) para dar el compuesto .57 puro (43 mg, 80%) . RMN 1ñ (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.23-1.26 (m, 7H), 1.49-1.55 (m, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.84-1.90 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.11 (d, J = 5 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 5.36 (s, 1H) , 6.76 (s, amplio 1H) .

Glicinato de (+) - (5-metil-5-hexil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -alquinilo (58). Al compuesto 57 (22 mg, 0.06 mmol) disuelto en THF/H20 (0.5 mi, 3:1), se enfrió a 0°C se agregó hidróxido de litio (3 mg, 0.07 mmol) y esta solución se dejó agitar por 45 minutos. Luego la mezcla se vació en una solución de HC1 (10 mi, 1N) y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 58 crudo. La cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/2%' de CH3C02H/hexanos ) dio el compuesto 58 puro (19 mg, 86%) . RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.25 (s, 7H) , 1.48-1.52 (m, 2H) , 1-68 (s, 3H) , 2.08-2.10 (m, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 5.41 (s, 1H) .

(+) -N- ( -bromobutil ) - (5-metil-5- exil-2-oxo- tiofen-4-iloxi) -acetamida (59) . Al compuesto 54 (61 mg, 0.22 mmol) y el bromhidrato de 1-aminopropanol (50 mg, 0.23 mmol) siguiendo el procedimiento general J dio el compuesto 59 (65 mg, 74%) después de la cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1R (300 MHz, CDC13) d 0.86 ( t , J = 6.9 Hz, 3H) , 1.12-1.15 (m, 1H) , 1.23-1.28 (s, 6H) , 1.46-1.53 (m, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1 , 82-1.88 (m, 2H) , 2.14 (quint. J = 6 Hz, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.54 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 5.35 (s, 1H) 6.45 (s amplio, 1H) . 60 (±) -N-alil- (5-fenil-5-metil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acetamida (60) . Al compuesto 55 (72 mg, 0.26 mmol) y alilamina (21 µ?, 0.28 mmol) siguiendo el procedimiento general J dio 60 (39 mg, 47%) después de la cromatografía instantánea (gradiente 10-50% de acetato de etilo/hexanos ) . RMN aH (300 MHz , CDC13) d 1.73 (s, 3H) , 3.17 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 5.22 (m, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 7.24 (m, 5H) RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 26.0, 41.6, 45.4, 59.7, 70.3, 103.9, 117.1, 127.5, 128.3, 130.2, 133.3, 135.6, 165.3, 183.4, 192.0.

Procedimiento General K. Ester etílico del ácido (±) -4-carbónico-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (61). A una solución del compuesto 32 (95 mg, 0.39 mmol) en 1.8 mi de THF enfriado a -78 °C se agregó LiHMDS (0.58 mi, 0.58 mmol, 1 M en THF) y la solución se dejó agitar por 30 minutos a -78°C. Se agregó luego cloroformiato de etilo (60 µ?, 0.62 mmol) y la mezcla se transfirió a un baño de hielo, y luego se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se vació en una solución de HC1 (1 N) /cloruro de amonio saturado (10 mi) y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron y se sometieron a cromatografía (20% de acetato de etilo/hexanos ) para dar el compuesto 61 puro (111 mg, 91%) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.12-1.17 (m, 11H) , 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.82 (d, J = 9 Hz, 1H) , 1.85 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.33 (q, J = 7 Hz, 2H) , 6.38 (s, 1H) / RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.0, 14.0, 22.6, 25.2, 25.8, 29.1, 29.2, 20.4, 31.8, 38.4, 60.1, 66.0, 112.8, 150.2, 175.6, 193.9. IR (NaCl) 2928, 1782, 1690, 1625 cm"1. Análisis Calculado para C16H26O4S: C, 61.1; H, 8.33; Encontrado: C, 61.5; H, 8.32.

• Ester metílico del ácido (+) -4-carbónico-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (62) . ? partir del compuesto 32 (73 mg, 0.30 mmol) y cloroformiato de metilo (37 µ?, 0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general K se obtuvo el compuesto 62 (63 mg, 70%) después de la cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos). NMR ½ (300 MHz, CDC13) d 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.15-1.21 (m, 1H) , 1.22 (s, 10H) , 1.41-1.51 (m, 1H), 1.66 (s, 3H) , 1.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 1.83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 6.39 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.1, 22.6, 25.2, 25.9, 29.2, 29.3, 29.4, 31.8, 38.4, 56.2, 60.2, 112.9, 150.9, 175.5, 194.1. IR (NaCl) 3382, 1626, 1560, 1542 cm"1. Análisis Calculado para C15H2404S : C, 59.9; H, 8.05; Encontrado: C, 60.3; H, 8.10. 63 Ester alilico del ácido (±) -4-carbónico-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (63). A partir del compuesto 32 (51.5 mg, 0.21 mmol) y cloroformiato de alilo (33 µ?, 0.32 mmol) siguiendo el procedimiento general K se obtuvo el compuesto 63 (46.3 mg, 67%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.85' (t, J = 7, 3H) , 1.16-1.23 (s, amplio 10H) , 1.41-1.51 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 1.81-1.87 (m, 2H) , 4.74 (app dt, J = 6, 1.3 Hz, 2H), 5.37 (app dq, J = 10.3, 1.02 Hz, 1H) , 5.44 (app dq, J = 15.9, 1.02 Hz, 1H) , 5.90-6.0 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) 14.0, 22.6, 25.2, 25.8, 29.1, 29.2, 29.4, 31.8, 38.4, 60.1, 70.2, 112.9, 120.6, 130.23, 150.0, 175.5, 193.7. IR (NaCl) 2927, 1782, 1691, 1606 cm"1. Análisis Calculado para C17H26O4S: C, 62.5; H, 8.03; Encontrado: C, 62.6; H, 8.07. (±) -4-propionil-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (64). A partir del compuesto 32 (40 mg, 0.17 mmol) y cloruro de propionilo (20 µ?, 0.22 mmol) siguiendo el procedimiento general K se obtuvo el compuesto 64 (23.1 mg, 47%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 7 Hzr 3H) , 1.12-1.25 (m, 13H) , 1-42-1.49 (m, 2H) , 1.64(s, 3H) , 1.78-1.84 (m, 2H) , 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.39 (s, 1H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 8.71, 14.0, 22.6, 25.1, 25.9, 27.9, 29.1, 29.3, 29.5, 31.8, 38.6, 60.4, 113.8, 169.1, 177.0, 179.9. IR (NaCl) 2928, 1787, 1688 cm-1; Análisis Calculado para Ci6H2603S: C, 64.4; H, 8.78; Encontrado: C, 64.3; H, 8.89. 65 Ester etílico del ácido (+) -4-carbónico-5-fenil-5-metil-5H-tiofen-2-ona (65) . A partir del compuesto 22 (50 mg, 0.23 mmol) y cloroformiato de etilo (35 µ?, 0.36 mmol) siguiendo el procedimiento general K se obtuvo el compuesto 65 (67 mg, 88%). RMN ^.(500 MHz, CDC13) d 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 7.18-7.27 (m, 5H) ; RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 14.1, 25.3, 44.6, 60.6, 66.2, 113.2, 127.4, 128.2, 130.3, 135.4, 150.1, 175.1, 193.3. 4-hidroxi-3- (1-hidroxietil) -5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona (66, 67). Al compuesto 32 (247 mg, 1.02 mmol) disuelto en hexanos se agregaron trietilamina (0.23 mi, 1.68 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0.21 mi, 1.64 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 horas.

