CN108911951B - 一种麝香草酚及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种麝香草酚及其制备方法和药物组合物，所述制备方法包括：将间甲酚与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到4,7‑二甲基香豆素，4,7‑二甲基香豆素在强碱高温条件下水解脱羧，得到含5‑甲基‑2‑(丙‑1‑烯‑2‑基)苯酚的有机相C，有机相C被还原得到麝香草酚。本发明所述的麝香草酚制备方法方案条件温和，不需要特殊的反应设备，有利于实现工业化生产，方案位置选择性高，几乎不生成位置异构体，分离得到的产物纯度高，总收率高，产品质量符合现行药品申报的要求。

Description

一种麝香草酚及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术，尤其是一种麝香草酚及其制备方法和药物组合物。
背景技术
麝香草酚是防腐剂和抗氧剂，也是一种食用调味香料，同时也是合成许多化学品的初级原料，例如麝香草酚加氢合成薄荷醇。麝香草酚最初是从唇形科中草药植物百里香(Thymus serpyllumL.)中提取分离到的抗菌有效成分，是一种有代表性的氢醌类化合物。其抗菌效果较强，抗菌谱广，毒性低，对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等都有抑制或杀灭作用，其杀菌作用比苯酚强，且毒性低，对口腔咽喉粘膜有杀菌、杀真菌作用，对龋齿腔有防腐、局麻作用，用于口腔、咽喉的消毒杀菌、皮肤癣菌病、放射菌病及耳炎也均有疗效。主要用于制香料、药物和指示剂；医疗上用作防腐药、杀菌药、保藏剂及抗氧化剂等。
麝香草酚的来源主要有两种：一种是从天然产物(百里香油、牛至油、罗勒油)中提取，另外一种是人工合成获得。由于天然资源有限且提取成本和环境压力较高，目前主要是以人工合成麝香草酚为主。
人工合成麝香草酚的方法主要有以下几种：(1)以十氢萘为溶剂，将α-蒎烯催化氧化后再经催化裂解制备麝香草酚。该工艺反应步骤多，而且产率低。(2)由香茅醇催化闭环后，经催化脱氢制备麝香草酚。该工艺反应步骤多，催化脱氢催化剂寿命短，同时上游原料香茅醛来源少。(3)目前研究的焦点主要集中在以间甲酚为主要原料来制备麝香草酚，例如中国发明专利申请CN101402551A所公开的制备方法是常压下以间甲酚和异丙基化试剂为主要原料，在固定化床反应器中进行反应，反应温度为200～300℃，反应时长为4～7h，以惰性气体为载气；此方案在制备时需要专门的固定化床反应器，并且反应温度较高，对设备的要求较高，且催化剂的装载和置换较为繁琐。中国发明专利CN104744219B以间甲酚和异丙醇为主要原料，在催化剂存在下经过微波辐射，高温下经傅-克烷基化反应来制备麝香草酚，此方案虽然路线短，成本低，但是存在选择性低、可控性差、副反应多、分离困难以及对设备要求高等缺点。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的人工合成麝香草酚中存在的设备要求高、选择性低、副反应多、分离困难的问题，提供一种麝香草酚的制备方法，该方法具有选择性强、反应时间短、反应过程温和、可控性强等特点。
本发明还保护所述制备方法制得的麝香草酚，其质量符合现行药品申报的要求。
本发明还保护包含该麝香草酚的药物制剂。
具体方案如下：
一种麝香草酚的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将间甲酚与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到4,7-二甲基香豆素；
步骤二：将步骤一所得的4,7-二甲基香豆素与碱和溶剂A混合，在90～186℃下反应0.5～6h，之后降温，加入溶剂B和水，之后加入酸调节pH，之后静置分液，分出有机相C；
步骤三：将步骤二所得的有机相C与催化剂和还原剂混合，在0～60℃下反应2～4h，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相D，将有机相D进行减压浓缩除去溶剂B，得到的浓缩剩余物进行减压蒸馏，收集80～140℃馏分，得到淡黄色有刺激性气味液体；
步骤四：将步骤三所得的淡黄色有刺激性气味液体与催化剂和还原剂混合，加热到80～130℃，保温反应0.5～1.5h，之后降温到0～60℃下反应2～3h，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相E，向有机相E加入饱和食盐水，静置分液，分出有机相F，将有机相F浓缩后加入析晶溶剂降温析晶获得白色结晶性固体，即为麝香草酚。
进一步的，步骤一中所述间甲酚与所述乙酰乙酸乙酯在路易斯酸与混合溶剂作用下，于110～120℃反应4～6h得到4,7-二甲基香豆素。
进一步的，步骤一中所述间甲酚与所述乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.0～10；
