MXPA04005810A - Derivados de 3 (fenilalcoxi) -5- (fenil)piridina y compuestos relacionados como inhibidores de quinasa para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Compuestos que tienen la formula (I), son utiles para inhibir proteinas quinasas y para el tratamiento de cancer. Tambien se describen composiciones que inhiben proteina quinasas y metodos de inhibicion de proteinas quinasas en un paciente.

Description

DE RIVADOS DE 3(FENILALCOXI)-5-(FEN IL)PIRI DINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO IN HI BIDORES DE QUI NASA PAR EL TRATAMIENTO DE CÁNCER CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con compuestos que son útiles para inhibir proteínas quinasas, métodos de preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento en los que se utilizan los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN La importancia de las proteínas quinasas en la evolución de numerosas enfermedades inducidas por la proliferación inapropiada de las células ha sido claramente demostrada. Se ha encontrado que estas quinasas frecuentemente están incrementadas en numerosos estados hiperproliferativos como el cáncer. Estas quinasas son importantes en la señalización celular, cuando ..su activación apropiada induce la proliferación de las células (por ejemplo EGFR, ERBB2, VEG FR, FGFR, PDGFR, c-Met, IGF-1 R, RET, TIE2). Como alternativa, pueden estar involucradas en la transducción de señales dentro de las células (por ejemplo c-Src, PKC, Akt, PKA; c-Abl, PDK-1 ). Frecuentemente estos genes de transducción de señales son proto-oncogenes reconocidos . Muchas de estas quinasas controlan la evolución del ciclo celular cerca de la transición G 1 -S (por ejemplo Cdk2, Cdk4), en la transición G2-M (por ejemplo Wee l , Myt1 , Chk1 , Cdc2) o en el control del huso mitótico (Plk, Aurora l o 2, Bub1 o 3). Además, las quinasas están íntimamente ligadas a la respuesta al daño en el ADN (por ejemplo ATM, ATR, Chk1 , Chk2). La desregulación de estas funciones celulares, la señalización celular, la transducción de señales, el control del ciclo celular y la reparación del ADN, son todos sellos distintivos de las enfermedades hiperproliferativas, particularmente, del cáncer. Por lo tanto, resulta posible que la modulación farmacológica de una o más quinasas sea útil en la desaceleración o detención de la evolución de la enfermedad en estas afecciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN En su modalidad principal la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal tera péuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N ; donde R8 se seleccion a del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, h idroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N ; V se selecciona del grupo que consiste de C y N; V· se selecciona del grupo que consiste de C(R9) y N ; donde R9 se selecc i ona del grupo que consiste de hidrógeno y -L2-L3(R3)(R6); Z se selecciona del grupo que consiste de C y N; con la condición de que 0, 1 , o 2 de X, X', Y, Y', y Z sean N ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -NR5-, alquenilo, alquinilo, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -N(R5)S(0)2-, -C(R 2)2-, -C(R 2)2N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a R1 y su extremo! I derecho unido al anillo aromático; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R12)2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquilideno y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o dos . sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste de hidrógeno, alq uenilo, alq uilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalquenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; o R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; o R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, yjheterociclo; con la condición de que cuando L3 es alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo , y heterociclo; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; con la condición de que cuando L1 y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 es distinto de hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alq uilo, cianoalquenilo, y -L2-L3(R3)(R6); o R7 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -l N(R5)-, alquenilo, alquinilo, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, -N(Rs)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquilideno, y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de amino, ciano, e hidroxi; R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo; donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; o R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, pirazolilo, y fenilo; o R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, fenilo, piridinilo, y pirrolilo; donde el anillo puede ser opcionalmentje sustituido con oxo; con la condición de que cuando L3 es alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, fenilo, piridinilo, y pirrolilo; donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido con oxo; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arito, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; con la condición de que cuando L1 y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 es distinto de hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; y X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, carboxi, ciano, y halo. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmu la (I I I) (IU)> o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, alquenilo, alquinilo, y -N(R5)C(0)-; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es alquileno, donde el alquileno se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de amino e hidroxi; R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halo; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, y heteroarilo; con la condición de que cuando L y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 es d istinto de hidrógeno; y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R6) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N ; Y es C; Y" es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L es alquenilo; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R1 )2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de alquilideno y alquilenó, donde el alquilideno y el alquilenó son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 independientemente entre sí están ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalq uinilo, ciano, cianoalquenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo; y cada R 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alq uenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alq uilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L3 es alquilenó, donde el alquilenó es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo q ue consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo q ue consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquen ilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (l^ donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y ; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquen il o, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6)- Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxiaiquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; y X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxiaiquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; y X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L es alquenilo; L2 es -O-; L3 es un enlace; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalq uenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 está ausente; R6 es heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -O-; L3 es un enlace; R1 es heteroarilo; R2 y R4 son hidrógeno; R3 está ausente; R6 es heterociclo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde Rs es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el alquíleno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, ajquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, , halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarllo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi , arilalquilamino, arllalquiltio, arlloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; y X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L -L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionaimente sustituido con un sustituyeme seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquenilo; L2 es -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el a lq uileno es opcionaimente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquen i lo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazoiilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupoj que consiste de C y N; Y es C; Y" es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es alquinilo; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R12)2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de alquilideno y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de a lcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alqu inilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalquenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilami no, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio , cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidróge no, alquilo, alquilcarbon i l o, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsul f onilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógenoj alquilo, y cianoalquenilo; y cada R 2 se selecciona del gru po que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, cian o, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (l) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R^ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R8 es -L2-L3(R3)(R6); 2 es C; L1 es alquinilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazini lo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. E n otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L es un enlace; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -0-, -C(R12)2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es u n enlace o se selecciona del grupo que consiste de alquilideno y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalmente sustitu idos con u no o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo q ue consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R se selecciona del grupo q ue consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenijo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalq uenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; R3 está a usente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se seleccio na del grupo i que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino , arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo; y cada R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino , arilo, ciano, halo, heteroa ri lo, heterociclo, y nitro. E n otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi , ciano, halo, hidroxi, y amido; y X' se selecci ona del grupo q ue consistej de C y N ; Y es C; ?' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R5); Z es C; L1 es un enlace; L2 es -0-; L3 es alquileno, donde el alq uileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L -L3(R3)(R6); z es C; L1 es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se se leccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, a lquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxi alquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que co nsiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es - L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L2 es -O-; L3 es alq uileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del^ grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 es hidrógeno; X' es N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alq uenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo; y R7 está ausente. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (l) donde X es N; X" es C; Y es N ; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) ; Z es C; L es un enlace; L2 es -O-; L3 es alq uileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que co nsiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroari lo; R2 está ausente ; R4 se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógeno, alq uenilo, alquinilo, arilalq uinilo, amino, ciano, cianoalq uenilo, , hal o, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; RB es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(Re); z es C; L1 es un enlace; L2 es -O-; L3 es alq uileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo q ue consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X es C(R8), donde R8 es hidrógeno; X' es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L es un en lace; L2 es -O-; L3 es alq uileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, am ino, ciano, cianoalqueni l o, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona de l grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidróge no; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es C(R8), donde Ra es hidrógeno; X' es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, ariialquinilo, amino, ciano, ^ cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; Rs es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es C(R8), donde R8 es hidrógeno; X" es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es N; L1 es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquUeno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi , amino, ciano, e hidroxi; R es heteroarilo; R4 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, ariialquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es C(R8), donde R8 es hidrógeno; X* es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9- es -L2-L3(R3)(R6); Z es N; L1 es u n enlace; L2 es -O-; L3 es alq uileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi , amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R4 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consistej de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroariio, donde el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroariio; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es N ; L es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R es heteroariio; R4 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroariio, donde el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es N; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es N ; L es un enlace; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroariio; R4 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroariio, donde el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroariio; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N , donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es -C-; L es un enlace; L2 es -N(R5)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L2 es -N(R5)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi , amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilp, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tieriilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo qUe consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto I de la fórmula (|) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); z es C; L es un enlace; L2 es -N(R5)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arllalquinilo, ami no, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alq uilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsu lfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (i) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carbo xi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N ; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es Un enlace; L2 es -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que co nsiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi , arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X es N; X" es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L2 es. -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquen ilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona d el grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidróg eno; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6 ) ; z es C; L1 es un enlace; L2 es -N(R5)C(0)-; L3 es alquileno, donde el a l quileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroari l o; R2 y R4 se seleccionan independientemente del g rupo que consiste de | hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano , cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo ; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es -N(R5)-; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R12)2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de alquilideno y alquileno, donde el alquilideno y. el alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalquenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo; y cada R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); z es C; L1 es -N(R5)-; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcpxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalq uinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmulaj (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es - L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es -N(R5)-; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (l) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde Rs es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es -N(R5)-; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R2 y R4 se seleccionan i ndependientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, a lquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 es hidrógeno; R5 se selecciona d el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno.

En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (|) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L2 es un enlace; L3 es un enlace; R2 y R4 se | seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno , alqueniio, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquilo, y heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; R3 está ausente; R6 es heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención, provee un compuesto de la fórmula (|) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, alqueniio, alq uinilo, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -N (R5)S(0)2-, -C(R12)2-, -C(R12)2N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-, donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a R1 y su extremo derecho unido al anillo a romático; L3 es alquilideno, donde el alqui lideno es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independiente mente entre el grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 s e selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; j¾4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales. están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo , heteroarilo, y heterociclo; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi , ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo; y cada R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. En otra modalidad , la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N, donde R8 es hidrógeno; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; L1 es un enlace; L3 es alquilideno, donde el alq uilideno se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino , ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo donde el heteroarilo es isoquinolinilo ; R4 y |_2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un heterociclo donde el heterociclo es pirrolidinilo sustituido con oxo; R3 es hidrógeno; R6 es heteroarilo, donde el heteroarilo es indolilo; y R7 es hidrógeno. E n otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula. (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; y X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es ~L2-L3(R3)(R6); Z es C; R2 y L1, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es arilo donde el anillo arilo es fenilo; L2 es -O; L3 eS j alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, ' e hidroxi; R1 es heteroarilo; R3 está ausente; R6 es heteroarilo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es arilo donde el anillo arilo es fenilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo q ue consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R es heteroarilo; R3 está ausente; R6 es heteroarilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) ; Z es C; R2 y L\ junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que. es arilo donde el anillo arilo es fenilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido co n un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R3 está ausente; R6 es arilo; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde R8 se selecciona del grupo que consiste de Hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); z es C; R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es. heteroarilo donde el heteroarilo es pirazolilo; L2 es un enlace; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R3 es hidrógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cianoalquenilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es C(R8), donde R8 es hidrógeno; X' es N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es heteroarilo donde el heteroarilo es pirazolilo; L2 es un enlace; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 está ausente. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde. X es C(R8), donde R8 es hidrógeno; X' es N; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un ani l lo que es heteroarilo donde el heteroarilo es pirazolilo; L2 es un enlace; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi , amino, ciano, | e hidroxi; R1 es arilo; R3 es hidrógeno; R6 es arilo; y R7 está ausente. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R7 y L1 , junto con los átomos de carbono a (os cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo y heterociclo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo; R3 es hidrógeno; y R6 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo, y heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; y X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R7 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es a heteroarilo donde el heteroarilo es piridinilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alquileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de jalcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 es heteroarilo; R3 es hidrógeno; y R6 es heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) donde X es N; y X' es C; Y es C; Y' es C(R9), donde R9 es -L2-L3(R3)(R6); Z es C; R7 y l_\ junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo que es a heteroarilo donde el heteroarilo es piridinilo; L2 es -O-; L3 es alquileno, donde el alq uileno es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R es heteroarilo; R3 es hidrógeno; y R6 es arilo. En otra modalidad la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad la invención provee un método para inhibir proteínas quinasas en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento q ue comprende administrar al paciente una cantidad aceptable para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente memoria descriptiva los siguientes términos tien en los significados que se indican : E l término "alquenilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de hasta . seis átomos que contienen al menos un enlace doble . El término "alcoxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular madre a través de un^ grupo alquilo. El término "alcoxicarbonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo. El término "alquilo," tal como se usa. en la prese nte, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos. E l término "alquileno," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos. E l término "alquilcarbonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un g rupo alquilo unido a la porción molecular mad re a través de un grupo carbonllo. E l término "alquilideno," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo en el cual un átomo de carbono del enlace doble carbon o-carbono pertenece a la porción a la cual está unido el grupo alquenilo. E | término "alquilsulfonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un g rupo alquilo unido a la porción molecular mad re a través de un grupo suljonilo. El término "alquinilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de entre dos y seis átomos que contienen al menos un enlace triple. El término "amido," tal como se usa en la presente, se refiere i a un grupo amino unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo. El término "amino" tal como se usa en la presente, se refiere a -NRaRb, donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalq uilo, heterociclo, (heterociclo)alquenilo, y (heterociclo)alquilo, donde el arilo, la parte arilo del arialalquenilo, el arialquilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalquenilo y el heteroárilalquilo, el heterociclo, y |a parte heterociclo del (heterociclo)alquenilo y el (heterociclo)a lquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, h aloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo. ?? ? término "aminoalquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un g rupo amino unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo . ?? ? término "arilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillos fusionados bicíclico o tricíclico uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillos fusionados son por ejemplo un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo, según se ha definido en la presente, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados tricíclicos son por ejemplo un sistema de anillos fusionados bicíclico fusionado a un grupo cicloalquilo, según se ha definido en la presente, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no taxativamente, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser opclonalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independiente del grupo q ue consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialq.uilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, amino, aminoalquilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el arilcarbonilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi y el heteroarilalquilo, el heterociclo, y la parte heterociclo del (heterociclo)alcoxi y el (heterociclo)alquilo pueden ser a su vez opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independiente del grupo q ue consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro. El término "arilalquenilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un prupo arilo unido a la porción molecular madre a través, de ún grupo alquenilo. El término "arilalcoxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi. El término "arilalquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo. El término "arilalquilamino," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilalquilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno se sustituye con hidrógeno. El término "arilalquilideno," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilideno. El término "arilalquiltio," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilalquilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de azufre. El término "arilalquinilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquin i io. E l término "arilcarbonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un g rupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbon i lo. E l término "ariloxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "arilsulfonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo sulfonilo. El término "ariltio," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de azufre. El término "carbonilo," tal como se usa en la présente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi," tal como se usa en la presente, se refiere a -C(0)OH. El término "ciano," tal como se usa en la presente, se refiere a -CN. E l término "cianoalquenilo," tal como se usa en la presente , se refiere a un g rupo ciano unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquen i lo. E l término "cicloalquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a hid rocarburos con sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos sa turados con entre tres y doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3, 1 , 1 ] h eptilo, adamantilo, y similares. E | término "(cicloalquil)alquilideno," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular madre a trav¾ s de un grupo alquilideno.

El término "halo," o "halógeno," tal como se usa en la presente, se refiere a F, Cl, Br, o I. El término "haloalcoxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo haioalquilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "haioalquilo," tal como se usa en la presente, se i refiere a un grupo alquilo sustituido por uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalqullcarbonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo haioalquilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo. El término "heteroarilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un. átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O, y S, y los átomos restantes son de carbono. Los sistemas de anillos de cinco miembros tienen dos enlaces dobles, y los anillos de seis miembros tienen tres ligaduras dob les. Los grupos heteroarilo se conectan al grupo molecular madre a través de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas donde u n anillo heteroarilo está fusionado a un grupo arilo, según se ha definido en la presente, un grupo heterociclo, según se ha definido en la presente, o un grupo hetero arilo adicional. Heteroarilos son por ejemplo benzotienilo, benzoxadiazo lüo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, cinnolinilo, fu rilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoq ui nolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazini lo , pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidiniio, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tetrazolilo, triazinilo, y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, alquilcarbonilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalcoxi , arilalquilo, arilalquiltio, arilalquinilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo, donde, el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arialq uilo, el arilalquiltio, el arilalquinilo, y el ariloxi, el segundo grupo heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi y el heteroarilalquilo, el heterociclo, y la parte heterociclo del (heterociclo)alcoxi y el (heterociclo)alquilo pueden ser a su vez opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo. El término "heteroarilalquenilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquenilo. El término "heteroarilalcoxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi. El término "heteroarilalquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo. El término "heteroarilalquilideno," tal como se usa en la presente, se^ refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilideno. El término "heteroariloxi," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "heteroarilsulfonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un g rupo sulfonilo. El término "heterociclo," tal como se usa en la presente, se refiere a anillos cíclicos, no-aromáticos, de tres, cuatro, cinco , seis o siete miembros que contienen al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillos de cinco miembros tienen entre cero y un enlaces dobles y los anillos de seis y siete miembros tienen cero, uno o dos enlaces dobles. Los grupos heterociclo de la invención se conectan al grupo molecular madre a través de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heterociclo" también incluye sistemas donde un anillo heterociclo está fusionado a u n grupo arilo, según se ha definido en la presente, o un grupo heterociclo a dicional. Los grupos heterociclo de la invención son por ejemplo azi r idinilo, azetidinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinnolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, pi peridinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cincO j sustituyentes seleccionados independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilideno, amino, aminoalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilideno, ciano, (cicloalquil)alquilideno, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquilideno, iminohidroxi, un segundo heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilidéno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi y el arialquilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroarila l quilideno, el segundo heterociclo, y la parte heterociclo del (heterociclo)a ico i, el (heterociclo)alquilo, y el (heterociclo)alquilideno pueden ser a s u vez opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituye ntes seleccionados independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, clano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidro ialquilo, nitro, y oxo. E I término "(heterociclo)alquenilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular madre a través s de un grupo alquenilo. ?? i término "(heterociclo)alcoxi," tai como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclo unido al grupo molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "(heterociclo)alquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo. El término "(heterociclo)alquilideno," tal como se usa en la .1 presente, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilideno. El término "hidroxi," tal como se usa en la presente, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo," tal como se usa en la presente, se refiere a un g rupo oxhidrilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alq uilo. E l término "iminohidroxi," tal como se usa en la presente, se refiere a =N(OH). E l término "-NRcRd," tal como se usa en la presente, se refiere a dos grupos , Rc y Rd, que están unidos a la porción molecular madre a través de u n átomo de nitrógeno. Rc y Rd son cada uno seleccionado independiente entre hidrógeno y alquilo. E l término "(NR°Rd)alquilo," tal como se usa en la presente , se refiere a a -N RcRd grupo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo . E= | término "(NRcRd)alquilcarbonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a a (NRcRd)alquilo grupo unido a la porción molecular madre a trav és de un grupo carbonilo.

El término "nitro," tal como se usa en la presente, se refiere a -N02. El término "oxo," tal como se usa en la presente, se refiere a =0. El término "sulfonilo," tal como se usa en la presente, se refiere a -S(0)2-. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación ni respuestas alérgicas inadecuados; que se miden con una tasa razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivas para el uso que se explícita. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato , formato, fumarato, clorhidrato, bromohidrato, iodohidrato, 2-hidroxieta nsulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensu lfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, p ropionato, succinato, tartrato, tricloroacetato.trifluoroacetato, fosfato, g lutamato, bicarbonato, j para-tolulensulfonato, y undecanoato. Además, los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; bromuros de bencilo y fenetilo. Los^ ejemplos de ácidos que pueden usarse para formar sales de adición aceptables para uso terapéutico incluyen tanto ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y orgánicos como oxálico, maleico, succínico, y cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco en una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales aceptables para. uso farmacéutico incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes no tóxicos de aminas cuaternarias tales como como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1 -efenamina, y ?,?'-dibencíletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica comprenden etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina. Los presentes compuestos también pueden existir como profármacos aceptables para uso terapéutico. El término "profármaco aceptable para uso terapéutico se refiere a aquellas profá rmacos o zwitteriones que son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica, indebidas y que son compatibles con una relación razonable de beneficio a riesgo, y que son eficaces para el uso pretendido. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente ¡n vivo a los^ compuestos madre de fórmula (I) por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Cuando cualquier variable, sustituyente, o término (por . ejemplo arilo, heterociclo, R12, etc.) ocurre más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición que se les da en cualquier otro caso. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si de tales combinaciones resultan combinaciones estables. Siendo que en los compuestos de la presente invención existen enlaces dobles carbono-carbono, la invención contempla diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de estos enlaces dobles carbono-carbono. Se debe entender que la invención abarca dichas formas isoméricas, o mezclas de las mismas, que poseen la habilidad de inhibir proteínas quinasas. Estos sustituyentes se denominan configuraciones E o Z donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono, y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono. En los compuestos de la presente invención existen centros asimétricos. jEstos centros se designan por los símbolos "R" o "S," según la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención comprende a todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que posean la capacidad de inhibir las proteínas quinasas. Se pueden preparar estereoisómeros específicos de los compuestos por vía de síntesis a partir de materiales de partida de venta comercial que contienen centros quirales, o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos, tal como la conversión a una mezcla de diastereómeros seguida por |a separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. En el comercio se ofrecen compuestos de partida con estereoquímica específica o bien se pueden preparar y resolver mediante técnicas, conocidas en ia materia. S egún los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes anticancerosos. Cuando se utilizan los compuestos de la presente invención pa ra quimioterapia, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico de penderá de factores tales como la enfermedad que se trata y la severidad cié los trastornos, la actividad del compuesto específico que se utiliza, la composición específica utilizada, la edad, peso corporal, estado generQ| de salud, sexo, y dieta del paciente; el momento de la administració n, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto en ipiado; la duración del tratamiento; y las drogas utilizadas en combinación con o coincidentemente con el compuesto utilizado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía ora l , parenteral, osmótica (rocíos nasales), rectal, vaginal o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, coadyuvantes, diluyentes, o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" comprende la infusión así como la inyección subcutánea, endovenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos ' de la presente invención administradas por vía parenteral se pueden formular con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables que se utilizan se encuentran el agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto anticanceroso de los compuestos administrados por vía parenteral se puede prolongar haciendo más lenta su absorción. Una forma de hacer más lenta la absorción de un compuesto determinado es administrar formas inyectables en preparación depot que comprenden suspensiones de formas del compuesto cristalinas, amorfas o de otra manera insolubles en agua. La tasa de absorción del compuesto es dependiente de su tasa de disolución, la cual es a su vez depend iente de su estado físico: Otra manera de hacer más lenta la absorción de un compuesto en particular es administrar formas inyectables depot que comprenden al compuesto en solución o suspensión oleaginosa. Otra forma adicional de hacer más lenta la absorción de un compuesto determinado es administrar formas inyectables depot que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones , polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o polanhidridos. Según la relación de droga a polímero y de la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmicos también proveen una liberación controlada de los compuestos. La velocidad de absorción se puede hacer más lenta utilizando membranas de control de flujo o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o un gel. Contrariamente, se pueden utilizar promotores de absorción para incrementar la misma. Las formas de dosificación sólidas para administración oral comprenden cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo puede comprender , optativamente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes para preparación de tabletas y auxiliares para la preparación de tabletas tales como estearato de magnesio o celulosa microcristaiina. Las cápsulas, tabletas y pildoras pueden también contener agentes de tamponado, y las tabletas y pildoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos para el control de la liberación. Los polvos y rocíos también pueden contener excipientes como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Los rocíos pueden contener además propelentes convencionales tales como compuestos clorofluorcarbonados o sustitutos de los mismos. Las formas de dosificación líquida para administración oral comprenden emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes como agua. Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes u odorizantes. Las formas de dosificación tópica comprenden ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o tampón que resulte necesario. Estas formas de dosificación pueden contener asimismo excipientes tales como grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, poletilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con un excipiente adecuado no Irritante tal como manteca de cacao o polietllénglicol; ambos son sólidos a temperatura ambiente pero se fluidifican en el recto o en la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas oculares, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se consideran dentro del alcance de la presente invención. La dosis total diaria de los compuestos de la presente invención administrados a un paciente en dosis unitarias o divididas puede comprender cantidades de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o preferentemente entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. i Determinación de la Actividad Biológica Ensayos enzimáticos: En el ensayo Akt1 se utiliza His-Akt1 -S36, un Akt1 truncado que contiene una etiqueta His en el terminal N , los aminoácidos 139-460 de Akt1 y las siguientes mutaciones puntuales: S378A, S381 A, T450D y S473D. El ensayo His-Akt1 -S36 se conduce en placas de 96 cavidades incubando His-Akt1 -S361 nM, 5 M Biotin-BAD-péptido (Biotin) y 5 M . 33P-ATP en 50 µ? de tapón de la reacción (20 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,009% Tritón X- 00) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se detienen agregando 25 µ? de tampón de detención (4 NaCI y 0, 1 M EDTA). Las muestras se transfieren a una placa para Flash revestida con streptavidina. La fosforilación de BAD-péptido en las reacciones se mide contando la placa con el TopCount. Otros ensayos de quinasas (Akt2, Akt3, KA, PKC, Erk2, Chk1 , Cdc2, Src, CK2, APK AP quinasa 2, y SGK) se conducen en forma similar usando sus sustratos peptídicos biotinilados y condiciones de tamponado. Los compuestos de la invención inh i bieron la Akt en un 0-1 00% a una concentración de 1 µ?. Los compuestos preferidos tenían inhibiciones porcentuales de entre 77 y 100 a 1 µ? y los compuestos más preferidos tenían inhibiciones porcentuales de entre 92 y 100 a 1 µ?. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos causados o exacerbados por niveles incrementados de proteínas quinasas.

Métodos de síntesis Las abreviaturas utilizadas en las descripciones del esquema de los ejemplos que siguen son: DEAD para dietilazodicarboxilato; THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil-tert-butiléter, PPh3 para ' trifenilfosfina; OAc para acetato; P(o-tol)3 para tri-o-tolilfosfina; dba para dibencilidenacetona; DME para 1 ,2-dimetoxietano; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; dppf para difenilfosfinoferroceno; dppe para dife.nilfosfinoetano; EDC para 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida clorhidrato; HOBt para 1 -hidroxibenzotriazol; DCC para 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida; DMF para dimetilformamida; NMP para N-metilpirrolidinona; D SO para dimetilsulfóxido; Boc para tert-butoxicarbonilo; TFA para ácido trifluoroacético; DIBAL para hidruro de diisobutilaluminio; n-BuLi para n-butillitio; 9-BBN para 9-borabiciclo[3-3- 1 ]nonano; OiPr para isopropóxido; DMA para d imetilacetamida; AIBN para 2,2'-azobisisobutironitriIo; TEA para trietilamina; y NBS para N-bromosuccinimida. Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas de síntesis que ilustran los métodos por los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los grupos L1 , L2, L3, R\ R2, R3, R4, R6, y R7 son como se los definió precedentemente, a menos que se indique lo contrario más adelante. j La presente invención comprende los compuestos de la fórmula (I) cuando son preparados mediante procesos de síntesis o procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos incluye aquellos procesos que ocurren en un cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. Esquema 1 Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (2) (Z es Cl, Br, I, o OTf) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (4) mediante tratamiento con compuestos de la fórmula (3) en presencia de trifenilfosfina y de un agente activador tal como DEAD. La reacción se puede llevar a cabo pura o en presencia de un solvente tal como THF, dietiléter, y MTBE. La temperatura de la reacción es típicamente de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 35 °C y los tiempos de la reacción, se encuentran en general entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (la) mediante tratamiento con compuestos de la fórmula (5) ( se selecciona entre B(OH)2; Sn(Ra)3, donde Ra es un grupo alquilo o arilo ; e hidrógeno) en presencia de un catalizador de paladio y un aditivo opcional tal como trietilamina. Los ejemplos de catalizadores de paladio com prenden Pd(PPh3)4, y Pd(OAc)2 y P(o-tol)3. Los solventes representativos incluyen tolueno, acetonitrilo, y DME. La reacción se lleva a cabo en general a temperaturas de entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 1 10 °C, y los tiempos de reacción se encuentran en general entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 horas. Esquema 2 (8) (9) (Ib) Esquema 2 muestra que los compuestos de la fórmula (6) (Z y Z2 son independientemente Cl, Br, I, o OTf) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (8) mediante tratamiento con compuestos de la fórmula (7) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Esquema 1 . Estos compuestos se pueden convertir a compuestos de la fórmula (9) mediante tratamiento con benzofenona imina, un catalizador de paladio, y una base. Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen Pd2dba3 y un ligando tal como BINAP, dppf, o dppe. Las bases representativas incluyen ter-butóxido de sodio y tert-butóxido de potasio. En general la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como tolueno, acetonitrilo, o DME; a temperaturas entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C; y tiempos entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula (9) se pueden tratar con compuestos de la fórmula (10) en presencia de un ácido tal como ácido acético y luego se tratan con cianoborohidruro de sodio para dar los compuestos de la fórmula (Ib). Los solventes representativos incluyen metanol y etanol. La reacción se lleva a cabo generalmente entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 70 °C y los tiempos de reacción son en general de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas. Esquema 3 El Esquema 3 ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (le). Los compuestos de la fórmula (1 1 ) (Z es Br) se pueden tratar con un catalizador de paladio bajo atmósfera de CO para dar compuestos de la fórmula (12). Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen PdCI2-dppf, PdCI2 y BINAP, y PdCI2-dppe. Los solventes representativos1 incluyen THF, agua, DME, y mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo generalmente entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C y los tiempos de reacción son en general de entre 12 y 24 horas. Los compuestos de la fórmula (12) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (le) mediante tratamiento con una amina substituida en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento representativos incluyen EDC, HOBt, DCC, DMAP, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes utilizados incluyen diclorometano, DMF, y DME. La reacción se lleva a cabo generalmente entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 35 °C y los tiempos de reacción son en general entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas.

Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de la fórmula (13) se pueden hidrolizar para dar los compuestos de la fórmula (14) utilizando métodos conocidos para las personas con un conocimiento normal en el arte. Los compuestos de la fórmula (14) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (Id) utilizando las condiciones descriptas en el Esquema 3. Esquema 5 El Esquema 5 ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (le). Los compuestos de la fórmula (15) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (16) mediante tratamiento con un agente reductor. Los ejemplos de agentes reductores incluyen Pd/C y formato de amonio, Pd/C y hidrógeno, y Pt02 y hidrógeno. Los solventes representativos incluyen metanol y etanol. La reacción se lleva a cabo generalmente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas. Los compuestos de la fórmula (16) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (le) mediante tratamiento con un electrófilo tal como un grupo heteroarilo halo-substituido. Los ejemplos de solventes uti lizados en estas reacciones incluyen etanol y metanol. La reacción se lleva a cabo generalmente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C dura nte aproximadamente 6 a aproximadamente 1 8 horas. , Esquema 6 (8) (H) Como se muestra en el Esq uema 6 , los comp uestos de la fórmula (8) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (If) (donde L2 es un enlace) mediante tratamiento con compuestos de la fó rmula (17) (M es B(ORz)2, donde Rz es hidrógeno o alq uilo) en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como carbonato de ces io o carbonato de sodio. Los catalizadores de paladio representativos incluyen PdCI2 dppf, Pd(PPh3)4, y Pd CI2(PPh3)2- Los ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen DMF , DME, y N MP. La reacción se lleva a cabo generalmente entre a proximadamente 30 °C y aproximadamente 1 00 °C durante aproximadamente 4 a aproximadamente 1 2 horas.

Esquema 7 Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de la fórmula (9) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula ( 1 8) utilizando las condiciones descriptas en el Esquema 3 para dar compuestos de la fórmula (Ig). La presente invención se describirá ahora en relación con ciertas realizaciones preferidas, que no limitan su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de sus reivindicaciones. Por consiguiente, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para el propósito ilustrativo de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para dar lo que se cree es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.

Ejemplo 1 N .N-d¡metil-N-r2-((5-r(E)-2-Piridin-4-ilvininpiridin-3-il>oxi,)etil1amina Ejemplo 1 A N-{2-f(5-bromopiridin-3-inoxiletil)-N ,N-dimetilamina Una solución de N,N-dimetiletanolamina(0,5 mL) en DMF (1 0 mL) a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (0,2 g, 8 ,4 mmol), se agitó durante 30 minutos, y se trató con 3,5-dibromopiridina (1 ,0 g, 4,2 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 8 horas, y. se divid ió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SOi 4), se filtró, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice con 50% acetato de etilo/hexano dio el producto deseado (0,8 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+.

Ejemplo 1 B N.N-dimetil-N-í2-((5-r(E)-2-piridin-4-ilvininpiridin-3-il)oxi)etinamina Una mezcla del Ejemplo 1 A (0,8 g, 3,27 mmol), 4-v.inílpiridina (0,69 g, 5,53 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,6 g, 1 ,96 mmol), acetato de paladio (0,16 g, 0,65 mmol) y trietilamina (0,66 g, 6,53 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agitó durante 8 horas a 80 °C. La solución de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice con metanol/diclorometano 10% dio el producto deseado (0,64g, 73%). MS (DCI/NH3) m/e 270 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-de) d 8,58 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,39 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,56 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 4, 1 9 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H).

Ejemplo 2 (1 S)-2-(1 H-¡ndol-3-il)-1-r((5-r(E)-2-piridin-4-ilvininp¡ridin-3- illoxOmetinetilamina Ejemplo 2A (1 S 2-f(5-hidroxipiridin-3-inoxi1-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)et¡lcarbamato de tert- butilo Una solución de 3-bromo-5-hidroxipiridina (2,0 g , 1 1 ,5 mmol), L-Boc-triptofanol (3,67 g, 12,6 mmol), y trifenilfosfina (4,53 g, 17,3 mmol) a 0 °C se trató por goteo con DEÁD (3,01 g, 7,3 mmol), se dejó tomar la temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1 ) para dar el producto deseado (4,55 g, 88,7%). MS (DCI/N H3):m/e 446, 448 (M+H)+.

Ejemplo 2B (1 S)-2-(1 H-indol-3-in-1-r((5-r(E)-2-piridin-4-ilvinil1piridin-3- il)oxi)metilletilcarbamato de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 2A en lugar del Ejemplo 1 A en el Ejemplo 1 B. MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+.

Ejemplo 2C (1 S)-2-(1 H-indol-3-¡l)-1-r((5-r(E)-2-piridin-4-ilvin¡npiridin-3- j 'lUoxOmetinetilamina Una solución del Ejemplo 2B (603 mg, 1,28 mmol)' en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente se trató con HCI 4N en dioxano (5 mL), se agitó durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en agua (1,5 mL) y se secó por congelamiento para dar el producto deseado como la sal clorhidrato (610 mg, 99%). MS (DCl/NH3) m/e 371 (M+H)+, HN R (CD3OD) d 8,76 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,52 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,39 (dd, J=3,4, 10,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=5,4, 10,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,30 (m, 2H).

Ejemplo 2D ¿i_g)-2-MH-indol-3-in-1-f((5-f(EV2-Diridin-4-ilvininpir¡din-3- iDoxOmetinetilamina Una solución del Ejemplo 2B (500 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido trifluoracético (5 mL), se agitó durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en agua (1,5 mL) y se secó por congelamiento para dar el producto deseado en forma de sal trifluoroacetato (643 mg, 85%). MS (DCI/NH3) m/e 371 (M+H)+; 1HNMR (CD3OD) d 8,83 (d, J=7 Hz, 2H), 8,77 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,29 (d, J=7 Hz, 2H), 7,98 (d, J=17 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 4,50-4,57 (m, 1H), 4,39-4,45 (m, 1H), 4,02-4,08 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H).

Ejemplo 3 (1RV2-(1H-indol-3-il)-1-r 5-r(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridin-3- i oxi)metil1etilamina El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando^ D-Boc-triptofanol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2C. MS' (DCI/NH3) m/e 371 (M+H)+; HN R (CD3OD) d 8,76 (d, J=6,1 Hz, 2H), 8,52 (m,1H), 8,37 (m, 1H), 8,17 (d, J=6,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,38 (dd, J=3,1., 10,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=5,4, 10,5 Hz, 1H), 3,99, (m, 1H), 3,26 (m, 2H).

Ejemplo 4 1-(1H-indol-3-il)-3-(f5-r(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridin-3-il>oxi propan-2-ol Una solución del Ejemplo 2C (150 mg, 0,400 mmol) en ácido acético (2,4 mL) a temperatura ambiente se trató por porciones con NaN02 (117 mg. 1,70 mmol), se agitó durante 18 horas, se fraguó con agua (40 µ?_), se agitó durante otra hora, se vertió sobre NaOH 2N, y se extrajo con isopropanol/diclorometano. Los extractos combinados se concentraron. El residuo se trató con L¡OH-H20 (25 mg) en THF/agua (1 mL/0,5 mL), se calentó a 55 °C durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HFj'LC en una columna de C18 con CH3CN/H20 0-100%/ TFA 0,1% para dar el producto deseado en forma de sal trlfluoroacetato (9,7 mg, 5%). MS (DCI/NH3) m/e 372 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 10,82 (s, 1H), 8,85 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,08 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,90 (d, .1 = 16,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 (d, J = 16,6 Hz, ÍH), 7,56 (d, J=7,8 Hz;, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,03 (dd, J=6,2, 14,5 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 6,2, 14,5 Hz, 1H).

Ejemplo 5 (1S)-2-(1-benzotien-3-in-1-r({5-r(E)-2-piridin-4-ilvin¡npiridin-3- il)oxi)met¡netilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 2-tert-butoxicarbonilamino-3-benzo[b]tiofen-3-il-propan-1-ol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2D. MS (DCI/NH3) m/e 388 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 8,87 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,49 (br.s, 2H), 8,40 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,36 (dd, J=3,1, 10,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=5,3, 10,6 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,36 (m, 2H).

Ejemplo 6 (1S)-2,2-difenil-1-[({5-r(E)-2-piridin-4-ilvinil1piridin-3-il}oxi')metil1etilamina El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando L-Boc-difenilalaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2C. MS (DCI/NH3) m/e 408 ( +H)+; H NMR (DMSO-d6) d 8,89 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (br s, 2H), 8,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,03 (m, 1H).

Ejemplo 7 f1S)-1-(4-rf2.6-diclorobencil)oxnbencil -2-(^5-ríE -2-piridin-4-ilv¡ninpiridin- 3-il}oxi)etilamina El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando L-Boc-(4-(2,6-diclorobenciloxi)fenil)alaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2C. MS (DCI/NH3) m/e 506, 508, 510 (M+H)+; H NMR (CD3OD) d 8,81 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,25 (m, 1H), 7,99 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,45(dd, J=3,1 , 10,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=5,8, 10,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,21 (m, 2H).

Ejemplo 8 (1S)-2-(benciloxi)-1-r({5-r(E)-2-piridin-4-ilvinil1piridin-3-il)oxi')metinetilamina El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando L-Boc-3-benciloxialaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A prosiguiendoj luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2C. MS (DCI/NHs) m/e 362 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) d 8,80-8,89 (m, 4H), 8,53-8,62 (m, 3H), 8,28-8,34 (m, 3H), 8,00-8,06 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=16,3 -Hz, 1 H), 7,28-7,43 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,56-4,64 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 3,83-3,87 (m, 2H). i Ejemplo 9 N.N-dimetil-N-r( 1 S.2S)-1 -metil-2-fenil-2-({5-f(EV2-piridin-4-ilvini n D¡rid¡n-3- iDoxiíetillamina Ejemplo 9A Acetato de 5-bromopiridin-3-ilo Una mezcla de 3-bromo-5-hidroxipiridina (9,00 g, 51 ,7 mmol), anhídrido acético (6,0 mL) y trietilamina (12,0 mL) en THF (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter, se lavó con agua, NaHC03 5%, agua, y salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (9,37 g, 84%).

Ejemplo 9B 5-f(E)-2-piridin-4-ilvininpiridin-3-ol Una mezcla del Ejemplo 9A (9,37 g , 43,3 mmol), 4-vinilpiridina (14,0 mL, 1 30 mmol), tri-o-tolilfosfina (13,5 g , 44,4 mmol), acetato de paladio (2,65 g, 1 1 ,8 mmol) y trietilamina (120 mL, 0,861 mol) en acetonitrilo (40 mL) se calentó a reflujo durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice con metanol/diclorometano 5% conteniendo amoníaco al 0,5% proporcionó el acetato (8,53 g). Éste se agitó con LiOH-H20 (6,00g, 143 mmol) en THF/agua (40mL/20mL) a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró, se ajustó a pH 7 conj HCI (acuoso) 1N, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua y se secó bajo vacío a 60 °C para dar el producto deseado (7,23 g, 84%). S (DCI/NH3) m/e 199 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) S 8,51 (m, 2H), 8,24 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,49 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=16,6 Hz, 1H).

Ejemplo 9C N.N-dimetil-N-r(1S.2S)-1-metil-2-fenil-2- 5-r(E)-2-piridin-4-ilvinil piridin-3- illoxOetinamina El producto deseado se preparó como sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 9B y (1S,2S)-2-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ol en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y L-Boc-triptofanol, respectivamente, en el Ejemplo 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2D. MS (DCI/NH3) m/e 360 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 8,78 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,46-7,34 (m, 5H), 5,84 (d, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).

I Ejemplo 10 r i S)-2-(2-naftin-1 -r((5-F(E^2-piridin-4-ilvininDiridin-3-M)oxi^metil-1etilamina El producto deseado se preparó como sal trifluoroacetato utilizando L-Boc-(2-naftil)alan¡nol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 9- 2A prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 2B y 2D. MS (DCI/N H3) m/e 382 (M+H)+; 1HNMR (DMSO-d6) d 8,88 (d , J=6,8 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8, 15 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 7,90 (m, 5H), 7,73 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 7,50 (m, 3H), 4,35 (dd , J=3,4, 10,5 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 5,4, 10,5 Hz, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,32 (dd , J=5,8, 13,6 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J=9,2, 13,6 Hz, 1 H).

Ejemplo 1 1 N-r(2S)-2-amino-3-(1 H-¡ndol-3-inprop in-N-{5-r(E)-2-piridin-4-¡ lvininpiridin- 3-iUamina Ejemplo 1 1A 3-bromo-5-r(E)-2-piridin-4-¡lvin¡npiridina U na solución de 3,5-dibromopiridina (5,56 g, 23,4 mmol), 4-vinilpiridina (5, 1 mL), acetato de paladio (1 ,05g), tri-o-tolilfosfina (5,00g) y trietilamina (33 mL) en acetonitrilo (100 mL) se calentó durante la noche a 80 °C y se concentró. El residuo se dividió entre NaHC03 5% y diclorometano y se filtró. El filtrado se separó y la capa org ánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel d e sílice con metanol/diclo rometano 4% para dar el producto deseado (2, 1 8 g, 36%).

(DCI/NH3) m/e 261, 263 (M+H)+.

Ejemplo 11 B 5-f(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridin-3-amina Una mezcla del Ejemplo 11A (1,88 g, 7,2 mmol), benzofenona ¡mina (1,22 mL), Pd2(dba)3 (66 mg), BINAP (125 mg), teri-butóxido de sodio (0,97 g), y tolueno (19 mL) se calentó a 80 °C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo para dar un sólido (2,44 g). Este se agitó con HCI 2N (acuoso) (5,0 mL) en THF (50 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en HCI 0,5N (acuoso) (100 mL) y se lavó tres veces con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 11 con NaOH 1N y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (1,23 g, 87%). MS (DCI/NH3) m/e 198 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 8,55 (m; 2H), 8,00 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=16,6 Hz, 1 H), 7,15 (m, 1H).