La mezcla se filtró sobre celite y se evaporó para proporcionar la 5-metil-5~octil-4-trimetilsilaniloxi-5-H-tiofen-2 -ona . A una solución de TiCl4 (0.7 mi, 0.7 mmol) en 1.95 mi de cloruro de metileno a -78°C se agregó acetaldehído (54 µ?, 0.97 mmol) y esta solución se dejó agitar por 5 minutos a -78°C. Luego, se agregó con una cánula la 5-metil-5-octil-4-trimetilsilaniloxi-5-H-tiopen-2-ona disuelta en 0.4 mi de cloruro de metileno, dentro de la solución de TiCl4/acetaldehído dando un color anaranjado brillante. Esta mezcla se dejó calentar y agitar por 20 minutos a 0°C. La mezcla se vació en 15 mi de cloruro de amonio saturado y se extrajo con 3 porciones de 15 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto 66 puro (34 mg) y 67 (24 mg) (50%) (66) . RM 1H (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.05-1.08 (m, 1H) , 1.24 (s amplio, 11H) , 1.49 (d, J = 6".5 Hz, 3H, rotámero) 1.55 (d, J = 5.2 Hz, 3H, rotámero), 1.62 (s, 3H) , 1.78-1.82 (m, 2H) , 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H, rotámero), 5.04 (q, J = 5.2 ??,- 1H, rotámero HRMS (ES) m/z Calculado para C16H2803SNa+ (M+CH2+Na+) 323.1660 observado 323.1660. (67) RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.24 (s amplio, 12H) , 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H, rotámero), 1.54 (d, J = 5.4 Hz, 3H, rotámero), 1.59 (s, 3H) , 1.76-1.82 (m, 2H) , 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.06 (q, J = 5.4 Hz, 1H) . HRMS (ES) m/z Calculado para C16H2803SNa+ (M+CH2+Na+) 323.1660 observado, 323.1660. 68 Procedimiento General L. 3-alquinil-4-hidroxi-5-metil-5-octil-5H-tiofen-2-ona. (68) . Rl compuesto 32 (94 mg, 0.38 mmol) en 1.9 mi de cloruro de metileno a 0°C se agregaron NEt3 (58 µ?, 0.42 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (19 mg, 0.15 mmol) y anhídrido acético (43 µ?, 0.47 mmol) . La solución se agitó a 0°C por 15 minutos luego se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente por 2 a 14 horas o hasta que la TLC indicó terminación de la reacción. La mezcla se vació en cloruro de amonio saturado/HCl (1 N) (3:1, 8 mi) y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se 'evaporaron para dar el compuesto 68 crudo. La cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/2% de ácido acético/hex (rf=0.44) dio el compuesto 68 puro (83 mg, 78%). RMN XH (300 MHz, CDC13) d 0.84 (m, 3H) , 1.22 (s amplio, 10H) , 1.48 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.77-1.92 (mr 2H) , 2.55 (s, 3H) .

RMN 13C (75 MHz , CDC13) d 13.9, 22.6, 23.8, 25.1, 26.3, 29.1, 29.2, 29.5, 31.7, 39.4, 59.7, 109.7, 190.5, 195.5, 204.9.

HR S (El) m/z Calculado para C15H2403S+ (M+) 284.1441 observado 4-hidroxi-5-metil-5-octil-3- (2 , 2 , 2-trifluoro- alquinil) -5H-tiofen-2-ona . (69) . Al compuesto 32 (90 mg, 0.37 mmol) , anhídrido trifluoroacético (114 µ?, 0.81 mmol) dimetilaminopiridina (DMAP) (18 mg, 0.15 mmol) y NEt3 (108 µ?, 0.77 mmol) siguiendo el procedimiento general L se obtuvo el compuesto 69 (107 mg, 86%) después de la cromatografía instantánea (40% de hex/10% de THF/2% de AcOH/EtOAc) . RMN XE (300 MHz, MeOD) d 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.09 (m, 1H) , 1.21 (s amplio, 11H) , 1.38 (s, 3H) , 1.51-1.60 (m, 1H) , 1.65- 1.71 (m, 1H) . HRMS (El) m/z Calculado para C15H2iF3OS+ (M+) 338.1158 observado, 338.1171. 70 Ester metílico del ácido 4-hidroxi-5-metil-5-octil-2-OXO-2 , 5-di idro-tiofen-3-carboxilico (70). Al compuesto 32 (91 mg, 0.37 mmol), se agregaron cloroformiato de metilo (63 µ?, 0.81 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (23 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (108 µ?, 0.77 mmol) siguiendo el procedimiento general L se obtuvo el compuesto 70 (66 mg, 59%, 79% basado en el material inicial recuperado) después de la cromatografía instantánea (30% de EtOAc/2% de AcOH/hexanos-10% de THF/2% de AcOH/EtOAc) . RMN XH (300 MHz, MeOD) d 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.20 (s amplio, 12H) , 1.35 (s, 3H) , 1.55 (m, 1H) , 1.71-1.75 (m, 1H) , 3.59 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, MeOD) d 13.3, 21.8, 24.4, 27.0, 28.5, 28.6, 29.0, 30.2, 31.0, 50.4, 58.3, 124.6, 168.1, 187.7, 196.7. HRMS (El) m/z calculado para Ci5H240 S+ (M+) 300.1389 observado 300.1375.