步骤一中所述间甲酚与所述路易斯酸的物质的量比为1:0.5～5.0；
所述路易斯酸为三氯化铝或四氯化钛，所述混合溶剂为二氯甲烷与甲苯的混合体系，或二氯甲烷与二氧六环的混合体系，或氯仿与甲苯的混合体系，或氯仿与二氧六环的混合体系。
进一步的，步骤二中所述4,7-二甲基香豆素和碱的质量比为1:1～1:5；
步骤二中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中至少一种；
步骤二中所述溶剂A为甘油、乙二醇或丙二醇中至少一种；
步骤二中所述溶剂B为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷、二氯甲烷或氯仿中至少一种；
步骤二中所述调节pH为加入酸使pH＝2～10。
进一步的，步骤三或步骤四中所述催化剂为钯碳，所述还原剂为甲酸铵。
进一步的，步骤三中所述催化剂的用量为有机相C总重的1.0％～10％；
步骤四中所述催化剂的用量为淡黄色有刺激性气味液体总重的1.0％～10％；
步骤四中所述还原剂甲酸铵的用量为淡黄色有刺激性气味液体总重的0.1～3.0倍。
进一步的，步骤四中所述降温析晶包括：向有机相F内加入干燥剂，过滤除去干燥剂，所得滤液进行减压浓缩，得到的剩余物中加入析晶溶剂，控温-5℃～5℃保温搅拌3～5h，抽滤，滤饼干燥，之后与析晶溶剂混合后加热，固体完全溶解后降温至-20～15℃，析晶，过滤得到白色结晶性固体，即为麝香草酚。
进一步的，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛中至少一种；
所述析晶溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷或正辛烷中至少一种；
滤饼干燥之后与所述析晶溶剂混合时质量比为1:10～2:1，析晶温度为-20～15℃，析晶时间为0.5～10时。
本发明还保护所述的麝香草酚的制备方法制备得到的麝香草酚。
本发明还保护一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的麝香草酚。
有益效果：
本发明所述的麝香草酚制备方法中，以间甲酚和乙酰乙酸乙酯作为起始原料，原料廉价易得，催化剂可重复使用率高，总收率高。再则，通过将有机相C在催化剂、还原剂作用下经双键还原得到的淡黄色有刺激性气味液体，再次加热到特定温度后继续进行还原反应，使得制备5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚步骤中的副产物杂质转化为5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚，并最终被还原成目标产物。进一步地，通过设计减压浓缩，配合析晶溶剂两次析晶，避免了常规过滤、蒸馏提纯操作中容易生产异构体、中间形态产物降解的问题。总之，本发明所述的麝香草酚制备方法方案条件温和，不需要特殊的反应设备，有利于实现工业化生产，方案位置选择性高，几乎不生成位置异构体，分离得到的产物纯度为99.83～99.89％，总收率为39.6～47.03％，产品质量符合现行药品申报的要求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1是本发明一个实施例提供的反应流程示意图。
具体实施方式
下面给出本发明中使用的部分术语的定义，其他未述及的术语具有本领域所公知的定义和含义：
麝香草酚，又称百里酚、5-甲基-2-异丙基酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、3-羟基对异丙基甲苯，分子式为C10H14O，本发明制备得到的麝香草酚位置选择性高，几乎不生成位置异构体，质量优于现有供应的产品，适用于各类原料、辅料用途，尤其是用于医药行业。
4,7-二甲基香豆素，分子式为C11H10O2，CAS号：14002-90-5。
本发明提供的麝香草酚的制备方法，步骤一为：间甲酚与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到4,7-二甲基香豆素。本发明对发生缩合反应的条件没有特别的限制，例如可以采用现有的固体超强酸催化、酸性沸石催化，可以是溶剂环境下，也可以是无溶剂环境下反应。作为本发明的一个优选方案是间甲酚与乙酰乙酸乙酯在路易斯酸、混合溶剂作用下，于110～120℃反应4～6h得到4,7-二甲基香豆素，间甲酚与所述乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.0～10，其中优选的是1:1.0～3.0，其中最优选的是1:1.2～2.0。间甲酚与路易斯酸的物质的量比为1:0.5～5.0，其中优选的是1:1.0～4.0，其中最优选的是1:1.5～3.0。所述路易斯酸独立地为三氯化铝或四氯化钛，所述混合溶剂独立地为二氯甲烷与甲苯的混合体系、二氯甲烷与二氧六环的混合体系、氯仿与甲苯的混合体系或氯仿与二氧六环的混合体系。