Ejemplo 11 C (1S^-2-MH-indol-3-il)-1-r({5-r(E)-2-piridin-4-¡lv¡nillpiridin-3- ¡llamino)metiHet¡lcarbamato de tert-butilo Se agitó una mezcla del Ejemplo 11B (52 mg, 0,264 mmol), L-Boc-triptofanal (J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1874.) (80 mg, 0,277 mmol) y ácido acético (80 µ?) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas, se Jcalentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con cianoborohidruro de sodio (35 mg) se agitó durante 1 hora, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC en una columna de C18 con CH3CN 0-100%/H20/TFA 0,1% para dar el producto deseado (43 mg, 35%). MS (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+. , Ejemplo 11 D N-f(2S)-2-amino-3-( H-indol-3-inpropin-N-(5-r(EV2-piridin-4-ilvinillpiridin- 3-il)amina Una solución del Ejemplo 11C (40 mg, 0,085 mmol) en diclorometano (3,0 mL) a temperatura ambiente se trató con HCI 4N en diqxano- (0,5· mL), se agitó durante 1 hora, y se concentró para dar el producto deseado como la sal clorhidrato (30 mg, 74%). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-dB) d 11,09 (br s, 1H), 8,90 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,47 (br s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (m, 2H).

Ejemplo 12 (1S)-2-f{2-cloro-5-r(E)-2-piridin-4-ilvininpiridin-3-il)ox¡)-1-MH-indol-3- ilmetiDetilamina Ejemplo 12A 3-(benciloxi)-5-bromo-2-cloropiridina Una solución de 3-(benciloxi)-5-bromopiridina N-óxido (2,0 g ; 7, 1 mmol) en POCI3 (20 mL) se agitó a 100 °C durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se trató con acetato de etilo (50 m L), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. Elj concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 10% para dar el producto deseado (1 >0g , 40%). MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+H)+.

Ejemplo 12B 5-bromo-2-cloro-3-hidroxipiridina Una mezcla del Ejemplo 12A en HBr/HOAc ( 30%, 50 mL) se agitó a 100 °C durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 (acuoso) saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice con acetato de etilo/hexano 30% dio el producto deseado (0,51 g, 72%). MS (DCI/NH3) m/e 209 (M+H)+.

Ejemplo 12C (1 S)-2-f(5-bromo-2-cloropiridin-3-inox¡1-1 -(1 H-indol-3-ilmetinetilcarbamatn de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 12B en lugar de 3-tjromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 2A (0,78 g, 66%). MS (DCI/NHs) m/e 481 (M+H)+.

Ejemplo 12D MS)-2- 2-cloro-5-r(EV2-pir¡din-4-ilvininpirid¡n-3-il)oxi)-1-(1H-indol-3- ^ ilmetiOetilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 12C en lugar del Ejemplo 2A en los Ejemplos 2B y 2D. MS (DCI/NH3) m/e 405, 407 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 11,04 (s, 1H), 8,72 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (br s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 (t,,J=7,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,38 (m; 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,20 (m, 2H).

Ejemplo 13 MS)-2-(í6-cloro-5-r(E)-2-p¡ridin-4-ilv¡ninpiridin-3-il oxiV1-(1 H-indol-3- ilmetiDetilamina Ejemplo 13A (1S)-2-r(5-bromo-6-cloropiridin-3-¡noxi1-1-( H-indol-3-ilmet¡netilcarbamato de tert-butilo Una solución de 5-bromo-6-cloro-3-hidroxipiridina (2,50 g, 12 mmol) N- -(tert-butoxicarbonil)-L-tr¡ptofanol (3,77 g, 18 mmol) y trifenilfosfina (4,72 g, 18 mmol) en THF (100 mL) se agitó a 0 °C durante 20 minutos, se trató con DEAD (2,83 mL, 18 mmol), se agitó durante 1 hora, se dejó tomar la temperatura ambiente, se agitó durante 1 5 horas, se trató con acetato de etilo (300 mL), se lavó con salmuera , se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. Él concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 25% para dar el producto deseado (4,58 g, 80%). MS (APCI) i m/e 480, 482 (M+H)+.

Ejemplo 13B (1 S)-2-({6-cloro-5-f(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridin-3-il>oxi)-1 -(1 H-indol-3- ilmetinetücarbamato de tert-butilo Una solución Ejemplo 1 3A (1 ,50 g, 3, 125 mmol), Pd2(dba)3 (71 mg, 0,078 mmol) y tri-o-tolilfosfina (71 mg, 0,23 mmol) en DMF ( 30 mL) se trató con 4-vinilpiridina (492 mg, 4,68 mmol) y trietilamina (1 ,30 mL, 9,4 mmol), se purgó con nitrógeno, y se calentó a 1 00 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (200 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 75% para dar el producto deseado (1 ,37 g , 87%). MS (APCI) m/e 505, 507 (M+H)+.

Ejemplo 1 3C (1 S)-2-((6-cloro-5-r(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridin-3-il)oxi)-1 -(1 H-indol-3- ¡ImetiOetilamina E l producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 13B en lugar del Ejemplo 2B. en el Ejemplo 2D. MS (APCI) m/e 405, 407 (M+H)+; H N R (300 MHz, CD3OD) d 8,76 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,31 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H2nClN40-2,3TFA: C, 49,69; H, 3,52; N, 8,40. Encontrado: C, 49,82; H, 3,48; N, 8,32.

Ejemplo 14 ( S)-2-nH-indol-3-il 1-ar5-(pirid¡n-4-ilet¡ninpiridin-^^ Ejemplo 14A ¿lS-)-2-(1H-¡ndol-3-in-1-f((5-rftnmetilsilinetin¡llDiridin-3- il)oxi)metinetilcarbamato de tert-butilo Una mezcla del Ejemplo 2A (500 mg, 1,12 mmol), Pd2CI2(PPh3)2 (77 mg, 0,112 mmol), y Cul (52 mg, 0,27 mmol) se purgó con nitrógeno, se trató con DMF (7 mL), trimetilsililacetileno (475 µL, 3,36 mmol) y trieti lamina (468 µ?, 3,36 mmol) se agitó a 50 °C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El aceite residual Se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:2 para dar el producto deseado (417 mg, 80%). MS (APCI) m/e 464 (M+H)+. .

Ejemplo 14B n S)-2-r(5-etinilpiridin-3-il)oxi1-1 -M H-¡ndol-3-ilmetil)etilcarba mato de tert- butilo Una solución del Ejemplo 14A (400 mg, 0,86 mmol) en THF (6 ml_) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutilamoniO| (solución 1 ,0 M en THF, 1 , 12 ml_, 1 ,12 mmol), se agitó dura nte 1 hora, se trató con acetato de etilo (50 ml_), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), ' se filtró, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 40% para dar el producto deseado (290 mg, 86%). MS (APCI) m/e 392 (M+H)+.

, Ejemplo 14C (1 S)-2- H-indol-3-in-1 -({r5-(pirid¡n-4-iletin¡npiridin-3- illoxilmetiDetilcarbamato de tert-butilo Una mezcla del Ejemplo 14B ( 1 50 mg, 0,384 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridina (75 mg, 0,34 mmol), Pd2Cl2(PPh3)2 (27 mg , 0,0384 mmol), y Cul (18 mg, 0,093 mmol), se purgó con nitrógeno , se trató con DMF (4 mL) y trietiiamina (214 µ?_, 1 ,54 mmol), se agitó a 50 °C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía flash en _columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2:1 para dar el producto deseado (122 mg, 68%). MS (APCI) m/e 469 (M+H)+.

I Ejemplo 14D ÍÍS)-2-(1H-¡ndol-3-in-1-ar5-(piridin-4-ileti^ El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 14C en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2D. S (APCI) m/e 369 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,76 (d, J =,6,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,28 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H2oN40-3,3 TFA: C, 47,74; H, 3,15; N, 7,52. Encontrado: C, 47,53; H, 3,18; N, 7,48.

Ejemplo 15 (1S)-2-(1H-indol-3-in-1-r((5-r(ZV2-pirid¡n-4-¡lvin¡npiridin-3- il)oxi)metiHetilamina Una mezcla del Ejemplo 14D (40 mg, 0,11 mmol), 5% Pd/BaS04 (8,1 mg) y quinolina (8,1 µ?_) en metanol (3 ml_) se agitó bajo hidrógeno (20 psi) a temperatura ambiente durante 12 minutos y se filtró. El filtrado se concentró y el aceite residual se purificó mediante HPLC en una columna de C18 con CH3CN/H20 0-100% /TFA 0,1% para dar el producto deseado (30 mg, 75%). MS (APCI) m/e 369 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,02 (td, J = 8, 1 , 1 ,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,24 (dd , J = 10,5, 3,0 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 10,5, 5,6 Hz, 1 H), 3,92 (m , 1 H), 3,26 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H22 40-3,6 TFA: C, 46,45 ; H , 3,30; N, 7, 17. Encontrado: C, 46,56; H, 3,35; N, 7,34.

Ejemplo 16 (2S)-2-amino-4-fenil-N-{5-r(E 2-piridin-4-ilvininpiridin-3-il>butanamida Ejemplo 16A n SV3-fenil-1 -r((5-r(EV2-piridin-4-ilvinillpiridin-3- il)amino)carbon¡npropilcarbamato de tert-butilo Una mezcla del Ejemplo 1 1 B (200 mg , 1 ,0 mmol), HOBt (210 mg), EDC (290 mg), DMAP (25 mg) y Boc-homofenilalanina se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 5% , y agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 3% para dar el producto deseado (192 mg, 41 %). MS (DCI/NH3) m/e 459 (M+H)+.

Eiemolo 16B (2S)-2-amino-4-fenil-N-{5-í(EV2-piridin-4-ilvinillpiridin-3-il)butanamida El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando el Ejemplo 16A en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2C (173 mg, 89%). MS (DCI/NH3) m/e 359 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 12,03 (s, 1 H), 8,97 (s, 1H), 8,911 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (d, J=4,1 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 4,33 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).

Ejemplo 17 5-(r(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-inpropilloxi>-N-Diridin-4-ilpipntinamida Ejemplo 17A Ácido 5-(r(2S)-2-r(tert-butoxicarboninamino1-3-(1 H-indol-3- . inpropil1oxi>nicotínico Una solución del Ejemplo 2A (1,30 g, 3,02 mmol) y PdCI2.dppf (123 mg) en THF/agua (6,3 mL/6,3 mL) se calentó a 100 °C bajo CO (800 psi) durante 19 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (912 mg, 76%). MS (DCI/NH3) m/e 396 (M+H)+.

Ejemplo 17B (1S)-2-f lH-indol-3-in-1-f({5-[(piridin-4-ilamino)carhonillpiridin-3- iUoxQmetinetilcarbamato de tert-butilo Una solución del Ejemplo 17A (410 mg, 1,0 mmol), 4-aminopiridina (100 mg, 1,0 mmol), EDC (960 mg), y HOBt (680 mg) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. ?? | residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (8:1) para dar el producto deseado (87 mg, 18%). MS (DCI/NH3) m/e 488 (M+H)+.

Ejemplo 17C 5-(í(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propiHoxi>-N-pir¡din-4-¡lnicotinamida El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizandOj el Ejemplo 17B en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2C (27 mg, 31%). MS (DCI/NH3) m/e 388 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) S 11,32 (br s, 1H),' 11,04 (br s, 1H), 8,83 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,69 (d aparente, J=6,8 Hz, 2H), 8,59 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,15 (br s, 2H), 8,08 (d aparente, J=6,8 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 1,4, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,12 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,16 (m, 2H).

Ejemplo 18 N-(aminoet¡n-5-r(E)-2-p¡ridin-4-ilvinillnicotinamida Ejemplo 18A etilo 5-r(E)-2-piridin-4-ilv¡ninnicotinato El producto deseado se preparó utilizando 3-bromo-5-etoxicarbonilpiridina en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/e 355 (M + H)+.

Ejemplo 18B ácido 5-f(E)-2-pir¡din-4-ílvininnicotínico Ulna mezcla del Ejemplo 1 8A (1 ,60 g, 6,3 mmol) y Li0.H-H2O (2,64 g) en THF/agua (50 mL/50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se eliminó bajo vacío y la capa acuosa se acidificó con HCI (acuoso) 1 N. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+H)+. i Ejemplo 18C N-(aminoetiD-5-r(E)-2-pir¡din-4-ilv¡n¡nnicot¡namida El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando el Ejemplo 18B y N-tert-butoxicarbonilaminoetilamina en lugar del Ejemplo 17A y 4-aminopiridina, respectivamente, en los Ejemplos 17B y 1 7C. MS (DCI/NHs) m/e 384 (M+H)+; HNMR (DMSO-d6) d 9,19 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 9,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,82 (dd, J=1 ,7, 2,0 Hz, 1 H), 8, 18 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 1 6 ,6 Hz, 1 H), 7,87 (d , J=16,6 Hz, 1 H), 3,72 (br s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,05 (m, 2H).

Ejemplo 19 N-f(2E)-3-(4-bromofeninprop-2-enin-N-r2-({5-r(E)-2-piridin-4-ilvininDiridin- 3-il oxi)etinamina Ejemplo 1 9A (2E -3-(4-bromofenil)prop-2-en-1 -ol Una solución de etil-4-bromocinnamida (5,430 g , 22,07 mmol) en tolueno (20 mL) a -78 °C se trató a lo largo de 10 minutos con DIBAL (1 ,5 M en tolueno, 37,0 mL, 55,5 mmol), se agitó durante 30 minutos a -78 °C, se dejó tomar la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se fraguó con HCI (acuoso) 10%, y se extrajo dos veces con dietiléter. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (4,463g, 95%). MS (DCI/NHa) m/e 212, 214 (M + H)\ 228, 230 (M + 1 8)+.

Ejemplo 19B 1 -bromo-4-f(1 E)-3-cloroprop-1 -en ill benceno Una mezcla del Ejemplo 19A (2,0 g, 9,387 mmol) y SOCI2 (3,5 mL, 47,9 mmol) en benceno (10 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró para dar el producto deseado (2,167g, 99%). (DCI/NHa) m/e 231 , 233, 235 (M+H)+. . i Ejemplo 19C 2-( 5-r(E)-2-p¡r¡din-4-ilvin¡npiridin-3-il)ox¡)etanamina El producto deseado se preparó como sal clorhid rato utilizando el Ejemplo 9B y N-tert-butoxilcarbonilaminoetanol (200 mg, 1 ,00 mmol) en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y L-Boc-triptofanol, respectivamente, en los Ejemplos 2A y 2C. MS (DCI/NH3) m/e 242 (M+H)+; 1 H NMR (CD3OD) d 8,88 (d, J=6, 1 Hz, 2H), 8,59 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8, 19 (d , J = 6 , 1 Hz, 2H), 8,03 (d, J=16,3 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,82 (d, J=16,3 Hz, 1 H), 4,42 (t, J=4,9 Hz, 2H); 3,28 (m, 2H).

Ejemplo 19D N-r(2E)-3-(4-bromofenil)prop-2-enin-N-r2-({5-r(E)-2-piridin-4-ilvininpiridin- j 3-il>ox0et¡namina Una solución del Ejemplo 19C (100 mg, 0,285 mmol), Ejemplo 19B (66,0 mg, 0,285 mmol), y trietilamina (250 µ?, 1,79 mmol) en DMF (5 ml_) a temperatura ambiente se agitó durante 3 días, y se vertió sobre agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano/metanol/NH4OH (100:5:0,5) para dar la base libre. El material se trató con 2M HCI/Et20 para dar la sal clorhidrato (34,0 mg, 22%). MS (DCI/NHs) m/e 436, 438 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 8,61 (m, 2H), 8,37 (d, J=1 ,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,26 (m, 5H), 7,25 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=16,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, ??), 6,31 (dt, J=6,1, 15,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,53 (dd, J=1,1, 6,1 Hz, 1H), 3,13 (t, J=5,1 Hz, 1H).

Ejemplo 20 N -í3-(r(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)prop¡noxi feninpirimidin-2,4-diamina Ejemplo 20A f1S)-2-(1 H-indol-3-in-1-r(3-nitrofenoxi)metinetilcarbamato de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando 3-nitrofenol en lugar de 3-bromo-5-hidrox¡piridina en el Ejemplo 2A (257 mg, 61%). MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+, 419 (M+18)+.

Ejemplo 20B (1 S)-2-(3-aminofenoxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)etilcarbamato de tert-butilo Una solución del Ejemplo 20A (247 mg, 0,600 mmol), formato de amonio (400 mg, 6,34 mmol) y 10% Pd/C (25 mg) en metanol (10 mL) se calentó a reflujo durante 30 minutos,, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró. Elj concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1 : 1 ) para dar el producto deseado (200 mg , ' 87%). MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+H)+.

Ejemplo 20C (1 S)-2-(3-r(2-am¡nopirimidin-4-inamino1fenoxi>-1 -(1 H-índol-3- ¡ImetiPetilcarbamato de tert-butilo Una solución del Ejemplo 20B (41 ,2 mg , 0, 108 mmol) y 2-amino-4-cloropirimidina (14,0 mg, 0,108 mmol) en etanol (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 13 horas y se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con diclorometano/metanol/NH4OH (100:5:0,5) para dar el producto deseado (50 mg, 98%). MS (DCI/NH3) m/e 475(M+H)+.

Ejemplo 20D N4-(3-(í(,2S')-2-amino-3-(1 H-indol-3-inpropinoxi)fenil)pirimidin-2.4-diamina El producto deseado se preparó como sal clorhidrato utilizando el Ejemplo 20C en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2C (33 mg , 81 %). MS (DCI/NH3) m/e 375 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 12,3 (br s, 1 H), 10,8 (br s, 1 H), 8j,35 (br s, 4H), 7,85 (d, J=7, 1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,45 (br s, 2H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 4, 17 (dd , J=3,4, 10,5 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=5,8, 10,5 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3, 18 (d , J=7,5 Hz, 2H).

^ Ejemplo 21 (1 R)-3-f6-cloro-5-r(EV2-DÍridin-4-ilv¡n¡np¡ridin-3-il)-1 -M H-indol-3- ilmetinpropílamina Ejemplo 21A 6-cloro-5-r(E)-2-p¡ridin-4-¡lvin¡np¡ridin-3-am¡na Una solución de 3-amino-5-bromo-6-cloropiridina (2,0 g, 9,64 mmol), Pd2(dba)3 (440 mg, 0,48 mmol), tri-o-tolilfosfina (438 mg, 1 ,44 mmol), 4-vinilpiridina (2,08 mL, 19,28 mmol), y .trietilamina (4,03 mL, 29 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 100 °C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (200 mL), se lavó dos veces con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El sólido residual recristalizó a partir de hexanos/diclorometano para dar el producto deseado (1 ,86 g, 84%). MS (APCI) m/e 232 (M+H)+.

Ejemplo 21 B 2-cloro-5-vodo-3-r(E)-2-piridin-4-ilvinillpiridina Una solución del Ejemplo 21 A (1 ,0 g, 4,3 mmol) en H2S0 30% (10 mL) a 0 °C se trató con NaN02 (386 mg, 5,6 mmol), se agitó durante 5 horas, se trató con una solución de Nal (2, 1 g, 14 mmol) en H20 (2 mL), se agitó durante 2 horas, se trató con más Nal (2, 1 g, 14 mmol), se ag itó durante 2 horas, se vertió sobre NaOH 30% (acuoso) (200 mL) a 0°C y se extrajo tres veces con metanol/acetato de etilo 10%. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtró, y se concentró. El sólido residual se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 70% para dar el producto deseado (1 ,03 g, 70%). MS (DCI) m/e 343 (M+H)+.

Ejemplo 21 C (1 S)-1 -(1 H-indol-3-ilmetiQprop-2-enilcarbamato de tert-butilo Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,65 g, 1 5,81 mmol) en THF (50 mL) a 0 °C se trató con n-BuLi (2,5 M solución en hexano, 6,33 mL, 15,81 mmol), se agitó durante 10 minutos, se dejó tomar i la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 0 °C, se trató con una solución de L-Boc-triptofanal (3,80 g, 13,2 mmol) en THF (1 0 mL), se agitó durante 2 horas, se trató con dietiléter (200 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 20% para dar el producto deseado (700 mg , 1 8% ). MS (DCI) m/e 287 (M+H)+.

Ejemplo 21 D ( R)-3-(6-cloro-5-r(EV2-piridin-4-ilv¡n ¡llpiridin-3-il)-1 -(1 H-i ndol-3- ¡ImetiQpropilcarbamato de tert-butilo Una solución del Ejemplo 21 C (100 mg, 0,35 mmo l) en THF (3 mL) a O °C jse trató con 9-BBN (solución 0,5 M en THF, 0,70 mL, 0,35 mmol), se agitó durante la noche mientras se entibiaba gradualmente hasta temperatura ambiente, se introdujo mediante una cánula en una mezcla del Ejemplo 21B (108 mg, 0,32 mmol), PdCI2(dppf) (26 mg, 0,032 mmol) y Cs2C03 (228 mg, 0,7 mmol) en DMF, se purgó con nitrógeno, y se agitó a 50 °C durante 8 horas. La mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 80% para dar el producto deseado (69 mg, 40%).

Ejemplo 21E (1R)-3-r6-cloro-5-r(E)-2-Diridin-4-ilvininpiridin-3-ilM-(1H-indol-3- ilmetiQpropilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 21D en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2D. MS (APCi) m/e 403, 405 ( +H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (td, J = 7,1, 1 ,0 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 6,8, 1,0 Hz, 1H), 3,55 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); Anal. Calculado para C24H23CIN4-2,8 TFA: C, 49,23; H, 3,60; N, 7,76. Encontrado: C, 49,11; H, 3,64; N, 7,66.

Ejemplo 22 4-(5-(r(2S)-2-amino-3-( 1 H-indol-3-il)propil1oxi)piridin-3-il)benzonitrilo Ejemplo 22A (1 S)-2-(r5-(4-cianofenil)piridin-3-inoxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetiQetilcarbamato de tert-butilo I Una solución del Ejemplo 2A (250 mg, 0,56 mmol) en etilenglicol dimetiléter (20,0 ml_) a temperatura ambiente se trató con tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio(0) (32 mg, 0,03 mmol), se agitó durante 1 0 minutos, se trató con una solución de ácido (4-cianofenil)borónico (123 mg, 0,84 mmol) en etanol (5,0 ml_), se agitó durante 1 5 minutos, se trató con Na2C03 (acuoso) 2M (1 ,4 ml_), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1 : 1 ) para dar el producto deseado (230 mg, 88%). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+.

Ejemplo 22B 4-(5-fr(2S)-2-amino-3-( 1 H-indol-3-H)propillox¡)piridin-3-il)benzonitrilo Una solución del Ejemplo 22A (20 mg, 0,043 mmol) en diclorometano (2,0 mL) a 0 °C se trató por goteo con ácido trifluoracético (0,5 mL) y se agitó durante 2 horas mientras se entibiaba hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto deseado en forma de sal trifluoroacetato (27 mg, 88%). MS (DCI/N H3) m/e 369 (M+H)+; 1 H N MR (D SO-d6) 5 11 ,02 (s, 1 H), 8,63 (d, J=1,9 Hz, 1rJ), 8,42 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,21 (br s, 2H), 7,99-7,92 (m, 4H), 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 10,6, 3,1 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,9, 5,9 Hz, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,16 (d, J=7,2 Hz, 2H).

I Ejemplo 23 N-r(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-inpropin-N'-isoquinolin-5-ilpiridin-3,5- diamina Ejemplo 23A isoquinolin-5-ilo trifluorometansulfonato Una mezcla de 5-hidroxiisoquinolina (1,6 g; 11,0 mmol) y. trietilamina (1,38 g; 13,6 mmol) en. diclorometano (25 mL) a 0 °C se trató lentamente con anhídrido tríflico (3,35 g; 12,1 mmol), se agitó durante la noche mientras se entibiaba hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con agua y NH4CI (acuoso) saturado, una vez con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/diclorometano 7% para dar el producto deseado (1,54 g; 50%).

Ejemplo 23B 3-amino-5-bromopiridina Una solución de NaOH 3M (250 mL) a temperatura ambiente se trató con bromo (25,9 g, 162 mmol), se agitó durante 15 minutos, se trató con 5-bromonicotinamida (25 g, 124 mmol), se agitó d urante 45 minutos, se calentó a 85-1 00 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH 1 con HCI (acuoso) 1 0% se lavó d os veces con dietiléter. La capa acuosa se ajustó a pH~10-1 1 con NaOH sólido, y se extrajo cuatro veces con dietiléter y dos veces con diclorometano. Los^ extractos combinados se secaron (MgS04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (1 3,3 g, 62%).

Ejemplo 23C N-(5-bromop¡r¡din-3-il)isoquinolin-5-amina Una mezcla Ejemplo 23A (500 mg , 1 ,8 mmol), Ejemplo 23B (600 mg, 3,5 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg; 0,045 mmol), BINAP (56 mg; 0,09 mmol), y tert-butóxido de sodio (350 mg; 3,6 mmol) en 10 mL de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2S0 ), y se concentró. El concentrado se purificó por cromatog rafía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 3% para dar el producto deseado (97 mg , 18%).

Ejemplo 23D N-(difenilmetilen)-N'-isoquinolin-5-ilpiridin-3.5-d ¡am ina U na mezcla del Ejemplo 23C (175 mg, 0,58 mmol), benzofenona ¡mina (150 mg,- 0,83 mmol), Pd2(dba)3 (54 mg , 0,06 mmol), BI NAP (55 mg , 0,09 mmol), y tert-butóxido de sodio (80 mg, 0 ,82 mmol) en 3 mL de tolue no se calentó a 75-80 °C d urante 4 horas y se c oncentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de síli ce con metanol/d iclorometano 3% para dar el producto desea do (150 mg , 64%). i Ejemplo 23E N-isoquinolin-5-¡lpiridin-3,5-d¡amina U na mezcla del Ejemplo 23D (145 mg ; 0,36 mmo l) en 3 mi de THF a temperatura ambiente se trató con 10 gotas de agua y 3 gotas de HCI conc, se agitó durante 2 horas, y se concentró. El residuo se divid ió entre acetato de etilo y NaHC03 (acuoso) concentrado. La ca pa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna e n gel de sílice con metanol/d iclorometano 1 0% para dar el producto deseado (59 mg , 68%).

Ejemplo 23F ( S)-2-( H-indo[-3-i[)-1 -(ir5-(isoauinolin-5-ilamino)piri d in-3- ¡naminolmetiPetilcarbamato de tert-butílo U na mezcla del Ejemplo 23E (55 mg , 0,23 mmol) y L-Boc-triptofanal (84 mg, 0,29 mmol) en 2 mL de diclorometano a temperatura ambiente se trató con Ti(iPrO)4 (1 mL), se agitó durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL etanol, se trató con NaBH3CN (30 mg; 0,46 mmol), se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con metanol y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en metanol/diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 5% para dar el producto deseado (28 mg, 24%). , Ejemplo 23G N-f(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)prop¡ll-N'-isoquinolin-5-ilpiridin-3,5- diamina Una solución del Ejemplo 23F (26 mg, 0,05 mmol) en 2 mL de dicioromeíano a temperatura ambiente se trató con 0,5 mL de TFA, se agitó durante 3 horas, y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna de C1 8 con CH3CN 0-100%/H2O/TFA 0,1 % y el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para dar el producto deseado en forma de sal trifluoroacetato (27 mg, 70%). MS (ESI(+)) m/e 409 (M + H)+; 1 H NMR (D SO-d6, 500 MHz) d 11 ,02 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,57 (d, J=9 Hz, 1 H), -7,95-8,01 (m, 2H), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,57-7,59 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,24-7,27 (m, 1 H),7,09 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6,89 (t, J=9 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,83 (br s, 1 H), 3,33-3,40 (m, 1 H), 3,00-3,14 (m, 4H); Anal. Calculado para C25 H 24N6-3TFA-3H20: C, 46,28; H , 4,13; N, 10,44; F, 21 ,25. Encontrado: C, 46,32; H, 3,54; N, 10,02; F, 2 ,58. j Ejemplo 24 N-r(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propill-N-r5-(isoquinolin-5-iloxQpiridin-3- illamina Ejemplo 24A • 5-r(5-bromopiridin-3-il)oxi1isoquinolina Se cargó un tubo hermético con 5-hidroxüsoquinolina (0, 15 g, 1 ,03 mmol), 3,5-dibromopiridina (0,24 g, 1 ,03 mmol), carbonato de potasio (0,27 g , 2,0 mmol) y DMF (4 ml_). La reacción se calentó a 240 °C durante 10 minutos en un horno microondas personal para química. La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 2: 1 para dar el producto deseado (0,071 g, 23%).

Ejemplo 24B N-f(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propin-N-r5-(isoquinolin-5-iloxi)piridin-3- illamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 24A en lugar del Ejemplo 23C en los Ejemplos 23D prosiguiendo luego como se describe para los Ejemplos 23E, 23F, y 23G. MS (ESI) m/e 410 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11 ,00 (br s, 1 H),9,47 (br s, 1 H), 8,58 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,97-8,03 (m, 1 H), 7,92-7,94 (m, 1 H), 7,85-7,87 (m, 1 H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1 H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,02-7,08 (m, 1 H), 6, 94-6,98 (m, 1 H), 6,68-6,71 (m, 1 H), 6,39 (br s, 1 H), 3,73-3,80 (m, 1 H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3, 16-3,19 (m, 2H); Anal. Ca lculado para C25H23 N50-3TFA: C, 49,53; H, 3,46; N, 9,30; F, 22,76. En contrado: C, 49,44; H, 3,58; N, 9, 14; F, 22,30.

' Ejemplo 25 (2SV2-amino-3-(1 H-indol-3-¡ n-N-r5-(1 .6-naft¡r¡din-2-¡nDÍ rid in-3- | illpropanamida Ejemplo 25A 2.2-dimetil-N-piridin-4-ilpropanamida Una mezcla de 4-amlnopiridina (10 g, 106 mmol) y cloruro de pivaloilo (12,9 g, 1 07 mmol) en 200 ml_ de diclorometano se e nfrió a 0 °C y se trató lentamente con trietilamina (10,9 g, 108 mmol), se dejó tomar la temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), s e filtró, y se concentró. El prod ucto se recristalizó a partir de tolueno para dar el producto deseado (14 g, 74%).

Ejemplo 25B N-(3-formilpiridin-4-il)-2.2-dimetilpropanamida Una mezcla del Ejemplo 25A (1 1 ,4 g, 64 mmol) en 200 mi de THF se enfrió a -78 °C, se trató con 1 ,6 M nBuLi en hexanos (100 mL, 160 mmol), se entibió a 0 °C, se agitó durante 1 hora, se trató con una solución de DMF (22 g , 215 mmol) en 100 mi de THF, se dejó tomar la temperatura ambiente, se j agitó durante 1 hora, se diluyó con salmuera, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se lavó dos veces con salmuera, se secó (MgS04), s e filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 3% para dar el producto deseado (9, 1 g, 69%).

Ejemplo 25C 4-aminonicotinaldehído Una solución del Ejemplo 25B (870 mg, 4,2 mmol) en 3N HCI (acuoso) (1 0 mL) se calentó a reflujo durante la noche, y s e extrajo tres veces con dietiléter. La capa acuosa se ajustó a pH >7 con 2C03 sólido y se extrajo seis veces con isopropanol/cloroformo 20%. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (450 mg; 87%).

Ejemplo 25D 5-acetilnicotinamida Una mezcla de 5-bromonicotinamida (2,5 g , 12,4 mmol), tributiI(1 -etoxivinil)tin (5,0 g, 13,8 rnmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l l) (800 mg, 1 , 1 mmol) e n 25 mL de tolueno se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcl a se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 25 mL de HCI 2N (acuoso), y se agitó durante 1 hora. La capa acuosa se lavó con acetato de eti l o, se ajustó a pH >7 con sólido K2C03, y se extrajo seis veces con isopropanol/cloroformo 20%. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto des eado (1 ,6 g , 78%).

Ejemplo 25E 5-(1 .6-naftiridin-2-il)nicotinamida Una mezcla del Ejemplo 25C (450 mg, 3,68 mmol) y Ejemplo 25D (605 mg, 3,68 mmol) en 20 mL etanol y 1 ,2 mL de NaOH (acuoso) 10% se calentó a reflujo durante 3 horas y se concentró. El sólido se recogió y se enjuagó con acetato de etilo para dar el producto deseado (740 mg , 80%).

Ejemplo 25F 5-(1 ,6-naftiridin-2-il)piridin-3-amina Él producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 25E en lugar de 5-bromonicotinamida en el Ejemplo 23B.

Ejemplo 25G (1 S)-1 -( H-indol-3-ilmetil)-2-(r5-(1.6-naftiridin-2-¡np¡ridin-3- iHam¡no)-2- oxoetilcarbamato de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 25F (100 mg, 0,45 mmol) y L-Boc-triptofan (150 mg, 0,49 mmol) en lugar del Ejemplo 1 1 B y Boc-homofenilalanina, respectivamente, en el Ejemplo 16A. j Ejemplo 25H (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-r5-(1.6-naftiridin-2-inpiridin-3- illpropanamida El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 25G en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 20^ MS (ESI) m/e 409 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 11,04 (br s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,23 (d, J=3 Hz, 1H), 8,95 (d, J=3 Hz, 1H), 8,77-8,83 (m, 3H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,28-8,32 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,37 (d, J=8 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H); Anal. Calculado para C24H20N6O-3TFA-1 H20: C, 46,88; H, 3,28; N, 10,93; F, 22,25. Encontrado: C, 47,19; H, 3,39; N, 11 ,14; F, 21,81.

Ejemplo 26 N-r(2S)-2-am¡no-3-f1H-indol-3-¡npropin-N-r5-M.6-naftiridin-2-inDÍr¡din-3- illamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 25F en lugar del Ejemplo 23E en los Ejemplos 23F y 23G. MS (ESI) m/e 395 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 Hz) d 11,07 (br s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,74-8,83 (m, 3H), 8,27 (d, J=9 Hz, 1H), 8,18 (d, J=4 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 4H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=4 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 3,40-3,67 (m, 3H), 3,11-3,16 (m, 2H); Anal. Calculado para C24H22N6-3,25TFA: C, 47,88; H, 3,33; N, 10,98; F, 24,21. Encontrado: C, 47,51; H, 3,29; N, 10,94; F, 24,16.

Ejemplo 27 (1 S)-2-(1 H-indol-3-in-1 -(r(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)oxi1metil>etilamin Ejemplo 27A 6-(trimetilestannil)isoquinolina - Una solución de 6-bromoisoquinolina (0,35 g , 1 ,7 mmol) en DMA (6 mL) se trató con hexametildiestaño (0,55 mL, 1 ,9 mmol) y ' Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,2 mmol), se agitó a 100 °C durante 1 hora, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1 : 1 para dar el producto deseado ' (0,247. g, 50%).

Ejemplo 27B ( 1 SV2-(1 H-indol-3-in-1 -([(5-isoquinol¡n-6-ilpiridin-3- iOoxnmetilletilcarbamato de tert-butilo U na solución del Ejemplo 27A (0,25 g , 0,86 mmol) y Ejemplo 2A (0,444 g , 1 ,00 mmol) en 6 mL de DMF se trató con Pd2(dba)3 (0,08 g , 0,086 mmol), tri-o-toI¡lfosf¡na (0,02g, 0,04 mmol), y trietilamina (0, 15 mL, 1 ,0 mmol), se calentó a 75 °C en un tubo hermético durante 8 horas, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con 2,5% metanol/diclorometano para dar el producto deseado (0,125 g, 30% ).

I Ejemplo 27C (1S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-{í(5-isoauinolin-6-ilpir¡d¡n-3-il)oxi1metil}etilamina Una solución del Ejemplo 27B (0,125 g, 0,25 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente se trató con TFA (400 µ!_), se agitó durante 1 hora, y se concentró. El concentrado se destiló azeotrópicam'ente con dietiléter dos veces y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna de C18 con CH3CN/H20 0- 100%/TFA 0,1% para dar el producto deseado como la sal ditrifluoroacetato (0,110 g, 70%). MS (ESI) m/e 395 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) 511,02 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,76 (d, J=3 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8 Hz, 1H), 8,44-8,46 (m, 2H), 8,38 (d, J=9 Hz, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J=9 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H)', 7,31 (d, J=3 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,16-3,20 (m, 2H); Anal. Calculado para C25H22N40-2TFAH20: C, 49,35; H, 3,61; N, 7,43; F, 22,67. Encontrado: C, 49,04; H, 3,55; N, 7,42; F, 22,28.

Ejemplo 28 (1 R)-2-( 1 H-indol-3-in-1-(f(5-quinolin-6-ilp¡ridin-3-inoxi1metil)etilamina Ejemplo 28A (1R -2-r(5-hidroxipiridin-3-inoxi1-1-(1H-indol-3-¡lmetinetilcarbamato de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando D-Boc-triptofanol en lugar de L-Boc triptofanol en el Ejemplo 2A.

Ejemplo 28B El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 28A en lugar de 2A en el Ejemplo 27B y luego eliminando el grupo Boc como en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 395 (M+H)+; 1H N R (DMSO-de, 500 ???) d 11,02 (s, 1H), 8,97-9,00 (m, 1H), 8,74 (d, J = 3Hz, 1H), 8,50-8,54 (m, 1H), 8,39-8,42 (m, 2H), 8,18-8,23 (m, 3H), 8,13-8,17 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=3 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 1?), 3,79-3,83 (m, ,1H), 3,16-3,19 (m, 2H).

Ejemplo 29 (1 s V2-r(6-cloro-5-isoquinol¡n-6-ilpir¡din-3-il oxil-1 -(1 H-indol-3- ilmetinetílamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 13A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27. MS (APCI) m/e 429, 431 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, CD3OD) d 9,77 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (td, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10,5, 5.8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,27 (m, 2H); Anal. Calculado para C25H2iCIN40-2,25TFA: C, 51,69; H, ,42; N, 8,17. Encontrado: C, 51,75; H, 3,39; N, 8,13.

I Ejemplo 30 (1S)-2-rf2-cloro-5-isoauinolin-6-ilPiridin-3-il)oxi1-1-nH-indol-3- ilmetiOetilamina El producto deseado se preparó como sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 12C en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27 (0,02 g, 80%). MS (DCI/NHs) m/e 429, 431 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,04 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 2?), 8,13 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,21 (m, 2H). i Ejemplo 31 (1R)-1-(1 H-indol-3-ilmetin-3-(5-isoauinolin-6-ilpiridin-3-il)propilamina Ejemplo 31A 6-f5-bromopiridin-3-¡nisoquinolina Una solución de 3,5-dibromopiridina (284 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (110 mg, 0,12 mmol) y tri-o-toi¡lfosf¡na (110 mg, 0,36 mmol) en DMF ( 15 mL) se trató con el Ejemplo 27A (500 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (500 µ?_, 3,6 mmol), se purgó con nitrógeno, se calentó a 70 °C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (100 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía flash en co\umra en gel de sílice con acetato de etilo para dar el producto deseado (110 mg, 32%). MS (APCl) m/e 285, 287 (M+H)+.

Ejemplo 31 B (1RV1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-(5-isoauinolin-6-ilpiridin-3-inprop¡larnina El producto deseado se preparó en forma de sal tr\f\ oroacetato utilizando el Ejemplo 31 A en lugar del Ejemplo 21 B en el Ejemplo 21 D y luego eliminando el grupo protector Boc como se describe en el Ejemplo 21 E. MS (DCI/NH3) m/e 458 (M+H)+; 1H. NMR (CD3OD) d 9,78 (s, 1H), 8,97 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (d, J=6,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J-8,4, 1,7 Hz, 1H), 8',23 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (td, J=7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (td, J=7,1, 1,0 Hz, 1H), 3,59 (p, J=6,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=7,1, 3,4 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,15 (m, 2H).

Ejemplo 32 5-(5-{r(2S 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propillox¡>piridin-3-il 1H-isoindol- 1.3(2H)-d\ona Ejemplo 32A (1S)-2-(1H-indol-3-il)-1-((r5-(trimetilestanninpiridin-3- ¡noxi}met¡netilcarbamato de tert-but o Una solución del Ejemplo 2A (1 g, 2,23 mmol) en DMA (15 mL) se trató con hexametildiestaño (1,8 mL, 5,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,4 g, 0,2 mmol), se calentó a 75 °C durante 1,5 días, se agregó a agua, y se extrajo tres veces coJacetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el producto deseado (0,4 g, 34 %). 1 Ejemplo 32B (1S -2-ff5-(1,3-d¡oxo-2,3-d¡hidro-1H-isoindol-5-inDiridin-3-¡noxi}-i-(iH- indol-3-ilmetil)etilcarbamato de tert-butilo Una solución del Ejemplo 32A (0,2 g, 0,31 mmol) y 6-bromoftalimida (0,084 g, 0,4 mmoi) en DMF (2 mL) se trató con Pd2dba3 (0,04 g, 0,02 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,02 g, 0,01 mmol), y trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante 6 horas en 1 un tubo hermético y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el producto deseado (0,116 g, 55%).

Ejemplo 32C 5-(5-fff2SV2-am¡no-3-(1H-indol-3-¡npropinoxi)piridin-3-in-1H-isoindnl- 1.3(2H)-diona El producto deseado se preparó como sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 32B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 413 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 511,43 (s, 1H), 11,02 (br s, 1H), 8,67 (d, J=3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=6 Hz, 1H), 8,14-8,18 (m, 4H), 7,92-7,96 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,61 (d, J=9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 1H), 7,30 (d, J=3 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 4,35- 4,40 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H). Anal. Calculado para C^ c^Os^lTFA: C, 51,96; H, 3,42; N, 8,59; F, 18,30. Encontrado: C, 51,45; H, 3,46; N, 8,56; F, 17,47.

Ejemplo 33 5-(5-(r(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propinoxi)piridin-3-il)isoindolin-1-ona Ejemplo 33A 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo ' Una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,0 g, 4,7 mmol) en metanol (24 mL) se trató con 20 gotas de HCI, se calentó a reflujo durante 6 horas, y se concentró para dar el producto deseado (1,07 g, 100%).

Ejemplo 33B 4-bromo-2-(bromometinbenzoato de metilo Una solución del Ejemplo 33A (1,02 g, 4,47 mmol) en CCI4 (22 mL) se trató con AIBN (0,065 g, 0,4 mmol) y NBS (0,955 g, 5,4 mmol), se calentó a reflujo durante 4 horas, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (1,1 g, 79%).

Ejemplo 33C 5-bromoisoindolin-1 -ona Una solución del Ejemplo 33B (1,1 g, 3,57 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente se trató con NH3 1N en metanol (7,14 mL, ? 7,14 mmol), se agitó durante 24 horas, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con dietiléter (100 mL) para dar el producto deseado (0,4 g, 52%). .

Ejemplo 33D 5-(5-{f(2S^-2-amino-3-(1H-indol-3-¡l)propinoxi>pir¡din-3-in¡soindolin-1-ona i El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 33C en \ugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. S (ESI) m/e 399 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11,03 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (br s, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J=8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 3,18 (d, J=8 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H).

Ejemplo 34 ( S)-2-f(5-cinnolin-6-ilpir¡din-3-il')oxi1-1-( H-indol-3-¡lmet¡netilamina Ejemplo 34A N-(2-acetilfeni0acetamida Una solución de Z'-aminoacetoíenona (5,0 g, 37 mmol) en diclorometano (150 mL) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (5,3 mL, 40 mmol) y cloruro de acetilo (3,2 mL, 45 mmol), se agitó durante 3 horas, luego se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y los extractos combinados se concentraron para dar el producto deseado (6,5 g, 100%).

Ejemplo 34B N-(2-acetil-4-bromofenil)acetamida Una solución Ejemplo 34A (6,5 g, 37 mmol) en ácido acético (1 00mL) a temperatura ambiente se trató con Br2 (4 mL, 84 m rmoi), se agitó durante 1 hora y 15 minutos, se vertió sobre agua (200 mL), y se filtró. El sólido se lavó con agua (2 x 100 mL), y hexanos (2 x 100mL), se disolvió en dietiléter, se lavó con salmuera (50 mL), y se concentró para dar el producto deseado (8,5 g, 89 %).

