MXPA04008556A

MXPA04008556A - La purificacion del 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehido.

Info

Publication number: MXPA04008556A
Application number: MXPA04008556A
Authority: MX
Inventors: Michael Girard Vetelino
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2004-12-06
Also published as: CA2476608A1; US6686507B2; TW200306968A; AR038722A1; AU2003248597A1; BR0308187A; JP2005519106A; US20030176741A1; EP1483227A1; WO2003074462A1

Abstract

Un procedimiento para la purificacion del aceite 2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzaldehido en el que el aceite se convierte en imina por la reaccion de una nitroanilina con el aceite; la imina se aisla como un solido; y la imina solida se reconvierte en el aceite 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehido; la nitroanilina se selecciona del grupo constituido por 3-nitroanilina, 3-metil-2-nitroanilina, 4-metil-2-nitroanilina, 2-metil-3-nitroanilina y 4-metil-3-nitroanilina.

Description

LA PURIFICACION DEL 2-METOXI-5- TRIFLUOROMETOXIBENZALDEHIDO ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un nuevo y útil procedimiento para la purificación del 2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzaldehído por conversión a una serie de nitroanilinas. En particular, está relacionada con un nuevo procedimiento de dos etapas para purificar el aceite 2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzaldehído, en el que el aceite se convierte primero en una nitroanilina. La nitroanilina se aisla como una imina sólida y después se reconvierte simplemente en el aceite, 2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzaldehído. El resultado es una reducción drástica de las impurezas vistas en la fuente comercial que es el ingrediente de partida usual para la preparación de los antagonistas del receptor de las sustancia P. De acuerdo con la patente de Estados Unidos No. 5.294.744 expedida el 15 de marzo de 1994, de la técnica anterior, ya ha sido descrita en una reacción de dos etapas, un procedimiento para preparar compuestos de 2-metoxi-benzaldehído sustituidos en 5, en los que el grupo sustituyente es o isopropilo o trifluorometoxi. El procedimiento implica (1 ) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fenol sustituido en 4 con carbonato de dimetilo en presencia de una base de amina terciaria para formar el correspondiente compuesto de anisol sustituido en 4. La segunda etapa (2) somete el último producto intermedio obtenido en la primera etapa a una C-formilación aromática sobre el anillo con hexametilentetramina en presencia de ácido trifluoroacético, seguido de hidrólisis, para dar finalmente el compuesto aldehido deseado. Los dos compuestos aromáticos de aldehido así obtenidos, esto es, 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído y 2-metoxi-5-isopropilbenzaldehído, se sabe que son útiles como intermedios que llevan de forma específica a (2S,3S)-c s-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxibenc¡l)amino-2-fenilpiperidina y (2S,3S)-c/s-2-(difenilmetil)-N-(2-metox¡-5-isopropilfenil)-metil]-1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina, respectivamente. Los últimos productos finales, a su vez, son ambos conocidos como útiles en el campo de la química médica como antagonistas del receptor de la sustancia P. De acuerdo con la técnica anterior, ya han sido descritos ciertos productos de los que se sabe que son valiosos como antagonistas del receptor de la sustancia P. incluidos entre estos están aquellos compuestos de anillo heterocíclico que contienen nitrógeno como (2S,3S)-c/s-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperid¡na, que está descrito y reivindicado por J. A. Lowe, III, et al., en la patente de Estados Unidos No. 5,773,450, expedida el 30 de junio de 1998, y (2S,3S)-c/s-2-(difenilmetil)-N-(2-metoxi-5-isopropilfenil)-metil]-1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina, que está descrito y reivindicado por F. Ito, et al., en la patente de Estados Unidos No. 5,807,867, expedida el 15 de septiembre de 1998. Ambos compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios no esteroideos (N.S.A.I.), siendo de importancia específica en el tratamiento de la artritis, asma y enfermedad inflamatoria del intestino. En el pasado, estos particulares compuestos se habían preparado por diferentes medios sintéticos pero esencialmente por un método que incluye la aminación reductora del compuesto aldehido apropiado, es decir, por medio de hacer