本发明提供的麝香草酚的制备方法，步骤二为：将步骤一所得的4,7-二甲基香豆素、碱和溶剂A混合，在90～186℃下反应0.5～6h，其中优选100～150℃，其中最优选为115～135℃。之后降温，加入溶剂B、水，调节pH，静置分液，分出有机相C。其中溶剂A有助于提供良好的反应环境，优选为甘油、乙二醇、丙二醇中任意一种，其中优选乙二醇作为反应溶剂。其中溶剂B为有机溶剂，优选为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷、二氯甲烷、氯仿；其中优选正己烷、正庚烷、二氯甲烷。调节pH为加入酸使pH＝2～10，其中优选的是5～6。
有机相C中除了5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚，还包括制备5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚时产生多种副产物。发明人在研究过程中发现有机相C直接还原加氢制备成麝香草酚时，虽然已经耗尽了足量的还原剂，产物分离纯化过程中发现仍然有5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚和其他副产物夹杂在体系中，对此体系进行洗涤，析晶等相关纯化操作后，无法分离得到麝香草酚固体。
为了避免制备5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚时产生多种副产物对后续反应的不利影响，发明人设计了步骤三和步骤四，步骤三为：将步骤二所得的有机相C、催化剂、还原剂混合，在0～60℃下反应2～4h，优选0～28℃，最优选为20～25℃，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相D，将有机相D进行减压浓缩除去溶剂B，减压浓缩的温度≤90℃，得到的浓缩剩余物进行减压蒸馏，所用压力为(-0.07～-0.1Mpa)，收集80～140℃馏分，其中更优选为110～125℃，得到淡黄色有刺激性气味液体。该淡黄色有刺激性气味液体中主要含有麝香草酚，其次还有步骤二中产生的副产物杂质以及5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚。
步骤三中催化剂优选为钯碳，规格为市售常规型号，金属钯含量可以为5％、10％，钯碳用量为底物的1.0％～10％。还原剂优选甲酸铵或者氢气，用氢气还原，所用氢气压力为0.1Mpa～0.5Mpa。用甲酸铵还原，甲酸铵用量为底物的0.1～3.0eq(当量)，优选为底物的1～2eq(当量)。
副产物杂质以及5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚严重干扰了麝香草酚的分离，通过现有的分离手段，无法获得位置选择性高、不含有位置异构体的高纯度麝香草酚。为此，发明人设计了步骤四，具体为：
将步骤三所得的淡黄色有刺激性气味液体、催化剂、还原剂混合，加热到80～130℃，保温反应0.5～1.5h，之后降温到0～60℃下反应2～3h，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相E，向有机相E加入饱和食盐水，静置分液，分出有机相F，将有机相F浓缩后加入析晶溶剂，降温析晶获得白色结晶性固体，即为麝香草酚。
在步骤四中，反应体系加热到80～130℃副产物杂质被重新转变为5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚，之后在催化剂、还原剂作用下继续还原生成麝香草酚，不仅便于通过析晶获得目标产物，避开了5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚及副产物对分离麝香草酚的干扰，简化了操作步骤，而且可以获得高纯度的麝香草酚晶体，同时提高了产品收率。
本发明中降温析晶包括：向有机相F内加入干燥剂，过滤除去干燥剂，所得滤液进行减压浓缩，得到的剩余物中加入析晶溶剂，控温0±5℃保温搅拌3～5h，抽滤，滤饼干燥，之后与析晶溶剂混合后加热，固体完全溶解后降温至-20～15℃，析晶，过滤得到白色结晶性固体，即为麝香草酚。析晶溶剂为：正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、正辛烷等低极性烷烃类溶剂，滤饼干燥之后与所述析晶溶剂混合时质量比为1:10～2:1，优选为1:1～5，更有选为1:1.5～3，析晶温度为-20～15℃，优选为-10～10℃，更有选为-5℃～5℃，析晶时间为0.5～10时。
本发明对所涉及的原材料的来源没有特别的限定，可以通过商购得到，也可以按照现有的各种方法制备得到。