Ejemplo 34C 6-bromocinnolin-4(1 H)-ona Una solución del Ejemplo 34B (6,28 g , 24,4 mmol) en THF (75 mL) se trató con HCI concentrado (acuoso) (15 mL) y agua (15 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora, y se concentró para eliminar el THF. La solución acuosa se trató con más agua (5mL) y HCI concentrado (5 mL), se enfrió a 0 °C, se trató con una solución de NaN02 (1 ,85 g, 26,84 mmol) en agua (10 mL) en 5 porciones, se dejó tomar la temperatura ambiente gradualmente a lo largo de un período de 2 horas, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, y se filtró. El sólido se lavó con agua (50 mL) y dietiléter (50 mL) y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (3,0 g, 54%).

Ejemplo 34D 6-bromo-4-clorocinnolina Una solución del Ejemplo 34C (0,4 g , 1 ,8 mmol) en POCI3 (2,5 mL) se calentó a 100 °C durante 2 horas, y se vertió lentamente sobr hielo. La capa acuosa se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH 5-7 con NaOH 50%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 4:1 para 'dar el producto deseado (0, 190 g, 43%).

Ejemplo 34E 6-bromo-4-hidrazinocinnolina Una solución del Ejemplo 34D (2,6 g, 10,6 mmol) en etanol (70 mL) se trató con hidrazina monohidrato (3 mL, 90% solution), se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y se filtró. El sólido se lavó con agua (50 mL) y dietiléter (50 mL) y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (2 , 5 g , 100%).

Ejemplo 34F 6-bromocinnolina Una solución del Ejemplo 34E (3,5 g, 14 mmol) en agua (50 mL) se cale ntó a reflujo, se trató por goteo con una solución de CuS04 (2,8 g, 17,5 mmol) en agua (20 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a te mperatura ambiente, se ajustó a pH 7 con NaHCOs (acuoso) saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos combinado s se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1 : 1 para dar el producto deseado (0,7 g, 24%).

Elemolo 34G (1S)-2-l(5-c\nno\m~6-\\D\rMin-3-\\)ox\l- -( El producto deseado se preparó en iorma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 34F en lugar de 6-bromoftalimicia en el Ejemplo 32. S (ESI) m/e 396 (M+H)+; H NMR (D SO-d6, 300 Hz) 11,04 (s, 1H), 9,43 (d, J=6 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45-8,49 (m, 2H), 8,30-8,34 (m, 1H), 8,26 (d, J=6 Hz, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H), 7,89 (t, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1?),· 3,17-3,20 (m, 2H).

Ejemplo 35 ( S)-2-{f5-(1H-¡ndazol-5-¡l)piridin-3-inoxi>-1-(1H-indol-3-¡lmetinet¡lamina Ejemplo 35A 5-bromo-1 H-indazol Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (10 g, 49,2 mol) e hldrazlna 98%(20 mi) se calentó a reflujo durante 5 horas, se vertió sobre hielo, y se filtró. El sólido se recristalizó a partir de H20/metanol para dar el producto deseado (3,7 g, 38%).

Ejemplo 35B 1S)-2- f5-(1H-indazol-5-il)piridin-3-inoxi)-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina El producto deseado se preparó en Iorma de sal trifluoroacetató utilizando el Ejemplo 35A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 384 (M+H)+; H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 13,22 (br s, 1H), 11,04 (br s, 1H), 8,62 (d, J=2 Hz, 1H), 8,33 (d, J=3 Hz, 1H), 8,13-8,21 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,67-7,72 (m, 3H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8Hz, 1H), 7,30 (d, J=2 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H)1, 4,14-4,39 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,13-3,16 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H2iN50-2TFA-H20: C, 51,52; H, 4,00; N, 11,13. Encontrado: C, 51,80; H, 3,61; N, 11,03.

Ejemplo 36 5-(5-{r(2S)-2-am¡no-3-( H-¡ndol-3-inprop¡lloxi)piridin-3-il)-1.3-dihidro-2H- in'dol-2-ona El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-bromooxindol en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/e 399 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,5, 3,2 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,29 (m, 1H); Anal. Calculado para C24H22N402-2,5 TFA: C, 50,96; H, 3,61; N, 8,20. Encontrado: C, 50,96; H, 3,62; N, 8,12.

Ejemplo 37 (1S -2-(r5-(2.1.3-benzoxadiazol-5-¡npiridin-3-inoxi -1-(1H-indol-3- ilmetil)etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-cloro-2,1 ,3-benzoxadiazol en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/e 386 (M+H)+; 1H NMR (300j MHz, CD3OD) d 8,64 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 10,5, 3,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz,' 1H), 3,99 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,30 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H19 502-2,45 TFA: C, 48,60; H, 3,25; N, '10,53. Encontrado: C, 48,68; H, 3,48; N, 10,58.

Ejemplo 38 (1S)-2-(1H-indol-3-¡n-1-fr(5-t¡enor2.3-c1p¡rid¡n-2-ilDÍridin-3- ¡PoxilmetiDeti lamina Ejemplo 38A 2-(trimetilestannil)tienof2.3-clpiridina Una solución de t¡eno[2,3-c]piridina (J. Wikel, et al., J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 289) (2,0 g, 14,8 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C se trató con n-butillitio (solución 2,5 M en hexano, 7,1 mL, 17,8 mmol), se entibió a 0 °C, se agitó durante 15 minutos, se enfrió a -78 °C, se trató lentamente con cloruro de trimetilestaño (3,54 g, 17,8 mmol) en THF (10 mL), se dejó (tomar la temperatura ambiente durante 2 horas, y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La solución en acetato de etilo se lavó con agua, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (acetato de etilo en hexano 10-35% ) para dar el producto deseado (3,15 g, 71%). MS (APCI) m/e 298 (M+H)+. ¡ Ejemplo 38B MS 2-(1H-indol-3-in-1-{r(5-tienor2.3-clPiridin-2-¡lp¡rid¡n-3- ¡BoxilmetiUetilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 38A en lugar del Ejemplo 27A en los Ejemplos 27B y 27C. MS (APCI) m/e 402 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9,58 (s, 1H), 8,78 (s,'1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,6, 3,2 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,5, 5,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,30 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H2o 4OS-3,6 TFA: C, 44,73; H, 2,93; N, 6,91. Encontrado: C, 44,74; H, 2,91; N, 6,77.

Ejemplo 39 (37)-5- 5-frf2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-inpropiHoxi piridin-3-in-3-( H-pirrol- 2-ilmetilen)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-bromo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 6-bromoftalimida (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/e 476 (M+H)+; H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d 13,33 (br s, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 ( d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,1 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 12,00, 3,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 8,00, 6,0 Hz, 1H), 3,1¾ - 3,21 (m, 1H); Anal. Calculado para C29H25N502-2,6TFA: C, 53,21; H, 3,60; N, 9,07. Encontrado: C, 53,36; H, 3,67; N, 8,92.

Ejemplo 40 6-(5-{f(2R1-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propiHoxi)piridin-3-il)-1 ,3-benzotiazol^ 2(3H)-ona El producto deseado se preparó utilizando 6-bromo-2-benzotiazolinona en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/e 417 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 6,0, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 1H), 3,97 - 4,02 (m, 1H); Anal. Calculado para C23H2oN402-1 ,9 TFA: C, 50,84; H, 3,49; N, 8,85. Encontrado: C, 51,22; H, 3,67; N, 8,49.

I Ejemplo 41 2-(? H-indol-3-¡l)-2-(5-isoqu¡nol¡n-6-¡lpiridin-3-il)etanai-n¡na Ejemplo 41A 3-(cianometil)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo Una solución de 3-cianometilindol (7,50 g, 48 mmol), dicarbonato de di-tert-butílo (11,5 g, 52,8 mmol), y DMAP (300 mg) en diclorometano (200 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con diclorometano para dar el producto deseado (1 ,44 g, 93%). MS (DCI/NH3) m/e 257 ( +Hf.

Ejemplo 41B 3-r/5-bromopiridin-3-in(ciano)metin-1H-indol-1-carboxilato de tart-hutUn Una solución del Ejemplo 41A (5,46 g, 21,3 mmol) y 3,5-dibromopiridina (5,03 g, 21,3 mmol) en DMF (25 mL) a temperatura ambiente se trató con NaH (60% en aceite mineral, 1,08 g, 25,6 mmol) en varias porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se calentó a 60 °C durante 2 horas, y se vertió sobre agua. La capa acuosa se extrajo con dietiléter y los extractos combinados se lavaron con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:7) para dar el producto deseado (336 mg, 4%). MS (DCI/NH3) m/e 413 ( +H)+.

Ejemplo 41 C 3-rciano(5-isoguinolin-6-ilpiridin-3-inmetin-1 H-indol-1-carboxilato de tert- butilo El. producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 41B en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B. MS (DCI/NH3) míe 461 (M+H)+.

Ejemplo 41 D 2-f1H-indol-3-il)-2-(5-isoauinolin-6-ilpiridin-3-il)etanamina Una mezcla del Ejemplo 41C (159 mg, 0,345 mmol), RaNi 2800 (525 mg), amoníaco (2 mL), y trietilamina (2 mL) en metanol (20 mL) se agitó bajo hidrógeno (60 psi) a temperatura ambiente durante 73 horas y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y metanol. El sólido resultante se disolvió en ácido trifluoracético (1 mL), se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en una columna de C18 con CH3CN/H20 0-100%/TFA 0,1% para dar el producto deseado en forma de sal trifluoroacetato (64 mg, 26%). MS (DCi/NH3) m/e 365 (M+H)+; 1H N R (CD3OD) d 9,80 (s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,64 (m, 3H), 8,51 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,95 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H).

Ejemplo 42 2-(1 H-¡ndol-3-¡n-3-(5-isoqu¡nolin-6-ilp¡r¡din-3-il)propan-1 -amina I Ejemplo 42A (2Z)-3-(5-bromopiridin-3-il)-2-f1H-indol-3-inacrilonitrilo Una solución de 3-cianometiiindol (156 mg, 1,0 mmol) en etanol anhidro (1,5 ml_) a temperatura ambiente se trató con etóxido de sodio 21% en etanol (450 µ?_), se agitó durante 1 hora, se trató con 3-bromopiridin-'S-carboxaldehído (J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1801.) (187 mg, 1,0 mmol), se agitó durante la noche, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 2% para dar el producto deseado (52 mg, 16%). MS (DCl/NHa) m/e 325 (M+H)+.

Ejemplo 42B 2-( H-i'ndol-3-in-3-(5-isoQUinolin-6-ilpiridin-3-iQpropan-1 -amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 42A en lugar del Ejemplo 4 B en los Ejemplos 41 C y 41D. MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+; H NMR (CD3OD) d 9,70 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,61 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,86 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 8,82 (m 1H), 3,61 (m, 2H), 3,36 (dd, J=4,1, 13,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H).

Ejemplo 43 MSV2-M H-indol-3-in-1-(í(6-piridin-4-ilQuinolin-3-il ox¡1metil>etilamina Ejemplo 43A Ácido 6-bromo-3-hidroxiquinolin-4-carboxílico Una solución de 5-bromoisatin (2,26 g, 10 mmol) e hidróxido de potasio (4,48 g, 80 mmol) en agua (10 mL) se entibió hasta que los materiales se disolvieron y luego se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido bromopirúvico (2,3 g, 14 mmol), se agitó durante 6 días, sej ajustó a pH <7 con HCI concentrado, y se filtró. El sólido se lavó con agua y etanol y se secó para dar el producto deseado (1 ,5 g , 58%). MS' (DCI/N H3) m/e 269 (M+H)+.

Ejemplo 43B 6-bromo3-hidroxiquinolina Una solución del Ejemplo 43Á (1 ,5 g, 5,6 mmol) en nitrobenceno (10 mL) se calentó a reflujo durante 5 minutos, se filtró, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró nuevamente. El sólido se lavó con hexanos y se secó para dar el producto deseado (0,68g, 55%). MS (DCI/NH3) m/e 225 (M+H)+.

Ejemplo 43C (1 SV2-r(6-bromoquinolin-3-il)oxi1-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)etílcarbamato de tert-butilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 43B en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 2A. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice con acetato de etilo 1 00% dio el producto deseado (0,89 g, 72%). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+.

.. I Ejemplo 43D (1 S)-2-(1H-indol-3-ilV1- [(6-piridin-4-ilquinolin-3-inoxnmeti etilcarbamato de tert-butilo Una mezcla del Ejemplo 43C (0,33 g, 0,67 mmol), ácido piridin- ' 4-borónico (0,13 g, 0,99 mmol), fluoruro de cesio (0,2 g, 1,34 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paiadio (0,038 g, 0,034 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 100 °C durante 8 horas, se trató con acetato de etilo (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/diclorometano 10% para dar el producto deseado (0,25g, 76%). MS (DCI/NH3) m/e 495 (M+H)+.

Ejemplo 43E (1 S)-2-(1 H-indol-3-in-1-(í(6-piridin-4-ilquinolin-3-il)oxi1metil>etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 43D en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 10,89 (s, 1H), 8,74 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J=5,0 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,58 (d; J=7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1H), 7,06"(t, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,01 (dd, J=6,3, 14,9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=6,9, 14,9 Hz, 1H).

Ejemplo 44 (3Z)-3-rf2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propilidenl-5-isoguinoli n-6-il-1.3- dihidro-2H-pirrolof2,3-blpiridin-2-ona Ejemplo 44A nS,2Z)-2-(5-bromo-2-oxo-1.2-dihidro-3H-pirrolor2,3-blpiridin-3-¡liden)-1- j (1H-indol-3-ilmeti0etilcarbamato de tert-butilo Una mezcla de 5-bromo-7-aza-oxindol (D. Mazeas, et al., Heterociclos 1999, 50, 1065.) (213 mg, 1,0 mmol), L-BOC-tri tofanal (290 mg, 1,0 mrnol) y piperidina (40 µ?) en etanol se calentó a reflujo durante 2,5 horas y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano (1 ml_) y hexano (6 mL) y se secó para dar el producto deseado (512 mg). MS (DCI/NH3) m/e 4<83, 485 ( +H)+.

Ejemplo 44B (,3Z)-3-r(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propiliden1-5-isoquinolin-6-il-1.3- dihidro-2H-pirrolor2,3-blpiridin-2-ona El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 44A (260 mg) en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27. MS (DCI/NH3) m/e 432 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) d 9,57 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 3,3, 1,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,78 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 16,3, 6,9 Hz, i H). Nuevos Ejemplos Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, y utilizando los alcoholes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

! Eiemplo.45 3-Butoxil-5-f2-(4-piridininvininpiridina MS (DCI/NH3) m/e 255 (M+1). H NMR (DMSO-d6): d 8,58 (d; J=6,0 Hz, 1H), 8,39 (s; 1H), 8,22 (s; 1H), 7,70 (s; 1H), 7,56 (d; ¿=6,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,45 (d; J=16,5 Hz, 2H), 4,12 (t; J=8,6 Hz, 3H), 1,74 (m; 2H), 1,47 (m; 2H), 0,96 (t; J=8,6 Hz, 2H).

Ejemplo 46 3-Metoxil-5-f2-(4-piridinil)vininpiridina MS (DCI/NH3) m/e 213 (M+1). 1H NMR (DMS0-d6): d ppm 8,58 (m, 2 H), 8,41 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H) 7,57 (m, 3 H), 7,47 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3 H).

Ejemplo 47 clorhidrato de S-3-f2-Amino-3-fenil-propiloxin-5-f2-(4-piridininvinill iridina MS (DCI/NH3) m/e 332 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,58 (d; J=6,0 Hz, 2H), 8,40 (s; 1H), 8,25 (s; 1H), 7,69 (s; 1H), 7,56 (d; J=6,0 Hz, 1H), 7,56 (d; J=16,5 Hz, 1H), 7,43 (d; J=16,5 Hz, 1H), 7,26 (m; 5H), 3,94 (m; 2H), 3,28 (m; 1H), 2,87 (dd; J=6,0 Hz y 13,5 Hz, 1H), 2,65 (dd; J=9 Hz, 13,5 Hz, 1H).

Ejemplo 48 clorhidrato de 3-G2-? H-3-lndol¡n-etoxin-5-r2-(4-piridini0v¡n illpiridina MS (DCI/NH3): m/z 342 (M+1). 1H NMR (DMS0-d6): d 10,39 (br s, 1H), 8,60 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,5, 3,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, j J=17,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,11 (t, J=3,11 Hz, 2H).

Ejemplo 49 3-r2-nH-3-lndolin-propiloxin-5-r2-(4-piridininvinillpiridina MS (DCI/NH3): m/z 356 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 10,79 (br s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,39 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8;25 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,69 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,55 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (d, =16,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,89 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H).

Ejemplo 50 clorhidrato deS-3-r2-Amino-3-(4-benciloxilfenil)-propiloxill-5-r2-(4- piridinil)vinillPiridina MS (DCI/NH3): m/z 438 (M + 1). 1H NMR (DMSO-d6): S 10,04 (br s, 3H), 8,86 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J=17,4 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,73 (d, J=17,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 5 H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J=9,0 Hz, H), 4,28 (dd¡, J=3,9, 11,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,12 (dd, .7=6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 2H).

Ejemplo 51 3-(Piperidin-4-iO-5-r2-f4-piridinil inillpiridina S (DCI/NH3): m/z 282 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,55 (m, 2H), 8,34 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, =2,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,35 (d, =16,3 Hz, 1H), 4,66 <m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).

Ejemplo 52 clorhidrato de R-3-{2-Arnino-3-benciloxipropiloxil}-5-r2-(4- ' piridiniDvinillpiridína MS (DCI/NH3): . m/z 362 (M+1). H NMR (CD3CD): d 8,84 (m, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,98 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 4,66 (s, 2H), 3;95 (m, 2H), 3,85 (m, 1H).

Ejemplo 53 3X1^Metil-¡m¡dazol-4-metoxíl)-5-r2-(4-piridininvin¡np¡ridina MS (DCI/NH3): m/z 393 (M+1). 1H NMR (CD3OD): d 8,52 (m, 2H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).

Ejemplo 54 5-3-(2-Amino-3-r3-hidroxilfenil1-propiloxil)-5-r2-(4-piridininvininDiridina, sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3): m/z 348 (M+1). 1H NMR (DMS0-d6): d 8,84 (d, j=6,8 Hz, 2H), 8,54 (m, 1H), 8,37 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,91 (m, J = 16,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J==8,5 Hz, 2H),j 6,73 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,22 (dd, J=3,1, 10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=5,4, 10,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 2H).

Ejemplo 55 S-3-(2-Amino-3-[3-cianofen¡n-propiloxil>-5-r2-(4-pir¡din¡nvininp¡ridina, sal clorhidrato MS .(DCI/NH3): m/z 357 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,92 (d, j = 6,4 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,40 (dd, J=3,4, 10,7 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=5,8, 10,7 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,29 (dd, J=6,1, 13,7 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=8,5, 13,7 Hz, 1H).

Ejemplo 56 3-f1-(4-C¡anobenc¡l)-imidazol-4-metox¡n-5-r2-(4-piridininvin¡np¡ridina MS (DCI/NHs): m/z 394 (M+1). HNMR (CD3OD) d 8,51 (d; J=6,1 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J=6,1 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,47 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).

Ejemplo 57 S-3-r2-Am¡no-3-(1-metil-1H-3-indolil)-propilox¡n-5-f2-(4Jl pirídininvinillpiridina, sal clorhidrato iyiS (DCI/NH3): m/z 385 (M+1). 1HNMR (CD3OD) d 8,87 (d; J=6,8 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (d, J=16,6 Hz, H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,84 (dd, J=3,4, 10,5 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J=5,8, 10,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,17 (s, 3H). 1 Ejemplo 58 .9-3-f2-Dimetilamino-3-(1fí-3-indol¡n-prop¡loxin-5-r2--(4- piridiniOvínillpiridina, sal clorhidrato MS (DCI/NH3): m/z 399 (M+1). 1HNMR (DMSO-d6) d 8,88 (d; J=6,6 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,54 (dd, J=1,6, 11,9 HZ), 4,35 (dd, J=5,0, 11,9 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,51 (dd, J=3,1, 13,7 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=11,5, 13,7 Hz, 1H), 2,96 (s, 6H).

Ejemplo 59 S-3- 2-Amino-3-(1-naftin-propiloxil1-5-r2-(4-piridinil)vinill iridina. sal clorhidrato MS (DCI NH3): m/z 382 (M+1). 1HN R (DMS0-d6) d 8,66 (d; J=6,1 Hz, 2H), 8,48 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,46 m, 3H), 4,25 (dd, J=2,7, 10,5 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=5,1, 10,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,53 (m, 2H).

I Ejemplo 60 3-(2-Aminoetoxil)-5-í2-(4-piridinil)vinil1piridina, sal clorhidrato MS (DCI/NH3) m/e 242 (M+1). 1H NMR (CD30D): d 8,88 (d, J=6,1 ??,, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (d, J=B,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J=16,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d,-J=16,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H).

Ejemplo 61 3-(3-Aminopropiloxil)-5-r2-(4-pir¡dininvininpiridina, sal clorhidrato MS (DCI/NH3) m/e 256 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,88 (d; J=6,4 Hz, 2H), 8,53 (d; J=1,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,10 m(m, 2H).

Ejemplo 62 S-3-(2-Amino3-metilbutíloxil)-5-r2-(4-piridininvin¡npiridina, sal clorhidrato MS (DCI/NH3) m/e 284 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,85 (d; J=6,5 Hz, 2H), 8,54 (d; J=1,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,71 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,39 (mj 1H), 4,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1 ,06 (d, J=8,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J=7,8 Hz, 3H).

Ejemplo 63 3-(1- etil-3-piperidiniloxil)-5-r2-(4-piridin¡nvinillpiridina, sal del ácido i trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H). H N R (DMSO-d6): d 8,82 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,00 (t, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,59 (dd, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,89 (bs, 1H), 3,64 (bs, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H).

' Ejemplo 64 3-(2-Clorobencil)-5-r2-(4-piridinil)vininpiridina, sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6): d 8,84 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 5,33 (s, 2H).

Ejemplo 65 3-(A/-Bencil-A-met¡lam¡noetoxin-5-r2-(4-piridiníl)vinillpiridina, sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NHs) m/z 346 (M+H). H NMR (DMSO-d6): d 8,80 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58-7,47 (m, 5H), 4,58-4,50 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (t, 2H).

Ejemplo 66 3-(6-(/V,A/-DimBtilamino)hexiloxin-5-r2-(4-piridirí¡nv¡nil1p¡rid¡na. sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H). 1H N R (D S0-d6): d 8,82 (d, H), 8,49 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (t, 1H),| ,66 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), ,82-1,76 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 2H). ' Ejemplo 67 3-(2-TiofRnoxil-etoxin-5-r2-(4-piridinil)vininpiridina, sal del ácido trifluoroacético MS,(DCI/NH3) m/z 335 (M+H). 1H NMR (DMS0-d6): d 8,76 (d, H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, H), 7,59 (d, 1H), 7,43-742 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 1H), ,33 (t, 2H), 3,43 (t, 2H). Ejemplo 68 3-(1-Metil-3-pirrolidiniloxil)-5-r2-(4-piridinil)vinil1piridina, sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H). 1H NMR (DMS0-d6): d 8,75 (d, H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,57 (d, H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, H), 2,91 (s, 3H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H).

I Ejemplo 69 3-GG 1 -Metil-2-piperidinil)metox¡11-5-r2-f4-pir¡dinil)vinil1 piridina, sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H). 1H NMR (DMS0-d6): d 8,81 (d, 2H), 8,54-8,53 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (dt, 1H), 2,10-1,52 (m, 5H).

Ejemplo 70 3-(1-Piridinil-etoxil)-5-f2-(4-piridinil)vinillpiridina. sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H). 1H NMR (DMS0-d6) d 8,81 (d, 2H), 8,73 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 5,89 (q, 1H), 1,65 (d, 3H).

Ejemplo 71 4-{5-r(2S)-2-Am¡no-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il)-A/-hidroxil- benzamidina, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 71A 4-(5-rf2S)-2-BOC-amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-i -A-hidroxil- benzamidina A una solución del Ejemplo 22 (200 mg, 0,43 mmol) en tolueno (7,0 ml) y metanol (0,5 ml) se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (33 mg, 0,48 mmol) y tert-butóxido de potasio (54 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron otra porción de clorhidrato de hidro xilamina (33 mg, 0,48 mmol) y tert-butóxido de potasio (54 mg, 0,48 mmol> y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (15:1) como sistema solvente. Se obtuvo 130 mg (61 %) del producto como un polvo blanco. MS (DCI/NH3) m/z 487 ( -OH+2H).

Ejemplo 71 B. 4-(5-rf2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxil-p¡ridin-3-il)-A/-h¡drox¡l- , benzamidina. sal del ácido trifluoroacético El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 71A en lugar del Ejemplo 22A en el Ejemplo 22B. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M-NHOH). H NMR (DMSO-d6) d 11,02 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,23 (bs, 2H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,01 (q, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,16 (m, 2H).

Ejemplo 72 4-f5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il)-benzamidina, sal del ácido trifluoroacético I Ejemplo 72 A 4-(5-f(2S)-2-BOC-amino-3-MH-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il -benzamidina A una solución del producto del Ejemplo 71 (110 mg, 0,22 mmol) en ácido acético glacial (5,0 mi) se agregó anhídrido acético (0,15 mi, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El anhídrido acético se hidrolizó mediante el agregado de agua (0,1 mi), se agregó paladio 10 % sobre carbón (25 mg) y la mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (Celite®) y la torta del filtro se lavó con ácido acético. Los filtrados combinados se evaporaron en alto vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar 80 mg (39 %) del producto como un polvo beige. MS (DCI/NHg) m/z 486 (M+H). 1H N R (DMSO-d6): d 10,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,93-7,88 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, 1 H), 7,34 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo 72B 4-(5-r(2S)-2-Amino-3-MH-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il>-benzamidina, sal del ácido trifluoroacético El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 72A en lugar del Ejemplo 22A en el Ejemplo 22B. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6): d 11,03 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (bs, 2H), 8,00-7,94 (m, 4H), 7,74 (t, 1 H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,17 (m, 2H).

Ejemplo 73 3-r(2S 2-Amino-3-( H-3-indolin-propiloxill-6-(3-piridinilVquinolina El producto deseado se preparó utilizando ácido piridin-3-borónico en lugar de ácido piridin-4-borómco en el Ejemplo 43. MS| (DCI/NHg) m/e 395 (M+1). 1H NMR (D SO-d6): d 10,89 (s; 1H), 9,02 (s; 1H), 8,72 (d; J=3,0 Hz, 1H), 8,62 (d; J=5,0 Hz, 1H), 8,20 (d; J = 7,5 Hz, 1H),' 8,15 (s; 1H), 8,06 (d; J=9,0 Hz, 1H), 7,95 (d; J=9,0 Hz, 1H), 7,70 (S; 1H), 7,59 (d; J=6,0 Hz, 1H), 7,57 (m; 1H), 7,35 (d; J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (s; 1H), 7,06 (t; J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (t; J=7,5 Hz, 1H), 4,05 (m; 2H), 3,53. (m; 1H), 3,01 (dd; J=6,3, 14,9 Hz, 1H), 2,87 (dd; J=6,9, 14,9 Hz, 1H) Ejemplo 74 3-r(2S)-2-Amino-3-(1fí-3-indolin-propiloxin-6-(3-auinolinil)-auinolina El producto deseado se preparó utilizando ácido quinolin-3-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico en el Ejemplo 43. MS (DCI/ÑH3) m/e 445 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 0,89 (s; 1H), 9,49 (s; 1H), 8,80 (s; 1H), 8,74 (s; 1H), 8,31 (s; 1H), 8,10 (m; 4H), 7,82 (t; J=6,6 Hz, 1H), 7,73 (s; 1H), 7,69 (t; J=6,6 Hz, 1H), 7,49 (d; J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (d; J=8,4 Hz, 1H), 7,23 (s; 1H), 7,06 (t; J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (t; J=7,5 Hz, 1H), 4,05 (m; 2H), 3,52 (m; 1H), 3,01 (dd; J=Q,3, 14,9 Hz, 1H), 2,87 (dd; J=6,9, 14,9 Hz, 1H). j Ejemplo 75 3-rf2S)-2-Amino-3-(1 H-3-indoiil)-propilox¡n-5-r2-(2-ami no-4- piridiniDvininpiridina, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 75A l 2-Amino-4-vodopiridina Una mezcla de 2-floro-4-yodopiridina (3,0 g, 13,5 mmol), acetilamida ( 5,8 g, 269 mmol) y carbonato de potasio (9,2 g , 67 mmol) se agitó a 180 °C durante 7 horas, se vertió sobre hielo (1 00 g), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flas h en columna en gel de sílice con 50% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1 , 1 g, 37%). S (DCI/NH3) m/e 221 (M+H).

Ejemplo 75B V, M-B¡s(ferf-butiloxilcarbonil)amino-4-vodopiridín a Una solución del producto del Ejemplo 75A precedente (1 ,0 g, 4,5mmol) en THF (25 mL) se trató por goteo con 1 ,0M LiHMDS (9,0 mL, 9,0 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1 ,96 g, 9,0 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se fraguó con agua (10 mL), se dejó tomar la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se trituró con hexanos/acetato de etilo 1 : 1 para dar el producto deseado (1 ,0 g , 53%). MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H).

Ejemplo 75C /V,N-Bis(fer^butiloxilcarbonil)amino-4-vinilpiridina Una mezcla del producto del Ejemplo 75B precedente (0,7 g, 1,67 mmol), viniltributilestaño (0,83 g, 2,6 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(O) (0,12 g, 0,11 mmol) se calentó a 100 °C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (10 mL), se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,4g, 75%). MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+H).

Ejemplo 75D 3- rr2S)-2-(A/-fe/-f-Butoxilcarboninamino-3-(1H-3-indolil)-propiloxin-5-(2-r2- (N. A/-bis(ferf-butoxilcarbonil)amino1-4-piridinil)v¡nil>piridina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 75C en lugar de 4-vinilpiridina en el Ejemplo 2B. La purificación en gel de sílice eluyendo con 100% acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (0,15 g, 49%). MS (DCI/NH3) m/e 685 (M+H).

Ejemplo 75E 4- (2-f5-r(2S)-2-Am¡no-3-(1/-/-¡ndol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il1-vinil -p¡ridin-2- ilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 75D en lugar del Ejemplo 2B en el Ejemplo 2C. La purificación en HPLC proporcionó ejl compuesto del título (0,06g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 386 (M+1). 1H NMR (D SO-d6>: d 11,05 (s; 1H), 8,50 (s; 1H), 8,35 (s; 1H), 8,23 (bs; 2H), 8,13 (bs; 2H), 7 ,95 (d; J=6,3 Hz, 1H), 7,72 (s; 1H), 7,65 (d; 7=15,9 Hz, 1H), 7,61 (d; 7=6,3 Hz), 7,42 (d; 7=15,9 Hz, 1H), 7,38 (d; 7=6,9 Hz, 1H), 7,28 (s; 1H), 7,18 Cd; 7=6,9 Hz, 1H), 7,10 (t; U=6,9 Hz, 1H), 7,00 (t; 7=6,9 Hz, 1H), 6,93 (s; 1H), 4,29 (m; 1H), 4,14 (m; 1H), 3,87 (m; 1H), 3,17 (m; 2H).

Ejemplo 76 5-r(2S)-2-fAmino-3-(1 -/-3-indolin-propilox¡n-3-r2-(2-amino-4-P iridinil inir)- 2-cloro-piridina. sal del ácido trifluoroacético El producto deseado se preparó utilizando 3-bro mo-2-cloro-5-hidroxilpiridiná en lugar de 3-bromo-5-hidroxilpiridina en el Ejemplo 75. MS (DCI/NHg) m/e 420 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6): d 11,05 (s; 1H), 8,21 (s; 1H), 8,21 (bs; 2H), 8,04 (bs; 2H), 7,95 (d; J=6,3 Hz, 1H), 7,93 (s; 1H), 7,61 (d; 7=6,3 Hz, 1H), 7,58 (d; J=15,9 Hz, 1H), 7,39 (d; 7=15,9 Hz, 1H), 7,39 (d; 7=6,9 Hz, 1H), 7,28 (s; 1H), 7,18 (d; 7=6,9 Hz, 1H), 7,10 (t; J=6,9 Hz, 1H), 7,00 (t; J=6,9 Hz, 1H), 6,99 (s; 1H), 4,32 (m; 1H), 4,16 (m; 1H), 3,87 (m; 1H), 3,17 (m; 2H).

Ejemplo 77 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-(5-naftalen-2-il-piridin-3-¡loxn-etilamina El producto deseado se preparó utilizando 2-bromonaftaleno en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) : 11 ,02 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (d, J=8 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 4,18-4,41 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,17-3,21 (m, 2H). S: (ESI) (M + H)+ m/z = 394 ! Ejemplo 78 (1 S)-1-(1 --lndol-3-ilmetin-2-(5-isoquinolin-5-il-piridin-3-iloxi)-etilamina Ejemplo 78A 5-Bromoisoauinolina A una solución de 5-aminoisoquinolina (2,0 g, 13,8 mmol) y 48% HBr (6 mL) en 20 mL agua enfriada a 0 °C se agregó una solución de nitrito de sodio (0,95 g, 13,8 mmol) en 6 mL agua. La solución se agitó a 0 °C durante 20 minutos. La solución, mientras se mantenía a 0 °C, se agregó a una solución de CuBr (2,11 g, 15,9 mmol) en 48% HBr (4,77 mL) y agua (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. La reacción se neutralizó con NaOH (50%) y se extrajo con acetato de etilo (3X). La capa orgánica combinada se concentró al vacío y se cromatografió utilizando hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar 1,4 g de producto (50%).

Ejemplo 78B (1S)-1-(1H-lndol-3-¡lmetil)-2-(5-isoquinolin-5-il-piridin-3-iloxi)-etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A lugar de 6-brpmoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/z 395 (M · + H)+; 1H NMR (d6-D SO, 300 MHz) d 11,02 (bs, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,52 (d, J=8 Hz, 1H), 8,49 (d, J=4 Hz, 1H), 8,37 (d, J=3 Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 1H), 8,15-8,19 (m, 2H), 7,84-7,88 (m, 2H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,47 (d. J=8 Hz, 1H).7,28 (d, J=4 Hz, 1H), 7,60-7,12 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 1H),, 4,12-4,32 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H).

Ejemplo 79 6-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1/-/-indol-3-in-propoxn-piridin-3-il}-2H-i.snqiiinolin-1- ona El producto deseado se preparó utilizando 2-hidroxilisoquinolina en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/z 411 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 11,30 (bs, 1H); 11,04 (bs, 1H), 8,66-8,68 (m, 1H), 8,41 (d, J=3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8 Hz, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,62 (d, J=8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,07- 7,12 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14-4,39 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,13-3,16 (m, 2H). Anal. Calculado para C25H22N40«2TFA: C, 54,54; H, 3,78; N, 8,78; F, 17,86. Encontrado: C, 54,54; H, 4,00; N, 8,56; F, 17,10.

Ejemplo 80 (1S)-2-r5-(3-Cloro-isoauinol¡n-6-¡n-piridin-3-iloxi1-1-(1H-indol-3-ilrnetin- etilamina Eiemplo 80A 1 -oxima de 6-Bromo-indan-1 ,2-diona Una solución de 5-bromo-1 -indanona (1 ,8 g, 8 ,5 mmol) en etanol (150 mi) se enfrió a 0 °C, se trató con t-butilnitrito (2,1 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se lavó el producto deseado con éter. El rendimiento fue de 76%. MS (DCI/N H3) m/e 242| (M+1 )+.

Ejemplo 80B 6-Bromo-1 .3-dicloro-isoquinolina Una solución en suspensión del Ejemplo 80A (1 ,5 g , 6,2 mmol) en POC (40 mi) se trató con PCI5 (1 ,55 g, 7,4 mmol) y se int rodujo gas de HCI hasta que l,a solución se hubo saturado. La reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas y se concentró bajo vacío. El residuo se hidrolizó lentamente agregando agua, se trató con acetato de etilo (200 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), s e filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flas h en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 10% para dar el compuesto del título (1 ,7g, 1 00%). MS (DCI/NH3) m/e 278 (M+H)+.

Ejemplo 80C 6-Bromo-3-cloro-isoauinolina Una mezcla del Ejemplo 80B ( 1 ,8 g, 6,5 mmol), P (0,48g , 15,5 mmol) y Hl (3ml, 48%) en ácido acético (20 mi) se sometió a reflujo durante 8 horas, se filtró bajo condiciones de calor y se concentró bajo vacío. El res'iduo se basificó agregando solución de hidróxido de sodio, se trató con acetato de etilo (200 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 30% para dar el compuesto del título (0,81g, 50%). MS (DCI/NH3) m/e 244 (M+H)+.

Ejemplo 80D 3-Cloro-6-trimetilestannan¡l-ísoquinol¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 80C en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27A. MS (DCI/NH3) m/e 327 (M+H)+.

Ejemplo 80E ferf-butiléster del ácido (1 S)-r2-r5-í3-Cloro-isoauinolin-6-i0-piridin-3-iloxi1- 1-(1 H-indol-3-ilmetiO-etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 80D en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27B. MS (DCI/NH3) m/e 530 (M+H)+.

Ejemplo 80F MS1-2-f5-f3-Cloro-isoquinolin-6-¡n-Piridin-3-iloxi1-1-(1H-indol-3-ilmetin- etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 80E en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (DCI/NH3) m/e 429 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz) d 11,04 (s; 1H), 9,28 (s; 1H), 8,72 (s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,33 (s;1H), 8,32 (d; 1H; J=8,4 Hz), 8,17 (s; 2H), 8,07 (s; 1H), 8,05 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,80 (s; 1H), 7,63 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,48 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=7,2 Hz), 7,00 (t; 1H; J=7,2 Hz), 4,38 (m; 1H), 4,20 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H).

Ejemplo 81 (15)-2- 3.4'1Bip¡ridinil-5-iloxn-1-(1H-indol-3-ilmetin-etilamina. ácido trifluoracético El producto deseado se preparó utilizando 4-tributilestannilpiridina en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27. MS (APCI) m/z 345 (M+1)+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,85 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8;1 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,33 (m, 2H); Anal. Calculado para C2iH2oN40 2,7 TFA: C, 48,61; H, 3,51; N, 8,59. Encontrado: C, 48,69; H, 3,50; N, 8,46.

Ejemplo 82 í1S)-1-í1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(2-piridin-2-il-vinin-piridin-3-¡loxil-etilamina El producto deseado se preparó utilizando 2-vinilpiridina en lugar de 4-vinilpiridina en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 371 (M+1)+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hi, 1H), 7,53 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 4,41 (tt, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,5, 5,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,33 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H22 40 3,8 TFA: C, 45,73; H, 3,24; N, 6,97. Encontrado: C, 45,60; H, 3,34; N, 6,86. f Ejemplo 83 (1 S)-1-(1 -/-lndol-3-ilmetil)-2-(5-piridin-3-iletinil- iridin-3-iloxi^-eti lamina, sal del ácido trifluoroacético El producto deseado se preparó utilizando 3-bromopiridina en lugar de 4-bromoplrldina en el Ejemplo 14. MS (APCI) m/z 367 ( -1)"; 1H N R (CD3OD, 300 MHz) d 8,80 (s, 1H), 8,62 (br d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d,.J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (td, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,29 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H20N4O 3,0 TFA: C, 49,02; H, 3,26; N, 7,89. Encontrado: C, 48,86; H, 3,14; N, 8,01.

Ejemplo 84 (1SV2-r5-f2-Fluoro-piridin-4-iletinil)-piridin-3-iloxi1-1-(1 --indol-3-ilmetih- etilamina. sal del ácido trifluoroacético El producto deseado se preparó utilizando 4-yodo-2-fluoropiridina en lugar de 4-bromopir¡dina en el Ejemplo 14. MS (APCI) m/z 385 (M-1)'; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,7, 1 ,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (td, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,30 (m, 2H); Anal. Calculado para C23H19FN40 2,3 TFA: C, 51,10; H, 3,31; N, 8,64. Encontrado: C, 51 ,06; H, 3,32; N, 8,69.

Ejemplo 85 ( S)-4-{5-f2-Amino-3-(1/-/-indol-3-in-propoxi -piridin-3-iletinil'V-Diridin-2-ol. sal del ácido trifluoroacético Una solución de Ejemplo 84 protegido con N-BOC (45 mg, 0,093 mmol)) en ácido acético (5 mL) se calentó a 80 °C durante 15 h y a 100 °C durante 5h. La solución se concentró y el aceite residual se disolvió en CH2CI2 (5 mL). Se agregó ácido trifluoracético (1,25 mL) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró. El material residual se purificó en HPLC (Zorbax, C-18) para dar el compuesto del título (15 mg, 33%). MS (APCI) m/z 383 (M-1)"; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,69 (brs, 1H), 6,46 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,34 (m, 2H). j Ejemplo 86 (1S)-2-r6-Cloro-5-(1-cloro-isoauinolin-6-il)-piridin-3-iloxi1-1-( 1 H-indol-3- MmetiD-etilamina, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 13A en lugar del Ejemplo 2A y Ejemplo 80D en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27. MS (APCI) m/z 464 (M+1)+; 1H NMR (CD3OD, 30O MHz) S 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (td, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 10,5, 5,7 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,27 (m, 2H); Anal. Calculado para C25H2oCI2 40 2,05 TFA: C, 50,14; H, 3,19; N, 8,04. Encontrado: C, 50,16; H, 3,03; N, 7,88.

Ejemplo 87 Clorhidrato de bis-f3-(4-Bromo-fenil)-allin-(2-f5-(2-piridin-4-il- viníD-piridin- 3-¡loxn-etil)-amina El compuesto del título se obtuvo a partir del producto menos polar en el Ejemplo 19D (5,3 mg, 3%). MS (DCI/NH3) m/z 630,632, 634 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,62 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1H0, 7,0-7,5 (m, 13H0, 6,52 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,08 (m, 2H).

Ejemplo 88 Clorhidrato de A/4-r3-(2-Amino-etoxi)-fenill-pirimidin-2,4-d ¡amina El compuesto del título se preparó utilizando ??-Boc-aminoetanol en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 20. MS (DCI/NH3) m/z 246( +1)+; H NMR (D SO-d6, 300 mHz) d 12,4 (br s, 1H), 11,0 (br s, 1H), 8,26 (br, 5H), 7,86 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,31 9t, J=8,1 Hz, 1h0, 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,1 Ha, 1H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H).

Ejemplo 89 Etiléster del ácido frans-r4-(2-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in- prop'ilamino1-piridin-3-il -vinin-pirimidin-2-in-carbámico. sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 89A frans-4-f(5-Bromo-piridin-3-il)-vinin-2-amino-pirimiclina Una solución de 5-bromo-piridin-3-carbalde ído (436 mg, 2,34 mmol) y 2-amino-4-metilpirimidina (246 mg, 2,35 mmol) en ácido fórmico (96%, 3 mL) se calentó durante 18 . Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basificó a pH -13 con NaOH 1N. La mezcla luego se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con agua (1X), se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con ??2??2:?ß??:??4?? (100:5:0,5) para dar el compuesto del título (463 mg, 71%). MS (DCI/NH3) m/z 277, 279(M+1)+. i . Ejemplo 89B rraA?s-4-r(5-Bromo-piridin-3-in-vinin-2-fbis(ferf-butox¡carbon¡namino1- pjrimidina Una suspensión del Ejemplo 89A (439 mg, 1,58 mmol), (BOC)20 (1,Q40g, 4,77 mmol), DMAP (50 mg, 0,41 mmol), y trietilamina (670 µ?, 4,81 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se cromátografió en gel de sílice eluyendo con AcOE hexano (1:1) para dar el compuesto del título (511 mg, 68%). MS (DCI/NH3) m/z 477, 479(M+Í).