Ester 2-metil-2-octil-5-oxo-2 , 5-dihidro-tiofen-3- lico' del ácido isopropil-carbámico (71) . Al compuesto 32 (46 mg, 0.19 mmol) disuelto en hexanos se agregó trietilamina (43 µ?, 0.31 mmol) y cloruro de trimetilsililo (36 µ?, 0.29 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se filtró sobre celite y se evaporó para proporcionar la 5-metil-5-octil-4-trimetilsilaniloxi-5-H-tiopen-2-ona que se redisolvió en 0.4 mi de cloruro de metileno. A esta mezcla se agregó el isocianato de isopropilo (19.2 mi, 0.19 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron 5 mi de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 71 crudo. La cromatografía instantánea (20% de EtOAc/2% de AcOH/hexanos) dio el compuesto 71 crudo (35 mg, 60%) . RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.14-1.24 (m, 17H) , 1.45 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.76-1.79 (m, 2H) , 3.81-3.88 (m, 1H) , 5.16 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) . RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d 13.9, 20.4, 22.5, 22.8, 25.1, 25.9, 29.1, 29.3, 29.5, 31.8, 38.7, 44.0, 60.2, 111.6, 149.7, 176.2,' 194.5. 72 Procedimiento General . ' - (2-furoico) -hidrazida del ácido (±) - (5-metil-5-octil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (72) . A una solución enfriada a 0°C del compuesto 53 (100 mg , 0.33 mmol) en 1.61 mi de cloruro de metileno se agregó clorhidrato de. 1 - [3 - (dimet ilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (EDC) (128 mg , 0.43 mmol) , DMAP (6.0 mg , 0.05 mmol) , e hidrazida 2-furoica (54 mg , 0.43 mmol) . Esta mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas . La solución se vació en 10 mi de cloruro de amonio saturado y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar el producto 72 crudo. La cromatografía instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto 72 puro (91 mg, 68%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.21 (m, 11H) , 1.43-1.47 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.81-1.86 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 6.47 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 4 Hz , 1H) , 7.45 (m, 1H) , 9.32 (d, J = 4 Hz, 1H) , 9.44 (d, J = 4 Hz, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 14.0, 22.6, 25.3, 26.0, 29.2, 29.3, 29.5, 31.7, 38.8, 59.7, 69.1, 103.0, 112.3, 116.5, 145.1, 145.4, 156.4, 164.2, 184.8, 193.9.

N' -acetilhidrazida del ácido (±) - (5-metil-5-octil- 2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (73). A partir del compuesto 53 (100 mg, 0.33 mmol) e hidrazida acética (26.8 mg, 0.36 mmol) siguiendo el procedimiento general M se obtuvo el compuesto 73 (70.4 mg, 60%) después de la cromatografía instantánea (2% de AcOH/EtOAc) . NMR ? (400 MHz , CDC13) d 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23 (m, 11H) , 1.48-1.52 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.84-1.86 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 5,42 (s, 1H) . RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 14.1, 20.6, 22.6, 25.2, 26.0, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.8, 59.8, 68.9, 102.9, 163.1, 168.1, 184.9, 194.2.

N' - (4-cloro-fenil) -hidrazida del ácido (±) - (5-metil-5-octil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acético (74) . A partir del compuesto 53 (100 mg, 0.33 mmol) y el clorhidrato del 4-clorofenilhidrazina (76.8 mg, 0.43 mmol) siguiendo el procedimiento general M se obtuvo el compuesto 74 (74 mg, 53%) después de la cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/hexanos) . RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H), . 1.24 (m, 11H) , 1.46-1.54 (m, 1H) , 1.71 (s, 3H) , 1,82-1.90 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,18(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 14.1, 22.6, 25.3, 26.1, 29.2, 29.3, 29.5, 31.8, 38.8, 59.7, 69.7, 103.2, 114.7, 126.4, 145.8, 129.2, 165.9, 184.3, 193.5. IR (NaCl) 2957, 1695, 1658, 1609 cm~1.

(±) -N-alil-N-metil- (5-metil-5-octil-2-oxo-tiofen-4-iloxi) -acetamida (75) . A partir del compuesto 53 (83 mg, 0.28 mmol) y N-metil,N-alilamina (29 µ?, 0.30 mmol) siguiendo el procedimiento general M se obtuvo el compuesto 75 (51 mg, 52%) después de la cromatografía instantánea (40% de acetato de -etilo/hexanos) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.22 (m, 11H) , 1-43-1.47 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.82-1.86 (m, 2H) , rotámero 1: 2.91 (s, 3H) , rotámero 2: 2.95 (3, 3H) , rotámero 1: 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , rotámero 2: 3.98 (d, J = 6 Hz, 2H) , rotámero 1: 4.62 (s, 2H) , rotámero 2: 4.65 (s, 2H) , 5.12-5.28 (m, 2H) , rotámero 1 : 5.18 (s, 1H) , rotámero 2: 5.25 (s, 1H) , 5.65-5.81 (m, 1H) ; RMN 13C (100 MHz , CDC13) d 14.0, 22.5, 25.1, 26.2, 29.1, 29.3, 29.4, 31.7, 33.4 (rotámero 2: 33.9), 38.8, 50.2 (rotámero 2: 51.0), 59.7, 69.0 (rotámero 2: 69.3), 102.3, 117.4 (rotámero 2: 118.2), 131.6 (rotámero 2; 131.8), 164.5 (rotámero 2: 164.9), 185.5 (rotámero 2: 185.6), 193.4. (±) -4-benciloxi-3 , 5-dimetil-5-octil-5-H-tiofen-2-ona (76). A partir del compuesto 32 (50 mg, 0.21 mml) y bromuro de bencilo (37 mi, 0.31 mol) siguiendo el procedimiento general H, se obtuvo el compuesto 76 (49 mg, 75%) después de la cromatografía instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos). RMN XH (300 MHz, CDC13) d 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.24 (m, 11H) , 1.41-1.48 (m, IH) , 1.66 (s, 3H) , 1.79-1.86 '(m, 2H) , 4.98 {s, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 7.31-7.42 (m, 5H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) d 14.1, 22.6, 25.0, 26.4, 29.1, 29.3, 29.4, 31.8, 38.8, 59.7, 74.0, 102.2, 127.6, 128.8, 128.8, 134.3, 185.8, 194.1, IR (NaCl) 2928, 1681, 1610 cnf1.

Referencias : 1. Strijtveen, B. ; Kellogg, R.M. Tetrahedron 1987, 43, 5039-5054. 2. Sasaki, H. Oishi, H. ; Hayashi , T. ; Matsuura, L; Ando K. ; Sawada, . J". Antibiotics 1982. 3. Kunieda, T. ; Nagamatsu, T. ; Higuchi , T.; Hirobe, M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2203-2206.