本发明提供的麝香草酚的制备方法，主要改进之处在于反应步骤的设计，尤其是步骤三和步骤四配合实现产物选择性高、几乎不存在异构体、副产物可转化为最终目标产物、易分离等，而其他如加热的反应方式、减压蒸馏、减压浓缩、分液手段、过滤抽滤等均可以与现有技术相同，对此本领域技术人员均能知悉，在此不作赘述。
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在下面的实施例中，如未明确说明，“％”均指重量百分比。
以下使用的测试方法包括：
麝香草酚纯度测试：按照中国药典2015年版四部中规定的纯度测试方法进行：取产品约0.1g，精密称定，置250tnl碘瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液25ml，振摇使溶解，加入热盐酸(1→2)20ml，摇匀，立即用溴滴定液(0.05mol/L)滴定至距理论终点1～2m l处，加热溶液至70～80℃，加甲基橙指示液2滴并继续缓慢滴定至红色消失，再加人溴滴定液(0.05mol/L)2滴，振摇约10秒后加甲基橙指示液1滴，振摇，溶液如显红色则重复上述步骤继续滴定。直至加入甲基橙指示液1滴，振摇后红色消失。每l ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.755mg的C10H14O。
核磁共振氢谱测试采用Bruker AVANCE NEO核磁共振(NMR)波谱仪按照常规测试条件进行。
实施例1
按照以下步骤制备麝香草酚，反应流程如图1所示：
步骤一：二氯甲烷(1.2kg)加入到5L四口瓶中，加入三氯化铝(0.94kg)，得到悬浊液。乙酰乙酸乙酯(0.54kg)缓慢匀速加入到反应釜中；加毕，加入间甲基苯酚(0.3kg)。加入二氧六环(0.8kg)，缓慢升温收集二氯甲烷至T＝110～112℃，停止收集二氯甲烷，保温110～120℃反应5h。降温加入二氯甲烷(2.2kg)，而后加入纯化水(1.8kg)；保温20～30℃静置分液30min，分离出有机相；有机相加入纯化水(0.6kg)，搅拌15min，静置分液60min。有机相转移到蒸馏釜中，减压浓缩至无馏出液；加入乙醇(0.5kg)，0～5℃保温搅拌1h。放料，抽滤，滤饼用凉乙醇(0.3kg)(10℃以下)淋洗。滤饼60℃鼓风干燥，干燥失重＜0.5％。得淡黄色针状结晶0.35kg。
步骤二：将乙二醇(2.3kg)加入5L四口瓶内，依次加入4,7-二甲基香豆素(0.35kg)、氢氧化钾(0.5kg)，开启加热，控内温115～135℃搅拌反应5h。降温加入正庚烷(1.2kg)，纯化水(4kg)。滴加浓盐酸调节pH＝5～6(广泛pH试纸)，静置分液30min，分离有机相。水相加入正庚烷(0.6kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；所得有机相合并，备用。
步骤三：向还原釜内加入钯碳10％(30g，湿重)，甲酸铵(180g)，乙醇(250g)，室温搅拌反应3h。反应液过滤，除去催化剂。滤液加入纯化水(600g)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。向有机相中加入饱和食盐水600g，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相并导入蒸馏釜内。外温≤90℃，减压浓缩除去正庚烷；将浓缩剩余物加入1L三口瓶中，搭建减压蒸馏装置减压蒸馏：接收110～125℃馏分，共收集淡黄色有刺激性气味液体240g。
步骤四：向2L三口瓶内加入蒸馏馏分(240g)，加入正庚烷(820g)，乙醇(100g)，继续加入钯碳10％(15g，湿重)，甲酸铵(80g)。缓慢升温至回流状态，保持回流状态1h，而后降温至20～25℃，继续补加甲酸铵(27g)。保温反应2h，反应液过滤除去催化剂，滤液加入纯化水(300g)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；有机相加入饱和食盐水(300g)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。
有机相内加入无水硫酸钠(100g)，搅拌干燥1h。过滤除去干燥剂，滤液导入蒸馏釜内，减压浓缩除去有机相。向剩余物中加入正庚烷(325g)。控温-5℃～5℃保温搅拌4h。抽滤，滤饼30～40℃鼓风干燥4～6h。得白色至类白色结晶性固体180g。
将所得粗品(180g)和正庚烷(245g)加入到1L四口瓶内，加热溶解后，缓慢降温。控温0～5℃，搅拌析晶4h。抽滤，适量正庚烷(预冷，约-5～5℃)淋洗滤饼。滤饼于30～40℃鼓风干燥4～6h。收料，得白色结晶性固体165g，纯度为99.85％，熔点mp：49～51℃，在105℃不挥发物含量小于0.05％。反应总收率为39.6％。核磁共振氢谱测试结果如下，可以确认为麝香草酚。
H-NMR：1.109(s,3H),1.126(s,3H),2.162(s,3H),3.019-3.168(m，1H)，6.530-6.550(d,1H),6.566(s,1H),6.946-9.965(d,1H),9.050(s,1H)。