reaccionar o bien el compuesto oleoso 2-metoxi-5-isopropilbenzaldehído o bien el 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído, como puede ser el caso, con el compuesto 3-amino-heterocíclico correspondiente en presencia de una fuente de hidrógeno o también se puede preparar condensando primero el compuesto 3-amino mencionado antes con el aldehido y reduciendo después el intermedio de imina resultante para dar finalmente la cadena lateral de bencilamina clave. El componente aldehido aromático de partida en este particular esquema de reacción se ha preparado siempre en dos etapas partiendo del correspondiente compuesto de fenol sustituido en 4 conocido y fácilmente disponible. Esto, a su vez, implica inicialmente (1 ) primero metilar el compuesto de fenol con yoduro de metilo en un medio disolvente de acetona en presencia de carbonato de potasio sólido, seguido por (2) formilación directa del fenol metilado sustituido en 4 resultante (es decir, el compuesto de anisol sustituido en 4) con a-diclorometil-metil-éter en un sistema disolvente de cloruro de metileno en presencia de tetracloruro de titanio como catalizador. Sin embargo, este método particular de dos etapas, para la producción del aldheído adolece de la desventaja de realizarse en un sistema de reacción no homogéneo en la primera etapa, con todas las desventajas concurrentes, y en emplear en la segunda etapa el reactivo de tetracloruro de titanio algo peligroso como catalizador. En relación con la última, se debe observar que normalmente se exigen ciertos requerimientos de seguridad rigurosos cuando se maneja el último agente, particularmente cuando las operaciones unitarias se realizan a gran escala. Adicionalmente, se requiere también el uso de técnicas de disposición de diferentes desechos peligrosos para la eliminación de los subproductos del tetracloruro de titanio que se forman usualmente en la reacción de formulación aromática mencionada antes. En el pasado, F, erger, et al., en la patente de Estados Unidos No. 4,129,949 indican que han preparado diferentes metil-fenil-ésteres, que incluyen tanto 4-metilanisol como 4-metoxianisol, a partir de los correspondientes compuestos de fenol, usando carbonato de dimetilo en presencia de una base de amina terciaria como catalizador sin la presencia de un disolvente. Aunque la patente de Merger, et al también incluye p-isopropilfenol en una larga lista de otros muchos materiales de partida fenólicos para la reacción mencionada antes, no hay ninguna indicación de que el 4-isopropilanisol se haya preparado realmente alguna vez de esta manera particular. Por otro lado, W. E. Smith en Journal of Organic Chemistry, vol 37, N° 24, p 3972 (1972) describe la C-formilación directa de varios compuestos aromáticos, incluyendo 2,6-dimetilanisol, por un método que implica el uso de hexametilentetramina en ácido trifluoroacético en una reacción de Duff modificada, pero no hay ninguna indicación, en el documento de Smith mencionado antes, de que tal reacción pueda llevarse a cabo satisfactoriamente usando otros derivados de anisol no ácidos como sustrato. En particular, no hay indicación de que la reacción de Smith se pueda aplicar a los derivados del anisol para-sustitudos. En Chemical Abstracts, 99(15), 1983, no. 122032 se enseña que los benzaldehidos se pueden purificar por medio de sus iminas. Después las iminas pueden ser hidrolizadas con ácido clorhídrico para formar los benzaldehidos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un procedimiento para la purificación del aceite 2-metox¡-5-trifluoro-metoxi-benzaldehído que comprende convertir el aceite en una amina por medio de hacer reaccionar una nitroanilina con el aceite; aislar la ¡mina como un sólido; y reconvertir la imina sólida en el aceite 2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzaldehído. La nitroanilina se selecciona del grupo constituido por 3-nitroanilina, 3-metil-2-nitroanilina, 4-metil-2-nitroanilina, 2-metil-3-nitroanilina y 4-metil-3-nitroanilina. Las iminas se seleccionan del grupo constituido por: (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(3-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(4-metil-2-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(3-metil-2-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(2-metil-3-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(4-metil-3-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-tnfluorometoxibenciliden)-(4-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(315-dinitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(1 ,6-dinitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(2,4-dinitrofenN)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(5-metil-2-nitrofenil)amina; y (2-metoxi-5-trifluorometox¡benc¡l¡den)-(6-metil-2-n¡trofeníl)amina. La escala de temperatura para precipitar la ¡mina es de aproximadamente 30 a aproximadamente 40°C. El disolvente usado para recristalizar la imina se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol, y etanol/hexano. El disolvente usado para recristalizar el 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído es una mezcla de hexano y ácido clorhídrico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con el procedimiento de esta invención, se intentó obtener un sólido purificado a partir del aceite, 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído, mediante una reacción de protección con su grupo funcional aldehido. En primer lugar se investigaron dos caminos: o bien preparar el acetal o bien la imina. Las reacciones del acetal no tuvieron éxito. Sin embargo, el segundo intento usando un compuesto de nitroanilina dio una imina sólida que se desprotegió fácilmente y dio un buen rendimiento. De forma más importante, los procedimientos tuvieron un alto descenso en el nivel de impurezas del 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído, de nuevo ahora en forma de aceite ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 1 - - N02 2 - - CH3 - N02 3 - - - CH3 N02 4 - N02 CH3 5 - - CH3 N02 6 - - N02 7 N02 N02 8 N02 - - - N02 9 - - N02 - N02 10 - CH3 - - N02 11 CH3 - - - N02 La ¡dea detrás de la purificación del aldehido era preparar un sólido a partir del aceite y eliminar por filtración las impurezas. Al principio, el objetivo se centró en la posibilidad de preparar el acetal pero no tuvo éxito. Las siguientes reacciones de investigación de la formación de la imina se realizaron con algunas aminas usando análogos de nitroanilina. Esto dio un sólido muy rápidamente y fácilmente. La formación de la imina implica un equilibrio y la mayoría de los nitro-compuestos no tienen buena solubilidad en tal disolvente. Pero la alta estabilidad de la estructura conjugada propuesta por la imina llevó al equilibrio hacia la formación e la imina. La diferencia de solubilidad entre los análogos de nitroanilina originales y la imina ayudó a contemplar la reacción con un rendimiento muy bueno. Habiendo descubierto que el problema principal era encontrar una buena mezcla de disolventes que asegure una precipitación de la imina, fue posible manejar la solubilidad controlando la temperatura y composición del disolvente. También fue posible obtener una lista de condiciones para mejorar la formación de la imina. El ajuste de la temperatura dio un mejor control de la reacción. Las mejores condiciones se lograron con el análogo 3-nitroanilina. La solución se calentó a 55°C con lo que se volvió homogénea y después, la solución se enfrió lentamente a 31 -34°C con lo que comenzó la precipitación. Durante 1 hora, la solución se agitó entre 34-37°C para obtener una mejor cristalización. La solución se enfrió lentamente a 0°C, se filtró y se lavó con hexano frío. Debido a que la imina sólida está estabilizada por su estructura conjugada, es posible recristalizarla a alta temperatura sin que se descomponga. El análisis del complejo de 3-nitroanilina-imina mostró que los procedimientos de recristalización daban solo un isómero. Manteniendo el sólido en solución, la RMN muestra su transformación en otros isómeros con el tiempo. Esto sugiere que la imina está en equilibrio entre sus isómeros geométricos. La reacción de desprotección implica que hay un sistema bifásico en el que la imina se agita durante cierto tiempo. La capa acuosa ácido estabiliza la amina y el benzaldehído mostró una alta solubilidad en hexano. Dependiendo del análogo de nitroanilina, se puede necesitar entre 1 hora y 15 horas para formar la imina. Parece que la formación de la imina a través de la nitroanilina funciona mejor debido a sus fáciles condiciones de reacción y a sus condiciones de recristalización definidas. Sin embargo, la investigación adicional de los otros análogos de amina dio lugar a mejores condiciones para la mayoría de los otros análogos de amina. De acuerdo con estos resultados, la desprotección de los derivados de benzaldehído se puede realizar por cualquier análogo de nitroanilina siempre que las condiciones de solubilidad estén fijadas.