METODOS BIOLOGICOS Y BIOQUIMICOS Purificación de FAS a partir de Células de Cáncer Humanas ZR-75-1 La FAS humana se purificó a partir de células de cáncer de mama humanas ZR-75-1 cultivadas, obtenidas de la American Type Culture Collection. El procedimiento, adaptado a partir de Linn et al., 1981, y Kuhajda et al., 1994, utiliza la lisis hipotónica, precipitaciones sucesivas con polietilenglicol (PEG) , y cromatografía de intercambio aniónico. Las células ZR-75-1 son cultivadas a 37°C con 5% de- C02 en el medio de. cultivo RPMI con 10% de suero fetal bovino, penicilina y estreptomicina. Diez matraces T150 de células confluentes son lizados con 1.5 mi de amortiguador de lisis (Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetansulfonilo 0.1 mM (PMSF) , 0.1% de Igepal CA-630) y se homogeneizó suavemente sobre hielo por 20 golpes. El lisado se centrífugo en un rotor JA-20 (Beckman) a 20,000 rpm por 30 minutos a 4°C y el sobrenadante se aforó hasta 42 mi con amortiguador de lisis. 5 Una solución de 50% de PEG 8000 en amortiguador de lisis se agregó lentamente al sobrenadante a una concentración final de 7.5%. Después de agitar por 60 minutos a 4°C, la solución se centrífugo en ün rotor JA-20 (Beckman) a 15,000 rpm por 30 minutos a 4°C. Se agregó luego PEG 8000 sólido al 10 sobrenadante a una concentración final de 15%. Después de que se repitió la agitación y centrifugación como se describió anteriormente, el botón se resuspendió toda la noche a 4°C en 10 mi de Amortiguador A (K2HP04 20 mM, pfí 7.4) .

Después de la filtración a 0.45 µ?, la solución de proteína 15 se aplicó" a una columna de intercambio aniónico Mono Q 5/5 (Pharmacia) . La columna se lavó por 15 minutos con amortiguador A, a 1 ml/minuto, y el material enlazado se' eluyó con un gradiente lineal de 60 mi en 60 minutos hasta cloruro de potasio 1 M. FAS (PM aproximadamente 270 kD) 20 eluye típicamente a KC1 0.25 M en tres fracciones de 0.5 mi - ' identificadas utilizando SDS-PAGE al 4.15% con tinción de Coomassie G250 (Bio-Rad) . La concentración de proteína FAS es determinada utilizando el Reactivo de Ensayo de Proteína Coomassie Plus (Pierce) de acuerdo a las especificaciones del 25 fabricante utilizando BSA como un estándar. Este procedimiento da como resultado preparaciones sustancialmente puras de FAS (>95%) como se juzga por los geles teñidos con Coomassie .

Medición de la Actividad Enzimática de FAS y Determinación de la ICso de los Compuestos La actividad de FAS es medida mediante el monitoreo de la oxidación dependiente de la malonil-CoA del NADPH espectrofotométricamente a DO340 en placas de 96 pozos (Dils et al . y Arslanian et al., 1975) . Cada pozo contiene 2 µg de FAS purificada, K2HP04 100 mM, pH 6.5, ditiotreitol 1 mM (Sigma) , y 187.5 uM de ß-NADPH (Sigma) . Las soluciones de reserva de los inhibidores son preparadas en DMSO a 2, 1 y 0.5 mg/ml, dando como resultado concentraciones finales de 20, 10 y 5 µg/ml cuando se agrega 1 µ? de reserva por pozo. Para cada experimento, la cerulenina (Sigma) es corrida como un control positivo junto con controles de DMSO, los inhibidores, y los blancos (sin enzima FAS) todos por duplicado. El ensayo es realizado sobre un Espectrofotómetro Molecular Devices SpectraMax Plus. La placa que contiene FAS, los amortiguadores, los inhibidores y los controles, es colocada en el espectrofotómetro calentado a 37°C. Utilizando el protocolo cinético, los pozos son convertidos en blanco sobre pozos duplicados que contienen 100 µ? de K2HP04 100 mM, pH 6.5 y la placa es leída a un D0340 a intervalos de 10 segundos por 5 minutos, para medir cualquier oxidación de NADPH independiente de la malonil-CoA. La placa es retirada del espectrofotómetro y se agrega malonil-CoA (67.4 µ??, concentración final por pozo) y alquinil-CoA (61.8 µ??, concentración final por pozo) a cada pozo excepto a los blancos . La placa es leída nuevamente como se describió anteriormente con el protocolo cinético para medir la oxidación NADPH dependiente de malonil-CoA. La diferencia entre la ? D0340 para la oxidación de NADPH dependiente de malonil CoA y no dependiente de malonil -CoA, es la actividad de FAS específica. Debido a la pureza de la preparación de FAS, la oxidación de NADPH no dependiente de malonil-CoA es despreciable. La IC50 para los compuestos contra FAS es determinada mediante el trazado gráficamente de la ? D03 0 para cada concentración de inhibidor probado, realizando la regresión lineal y computando la línea del mejor ajuste, los valores de r2, e intervalos de confianza de 95%. La concentración del compuesto que produce 50% de inhibición de FAS es la IC50. Las gráficas de ? DO340 versus el tiempo son trazadas gráficamente por el software SOFTmax PRO (Molecular Devices) para cada concentración de compuesto. El Cómputo de la regresión lineal, la línea de mejor ajuste, r2 e intervalos de confianza de 95% son calculados utilizando Prism Versión 3.0 (Graph Pad Software) . 5 Ensaya de Desarrollo Celular con Cristal Violeta El ensayo de cristal violeta mide el desarrollo celular pero no la citotoxicidad. Este ensayo emplea tinción con cristal violeta de células fijadas en placas de 96 pozos 10 con solubilización subsecuente y medición de la DO490 sobre un espectrofotómetro . La D0 go corresponde al desarrollo celular por unidad de tiempo medida. Las células son tratadas con los compuestos de interés o con los controles con vehículo y se computa la IC50 para cada compuesto. 15 Para medir la citotoxicidad de los compuestos específicos contra las células cancerosas, 5 x 104 células de cáncer de mama humanas MCF-7, obtenidas de la American Type Culture Collectíon son sembradas en placa por pozo en placas de 24 pozos en medio DMEM con 10% de suero fetal bovino, 20 penicilina, y estreptomicina. Después del cultivo de toda la ¦ ·" noche a 37°C .y 5% de C02, los compuestos que van a ser probados, disueltos en DMSO, son agregados a los pozos en 1 µ? de volumen a las siguientes concentraciones: 50, 40, 30, 20, y 10 µ9/t?1 por triplicado. Se prueban concentraciones 25 adicionales si se requiere. Se agrega 1 µ? de DMSO a los pozos por triplicado como control con vehículo. Se corre la C75 a 10, y 5 µ9/?t?1 por triplicado como controles positivos. Después de 72 horas de incubación, las células son teñidas con 0.5 mi de tinción con Cristal Violeta (0.5% en 25% de metanol) en cada pozo. Después de 10 minutos, los pozos son enjuagados, secados al aire, y luego solubilizados con 0.5 mi de dodecilsulfato de sodio al 10% con agitación por 2 horas. Después de la transferencia de 100 µ? de cada pozo a una placa de 96 pozos, las placas son leídas a una DO 90 sobre un Espectrofotómetro Molecular Devices EspectraMax Plus. Los valores D043o promedio son computados utilizando el software SOFTmax Pro (Molecular Devices) y los valores de IC50 son determinados mediante análisis de regresión lineal utilizando Prism versión 3.02 (Graph Pad Software, San Diego) .