实施例2
步骤一：二氯甲烷(6kg)打入到玻璃反应釜中，加入三氯化铝(4.7kg)，得到悬浊液。乙酰乙酸乙酯(2.7kg)缓慢匀速加入到反应釜中；加毕，加入间甲基苯酚(1.5kg)。加入甲苯(4.5kg)，缓慢升温收集二氯甲烷至T＝110～112℃，停止收集二氯甲烷，保温110～120℃反应5h。降温加入二氯甲烷(11kg)，而后加入纯化水(9kg)；保温20～30℃静置分液30min，分离出有机相；有机相加入纯化水(3kg)，搅拌15min，静置分液60min。有机相转移到蒸馏釜中，减压浓缩至无馏出液；加入乙醇(2.5kg)，0～5℃保温搅拌1h。放料，抽滤，滤饼用凉乙醇(1.5kg)(10℃以下)淋洗。滤饼60℃鼓风干燥，干燥失重＜0.5％。得淡黄色针状结晶2.05kg。
步骤二：将乙二醇(10kg)加入到玻璃反应釜内，依次加入4,7-二甲基香豆素(2.0kg)、氢氧化钾(2.8kg)，开启加热，控内温115～135℃搅拌反应6h。降温加入正庚烷(6kg)，纯化水(20kg)。滴加浓盐酸调节pH＝5～6(广泛pH试纸)，静置分液30min，分离有机相。水相加入正庚烷(3kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；所得有机相合并，备用。
步骤三：向还原釜内加入钯碳10％(0.14kg，湿重)，甲酸铵(0.9kg)，乙醇(1.3kg)，室温搅拌反应3h。反应液过滤，除去催化剂。滤液加入纯化水(3kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。向有机相中加入饱和食盐水4kg，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相并导入蒸馏釜内。外温≤90℃，减压浓缩除去正庚烷；将浓缩剩余物加入2L三口瓶中，搭建减压蒸馏装置减压蒸馏：接收110～125℃馏分，共收集淡黄色有刺激性气味液体1.3kg。
步骤四：向玻璃釜内加入蒸馏馏分(1.3kg)，加入正庚烷(4.5kg)，乙醇(0.6kg)，继续加入钯碳10％(60g，湿重)，甲酸铵(400g)。缓慢升温至回流状态，保持回流状态1h，而后降温至20～25℃，继续补加甲酸铵(150g)。保温反应2h，反应液过滤除去催化剂，滤液加入纯化水(1.5kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；有机相加入饱和食盐水(1.5kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。
有机相内加入无水硫酸钠(500g)，搅拌干燥1h。过滤除去干燥剂，滤液导入蒸馏釜内，减压浓缩除去有机相。向剩余物中加入正庚烷(1.3kg)。控温-5℃～5℃保温搅拌4h。离心，母液冲洗釜内残留固体。滤饼30～40℃鼓风干燥4～6h。得白色至类白色结晶性固体1.0kg。
将所得粗品(1.0kg)和正庚烷(1.3kg)加入到5L四口瓶内，加热溶解后，缓慢降温。控温0～5℃，搅拌析晶4h。抽滤，适量正庚烷(预冷，约-5～5℃)淋洗滤饼。滤饼于30～40℃鼓风干燥4～6h。收料，得白色结晶性固体920g。纯度为99.89％，熔点mp：49～51℃，在105℃不挥发物含量小于0.05％。反应总收率为44.15％。核磁共振氢谱测试结果如下，可以确认为麝香草酚。
H-NMR：1.109(s,3H),1.126(s,3H),2.162(s,3H),3.019-3.168(m，1H)，6.530-6.550(d,1H),6.566(s,1H),6.946-9.965(d,1H),9.050(s,1H)。
实施例3
步骤一：二氯甲烷(600kg)打入到反应釜中，加入三氯化铝(470kg)，得到悬浊液。乙酰乙酸乙酯(270kg)缓慢匀速加入到反应釜中；加毕，加入间甲基苯酚(150kg)。加入甲苯(450kg)，缓慢升温收集二氯甲烷至T＝110～112℃，停止收集二氯甲烷，保温110～120℃反应5h。降温加入二氯甲烷(1100kg)，而后加入纯化水(900kg)；保温20～30℃静置分液30min，分离出有机相；有机相加入纯化水(300.00kg)，搅拌15min，静置分液60min。有机相转移到蒸馏釜中，减压浓缩至无馏出液；加入乙醇(250kg)，0～5℃保温搅拌1h。放料，离心，滤饼用凉乙醇(150kg)(10℃以下)淋洗。滤饼50℃真空干燥(-0.07～-0.1Mpa)，干燥失重＜0.5％。得类白色结晶状固体210kg。
步骤二：将乙二醇(1000kg)加入到反应釜内，依次加入4,7-二甲基香豆素(210kg)、氢氧化钾(280kg)，开启加热，控内温115～125℃搅拌反应6h。降温加入正庚烷(600kg)，纯化水(2000kg)。滴加浓盐酸调节pH＝5～6(广泛pH试纸)，静置分液30min，分离有机相。水相加入正庚烷(300kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；所得有机相合并，备用。