CUADRO 1 Análisis de pureza por cromatografía líquida de alta resolución del 2- metoxi-5-trifluorometoxibencilideno a partir de la correspondiente imina Todos se realizaron a partir del lote normal. Todos los compuestos muestran un descenso importante de impurezas. Además, los compuestos (2-metoxi-5-tritrifluorometoxibenciliden)-(3-nitrofenil)amina y (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(4-metil-2-nitrofenil)amina en los que las ¡minas correspondientes se prepararon a partir de 3-metil-3-nitroanilina y 4-metil-2-nitroanilina respectivamente y 2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(3-nitrofenil)amina que se preparó a partir de 3-nitroanilina presentan una eliminación completa del regio isómero.

CUADRO 2 Fuente del material de partida CUADRO 3 Análisis elemental N° Nombre de la masa Valores teóricos Valores obtenidos Equivalencia IUPAC C H N C H N C H N (2-Metoxi-5- 340 52.95 3.26 8.23 52.95 3.06 8.20 -0.40 -6.44 +1.46 . trifluorometoxibenci liden)-(3- nitrofenil)amina (2-metox¡-5- 354 54.24 3.70 7.91 54.23 3.34 8.34 -2.27 +15.41 +5.44 _ trifluorometoxibenci liden)-(4-met¡l-2- nitrofenil)amina (2-metoxi-5- 354 54.24 3.70 7.91 53.36 3.35 7.82 -1.62 -9.46 -1.14 , triflorometoxibencili den)-(3-metil-2- nitrofenil)amina (2-metox¡-5- 354 54.24 3.70 7.91 53.90 3.39 7.85 -0.65 -7.67 +1.58 . trifluorometoxibenci liden)-(2-metil-3- nitrofenil)amina (2-metox¡-5- 354 54.24 3.70 7.91 54.22 3.36 7.88 -0.04 -9-19 -0.38 trifluorometoxibenci liden)-(4-metil-3- nitrofenil)amina EJEMPLO I Formación de (2-metoxi-5-trifluorometoxibénciliden)-(3-nitrofenil)amina A un matraz que contiene 3-nitroanilina (6.27 g, 45.4 mmoles) se añadió hexano (140 mi) y etanol (10 mi) y se agitó vigorosamente para hacer la solución homogénea. Se calentó a 55°C y después se añadió 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (10 g, 45.4 mmoles). La solución se volvió naranja claro. Se agitó después durante 15 minutos y se enfrió lentamente a la temperatura ambiente. Apareció el sólido a 31 °C. Se filtró el sólido y se lavó con hexano frío para dar un polvo amarillo (13.63 g, 88.2%).

El sólido (3 g) se recristalizó en hexano (120 mi) y EtOH (2 mi). A 55°C la solución se puso transparente y se enfrió a 32°C momento en el que aparecieron partículas grandes. Se mantuvo la temperatura a 32-37°C durante 1 hora, después de lo cual apareció un sólido apelmazado y sustituyó a las partículas grandes. La solución se enfrió a 0°C. Se filtró el sólido y se lavó con hexano frío para dar un sólido blanco (2.66 g, 88.6%) del título anterior.

EJEMPLO II Formación de 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído A un matraz que contiene 2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(3-nitrofenil)-amina (0.4 g, 1 .18 mmoles), se añadió hexano (20 mi) y HCI (20 mi). Se agitó vigorosamente durante menos de 2 horas. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con HCI 5 M. El 2-metox¡-5-trifluorometoxibencilideno dio realmente un aceite amarillo claro (0.210 g, 81 %). Rendimiento global: 63.3%.