Ensayo de Citotoxicidad XTT El ensayo de XTT es una alternativa no radioactiva para el ensayo de citotoxicidad de liberación de [slCr] . XTT es' una sal- de tetrazolio que es reducida a un colorante ¦ de formazan únicamente por células viables, metabólicamente activas. La reducción de XTT es medida espectrofotométricamente como DO 90--DOs50. Para medir la citotoxicidad de los compuestos específicos contra células cancerosas, 9 x 103 células de cáncer de mama humanas MCF-7, obtenidas de la American Type Culture Collection son sembradas en placa por pozo en placas de 96 pozos en medio DMEM con 10% de suero fetal bovino, insulina, penicilina y estreptomicina. Después del cultivo de toda la noche a 37°C y 5% de C02, los compuestos que van a ser probados, disueltos en DMSO, son agregados a los pozos en un volumen de 1 µ? a las siguientes concentraciones: 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25 y 0.625 µg ml por triplicado. Se prueban concentraciones adicionales, si se requiere. Se agrega 1 µ? de DMSO a los pozos por triplicado como el control con vehículo. Se corre C75 a 40, 20, 10, 15, 12.5, 10 y 5 µg/ml por triplicado como controles positivos. Después de 72 horas de incubación, las células son incubadas por 4 horas con el reactivo XTT siguiendo las instrucciones del fabricante (Equipo de Proliferación Celular II (XTT) Roche) . Las placas son leídas a D0490 y D0650 sobre un espectrofotómetro Molecular Devices SpectraMax Plus. Tres pozos que contienen el reactivo XTT sin las células sirven como la placa blanco. Los datos de XTT son reportados como D09o-D0650. Los promedios y el error estándar de la media son computados utilizando el software SOFTmax Pro (Molecular Dynamics) . La IC50 para los compuestos es definida como la concentración del fármaco que conduce a una reducción del 50% en la D049o~DOSso en comparación a los controles. Se computan D0490-D065o por el software SOFTmax PRO (Molecular Devices) para cada concentración del compuesto. La IC50 es calculada 5 por regresión lineal, trazando gráficamente la actividad de FAS como el porcentaje del control versus las concentraciones del fármaco. La regresión lineal, la línea de mejor ajuste, r2, y los intervalos de confianza de 95% son determinados utilizando Prism Versión 3.0 (Graph Pad Software) . 10 Medición de la Incorporación de [14C]acetato dentro de Lípidos Totales y determinación de la IC5o de los Compuestos Este ensayo mide la incorporación del [14C] acetato 15 en los lípidos totales y es una medida de la actividad de la vía de síntesis' de ácidos grasos in vi tro. Esta es utilizada para medir la inhibición de la síntesis de ácidos grasos in vi tro . Las células de cáncer de mama humanas MCF-7 20 cultivadas como se describe anteriormente, son sembradas en - ¦ placa a 5 x 104 células por pozo en placas de 24 pozos. Después de la incubación de toda la noche, los compuestos que van a ser probados, solubilizados en DMSO, son agregados a 5, 10 y 20 µ9/t?1 por triplicado, con concentraciones menores 25 probadas si es necesario. Se agrega DMSO a los pozos por triplicado para un control de vehículo. La C75 es corrida a 5 y 10 por triplicado como controles positivos. Después de 4 horas de incubación, se agregan a cada pozo 0.25 µ< ? de [14C] acetato (volumen de 10 µ?) . Después de 2 horas de incubación adicional, el medio es aspirado a partir de los pozos y se agregan a cada pozo 800 µ? de cloroformo : metanol (2:1) y 700 µ? de cloruro de magnesio 4 mM. Los contenidos de cada pozo son transferidos a tubos Eppendorf 1.5, y centrifugados a velocidad completa por 2 minutos en una Microcentrífuga Eppendorf de alta velocidad 5415D. Después del retiro de la capa acuosa (superior) , se agregan a cada tubo 700 µ? adicionales de cloroformo : metanol (2:1) y 500 µ? de cloruro de magnesio 4 mM, y luego se centrifugan por 1 minuto como se describió anteriormente . La capa acuosa se retira con una pipeta Pasteur y se desecha. Se agregan a cada tubo 400 µ? adicionales de cloroformo :metanol (2:1) y 200 µ? de cloruro de magnesio 4 mM, luego se centrifugan y la capa acuosa se desecha. La fase inferior (orgánica) se transfiere a un frasco de cintilación y se seca a 40°C bajo gas N2. Una vez que se seca, se agregan 3 mi de cintilante (APB #NBC5104) y los frascos se cuentan para 1 C. El contador de Cintilación Beckman calcula los valores cpm promedio por triplicado. La IC50 para los compuestos es definida como la concentración del fármaco que conduce a una reducción del 50% en la incorporación de [14C] acetato en los lípidos, en comparación a los controles . Esto es determinado mediante el trazado gráficamente de la cpm promedios para cada concentración de inhibidor probada, realizando la regresión lineal y el cómputo de la línea de mejor ajuste, los de r2 y los intervalos de confianza de 95%. Los valores de cpm promedio son computados por el contador de cintilación Beckman (Modelo LS6500) para cada concentración del compuesto. El cómputo de la regresión lineal, la línea de mejor ajuste, r2 y los intervalos de confianza de 95% son calculaos utilizando Prism Versión 3.0 (Graph Pad Software) .