步骤三：向还原釜内加入钯碳10％(14kg，湿重)，甲酸铵(90kg)，乙醇(130kg)，室温搅拌反应3h。反应液过滤，除去催化剂。滤液加入纯化水(300kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。向有机相中加入饱和食盐水400kg，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相并导入蒸馏釜内。外温≤90℃，减压浓缩除去正庚烷；切换蒸汽加热将剩余物减压蒸馏：接收110～125℃馏分，共收集淡黄色有刺激性气味液体130kg。
步骤四：向还原釜内加入蒸馏馏分(130kg)，加入正庚烷(450kg)，乙醇(60kg)，继续加入钯碳10％(6kg，湿重)，甲酸铵(40kg)。缓慢升温至回流状态，保持回流状态1h，而后降温至20～25℃，继续补加甲酸铵(15kg)。保温反应2h，反应液过滤除去催化剂，滤液加入纯化水(150kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；有机相加入饱和食盐水(150kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。
有机相内加入无水硫酸钠(50kg)，搅拌干燥1h。过滤除去干燥剂，滤液导入蒸馏釜内，减压浓缩除去有机相。向剩余物中加入正庚烷(130kg)。控温-5℃～5℃保温搅拌4h。离心，母液冲洗釜内残留固体。滤饼30～40℃真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。得白色至类白色结晶性固体110kg。
将所得粗品(110.00kg)和正庚烷(130kg)加入到反应釜内，加热溶解，滤液过膜导入洁净区内析晶釜。控温0～5℃，搅拌析晶4h。放料，离心，适量正庚烷(预冷，约-5～5℃)淋洗滤饼。滤饼导入双锥中，于30～40℃抽真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。收料，得白色结晶性固体98.0kg。纯度为99.86％，熔点mp：49～51℃，在105℃不挥发物含量小于0.05％。反应总收率为47.03％。核磁共振氢谱测试结果如下，可以确认为麝香草酚。
H-NMR：1.109(s,3H),1.126(s,3H),2.162(s,3H),3.019-3.168(m，1H)，6.530-6.550(d,1H),6.566(s,1H),6.946-9.965(d,1H),9.050(s,1H)。
实施例4
步骤一：二氯甲烷(600kg)打入到反应釜中，加入四氯化钛(1315kg)，得到悬浊液。乙酰乙酸乙酯(180kg)缓慢匀速加入到反应釜中；加毕，加入间甲基苯酚(150kg)。加入甲苯(450kg)，缓慢升温收集二氯甲烷至T＝110～112℃，停止收集二氯甲烷，保温110～120℃反应4h。降温加入二氯甲烷(1100kg)，而后加入纯化水(900kg)；保温20～30℃静置分液30min，分离出有机相；有机相加入纯化水(300.00kg)，搅拌15min，静置分液60min。有机相转移到蒸馏釜中，减压浓缩至无馏出液；加入乙醇(250kg)，0～5℃保温搅拌1h。放料，离心，滤饼用凉乙醇(150kg)(10℃以下)淋洗。滤饼50℃真空干燥(-0.07～-0.1Mpa)，干燥失重＜0.5％。得类白色结晶状固体200kg。
步骤二：将乙二醇(1000kg)加入到反应釜内，依次加入4,7-二甲基香豆素(210kg)、叔丁醇钠(1000kg)，开启加热，控内温115～125℃搅拌反应6h。降温加入正庚烷(600kg)，纯化水(2000kg)。滴加浓盐酸调节pH＝8～10(广泛pH试纸)，静置分液30min，分离有机相。水相加入正庚烷(300kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；所得有机相合并，备用。
步骤三：向还原釜内加入钯碳10％(14kg，湿重)，甲酸铵(90kg)，乙醇(130kg)，室温搅拌反应3h。反应液过滤，除去催化剂。滤液加入纯化水(300kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。向有机相中加入饱和食盐水400kg，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相并导入蒸馏釜内。外温≤90℃，减压浓缩除去正庚烷；切换蒸汽加热将剩余物减压蒸馏：接收110～125℃馏分，共收集淡黄色有刺激性气味液体130kg。