Ejemplo 89C frans-4-í(5-amino-piridin-3-¡l)-vinil1-2-( erf-butoxicarbonil)amino-pirimidina ¦ El Ejemplo 89B se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 51 , Pasos 4 y 5. MS (DCI/NH3) m/z 314(M+1)+.

Ejemplo 89D frans-r4-f2-f5-r(2S')-2-Amino-3-(1f/-indol-3-in-propilamino1-pir¡din-3-il)- vinin-pirimidin-2-ill-carbámico etiléster del ácido, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 89C en lugar del Ejemplo 11B en el Ejemplo 11. (DCI/NH3) m/z 458(M+1)+; NMR (DMSO-d6): d 8,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (dd, J=4,4, 14,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 8,1, 14,7 HZ, 1H), 3,20 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 90 l-Amino-6-{5-r(2S)-2-amino-3-(1fy-indol-3-in-Dropoxn-piridin-3-il>- ^ isoguinolina, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 90A 6-Bromo-1-cloroisoauinolina Una solución de 6-bromo-1- idroxilisoquinol¡na (9,205 g, 41,0 mmol) en POCI3 (100 ml_) se calentó a 100 °C durante 4h. La reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC035%, agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:hexano (3:7) para dar el compuesto del título (6,176 g, 62%). MS (DCI/NHa) miz 241, 243 (M+1)+.

Ejemplo 90B 1-Amino-6-bromoisoquinolina Una mezcla del cloruro del Ejemplo 90A (264 mg, 1,09 mmol), acetamida (1,3 g) y K2C03 (0,45 g) se calentó a 180 °C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con CH2CI2:MeOh:NH40H (100:5:0,5) para dar el compuesto del título (159 mg, 65%). MS (DCI/NHs) m/z 223, 225 (M + 1)+.

Ejemplo 90C -iL(Bis(fe/'f-butoxicarbonil')"|amino-6-bromo'isoauinolina Una solución del Ejemplo 90B (616 mg, 2,76 mmol), BOC20 (1,81 g), D AP (67 mg), y trietilamina (1,15 mL) en acetonitrilo (15 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con AcOEt : hexano (3:7) para dar el compuesto del título (1,18 g, 71%). MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+1)+.

' Ejemplo 90D 1-Amino-6-{5-r(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-PÍridin-3-il)- ' isoquinolina, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 90C en lugar de 6-bromoftaltmida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 410(M+1f ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,77 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,6 Hz, -1H), 8,45 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=1,8. 8,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m,' 1H), 4,44 (dd, J=3,1, 10,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=5,8, 10,4 Hz, 1 H), 4,01 (m, 1H), 3,32 (m, 2H).

Ejemplo 91 6-(5-r(2S)-2-amino-3-(1/-/-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il)-1-cloro- isoauinolina, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 90A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/z 429, 431(M+1)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11,03 (br s, 1H), 8,75 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 3,1, 10,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=6,2, 10,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1H), 3,18 (m, 2H).

Ejemplo 92 (2S)-2-Amino-3-(1/--indol-3-il)-V-r5-(2-piridin-4-il-vin¡n-pir¡din-3-in- propionamida El compuesto del título se preparó utilizando Boc-triptofano en lugar de BOC-homofenilalanina en ei Ejemplo 16. MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11,37 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H), 8,88 (d, J=6,44 Hz, 2'H), 8,74 (m, 2 H), 8,42 (m, 1H), 8,35 (s, 1 H), 8,22 (d, =6,10 Hz, 2 H), 8,02 (d, J=16,61 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,56 (d, 7=16,27 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,36 (m, 2H).

I Ejemplo 93 clorhidrato de (2S)-2-Amino-3-(nafta-1-¡n-A/-r5-(2-pirid¡n-4-il-vinin-piridin-3- ill-Dropionamida El compuesto del título se preparó utilizando Boc-3-(1- naftil)alanina en lugar de BOC-homofenilalanina en el Ejemplo 16. . MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,) 511,86 (s, 1 H), 8,90 (d, J=6,86 Hz, 2 H), 8,78 (m, 1 H), 8,85 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,45 (m, 1H), 8,26 (d, J=6,86 Hz, 2 H), 8,04 (d, J=16,53 Hz, 1 H), 7,89 (m, 2 H) 7,84 (m, 1 H), 7,60 (d, J=16,53 Hz, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 2 H), 4,53 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,36 (m, 1H).

Ejemplo 94 clorhidratojcie (2S -2-Am¡no-3-fenil-A/-r5-(2-piridin-4-il-vin¡n-Piridin-3-¡n- propionamida El compuesto del título se preparó utilizando Boc-fenilalanina en lugar de BOC-homofenilalanina en el Ejemplo 16. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+1)+; m NMR (,DMSO-d6, 500 MHz) d) 11,85 (s, 1 H), 8,93 (m, 2 H) 8,53 (m, 2 H), 8,49 (m, 1H), 8,29 (m, 2 H), 8,07 (d, J=16,22 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=16,53 Hz, 1 H,) 7,32 (m, 5 H), 4,44 (m, 1H), 3,24 (m, 2 H) Ejemplo 95 clorhidrato el e S-2-Amino-3-(imidazol-4-¡n-A-r5-(2-piridin-4-il-vinil)-pirid in- 3-ill-propionamida ??? compuesto del título se preparó utilizando bis(Boc)-histidina en lugar de BOC-homofenilalanina en el Ejemplo 16. MS (DCI/NH3) rn/z 335 (M+1)+, 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 810,95 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,52 (m, 2 H) 8,32 (m, 1 H) 8,08 (m, 2 H), 7,93 (d, J=16,61 Hz, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 4,50 (m, 1H), 3,33 (m, 2H).

Ejemplo 96 /?)-2-(1ti-indol-3-in-1-(r(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)oxilmetil>etilamin j El compuesto del título se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando R-Boc-triptofanol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 27. S (ESI) míe 395 (M+H)+; 1H NMR (D SO-d6) 300 MHz) 811,02 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,76 (d, J=3 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8 Hz, 1H), 8,44-8,46 (rrí, 2H), 8,38 (d, J=9 Hz, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J=9 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J=3 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,16-3,20 (m, 2H); Anal. Calculado para C25H22 40-2,65 TFA: C, 52,24; H, 3,57; N, 8,04;. Encontrado: C, 52,26; H, 3,70; N, 7,42.

Ejemplo 97 nS)-5-(5-r2-Amino-3-(1H-indol-3-in-proDQxil-piridin-3-il>-1H-indazol-3- ¡lamina Ejemplo 97A 2-Fluoro-5-(trimet¡lestannil)benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27A.

Ejemplo 97B ferf-butiléster del ácido (1 SH2-r5-(3-Ciano-4-fluoro-fenin-piridin-3-ilox¡1-1 - (1 H-indol-3-ilmetil)-etin-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97A en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27B.

Ejemplo 97C ferf-butiléster del ácido (1 SH2-r5-(3-Amino-1 H-indazol-5-il)-p¡ rid¡n-3-iloxi1- 1 -(1 H-indol-3-ilmetiD-etiH-carbámico Una mezcla del Ejemplo 97B (120 mg, 0,25 mmol) e hidrazina 98% (5 ml_) se calentó a reflujo durante 5 horas, se vertió sobre hielo, se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash ( eOH/CH2CI2 7%) dio el producto deseado (103 mg, 84%).

Ejemplo 97D (1 S)-5-(5-r2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-ilV1 - -¡ndazol-3- ilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato ütilizando el Ejemplo 97C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C . MS (ESI) míe 399 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 3,17 (d, J=7, 12 Hz, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4, 18 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 7,12 (m, 4 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,63 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 8, 18 (m, 4 H) 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,04 (s, 1 H) 11,92 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C23H22N60-2,9 TFA: C, 47,44; H, 3,44; N, 11,53;. Encontrado: C, 47,87; H, 3,49; N, 11,19.

Ejemplo 98 nS)-6-(5 2-Amino-3-nH-indol-3-in-propox¡1-piridin-3-il)-1H-inda7nl-3- j ¡lamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 4-bromo-2-fluorobenzonitr¡Io en lugar de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 97. MS (ESI) m/e 399 ( +H)+; 1H NMR (D SO-d6, 300 MHz) d 3,16 (d, J=5,42 Hz, 2 H) 3,91 (d, J=30,85 Hz, 1 H) 4,19 (s, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 7,07 (m, 2 H) 7,34 (m, 3 H) 7,63 (m, 2 H) 7,71 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 8,17 (s, 4 H) 8,37 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=1,36 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H) 11,93 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C23H22N6C-3,5 TFA: C, 45,18; H, 3,22; N, 10,54, F, 25,01 ; Encontrado: C, 44,83; H, 3,19; N, 10,40, F, 25,01.

Ejemplo 99 2-Amino-A/-rr S)- 1H-indol-3-ilrnetin-2-(5-isoauinolin-6-il-Diridin-^-ilox¡)- etill-acetamida Ejemplo 99A terf-butiléster del ácido 11(1 S 1 -(1H-lndol-3-ilmetiO-2-(5-isoquinolin-6-il- piridin-3-iloxi)- tilcarbamoill-met¡l)-carbámico Una solución del Ejemplo 27C (175 mg, 0,35 mmol), W-Boc- glicina (91 rng, 0,52 mmol), EDC (100 mg), iPr2EtN (0,30 ml_) y D AP (1 0 mg) en CH2CI2 (7 ml_) se agitó a temperatura ambiente dura nte la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice con metanol/CH2CI2 3% para dar el producto deseado (112 mg, 58%).

Ejemplo 99B 2-Am¡no-A/-r(1 SV1 -(1 H-¡ndol-3-ilmetin-2-(5-isoa üinolin-6-il-pir¡din-3-iloxi)- etill-acetamida El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 99A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 452 (M+H)+; 1 H N MR (D SO-d6, 300 MHz) 5 ppm 3,07 (m, 2 H) 3,58 (m, 2 H) 4,22 (m, 2 H) 4,48 (m, 1 H) 6,97 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8, 14 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,86 (m, 1 H) 7,99 (bs, 2 H) 8, 1 3 (d, J=6, 10 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=8,82, 1 ,70 Hz, 1 H) 8,42 (m, 2 H) 8,51 (s, 1 H) 8,64 (d, J=6, 10 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H) 10,88 (s, 1 H); Anal. Calculado para C27H25N502*2,9 TFA: C, 50,37; H, 3 ,60; N, 8,95;. Encontrado: C, 50,59; H, 3,43; N, 8,83.

Ejemplo 1 00 (2SV2-Amin o-A/-íf S,>-1 -(1 H-indol-3-ilmetin-2-(5-isoauinolin-6-il-piridin-3- iloxO-etill-propionamida El producto deseado se preparó utilizando L-Boc-alanina en lugar de N-Boc-glicina en el Ejemplo 99. MS (ESI) m/e 466 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6, 500 MHz) d 1,36 (d, .7=6,86 Hz, 3 H) 3,09 (m, 2 H) 3,88 (m, 1 H) 4,35 (m, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 6,97 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,66 (d, /=7,80 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,34 (bs, 2 H) 8,47 (dd, J=8,74, 1,56 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=6,74, 1 H) 8,75 (d,| J=6,24, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,01 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H) 10,98 (s, 1 H) Ejemplo 101 2-Dimetilam¡no-A/-rnS)-1-f1H-¡ndol-3-ilmetin-2-(5-isoauinolin-6-il-Diridin-3- iloxi)-et¡n-acetamida El producto deseado se preparó utilizando N,/V-dimetilg!icina en lugar de A-Boc-glicina en el Ejemplo 99A. MS (ESI) m/e 480 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 2,71 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 3,10 (m, 2 H) 3,95 (m, 2 H) 4,40 (m, 2 H) 4,52 (m, 1 H) 6,97 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,50 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,55 (d, .7=6,24 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,34 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H) 11,02 (s, 1 H).

Ejemplo 102 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etüamina I Ejemplo 102A Una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (24,75 g; 1 22 mmol) en Et20 (125mL) a 0 °C se trató con MeMgBr 3,0 M en Et20 (43 mL, 129 mmol), se agitó durante 30 min., se diluyó cuidadosamente con agua y luego se acidificó con HCI (acuoso) 10%. La parte acuosa se extrajo con Et20, se enjuagó sucesivamente con HCI (acuoso) 1 0% , agua, y salmuera , se secó ( gS04), y se evaporó para dar el producto deseado (26,6 g; 99%) de pureza suficiente para llevarse al próximo paso.

Ejemplo 102B 1 -(5-Bromo-2-fluoro-fenin-etanona Una solución del Ejemplo 102A (26,6 g; 121 mmol) y óxido de manganeso (IV) (53 g; 610 mmol) en p-dioxano (500 mL) se calentó a reflujo durante 4 hrs., se enfrió, se filtró a través de Celite®, se evaporó, y se purificó mediante cromatografía flash (5-10% Et20/hexano) para dar el producto deseado como un aceite casi incoloro que solidificó en reposo (20,5 g; 78%).

Eiemolo 1 02C 5-Bromo-3-metil-1 H-indazol Una mezcla de 102B (10 g, 46 mmol) e hidrazina 98% (25 mL) se calentó a reflujo durante 9 horas, y se vertió sobre hielo. El precipitado se recogió y se purificó mediante cromatografía flash (1 : 1 Et20:hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (5,8 g, 60%).

Ejemplo 1 Q2D 3-Metil-5-tri metí lestannani 1-1 H-indazol Una mezcla del Ejemplo 102C (10,08 g, 47,8mmo l), hexametil- di-estaño 2 (18 g, 55mmol) y tetrakis(tr¡fen¡Ifosfina)paladi o (5,5g, 4,8 mmol) en tolueno (100ml) se agitó a 95 °C durante 6h. La me zcla luego se evaporó y el residuo se tomó en acetato de etilo (300 mi), se lavó con^ bicarbonato de sodio saturado (1 00 mi), agua (100 mi) y s almuera (100 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el resid uo se purificó por cromatografía flash en columna de ge! de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1 :4 para dar 1 1 ,2 g del producto deseado (80%). MS: (ESI) miz 409 (M + H)+.

Ejemplo 102E te/t-butiléster del ácido (1 SU 1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-r5-(3-met¡l-1 H- ¡ndazol-5-i0-piridin-3-iloxil-et¡l}-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Eje mplo Ejemplo 102D en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27B.

Ejemplo 102F (1 S)-1 -(1 H- l ndol-3-ilmetil)-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-pir¡din-3-iloxi1- etílamina E l producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 102E en lugar del Ejem plo 27B en el Ejemplo 27C . MS (ESI) m/e 398 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 52,55 (s, 3 H ) 2,79 (dd, J=14,07, 7,29 Hz, 1 H) 2,99 (dd, .7= 14,07, 7,29 1 H) 3,32 (s, 2j H) 3,40 (m, 1 H) 4,03 (m, 2 H) 6,95 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=7 ,80 Hz, 1 H) 7,56 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,26 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,54 (d, .7=2,03 Hz, 1 H) 10,85 (s, 1 H) 12,73 (s, 1 H); Anal. Calculado para C24H23N 502,25 HCI: C, 59,62; H, 5,31 ; N, 14,60; . Encontrado : C, 59,62; H , 5,31 ; N, 14,28.

Ejemplo 103 M S)-1-nH-l ndol-3-ilmet¡n-2--í5-r3-(1 H-pirrol-2-in-1 H-indazol-5-il1-pir¡H in-^- ¡loxü-etilamina Ejemplo 103A Ácido 5-Bromo-2-fluoro-benzoico Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (81 0 mg; 4,0 mmol), NaOH (acuoso) 15% (3 ml_), MeOH (5 ml_), y H202 30% (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. , luego se acid ificó con HCI (acuoso) 10%. El sólido blanco resultante se recogió, se enjuagó con agua, y se secó para dar el producto deseado (670 mg; 77%).

Ejemplo 103B Cloruro de 5-Bromo-2-fluoro-benzoilo Se calentó el Ejemplo 103A (665 mg; 3,0 mmol) en cloruro de tionilo (7 mL) a reflujo durante 2 hrs. , se concentró, y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un aceite incoloro que se continuó tratando sin purificación ulterior.

Ejemplo 103C (5-Bromo-2-fluoro-fenilH1 H-pirrol-2-il)-metanona Una solución de 1 03B (720 mg; 3,0 mmol), y pi rrol (203 mg; 3,0 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (1 0 ml_) a 0 °C se trató por porciones con AICI3, se agitó durante la noche mientras se entibiaba gradualmente hasta temperatura ambiente, se trató con hielo y HCI 1 N , se agitó durante 1 ,5 hrs., y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se enjuagaron con agua y NaHC03 (acuoso) saturado , se secó sobre Na2S04, se concentró,, y se aisló mediante cromatografía flash (10% EtOAc/hexano) para dar el producto deseado como un sólido púrpura (252 mg; 31 %).

Ejemplo 1 03D 5-Bromo-3-(1 H-pirrol-2-il)-1 fí-indazol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 103C en lugar del Ejemplo 102B en el Ejemplo 102C.

Ejemplo 1 Q3E n S -1 -f1 H-lndol-3-ilmetin-2-(5-r3-f1 H-Pirrol-2-in-1 H-indazol-5-¡n-piridin-3- iloxi)-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 103D en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 449 (M+H)+; H NMR (DMSO-dB, 300 MHz) d 3,18 (m, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,20 (dd, J= 10,51 , 5,76 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 6,21 (m, 1 H) 6,86 (m, 2 H) 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7, 10 (t, 7=7,46 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,67 (m, 4 H) 8,15 (bs, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,35 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 11,03 (s, 1 H) 11,38 (s, 1 H) 13,10 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C27H24N602,5 TFA: C, 52,39; H, 3,64; N, 11,46;. Encontrado: C, 52,26; H, 3,67; N, 11 ,39.

Ejemplo 104 I (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-f3-fenil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando bromuro de fenilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. S (ESI) m/e 460 (1VH-H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,17 (m, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,19 (dd, J=10,51, 5,76 Hz, 1 H) 4„38 (m, 1 H) 7,00 (t, J=7, 46 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,44 (d, J=7,12 Hz, 1 H) 7,54 (m, /=7,46, 7,46 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,72 (s, 2 H) 7,76 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,16 (m, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,36 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H) 13,45 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C27H24N603 TFA-2 H20: C, 53,24; H, 4,08; N, 8,87;. Encontrado: C, 52,91; H, 3,68; N, 8,80.

Ejemplo 105 (1S)-2-[5-(3-Ciclopropil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-(1 H-indol-3- ilmetil)-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando bromuro de ciclopropilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 424 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 1,02 (m, 4 H) 2,36 (m, 1 H) 3,15 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,19 (dd, J=10,68, 5,93 Hz, 1 H) 4,37 (dd, ^=10,68, 3,22 Hz, 1 H) 7,01 (t, .7=7,46 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,56 (d, ,7=8,48 Hz, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 7,73 (m, 1 H 8,12 (s, 1 H) 8,19 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=1,36 Hz, 1 H) 11,03 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 12,73 (m, 1 H); Anal. Calculado para C26H2aN50-2,6 TFA: C, 52,05; H, 3,86; N, 9,73;. Encontrado: C, 52,03; H, 3,89; N, 9,69.

Ejemplo 106 (1S)-2-r5-(3-Etil-1H-indazol-5-in-pirid¡n-3-iloxn-1-(1H-indol-3-ilmet¡n- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 412 ( +H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,35 (t, ,7=7,63 Hz, 3 H) 2,99 (q, J=7 , 57 Hz, 2 H) 3,17 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,19 (dd, J=10,85, 6,10 Hz, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 7,01 (t, ,7=7,46 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,63 (m, 3 H) 7,72 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,16 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,04 (d, =2,03 Hz, 1 H) 12,80 (m, 1 H); Anal. Calculado para C25H25h\50'2 TFA: C, 50,76; H, 3,88; N, 9,74;. Encontrado: C, 51,09; H, 3,88; N, 9,66.

Ejemplo 107 MS 1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-(5-r3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1 -indazol-5- ¡n-piridin-3-iloxi}-et¡lam¡na El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando cloruro de A/-metil-2-imidazolilo litio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 464 ( +H)+; H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,18 (m, 2 H) 3,84 (s, 1 H) 4,07 (s, 3j H) 4,20 (dd, J=10,59, 5,98 Hz, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 7,00 (t, J=7,36 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,36 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,31 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,37 (m, 2 H) 7,64 (m, 2 H) 7,72 (s, 2 H) 8,33 (m, 3 H) 8,56 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 11,06 (s, 1 H) 13,56 (s, 1 H).

Ejemplo 08 . (1.t?)-1-MH-lndol-3-ilmetin-2-f5-(3-tiazol-2-il-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando cloruro de 2-tiozolilo litio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 467 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,19 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,22 (dd, J=10,29, 5,93 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J=10,45, 2,65 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,78 (s, 2 H) 7,79 (d, J=3,12 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=3,43 Hz, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 8,38 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,60 (s, 2 H) 11,04 (s, 1 H) 13,74 (s, 1 H) Ejemplo 109 nS)-2-(5-f3nMH-lmidazol-2-il)-1H-indazol-5-il1-Diridin-3-iloxi)-1-(1H-¡ndol- i 3-ilmetin-etilamina Ejemplo 109A tert-butiléster del ácido (1 S)-T1-f 1 --lndol-3-i)metin-2-f 5--G3-G1 -f2- tr¡met¡ls¡lanil-etoximat¡n- H-imidazol-2-ill-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxn- etill-carbámico El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando cloruro de W-[2-trimeti!silanil)etoxi]metil)-2-imidazolilo litio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102 sin realizar el último paso.

Ejemplo 109B ( S)-2-(5-r3-(1H-lmidazol-2-in- H-indazol-5-il1-piridin-3-iloxi -1-f1H-indol- 3-ilmet¡l)-etilamina Una solución del Ejemplo 109A (40 mg; 0,06 mmol) en eOH (4 mL) se trató con HCI conc. (1 ml_) y se calentó a reflujo durante 6 hrs., se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna de C18 con CH3CN/H20 0-100%/TFA 0,1% para dar el producto deseado como sal de trifluoroacetato. MS (ESI) m/e 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,19 (d, J=7,17 Hz, 2 H) 3,86 (s, 1 H) 4,22 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J=10,45, 2,96 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7, 49 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,86 (s, 2 H) 8,26 (bs, 3 H) 8,39 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 11,04 (s, 1 H) 14,36 (s, 1 H) Ejemplo 1 10 n S 1 -(1 H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-¡n- D¡r¡d¡n-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó utilizando cloru ro de 2-j tiofenilo litio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 466 (M + H)+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5ppm 3, 21 (d, J=7,06 ' Hz, 2 H) 3,86 (bs, 1 H) 4,23 (dd, J=10,43, 5,83 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 7,00 (t, J=7,52 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,06 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J=5,22, 3,68 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=2, 15 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=6, 14 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,73 (m, 3 H) 7,91 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,34 (m, 4 H) 8,67 (s, 1 H) 1 1 ,06 (s, 1 H) 13,39 (s, 1 H) Ejemplo 1 1 M S)-1 -(1 /-lndol-3-ilmetil)-2-r5-(3-morfolin-4-il-1 H-indazol-5-¡l)-p¡rid¡n-3- iloxil-etilamina Ejemplo 1 1 1 A 5-Bromo-3-morfolin-4-il- H-¡ndazol La reacción entre Ejemplo 35A y morfolina se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por U. Wrzeciono, K. Majewska, J. Dudzinska-Usarewicz, M. Bernas, Pharmzie, 1986, 41, 472-474.

Ejemplo 1 1 B (1S)-1-nH-lndol-3-ilmetil)-2-r5-(3-morfolin-4-il-1H-indazol-5-il)-Diridin-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 111 A en lugar de 6-bromoisoquinol'ma en el Ejemplo 27. S (ESI) m/e 469 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,16 (d, .7=7,12 Hz, 2 H) 3,35 (m, 4 H) 3,81 (m, 4 H] 3,88 (m, 1 H) 4,19 (dd, .7=10,68, 5,93 Hz, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, /=7,80 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,62 (m, 2 H) 7,72 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,17 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H) 12,21 (s, 1 H); Anal. Calculado para C27H28N602-3,4 TFA: C, 47,41; H, 3,70; N, 9,82;. Encontrado: C, 47,10; H, 3,86; N, 9,95.

Ejemplo 112 (1S)-2-r5-(1.3-Dimet¡l-1H-indazol-5-in-piridin-3-¡loxi1-1-(1H-indol-3-ilmet¡n- etilamina Ejemplo 112A 5-Bromo-1 ,3-dimetil-1 fí-indazol El Ejemplo 102C (500 mg; 2,37 mmol) se agregó a una mezcla de NaH 60% (115 mg; 2,84 mmol) en DMF (10 mL). Luego de 15 min. a temperatura ambiente se agregó yodometano (456 mg; 3,21 mmol) , la reacción se agitó durante 2 hrs luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se evaporó, y se aisló mediante cromatografía flash (1:1 Et20:hexano) para dar el producto deseado (360 mg; 67%).

Ejemplo 112B El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 112A en lugar del Ejemplo 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 412 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 3,18 (m, 2 H) 3,86 (s, 1 H) 4,00^ (s, 3 H) 4,20 (dd, J=10,51, 6,10 Hz, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,80 Hz, 1' H) 7,63 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,73 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,18 (m, 3 H) 8,34 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,04 (s, 1 H); Anal. Calculado para C25H25N502,8 TFA: C, 50,29; H, 3,83; N, 9,58;. Encontrado: C, 50,36; H, 3,84, N, 9,60.

Ejemplo 113 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-r3-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-fenoxi1-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 3-bromofenoI en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 397 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 3,17 (m, 2 H) 3,81 (m, 1 H) 4,09 (dd, J=10,51, 5,76 Hz, 1 H) 4,25 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H) 6,93 (m, 1 H) 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,37 (m, 3 H) 7,52 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,61 (m, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 8,15 (bs, 2 H) 11,03 (s, 1 H) 12,62 (bs, 1 H) Ejemplo 114 nS 1-(1^-lindol-3-ilmetil)-2-{5-r3-(4-metil-piDerazin-1-¡n-1H-¡nclazol-5-¡n- i pirid i n-3-iloxi -et¡ lamina Ejemplo 114A 5-Bromo-3-(4-metil-piperazin-1-¡0-1 -/-indazol La reacción entre Ejemplo 35A y N-metilpiperazina se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por U. Wrzeciono, K. ajewska, J. Dudzinska-Usarewicz, M. Bernas, Pharmzie, 1986, 41, 472-474.

Ejemplo 114B (1SV1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-í5-f3-(4-metil-piperazin-1-in-1H-indazol-5-ill- piridin-3-iloxi)-etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 114A en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 482 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) 5ppm 2,54 (s, 3 H) 2,90 (m, 2 H) 3,21 (m, 4 H) 3,54 (m, 2 H) 3,83 (m, 1 H) 4,06 (m, 2 H) 4,19 (dd, J=10,68, 5,93 Hz, 1 H) 4,35 (dd, J=10,51, 2,71 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,65 (m, 3 H) 8,15 (s, 1 H) 8,21 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,04 (s, 1 H) 12,36 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H3iN70'4,45 TFA: C, 44,81; H, 3,61; N, 9,91;. Encontrado: C, 44,83; H, 3,53, N, 9,97.

Ejemplo 115 M S f5- 5-[2-Amino-3-(1/-/-indol-3-in-DroDOxi1-Diridin-3-il)-1H-indazol-3-in- dimetil-amina Ejemplo 115A (5-Bromo-1H-indazol-3-il)-dimetil-amina La reacción entre Ejemplo 35A y dimetilamina se llevó a cabO| de acuerdo con el procedimiento descrito por U. Wrzeciono, K. Majewska, J. Dudzinska-Usarewicz, M. Bernas, Pharmzie, 1986, 41, 472-474.

Ejemplo 115B f S)-f5-{5-r2-Amino-3-(1H-indol-3-¡n-propoxil-piridin-3-il>-1 -indazol-3-in- dimetil-amina , El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A en lugar de 6-bromoisoquinolina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 427 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,04 (s, 6 H) 3,16 (m, 2 H) 3,86 (s, 1 H) 4,19 (m, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 7,01 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,45 (d, .7=8,82 Hz, 1 H) 7,61 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,17 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=1,36 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H) 12,04 (s, 1 H); Anal. Calculado para 025?26 60·3,5 TFA: C, 46,55; H, 3,60; N, 10,18;. Encontrado: C, 46,71; H, 3,65, N, 10,02.

Ejemplo 116 (1S)-(4-(5-(2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi)-piridin-3-¡n-bencin-fenil- amina Ejemplo 116A ferf-butiléster del ácido (1SH2-r5-(4-Formil-fen¡n-pir¡d¡n-3-i ioxi1-1-(1H- mdol-3-ilmetiD-etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando ácido 4-formilfenilborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico en el Ejemplo 22. S: (ESI) m/z 472 (M + H)+.

Ejemplo 116B ferf-butiléster del ácido (1 SH1-(1 H-lndol-3-ilmet¡n-2-r5-(4-fen¡laminomet¡l- fenil)-piridin-3-iloxil-etil>-carbámico Una solución del Ejemplo 116A (0,03 g, 0,06 mmol) en 2 mL.de eOH se enfrió a 0 C luego se trató con anilina (0,018 g 0,2 mmol), NaBH3CN (0,004 g, 0,06 mmol) y AcOH (1 mi). La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 116C nS)-(4-(5-(r2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-benc¡l)-fenil- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 116B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS: (ESI) (M + H)+ m/z = 449. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,82 (m, 7 H) 4,18 (m, 1 H) 4,32 (d, J=4,06 Hz, 2 H) 6,55 (d, J=32,76 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=7,49 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,49 HZ, 1 H) 7,04 (m, 3 H) 7,18 (m, 1H) 7,29 (d, .7=2,50 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,62 (m, 3 H) 8,31 (bs, 3 H) 8,52 (d, 7=1,56 Hz, 1 H) 11,04 (d, J=1,87 Hz, 1 H) Ejemplo 117 ^ nS)-(4-(5-(2-Arnino-3-i1H-indol-3-il)-proDOXi)-piridin-3-in-fenil')-metanol Ejemplo 117A ferf-butiléster del ácido (1SH2-f5-(4-Hidroximatil-fenil)-piridin-3-iloxi1-1- fenil-et¡l)-carbámico El Ejemplo 116A (0,03 g, 0,06 mmol) se disolvió en 2 mL de eOH y se enfrió a 0 °C, luego se trató con NaBH4. (0,003 g, 0,08 mmol). La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 117B (1S)-(4-(5-(2-Amino-3-(1H-indol-3-¡n-propoxi)-piridin-3-in-fenil)-metanol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 117A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS: (ESI) m/z 374 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) d ppm 3,15 (m, 4 H) 3,72 (m, 1 H) 4,16 (dd, 7=10,29, 5,93 Hz, 1 H) 4,29 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 6,99 (t, 7=7,02 Hz, 1 H) 7,09 (t, 7=7,02 Hz, 1 H) 7,28 (d, 7=2,18 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,11 Hz, 1|H) 7,43 (d, J=8,42 Hz, 2 H) 7,59 (m, 1 H) 7,64 (dd, J=10,61, 8,42 Hz, 3 H) 8,30 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H) Ejemplo 18 MSV2-(5-(4-Fluoro-.fenin- piridin-3-iloxn-1-(1fí-indol-3-ilmeti H-etilamina El producto deseado se preparó utilizando ácido 4-fluorofenilborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico en el Ejemplo 22. MS: (ESI) m/z 362 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppra 3,09 (m, 2 H) 3,17 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 4,12 (dd, J=10,29, 6,24 Hz, 1 H) 4,26 (dd, J=10,29, 3,43 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,26 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,34 (m, 3 H) 7,59 (m, 2 H) 7,74 (m, 2 H) 8,32 (d, 7=2,50 Hz, 1 H) 8,50 (d, 7=1 ,87 Hz, 1 H) 10,97 (s, 1 H).

Ejemplo 119 Ácido HS)-4-í5-(2-Amino-3-(1H-¡ndol-3-il)-propox0-piridin-3-il)-benzoico El producto deseado se preparó utilizando ácido 4-hidroxicarbonilfenilborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico en el Ejemplo 22. MS (ESI) m/z 388 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,17 (m, 1 H) 3,84 (m, 1 H) 4,20 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 7,00 (t, 7=6,86 Hz, 1 H) 7,10 (t, 7=7,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, 7=2,18 Hz, 1 H) 7,38 (d, 7=8,11 Hz, 1 H) 7,63 (d, 7=7,49 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 7,83 (d, 7=8,42 Hz, 1 H) 8,04 (m, 2 H) 8,26 (s, 3 H) 8,38 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,59 (d, 7=1,87 Hz, 1 H) 11,02 (d, 7=1,87 Hz, 1 H) Ejemplo 120 (1 S)-2-f3-Bromo-5-isoquinolin-6-il-fenoxioxn-1 -(1 H-indol-3-ilmetin- etilamina Paso 1 .

Ejemplo 120A ^ tert-butiléster del ácido (2SH1 -(3.5-Dibromo-fenoximatin-2-(1 H-indol-3-in- etill-carbámico Una solución de tert-butiléster del ácido 3,5-dibromo-fenol (1 g, 4, 1 mmol), (2-hidroxi-1 -fenil-etil)- carbámico (1 ,2 g, .4, 1 mmol), y trifenilfosfina (1 ,6 g, 2 mmol) en THF (30 ml_) se agitó a 0 °C d urante 30 min. A la mezcla se agregó una solución de dicarboxilato de di-í-butilo azida (1 ,45 g, 9,2 nrimol) en 5 mi de THF. La mezcla, se dejó entibiar hasta temperatura ambiente luego se agitó a temperatura ambiente durante 20h. El THF se separó por evaporación y el residuo se tomó en acetato de etilo (75 mi), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mi) agua (50 mi) y salmuera (50 mi). El acetato de etilo se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solventes acetato de etilo/hexano de 1 :4 a 1 : 1 . Se recuperó 1 ,33 g de producto (64 %).

Ejemplo 120B ferf-butiléster del ácido (2S)-H -(3-Bromo-5-isoquinolin-6-il-fenoximatil)-2- (1 H-indol-3-in-etill-carbámico Una solución del Ejemplo 120A precedente (0,6 g , 01 , 1 mmol) y 6-trimetilestannanil-isoquinolina (0,26 g, 1 mmol) en 5 ml_ de DMF se trató con Pd2(dba)3 (0, 1 g, 0, 1 mmol), P(o-tol) 3 (0,07 g, 0,2 rnmol), y TEA (0,3 mL, 2,3 mmol). La reacción se calentó a 95 °C durante 6 , 5 h , luego se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (75 mi), se lavó con b i carbonato de sodio saturado (50 mi) agua (50 mi) y salmuera (50 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solventes acetato de etilo/hexano de 1 :4 a 1 : 1 . 0,2 g de producto (30 %). S (ESI) m/z 572 (M + H)+.

Ejemplo 120C (1 S)-2-(3-Bromo-5-isoauinolin-6-il-fenoxioxn-1 -(1 fí-indol-3-ilmetin- , etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 120B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 472 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,87 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 3 ,00 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 3,47 (m, 2 H) 3,99 (dd, J=9,67, 6,24 Hz, 1 H) 4,07 (d, J=4,37 Hz, 1 H) 6,96 (t, .7=7,02 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,22 (d , J=2, 18 Hz, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,35 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 7,41 (m, 1 H) 7,58 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,89 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,00 (dd, =8,42 , 1 ,87 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,54 (d, J=5,62 Hz, 1 H ) 9,35 (s, 1 H) 10,87 (s, 1 H) Ejemplo 121 N4-(3-(5-(2-Amino-3-(1 H-indol-3-¡l)-propoxil-p¡ridin-3-il)-fen¡n-Dirimidin- 2,4-diamina Ejemplo 121 A ferf-butiléster del ácido (1 SH2-í5-(3-Amino-feniO-piridin-3-iloxr|- -(1 H- indol-3-ilmetil)-etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando ácido 3-aminofenilborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico en el Ejemplo 22.

Ejemplo 121 B ferf-butiléster del ácido (1 S)-r2-(5-r3-(2-Amino-pirimidin-4-ilamino)-fen¡n- piridin-3-ilox¡)-1 -(1 / -indol-3-¡lmetil)-etin-carbám¡co Una mezcla del Ejemplo 121 A (0,07 g, 0, 153 mmol) y 4-cloro-2-pirimidinilamina (0,021 g, 0, 163 mmol) se disolvió en EtOH (1 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche luego se enfrió y se evaporó. El producto se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 121 C ferf-butiléster del ácido (1 SH2-r5-(3-Am¡no-feniD-piridin-3-ilox¡l-i -(1 /-/- indol-3-ilmetil)-etin-carbám¡co El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 121 B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 452 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3, 17 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 3,97 (s, 1 H) 4,19 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 6,35 (d, J=6,86 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,10 (m, 1| H) 7,29 (d, .7=2,18 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,52 (m, J=7,80 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,88 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=4,37 Hz, 2 H) 8,38 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 10,73 (s, 1 H) 11,02 (d, J=1,87 Hz, 1 H). i Ejemplo 122 (1S)-3-(2-Am¡no-3-(1H-indol-3-¡n-propoxi)-5-isoquinolin-6-il- fenilamina Ejemplo 22A ferf-butiléster del ácido (1SH2-r3-(Benzhidriliden-amino)-5-isoquinolin-6-il- fenoxi1-1-(1H-indol-3-ilmetin-etin-carbámico Una solución del Ejemplo 120B (0,165 g, 0,29. mmol) y benzofenona imina (0,1 mL, 0,6 mmol) en 5.mL de tolueno se trató con Pd2dba3 (0,026 g, 0,028 mmol), BINAP (0,036 g, 0,058 mmol) y f-butóxido de sodio (0,042 g, 0,44 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante la noche y luego a 95 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite. El residuo se purificó, por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1. Se recuperó 0,175 g de producto (90 %). MS (ESI) m/z 673 (M + H)+.

Ejemplo 122B (1S)-3-(2-Am¡no-3-(1H-indol-3-¡n-propoxi)-5-isoauinolin-6-il-fenilamina Una solución del Ejemplo 122A (0,175 g, 0,26 mmol) en 2 mL de THF se enfrió a 0 C luego se trató con 1 mL de HCI 3N. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 5 minutos, luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatog rafía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 10 % e n cloruro de metileno. Se recuperó 0,029 g de producto (23 %). MS (ESI) m/z 408 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,20 (m, 2 H) 3,77 (m, 1 H) 4, 1 2 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 4,21 (d, J=3,43 Hz, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 6,86 (m, 1 H)| 6,95 (s, 1 H) 7,01 (m, 1 H) 7,08 (d, .7=7, 18 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=2^ 8 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8, 1 3 (d, =8,73 Hz, i ' H) 8,38 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,52 (m, 3 H) 8,65 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 1 1 ,06 (d, J=1 , 87 Hz, 1 H) Ejemplo 123 . ferf-butiléster del ácido 4-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-il)-piperaz¡na-1 - carboxílico Ejemplo 123A ferf-butiléster del ácido 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico Una solución de 3,5-dibromo-piridina (12,8 g, 68,8 mmol) y tert butiléster del ácido piperazin-1 -carboxílico (10 g, 42,4 mmol) en 200 mL de dioxano se trató con Pd2(dba)3 (5 g, 5,5 mmol), 2-(di-íbutil-fosfino)bifenilo (4 g, 1 3,4 mmol), y í-butóxido de sodio (7,2 g, 75 mmol). La reacción se calentó a 95 C durante 8 h, luego se enfrió y se filtró a través de celjte. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de eti lo/hexano 1 :4 a acetato de etilo 100 % . Se recuperó 2,9 g de producto (20 ?>). MS (ESI) m/z 344 (M + H)+.

Ejemplo 123B ferf-butiléster del ácido 4-(5-lsoquinolin-6-¡l-piridin-3-in-pip erazina-1 - carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 123A en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 123B. MS (ESI) m/z 408 (M + H)+; 1 H N R (500 MHz, CLORO FORM-D) d ppm 1 ,50 (m, 9 H) 3,29 ( m, 4 H) 3,65 (m, 4 H) 7,46 (m, 1 H) 7,72 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 7,83 (d, .7= 1 ,87 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,09 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,46 (d, J= 1 ,87 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H).

Ejemplo 124 6-(5-Piperazin-1 -il-piridin-3-in-isoau i nolina El producto deseado se preparó utilizando el Ej emplo 123 en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 291 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, Solvente) ppm 3,47 (m, 4 H) 3,79 (m, 4 H) 8,30 (m, 1 H) 8,39 (dd, J=8,58, 1 ,72 Hz, 1 H) 8,49 (d , J=6,55 Hz, 1 H) 8 , 57 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,63 (m, 2 H) 8,70 (m, 2 H) 9,78 (s, 1 H).

Ejemplo 125 ((2S)-2-Amino-5-(5-(2-am¡no-3-(1 H-¡ndol-3-¡n-propoxi)-D¡ridin-3-¡n-fenil-(3- cloro-fenil-metanona El compuesto del título se preparó utilizando 2-amino-5-yodo-3'-cloro benzofenona en lugar del Ejemplo 32A en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/z 291 ( + H)+; H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 3,15 (m, 2 H) 3,81 (m, 1 H) 4,11 (m, 1 H) 4,26 (m, 1 H) 7,00 (m, 2 H) 7,09 (m, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,39 (m, 2 H) 7,60 (m, 4 H) 8,21 (m, 1 H) 8,32 (m, 3 H) 11, 07 (m, 1 H).

Ejemplo 126 MSVA/6-f3-(5-(2-Amino-3-Mr-indol-3-il^propoxi)-piridin-3-in-fenil 9H- j purin-2.6-diamina El compuesto del título se preparó utilizando 6-CIoro-9H-purin-2-ilamina en lugar de 4-cloro-2-pirimidinilamina en el Ejemplo 121. MS (ESI) m/z 492 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d-ppm 3,18 (d, J=8,29 Hz, 2 H) 3,83 (m, 1 H) 4,01 (m, 1 H) 4,19 (m, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 7,01 (m, 2 H) 7,09 (t, J=7,06 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,38 (d, 7=8,29 Hz, 1 H) 7,63 (m, 2 H) 8,18 (s, 2 H) 8,30 {m, 2 H) 8,35 (d, 7=2,45 Hz, 1 H) 8,56 (d, 7=1,84 Hz, 1 H) 11,02 (s, 1 H).

Ejemplo 127 (3-(5-((2S)-2-Am¡no-3-(1H-¡ndol-3-in-propoxi)-pir¡din-3-il)-fen¡n-pirimidin- 2il-amina El compuesto del título se preparó utilizando 2-cloropirimidina en lugar de 4-cloro-2-p¡rimldlnilamina en el Ejemplo 121. MS (ESI) m/z 437 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,17 (d, 7=5,30 Hz, 1 H) 4,06 (q, 7=5,30 Hz, 5 H) 6,86 (t, 7=4,84 Hz, 2 H) 6,96 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,26 (m, 1 H) 7,34 (d, 7=8,11 Hz, 1 H) 7,40 (t, 7=7,96 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,85 (m, 2 H) 8,07 (t, 7=1,72 Hz, 1 H) 8,30 (d, 7=2,50 Hz, 1 H) 8,44 (d, 7=1,87 Hz, 1 H) 8,50 (d, 7=4,68 Hz, 2 H) 9,68 (s, 1 H) 10,85 (s, 1 H).