Ensayo de Carnitina-Palmitoiltransferasa-l (CPT-1) CPT-1 cataliza la transferencia dependiente de ATP, de los ácidos grasos de cadena larga desde acil-CoA hasta acil-carnitina que es inhibida- por la malonil-CoA. Ya que CPT-1 requiere la membrana mitocondrial para la actividad, la actividad enzimática es medida en células permeabilizadas o en las- mitocondrias . Este ensayo utiliza las células permeabilizadas para medir la transferencia de [metil-14C] L-carnitina al derivado de acil-carnitina orgánicamente soluble . Las células MCF-7 son sembradas en placa DMEM con 10% de suero fetal bovino a 10s células en placas de 24 pozos por triplicado para controles, fármacos, y malonil-CoA. Dos horas antes de comenzar el ensayo, los fármacos son agregados a las concentraciones indicadas elaboradas a partir de las soluciones de reserva a 10 mg/ml en DMSO, los controles con vehículo consisten de DMSO sin fármaco. Ya que la malonil-Coa no puede entrar a las células intactas, ésta es únicamente agregada en el amortiguador de ensayo a las células que no han sido preincubadas con los fármacos. Después de la incubación de toda la noche a 37°C, el medio es retirado y reemplazado con 700 µ? de amortiguador de ensayo que consiste de: imidazol 50 mM, cloruro de potasio 50 mM, sucrosa 80 mM, EGTA 1 mM, cloruro de magnesio 2 mM, DTT 1 mM, CN 1 M, ATP 1 mM, 0.1% de albúmina sérica bovina libre de ácidos 'grasos, palmitoil-CoA 70 µ?, [metil -14C] L-carnitina a 0.25 µa, 40 µg de digitonina con fármaco, control con vehículo DMSO, o malonil-CoA 20 µ?. Las concentraciones de los fármacos y DMSO en el amortiguador de ensayo son las mismas que las que se utilizan en la pre-incubación por 2 horas. Después de la incubación por 6 minutos a 37°C, la reacción es detenida por la adición de 500 µ? de ácido perclorico 4 M enfriado con hielo. Las células fueron luego cosechadas y centrifugadas a 13,000 x g por 5 minutos. El botón es lavado con 500 µ? de ácido perclorico 2 mM enfriado con hielo y se centrífuga nuevamente . El botón resultante se resuspende en 800 µ? de agua destilada y se extrae con 150 µ? de butanol. La fase de butanol es contada mediante cintilación líquida y representa el derivado de acilcarnitin .

Selección de Pérdida de Peso para los Nuevos Inhibidores de FAS Se utilizan ratones Balb/C (Jackson Labs) para la selección de pérdida de peso inicial . Los animales son alojados en habitaciones de temperatura controlada y ciclo de 12 horas día/noche y se alimentan con comida para ratón y agua ad libitum. Se utilizan tres ratones para cada compuesto probado con los controles con vehículo por triplicado por experimento. Para los experimentos, los ratones son alojados separadamente para cada compuesto probado tres ratones para una jaula. Los compuestos son diluidos en DMSO a 10 mg/ml y los ratones son inyectados intraperitonealmente con 60 mg/kg en aproximadamente 100 mg/ml- en -aproximadamente 100 µ? de DMSO o con vehículo solamente. Los ratones son observados y pesados diariamente; los pesos promedio y los errores estándares son computados con Excel (Microsoft) . El experimento continua hasta que los animales tratados alcanzan sus pesos de pre-tratamiento .

Los compuestos seleccionados son probados en animales alojados en jaulas metabólicas. La dosificación de los animales es idéntica a los experimentos de selección con tres animales para una jaula metabólica simple. Los pesos de los animales, el consumo de agua y alimento, y la producción de orina y heces se miden diariamente . Los resultados para la prueba de los Compuestos 21 y 44 se muestran en la Figura 10.

Propiedades Antimicrobianas Se utiliza un ensayo de microdilución en caldo para evaluar la actividad antimicrobiana de los compuestos. Los compuestos son probados a diluciones en serie a la mitad, y la concentración que inhibe el crecimiento visible (DO600 a 10% de control) es definida como la MIC. Los microorganismos probados incluyen Staphylococc s aureus (ATCC #29213) , Enterococcus faecalis (ATCC #29212) , Pseudomonas aeruginosa (ATCC #27853) y Escherichia coli (ATCC # 25922) . El ensayo es realizado en dos medios de crecimiento, Caldo de Mueller Hinton y Caldo de Soya Trypticasa (Tsoya) . Una placa de agar sangre (Tsoya/5% de sangre de oveja) se inocula a partir de reservas congeladas mantenidas en caldo de Tsoya que contiene 10% de glicerol y se incuban toda la noche a 37°C. Las colonias son suspendidas en caldo estéril de modo que la turbidez concuerda con la turbidez de un estándar de McFarland 0.5. El inoculo es diluido 1:10 en caldo estéril (Mueller Hinton o soya Trypticasa) y se surten 195 µ? por pozo de una placa de 96 pozos. Los compuestos que van a ser probados, disueltos en DMSO, son agregados a los pozos en volúmenes de 5 µ? a las siguientes concentraciones: 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56 y 0.78 µ9/p?1 por duplicado. Se prueban concentraciones adicionales si se requiere. Se agregan 5 µ? de DMSO a los pozos por duplicado para ser el control con vehículo. Se incluyen en cada corrida diluciones en serie de compuestos control positivos, vancomicina (£. faecalis y S. aureus) y tobramicina (E. coli y P. aeruginosa) . Después de 24 horas de incubación a 37°C, las placas son leídas a DOSOo en un espectrofotómetro Molecular Devices SpectraMax Plus . Los valores de D060o promedio son computados utilizando el software SOFTmax Pro (Molecular Devices) y los valores de MIC son determinados mediante el análisis de regresión lineal utilizando Prism versión 3.02 (Graph Pad Software, San Diego) . La MIC es definida como la concentración del compuesto requerida para producir una lectura de DOSOo equivalente a 10% de la lectura del control con vehículo.

Prueba In Vivo para la Actividad Anti-Tumoral Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 11. Los xenoinjertos del flanco subcutáneo de las líneas de células cancerosas de colon humano, HCT-116 en ratones hembra nu/nu (Harían) se utilizaron para estudiar los efectos anti-tumorales del Compuesto 36 in vivo. Todos los experimentos con animales cumplieron con los lineamientos institucionales del cuidado de animales. 107 células HCT-116 (células empaquetadas a aproximadamente 0.1 mi) fueron xenoinj ertadas a partir del cultivo en DMEM suplementado con 10% de FBS en 10 ratones atímicos . El tratamiento comenzó cuando los tumores mensurables se desarrollaron aproximadamente 4 días después de la inoculación. El compuesto 36 (10 mg/kg) fue diluido en 20 µ? de DMSO y tratado intraperitonealmente , i.p. Cinco animales recibieron JMM-II-265 i.p. en los días indicados por las flechas en la Figura 11, y 5 recibieron ' control con DMSO. Los tumores fueron medidos en los días indicados . Las barras de error representan el error estándar de la media.