步骤四：向还原釜内加入蒸馏馏分(130kg)，加入正庚烷(450kg)，乙醇(60kg)，继续加入钯碳10％(6kg，湿重)，甲酸铵(40kg)。缓慢升温至回流状态，保持回流状态1h，而后降温至20～25℃，继续补加甲酸铵(15kg)。保温反应2h，反应液过滤除去催化剂，滤液加入纯化水(150kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；有机相加入饱和食盐水(150kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。
有机相内加入无水硫酸钠(50kg)，搅拌干燥1h。过滤除去干燥剂，滤液导入蒸馏釜内，减压浓缩除去有机相。向剩余物中加入正庚烷(130kg)。控温-5℃～5℃保温搅拌4h。离心，母液冲洗釜内残留固体。滤饼30～40℃真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。得白色至类白色结晶性固体110kg。
将所得粗品(110.00kg)和正庚烷(130kg)加入到反应釜内，加热溶解，滤液过膜导入洁净区内析晶釜。控温0～5℃，搅拌析晶4h。放料，离心，适量正庚烷(预冷，约-5～5℃)淋洗滤饼。滤饼导入双锥中，于30～40℃抽真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。收料，得白色结晶性固体96.5kg。纯度为99.83％，熔点mp：49～51℃，在105℃不挥发物含量小于0.05％。反应总收率为46.31％。核磁共振氢谱测试结果如下，可以确认为麝香草酚。
H-NMR：1.109(s,3H),1.126(s,3H),2.162(s,3H),3.019-3.168(m，1H)，6.530-6.550(d,1H),6.566(s,1H),6.946-9.965(d,1H),9.050(s,1H)。
实施例5
步骤一：二氯甲烷(600kg)打入到反应釜中，加入三氯化铝(93kg)，得到悬浊液。乙酰乙酸乙酯(1800kg)缓慢匀速加入到反应釜中；加毕，加入间甲基苯酚(150kg)。加入甲苯(450kg)，缓慢升温收集二氯甲烷至T＝110～112℃，停止收集二氯甲烷，保温110～120℃反应6h。降温加入二氯甲烷(1100kg)，而后加入纯化水(900kg)；保温20～30℃静置分液30min，分离出有机相；有机相加入纯化水(300.00kg)，搅拌15min，静置分液60min。有机相转移到蒸馏釜中，减压浓缩至无馏出液；加入乙醇(250kg)，0～5℃保温搅拌1h。放料，离心，滤饼用凉乙醇(150kg)(10℃以下)淋洗。滤饼50℃真空干燥(-0.07～-0.1Mpa)，干燥失重＜0.5％。得类白色结晶状固体210kg。
步骤二：将乙二醇(1000kg)加入到反应釜内，依次加入4,7-二甲基香豆素(210kg)、叔丁醇钾(210kg)，开启加热，控内温115～125℃搅拌反应6h。降温加入氯仿(600kg)，纯化水(2000kg)。滴加浓盐酸调节pH＝2(广泛pH试纸)，静置分液30min，分离有机相。水相加入正庚烷(300kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；所得有机相合并，备用。
步骤三：向还原釜内加入钯碳10％(14kg，湿重)，甲酸铵(90kg)，乙醇(130kg)，室温搅拌反应3h。反应液过滤，除去催化剂。滤液加入纯化水(300kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。向有机相中加入饱和食盐水400kg，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相并导入蒸馏釜内。外温≤90℃，减压浓缩除去正庚烷；切换蒸汽加热将剩余物减压蒸馏：接收110～125℃馏分，共收集淡黄色有刺激性气味液体130kg。
步骤四：向还原釜内加入蒸馏馏分(130kg)，加入正庚烷(450kg)，乙醇(60kg)，继续加入钯碳10％(6kg，湿重)，甲酸铵(40kg)。缓慢升温至回流状态，保持回流状态1h，而后降温至20～25℃，继续补加甲酸铵(300kg)。保温反应2h，反应液过滤除去催化剂，滤液加入纯化水(150kg)，搅拌15min，静置分液30min，分离有机相；有机相加入饱和食盐水(150kg)，搅拌15min，静置分液15min，分离有机相。
有机相内加入无水硫酸钠(50kg)，搅拌干燥1h。过滤除去干燥剂，滤液导入蒸馏釜内，减压浓缩除去有机相。向剩余物中加入正庚烷(130kg)。控温-5℃～5℃保温搅拌4h。离心，母液冲洗釜内残留固体。滤饼30～40℃真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。得白色至类白色结晶性固体110kg。
将所得粗品(110.00kg)和正庚烷(130kg)加入到反应釜内，加热溶解，滤液过膜导入洁净区内析晶釜。控温0～5℃，搅拌析晶4h。放料，离心，适量正庚烷(预冷，约-5～5℃)淋洗滤饼。滤饼导入双锥中，于30～40℃抽真空干燥4～6h(-0.07～-0.1Mpa)。收料，得白色结晶性固体91.0kg。纯度为99.86％，熔点mp：49～51℃，在105℃不挥发物含量小于0.05％。反应总收率为43.67％。核磁共振氢谱测试结果如下，可以确认为麝香草酚。