Ejemplo 128 (3-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-piridin-3-in-fen ih-t¡azol-2il- amina El compuesto del título se preparó utilizando 2-clorotiazol en i lugar de 4-cloro-2-pirimidinilamina en el Ejemplo 1 21 . MS ( ESI) m/z 442 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3, 16 (m, 3 H) 4, 16 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 6,94 (d, J=3,74 Hz, 1 H) 7,01 (m, 1 ?) 7,10 (m, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,28 (dd, J=7,96, 2,96 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,42 (d, 7=7,80 Hz, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,62 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8, 14 (s, 2 H) 8,35 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=1 ,87 Hz, 1 H) 1 0,31 (s, 1 H) 1 1 ,01 (s, 1 H), Ejemplo 129 /V-(3-(5-fC2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-piridin-3-in-fenin- acetamida Ejemplo 129A ferí-butiléster del ácido (1 SH2-í5-(3-Acetilamino-fenil)-pirid¡n-3-iloxn-1 - M H-indol-3-ilmetiD-et¡H-carbámico El Ejemplo 121A (0,05 g, 0, 1 1 mmol) se tomó en cloruro de metileno (1 ,5 tnL) y se trató con anhídrido acético (0,2 mL, 2,1 mmol) y trietilamina (0, 1 mL, 0,77 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se lavó con agua (1 5 mL) y salmuera (15 ml_). La mezcla se evaporó y se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 129B /v-(3-(5-(Y2S)-2-Amino-3-(1 H-indo[-3-¡l)-propoxi)-piridin-3- il)-fen¡n- acetamida I El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 129A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 401 (M + H)+; 1 H ' NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,07 (m, 3 H) 3, 16 (m, 3 H) 4, 16 (m, 1 H) 4,33 (m, 1 H) 7,01 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,38 (m, 3 H) 7,55 (m, 2 H) 7,62 (m, 1 H) 7,99 (m, 1 H) 8, 14 (m, 2 H) 8,35 (m, 1 H) 8,48 (m , 1 H) 10,06 (m, 1 H) 1 1 ,01 (m, 1 H).

Ejemplo 130 6-(5-(4-( 1 H-lndol-3-ilmetil)-p¡peraz¡n-1 -il)-pirid¡n-3-¡n-isoquinolina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 124 en lugar de anilina, y 3-formilindol en lugar del Ejemplo 1 16A en el Ejemplo 1 16B. MS (ESI) (m/z 420M + H)+; H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,89 (s, 2 H) 2,50 (m, 4 H) 2,60 (m, 4 H) 7,02 (m, 2 H) 7,27 (d, J=2,46 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,87 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=8,59, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,34 (m, 2 H) 8,44 (d , J=1 ,84 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 10,93 (s, 1 H).

Ejemplo 131 Ácido 3-((2S),-2-Amino-3-(1 H-indol-3-¡0-propox0-5-isoaui no lin-6-i l-benzoico i Ejemplo 131A Ácido 3-r(2S)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-i0-propoxi1-5- isoQuinolín-6-il-benzoico Una solución del Ejemplo 120 (0,2 g, 0,3 mmol) 6 ml_ de DMF se trató con Pd(dppf)2CI2 (0,039 g, 0,07 mmol), Pd(OAc)2 (0,016 g, 0,07 mmol), hidróxido de amonio (0,15 mL), y trietilamina (0,5 ml_, 3,9 mmol). La reacción se calentó a 80 °C luego de burbujear CO durante 30 minutos. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche, luego se enfrió, se neutralizó con HCI y se lavó con acetato de etilo. El agua se separó por evaporación para dar el producto. MS (ESI) m/z 538 (M + H)+.

Ejemplo 131B Ácido 3-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propox0-5-isoquinolin-6-il-benzoico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 131A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 438 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,14 (m, 3 H) 4,20 (m, 1 H) 4,35 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 7,02 (m, 1 H) 7,09 (d, =8,11 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,63 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,11 (m, 2 H) 8,18 (s, 3 H) 8,36 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,61 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 9,53 (s, 1 H) 11,02 (d, J=1,56 Hz, 1 H).

Ejemplo 132 4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenilamina | El producto deseado se preparó utilizando ácido 4-aminofenilborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico en el Ejemplo 22. MS (ESI) m/z 359 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,16 (m, 2 H),3,90 (d, J=63,33 Hz, 3 H) 4,16 (dd, J=10,61, 6,24 Hz, 1 H) 4,33 (m, 1 H) 6,77 (d, J=8,42 Hz, 1 H) .7,01 (m, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,29 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,61 (m, 2 H) 8,17 (s, 2?) 8,24 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,50 (d,' J=1,56 Hz, 1 H) 11,02 (s, 1 H).

Ejemplo 133 /Vr-(4-(5-(f2S)-2-Amino-3-(1fí-indol-3-¡n-propoxn-piridin-3-in-fenil)- acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 132 en lugar del Ejemplo 121A en el Ejemplo 129. MS (ESI) m/z 401 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,17 (d, J=6,86 Hz, 5 H) 4,18 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 4,32 (d, J=3,12 Hz, 1 H) 7,01 (m, 1 H) 7,09 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,65 (m, 4 H) 8,28 (m, 4 H) 8,51 (d, J=^,25 Hz, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 11,03 (d, J=1,25 Hz, 1 H).

Eiemplo 134 /V6-(4-(5-(f2S 2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxiVpiridin-3-in-fenin-9/-- purina-2.6-diamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 132 en lugar del Ejemplo 121A en el Ejemplo 126. MS (ESI) m/z 492 (M + H)*; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8ppm 2,51 (m, 3 H) 3,16 (t, J=7, 49 Hz, 1 H) 3,91 (d, J=53,97 Hz, 2 H) 4,19 (dd, =10,76, 6,08 Hz, 1 H) 4,35 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 7,74 (d, =8,73 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=3,74 Hz, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,34 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 11,03 (d, J=1,87 Hz, 1 H).

Ejemplo 135 A/4-(4-(5-<,<,2SV2-Am¡no-3-(1H-¡ndol-3-¡n-propoxi p¡ridin-3-¡n-fen¡n- pirimidin-2.4-diamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 132 en . lugar del Ejemplo 121 A en el Ejemplo 121. MS (ESI) m/z 452 ( + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 3,16 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,86 (m, 2 H) 4,18 (m, 1 H) 4,33 (d, J=3,12 Hz, 1 H) 6,35 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,01 (t, .7=7,33 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=4,52, 2,03 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=8,73 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=7,49 Hz, 2 H) 8,20 (s, 3 H) 8,34 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,56 (d, ^=1,87 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H) 11,02 (d, J=1, 87 Hz, 1 H).

Ejemplo 1 36 (4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-piridin-3-¡n-fen in-p¡r¡mid¡n-2- il-amina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 132 en lugar del Ejemplo 121 A en el Ejemplo 127. MS (ESI) m/z 437 (M + H)+; 1 H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 2,94 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 3, 17 (d, J=3,74 Hz, 1 H) 3,55 (m, 1 H) 4,04 (dd, J=9,83, 6,40 Hz, 1 H) 4, 16 (dd, J=9,98, 4,06 Hz, 1 H) 6,88 (t, J=4,84 Hz, 1 H) 6,98 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,08 (t, .7=7,64 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,36 (d, =8, 1 1 Hz, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,73 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 8,25 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H) 8,52 (d , J=4,99 Hz, 2 H) 9,78 (s, 1 H).

Ejemplo 137 3-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propox¡)-5-isoquinolin-6-il-benzonitrilo Ejemplo 137A ferf-butiléster del ácido (1 SH2-(3-Ciano-5-isoauinolin-6-il-fenoxn-1 -(1 H- indol-3-ilmetiD-etin-carbámico U na solución del Ejemplo 1 20 (0, 15 g, 0,3 mmol) 3 ml_ de dioxano y 1 rnL de DMF se trató con Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol), y cianuro de 2jinc (0,037 g, 0,3 mmol). La reacción se calentó a 95 PC durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1. Se recuperó 0,108 g de producto (79 %). S (ESI) m/z 519 (M + H)+. I Ejemplo 137B 3-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-5-isoquinol¡n-6-il-benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 137A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/z 419 (M + H)+; 1H N (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,95 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 3,05 (dd, ^=14,35, 7,18, Hz, 1 H) 3,57 (m, 1 H) 4,07 (m, 1 H) 4,16 (d, J=4,06 Hz, 1 H) 6,96 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,58 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,87 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,04 (dd, J=8,58, 1,72 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,55 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H) 10,91 (s, 1 H).

Ejemplo 138 5'-Benciloxi-5-isoquinolin-6-il-(3.3')bipirid¡n¡lo_ Ejemplo 138A 6-(5-Bromo-pir¡din-3-il)-isoquinolina El compuesto del título se preparó utilizando 3,5- dibromopiridina en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B.

Ejemplo 138B 3-Benciloxi-5-trimetilestannanil-piridina El compuesto del título se preparó utilizando 3-benciloxi-5-bromopiridina en lugar de 6-bromoisoquinollna en el Ejemplo 27A. ^ Ejemplo 138C 5'-Bencilox¡-5-¡soquinolin-6-il-(3,3')bipiridinilo El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 138 A en lugar del Ejemplo 2A, Ejemplo 138B en lugar del Ejemplo 27 A en el Ejemplo 27B. MS (ESI) m/z 390 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5,35 (s, 2 H) 7,38 (d, J=7,36 Hz, 1 H) 7,44 (t, 7=7,21 Hz, 2 H) 7,53 (d, 7=6,75 Hz, 2 H) 8,11 (m, 1 H) 8,32 (d, 7=6,14 Hz, 1 H) 8,50 (m, 2 H) 8,57 (m, 1 H) 8,70 (d, 7=6,14 Hz, 1 H) 8,74 (t, 7=2,15 Hz, 1 H) 8,79 (m, 2 H) 9,14 (d, 7=2,15 Hz, 1 H) 9,22 (d, 7=1,84 Hz, 1 H) 9,76 (s, 1 H).

Ejemplo 140 (7-(5-((2S 2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-piridin-3-¡n-PÍrido(2.3- d)pirimidin-4-in-fenil-aminá Ejemplo 140A Ácido 2-Amino-6-cloro-nicotínico U na mezcla de ácido 2,6-dicloro-nicotínico ( 17,77 g, 92,6 mmol) en amoníaco acuoso concentrado (173 ml_) a 200 psi , se calentó a 130 °C durarjite 24 h. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en ag ua (200 mL) y se neutralizó con HCI conc. Y luego se extrajo en éter (200 mi). El éter se separó por evaporación para dar 12 g de product o (75 %). MS (DCI/NH3) m/z .173 (M + 1 )+.

| Ejemplo 140B 2-Amino-6-cloro-nicotinamida A una mezcla del Ejemplo 140A (1 1 ,9 g, 69,2 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (100 mL) se agregó cloruro de tionilo (30 mL , 41 1 mmol) y DMF (catalítico). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y luego se evaporó. El residuo se tomó en éter (200 mL) y se hizo burbujear amoníaco durante 15 min. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se lavó con agua (100 mL) y salmuera (1 O0 mi). El éter se separó por evaporación para dar 9,2 g de producto (78 %). MS (DCI/NH3) m/z 172 (M + 1 )+.

Ejemplo 140C 7-Cloro-pirido[2,3-dlpirimidin-4-ol Una mezcla del Ejemplo 140B (1 g, 5,8 mmol) en ortoformato de trietilo (30 mL) se calentó a reflujo durante 6 h y luego se enfrió. Se agregó hexano (150 mL) y el sólido formado se filtró y se lavó con agua y hexano para dar 0,27 g de producto (26 %). MS: (DCI/NH3) m/z = 182 (M + 1 ) Ejemplo 140D 4,7-D¡cloro-piridof2.3-d1pir¡midina ^ Una mezcla del Ejemplo 140C (1 g, 5,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (40 ml_) se calentó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió y se evaporó. El residuo se tomó en acetato de etilo (75 mi) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mi) agua (50 mi) y salmuera (50 mi). El acetato de eti lo se evaporó para dar 0,8 g de producto (73 % ) .

Ejemplo 140E (7-Cloro-piridoí2,3-dlpirimidin-4-il)-feni l-amina U na solución del Ejemplo 140D (0,5 g, 2,5 mmol), y anilina (0,23 mL, 2,5 mmoi) en THF (25 mL) y 2-propanol (2,5 ml_) s e agitó a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 2 d ías. El TH F se separó por evaporación y el residuo se tomó en acetato de etilo (75 mi), se lavó con agu a (50 mi) y salmuera (50 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice , eluyendo con acetato de etilo/hexano 1 : 1 . Se recuperó 0,15 g de producto (23 %). MS (ESI) m/z 390 (M Ejemplo 140F (7-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxn-piridin-3-in-pirido(2.3- d)pirimidin-4-il)-fenil-amina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 140E en lugar de 6-bromoisoquinolína en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/z 257 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,15 (m, 3 H) 3,38 (s, 4 H) 4,06 (dd, J=10,29, 5,93 Hz, 4 H) 4,21 (dd, J=10,45, 2,96 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=7, 18 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7, 18 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=2, 18 Hz, 1 H) 7,35 (m, 4 H) 8,21 (d , J=4,37 Hz, 3 H) 1 1 ,02 (s, 1 H) A-565462,6 Ejemplo 141 (7-(5-((2SV2-Amino-3-(1 H-indol-3-il')-proDoxi )-piridin-3-in-pirido(2.3- d)p¡rimidin-4-iD-etil-amina El compuesto del título se preparó utilizando etilamina en lugar de anilina en el Ejemplo 140. MS (ESI) m/z 440 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1 ,30 (m, 3 H) 3, 19 (m, 2 H) 3,78 (m, 2 H) 4,05 (s, 2 H) 4,21 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J= 10,45, 2,96 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2, 18 Hz, 1 H) 7, 38 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8, 1 5 (s, 1 H) 8 ,24 (d, J=4,06 Hz, 2 H) 8,51 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 9,01 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 1 1 ,03 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H).

A-622026,6 Ejemplo 142 f7-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi)-p¡ridin-3-¡n-pirido(2,3- · d)pirimidin-4-il)-bencil-amina El compuesto del título se preparó utilizando bencilamina en ar de an i lina en el Ejemplo 140. MS (ESI) m/z 502 (M + H)+; 1 H NMR (400 MHz, D SO-D6) 8ppm 3,19 (m, J=6,60, 6,60 Hz, 2 H) 3,89 (m, 1?) 4,22 (dd, J=10,43, 5,52 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 5,00 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 7,00 (m, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,34 (m, 5 H) 7,45 (m, 1 H) 7,62 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 8,17 (m, 1 H) 8,31 (d, J=3,68 Hz, 2 H) 8,54 (m, 2 H) 8,97 (s, 1 H) 9,07 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 9,12 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 10,81 (s, 1 H) 11,05 (d, J=2,15 Hz, 1 H).

A-640684,7 Ejemplo 143 nS)-1-nH-lndol-3-ilmetil)-2-(6-isoauinol¡n-6-¡l-DÍrazin-2-iloxi)-et¡lamina El compuesto del título se preparó utilizando 6-cloro-pirazin-2-ol en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/z 396 (M + H) + ; 1H N R (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,20 (m, 1 H) 3,95 (m, 1 H) 4,52 (m, J=7,36 Hz, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 7,02 (m, J=7,06 Hz, 1 H) 7, 1 (m, J=7,98 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 8,17 (s, 3 H) 8,28 (m, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,62 (m, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 11,05 (s, 1 H).

A-646435,2 Ejemplo 144 (1 S 2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -fenil-etilarnina Ejemplo 144A Tert-butiléster del ácido (1 S)-r2-(5-Bromo-pirídin-3-iloxi)-1 -fenil-etill- carbámico Una solución de tert-butiléster del ácido 5-bromo-piridin-3-ol (0,3 g, 1 ,7 mmol), (2-hidroxi-1 -fenil-etil)- carbámico (0,41g 1 ,7 mmol), y trifenilfosfina (0,52 g, 2 mmol) en THF (15 mL) se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla se agregó una solución dedicarboxilato de di-t-butilazida (0,46 g, 2 mmol) en 5 mi de THF. La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura amb iente durante 20h. El THF se separó por evaporación y el residuo se tomó en acetato de etilo (75 mi), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mi) agua (50 mi) y salmuera (50 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solventes acetato de etilo/hexano de 1 :4 a 1 :2. Se recuperó 0,82 g de una mezcla de producto y dicarboxilato de d¡-tert-butilazida . . MS (ESI) m/z 395 (M + H)+.

Ejemplo 144B (1 S -2-f5-isoquinolin-6-íl-piridin-3-iloxi)-1 -fenil-etilamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 144A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/z 342 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 4,51 (m, J=8,74 Hz, 1 H) 4,57 (m, 1 H) 4,87 (m, 1 H) 7,49 (m, 3 H) 7,63 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,10 (dd, J = 8,73, 1 ,56 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,45 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8,69 (m, 2 H) 8,74 (d, J = 1 , 56 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H).

A-656339,6 Ejemplo 145 (1 S 1 -(1 H-lndol-3-ilmetin-2-(6-(3-metil- H-indazol-5-in-pirazin-2-iloxi^- etilamina El compuesto del título se preparó utilizando 102 C en lugar de 6-bromoisoquínolina en el Ejemplo 143. MS (ESI) m/z 399 (M + H)+; H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 3, 18 (m, 2 H) 3,92 (m, 1 H) 4,47 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 4,70 (m, 1 H) 7,02 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,32 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,75, 1,69 Hz, 1 H) 8,15 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 11,04 (d, J = 1,53 Hz, 1 H). Los siguientes compuestos se realizaron de acuerd o con los procedimientos utilizados en el Ejemplo 27 ó 102, utilizando los N-Boc aminoetanoles protegidos por Boc apropiados.

A-659228,2 Ejemplo 146 í1S)-1-Ciclohexilmetil-2-f5-isoauinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina MS (ESI) m/z 362 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,92 (s, 2 H) 1,24 (m, 3 H) 1,64 (m, 6 H) 3,52 (s, 2 H) 4,23 (dd, J=10,61, 6,55 Hz, 1 H) 4,40 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,91 (m, 1 H) 7,96 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=8,58, 1,72 Hz, 4 H) 8,32 (d, J = 8,73 Hz, 1 H) 8,43 (m, 2 H) 8,59 (m, J=5,62 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H). i A-674563,7 Ejemplo 147 (1S)-1-Bencil-2-(5-(3-metil-1 H-¡ndazol-5-¡D-piridin-3-iloxi)-€ti lamina MS (ESI) m/z 359 ( + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5ppm 2,55 (m, 3 H) 3,05 (m, 1 H) 3,38,(m, 1 H) 3,87 (m, 1 H) 4,12 (dd, J=10,76, 5,77 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,33 m, 4 H) 7,57 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,67 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,21 (s, 2 H)8,31 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 12,74 (s, 1 H).

H A-679219,7 Ejemplo 148 (1S -2-f5-(3- etil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3-¡loxi)-1-fenil-et¡lamina MS (ESI) m/z 345 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (m, 3 H) 4,01 (s, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 4,39 (m, 1 H) 4,57 (m, 1 H) 7,36 (m, 1 H) 7,43 (t, J=7,36 Hz, 2 H) 7,55 (t, J=7,67 Hz, 4 H) 7,70 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,29 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1 ,84 Hz, 1 H) 12,72 (s, 1 H).

A-682487,7 Ejemplo 149 (1S)-2-(5-(3-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡n-p¡rid¡n-3-¡loxiV1-ffinil-etilamina MS (ESI) m/z 365 (M + H)+; 1H N R (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,90 (d, J=14,12 Hz, 2 H) 1,16 (m, 3 H) 1,44 (m, 3 H) 1,69 (m, 3 H) 2,55 (d, J=5,22 Hz, 3 H) 3,37 (m, 3 H) 4,03 (m, 1 H) 4,17 (dd, J=9,97, 4,14 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,71 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 12,73 (s, 1 H).

A-697376,7 Ejemplo 150 4-((2S)-2-Aminn-3-(5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-PÍridin-3-ilox:i^proPin- benzonitrilo MS (ESI) m/z 384 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6ppm 2,55 (s, 3 H) 3,14 (d, J=7,06 Hz, 2 H) 3,94 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=10,74, 5,52 Hz, 1 H) 4,32 (dd, J=10,74, 3,07 Hz, 1 H) 7,57 (t, J=8,13 Hz, 2 H) 7,69 (m, 1 H) 7,73 (t, J=1,99 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=7,98 Hz, 2 H) 8,07 ¡(m, 2 H) 8,32 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,53 Hz, 1 H).

H A-697379,7 Ejemplo 151 nS)-2-(5-(3-Met¡l-1H-indazol-5-¡n-p¡ridin-3-ilox¡)-1-naftalen-2-ilmetil- etilamina MS: (ESI) m/z 409 (M + H)+; 1H NMR (400 MH.Z, DMSO-D6) 5ppm 2,54 (s, 3 H) 3,23 (d, J=7,06 Hz, 2 H) 4,00 (s, 1 H) 4,21 (dd, J=10,74, 5,52 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J = 10,74, 3,07 Hz, 1 H) 7,51 <m, 3 H) 7,56 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=8,59, 1,84 Hz, 1 H) 7,78 (m, 1 H) 7,86 (m, 2 H) 7,91 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,26 (m, 2 H) 8,36 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=1,84 Hz, 1 H).

A-697738,2 Ejemplo 152 4-(f2SV2-Amino-3-(5-isoauinolin-6-il-piridin-3-¡loxi-propin-benzonitrilo MS (ESI) m/z 381 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Sppm 3,16 (m, 2 H) 3,97 (s, 1 H) 4,26 (m, 2 H) 7,56 (d, J=8,29 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,29 Hz, 2 H) 7,90 (m, 1 H) 8,24 (m, 2 H) 8,33 (m, 2 H) 8,48 (m, 2 H) 8,55 (s, 1 H) 8,67 (d, J=6,14 Hz, 1 H) 8,79 (d, J = 1 ,84 Hz, 1 H) 9,67 (s, 1 H).

A-697741 ,2 Ejemplo 153 M S)-2-(5-lsoauinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -naftalen-2-ilmetil ')-etilamina ' MS: (ESI) m/z 406 (M + H)+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,24 (m, 2 H) 4,03 (s, 1 H) 4,31 (m, 2 H) 7,50 (m, 3 H) 7,89 (m, 5 H) 8,22 (m, 2 H) 8,33 (s, 3 H) 8,48 (m, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,66 (m, J=6, 14 Hz, 1 H) 8,78 (d, J = í ,84 Hz, 1 H).

A-703291 ,2 Ejemplo 154 M S)-1 -Bencil-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etila mina MS (ESI) m/z 356 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5ppm 3,05 (m, 2 H) 3,88 (s, 1 H) 4, 16 (dd, J=10,61 , 5,62 Hz, 1 H) 4,32 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,35 (m, 3 H) 7,85 (m, 1 H) 7,99 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8, 12 (dd, J=8,58, 1 ,72 Hz, 1 H) 8,27 (m, 3 H) 8,33 (d, J=8,74 Hz, 1 iH) 8,43 (m, 2 H) 8,60 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,75 (d, J 1 H) 9,47 (s, 1 H).

H A-726437,7 Ejemplo 155 MS)-1-(4-Fluoro-benc¡n-2-f5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridi n-3-ilox¡)- etilamina S (ESI) m/z 377 (M + H)+; 1H NMR (500 HH, DMSO-D6) 5ppm 2,55 (s, 3 H) 3,04 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,14 (dd, J=10,76, 5,77, Hz, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 7,19 (m, J=8,89, 8,89 Hz,,2 H) 7,37 (dd, J=8,58, 5,46 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,74, 1,56 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (s, 3 H) 8,34 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) A-703291,2 Ejemplo 156 (1S)-1-(4-Fluoro-bencilV2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina MS (ESI) m/z 374 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,05 (m, 2 H) 3,88 (s, 1 H) 4,17 (dd, J=10,92, 5,62 Hz, 1 H) 4,34 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,18 (m, 2 H) 7,38 (dd, J=8,58, 5,46 Hz, 2 H) 7,90 (m, 1 H) 8,24 (m, 5 H) 8,47 (d, J=8,73 Hz, 2 H) 8,53 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H).

H , A-733910,7 Ejemplo 157 2-((2S)-2-Amino-3-(5-f3-metil-1H-indazol-5-il)-Diridin-3-iloxi)-DroDil)- benzonitrilo MS (ESI) m/z 384 ( + H)+; 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) 5ppm 2,54 (d, J=4,06 Hz, 3 H) 3,34 (m, 2 H) 4,03 (m, 1 H) 4,11 (dd, J=10,61, 4,99 Hz, 1 H) 4,33 (dd, J=10,92, 3,12 Hz, 1 H) 7,50 <t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,65 (m, 7 H) 7,85 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,37 (s, 2 H) 8,65 (s, 1 H).

A-734322,2 Ejemplo 158 2-((2S)-2-Amino-3-(5-isoquinol¡n-6-il)-pir¡clin-3-iloxi)-propin-benzonitrilo' i MS (ESI) m/z 381 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 3,32 (m, 2 H) 4,04 (m, 1 H) 4,16 (m, 1 H) 4,37 (dd, J=1 0,76, 3,28 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,49 Hz, 1 H) 7,71 (d , J=7,49 Hz, 1 H) 7,84 (m, 2 H) 8,00 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,73, 1 ,87 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,40 (m, 2 H) 8,54 (s, 2 H) 8,60 (d, J=5,61 Hz, 1 H) 8,74 (d, J= 1 ,56 Hz, 1 H) 9,48 (s, 1 H).

A-738508,7 Ejemplo 159 f 1 S)-2-5-(3-met¡l-1 H-indazol-5-¡n-piridin-3-ilox¡)-1 -pirid¡n-4-¡lnrietil-etilam¡na MS (ESI) m/z 360 (M + H)+; 1 H NMR (500 MH1 H N z, DMSO-D6) d ppm 2,50 (s, 3 H) 3,24 (d, J=6,86 Hz, 2 H) 4,05 (m, 1 H) 4, 12 (m, 1 H) 4,25 (m, J=3,43 Hz, 1 H) 7,49 (m, J=4,68 Hz, 2 H) 7,53 (d, J= 1 ,87 Hz, 1 H) 7,59 (m, 1 H) 7,71 (m, 1 H) 7,80 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,30 (d, J=4,06 Hz, 1 H) 8,40 (s, 2 H) 8,78 (m, J=4,99 Hz, 1 H).

Ejemplo 160 (1SV2-(5-isoauinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1-piridin-4-ilmetil- etilamina MS (ESI) m/z 357 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,24 (d, J=7,17 Hz, 1 H) 3,28 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 4,04 <m, 1 H) 4,26 (m, 1 H) 4,40 (d, J=3,43 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=14,66, 6,24 Hz, 3 H) 7,93 (m,| 1 H) 8,26 (m, 2 H) 8,38 (m, 1 H) 8,47 (d, J=2,81 Hz, 2 H) 8,51 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,68 (d, J = 6,24 Hz, 1 H) 8,80 (m, 2 H) 9 ,71 (s, 1 H).

A-740051,7 Ejemplo 161 (1S)-1-(4-Metil-bencin-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il piridin-3-iloxn- etilamina MS (ESI) m/z 373 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5ppm 2,28 (m, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,98 (m, 2 H) 3,81 (s, 1 H) 4,11 (dd, J = 10,45, 6,08 Hz, 1 H) 4,27 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,16 (m, 3 H) 7,21 (m, 1 H) 7,57 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,69 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,21 (m, 3 H) 8,31 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H).

A-741300,2 Ejemplo 162 (1S)-2-(5-l.snqu¡nolín-6-il-piridin-3-iloxi)-1-(4-metil-bencil)-etilamina MS (ESI) m/z 370 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,28 (m, 3 H) 3,01 (m, 2 H) 3,83 (s, 1 H) 4,14 (dd, J=10,76» 5,77 Hz, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 7,18 (m, 6 H) 7,84 (m, 1 H) 7,97 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,58, 1,72 Hz, 1 H) 8,24 (m, 2 H) 8,31 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H) H A-741302,7 Ejemplo 163 (1S)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1-quinolin-3-ilmetil- etilamina MS (ESI) m/z 410 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8ppm 2,56 (m, 3 H) 3,29 (m, 2 H) 4,12 (m, 1 H) 4,29 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=10,76, 3,28 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,66 (m, 2 H) 7,78 (m, 2 H) 7,97 (t, J=7,18 Hz, 2 H) 8,05 (m, 2 H) 8,36 (m, 4 H) 8,91 (m, 2 H) A-741305,2 • ' I Ejemplo 164 f1S)-2-í5-lRnquinol¡n-6-il-piridin-3-¡loxn-1-qu¡nolin-3-ilrTietil-etilamina MS (ESI) m/z 407 (M + H)+; 1H NMR (500 Hz, D SO-D6) d ppm 3,27 (m, 2 H) 4,09 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 4,27 (dd, J = 10,92, 5,62 Hz, 1 H) 4,43 (dd, J = 10,61, 3,43 Hz, 1 H) 5,75 (s, 1 H) 7,62 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 7,86 (m, 1 H) 7,94 (m, 2 H) 8,06 (m, 1 H) 8,30 (m, 5 H) 8,46 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 5,93 Hz, 1 H) 8,74 (m, J = 1,87 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=20,28, 2,18 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H).

A-742710,7 Ejemplo 165 ( R)-1-Be¾ncil-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi)-etilamina MS (ESI) m/z 358 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) ppm 2,49 (s , 3 H) 2,99 (m, 2 H) 3,79 (s, 1 H) 4,07 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,23 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,29 (m, 3 H) 7,51 (d , J = 8,73 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,73, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 8, 00 (s, 1 H) 8, 19 (s, 3 H) 8,26 (m, 1 H) 8,56 (s, 1 H).

A-746444,2 Ejemplo 166 (1 R)-1 -Bencil-2-(5-isoguinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etila mina S (ESl m/z 356) (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,86 (m, 1 H) 2,95 (m, 1 H) 3,58 (m, 1 H) 4,08 (m, 1 H) 4, 18 (m, 1 H) 7,28 (m, 5 H) 7,81 (m, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 8,06 (m, 1 H) 8,25 (m, 1 H) 8,36 (m, 1 H) 8,39 (m, 1 H) 8,55 (m, 1 H) 8,69 (m, 1 H) 9,37 (m, 1 H) A-748632,7 Ejemplo 167 4-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡n-piridin-3-iloxi)-propin-fenol M S (ESI) m/z 374 (M + H)+; H NMR (400 MHz, DM SO-D6) d ppm 2,55 (s , 3 H) 3,50 {m, 8 H) 6,73 (dd, J=8,44, 2,92 Hz, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,69 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,14 (m, 2 H) 8,23 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H).

H A-748633,7 Ejemplo 168 dS)-1-(4-Benciloxi-bencil)-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-i[ oiridin-3-iloxn- etilamina MS m/z 465 (ESI) (M + H)+; 1H NMR (400 ???,· DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3,H) 2,97 (m, 2 H) 3,82 (m, 1 H) 4,13 (m, 1 H) 4,28 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,59 Hz, 3 H) 7,24 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,32 (m, J=7,06 Hz, 1 H) 7,40 (m, 4 H) 7,69 (dd, J=8,75, 1,69 Hz, 1 H) 7,73 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8,19 (m, 3 H) 8,33 (m, J=2,46 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,53 Hz, 1 H).

H A-751256,7 Ejemplo 169 (1S)-1-(3-Metil-bencin-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piriclin-3-iloxn- etilamina MS (ESI) m/z 373 (M + H)+; 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 2,28 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 3,01 (m, 2 H) 4,15 (dd, J=10,92, 5,62 Hz, 1 H) 4,30 (m, J=2,81 Hz, 1 H) 7,11 (m, J=17,0Ó, 7,64 Hz, 3 H) 7,23 (m, J=7,49 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1 H) 7,80 (m, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,26 (s, 3 H) 8,35 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=1,56 Hz, 1 H).

H A-751278,7 Ejemplo 170 (1S)-1-(2-Metil-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-ilVpiridiri-3-iloxiV etilamina MS (ESI) m/z 373 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8ppm 2,30 (d , J=7,80 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,56 (m, 3 H) 3,07 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 3,80 (s, 1 H) 4,12 (dd, J=10,76, 4,84 Hz, 1 H) 4,26 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1 H) 7,19 (m, 4 H) 7,57 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,68 Cdd, J=11,07, 2,03 Hz, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,31 (s, 3 H) 8,62 (s, 1 H).

A-751282,7 Ejemplo 171 (1S)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi)-1-(4-nitro-bencin- etilamina MS (ESI) m/z 404 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) ó pm 2,55 (s, 3 H) 3,19 (m, 2 H) 3,97 (s, 1 H) 4,18 (dd, J=10,92, 5,62 Hz, 1 H) 4,34 (dd, J=10,76, 3,28 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,74 Hz, 1 H) 7,64 (m, J=8,73 Hz, 2 H) 7,69 (dd, J=8,58, 1,72 Hz, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (d, J=8,73 Hz, 2 H) 8,29 (m, 2 H) 8,34 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,25 Hz, 1 H).

H A-755097,7 I Ejemplo 1 72 (1 S)-1 -(4-Metoxi-benc¡n-2-f5-f3-metil-1 H-indazol-5-in-piridi ?-3-????- etilamina S (ESI) m/z 389 (M + H)+; 1 H NMR (500 MH=, DMSO-D6) d ppm 2,56 (s, 3 H) 2,98 (dd, J=15,13, 6,08 Hz, 2 H) 3,73 (ra, 3 H) 3,80 (m, 1 H) 4,16 (dd, J=10,76, 5,77 Hz, 1 H) 4,32 (dd, J=10,61 , 3,12 Hz, 1 H) 6,91 (m, 2 H) 7,21 (dd, J=8,58, 2,65 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=8,73 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=8,73, 1 ,87 Hz, 1 H) 7,84 (m, 1 H) 8, (s, 1 H) 8,28 (m, 2 H) 8,37 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H ), A-757584,7 Ejemplo 173 n SV1 -Bifenil-4-ilmetil-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridi n-3-iloxi)- etilamina MS (ESI) m/z 435 (M + H)÷ ; 1H NMR (500 MH z, DMSO-D6) 5 ppm 2,55 (s , 3 H) 3,10 (m, 2 H) 3,92 (s, 1 H) 4,21 (dd, J=1 0,92, 5,62 Hz, 1 H) 4,36 (dd , J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,44 (m, 4 H) 7,57 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=10,29, 7,80 Hz, 4 H) 7,70 (dd, J=8,73, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,30 (d, J=2,81 Hz, 3 H) 8,37 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=1 ,25 Hz, 1 H).

H A-757602,7 Ejemplo 1 74 (1 S)-2-(5-f3-Metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxn-1 -naftalen-1 -ilmetil- etilamina S (ESI) m/z 409 (M + H) + . H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,44 (dd, J=14,04, 6,86 Hz, 2 H) 3,93 (s, 1 H) 4,17 (dd, J=10,61 , 4,99 Hz, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,59 (m, 3 H) 7,66 (dd, J=8,58, 1 ,72 Hz, 1 H) 7,69 (m, 1 H) 7,89 (dd, J=6,24, 3, 12 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 8,29 <m, 2 H) 8,32 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H).

H A-763516,7 Ejemplo 1 75 (1 SV1-(3-Cloro-bencin-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridi n-3-iioxi)- etilamina lyiS (ESI) m/z 393 (M + H) + ; 'H NMR (500 H-Z, DMSO-D6) 6ppm 2,55 (s, 3 H) 3,06 (d, J=7,49 Hz, 2 H) 3,92 (m, 1 H) ^,16 (m, 1 H) 4,33 (dd, J=10,92, 3,12 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=7,49 Hz, 1 H) 7,37" (m, J=14,51, 7,02 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,70 (dd , J = 8,73, 1,56 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (s, 3 H) 8,34 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 HV.

H A-763977,7 Ejemplo 176 3-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil- H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-Drop¡n- benzonítrilo MS (ESI) m/z 384 (M + H)+; H NMR (500 Hz, D SO-D6) 5 ppm 2,55 (s, 3 H) 3,12 (d, J=7,49 Hz, 2 H) 3,96 (s, 1 H) 4,17 (dd, J=10,76, 5,77 Hz, 1 H) 4,33 (m, 1 H) 7,57 (dd, J=8,11, 6,55 Hz, 2 H) 7,69 (dd, J=8,42, 1,56 Hz, 2 H) 7,76 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (s, 3 H) 8,33 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,64 (d, J= ,56 Hz, 1 H).

H A-764024,7 Ejemplo 177 (1SV1-(3.4-Difluoro-bencin-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-ilVpiridin-3-iloxi etilamina MS (ESI) m/z 395 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,56 (s, 3 H) 3,05 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,90 (m, 1 H) 4,17 (dd^ J=10,92, 5,93 Hz, 1 H) 4,34 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,19 (m, J=2,18 Hz, 1 H) 7,44 (m, 2 H) 7,58 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,73, 1,56 Hz,' 1 H) 7,77 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (s, 3 H) 8,34 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=1,56 Hz, 1 H).

H A-768008,7 Ejemplo 178 (1SV1-(3,4-Dimetoxi-bencin-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi etilamina MS (ESI) m/z 419 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5ppm 2,55 (s, 3 H) 2,98 (m, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 3,82 (s, 1 H) 4,14 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,31 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 6,91 (m, 2 H) 7,57 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,28 (s, 3 H) 8,32 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H).

H A-768009,7 Ejemplo 179 (1S)-1-(3-Fluoro-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxi)- etilamina MS (ESI) m/z 377 (M + H)+; 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,08 (m, 2 H) 3,91 (s, 1 H) 4,15 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,32 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,12 (m, H) 7,20 (m, 2 H) 7,40 (m, 1 H) 7,57 (d., J=8,73 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,42, 1,56 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,29 (s, 3 H) 8,31 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H).

H A-770247,7 Ejemplo 180 MS)-2-(5-(3-metil-1H-¡ridazol-5-il)-piridin-3-iloxi)- 1 -(3-triflunrometil- benciO-etilamina MS (ESI) m/z 427. (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,16 (dd, J=7,33, 2,34 Hz, 2 H) 3,97 (s, 1 H) 4, 16 (dd, J = 10,61 , 5,62 Hz, 1 H) 4,34 (dd, J = 10,76, 3,28 Hz, 1 H) 7,58 Cd. J = 8,42 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,49 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,6Q (dd , J=8,74, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,22 (s , 3 H) 8,33 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H).

H A-770248,7 Ejemplo 181 , íli¾ L4-Etoxi-bencil)-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡I p¡r¡d etilamina MS (ESI) m/z 403 (M + H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,30 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 3,79 (s, 1 H) 3,98 (q, J=6,86 Hz, 2 H) 4,13 (dd, J = 10,76, 5,77 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1 H ) 6,89 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,42 Hz, 2 H) 7,61 (m, J=1 1 ,85 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,73, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8, 18 (s, 3 H) 8,33 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=1 ,56 Hz, 1 H).

H A-771648,7 Ejemplo 182 (1 S)-1-f4-tert-But¡l-benc¡n-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡n-pir¡ din-3-iloxi)- etilamina MS (ESI) m/z 415 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d pm 1,26 (m, 9 H) 2,55 (s, 3 H) 2,80 (dd, J=13,73, 6,86 Hz, 1 H) 2,92 (m, 1 H) 3,55 (m, 1 H) 4,06 (dd, J=9,98, 5,93 Hz, 1 H) 4,15 (m, 1 H) 7,21 (d, J=8,11 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,42 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,69 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) 12,73 (s, 1 H).

H A-772078,7 Ejemplo 183 (1S 1-(4-Metoxi-3-metil-bencil 2-(5-(3-rnetil-1H-indazol-5-in-Diridin-3- iloxi)-etilamina MS (ESI) m/z 403 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,11 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,71 (m, 1 H) 2,83 (dd, J=13,73, 6,86 Hz, 1 H) 3,17 (d, J=3,74 Hz, 2 H) 3,47 (m, 1 H) 3,74 (m, 3 H) 4,07 (m, 2 H) 6,86 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,05 (m, 2 H) 7,56 (m, J=8,73 Hz, 1 H) 7,67 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,27 (d, J=2,81 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 12,72 (s, 1 H).

H A-772635,7 Ejemplo 184 2- 2S)-2-Ammo-3-(5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi)-propil)-4- metil-fenol MS (ESI) m/z 403 (M + H)+; 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) 5ppm 2,18 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,98 (d, J=7,49 Hz, 2 H) 3,73 (d, J=3,74 1 Hz, 3 H) 3,79 (m, 1 H) 4,12 (dd, J = 10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,27 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,17 (s, 3 H) 8,31 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 1,56 Hz, 1 H).

(A-755387) Ejemplo 185 (1S)-1-Metil-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi1-etilamina 1^1 S (ESI) m/e 283 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,32 (d, J=6,T8 Hz 3 H) 2,56 (s, 3 H) 3,66 (m, 1 H) 4,16 (dd, J = 10,51, 7,12 Hz, 1 H) 4,35 (dd, J=10,51, 3,73 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 7,72 (m, 1 H) 7,78 (m, 1 H) 8,01 (m, 2 H) 8,10 (m, 1 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 12,70 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C,sH,8HA0-2,2 TFA: C, 45,95; H, 3,82; N, 10,51;. Encontrado: C, 46,11; H, 3,76; N, 10,55· (A-444277) Ejemplo 186 15 (±)-1-nH-Benzoimidazol-2-ilmetil)-2-f5-isoauinolin-6-il-piridin-3-iioxi). etilamina S (ESI) m/e 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,51 (m, 2 H) 4,32 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 4,55 (m, 1 H) 7,36 (dd, J=6,24, 3,12 Hz, 2 H) 7,68 (dd, J=5,93, 3,12 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,12 20 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=8,58, 1,40 Hz, 1 H) 8,42 (m, 2 H) 8,49 (s, 1 H) 8,64 (d, J=5,93 Hz, 1 H) 8,77 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). '25 (A-475104) Ejemplo 187 f±)-1-( H-lndazol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilarriina MS (ESI) m/e 396 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D SO-D6) S ppm 3,21 (m,,2 H) 3,84 (m, 1 H) 4,21 (dd, J=9,97, 5,98 Hz, 1 H) 4,31 (dd, J=9,97, 5,98 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,21 Hz, 1 H) 7,33 (t, J=7,21 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,80 (m. 2 H) 7,89 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,59, 1,84 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,39 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H) 12,87 (s, 1 H).

(A-757590) Ejemplo 188 (1S)-1-(2-Fluoro-benc¡n-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3-¡lox¡l- etilamina MS (ESI) m/e 377 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm 2,55 (s, 3 Hj 3,11 (d, J=7,12 Hz, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,15 (m, 1 H) 4,31 (dd, J=10,85, 3,39 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,37 (m, 2 H) 7,57 (d, J=9,49 Hz, 1 H) 7,71 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,31 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 1,69 Hz, 1 H) 12,74 (bs, 1 H).

(A-760116) Ejemplo 189 (1S)-1-(2-Cloro-bencil)-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (ESI) m/e 393 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,22 (m, 2 H) 3,89 (m, 1 H) 4,15 (m, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 7,35 (m, 2 H) 7,48 (m, 3 H) 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,70 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,31 (d, J=2,71 Hz, 2 H) 8,64 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 12,84 (bs, 1 H).

(A-760117) Ejemplo 190 1S)-2-|"5-(3- Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil-1-tiofen-2-ilmetil-etilamina MS (ESI) m/e 365 (M+H)+; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,28 (m, 2 H) 3,90 (m, 1 H) 4,20 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 7,03 (m, 2 H) 7,46 (m, 1 H) 7,58 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,09 (S, 1 H) 8,26 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 12,53 (bs, 1 H).