CUADRO 3 Modificación del procedimiento general de acuerdo con cada sustrato CUADRO 4 Todas las condiciones de reacción ensayadas y el correspondiente rendimiento Disolvente: EtOH al 60% /Hexano (5 vol) Permanece soluble Temperatura: 55°C Disolvente: MeOH (8 vol) Permanece soluble Temperatura ambiente Disolvente: MeOH (3 vol) 0.256 g Temperatura ambiente sólido amarillo Disolvente: EtOH (1 vol) 75.7 % Temperatura ambiente Amarillo, impuro Disolvente: EtOH (3 vol) 51 .7% Temperatura ambiente Amarillo impuro Disolvente: EtOH al 10% /Hexano (5 vol) No hay reacción Temperatura: 60°C Disolvente: EtOH al 40% /Hexano (10 vol) Permanece soluble Temperatura: 56°C Disolvente: EtOH (2 vol) Permanece soluble Temperatura ambiente Disolvente: EtOH (2 vol) 78.8% Temperatura: 0°C Sólido amarillo claro Disolvente: EtOH al 10% / Hexano (10 vol) 74.3% Temperatura: 60°C amarillo muy claro Disolvente: EtOH al 40% /Hexano (10 vol) Permanece Temperatura: 60°C transparente Disolvente: EtOH (3 vol) 63.2% Temperatura ambiente polvo de color ocre Disolvente: EtOH (4 vol) 66.2% Temperatura ambiente polvo blanco-ocre Disolvente: EtOH al 6.6% /Hexano (15 vol) Insoluble Temperatura: 60°C Disolvente: MeOH (10 vol) Permanece soluble Temperatura ambiente Disolvente: EtOH al 20% /Hexano (15 vol) Insoluble Temperatura: 58°C 6 Disolvente: EtOH al 33% /Hexano (15 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C Disolvente: MeOH (2 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C Disolvente: EtOH (3 vol) No hay reacción Temperatura: 60°C Disolvente: EtOH al 6.6% /Hexano (15 vol) Insoluble Temperatura: 57°C Disolvente: EtOH (15 vol) Permanece soluble 7 Temperatura: 50°C Disolvente: MeOH (5 vol) Permanece soluble Temperatura: 50°C Disolvente: MeOH (2 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C 8 Disolvente: EtOH al 6.6% /Hexano (15 vol) Insoluble Temperatura: 54°C Disolvente: EtOH al 6.6% /Hexano (15 vol) Insoluble Temperatura: 58 °C Disolvente: EtOH al 20% /EtOAc (10 vol) Insoluble Temperatura: 58°C Disolvente: MeOH (10 vol) Insoluble Temperatura: 60°C Disolvente: EtOH (3 vol) Insoluble Temperatura: 60°C Disolvente: MeOH (10 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C Disolvente: MeOH (4 vol) 0.83 g Temperatura ambiente Sólido amarillo anaranjado Disolvente: EtOH al 40% /Hexano (10 vol) Permanece soluble Temperatura: 62°C Disolvente: MeOH (10 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C Disolvente: MeOH (3 vol) Permanece soluble Temperatura: 60°C

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 . - Un procedimiento para la purificación del aceite 2-metox¡-5-trifluorometoxi-benzaldehído, que comprende (a) convertir dicho aceite en una ¡mina por la reacción de una nitroanilina con dicho aceite, (b) aislar dicha imina como un sólido y; (c) reconvertir dicha imina sólida en dicho aceite 2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzaldehído.

2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la nitroanilina se selecciona del grupo constituido por 3-nitroanilina, 3-metil-2-nitroanilina, 4-metil-2-nitroanilina, 2-metil-3-nitroanilina y 4-metil-3-nitroanilinina.

3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las ¡minas se seleccionan del grupo constituido por: (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)-(3-nitrofenil)amina; (2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)- (4-metil-2-nitrofenil)amina; ¡2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)- (3-metil-2-nitrofenil)amina; ¡2-metox¡-5-trifluorometoxibenciliden) (2-metil-3-nitrofenil)amina¡ ¡2-metox¡-5-trifluorometoxibenciliden) (4-metil-3-nitrofenil)amina; [2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)- (4-nitrofenil)amina; '2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)- (3,5-dinitrofenil)amina; ;2-metoxi-5-trifluorometoxibenciliden)- (1 ,6-dinitrofenil)amina; 2-metoxi-5- trifluorometox¡benciliden)-(2,4-d¡nitrofenil)amina; (2-metox¡-5-trifluorometoxibenciliden)-(5-metil-2-nitrofenil)amina; y (2-metoxi-5-trifluorometoxibencil¡den)-(6-metil-2-nitrofenil)am¡na.

4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la escala de temperatura para precipitar la imina es de aproximadamente 30 a aproximadamente 40°C.

5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el disolvente usado para recritalizar la imina se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol y etanol/hexano. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el disolvente usado para recristalizar el 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído es una mezcla de hexano y ácido clorhídrico.