Resultados de la prueba biológica FAS (ICso) 14c (IC50) XTT(IC50) Crist. Violeta (ICso) 8.8 + O^g/ml 40.3 + 11.5 >80 µgml >50 µ/ml g/ml o CPTI Stim Pérdida de Peso 95% de control 60 mg/kg; 7.8% (día 3) CH, 0H a 20 µ t?? (MCF7) SA/MH(MIC) SA/Tsoya (MIC) PSAEMH (MIC) PSAE/Tsoya (MIC) 235 ngml 102 µ¾/G?? Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya (MIC) Ecoli/MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) 220 µ^??? Neg 290 µg/ml Neg FAS (IC50) MC (IC50) XTT (IC50) Crist. Violeta (ICso) Neg 16.5 + 3.8 >80 >50 µ/ml Mg/ml CPTI Stim Pérdida de Peso No Probado 60 mg/kg; 3 de 3 muertes (día 4) SA/MH (MIC) SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 33 (MIC) (MIC) (MIC) 48 g/ml 3 1 µ p?] . Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya (MIC) Ecoli/MH (MIC) Ecoii/Tsoya (MIC) 98 µg/m] 43 µg/ml Neg Neg FAS (ICso) '"C (ICJO) XTT (ICJO) Crist. Violeta (IC50) 4.5 µg ml 12.6 + 4.4 17.6 + 0.1 ng ml 28.7 µ/ml CPTI Stim Pérdida de Peso No Probado 60 mg/kg; 2% y 0.3% (día 1 ), 30 mg/kg; 4.8% (día 3) SA/MH (MIC) SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 32 (MIC) (MIC) (MIC) Neg 47 µg/ml Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya (MIC) Ecoli/MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) 16.9 µ^??1 3.3 µg/ml Neg 278 ^p?? FAS (IC50) ,4c (IC,U) XTT (IC50) Crist. Violeta (ic50) 49.2 + 1.9 16.5 + 5.7 g/ml 48.0 + 1.4 µg/ml 29.4 + 4.3 µ/ml µ /ml CPTI Stim Pérdida de Peso 0 No Probado 60 mg/kg; 0% (día 1), 30 mg/kg; +1 (día 1) SA/MH (MIC) SA/Tsoya (MIC) PSAE/MH (MIC) PSAE/Tsoya 34 (MIC) 45 + 2 µ&/??1 23.5 + 0.4 µa/?t?? Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya ( MIC) Ecoli/MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) 44 ug/ml 105 µg/ml Neg 290 µ p? FAS (IC50) 14c (IC*,) XTT (IC50) Crist. Violeta (IC5o) Neg 14.0 + 2.8 µg/ml 9.4 + 1.5 µg/ml 26.3 µg/ml CPTI Stim Pérdida de Peso O No Probado 60 mg/kg; 3 de 3 muertes (día 1 ); 30 mg/kg; 8.7% (día 1) 10 mg/kg (doses múltiples); 1% (día 3) SA MH (MIC) SA/Tsoya (MIC) PSAE/MH (MIC) PSAE/Tsoya 36 (MIC) 45 µg/ml 48 µg/ml Neg Neg EF MH (MIC) EF/Tsoya (MIC) Ecoli/MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) 43 µ /p?1 126 µg/mI Neg 264 µg/ml FAS (ICJO) 14C (IC50) XTT (ICJO) Crist. Violeta (IC5o) Neg 63.8 µg/ml 17.3 + 5.9 µg/ml 15.9 + 1.9 µ t?? CPTI Stim Pérdida de Peso 0 No Probado No Probado SA MH SA/Tsoya (MIC) PSAE/MH PSAE/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) 37 132 µ¾/p?1 108 µg/ml Neg Neg EF/MH EF/Tsoya (MIC) Ecoli MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) 208 µg/ml 94 µg ml Neg Neg FAS (IC50) 14C (IC30) TT (IC30) Crist. Violeta (IC5o) Neg Neg 14.5 + 1.5 µß ??? ? ? .? µ^??? CPTI Stim Pérdida de Peso 0 No Probado 60 mg/kg; 3 de 3 muertes (día 3); 30 mg/kg; 4.7% y 3% (día2) 15 mg/kg; 2.5% (día 1) SA/MH SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) 43 127 µ&??? 85 µg/ml Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) 238 µ^??? 108 µ^p?? Neg Neg FAS (IC50) 14c (IC50) XTT (IC50) Crist. Violeta Neg 23.1 + 17.4 55.0 + 2.0 µ^G?? 22.3 µ /ml ^p?? CPTI Stim Pérdida de Peso O 125% del 60 mg/kg; 7.9 y 8.0 % (día 1) control a 20 ng/ml (MCF7) SA/MH SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 44 (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) Neg 98 ^p?? Neg Neg EF MH EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) Neg 169 µg/ml Neg Neg FAS (ICS0) 14c (IC50) XTT (IC50) Crist. Violeta (IQo) Neg 14.9 µ^p?? 50.4 + 4.7 µg/ml > 50 µg/ml 0 CPTI Stim Pérdida de Peso No Probado No probado ¿H, 0 SA/MH SA Tsoya PSAE/MH (MIC) PSAE/Tsoya 48 (MIC) (MIC) (MIC) Neg 97 µ p?] Neg Neg EF MH EF/Tsoya Ecoli/MH (MIC) Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) 133 µg/ml 91 g/ml Neg Neg FAS (ICS0) 14C (IC50) XTT (IC5o) Crist. Violeta Neg 13.8 + 1.1 50.3 + 2.8 33.7 µg ml µ^p?? µ^??? CPT1 Stim Pérdida de Peso No Probado No Probado SA/MH (M1C) SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 53 ° (MIC) (MIC) (MIC) 98 µ»/??] 60 µg ml Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) 77 Lig/ml 164 µg/ml Neg Neg 1 FAS (ICJ0) C (IC50) XTT (IC50) Crist. Violeta (IC50) 1.8 µ¾/p?? 10^g/ml 21.6 + 0.2 41.1 + 14.1 µg/ml ? ml CPTI Stim Pérdida de Peso No Probado 60 mg/kg; 7.65% (día 1) SA/MH (MIC) SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 62 (MIC) (MIC) (MIC) 64 µ§/??1 41 µg/ml Neg Neg EF/MH (MIC) EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) 73 65 µ§/p?? 296 µg/ml Neg FAS (IC50) 14C (IC50) XTT (IC50) Crist. Violeta (IC50) Neg 25.7 µg/mI 9.2 + 2.2 9.0 g/ml µg/ml (M) CPTI Stim Pérdida de Peso 5 No Probado 60 mg/kg; 1.5% (día 3) SA/MH SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 75 (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) No Probado No Probado No Probado No Probado EF/MH EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) No Probado No Probado No Probado No Probado FAS (IC50) !4C (IC50) XTT (IC50) ~ Crist. Violeta Neg Neg (stim) 29.2 + µ¾/??1 9.5 µg/ml (M) 27.8 µg/ml (OV) CPTI Stim Pérdida de Peso No Probado 60 mg/kg; 5.2% (día 3) 20 ...JV SA/MH SA/Tsoya PSAE/MH PSAE/Tsoya 76 (MIC) (MIC) (MIC) (MIC). No Probado No Probado No Probado No Probado EF/MH EF/Tsoya Ecoli/MH Ecoli/Tsoya (MIC) (MIC) (MIC) (MIC) 25 No Probado No Probado No Probado No Probado Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula II caracterizado porque: R2=H R2=-OH, -OR5, ~OCH2C(0)R5, -OCH2C (0) NHR5, -0C(0)R5, -OC(0)OR5, 15 -0C (O) NHNH-R-5, o -OC(0)NR5R6, donde R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R5 puede contener opcionalmente átomos de halógeno; R3 y R4, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 20 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, - ' arilalquilo, o alquilarilo; con la condición de que cuando R2 es -OH, -OCH3, o -OC(0)CF3 y R3 es -CH3r entonces R4 no es -CH2CH20H, -CH2- (C6H5) , o -CH=CH- CH3, y 25 y la condición adicional de que cuando R es -CH2-(C6H5), entonces R4 no es -CH3 o -CH2CH3. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo , alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo . 5. Un compuesto de .conformidad con la reivindicación 4-, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono . 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -H o -CH3. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -n-alquilo de 6 a 8 átomos de carbono. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 121 9. Un compuesto de la fórmula II: II caracterizado porque R6=alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, •alquenilo, alquinilo, arilo,- arilalquilo, o alquilarilo, -CHR10OR , -CO(0)Rlc), -C(O)NR10Rn, -CH2C(0)R10, o -CH2C (O) NHR10, donde R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilaquilo o alquilarilo, que contienen opcionalmente átomos de halógeno, pero R6 no es fenilo sustituido con di-, tri- o tetra-alquilo, R7=-OH, -0R12,. -OC¾C(0)R12, -OC¾C (O) HR12, -OC(0)R12, -OC(0)OR12, -0C (O)NHNH-R12, o -0C (0) NR12R13, donde R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alguenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R12 y R13 pueden contener opcionalmente átomos de halógeno; Rs y R9, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, con las siguientes condiciones: cuando Rs es etilo, si R8 y R9 no son los mismos, entonces R8 y R9 no son etilo, -CH2COOH, -CH2C (0) NH2 , -C¾- (C6H5) , pero R3 y R9 pueden ser los mismos, incluso si R6 es etilo y cuando Rs es fenilo, y R7 es -OH, R8 y R9 no pueden ser simultáneamente -CH3 y -propenilo, y cuando R6 es fenilo, R8 y R9 no pueden ser simultáneamente -CH3 o -CH2 (C6H5) . 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R10 es alquilo de 1 -a ¦10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R8 es -H o -C¾. 12. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rs es -n-alquilo de 6 a 8 átomos de carbono. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: compuesto de la fórmula III caracterizado porque: R14=-C (O) R18, donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, que contienen opcionalmente átomos de halógeno, R15=-OH, -0R19, -OCH2C (0) R19, -0CH2C (0) NHR19, -0C(0)R19, -0C(0)0R19, -0C(0)NHNH-R19 o -0C (0) NR19R20 , donde R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R19 y R20 pueden contener cada uno opcionalmente átomos de halógeno; R16 y R17, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, con las siguientes condiciones: -cuando R14 sea -C(0)CH3, y R16 y R17 no son idénticos, entonces RlD o R17 no son geranilo, p-fluorobencilo, cinamilo, farnesilo, metilo, o -CH2-(C6H5), y -cuando R14 sea -C(0)C6H5, entonces R16 o R17 no son metilo. 15.. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto se' selecciona del grupo que consiste de: 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula IV: en donde : R21=H, * alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, -CH2OR25, -C(0)R25, -CO(0)R25, -C(0)NR25R26, -CH2C(0)R25, o -CH2C (O) NHR25, donde R25 y R26 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, que contiene opcionalmente uno o más átomos de halógeno, R22=-OH, -OR27, -OCH2C (O) R27, -0CH2C (O) NHR27, -OC(0)R27, -OC(0)OR27, -OC (O) NHNH-R27, o -OC (O) NR27R28, donde R27 y R28 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo, y donde R27 y R28 pueden cada uno contener opcionalmente átomos de halógeno; R23 y R24, los mismos o diferentes uno del otro, son alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, o alquilarilo. 17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto 18. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula I . 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un dxluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula II. 20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente farmacéutico y un compuesto de la fórmula III. 21. Un método para inducir la pérdida de peso en un animal o sujeto humano, caracterizado el método porque comprende el administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 a dicho sujeto. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sujeto es un humano. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sujeto en un animal. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : 26. Un método para tratar el cáncer en un animal o sujeto humano, caracterizado el método porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, a dicho suj eto . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el sujeto es un humano. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el sujeto es un animal. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 31. Un método para estimular la CPT-1 en un animal o sujeto humano, caracterizado el método porque comprende el administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, a dicho suj eto . 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sujeto es un humano. 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sujeto es un animal. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto se selecciona el grupo que consiste de: y 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 36. Un método para inhibir la actividad del neuropéptido Y en un animal o sujeto humano caracterizado el método porque comprende el administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, a dicho sujeto. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sujeto es un humano. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sujeto es un animal. 39. Un método para inhibir la actividad de la sintasa de ácido graso en un animal o sujeto humano, caracterizado el método porque comprende el administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, a dicho sujeto. 40. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un humano. 41. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un animal. 42. Un método para inhibir el desarrollo de células microbianas invasoras en un animal o un sujeto humano caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, al sujeto. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el sujeto es un humano. 44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porqué el sujeto es un animal. 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo •que consiste de: y 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Y