(A-751365) Ejemplo 191 nR)-1-MH-lndnl-3-ilmetil -2-r5-(3-metil- H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- 1 etilamina MS (ESI) m/e 398 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,16 (m, 2 H) 3,86 (cf, J=1,70 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J = 10,51, 6,10 Hz, 1 H) 4,36 (dd, J = 10,85, 3,39 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,65 (m, 5 H) 8,07 (s, 1 H) 8,16 (s, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,63 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 1 ,04 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C24H23N5C-2,9 TFA: C, 49,16; H, 3,59; N, 9,62;. Encontrado: C, 49,36; H, 3,66; N, 9,78.

A-752674,7 Ejemplo 192 1-(4-Cloro-bencil)-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-ilVpiridin-3-iloxi1-etilamina MS (ESI) m/e 393 (M+1)+; H N R (300 MHz, Solvente) d ppm 2,63 (s, 3 H) 3,16 (m, 2 H) 3,98 (m, 1 H) 4,29 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,63 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H) 8,09 (m, 1 H) 8,11 (m, 1 H) 8,42 (br. s., 1 H) 8,73 (br. s., 1 H).

A-768094,0 Ejemplo 193 f1SV2-r5-(3-Met¡l-1H-indazol-5-in-pirid¡n-3-ilox¡1-1-(4-pirrol-1-il-bencil)- etilamina MS (ESI) m/e 424 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, Solvente) d ppm 2,61 (m, 3 H) 3,19 (m, 2 H) 4,10 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 6,27 (t, J=2,03 Hz, 2 H) 7,16 (t, J=2,03 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,48 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,70 (ra, 1 H) 7,94 (m, 1 H) 8,07 (m, 1 H) 8,38 (br. s., 1 H) 8,66 (br. s., 1 H).

A-770737,7 Ejemplo 194 (1 S)-1 -(4-Metil-bencilsulfanilmetin-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-ih-piridin-3- iloxil-etilamina MS (ESI) m/e 419 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, eOH) d ppm 2,26 (s, 3 H) 2,62 (s, 3 H) 2,88 (m, 2 H) 3,67 (m, 1 H) 3,82 (s, 2 H) 4,38 (m, 2 H) 7,18 (m, 6 H) 7,62 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=2,71 , 1 ,70 Hz, 1 H) 8,06 (m, 1 H) 8,30 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H).

A-750982,3 Ejempío 195 riS)-2-r5-(3- etil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-ilox¡1-1 -(2-trifluorometil-benc¡n- etilamina MS m/z 427 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,57 (s, 3 H) 3,30 (m, 2 H) 3,93 (s, 1 H) 4,32 (dd, J=10,85, 5,42 Hz, 1 H) 4,45 (m, 1 H) 7,53 (td, J=8,22, 3,90 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,82, 0,68 Hz, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,77 (m, 2 H) 8, 14 (s, 1 H) 8,23 (d , J=0,68 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,65 (s, 3 H) 8,83 (s, 1 H).

A-754683,3 Ejemplo 196 (1 R)-1-Bencil-3-r5-(3-metil-1 H-indazOl-5-¡0-pir¡din-3-iloxil-Drop¡lamina S m/z 373 (M + H)+;1H NMR (300 MHz, D SO-D6) 5ppm 2,05 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,91 (dd, J=13,73, 8,65 Hz, 1 H) 3,11 (m, 1 H) 3,63 (m, 1 H) 4,^ (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,33 (m, 4 H) 7,61 (dd , J=8,81 , 0,68 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,28 (s , 2 H) 8,47 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H).

A-761612,3 Ejemplo 197 R)-1 -Benc¡l-4-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡l)-piridin-3-ilox¡1-but¡lamina MS m/z 387 (M + H)+; 1 H NMR (300 MHz, DM SO-D6) d ppm 1 ,70 (q, J=7,23 Hz, 2 H) 1 ,91 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,82 (dd, J=13,56, 8,48 Hz, 1 H) 3,06 (dd, J=13,73, 5,26 Hz, 1 H) 3,47 (s, 1 H) 4,27 (m, 2 H) 7,27 (m, 5 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 8,49 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H).

A-761613,3 Ejemplo 198 (1S)-1-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-¡loximatin-3-fen¡l-propilamina MS m/z 373 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,04 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,80 (m, 2 H) 3,57 (m, 1 H) 4,44 (dd, J=10,68, 6,61 Hz, 1 H) 4,59 (m, 1 H) 7,24 (m, 5 H) 7,62 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=8,65, 1,53 Hz, 1 H) 8,27 (s, 2 H) 8,50 (s, 2 H) 8,54 (d, J=2,71 Hz, 1 H)| 8,86 (s, 1 H).

A-43 070,6 Ejemplo 199 (1S 2-(5-lsoquinolin-6-il-pir¡din-3-iloxi)-1-(1-metil- H-¡ndol-3-ilmetin- etilamina sal del ácido trifluoroacético MS (DCI/NH3) m/z 409(M+1)+; 1HN R (500 MHz, MeOD) d ppm 3,28 (m, 1 H) 3,33 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 4,00 (m, 1 H) 4,33 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,46 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,28 (dd, J=8,73, 1,87 Hz, 1 H) 8,49 (m, 2 H) 8,59 (m, 3 H) 8,76 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H).

A-437689,6 Ejemplo 199 nS)-ri-í1H-lndol-3-ilmetil^2-(5-isoauinol¡n-6-il-pir¡din-3-¡loxi)-et¡n-dimetil- amina 1HN R (400 MHz, MeOD) d ppm 3,16 (s, 6 H) 3,44 (m, 2 H) 4,11 (m, 1 H) 4,46 (m, 1 H) 4,55 (m, 1 H) 7,00 (m, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,26 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,81 (m, 1 H) 8,22 (dd, J=8,59, 1,53 Hz, 1 H) 8,42 (m, 2 H) 8,50 (m, 1 H) 8,55 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,61 (m, 1 H) 8,72 (m, 1 H) 9,73 (s, 1 H) A-750069,7 Ejemplo 200 (1S)-1-Ben2orb1tiofen-3-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-D¡ridin-3-iloxil- etilamína MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+1); 1HNMR (400 MHz, MeOD) d ppm 2,62 (s, 3 H) 3,41 (dd, J=14,73, 6,75 Hz, 1 H) 3,50 (dd, J=14,42, 8,59 Hz, 1 H) 4,12 (m, 1 H) 4,32 (dd, J=10,43, 5,22 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J = 10,74, 3,07 Hz, 1 H) 7,40 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H) 7,61 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=8,59, 1,53 Hz, 1 H) 7,91 (m, 3 H) 8,03 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H).

A-759277,2 Ejemplo 201 j MS)-2-f5-(3- etil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxn-1-tiofen-3-ilmetil-etilamina MS (DCI/NHs) m/z 365 (M+1)+; HNMR (500 Hz, eOD) d ppm 2,63 (s, 3H) 3,43 (m, 2 H) 3,98 (m, 1 H) 4,40 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 3 H) 4,52 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=8,42, 3,43 Hz, 1 H) 7,06 (m, 1 H) 7,36 (dd, J=4,99, 1,25 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,73, 1,87 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,21 (m, ? H) 8,47 (brs, 1 H) 8,77 (s, 1 H). , " ¦ · A-713679,21 Ejemplo 202 (1S)-1-Benciloximat¡l-2-(5-ísoquinol¡n-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina Ejemplo 202A tert-butiléster del ácido (1 SH1-Benc¡loximatil-2-(5-bromo-piridin-3-iloxn- etNl-carbámico El producto se preparó utilizando Boc-serinol(Bn) en lugar de BOC-triptofanol en Ejemplo 2A. MS m/z 437, 439 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,37 (s, 9 H) 3,50 (d, J=6, 10 Hz, 2 H) 3,97 (m, 1 H) 4, 1 1 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,99 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,29 (m, 5 H) 7,70 (m, i 1 H) 8,28 (dd, J=4,75, 2,37 Hz, 2 H).

Ejemplo 202B tert-butiléster del ácido (1SH1 -Benciloximatil-2-(5-isoquinolin-6-il-Diridin- 3-iloxi)-etíll-carbámico El producto deseado se preparó utilizando 202A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,38 (s, 9 H) 3,56 (d, J=6, 10 Hz, 2 H) 4,04 (m, 1 H) 4,22 (d, J=5,43 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,05 (d , J=8, 14 Hz, 1 H) 7,28 (m, 5 H) 7,87 (m, 2 H) 8,10 (dd, J=8,65, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,56 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 202C (1S)-1-Benciloximatil-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-eti lamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 202B en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 202. en el Ejemplo 27C. MS m/z 386 (M + 1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,76 (m, 3 H) 3,97 (s, 2 HJ 4,44 (m, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,35 (m, 5 H) 8,00 (m, 1 H) 8,33 (m, 2 H) 8,48 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,68 (d, J = 6,10 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 9,75 (s, 1 H).

H A-750983,3 Ejemplo 203 ( SV1-Benciloximetil-2-f5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxil-etilamina Ejemplo 203A tert-butiléster del ácido 5-Bromo-3-metil-indazol-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 102C (1,0 g; 4,7 mmol), TEA (526 mg; 5,2 mmol), DMAP (200 mg; 1,6 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (1,1 g; 5,0 mmol) en CH3CN (15 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs, se evaporó, y se aisló mediante cromatografía flash (30% Et20/hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (1 ,4 g; 95%).

I Ejemplo 203B tert-butiléster del ácido 3-Metil-5-trimetilestannanil-indazol-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 203A (1 ,35 g; 4,3 mmol), hexametildiestaño (1 ,56 g; 4,8 mmol), y Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol) en tolueno (15 mL) se agitó durante la noche a 85 "C, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (20% Et20/hexano) para dar el producto deseado (1 ,32 g; 77%).

Ejemplo 203C (2S)-5-r5-(3-Benciloxi-2-tert-butoxicarbonilamino-propoxi)-piridin-3-in-3- metil-indazol-1 -carboxílico. tert-butiléster El producto deseado se preparó utilizando 203B en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 202B. S m/z 589 (M + H)+; 1H NM (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,38 (s, 9 H) 1 ,66 (s, 9 H) 2,59 (s, 3 H) 3,32 (m, 1 H) 3,56 (d, J =6,10 Hz, 2 H) 4,20 (d, J=5,76 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,03 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,32 (m, 4 H) 7,78 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,26 (d, J=1,02 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 1,70 Hz, 1 H).

Ejemplo 203D ( S)-1-Benciloximatil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1-etilamina El producto deseado se preparó utilizando 203C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS m/z 389 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm 2,57 (s, 3 H) 3,79 (m, 3 H) 4,51 (m, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 4,90 (br s, 2 H)17,34 (m, 5 H) 7,61 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,81, 1,70 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,52 (m, 2 H) 8,85 (d, J=1,70 Hz, 1 H).

A-682707,0 Ejemplo 204 (1S 2-(5-lsoau¡nolin-6-il-piridin-3-¡loxi)-1-(,naftalen-2-¡loximatil)-etílamina ! Ejemplo 204A tert-butiléster del ácido (1 S)-H -H¡droximatil-2-(5-isoquinolin-6-¡l-piridin-3- ilox'O-etin-carbámico, Al Ejemplo 202B (290 mg, 0,60 mmol) se agregó en forma consecutiva: formato de amonio (377 mg, 5,97 mmol), MeOH (húmedo) (1 5 ml_), y 10% Pd/C (320 mg). La mezcla de reacción resultante se entibió a 70 °C durante 6 días y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se agregaron K2C03 (50 mg) y gel de sílice y los volátiles' se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (2-3-5-7% MeOH/CH2CI2) dio 40 mg (14%) recuperó material de partida y 89 mg (38%) como un sólido ceroso incoloro. Rf = 0,32 (10% MeO H/CH2CI2); H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,38 (s, 9 H) 3,51 (td, J=5 ,76, 2,71 Hz, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4, 19 (m, 2 H) 4,84 (t, J=5,76 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8, 14 Hz, 1 H) 7,89 (m, 2 H) 8, 1 1 (dd, J=8,65, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,56 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 204B tert-butiléster del ácido (1 S)-r2-(5-lsoquinolin-6-il-p¡rid -3-i loxn-1 - (naftalen-2-iloximatiD-etil]-carbámico Se combinaron en un balón de 10 mi 2-Naftol (1 5 mg, 101 µ????), Ejemplo 204A (20 mg, 51 µ????), DBAD (17 mg, 76 µp???), y ???3|· polímero (3 mmol/g) (34 mg, 101 µ????). Se agregó THF (2 m l_) y la mezcla de reacción se agitó 2 días a 23 °C y luego se evaporó en un evaporador rotatorio con gel de sílice. La cromatografía flash (2-3-5-10% MeOH/CH2CI2) dio 19 mg (73%) como un sólido ceroso incoloro . Rf = 0,47 (10% MeOH/CH2CI2); H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,41 (s, 9 H) 4,24 (m, 3 H) 4,37 (m, 2 H) 7,1 9 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 H) 7, 34 (m, 3 H) 7,45 (td, J=7, 54, 1 , 19 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,88 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,10 (dd, J=8,48, 1 ,70 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,40 (m, 2 H) 8,56 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,69 (d , J=1 ,70 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 204C (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(naftalen-2-iloximatin-etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 204B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. LCMS m/z 422 (M+ 1 )+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,54 (dt, J=1 1 ,44, 5,64 Hz, 1 H) 4,23 (m, 4 H) 7,20 (dd, 2,54 Hz, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,45 (ddd , J=8, 05, 6,87, 1 ,36 Hz, 1 H) 7,81 (m, 3 H) 7,88 (m, 2 H) 8,09 (m, 1 H) 8,24 (d, J= 8,48 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8,42 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,67 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H). i Ejemplo 205 (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(piridin-3-iloximati h-etilamina El producto deseado se preparó como sal de tri-TFA utilizando 3-hidroxipiridina en lugar de 2-naftol en el Ejemplo 204. MS m/z 373. ( + 1 )+; 1 H NMR (300 Hz, DMSO-D6) 8ppm 4,1 0 (ni, 1 H) 4,48 (m, 4 H) 7,44 (dd, J=8,65, 4,92 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,96 (t, =2,03 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=6,78 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,65, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=4,75 Hz, 1 H) 8,41 (m, 2 H) ,8,49 (m, 4 H) 8,63 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,79 (d , J= 1 ,70 Hz, H) 9,56 (s, 1 H).

Ejemplo 206 ( S)-2-(5-lsoauinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(guinolin-7-iloximatin-etilam¡na El producto deseado se preparó como sal de ácido trifluoroacético utilizando 7-hidroxiquinolina en lugar de 2-naftol en el Ejemplo 204. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4,24 (m, 4 H) 7,45 (m, 3 H) 7,90 (m, 3 H) 8,09 (dd, J=8,48, 1 ,70 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8,42 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 8,67 (d, .7=1 ,70 Hz, 1 H) 8,73 (dd, J=4,41 , 1 ,70 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 207 (2S)-4-f2-Amino-3-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxn-Dropoxn- benzonitrilo El producto deseado se preparó como sal de ácido trifluoroacético utilizando 4-cianofenol en lugar de 2-naftol en el Ejemplo 204. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 2,27 (br s, 2 H) 3,49 (m, 1 H) 4,18 (m, 4 H) 7,16 (m, 2 H) 7,76 (m, 2 H) 7,86 (dd, J=2,71, 2,03 Hz, 1 )^ 7,89 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,65, 1,86 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,39 (m, 2 H) 8,56 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=1,69 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 208 (2S)-N -(5-í3-metil-1 H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-il)-3-fenil-propan-1.2-diamina i Ejemplo 208A terf-butiléster del ácido (2S)-l1-r(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-rnetiH-2-fenil- etill-carbámico, Una solución del Ejemplo 23B (0,4 g, 2,3 mmoI),tert-butiléster del ácido (1 -formil-2-fenil-etil)-carbámico (0,7g, 2,8 mmol), y Ti(iPrO)4 (10 mi) en CH2CI2 (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se separó por evaporación y el residuo se disolvió en 15 mi de EtOH. La solución se trató con NaBH3CN (0,5 g, 4,9 mmol) y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi). El acetato de etilo se separó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de.gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo/hexano 1:4 a 1:1 para dar 0,28 g de producto (30 %). MS: (ESI) miz 408 ( + H)+.

Ejemplo 208B Ácido (2S1-5-r5-(2-ferf-Butoxicarbonilam¡no-3-fenil-propilamino')-Diridin-3- ( ¡ll-3-metil-indazol-1-carboxílico, terf-butiléster El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 208A en lugar del Ejemplo 202A en el Ejemplo 203C.

Ejemplo 208C í2S)-/V'-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡n-piridin-3-in-3-fenil-propan-1.2-diamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 208B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS: (ESI) m/z .358 (M + H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,56 (d, J=3,74 Hz, 3 H) 3,00 (m, 2 H) 3,42 (d, J=5,30 Hz, 3 H) 6,89 (m, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,35 (m, 3 H) 7,57 (s, 1 H) 7,62 (d, J=4,06 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,07 (m, 1 H) 8,13 (s, 2 H) 8,38 (s, 1 H).

Ejemplo 209 (2S A/-(2-Amino-3-fenil-propil)-A-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-il1- metanosulfonamida Se agregó por goteo Ejemplo 208B (500mg, 0,90mmol) en piridina (8ml) con cloruro de metiisulfonilo (308mg, 2,7mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente y se agitó durante 12hrs. El solvente se eliminó por burbujeo de nitrógeno en el recipiente de reacción. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el producto protegido con Boc, que se desprotegió siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 27C para dar el compuesto del título como sal del ácido trifluoroacético (21,2mg, 4%). MS (DCI/NH3) m/z 436 (M + 1)+; 1HN R (500 MHz, MeOD) d ppm 2,62 (s, 3 H) 2,89 (dd, J=14,35, 9,36 Hz, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 3,05 (dd, 5,62 Hz, 1 H) 3,59 (m, 1 H) 4,06 (d, J=5,93 Hz, 2 H) 7,07 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,18 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,95' (s, 1 H) 8,10 (t, J=1,87 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H).

Ejemplo 210 (2S)-V-(2-Amino-3-fenil-prop¡n-A/-r5-(3-metilr1 -indazol-5-in-DÍridin-3-in- bencensulfonamida El producto deseado se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando cloruro de bencensulfonilo en lugar de cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 209. MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 2,84 (dd, J=14,04, 8,42 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J=14,04, 5,62 Hz, 1 H) 3,45 (m, 1H) 3,78 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,24 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,44 (d, J=0,62 Hz, 1. H) 7,50 (dd, ,7=8,73, 1,56 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,62 (m, 3 H) 7,78 (t, =7,49 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,11 (s, 3 H) 8,25 (d, J=2^8 Hz, 1 H) 8,92 (d, J=1,87 Hz, 1 H).

Ejemplo 2 1 r2S)-A/-(2-Amino-3-fenil-propin-/V-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-in- j benzamida El producto deseado se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando cloruro de benzoilo en lugar d e cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 209. S (DCI/NH3) m/z 462 (M + 1 )+; 1 H NM R (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 2,90 (dd, J=14,04, 9,05 Hz, 1 H) 3,03 (dd, J= 14,04, 5,30 Hz, 1 H) 3,65 (m, ? H) 4,09 (dd, J=1 4,97, 4,06 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J= 14,97, 8,42 Hz, 1 H) 7, 19 (m, 3 H) 7,27 (m, 4 H) 7,33 (m, 2 H) 7,44 (dd, J=8,73, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,86 (m, 1 H) 8,09 (s, 3 H) 8,22 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,69 (d , J=1 ,87 Hz, 1 H).

Ejemplo 212 (2S)-A/-(2-Amino-3-fenil-propil)-A/-r5-(3-metil-1 H-¡ndazol-5-il)-p¡ridin-3-in- · acetamida El producto deseado se preparó como sal del ácido trifluoroacético utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 209. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M + 1 )+; 1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1 ,98 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 2,90 (dd, J=14, 12, 8,90 Hz, 1 H) 3,02 (dd, J= 13,81 , 5,83 Hz, 1 H) 3,68 (m, 1 H) 3,76. (dd, J=1 5,04, 2,46 Hz, 1 H) 4,31 (dd, .7= 15,04, 7,98 Hz, 1 H)7,25-7, 1 1 (m, 6H) 7,64 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,93 s, 1 H) Ejemplo 213 (2S)-3-r2-Amino-3-(1 H-indol-3-ilVpropNiden1-5-isoauinolin-6-il-1 .3-dihidro- indol-2-ona El producto deseado se preparó como sal del ácido trifluoroacético utilizando 5-bromooxindol en lugar de 5-bromo-7 aza-oxindol en el Ejemplo 44. S (DCI/NH3) m/z 431 (M+1)+; HNMR (500 MHz, MeOD) d ppm 3,26 (dd, J=14,35, 9,67 Hz, 1 H) 3,57 (dd, J=14,66, 4,06 Hz, 1 H) 5,05 (dt, J=19,34, 4,06 Hz, 1 H) 6,71 (m, 1 H) 6,83 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 6,85 (m, 1 H) 6,98 (d, J=8,42 Hz, H) 7,03 (m, 1 H) 7,06 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=8,73, 1,87 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=8,11,' 1,56 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8, Hz, 1' H) 7,94 (s, 1 H) 8,18 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 8,31 (d, =8,73 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H). ' Ejemplo 214 , (1 S)-2-f5-lsoauinolin-6-SI-piridin-3-iloxn-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-ilmetil)- etilamina El compuesto del título se preparó como sal del ácido trifluoroacético utilizando 5-bromo-7-azaindol (D. Mazeas, et al., Heterocycles 1990, 50, 1065) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+1)+; HNMR (500 MHz, MeOD) d ppm 3,29 (m, 1 H) 3,33 (dd, J=8,11, 2,81 Hz, 1 H) 4,03 (m, 1 H) 4,36 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=3,12 Hz, 1 H) 7,02 (m, 1 H) 7,1,0 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,45 (s, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H).

Ejemplo 215 etilamina Ejemplo 215A nS)-A/-ri-MH-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoqu¡nolin-6-il-PÍrid¡n-3-ilox¡Vet¡n-2- nitro-bencensulfonamida A una solución del Ejemplo 27 (400mg, 1,01mmol) y DIEA (1,06mL, 6,06mmol) en THF (30ml_) enfriada en un baño de hielo se agregó cloruro de 2-nitrobencilsulfonilo (896mg, 4,04mmol). La reacción se dejó tomar la temperatura ambiente durante 12hrs. La mezcla de reacción se concentró y el aceite crudo resultante se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc/Hex (1:1), EtOAc, y EtOAc/MeOH (20:1) para dar el compuesto del título (267mg, 46%). MS (DCI/NH3) m/z 580(M+1)+.

Ejemplo 215B (1S)-A-ri-MH-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoauinolin-6-il-Piridin-3-iloxi^-etin-/\/- rnetil-2-nitro-bencensulfonamida A una solución del Ejemplo 215A (260mg, 0,45mmol), eOH (16uL, 4,5mmol), y Ph3P (591mg, 2,25mmol) en THF (10mL) en un baño de hielo se agregó por goteo DEAD (392mg, 2,25mmol). La reacción se dejó tomar la temperatura ambiente durante 12hrs. La mezcla de reacción se concentró y el aceite crudo resultante se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc, y EtOAc/MeOH (40:3) para dar el compuesto del título (47mg, 18%). MS (DCI/NH3) m/z 594(M+1 )+.

I Ejemplo 215C (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-MH-pirrolor2.3-i 1piridin-5-il)-piridin-3-iloxil- etilamina Una mezcla del Ejemplo 215B (47mg, 0,08mmol), PhSH (9,7uL, 0,095mmol), y K2C03 (33mg, 0,237mmol) en D F (5mL) se agitó a-temperatura ambiente durante 2hrs. La reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó en HPLC C18 para dar el compuesto del título (34,2mg, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 409(M+1)+; H NMR (500 MHz, MeOD) 5ppm 2,91 (s, 3 H) 2,99 (brs, 1 H) 3,37 (dd, J=14,66, 9,36 Hz, 1 H) 3,43 (dd, J=14,66, 5,93 Hz, 1 H) 3,96 (m, 1 H) 4,38 (dd, J=10,92, 4,37 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J=10,92, 2,81 Hz, 1 H) 6,99 (dt, J=8,11, 0,94 Hz, 1 H) 7,10 (dt, J=8,11, 0,94 Hz, 1 H)7,25 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,29 (dd, J=8,73, 1,87 Hz, 1 H) 8,49 (d, _/=6,55 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,60 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 9,78 (s, 1 H).

Ejemplo 216 riS)-2-(5-r2-(2-Fluoro-piridin-4-il)-vinin-piridin-3-iloxi>-1-(1H-indol-3- ilmetiD-etilamina Ejemplo 216A 2-Fluoro-4-vinilpiridina Una mezcla de 2-fluoro-4-yodoplridina (2,23g, 1 0,0mmol), tributilvinilestaño (3,8g, 12mmol), y Pd2Cl2(PPn3)2 (703mg, 1 ,Ommol) en dioxano (20mL) se calentó bajo nitrógeno a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, se agregaron acetato de etilo (40 mi ) y solución saturada acuosa de KF a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y s lavó con agua, se. secó (MgS04), y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con hexano/acetato de etilo (20: 1 ) para dar el compuesto del título (463mg, 38%). HNMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm ,5,55 (d, J=10,92 Hz, 1 H) 5,99 (d, J=17,47 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J=17,47, 10,61 Hz, 1 H) 6,88 (m, 1 H) 7,17 (dt, J=5,30, 1 ,56 Hz, 1 H) 8, 16 (d, J=5,30 Hz, 1 H).

Ejemplo 216B ferf-butiléster del ácido (1 SM2-f5-r2-í2-Fluoro-Piridin-4-in-vinin-Piridin-3- iloxi -(1 H-indol-3-ilmetil)-etill-carbám¡co, El producto deseado se preparó como una sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 216A en lugar de 4-vin i I pirid iná en el Ejemplo 2 (1 ,067g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 489 (M+1 )+; 1 HNMR (400 MHz, MeOD) d???? .1 ,42 (m, 9 H) 2,98 (m, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 3, 14 (m, 1 H) 4,09 (m, 2 H) 4,25 (m, 1 H) 6,96 (t, J=7,36 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,07 Hz, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,20 (m, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7,45 (m, 2 H) 7,59 (m, 2 H) 8,16 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8, 19 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H).

Ejemplo 217 j (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-r2-f2-metoxi-piridin-4-in-vini ll-oiridin-3- NoxD-etilamina Ejemplo 217A ferf-butiléster del ácido (1 S)-(1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-f2-(2-metoxi- pir¡din-4-il)-vinin-piridin-3-iloxi>-,etil)-carbámico. Una mezcla del Ejemplo 216B ( 00mg, 0t2mmol), NaOMe (25% en MeOH) (1 mL) en MeOH (10ml_) se calentó a reflujo durante 8 hrs. La mezcla se concentró para dar el producto crudo.

Ejemplo 217B n S)-1 -n H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-r2-í2-metoxi-piridin-4-il)-vinin-Diridin-3- iloxil-etilamina Se trató el Ejemplo 217A con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 10 min. después de eliminar el TFA, el producto crudo se purificó en HPLC C18 para dar el compuesto del título (1 01 ,8mg, 69% ). MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+ 1 )+; 1 HNMR (400 MHz, MeOD) d ppm 3,31 (m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 4,00 (m, 1 H) 4,29 (dd, J=10,43, 5,52 Hz, 1 H) 4,41 (dd, J=10,43, 3,07 Hz, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,27 (dd,j J=5,52, 1,23 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=16,26 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=16,57 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,16 (d, J=5,22 Hz, 1 H) 8,40 (brs, 1 H) 8,57 (brs, 1 H).

Ejemplo 218 (1S)-1-(1 y-lndol-3-ilmetin-2-f5-r2-f2-fenoxi-DÍridin-4-¡n-vin¡n-Diridin-3- i iloxi)-etilamina Una mezcla del Ejemplo 216B (50 mg, 0,1 mmol), fenol (94mg, 1,0mmol) y KOH (11,2mg, 0,2mmol) se calentó a 140 C en un frasco sellado durante 2 hrs. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo luego se trató con TFA (1mL) a temperatura ambiente durante 10 min. después de eliminar el TFA, el producto crudo se purificó en HPLC C18 para dar el compuesto del título (4,3mg, 5,3%). MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+1)+; HNMR (400 MHz, MeOD) d ppm 3,30 (m, 1 H) 3,48 (dd, J=13,81, 7,06 Hz, 1 H) 4,00 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=10,43, 5,83 Hz, 1 H) 4,40 (dd, ,7=10,43, 3,07 Hz, 1 H) 7,15-7,01 (m, 5H) 7,26-7,23 (m, 2H) 7,48-7,32 (m, 6H) 7,59 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,87 (m, 1 H) 8,16 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,53 (s, 1 H).

Ejemplo 219 (1S)-2-f5-r2-(2-Bencilsulfanil-pir¡din-4-in-vinil1-piridin-3-iloxi|-1-riH-¡ndol- 3-ilmetil)-etilam¡na El compuesto del título se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando benciltiol en lugar de fenol en el Ejemplo 218. MS (DCI/NH3) m/z 493( +1)+; HNMR (500 MHz, MeOD) d ppm 3,31 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H) 4,00 (m, 1 H) 4,26 (dd, =10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,39 (dd, J=10,61, 3,43 Hz, 1 H) 4,48 (m, 2 H) 7,03 (m, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,27 (m, 6 H) 7,40 (m, 4 H) 7,47 (d, J=16,53 Hz, 1 H) 7,52 (m, 1 H) 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,43 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1H).

Ejemplo 220 r4-(2-{5-r(2S^-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-proDoxi1-piridin-3-il)-vinin-Diridin-2- ¡?-ciclopropil-amina Una mezcla del Ejemplo 216 (100 mg, 0,2 mmol) y ciclopropilamina (1,5mL) se calentó a 125 °C durante 36 hrs. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo luego se trató con TFA (1mL) a temperatura ambiente durante 10 min. después de eliminar el TFA, el producto crudo se purificó en HPLC C18 para dar el compuesto del título (4,1 mg, 3%). MS (DCI/NH3) m/z 426( +1)+; HNMR (50O MHz.MeOD) d ppm 0,74 (m, 2 H) 1,03 (m, 2 H) 2,71 (m, 1 H) 3,29 (m, 1 H) 3,34 (m, 1 H) 4,00 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,39 (dd, =10,61, 3,43 Hz, 1 H) 7,03 (m, J=15,91 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,26 (dd, J=6,86, 1,56 Hz, 1 H) 7,39-7,34 (m, 2H) 7,58 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 7,60 (d, =3,12 Hz, 1 H) 7,83 (m, 1 H) 7,87 (d, J=6,86 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H).

Ejemplo 221 r4-(2-(5-f(2S -2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxil-piridin-3-ill-vinil piridin-2- il1-benc¡l-amina El compuesto del título se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando bencilamina en lugar de cicloprop ilamina en el Ejemplo 220 (38,2mg, 23%). MS (DCI/NH3) m/z 476 (M + 1 ) ; HNMR 1 H N MR (500 MHz, MeOD) d ppm 3,30 (m, 1 H) 3,34 (m, 1 H) 3,99 (m, 1 H) 4,24 (dd, J=10,61 , 5,62 Hz, 1 H) 4,37 (dd , J=10,61 , 3, 12 Hz, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 7,02 (m, 1 H) 7, 10 (m, 1 H) 7, 12 (m, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,41 (m, 3 H)7,39-7,29(m, 4H) 7,57 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 7,59 (m, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,82 (d, J=6,86 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H).

Ejemplo 222 r4-(2-(5-f(2SV2-Amino-3-(1 fí-indol-3-ii)-propoxil-piridin-3-il>-vinin-piridin-2- ill-etil-amina El compuesto del título se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando etilamina en lugar de ciclopropi lamina en el Ejemplo 220 (16mg, 15%). MS (DCI/NH3) m/z 414(M+1 )+; HNMR (400 MHz, MeOD) d ppm1 ,36 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 3,98 (m, 4 H) 4,24 (dd, J=10,43, 5,52 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J=10,74, 3,38 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 7, 12 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7, 18 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,30 (d, J=16,26 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=1 1 ,97 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,77 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,87 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H).

Ejemplo 223 r4-(2-í5-r(2S 2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propox¡1-piridin-3-il>-vinin-piridin-2- ??-metil-amina El compuesto del título se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando metilamina en lugar de ciclopropi lamina en el Ejemplo 220 (11,9mg, 8%). MS (DCI/NH3): m/z 400 (M+lf; HNMR (400 MHz, MeOD) d ppm ppm 3,05 (s, 3 H) 3,32 (m, 2 H) 3,99 (m, 1 H) 4,24 (dd, J=10,43, 5,52 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J=10,74, 3,38 Hz, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,19 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,23 (m, 1 H) 7,31 (d, J=16,57 Hz, 1 Hj 7,39 (d, J=7,36 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7, 06 Hz, 1 H) 7,60 (m^ 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,80 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 8,41 (brs, 1 H) 8,57 (brs, 1 H).

Ejemplo 224 MS 1-(1H-lndol-3-¡lmet¡l)-2- 5-r2-(2-indol-1-¡l-piridin-4-¡n-vinil1-p¡r¡din-3- iloxil-etilamina Una mezcla del Ejemplo 216 (100 mg, 0,2 mmol), indol (48mg, 0,4mmol), y NaH (60%) (29mg, 0,72mmol) en DMF (5mL) se calentó a 125 °C durante 1,5 hrs. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo luego se trató con TFA (1mL) a temperatura ambiente durante 10 rnin. Después de eliminar el TFA, el producto crudo se purificó en HPLC C18 para dar el compuesto del título (8,1mg, 5%). MS (DCI/NH3) m/z 486( +1)+; 1HNMR (500 MHz, MeOD) d???? 3,29 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H) 4,00 (m, 1 H) 4,26 (dd, 7=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,39 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=3,43 Hz, 1 H) 7,05 (rri, 1 H) 7,11-7,18 (m, 2H) 7,24 (s, 1H) 7,26 (m, 1H) 7,63-7,38 (m, 6H) 7,75 (m, 1 H) 7,80 (m, 1 H) 7,84 (d, J=3,43 Hz, 1 H) 8,22 (dd, J=8,42, 0,62 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,53 (s, 1 H).

I Ejemplo 225 (+)-2-í5-(3-Metil-1H-indazol-5-¡n-p¡r¡din-3-ilox¡l-1-(2-metil-1 H-indol-3- ilmetiO-etilamina Ejemplo 225A etiléster del ácido 3-Bromo-2-hidroxiimino-propióni co i Se agregó bromopiruvato de etilo (5,0 mL, 39,8 mmol) a clorhidrato de hidroxiiamina (2,52 g, 36,2 mmol) en H20 (10 mL) y CHCI3 (10 mL). La mezcla de reacción se tapó y agitó durante la noche a 23 °C después de lo cual se agregaronCH2CI2 y H20, las capas se separaron, los materiales orgánicos se secaron sobre Na2S04, y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio para dar 7,58 g (100%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,26 (t, J=.7,12 Hz, 3 H) 4,20 (s, 2 H) 4,24 (m, 2 H) 13,19 (s, 1 H).

Ejemplo 225B etiléster del ácido2-Hidroxiim¡no-3-(2-met¡l-1H-indol-3-il)-propiónico El compuesto deseado se preparó por un método de referencia (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 1089). A 2-metilindol (1,28 g, 9,76 mmol) y Na2C03 (1,24 g, 11,7 mmol) en CH2CI2 se agregó Ejemplo 225A (2,05 g, 9,76 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a 23 °C después de lo cual se agregó H20, las capas se separaron, y los materiales orgánicos se secaron sobre Na2S04. La cromatografía flash (20-30-50-70% EtOAc/hexanos) dio 1,41 g (56%) como un sólido color verde. f = 0,30 (50% EtOAc/hexanos); MS m/z 261 (M + H)*; H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 , 13 (t, J=7, 12 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,84 (S, 2 H) 4,08 (q, J=7, 12 Hz, 2 H) 6,92 (m, 2 H) 7, 1 9 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H) 12,34 (s, 1 H).

Ejemplo 225C Etiléster del ácido (±)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-(2-metil-1 H-indol-3-il)- j propíónico" El compuesto deseado se preparó por un método de referencia (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 78, y Tet. Le.tt. 1988, p447). Se cortó papel de aluminio (1 , 18 g, 43,8 mmol) en tiras delgadas (1 cm) y largas luego se sumergió una solución acuosa de HgCI2 al 2% (30 s eg cada tira). Cada tira se lavó inmediatamente sucesivamente con H20, MeOH, luego Et20. Cada tira luego se cortó inmediatamente en trozos pequeños (~1 X 0,5 cm) en una solución del Ejemplo 225B (1 , 14 g, 4,38 mmo l) en TH F (60 mL) y H20 (6 mL) que se mantuvo a temperatura ambiente con un baño de agua. La mezcla se agitó vigorosamente a 23 °C. Después de poco tiempo comenzaron a formarse sólidos negros finos y se observó abundante burbujeo. La mezcla de reacción se agitó 3 h, luego se filtró a través de Celite, y la torta de filtrado se lavó con Et20. Todos los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. Se agregó MeOH (50 mL) seguido por Na2C03 (0,51 g, 4,82 mmol) y Boc20 (1 ,00 g, 4,60 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 30 min a 23 °C y luego se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (10-30-40-50% EtOAc/hexanos) dio 1 ,33 g (88%) como un sólido blancuzco. Rf = 0,68 (70% EtOAc/hexanos); MS rn/z 345 (M - H)+; 1H N RpOO MHz, DMS0-D6) 5ppm 1,02 (t, J=7, 12 Hz, 3 H) 1,33 (s\ 9 H) 2,28 (s, 3 H) 3,00 (m, 2 H) 3,97 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,10 (m, 1 H) 6,94 (m, 2 H) 7,14 (d, 7=8,14 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=7,12 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=7,12 Hz, 1 H) 10,73 (s, 1 H).

^ Ejemplo 225D tert-butiléster del ácido í±H2-H¡droxi-1-(2-metil-1H-¡ndol-3-i Imetm-etm- carbámico Al Ejemplo 225C (1,30 g, 3,75 mmol) y CaCl2 (anhidro) (0,83 g, 7,51 mmol) en un balón de 500 mi equipado con un agitador se agregó en forma consecutiva: EtOH (húmedo) (30 ml_), THF (20 mL) y NaBH (0,57 g, 15,0 mmol). La mezcla de reacción turbia resultante se agitó 1 h a 23 °C y luego se vertió sobre ácido cítrico 1M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secó sobre MgS04. Se agregaron gel de sílice y NaHCOjs (100 mg) y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (35-50-60% EtOAc/hexanos) dio 1,08 g (95%) como un sólido blanco. Rf = 0,51 (70% EtOAc/hexanos); MS m/z 303 (M - H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,35 (s, 9 H) 2,31 (s, 3 H) 2,71 (m, 2 H) 3,29 (t, 7=5,42 Hz, 2 H) 3,57 (m, 1 H) 4,54 (t, J=5,42 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 6,92 (m, 2 H) 7,19 (dd, =6,78, 1,02 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,12 Hz, 1 H) 10,64 (s, 1 H).

Ejemplo 225E tert-butiléster del ácido (±H2-(5-Bromo-piridin-3-ilox¡H-(2-metil-1H-indol- 3-ilmetil)-et¡n-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Eje mplo 225D en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 2A. Rf = 0,41 (50% EtOAc/hexanos); MS m/z 460, 462 ( + H)+; H NMR (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 1 ,35 (s, 9 H) 2,30 (s, 3 H) 2,86 (m, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 6, 93 (m, 3 H) 7,21 (d, J=7,80 ??, ? H) 7,46 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 8,13 (dd , J=3,56, 2,20 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J=5,09, 2,03 Hz, 2 H) 10,72 (s , 1 H). j Ejemplo 225F tert-butiléster del ácido (±M1-(2-Metil-1 H-indol-3-Hmeti l)-2-(5- tr¡metilestannanil-piridin-3-iloxi)-etill-carbámico Se combinaron Ejemplo 225D (350 mg, 0,76 mmol) , Pd(PPh3) (88 mg, 0,08 mmol) y hexametildiestaño (300 mg, 0,92 mmol ) en un balón de 25 mi con µ? agitador: La atmósfera del recipiente se evacuó y se reemplazó con argón. Se agregó tolueno (4 ml_) y la mezcl a de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc y gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (30-40-50-60% EtOAc/hexanos dio 294 mg (71 %) como un sólido de color amarillo. Rf = 0,43 (70% EtOAc/hexanos); MS miz 546 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,28 (s, 9 H) 1 ,36 (s, 9 H) 2,30 (s, 3 H) 2,86 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 6,93 (m, 3 H) 7,21 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,33 (d, .7=2,03 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=7, 46 Hz, 1 H) 8, 14 (s, 2 H) 10,72 (s, 1 H). j Ejemplo 225G tert-butiléster del ácido (±H2-i5-(3-Metil-1 H-indazol-5-¡n-piricjin-3-iloxil-1 - (2-metil- ífí-indol-3-¡lmetil)-et¡ll-carbámico Se combinaron bromo-metilindazol (71 mg, 0,33 mmol), Ejemplo 225F (200 mg, 367 mmol), Pd2dba3 (61 mg, 0,7 mmol), y P(o-tol)3 (41 mg, O. ^ mmol) en un balón de 10 mi con un agitador. Se agregó D F (2 mL) y la atmósfera del recipiente se evacuó y se reemplazó con argón dos veces. Se agregó Et3N (0,09 mL, 0,67 mmol) y la mezcl a de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h y luego se enfrió a temperat ura ambiente. Se agregó EtOAc y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó dos veces con H20 y una vez con salmuera. Se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (70-85-100% EtOAc/hexanos) dio 48 mg (28%) como un sólido de color amarillo. Rf = 0,30 (EtOAc); MS m/z 512 (M + H)+; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,36 (s, 9 H) 2,31 (s, 3 H ) 2,54 (s, 3 H) 2,90 (m, 2 H) 4,05 (m, 3 H) 6,93 (m, 3 H) 7,20 (m, 2 H) 7,58 (m, 3 H) 8,06 (s, 1 H) 8,20 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H) 12,72 (s, 1 H).

Ejemplo 225H (±)-2-r5-(3-Metil-1 H-¡ndazol-5-in-piridin-3-iloxil-1 -(2-metil- 1 H-indol-3- ilmetiP-etilamina El compuesto del título se preparó como una sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 225G en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C (31 ,9 mg, 84%). MS m/z 412 (M + H)+; 1 H N MR (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 2,33 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,75 (dd, J=14,4 1 , 6,61 Hz, 1 H) 2,92 (m , 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,99 (m, 2 H) 4,09 (q, J=5,43 Hz, 1 H) 6,89 (m, 1 H) 6, 96 (td, J=7,46, 1 ,02 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,63 (m, 1 H) 7,67 (m , 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,25 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 1 0,75 (s, 1 H) 12,73 (s, 1 H). ¦ Ejemplo 226 7-{5-r(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il)-q uina7olin-P- ¡lamina Ejemplo 226A. 7-Bromo-auínazolin-2-ilamina. El 4-Bromo-2-fluoro-benzaldehído (0,61 g, 3 mmo!), guanidina (1 ,05g, 5,83 mmol) y DMF se calentaron a 140°C durante 2,5 horas. Se agregó 50 mi de agua a la mezcla. El precipitado de color anaranjado se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en HCI 2N . y se filtró. La solución de HCI se neutralizó con hidróxido de amoníaco. El sólido blancuzco se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (91 mg, 14%). S (ESI) m/e 224 (M+1 )+; 1 H N R (300 Hz, D MSO-D6) d ppm 7,00 (br. s. , 2 H) 7,36 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=9,16, 2,37 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 9,09 (br. s., 1 H). j Ejemplo 226B 7-{5-f(2S)-2-Amino-3-( 1 rt-indol-3-ilVpropoxn-piridin-3-il)-q inazolin-'2- ilamina El producto deseado se preparó utilizando el Eje mplo 226A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32 como la sal de tri-TFA. MS m/z 1 1 (M + H)+>| (M - H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,85 (m, 1 H) 3,01 (m, 1 H) 3,32 (m, 1 H) 4,06 (m, 2 H) 6,96 (m, 3 H) 7,05 (m, 1 H) 7,22 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8, 14 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,05 (dd, =8,99, 2,20 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8 , 30 (d, =2,71 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9, 16 (s, 1 H) 1 0,88 (s, 1 H).