H-NMR：1.109(s,3H),1.126(s,3H),2.162(s,3H),3.019-3.168(m，1H)，6.530-6.550(d,1H),6.566(s,1H),6.946-9.965(d,1H),9.050(s,1H)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种麝香草酚的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将间甲酚与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到4,7-二甲基香豆素；
步骤二：将步骤一所得的4,7-二甲基香豆素与碱和溶剂A混合，在90～186℃下反应0.5～6h，之后降温，加入溶剂B和水，之后加入酸调节pH，之后静置分液，分出有机相C；
步骤三：将步骤二所得的有机相C与催化剂和还原剂混合，在0～60℃下反应2～4h，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相D，将有机相D进行减压浓缩除去溶剂B，得到的浓缩剩余物进行减压蒸馏，收集80～140℃馏分，得到淡黄色有刺激性气味液体；
步骤四：将步骤三所得的淡黄色有刺激性气味液体与催化剂和还原剂混合，加热到80～130℃，保温反应0.5～1.5h，之后降温到0～60℃下反应2～3h，反应液过滤，除去催化剂，所得滤液加水，静置分液，分出有机相E，向有机相E加入饱和食盐水，静置分液，分出有机相F，将有机相F浓缩后加入析晶溶剂降温析晶获得白色结晶性固体，即为麝香草酚；
步骤三和步骤四中所述催化剂为钯碳，所述还原剂为甲酸铵。
2.根据权利要求1所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：步骤一中所述间甲酚与所述乙酰乙酸乙酯在路易斯酸及混合溶剂作用下，于110～120℃反应4～6h得到4,7-二甲基香豆素。
3.根据权利要求2所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：步骤一中所述间甲酚与所述乙酰乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.0～10；
步骤一中所述间甲酚与所述路易斯酸的物质的量比为1:0.5～5.0；
所述路易斯酸为三氯化铝或四氯化钛，所述混合溶剂为二氯甲烷与甲苯的混合体系，或二氯甲烷与二氧六环的混合体系，或氯仿与甲苯的混合体系，或氯仿与二氧六环的混合体系。
4.根据权利要求1所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：步骤二中所述4,7-二甲基香豆素和碱的质量比为1:1～1:5；
步骤二中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中至少一种；
步骤二中所述溶剂A为甘油、乙二醇或丙二醇中至少一种；
步骤二中所述溶剂B为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷、二氯甲烷或氯仿中至少一种；
步骤二中所述调节pH为加入酸使pH＝2～10。
5.根据权利要求1至4任一项所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：步骤三中所述催化剂的用量为有机相C总重的1.0％～10％；
步骤四中所述催化剂的用量为淡黄色有刺激性气味液体总重的1.0％～10％；
步骤四中所述还原剂的用量为淡黄色有刺激性气味液体总重的0.1～3.0倍。
6.根据权利要求1至4任一项所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：步骤四中所述降温析晶包括：向有机相F内加入干燥剂，过滤除去干燥剂，所得滤液进行减压浓缩，得到的剩余物中加入析晶溶剂，控温-5℃～5℃保温搅拌3～5h，抽滤，滤饼干燥，之后与析晶溶剂混合后加热，固体完全溶解后降温至-20～15℃，析晶，过滤得到白色结晶性固体，即为麝香草酚。
7.根据权利要求6所述的麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛中至少一种；
所述析晶溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷或正辛烷中至少一种；
滤饼干燥之后与所述析晶溶剂混合时质量比为1:10～2:1，析晶温度为-20～15℃，析晶时间为0.5～10h。
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