Ejemplo 227 2-Fenil-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-6-¡l)-et ¡lamina Ejemplo 227A (2.6-Difluoro-piridin-3-il)-piridin-4-H-metanol A diisopropilamina (9,3 mL, 66,1 mmol) en THF ( 100 mL) a -78 °C se agregó n-BuL¡ (23, 1 mL de una solución 2,5 M en hexanos, 57,8 mmol) por goteo usando una jeringa. Se agregó 2,6-difluoropiridina (5, 0 mL, 55,1 mmol) en THF ( 00 mL) a -78 °C a la solución de L DA preparada en el paso anterior por goteo a través de una cánula para dar una solución de color amarillo verdoso. Se agregó isonicotinaldehído (6,3 mL, 66 , 1 mmol) causando la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético glacial (3,3 mL, 57,8 mmol) . Se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía fl ash (80-100% EtOAc/hexanos-3-5-7% MeOH/EtOAc) dio 8,48 g (69%) de un sólido blancuzco. Rf = 0,38 (5% MeOH/EtOAc); MS m/z 223 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 5,91 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 6,49 (d, .7=4,41 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,31, 2,54 Hz, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 8,19 (m, 1 H) 8,53 (m, 2 H); Encontrado: 223, 221; Anal calculado para CnHsF2 20: C, 59,46; 3,63; N, 12,61. Encontrado: C: 59,45, H: 3,66, N: 12,62.

Ejemplo 227B (2, 6-Difluoro-pir¡din-3-¡l)-pirid¡n-4-i l-meta nona Se combinaron Ejemplo 227A (7,36 g, 33,1 mmol) y Mn02 (8,64 · g, 99,4 mmol) en un balón de 500 mi con un agitador. Se agregó 1,4-dioxano (120 mL) y la mezcla negra resultante se calentó a 110 °C. Mn02 (-22 g) se agregó en cantidades de 2 g cada par de horas a lo largo de los siguientes 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de filtrado se lavó con EtOAc y luego todos los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (50-70-80% EtOAc/hexanos) dio 4,61 g (63%) como un sólido color verde. Rf = 0,58 (5% MeOH/EtOAc); MS m/z 221. ( + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,41 (ddd, J=8,14, 2,37, 0,68 Hz, 1 H) 7,72 (m, 2 H) 8,47 (dt, J=9,41, 8,01 Hz, 1 H) 8,85 (m, 2 H); Anal calculado para CnHeFaNzO: C, 60,01; H, 2,75; N, 12,72. Encontrado: C: 60,05, H: 2,87, N: 12,97.

I Ejemplo 227C 6-Fluoro-3-piridin-4-il-1 H-pirazoloí3,4-frlpiridina Al Ejemplo 227B (4,20 g, 19, 1 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mL) se agregó hidrato de hidrazina (0,93 mL, 19, 1 mmol). La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó 20 min a 23 °C y luego se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La i cromatografía flash (60-80-1 00% EtOAc/hexanos-1 -5% MeOH/EtOAc) dio 2,49 g (61 %) como un sólido blanco. Rf = 0,40 (5% MeOH/EtOAc); MS m/z 215 (M + H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d p'pm 7,14 (dd , J=8,65, 0,85 Hz, 1 H) 8,02 (m, 2 H) 8,71 (m, 2 H) 8,87 (dd, .7=8,48, 7,80 Hz, 1 H) 14,25 (s, 1 H); Anal calculado para C-i iH7FN4: C, 61 ,68; H, 3,29; N, 26, 1 6. Encontrado: C: 61 ,35, H: 3,35, N: 25,81.

Ejemplo 227D j.jgI]ji_ (3-piridin-4-il-1 H-pi A una mezcla agitada del Ejemplo 227C (0,96 g, 4,48 mmol) en DMF (20 mL) a -35 °C se agregó cianuro de bencilo (1 ,55 mL, 13,4 mmol) y luego NaH (0,57 g de 95% NaH, 22,4 mmol). La mezcla rojo oscuro resultante se agitó 15 min mientras se calentaba lentamente a a ~ -20 °C. En este momento la mayor parte del burbujeo había cesado y la mezcl a de reacción lueg o se calentó rápidamente a temperatura ambiente y luego a 100 °C dura nte la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y s e agregó NH4CI saturado acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron dos veces con H20 y una vez con salmuera . Se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (60-80-100 % EtOAc-3% MeOH/EtOAc) dio 1 , 14 g (82%) como un sólido de color anaranjado. Rf = 0,40 (5% MeOH/EtOAc); MS m/z 312 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6,17 (s, 1 H) 7,40 (m, 4 H) 7,52 (m, 2 H) 8,00 (m, 2 H) 8,70 (m, 2 H) 8,74 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 14,36 (s, 1 H); Anal Calculado p ara C19H1 3N5: C, 73,30; H, 4,21 ; N, 22,49. Encontrado: C: 73,09, H: 4, 10, N : 22,58. j Ejemplo 227E 2-Fenil-2-(3-piridin-4-il- H-pirazolor3.4-blDÍridin-6-in-etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 227D en lugar del Ejemplo 41 C en el Ejemplo 4 D (84 mg, 27%). R, = 0,33 (20% eOH/CH2CI2); MS m/z 316 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,23 (m, 1 H) 3,34 (br s, 3 H) 3,52 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 7,27 (m, 6 H) 7,99 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 8,57 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,68 (d, =6 ,10 Hz, 2 H).

Eiemolo 228 Naftalen-2-il-(3-piridin-4-il-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-6-in-acetonitrilo El producto deseado se obtuvo utilizando 2-naftilacetonitrilo en lugar de bencilnitrilo en el Ejemplo 227D (244 mg, 42%). Rf = 0,46 (EtOAc); MS m/z 362 (M + H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6,36 (s, 1 H) 7,44 (d , J=8,48 Hz, 1 H) 7,57 (m, 3 H) 7,98 (m, 6 H) 8,09 (d, J=1 ,36 Hz, 1 H) 8,69 (m, 2 H) 8,75 (d, J=8,48 Hz, 1 H).

Eiemolo 229 2-Naftalen-2-¡l-2-(3-piridin-4-il-1 fí-Pirazolor3.4-blpiridin-6-il)-et¡lam¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo.228 ' en lugar del Ejemplo 41 C en el Ejemplo 41D. MS m/z 366 (M ·+ H)÷; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,96 (m, 2 H) 4,82 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,52 (m, 3 H) 7,89 (m, 4 H) 8,20 (d, =6,10 Hz, 2 H) 8,68 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,80 (m, 3 H). i Ejemplo 230 (3-lsoQuinniih-R-¡|-iH-pirazolor3,4-ib1p¡rid¡n-6-¡n-fenil-aeetonitrilo Ejemplo 230A lsoauinolin-6-carbaldertído Una solución de 6-bromoisoquinolina (19,9 g, 95,6 mmol), PdCI2(dppf).CH2CI2 (1,8 g), y trietilamina (30 mL) en tolueno (50 ml_) se calentó a 130 °C bajo 850 psi de H2/CO (1:1) por 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 70-80-90-100% EtOAc/hexanos para dar 6,11 g (41%) del aldehido como un sólido de color amarillo. Rf = 0,55 (EtOAc); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,07 (m, 2 H) 8,30 (dd, J=8,48, 0,68 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,67 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 9,47 (s, 1 H) 10,23 (s, 1 H).

Ejemplo 230B (3-lsoquino|jn-6-il-1 y-pirazolor3,4-á1p¡ridin-6-il)-feníl-acetonitrilo El producto deseado (244 mg, 42%) se obtuvo utilizando el Ejemplo 230A en lugar de isonicotinaldehído en el Ejemplo 227. Rf = 0,46 (EtOAc); MS m/z 362 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6,18 (s, 1 H) 7,40 (m, 4 H) 7,54 (m, 2 H) 7,99 (d, J=5,76 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,36 (m, 1 H) 8,56 (d, J=5,42 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,87 (d, =8,48 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 14,27 (s, 1 H).

Ejemplo 231 | 2-(3-lsoquinolin-6-íl-1H-pirazolor3,4-frlpirid i n-6-il)-2-fenil-et¡ lamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 230 en lugar del Ejemplo 41 C en el Ejemplo 41 D. MS m/z 366 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,11 (m, 1 H) 3,90 (m, 1 H) 4,66 (dd, J=9,16, 6,10 Hz, 1 H) 7,31 (m, 8 H) 8,28 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=6,44 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 8,82 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 9,59 (s, 1 H) 14,26 (s, 1 H).

Ejemplo 232 (1 S)-1-Bencil-2-(3-piridin-4-il- fí-pirazolor3.4-ib1p¡r¡d¡n-5-ilox¡)-et¡lamina Ejemplo 232B 5-(terf-Butil-dimetíl-s¡laniloxO-2-fluoro-piridina Una mezcla de 2-fluoro-5-hidroxipiridina (1,00 g, 8,84 mmol) y Reactivo de BDCS (0.5M TBSCI, 1,0M imidazol en DMF) (35,4 mL, 17,7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante h. La reacción se vertió sobre solución saturada acuosa de NaHC03 . La capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice eluyendo co n acetato de etilo /hexanos 10% para dar el compuesto del título (1 ,96 g, 9 8%).

Ejemplo 232B 5-(fe/-f-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-piridin-4-il-1 H-p¡razolo|'3,4 -ibl D¡ridina El producto deseado se preparó de acuerdo con los I procedimientos usados para el Ejemplo 227C utilizando el Ejemplo 232A en lugar de 2,6-difluoropiridina en el Ejemplo 227A.

Ejemplo 232C ferf-butiléster del ácido 5-(ferf-Butil-dimet¡l-silan¡loxi)-3-p ¡ridin-4-il- pirazolor3,4-iblpiridin-1 -carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 232B en lugar del Ejemplo 102C en el Ejemplo 203A (75%).

Ejemplo 232D 5-ferf-butiléster del ácido Hidroxi-3-piridin-4-il-pirazoloí3,4-ibl piridin-1 - carboxílico Una mezcla del Ejemplo 232C (91 mg, 0,213 mmol) y TBAF (1 M en THF , 213 µ?, 0,213 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente du rante 5 m¡n. La reacción se concentró. Por cromatografía flash en col u mna eluyendo con metanol/CH2CI2 5%se obtuvo el producto deseado purificando el residuo (75%).

Ejemplo 232E ferf-butiléster del ácido 5-((2S)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-fen i l-Dropoxi)- 3-piridin-4-il-pirazolor3,4-álpirid in-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el Eje mplo 232 D en lugar del Ejemplo 238A y Boc-fehilalaninol en lugar d e BOC-4'-bromofenilalaninol en el Ejemplo 238B. ^ Ejemplo 232F (1 S1-1 -Benc¡l-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-5-iloxn-etilamina Ai Ejemplo 232E (39 mg, 71 µ????) en CH2CI2 (4 rnL) se agregó 4-metoxibencilmercaptano (30 µ1_, 214 µmol) y luego TFA (1 mL). La mezcla de reacción resultante amarilla se agitó 50 min a 23 ° C después de lo cual todos los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. K2C03 (exceso) y MeOH (5 mL) se agregaron y la mezcla resultante se agitó 1 h a 23 °C después de lo cual se agregó gel de s ílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (EtOAc-5-1 0-12% MeOH/CH2CI2) dio un producto ceroso de color ama rillo claro que se disolvió en 20% MeOH/CH2CI2 y se agitó durante 1 h con HCI 1 N (1 mL de a 1 N solución en Et20, 1 mmol). Los volátiles se elimi naron para dar 1 1 mg (17% , dos pasos) de un sólido de color amarillo que era la sal de bis-HCI . MS m/z 346 (M + H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,92 (dd , J= 13,73, 8,98 Hz, 1 H) 3, 12 (dd, J=14,24, 5,09 Hz, 1 H) 4, 14 (dd, J=5,59, 1 ,86 Hz, 1 H) 4,74 (t, J=5,93 Hz, 2 H) 7,20 (m, 5 H) 7,97 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,38 (m, 5 H) 8,90 (d, J=6,78 Hz, 2 H) 1 0,31 (s, 1 H ). j Ejemplo 233 2-Bencil-3-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡1-pro pi lamina ' El producto deseado se preparó como ácido trifluoracético utilizando tert-butiléster del ácido (2-Bencil-3-hidroxi-propil)-carbámico (Khumtaveeporn, K.; Ullmann, A.; Matsumoto, K.; Davis, B. G .; Jones, J. B. Tetrahedron: Asymmetry 2001 , 12, 249) en lugar del Ejemplo Boc-triptofanol en el Ejemplo 102. MS m/z 373 (M + H)+, (M - H)+ ;1 H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 2,81 (dd, J=7,29, 3,56 Hz, 2 H) 2,92 (m, 1 H) 3,05 (m, 1 H) 4,09 (dd, J=10, 17, 5,76 Hz, 2 H) 4, 16 (m, 2 H) 7,28 (m, 5 H) 7,57 (dd, J=8,48, 0,68 Hz, 1 H) 7,69 (m, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,82 (s, 2 H) 8,09 (m, 1 H) 8,30 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H).

Ejemplo 234 f1 S -1 -(1 H-lndol-3-ilmetin-2-(2-p¡ridin-4-il-n ,7lnaftiridin-5-ilox¡ etilamina Eiemolo 234A 3-Bromo-5-(4-metoxi-benciloxi)-piridina Se combinaron 3-Bromo-5-hidroxipiridina (14,7 g, 84,3 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,3 g, 0,8 mmol), y K2C03 (14,0 g, 101 mmol) en un balón de 500 mi seco con un agitador. Se agregó DMF (170 mL) seguido por PMBCI (12,0 mL, 88,5 mmol). La mezcla de color marrón resultante se agitó 3,5 días a 23 °C y luego se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (10-20-40% EtOAc/hexanos) dio 14, 1 g (57%) como un sólido de color anaranjado. Rf = 0,52 (50% EtOAc/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,32 (s, 3 H) 5,12 (s, 2 H) 6,96 (m, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,79 (m, 1 H) 8,28 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,71 Hz, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) d ppm 55,0, 69,8, 1 13,8, 1 19,9, 124,0, 127,8, 129,8, 137, 1 , 142, 1 , 155, 1 , 159,2; Anal Calculado para C 2H10BrNO: C, 53,08; H, 4, 1 1 ; N, 4,76. Encontrado: C: 53,00, H: 3,98, N: 4,66.

I Ejemplo 234B 3-Amino-5-(4-metoxi-benciloxi)-Diridina Se combinaron en un balón de 500 mi con u n agitador el Ejemplo 234A (16, 15 g, 54,9 mmoi), Pd2dba3 (0,50 g, 0,55 mmol), rac-BINAP (1 ,03 g, 1 ,65 mmol), y tert-butóxido de sodio (7,39 g , 76,9 mmol) . Se agregó benzofenona ¡mina (1 1 ,1 mL, 65,9 mmol) seguid o por tolueno (180 mL). La mezcla de reacción resultante se entibió a 80 ° C durante 3 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20, y se filtró a través de Celite. Los volátiles se eliminaron en u n evaporador rotatorio. La cromatografía flash (30-40-50% EtOAc/hexa nos) dio u n aceite impuro de color anaranjado que se disolvió en THF (1 80 mL) y HCI 1 N (60 mL). La mezcla de color anaranjado resultante se a gitó 15 min y luego se dividió entre EtOAc/hexanos al 30% y HCI 0,5 M. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con HCI 0,5 . Las capas de HCI combinadas se lavaron una vez con EtOAc/hexanos al 30% y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó NaOH acuoso al 50% hasta que la mezcla se basificó sobre papel tornasolado y luego la mezcla se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio para dar 8,92 g > - 257 - (71 %, dos pasos) como un sólido de color amarillo. 1 H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,75 (s, 3 H) 4,97 (s, 2 H) 4,97 (s, 2 H) 5,29 (s , 2 H) 6,54 (t, J=2,37 Hz, 1 H) 7,35 (m, 2 H) 7,50 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7 , 54 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 3C NMR (100 MHz, DMSO-D6) ppm 55,0, 68,9, 1 05,6, 1 1 3,8, 125,3, 128,7, 129,3, 129,4, 145,7, 155,1 , 159,0. i Ejemplo 234C tert-butiléster del ácido r5-(4-Metox¡-benc¡loxi)-piridin-3-il"l-carbámico A una solución agitada del Ejemplo 234B (8,92 g, 38,7 .mmol) en THF (240 mL) a 23 °C se agregó NaHMDS (Í29 ml_ de una solución 0,6 M en tolueno, 77,5 mmol) por goteo usando una jeringa. La mezcla turbia de color amarillo amarronada resultante se agitó 5 min y luego se agregó Boc20 (8,45 tg, 38,7 mmol) todo de una vez. La turbiedad de la mezcla desapareció dejando una solución amarilla amarronada translúcida. Se agregó HCI 0, 1 M y las capas acuosas y las capas orgánicas resultantes se separaron . El pH de la capa acuosa era de aproximadamente ~8. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se combinó con gel de sílice antes de que se eliminaran los volátiles en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (30-40-50-70% EtOAc/hexanos-5-10% MeOH/CH2CI2) dio 1 ,69 (10%) de bis-Boc protegido como un sólido de color anaranjado, 7,04 g (55%) del mono-Boc protegido deseado como un sólido de color amarillo, y 1 ,51 g (17%) de la amina inicial como un sólido de color anaranjado. Datos para bis-Boc: Rf = 0,38 (50% EtOAc/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, D MSO-D6) d ppm 1 ,35 (s, 18 H) 3,75 (s, 3 H) 5, 1 1 (s, 2 H) 6,94 (m, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,43 (dd, J=2,71 , 2,03 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=2,03 Hz, t - 258 - 1 H) 8,28 (d, =2,37 Hz, 1 H). Datos para mono-Boc: Rf = 0,30 (50% EtOAc/hexanos) 1 H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,48 (s, 9 H) 3,76 (s, 3 H) 5,04 (s, 2 H) 6,95 (m, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,60 (t, .7=2,20 Hz, 1 H) 7,96 (d, .7=2,71 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H). 1 3C N R (1 00 MHz, D MSO-D6) d ppm 28,0, 55,0, 69,3, 79,6, 1 10,8, 1 13,8, 128,3, 129,6, 131 ,1 , 132,3, 136,9, 152,7, 154,4, 159,1 , Anal Calculado para C1 8H22N204:| C, 65,44; H, 6,71 ; N, 8,48. Encontrado: C: 65,40, H: 6,66, N: 8,40.

Ejemplo 234D tert-butiléster del ácido f4-Formil-5-(4-metoxi-benciloxi)-pi ridin-3-??- carbámico Al Ejemplo 234C (2,50 g, 7,54 mmol) en THF (1 5 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (6,64 mL de una solución 2,5 M en h exanos, 16,6 mmol) por goteo usando una jeringa . La mezcla reacción aranjada oscura resultante se calentó lentamente a — 10 °C a lo largo de 45 min y luego se reenfrió a -78 °C. Se agregó por goteo formato de metilo (1 ,40 mL, 22,6 mmol) usando una jeringa y la reacción se agitó por otros 10 min a -78 °C. Se agregó NH4CI saturado acuoso y la mezcla de reacción fraguada se calentó a temperatura ambiente. H20 y Et20 se agregaro n y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se secó sobre MgS04. La cromatografía flash (EtOAc/hexanos al 20-40-60-80% dio 0,3 g (12%) de material de partida recuperado, y 1 ,7 g (63%) como un sólido de color amarillo. (1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,47 (s , 9 H) 3,75 (s, 3 H) 5,28 (s, 2 H) 6,95 (d, .7=8,59 Hz, 2 H) 7,43 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 10, 17 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H), 13C NMR (100 MHz, DMSO- D6) 5ppm 27,7, 55,0, 70,8, 81,1, 113,9, 114,6, 127,7, 129,6, 130,0, 133,3, 134,6, 151,7, 154,7, 159,2, 192,8, Anal Calculado para C-,9H22N205: C, 63,67; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C: 63,59, H: 6,21, N: 7,6^.

Ejemplo 234E ! 5-(4- etoxi-benciloxn-M.71naftiridin-2-ol A (metoxicarbonilmetM)fosfonato de bis(2,2,2 -trifluoroetilo) (1,27 mL, 5,99 mmol) en THF (45 mL) a -78 °C se agregó KH DS (11,1 mL de a una solución 0,5 M en tolueno, 5,53 mmol) por goteo usando una jeringa. La solución transúcida de color amarillo claro se agregó por goteo a través de una cánula al Ejemplo 234D (1,65 g, 4,60 rnmol) en THF (60 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción turbia resultante de color amarillo se agitó 20 min a -78 °C después de lo cual se agregó NH4CI saturado acuoso y la mezcla de reacción fraguada se calentó a temperatura ambiente. Se agregaron H20 y Et20 y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se secó sobre MgS04. La cromatografía flash (40-50-60-70% EtOAc/hexanos) dio 1,98 g de producto impuro que era una mezcla 5:1 de Isómeros de olefina Z : E. Al producto crudo en THF (150 mL) se agregó NaHMDS (11,6 mL de una solución 0,6 M en tolueno, 6,95 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 30 min a 23 °C después de lo cual se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (60-100% EtOAc/hexanos-5-10% MeOH/CH2CI2) dio 0,23 g (12%) de E-olefina como un sólido de color amarillo y el producto deseado 0,98 g (75%, dos pasos) como un sólido blanco. Rf = 0,32 (10% MeOH/CH2CI2), H N R (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,77 (s, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 6,68 (d, J=9,51 Hz, 1 H) 6,98 (m, 2 H) 7,46 (m, 2 H) 8,00 (d, J=9,82 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 11,98 (s, 1 H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) d ppm 55,0, 70,2, 113,7, 113,9, 125,7, 125,8, 128,1, 129,5, 131,0, 132,7, 134,9, 149,3, 159,2, 161,2, Anal Calculado para C1eH14 203: C, 68,07; H, 5,C0; N, 9,92. Encontrado: C: 67,75, H: 4,89, N: 9,88. | Ejemplo 234F 2-Cloro-5-(4-metox¡-benc¡loxi)-n .71naftiridina A una suspensión del Ejemplo 234D (2,21 g, 7,83 mmol) en D F (50 mL) a 23 °C se agregó POCI3 (2,2 mL, 23,5 mmol). Todo el material de partida sólido se disolvió y la mezcla de reacción resultante amarilla se entibió a 45 °C durante 6 h. El color de la reacción cambió de amarillo a rojo oscuro amarronado. La reacción se vertió sobre NaHC03 (13,2 g 157 mmol) en agua helada (250 mL) en un Erlenmeyer de 1 I con agitación vigorosa. El producto se extrajo con EtOAc y Et20 y los extractos orgánicos se lavaron dos veces con H20 y una vez con salmuera. Se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (20-30-45-50% EtOAc/hexanos) dio 1,86 g (79%) como un sólido blancuzco. Rf = 0,65 (1.0% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,79 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=8,90 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,52 (dd, J=8,90, 0,61 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) 5ppm 55,0, 70,4, 113,9, 121,8, 125,9, 126,5, 127,9, 129,6, 133,7, 142,4, 144,0, 148,5, 151,7, 159,2; Anal Calculado para C16H13CIN202: C, 63,90; H, 4,36; ? , 9,31?. Encontrado: C: 63,54, H: 4, 17, N: 9,14.

Ejemplo 234G 5-(4-Metoxi-bencNoxO-2-piridin-4-il-r i ,71naftiridina El Ejemplo 234F (164 mg, 0,55 mmol), 4-tributilestannilpiridina (401 mg, 1 ,09 mmol), Pd2dba3 (50 mg, 0,06 mmol), y 2-dicicl ohexilfosfino- l 2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (43 mg, 0, 1 1 mmol) se comb i naron en un balón de 10 mi con un agitador. La atmósfera del recipiente se evacuó y se reemplazó con argón dos veces. DMF (2 ml_) y Et3N ( 0 ,5 ml_, 3,27 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 10O °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y Et20, y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó dos veces con H20 y una vez con salmuera. Se agregó gel de sílice y los volátiles se. eliminaron por evaporación rotatoria. La cromatografía flash (70-100% EtOAc/hexanos-2-5% MeOH/CH2CI2 dio 92 mg (49%) como un sólido de color amarillo. Rf = 0,39 (10% MeOH/CH2CI2), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,79 (s, 3 H) 5,37 (s, 2 H) 7,01 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 8,21 (d, 7=5,83 Hz, 2 H) 8,43 (m, 2 H) 8,64 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=4,30 Hz, 2 H) 9, 13 (s, 1 H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) d ppm 55, 1 , 70,3, 1 13,9, 121 ,3, 122, 1 , 122,6, 126,0, 128,1 , 129,6, 131 ,3, 142,7, 144,6, 145,8, 148,4, 150,5, 155,5, 159,2; Anal Calculado para C21 H17N302: C, 73,45; H , 4,99; N, 12,24. Encontrado: C: 73,32, H : 5,10, N: 12,17.

Ejemplo 234I 2-Piridin-4-il-ri .71naftiridin-5-ol Al Ejemplo 234H (108 mg, 0,32 mmol) en un balón de 50 mi con un agitador se agregó una mezcla de HCI 1N (1,6 mL, 1 ,57 mmol) en EtOH (8 mL). La mezcla de reacción resultante se entibió a 90 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se vertió sobre K2C03 (120 mg, 0,87 mmol) en un balón de 100 mi. Se agregó MeOH (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente por 1 h después de lo cual se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (3-5-7-12% MeOH/CH2CI2) dio 52 mg (74%) como un' sólido blancuzco. Rf = 0,24 (10% MeOH/CH2Cl2); MS m/z 224 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,20 (s, 1 H) 8,24 (m, 2 H) 8,44 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,80 (m, 2 H) 9,01 (s, 1 H) 10,91 (Br S, 1 H).

Ejemplo 234J tert-butiléster del ácido (1 SH1 -d H-lndol-3-ilmetin-2-(2-piridin-4-il- M ,71naftiridin-5-iloxi)-etil1-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 2321 en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 27A. Rf = 0,41 (10% eOH/CH2CI2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,37 (s, 9 H) 3,07 (m, 1 H) 3,38 (m, 1 H) 4,25 (m, 3 H) 6,93 (m, 1 H) 7,05 (td, J=7,54, 1,19 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,27 (m, 3 H) 8,51 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,82 (m, 3 H) 9,13 (s, 1 H) 10,82 (s, 1 H). j Ejemplo 234K MS)-1-M/--lndol-3-ilmetin-2-(2-piridiri-4-il-n ,71naftiridin-5-iloxi)-etilamina El producto deseado se preparó como una sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 234K en lugar del Ejemplo 232D en el Ejemplo 232E. MS m/z 396 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (de la base libre) d ppm 2,96 (m, 1 H) 3,11 (m, 1 H) 3,24 (m, 1 H) 3,61 (s, 1 H) 4,09 (q, J=5,09 Hz, 1 H) 4,16 (dd, J=9,49, 6,10 Hz, 1 H) 4,26 (m, 1 H) 6,93 (m, 1 H) 7,06 (td, J=7,46, 1,02 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,34 (d, =8,14 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 8,27 (m, 3 H) 8,51 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,82 (m, 2 H) 8,89 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 10,88 (s, 1 H).

Ejemplo 235 (1f?1-1-(1/-/-lndol-3-ilmetin-2-(2-piridin-4-il-ri,71naftiridin-5-iloxi)-etilamina El producto deseado se preparó utilizando Boc-R-Triptofanol en lugar de BOC-L-triptofanol en el Ejemplo 234. MS m/z 396 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,31 (m, 2 H) 4,34 (dd, =10,51, 5,42 Hz, 1 H) 4,50 (dd, J=10,68, 2,54 Hz, 1 H) 6,95 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,29 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,65 (m, 6 H) 8,99 (d, J=5,76 Hz, 2 H) 9,23 (s, 1 H) 9,29 (m, 1 H) 11,04 (d, J=1,70 Hz, 1 H).

Ejemplo 236 f1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-(5-isoauinolin-6-il-piridin-3-ilsulfanin- etilamina Ejemplo 236A 3-Bromo-5-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piridina A una suspensión de hidruro de sodio (370 mg, 6 0% en aceite mineral, 9,25 mmol) en D F (30 mi) se agregó (4-Metoxi-fen il)-metanotiol (1 ,25ml, 9 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó a 3,5-dibromopiridina (2,13 g, 8 ,99 mmol) en DMF (30ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dura nte 48 horas. La solución de reacción se dividió entre éter y agua. La capa orgánica se ' lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró b ajo vacío. La purificación en gel de sílice eluyendo con acetato de eti l o/hexano 5% provee ei compuesto del título (1 ,75 g, 63%). MS (DCI/MH3) m/e 310 (M+ 1 )+; H NMR (300 MHz, DMSÓ-D6) d ppm 3,72 (s, 3 H) -4,30 (s, 2 H) 6,85 (d, ?=2,03 ,Hz, 1 H) 6,89 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,26 (d, J= 2,37 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=2,03 Hz, 1 H) 8,45 (d, J= 2,03 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,03 Hz, 1 H).

Ejemplo 236B 5-Bromo-piridin-3-tiol U na mezcla del Ejemplo 236A (1 ,43 g, 4,6mmo l ) , m-cresol ( 4,9ml, 47mmol) y TFA ( 4ml ) se calentó a reflujo dura nte 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se secó bajo vacío. La purificación en gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos al 5% para dar el compuesto del título crudo (contaminado con disulfuro).

I Ejemplo 236C tert-butiléster del ácido (1 S)-[2-(5-Bromo-piridin-3-¡lsulfan¡n-1 -(1 --inriól-3- ¡Imetin-etill-carbámico Un balón de 100 mi se cargó con el Ejemplo 236 B (0,620 mg, 3,26 mmol), tert-butiléster del ácido 2-Hidroxi-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etil]-carbámico (1,077g, 3,71 mmol), Ph3P (1,23 g, 4,69 mrnol) y DBAD I (1,0968g, 4,763 mmol). Se agregó THF (10 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0DC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (30% EtOAc en hexano) para dar 0,614g de producto con DBAD.

Ejemplo 236D ( S)-1-(1 --lndol-3-ilmetil1-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-ilsulfanil')-etilamina El compuesto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 236C en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27. S (ESI) m/e 411 ( +1)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) S ppm 3,13 (m, 2 H) 3,37 (m, 2 H) 3,57 (m, 1 H) 6,90 (t, J=8,14 Hz, 1 H) 7,02 (t, J=8,14 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 8,06 (br. s., 2 H) 8,18 (m, 2 H) 8,28 (t, J=2,03 Hz, 1 H) 8,46 (m, 1 H) 8,52 (br. s., 1 H) 8,67 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,97 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 9,66 (br. s., 1 H) 11,03 (br. s., 1 H).

Ejemplo 237. nS)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-¡n-piridin-3-ilsulfanin- etilamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 102C en lugar de 6-bromoisoquinol¡na en el Ejemplo 236. MS ( ES I ) m/e 414 (M+1 )+; 1H N R (300 MHz, MeOH) d ppm 3,20 (d, J=6,78 Hz, 2 H) 3,25 (m, 1 H) 3,50 (m, 1 H) 3,69 (m, 1 H) 6,91 (td, J=8, 14, 6,10, 1 ,02 Hz, 1 H) 7,02 (td, J=8,14, 6,10, 1 ,02 Hz, 1 H) 7, 15 (br. s. , 1 H) 7,26 (d, J= 8, 14 Hz, 1 Hj 7,40 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=8,82 H2f, 1 H) 7,60 (d, J= 8,82 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,12 (t, J=2,03 Hz, 1 H) 8,51 (br. s. , 1 H) 8,74 (br. s. , 1 H).

Ejemplo 238 n S)-1 -(4-Bromo-bencil)-2-r5-(3-met¡l-1 fí-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxil- etilamina Ejemplo 238A fer -butiléster del ácido 5-(5-Hidroxi-piridin-3-il)-3-metil-indazol-1 - carboxílico El producto deseado se preparó utilizando 3-bromo-5-hidroxipiridina en lugar del Ejemplo 203B en el Ejemplo 203C.

Ejemplo 238B tert-butiléster del ácido (1 SH1 -(4-Brorno-benciO-2-r5-(3-metil-1 /-/-indazol- 5-¡n-piridin-3-iloxn-etil>-carbámico El producto deseado se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 2A, utilizando el Ejemplo 238A en lugar de 3-bromo-5-hidrox¡piridina, y 3'-bromo-Boc-fenilalaninol en lugar de BOC-triptjOfanoI en el Ejemplo 2A.

Ejemplo 238C (1 S)-1 -(4-Bromo-benciO-2-r5-(3-metil-1 H-¡ndazol-5-il)-p¡rid in-3-iloxil- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal del ácido i trifluoroacético utilizando el Ejemplo 238B en lugar del Ejem plo 27B en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 437 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz, ácido trifluoroacético -D) 5 ppm 3, 16 (s, 3 H) 3,46 (m, 2 H) 4,48 (m . 1 H) 4,86 (m, 2 H) 7,34 (m, 2 H) 7,70 (m, 2 H) 8,24 (m, 2 H) 8,57 (m, 2 H) 8,86 (m, 1 H) 9,07 (m, 1 H).

Ejemplo 239 (1 S^-1 -(1 H-lndol-3-ilmetin-2-f5-(2-metil-auinazolin-7-in-piri din-3-iloxi1- etilamina Ejemplo 239A 7-Bromo-2-metil-quinazolina Se mezclaron el 4-Bromo-2-fluoro-benzaldeh ído (1 g, 4,9 mmol), acetamidina y DMA y se calentó a 140°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó bajo vacío. La mezcla purificada por cromatografía de columna dio 47mg de prod ucto en 4% de rendimiento. MS (ESI) m/e 223 (M+1 )+.

Ejemplo 239B MS)-1-f1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(2-metil-guinazolin-7-ilVDiriciin-3-iloxil- etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 239A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 10 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,57 (s, 3 H) 3,10 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H]j 4,29 (m, 1 H) 4,46 (m, 1 H) 7,39 (m, 5 H) 7,62 (dd, J=8,81, 0, 68 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,81, 1,70 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=0,68 Hz, 2 H) 8,56 (m, 5 H) 8,89' (d, J=1,70 Hz, 1 H).

Ejemplo 240 (,1S)-1-(1H-lndol-3-¡lmetin-2-r5-(1H-indol-5.-in-piridin-3-iloxn-etilamina El producto deseado se preparó utilizando 5-bromoindol en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 3S3 (M+1)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,58 (m, 1 H) 4,09 (m, 3 H) 4,18 (m, 1 H) 6,67 (br. s., 2 H) 6,98 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,27 (m, 3 H) 7,38 (m, 4 H) 7,50 (m, 1 H) 7,60 (m, 2 H) 7,88 (br. s., 1 H) 8,23 (br. s., 1 H ) 8,51 (br. s., 1 H).

Ejemplo 241 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-f5-r4-(1H-tetrazol-5-in-fenill-piridin-3-iloxi - etilamina El producto deseado se preparó utilizando 5-(4-bromo-fenil)-1H-tetrazol en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 412 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, Solvente) 6ppm 3,24 (m, 2 H) 3,99 (m, 1 H) 4,29 (m, 1 hj) 4,44 (m, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7, 14 (m, 1 H) 7,24 (m , 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 7,86 (m, 2 H) 8,17 (br. s. , 1 H) 8,20 (br. s. , 1 H) 8,39 (br. s. , 1 H) 8,61 (br. s. , 1 H).

Ejemplo 242 ( 1 S -1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-f5-isoquinolin-6-il-pirimidin-4-ilo i)-etilamina i Ejemplo 242A 5-Bromo-pirimidin-4-ol El pirimidin-4-ol (366mg, 3,8 mmol) y AcOH se enfriaron a 0°C.

Br2 ( 0,27ml ) se agregó lentamente usando una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El AcOH se eliminó bajo presión. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaH C03 saturado , salmuera, y se secó sobre MgS04. el solvente se eliminó y el producto se purificó por cromatografía flash en columna para dar el producto deseado (605 mg, 91 %). MS (ESI) m/e 175 (M+ 1 )+; H NMR (300 M Hz, DMSO-D6) ppm 8,23 (br. s., 1 H) 8,33 (br. s., 1 H) 13,08 (br. s. , 1 H).

Ejemplo 242B (1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoauinolin-6-il-pirimidin-4-il oxi)-et¡ lamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 242A en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 396 (M+1 )+; 1H N MR (300 MHz, DMSO-D.6) d ppm 3,10 (m, 2 H) 4,35 (m, 1 H) 4,48 (m, 1 H) 4,72 (m, 1 H) 6,96 (m, 2 H) 7,31 (m, 3 H) 8,26 (m, 3 H) 8,50 (m, 3 H) 8,68 (m, 1 H) 8,88 (s, 2 H) 9,74 (br. s. , 1 H) 10,99 (br. s. , 1 H) Ejemplo 243 (1 S)-1 -Bencil-2-r3-(3-met¡l-1 H-indazol-5-il)-fenox¡1-eti lamina Ejemplo 243A tert-butiléster del ácido ri -Bencil-2-(3-bromo-fenoxi)-etil1-carbám¡co El producto deseado se preparó utilizando 3-b romofenol en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y L-Boc-fenilalaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A.

Ejemplo 243B ferf-butiléster del ácido 5-[3-((2S)-2-ferf-Butoxicarbonilami no-3-fenil- propoxi)-fenin-3-metil-indazol-1 -carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 243A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 102E.

Ejemplo 243C . { 1 S)-1 -Bencil-2-r3-(3-metil-1 H-indazol-5-ilVfenoxi1-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 243B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 358 (M+H)+; 1H N R (500 M Hz, DMSO-D6) 5 ppm 2,54 (s, 3 H) 3,06 (m, 2 H) 3,82 (m, 1 H) 4,02 (dd, J=1 0,61 , 5,62 Hz, 1 H) 4,18 (dd, J= 10,61 , 3, 12 Hz, 1 H) 6,93 (dd, J=7,80, 1 ,56 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=2, 18 Hz, 1 H) 7,36 (m, 7 H) 7,53 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,62 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,27 (s, 2 H) 12,68 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C23H23 aO-1 45 TFA: C, 59,50; H, 4,71; N, 8,04;. Encontrado: C, 59,46; H, 4,69, N, 8,25.

Ejemplo 244 (1S)-1-Bencil-2-f6-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-2-iloxn-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando él Ejemplo 3-bromo-6-hidropiridina en lugar de 3-bromofenol en el Ejemplo 243. MS (ESI) m/e 359 ( +H)+; 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 3,05 (m, 2 H) 3,90. (m, 1 H) 4,33 (dd, J=11,70, 6,27 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J=11,87, 3,39 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,33 (m, 5 H) 7,49 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=7,12 Hz, 1 H) 7,83 (m, 1 H) 7,96 (dd, J=8,81, 1,70 Hz, 1 H) 8,20 (s, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 12,69 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C22H22N401 ,4 TFA»1 H20: C; 55,56; H, 4,78; N, 10,45;. Encontrado: C, 55,45; H, 4,51, N, 10,50.

Ejemplo 245 MS)-2-r5-(3-Metil-1fí-¡ndazol-5-¡n-p¡ridin-3-¡lox¡1-1-(4-tÍofen-3-¡l-bencin- etilamina Ejemplo 245A tert-butiléster del ácido (1SH2-Hidrox¡-1-(4-yodo-bencil)-etiri-carbámico El material se preparó a partir de L-Boc-(4-yodofenil)alanina de acuerdo con el procedimiento descrito por M. Rodríguez, . Llinares, S. Doulut, A. Heitz, J. Martínez Tetrahedron Letters 1991, 32 (7), 923-926.

Ejemplo 245B tert-butíléster del ácido M SH2-(5-Bromo-piridin-3-iloxn-1 -í4-vodo-bencil )- etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 245A en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A.

I Ejemplo 245C tert-butiléster del ácido(1 S)-r2-(5-Bromo-pirid¡n-3-iloxi)-1 -(4 -tiofen-3-¡l- benciP-etill-carbámico Una solución del Ejemplo 245B (200 mg; 0,37 mrnol) , ácido 3-tiotiofenborónico (50 mg; 0,39 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg; 0,02 mmol) y CsF (1 15 mg; 0,76 mmol) en 1 :2 MeOH:DME (5 mL) se calentó a reflujo durante 4 hrs, se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó (MgS04), se evaporó, y se purificó mediante cromatografía flash (30% Et20/hexano) para dar el producto deseado (145 mg, 79%).

Ejemplo 245D tert-butiléster del ácido (1 S)-r2-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-in-pi ridin-3-iloxil- 1 -(4-tiofen-3-il-bencil)-etin-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 245C en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 102E.

Ejemplo 245E (1 )-2-r5-(3- etil-1 H-¡ndazol-5-il)-p¡rid¡n-3-ilox¡1-1 -(4-tiofen-3-¡l-bencil)- I etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 245D en lugar del Ejem plo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 441 (M+H)+; 1 H NMR (300 MH z, DMSO-D6) d ppm 2,54 (s, 3 H) 3,06 (d, J=7, 12 Hz, 2 H) 3,89 (m, 1 H) 4,16 (dd, J=10,68, 5,59 Hz, 1 H) 4,33 (dd, J=10,68, 2,88 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,48 Hz, 2 H) 7,55 (m, 2 H) 7,63 (m, 1 H) 7,70 (m, 3 H) 7,76 (m, 1 H) 7,85 (dd , J=3,05, 1 ,36 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,22 (m, 2 H) 8,35 (d, J= 2,71 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1 , 70 Hz, 1 H) 12,47 (bs, 1 H).

Ejemplo 246 ( S)-1 -(4-vodo-bencil)-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxn- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando Boc-3'-bromofenilalaninol en lugar del Ejemplo 245A en el Ejemplo 238. MS (ESI) m/e 485 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3,00 (d, J=7, 1 2 Hz, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,13 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 7, 16 (d, J=8, 14 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,70 (m, 3 H) 8,08 (s, 1 H) 8,19 (d, J=3,05 Hz, 2 H) 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 12,72 (bs, 1 H).

Ejemplo 247 r4-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-2-(3-metil-1 H-indazol-5-in-fen¡n-metanol Ejemplo 247A tert-butiléster del ácido f 1 S)-r -Bencil-2-f3-cloro-4-formil-fenoxn-etill- carbámico El producto deseado se preparó utilizand o 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y L-Boc-fenilalaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A. ^ Ejemplo 247B tert-butiléster del ácido (1 S)-n -Bencil-2-r4-formil-3-(3-metil- 1 H-índazol-5- iD-fenoxil-etill-carbámico Una solución del Ejemplo 102D (230 mg; 0,78mmol) y Ejemplo 247A (300 mg; 0,77 mmol) en DMF (4 mL) se trató con Pd2(dba)3 (73 mg; 0,0,08 mmol),2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilarnino)bifeniIo (61 mg; i 0, 15 mmol), y trietilamina (97 mg; 0,96 mmol), se calentó a 1 10 °C durante 4 hrs. , se dividió entre salmuera y EtOAc, se filtró a través de Celite®, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salm uera, se secó (MgS04), se concentró, y se purificó mediante cromatografía flash (40% EtOAc/hexano) para dar el prod ucto deseado (235 mg; 63%) .

Ejemplo 247C tert-butiléster del ácido (1 S)-í1 -Bencil-2-r4-hidroximatil-3-f3-metil-1 fí- indazol-5-il)-fenox¡1-et¡l)-carbámico Una solución del Ejemplo 247B (225 mg; 0,46 mmol) en EtOH (4 mL) se trató por porciones con NaBH4 (26 mg; 0,70 mmol) y se agitó durante 30 min., se diluyó con agua, y se extrajo into EtOAc. Los extractos sej enjuagaron con salmuera, se secó (MgS04), se concentró; y se purificó mediante cromatografía flash (60% EtOAc/hexano) para dar el producto deseado (150 mg; 66%).

Ejemplo 247D r4-((2S -2-Amino-3-fenil-propoxi)-2-(3-metil-1 H-indazol-5-in-fenill-metanol Ejemplo 247C (1 1 5 mg; 0,23 mmol) se calentó p uro a 190 °C durante 45 min. Luego se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2CI2 al 10% para dar el prod ucto deseado (17 mg; 19%). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,50 (s, 3 H) 2,60 (dd, J= 13,22, 7,80 Hz, 1 H) 2,83 (dd, =13,22, 5,76 Hz, 1 H) 3,25 (m, 1 H) 3,82 (t, J=5,59 Hz, 2 H) 4,33 (d , J=5,09 Hz, 2 H) 4,99 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 6,93 (dd , J=8,48, 2,37 Hz, 1 H) 7,23 (m, 5 H) 7,36 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,46 (m, 3 H) 7,69 (s, 2 H) 12,66 (s, 1 H).

Ejemplo 248 (1 S)-2-r5-(1 H-Benzotriazol-5-¡n-piridin-3-iloxil-1 -(1 H-indol-3-ilmf¾til)- etilamina Ejemplo 248A 4-Bromo-bencen-1 ,2-diamina Una mezcla de 4-bromo-2-nitroan¡l¡na (1 g; 4,6 mmol) y SnCI2«2 H20 (6,2 g; 27,6 mmol) en MeOH (30 mL) con 5-6 gotas de HCI conc. se calentó a reflujo durante 5 hrs. , se concentró, se suspendió en NaHC03 saturado (acuoso) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó ( gS04), y se concentró para dar el producto de de suficiente pureza para pasar al paso siguiente.

Ejemplo 248B 5-Bromo-1 H-benzotriazol Una mezcla del Ejemplo 248A (262 mg; 1 ,4 mmol) en 10% H2S04 (4 mL) se trató con NaN02 (120 mg; 1 ,7 mmol) en agua (1 mL), se ' agitó durante 30 min. , se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (MeOH/CH2CI2 5%) para dar el producto deseado.

Ejemplo 248C ferf-butiléster del ácido 5-bromo-benzotriazol-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 248B (770 mg; 5 mmol) en THF (5 mL) se agregó a una solución de 20% de fosgeno en tolueno (10 mL) a -20 °C, se agitó durante 1 hr. a -20 °C luego 2 hrs. a temperatura ambiente, se evaporó y se disolvió en THF (4 mL). Esta solución se agregó a una solución de íBuOH (1 mL), y piridina (426 mg; 5,4 mmol) en THF (3 mL) a -20 °C luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente Los sólidos se eliminaron por filtración y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se enjuagó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se concentró, y se aisló mediante cromatografía flash (1 : 1 Et20:hexano) para dar el producto deseado (970 mg; 76%).

Ejemplo 248D (1S)-2-r5-(1H-Benzotria2ol-5-il)-piridin-3-iloxil-1-(1H-indol-3-ilmetin- etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trlfluoroacetato utilizando el Ejemplo 248C en lugar de 6-bromoftalimida en i el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 385 (M+H)+; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,17 (d, J=7,12 Hz, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,21 (dd, J=10,68, 6,27 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J=10,68, 2,88 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, .7=2,37 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,63 (d, .7=7,80 Hz, 1 H) 7,78 (m, 1 H) 8,01 (m, 1 H) 8,18 (m, 3 H) 8,27 (m, 1 H) 8,38 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,36 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H).

Ejemplo 249 (1S)-2-r5-(1H-Benzotr¡azol-5-il)-pirid¡n-3-ilox¡1-1-benc¡l-eti lamina Ejemplo 249A tert-butíléster del ácido (1SH1-Bencil-2-(5-bromo-pirid¡n-3-ilox¡)-etín- carbámico •El producto deseado se preparó utilizando L-Boc-fenilalaninol en lugar de L-Boc-triptofanol en el Ejemplo 2A.

Ejemplo 249B tert-butiléster del ácido (1 S)-H-Bencil-2-(5-trimetilestannanil-piridin-3- iloxO-etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 249A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 32A.

Ejemplo 249C ferf-butiléster del 5-r5-((2S)-2-ferf-Butox¡ carbón ilamino-3-fe ni l-propoxi )- pirid¡n-3-¡n-benzotriazol-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 249B (400 mg; 0,81 mmol) y Ejemplo 73C (255 mg; 0,85 mmol) en DMF (6 mL) se trató con Pd2(d ba)3 (1 1 1 mg; 0, 12 mmol),tri-o-tolilfosfina (74 mg; 0,24 mmol), y trietilamina (102 mg; 1 ,0 mmol), se calentó a 1 10 °C durante 4 hrs., se dividió entre salmuera y EtOAc, se filtró a través de Celite®, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó (MgS04), se concentró , y se purificó mediante cromatografía flash (80% EtOAc/CH2CI2) para da r el producto deseado ( 10 mg; 25%).

Ejemplo 249D (1 S)-2-T5-(1 H-Benzotriazol-5-i0-piridin-3-iloxi1-1 -bencil-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 249C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. S (ESI) m/e 346 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 8ppm 3,04 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,14 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 7,32 (m, 5 H) 7,78 (m, 2 H) 8,02 (m, 1 H) 8,22 (m, 3 H) 8,38 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=2,03 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C2oH19N502,6 TFA: C, 47,16; H, 3,39; N, 10,91 ;. Encontrado: C, 46,90; H, 3,26; N, 1 1 ,01 .

Ejemplo 250 ( 1 S)-1 -Bencil-2-f5-(3-morfolin-4-¡l-1/-/-indazol-5-¡l)-piridin-3-ilox¡"|-etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 111 A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 430 (M+H)+; H N R (400 MHz, DMSO-D6) i d???? 3,04 (m, 2 H) 3,36 (m, 4 H) 3,81 (m, 4 H) 3,87 (m, 1 H) 4,13 (dd, J=10,74, 5,83 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J=10,74, 2,76 Hz, 1 H) 7,30 (m, 5 H) 7,49 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,26 (bs, 2 H) 8,32 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 12,20 (bs, 1 H).

Ejemplo 251 nS)-1-Bencil-2-(5-r3-(4-metil-piperazin-1-in-1fí-indazol-5-¡n-p¡ridin-3-iloxi^etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 114A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 443 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,53 (s, 3 H) 2,90 (m, 4 H) 3,04 (m, 2 H) 3,17 (m, 2 H) 3,53 (m, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4,10 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=11,02, 3,22 Hz, 1 H) 7,32 (m, 5 H) 7,52 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,66 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,24 (m, 2 H) 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,66 (d, </=1,70 Hz, 1 H) 12,36 (s, 1 H); Anal. Calculado para C26H3oN60«3 TFA: C, 48,98; H, 4,21; N, 10,71;. Encontrado: C, 48,60; H, 4,39; N, 11,05.

Ejemplo 252 (1SW5-r5-(2-Am¡no-3-fenil-propoxi)-piridín-3-¡n-1 H-indazol-3-il}-dimetil- amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 115A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 388 (M+H)+; 1H NM (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,03 (m, 8 H) 3,83 (m, 1 H) 4,13 (m, 1 H) 4,29 (m, 1 H) 7,34 (m, 5 H) 7,46 (d, J=8J8^ Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=8,65, 1,53 Hz, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,08' (s, 1 H) 8,21 (m, 2 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 12,01 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C23H25 503 TFA: C, 47,74; H, 3,87; N, 9,60;. Encontrado: C, 47,76; H, 3,76; N, 9,52.

Ejemplo 253 ' · MSV(5-r5-(2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-in-1 /-/-indazol-3-ilH2-metoxi- etiO-amina Ejemplo 253A (5-Bromo-1H-indazol-3-MH2-metoxi-etiO-amina La reacción entre Ejemplo 35A y O-metilo etanolamina se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por U. Wrzeciono, K. Majewska, J. Dudzinska-Usarewicz, M. Bernas, Pharmzie, 1986, 41, 472-474.

Ejemplo 253A (1S)-{5-f5-(2-Am¡no-3-fen¡l-propoxi)-pir¡din-3-ill-1 H-indazol-3-il)-(?-mfitnYi j etiQ-amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 253A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 418 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,04 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,46 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 3,83 (m, 1 H) 4,11 (dd, J=10,68, 5,60 Hz, 1 H) 4,28 (m, 1 H) 7,34 (m, 5 H) 7,64 (dd, J=10,68, 1,87 Hz, 3 H) 8,21 (s, 3 H) 8,30 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,67 bs, 1 H); Anal. Calculado para C24H27Ne02»3 TFA: C, 46,34; H, 4,15; N, 9,01;. Encontrado: C, 46,54; H, 4,34; N, 8,79.

(A-748277) Ejemplo 254 {5-r5-((2SV2-Amino-3-fenil-propoxi)-pirid¡n-3-ill-1fí-indazol-3-¡n-f2- morfolin-4-il-etin-amina Ejemplo 254A (5-Bromo-1H-indazol-3-il)-(2-morfoHn-4-¡l-etiO-amina La reacción entre el Ejemplo 35A y 4-(2-aminoetil)morfolina se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por U. Wrzeciono, K. Majewska, J. Dudzinska-Usarewicz, M. Bernas, Pharmzie, 1986, 41, 472-474.

Ejemplo 254B f5-r5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propox¡)-piridin-3-ill-1fí-indazol-3-¡l -r2- morfolin-4-il-etin-amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 254A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 473 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) 6ppm 2,50 (m, 8 H) 3,04 (m, 2 H) 3,43 (m, 2 H) 3,68 (m, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,10 (m, 1 H) 4,28 (m, 1 H) 7,36 (m, 7 H) 7,65 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 8,21 (m, 2 H) 8,31 (d, .7=2,71 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 11,83 (bs, 1 H) | Ejemplo 255 5-r5-((2S^-2-Amino-3-fenil-proDOXi)-piridin-3-¡n-1H-indazol-3-ilam¡na El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 249A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 97. MS (ESI) m/e 360 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm 3,04 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,11 (dd, J=10,68, 5,59 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J=10,68, 2,88 Hz, 1 H) 7,35 (m, 6 H) 7,65 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 8,21 (m, 4 H) 8,31 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 11,87 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C2iH21N5C-3,1 TFA: C, 45,83; H, 3,41; N, 9,82;. Encontrado: C, 45,58; H, 3,34; N, 9,57.

Ejemplo 256 A-f5-r5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-p¡ridin-3-ill-1H-¡ndazol-3-il -2.2.2- trifluoro-acetamida Ejemplo 256A I 5-Bromo-1 H-indazol-3-ilamina El producto deseado se preparó utilizando 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 35A.

Ejemplo 256B i /V-(5-Bromo-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida Una solución de 256A (2,5 g; 12 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,4 ml_; 24 mmol) en piridina (50 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se acidificó con 10% HCI (acuoso), y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc:hexano 1 :1 ) para dar el producto deseado (3,0 g; 84%).

Ejemplo 256C /V-f5-r5-(f2S)-2-Am¡no-3-fenil-propoxi -PÍridin-3-íll-1 H-indazol-3-iD-2,2,2- trifluoro-acetamida El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 256B en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249. MS (ESI) m/e 454 ( -H)+; 1 H NMR (300 MHz, D SO-D6) 6 ppm 3,04 (m, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4, 1 1 (dd, J=10,85, 5,76 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J=10,68, 2,88 Hz, 1 H) 7,35 (m, 6 H) 7,68 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,22 (m, 3 H) 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 1 1 ,87 (bs, 1 H).

Ejemplo 257 (2S)-2-Amino-A/-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-in-3-fenil- propionamida Ejemplo 257A ferf-butiléster del ácido 5-(5-Amino-piridin-3-¡n-3-metil-indazol-1 - ^ carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 203B en ' lugar del Ejemplo 27A y Ejemplo 23B en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B.

Ejemplo 257B ferf-butiléster dé ácido 5-r5-((2S)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-fenil- prop ion ilamino)-p¡ridin-3-in-3-metil-indazol-1 -carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 257A en lugar del Ejemplo 25E y L-Boc-fenilalanina en lugar de BOC-triptofano en el Ejemplo 25G.

Ejemplo 257C (2S)-2-Am¡no-A/-r5-f3-metil-1 fí-indazol-5-¡l)-Pir¡din-3-¡n-3-fenil- propionamida El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 257B en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (ESI) m/e 372 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2,55 (s, 3 H) 3, 19 (m, 2 H) 4,23 (m, 1 H) 7,32 (m, 6 H) 7,62 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H| 8, 19 m, 1 H) 8,36 (s, 2 H) 8,68 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 1 0,70 (s, 1 H) 12,85 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C22H2iN50«2,6 TFA: C, 48,91 ; H , 3,56; N, 10,49; . Encontrado: C, 48,96; H, 3,71 ; N, 10,64.

Ejemplo 258 i (1 S)-2-r5-(3-Bencii-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1-1 -(1 H-indol-3-ilmetin- etilamina El producto deseado se preparó en forma de. sal trifluoroacetato utilizando cloruro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo 102. MS (ESI) m/e 474 (M+H)+; 1 H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,17 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,17 (dd, J=10,68, 5,93 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H) 4,42 (dd, J=10,68, 5,93 Hz, 1 H) 7,02.(t, J=7, 12 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,29 (m, 7 H) 7,61 (m, 4 H) 7,98 (s, 1 H) 8, 1 5 (m, 3 H) 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) 1 1 ,03 (s, 1 H); Anal. Calculado para C3oH27 50'3,9 TFA: C, 49,44; H, 3,39; N, 7,63;. Encontrado: C, 49,07; H, 3,75; N, 7,42.

Ejemplo 259 (1 S)-1 -Bencil-2-r5-(3-bencil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil-etilamina E l producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 249B en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 258. MS (ESI) m/e 435 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,03 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,1 1 (dd, J=10,85, 5,76 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J=10,68, 2,88 Hz, 1 H) 5,72 (s, 2 H) 7,30 (m, 8 H) 7,72 (m, 3 H) 7,84 (m, 1 H) 8, 13 (s, 1 H) 8,21 (m, 3 H) 8,33 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H) Ejemplo 260 (1 S)-2-r5-(3-Bencil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-íloxn-1 -metil-eti lamina Ejemplo 260A tert-butiléster riel ácido (1 SH2-(5-Bromo-piridin-3-ilox0-1 -met¡l-etil1- carbámico El producto deseado se preparó utilizando Boc-alaninol en lugar de BOC-triprofanol en el Ejemplo 2A.

Ejemplo 260B , tert-butiléster del ácido M S)-ri -Met¡l-2-(5-trimetilestannanil-p¡ridin-3-iloxO- etill-carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 260A en lugar del Ejemplo 249A en el Ejemplo 249B.

Ejemplo 260C (1 S)-2-r5-(3-Bencil-1 -indazol-5-il)-piridin-3-iloxil-1 -met¡l-et¡lamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 260B en lugar del Ejemplo 32A en el Ejemplo 258. MS (ES I ) m/e 359 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,31 (m, 3 H) 4, 1 0 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 4,35 (s, 2 H) 4,41 (m, 1 H) 7, 17 (m, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7,36 (m, 2 H) 7,61 (s, 2 H) 7,69 (s, 2 H) 8,02 (bs, 2 H) 8,33 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 12,71 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C22H22N403j2 TFA: C, 47,16; H, 3,51; N, 7,75;. Encontrado: C, 47,27; ?, 3,60; N, 7,60.

Ejemplo 261 (6-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxn-piridin-3-ill-cinnolin-4-in- fenil-amina I Ejemplo 261A (6-Bromo-cinnol¡n-4-il Henil-amina Una solución del Ejemplo 34D (500 mg; 2,5 mrmol) y anilina (1,5 mL) en MeOH (1 mL) se agitó a témperatura ambiente durante 2,5 hrs, el precipitado resultante se recogió, se enjuagó con agua y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (400 mg; 62%).

Ejemplo 261B (6-f5-f(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il>-cinnolin-4-in- fenil-amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 261 A en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27. MS (ESI) m/e 487 (M+H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,18 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,25 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,39 (m, 1 H) 6,99 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,45 (t, J=7 ,33 Hz, 1 H) 7,60 (m, 6 H) 7,90 (m, 1 H) 8,19 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 8,35 (bs, 2 H) 8,44 (m, 2 H) 8,64 (s, 1 H) 8,81 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 11,04 (d, J=1,87 Hz, 1 H).

Ejemplo 262 ri S)-2-r5-f1 H-lndazol-6-in-piridin-3-iloxil-1 -(1 H-indol-3-iliTietil')-etilaiTiina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 4-bromo-2-fluorobenzaldehído en lugar de 5- I bromo-2-fluorobenzaldehído en el Ejemplo 35. MS (ESI) m/e 384 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,97 (m, 2 H) 3,60 (m, 1 H) 4, 13 (m, 2 ' H) 6,99 (m, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,61 (m, 3 H) 7,84 (m, 3 H) 8, 1 1 (m, 1 H) 8,31 (m, 1 H) 8,55 (m, 1 H) 1 1 ,03 (m, 1 H) 12,98 (m, 1 H) Ejemplo 263 5-{5-rf2S 2-Amino-3-(1 H-¡ndol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il)-2.3-dih¡dro- isoindol-1 -ona Ejemplo 263A metiléster del ácido 4-Bromo-2-metil-benzoico U na solución de ácido 4-bromo-2-metllbenzoico (1 ,0 g; 4,7 mmol) en MeOH (24 mL) con 20 gotas de HCI conc. se calentó a reflujo durante 6 hrs. y luego se concentró para dar el producto deseado (1 , 1 g; 100%).

Ejemplo 263B metiléster del ácido 4-Bromo-2-bromometil-benzoico IjJna solución del Ejemplo 263A (1,02 g; 4,5 mmol) en CCI4 (22 mL) se trató con AIBN (65 mg; 0,4 mmol), se calentó a reflujo durante 4 hrs., se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto deseado (1,1 g; 79%).

Ejemplo 263C i 5-Brorrio-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Ejemplo 263D 5-f5-f(2S)-2-Amino-3-(1fí-indol-3-in-propoxil-piridin-3-ill-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 263C durante 5-bromooxindol en el Ejemplo 36. MS (ESI) m/e 399 (M+H)+; 1H NMR (d6-D SO, 300 MHz) 11,03 (bs, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (bs, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J=8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 3,18 (d, J=8 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H).

Ejemplo 264 6-{5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxil-piridin-3-il>-1H-cinnolin-4-ona El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 34A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 412 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) 5 ppm 3,19 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4,24 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,39 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,31 (d, =2,50 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,76 (d, .7=8,73 Hz, 1 H) 7,80 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,17 (dd, J=8,73, 2,18 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,18 Hz, 2 H) 8,40 (d, =2,81 Hz, 1 H) 8,65 (d, .7=1,87 Hz, 1 H) 11,05 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 13,72 (bs, 1 H); Anal. Calculado para C24H21N502'3 TFA: C, 47,82; H, 3,21; N, 9,29;. Encontrado: C, 47,88; H, 3,41; N, 9,35.

Ejemplo 265 (1 )-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-r5-(4-fenil-cinnolin-6-il)-piridin-3-iloxil- etilamlna Ejemplo 265A , 1-(1H-lndol-3-jlmetil)-2-r5-(4-fenil-cinnolin-6-il)-piridin-3-iloxil-etilamina Una solución del Ejemplo 34C (200 mg; 0,8 mmol) en THF (10 mL) se trató con bromuro de fenilmagnesio 3,0 M en Et20 (1,6 ml_; 4,8 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 hrs., se agregó NH4CI (acuoso) saturado, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó ( gS04), se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (30% EtOAc/hexano) para dar el producto deseado (67 mg; 29%).

Ejemplo 265B Í1S)-1-(1 H-lndol-3-ilmet¡n-2-r5-(4-fenil-cinnolin-6-in-piridin-3-ilnYi - etilamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 265A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 472 ( +H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,15 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,84 (m, 1 H) 4,17 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,33 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 6,98 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,64 (m, 5 H) 7,70 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=6,55 Hz, 2 H) 8,16 (bs, 2 H) 8,30 (dd, J=8,89, 1,72 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 11,01 (s, i H); Anal. Calculado para C3oH25N501,9 TFA: C, 58,99; H, 3,94; N, 10,18; Encontrado: C, 58,87; H, 3,85; N, 10,08.

Ejemplo 266 (6-í5-r(2S'>-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-proDOx¡l-DÍr¡din-3-il -cinnolin-4-in- bencil-amina Ejemplo 266A Bencil-(6-bromo-cinnolin-4-il)-amina Una solución de 34D (100 mg; 0,41 mmol) y bencilamina (0,5 mL) en eOH (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs., se concentró, se suspendió en Et20, y el precipitado se recogió para dar el producto deseado (100 mg; 78%).

Ejemplo 266B (6-(5-r(2S>-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxn-piridin-3-i -cinnolin-4-in- bencil-amina El producto deseado se . preparó en forma de sai trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 266A en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/e 501 (M+H)+; 1H NMR (500 Hz, D SO-D6) d ppm 3,18 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,23 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J-.10.45, 2,96 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 7,00 (t, Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 7,37 (m, 4 H) 7,50 (d, J=7.49 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 8,29 (bs, 2 H) 8,40 (dd, J=8,89, 1,40 Hz, 1 H) 8,45 (d, =2,50 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 10,35 (bs, 1 H) 11,03 (s, 1 H); Anal. Calculado para C31H28N603,1 TFA: C, 52,31; H, 3,67; N, 9,84;. Encontrado: C, 52,36; H, 3,47; N, 9,67.

Ejemplo 267 (6-f5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxil-Pir¡din-^-il}-f:innolin-4-il)- metil-amina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando metilamina en lugar de bencilamina en el Ejemplo 266. MS (ESI) m/e 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D SO-D6) 5ppm 2,50 (d, J=1,87 Hz, 3 H) 3,19 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,26 (dd, .7=10,92, 5,93 Hz, 1 H) 4,40 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,09 (t, ,7=7,33 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,11 Hz, 1 H) 7,63 (d, Hz, 1 H) 8,37 (m, 3 H) 8,43 (d, j=2,81 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,76 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 1 0,00 (bs, 1 H) 1 1 ,04 (d, J=1 , 25 Hz, 1 H) Ejemplo 268 6-i5-rf2S)-2-Amino-3-n H-indol-3-il)-propoxi1-p¡ridin-3-il)-cinnolin-4-i lamina El producto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando amoníaco en lugar de bencilamina en el Ejemplo i 266. MS (ESI) m/e 41 1 ( +H)+; H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,1 8 m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 6,99 (m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 7,64 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8, 1 0 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,46 (m, 4 H) 8,59 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 10,06 (s, 2 H) 1 1 ,08 (s, 1 H) Ejemplo 269 r(3S)-3-(5-lsoguinolin-6-il-piridin-3-iloximatin-1 ,2,3,4-tetrahidro-b-carbolin- 9-in-metanol Una solución del Ejemplo 27 (100 mg; 0, 19 mmol) y formaldehído 37% (acuoso) (18 µ?.) en agua (1 mL) con 2 gotas de H2S04 conc. se calentó a reflujo durante 3 hrs. , se evaporó y se pu rificó mediante HPLC de fase inversa en una columna de C18 con CH3CN/H20 0-100%/TFA 0, 1 % para dar el producto deseado como sal de trifluoroacetato. MS (ESI) m/e 412 (M+H)+; H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,04 (m, 1 H) 3,20 (m, 3 H) 4,19 (bs, 1 H) 4,53 (m, 6,75 Hz, 1 H) 4,64 (m, 1 H) 4,70 (m, 1 H) 5,52 (m, 2 H) 7, 12 ((t, =7,67 Hz, 1 H) 7,22 (t, J=7,67 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 8,05 (s , 1 H) 8,26 (d, J=6,44 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,53 (m, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 8,68 (d, J=5,83 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,71 (s, 1 H) 9,94 (bs, 1 H) Ejemplo 270 3-f5-lsoquinoHn-6-il-plridin-3-iloximatil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 - -carbolina Una solución del Ejemplo 27 (100 mg; 0, 19 mmol) y formaldehído 37% (acuoso) (17 µ?.) en agua (1 mL) con. H2S04 conc (6 ?)| se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con NH3/MeOH, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (MeOH/CH2CI210%) para dar el producto deseado. S (ESI ) m/e 407 ( +H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ???t? 2,58 (dd, J=14,66, 9,98 Hz, 1 H) 2,85 (dd, J=14,97, 3,74 Hz, 1 H) 3,38 (m, 2 H) 4,02 (d, J=4,99 Hz, 1 H) 4,33 (m, 2 H) 6,95 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,02 (t, J=7,49 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 7,91 (m, 2 H) 8, 1 2 (dd, J=8,42, 1 ,56 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,45 (t, J=2,65 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8,69 (d, J= 1 ,56 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H) 10,72 (s, 1 H).

Ejemplo 271 Ácido 5-{5-rf2S 2-Amino-3-(1 H-indol-3-¡l)-propoxil-piridin-3-il)-1 H-¡ndazol- 3-carboxílico Ejemplo 271 A metiléster del ácido 1 H-lndazol-3-carboxílico Una solución de 3-carboxíindazol (2,0 g; 12,3 mmol) y HCI conc. (2 mL) en MeOH (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche, se concentró, se diluyó con NaOH 2N (acuoso), y se extrajo con EtOAc. Los extractos se enjuagaron con salmuera, se secó (MgS04), y se concéntró para dar el producto deseado.

Ejemplo 271 B metíléster del ácido 5-vodo-1 rt-indazol-3-carboxílico I Una solución del Ejemplo 271 A (300 mg; 1 ,7 mmol), bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (800 mg; 1 ,9 mmol), y yodo (253 mg; 1 ,0 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se trató con bisulfito de sodio (acuoso). El precipitado se recogió, se enjuagó con agua y hexano, y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (180 mg; 36%).

Ejemplo 271 C metíléster del ácido 5-{5-rf2S)-2-terf-Butoxicarbonilamino-3-( 1 H-¡ndol-3-il)- propoxn-p¡ridin-3-il>- H-indazol-3-carboxílíco El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 271 B en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32B.

Ejemplo 271 D metíléster del ácido 5-{5-[(2S)-2-Am¡no-3-(1 H-indol-3-i0-propoxil-piridin-3- il)-1 H-indazol-3-carboxírico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 271 C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C.

Ejemplo 271 E Ácido 5-{5-f(2S 2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il>-1 H-indazol- 3-carboxílico Una solución del Ejemplo 271 D (150 mg; 0,34 mmol) y NaOH 1 N (5 mL) en eOH (1 mi) se calentó a reflujo durante 6 hrs., se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna de C 8 con CH3CN/H20 0-100%/TFA 0,1 % para dar el producto deseado como sal de trifluoroacetato. MS (ESI) m/e 428 (M+H)+; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,18 (d, J=7,49 Hz, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,21 (dd , J=10,29, 5,93 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J=10,29, 2,50 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7, 10 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=1 ,87 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8, 1 1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7, 80 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,77 (m, 2 H) 8,26 (s, 3 H) 8,32 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 1 1 ,03 (s, 1 H) 13,64 (m, 1 H).

Ejemplo 272 ferf-butíléster del ácido 5-r5-((2S)-2-.er.-Butoxicarbonilamino-3-h¡droxi- propoxi)-pir¡din-3-in-3-metil-indazol-1 -carboxílico E l Ejemplo 203 (719 mg, 1 ,22 mmol) se disolvió en 30 mL de EtOAc en u n balón de 100 mi con un agitador. Se fijó un múltiple combinado vacío/ H2 y el recipiente se evacuó y se llenó con Ar dos veces. Se ag regó Pd/C (800 mg, 10 % en peso (base seca)) y el recipiente se evacuó y se llenó con H2 dos veces. La mezcla negra resultante se agitó vigorosa mente y se calentó a 50 °C durante 20 después d e lo cual la TLC indicó un consumo de -70% de material de partida. Se ag regó una cantidad adic i onal de 480 mg de Pd/C y se fijó una balón de H2 fresco. La reacción se agitó durante otras 26 h a 50 °C después de lo cual se enfrió- a temperatura ambiente y el recipiente se evacuó y se llenó con Ar. ' La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y la torta de filtrado se lavó con EtOAc. El filtrado se sometió a evaporación rotativa y luego se secó con vacío para dar el producto deseado (540 mg, 89%) como una espuma/sólido incoloro. Rf = 0,26 (EtOAc); MS m/z 499 (M + H)+; 1 H NMR i (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,39 (s, 9 H) 1 ,66 (s, 9 H) 2,60 (s, 3 H) 3,50 (m, 2 H) 3,82 (m, 1 H) 4, 17 (m, 2 H) 4,83 (t, J=5,59 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8, 14 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,02 (dd, J=8,65, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,27 (d, J=1 ,02 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,03 Hz, 1 H).

Ejemplo 273 5d^_-(,(2S -Aziridin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il1-3-metil-1 H-indazol Ejemplo 273A tert-butiléster del ácido (1 f?H2-(5-Bromo-piridin-3-¡loxn- 1 -(terf-butil- dimetil-silaniloximatin-etill-carbámico Un balón de 100 mi se cargó con 3-bromo-5-hidroxipiridina (1 ,20 g, 6, 87 mmol), tert-butiléster del ácido (R)-[1 -(íerí-butil-dimetil-silaniloximati |)-2-hidroxi-etil]-carbámico (2,1 g, 6,87 mmol) y Ph3P (2,34 g, 8,93 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (30 ml_) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 10 min, Se agregó DEAD ( 1 ,41 ml_, 8,93 mmol) usand o una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h y a te mperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash EtOAc (5- 25% en hexano) para dar el producto deseado (3, 14 g, 99%). MS (DCI) m/z 461 , 463 (M+1 )+.

Ejemplo 273B tert-butiléster del ácido (1 S)-f2-(5-Bromo-piridin-3-iloxi)-1 -hidroximatil-etilI- carbámico I A una solución del Ejemplo 273A (3, 14 g, 6,8 mmol) en THF (40 mL) se agregó TBAF (7, 14 mL, 7, 14 mmol) a temperatura ambiente. La' solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El aceite residual se purificó mediante cromatografía flash (40-80% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (2,19 g, 93%).. MS (DCI) m/z 347, 349 (M+ 1 )+.

Ejemplo 273C ferf-butiléster del ácido (2S)-2-(5-Bromo-piridin-3-iloximatil)-aziridin-1 - carboxílico Se disolvió Ph3P (1 , 13 g, 4,32 mmol) en THF/CH3CN 9: 1 (30 mL) y se enfrió a 4 °C con un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente DIAD (850 µ?_, 4,32 mmol). Después de agitar 15 ' min, se agregó lentamente una solución del Ejemplo 273B (1 ,0 g, 2,88 mmol) en THF (4 mL). La solución se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La solución se concentró y el aceite residual se purificó mediante cromatografía flash (20-40% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,0 g, 75%). MS (DCI) m/z 329, 331 (M+1 )+.

I Ejemplo 273D ferf-butiléstér del ácido 5-r5-((2S)-1 -ferí-Butoxicarbonil-azirid in-2-ilmetoxi)- piridin-3-in-3-metil-indazol-1 -carboxílico Método 1. Un balón de 100 mi se cargó con el Ejemplo 273C (950 mg, 2,88 mmol), Ejemplo 203B (1 , 14 g, 2,88 mmól), Pd2(dba)3 (263 mg, 0,288 mmol), y tri-o-tolilfosfina (263 mg), y se purgó con N2. Se agregaron DMF anhidra (35 mL) y Et3N (1 ,2 mL) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 72 °C durante 4 h. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (150 mL). La mezcla se lavó con salmuera (200 mL) y agua (200 mL). La solución en acetato de etilo se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (50-80% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (634 mg , 65%). MS (APCI) m/z 481 (M+1 )+. Método 2. A una solución agitada de PPh3 (2, 16 g, 8,24 mmol) en THF (130 mL) y CH3CN (20 mL) a 0°C se agregó DIAD ( 1 ,62 mL, 8,24 mmol) lentamente usando una jeringa. Al cabo de 20 min la solución amarillo claro resultante se transfirió mediante una cánula sobre el Ejemplo 272 (2,74 g, 5,50 mmol) en THF (150 mL). La mezcla de reacción se agitó 6 h a 23 °C y luego se agregó gel de sílice y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. La cromatografía flash (50-60-70-80% EtOAc/hexanos) dio 3,72 g de un sólido blanco q ue resultó una mezcla 1 ,33 : 1 de óxido de trifenilfosfina : aziridina. Rf = 0,50 (EtOAc). La misma se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 273E 5-r5-((2S Aziridin-2-ilmetoxn-piridin-3-in-3-metil-1 H-indazol El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 273D en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 281 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2,63 (s, 3 H), 3,31 (dd, J=3,30, 1 ,83 Hz, 2 H), 3,62 (dd, J=6,23, 1 ,83 Hz, 2 H), 3,89 (m, 1 H) 4,60 (m, 2 H), 7,64 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H).

Ejemplo 274 (1 S)-2-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-Piridin-3-iloxil-1 -f3-trifluorometoxi- bencilVetilamina Ejemplo 274A ter.-but¡léster del ácido 5-f5-f(2S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(3- trifluorometoxi-fenin-propoxn-Piridin-3-il)-3-metil-indazol-1 -carboxílico A una suspensión de CuBr-SMe2 (25 mg, 0,12 mmol) y Ejemplo 273D (100 mg, 0,21 mmol) en THF (6 mL) se agregó 3-trifluorometoxibromuro de fenilmagnesio (una solución 0,5 en THF, 1 ,6 mL, 0,8 mmol) a aproximadamente -35 °C. La solución clara formada se dejó entibiar hasta -20 °C durante 40 min y se dividió entre éter y agua . La capa orgánica se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (40-65% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (88 mg, 66%). MS (APCI) m/z 643 (M+1 )+.

? ¦ ¦ Ejemplo 274B (1 S)-2-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1-1-f3-trifluorometoxi- benciD-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el^ Ejemplo 274A en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 444 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H), 3,22 (dd, J=7,29, 5,26 Hz, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,26 (dd, J=10,51 , 5,09 Hz, 1 H), 4,43 (dd, J=10,85, 3,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,49 (t, J=7,97 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=8,82, 1 ,70 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,40 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H). Anal. Calculado para C23H2i F3 402 2,6 TFA: C, 45,84; H, 3,22; N, 7,58. Encontrado: C, 45,87; H, 3, 17; N, 7,28. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los reactivos de Grignard apropiados en lugar de 3-trifluorometoxibromuro de fenilmagnesio en el Ejemplo 274.

Ejemplo 275 M S 1 -(3.5-Dicloro-bencin-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (APCI) m/z 427 (M+1 )+; H N MR (300 MHz, CD3OD) d 2,63 (s, 3 H), 3, 1 8 (dd, J=7,32, 3,30 Hz, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 4,32 (dd , J=10,44, 5,31 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=10,62, 2,93 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,10 (s, 3 H), 8,44 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H); Anal. Calculado para C22H2oCl2 40 3,2 TFA: C, 43,38; H, 2,98; N, 7,18. Encontrado: C, 43,49; H, 3,18; N, 6,92.

Ejemplo 276 nS 1-(2.3-Dicloro-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil- etilamina MS (APCI) m/z 427 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,63 (s, 3 H), 3,40 (dd, J=7,32, 5,13 Hz, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,33 (dd, J=10,62,' 4,76 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=10,99, 2,93 Hz, 1 H), 7,30 (t, J=7, 69 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=7,32 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=7,69 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H); Anal. Calculado para C22H20CI2 4O 3.5TFA: C, 42,15; H, 2,87; N, 6,78. Encontrado: C,, 41,86; H, 3,05; N, 6,60.

Ejemplo 277 (1S)-1-Bifenil-3-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxil- etilamina MS (APCI) m/z 435 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,61 (s, 3 H), 3,25 (d, J=7,69 Hz, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 4,33 (dd, J=10,62, 5,13 Hz, 1 H), 4,46 (d, J=10,25 Hz, 1 H), 7,36 (m, 4 H), 7,46 (t, J=7,14 Hz, 1 H), 7,57 (m, 6 H), 8,06 (s, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H26N40 3,2 TFA: C, 51,68; H, 3,68; N, 7,01. Encontrado: C, 51,94; H, 3,66; N, 6,85.

Ejemplo 278 (1S)-1-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡r¡din-3- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 411 (M + 1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H) 3,15 (t, J=7,12 Hz, 2 H) 3,98 (m, 1 H) 4,28 (dd, J=10,51, 5,42 Hzj 1 H) 4,44 (dd, =10,51, 3,05 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,51 (dd, .7=7,12, 2,03 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=8,48, 1,36 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H); Anal. Calculado para C22H2oCIFN40 2,7 TFA: C, 45,79; H, 3,18; N, 7,80. Encontrado: C, 45,86; H, 3,44; N, 7,66.

Ejemplo 279 (1S)-1-(4-Cloro-3-fluoro-benc¡l)-2-f5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-in-Dir¡d¡n-3- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 4 1 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,63 (s, 3 H), 3,17 (t, =6,95 Hz, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,28 (dd, J=10,51, 5,43 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,17 (dd, 7=8,14, 1,70 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=10,00, 1,87 Hz, 1 H), 7,49 (t, J=7,97 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,40 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,70 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C22H2oCIFN40 2,7 TFA: C, 45,79; H, 3,18; N, 7,80. Encontrado: C, 45,86; H, 3,44; N, 7,66.

! Ejemplo 280 (1 S)-2-r5-(3- etil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxn-1 -(4-trifluoromfitoyi- benciO-etilamina MS (APCI) m/z 443 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H) 3,2p (t, J=6,95 Hz, 2 H) 3,98 (m, 1 H) 4,28 (dd, J=10,51 , 5,42 Hz, 1 H) 4,43 (dd, J=10,51 , 2,71 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=7,80 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=8,48 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,81 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,08 (s, ? H) 8,40 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H). Anal. Calculado para C23H2i F3 402 2,4 TFA: C, 46,63; H, 3,29; N, 7,82. Encontrado: C, 46,57; H, 3,30; N, 7,80.

Eiemplo 281 (1 S)-1 -f2-Fluoro-4-trifluorometil-bencin-2-r5-(3-melil-1 H-indazol-5-il)- Diridin-3-iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 445 (M+1 )+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 4,04 (m, 1 H), 4,29 (dd, J=1 0,85, 5,09 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J= 10,85, 3,39 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, J=4,07, 3,39 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,72 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H).

Eiemplo 282 f 1 S)-1 -(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencin-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in- piridin-3-iloxil-etilamína MS (APCI) m/z 445 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD30D) d 2,62 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 4,29 (dd, J=10,51, 5,09 Hz, 1 H), 4,45 (dd, .7=10,85, 3,05 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=7,80, 5,76 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,42 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H).

I Ejemplo 283 (1SM-(2-Metoxi-bencil)-2-r5-(3-metil-1 -/-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (APCI) m/z 389 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H), 3,16 (d, J=7, 46 Hz, 2 H), 3,85 (s,'3 H), 3,99 (m, 1H), 4,23 (dd, J=10,51, 5,76 ,Hz, 1 H), 4,39 (dd, J=10,85, 3,39 Hz, 1 H), 6,94 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,14, 7,46 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,34 (d, =2,71 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H).

Ejemplo 284 3-((2S)-2-Amino-3-r5-(3-met¡[-1H-indazol-5-¡n-pir¡d¡n-3-iloxi1-propil>-fenil - dimetil-amina MS (DCI/NH3) m/e 402 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,73 (s; 1H), 8,43 (s; 1H), 8,10 (m; 2H), 7,74 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,63 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,38(t; 1H; J=7,5Hz), 7,09 (s; 1H), 7,08 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,04 (d; 1H; J=7,5 Hz), 4,45 (dd; 1H; J = 10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,31 (dd; 1H; J=10,8Hz; Jj=6,0Hz), 4,00 (m; 1H), 3,17 (m; 2H), 3,05 (s; 6H), 2,64 (s; 3H).

Ejemplo 285 MS)-1-(4-Cloro-2-metil-bencin-2-r5-f3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,71 (s; 1H), 8,41 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,04 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,28 (s; 1H), 7,22 (m; 2H), 4,40 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,26 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,94 (m; 1H), 3,17 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,39 (s; 3H).

Ejemplo 286 (1S)-1-f3-vodo-bencin-2-r5-f3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,65 (s; 1H), 8,36 (s; 1H), 8,07 (s; 1H), 7,92 (s; 1H), 7,75 (s; 1H), 7,72 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,68 (d; 1H; J=7,8 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,35 (d; 1H; J=7,8 Hz), 7,16 (d; 1H; J=7,8 Hz), 4,40 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,24 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 3,96 (m; 1H), 3,12 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 287 (^S)- (1S)-1-(3-Fluoro-4-metil-bencil)-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-ilVpiridin- 3-iloxn-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 391 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,73 (s; 1H), 8,42 (s; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 7,74 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,24 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,05 (m; 2H), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 3,97 (m; 1H), 3,13 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,23 (s; 3H).

Ejemplo 288 (1S)-1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-Diridin-3- ^ iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d =¿ 8,73 (s; 1H), 8,42 (s; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 7,74 (d; 1H; J = 8,1 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,24 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,05 (m; 2H), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,97 (m; 1H), 3,13 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,23 (s; 3H).

Ejemplo 289 (1S)-2-r6-Cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil-1-(3.4-dic)oro- benciO-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 462 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,16 (s; 1H), 7,78 (s; 1H), 7,54 (m; 4H), 7,48 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,25 (d; 1H; J=8,1 Hz), 4,32 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,15 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,93 (m; 1H), 3,12 (m; 2H), 2,58 (s; 3H).

Ejemplo 290 (1S)-1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)- piridin-3-iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,69 (s; 1H)(, 8,36 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,96 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J = 8,1 Hz), 7,63 (m; 3H), 7,50 (t; 1H; J=9,0 Hz), 4,44 (dd; 1H; J = 10,8' Hz; J=3,0Hz), 4,32 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,08 (m; 1H), 3,48 (m;1H), 3,35 (m; 1H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 291 i (1SV1-f4-Fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-¡n- piridin-3-iloxil-eti lamina MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,70 (s; 1H), 8,41 (s; 1H), 8,09 (s; 1H), 8,04 (s; 1H), 7,74 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,68 (m;1H), 7,62 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,36 (t; 1H; J=9,0 Hz), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,02 (m; 1H), 3,23 (m;2H), ,2,62 (s; 3H).

Ejemplo 292 (1 S -1-Furan-2-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,68 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,09 (m; 1H), 8,00 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=9,0-Hz), 7,62 (d; 1H; J=9,0 Hz), 7,50 (s; 1H), 6,42 (m; 1H), 6,33 (m; 1H), 4,49 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,31 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,02 (m; 1H), 3,24 (m; 2H), 2,62 (s; 3H). f1S)-1-Benzofuran-2-ilmetil-2-r5-(3-metíl-1r-indazol-5-in-piridin-3-¡lox¡1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 398 (M+1)+; 1H NMR (30Ú Hz, CD3OD) d = 8,72 (s; 1H), 8,42 (s; 1H), 8,09 (m; 2H), 7,72 (d; 1H; J=9,0 Hz), 7,62 (d; 1H; J=9,0 Hz), 7,55 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,45 (d;1H; J=8,4 Hz), 7,44 (m; 2H), 6,78 (s; 1H), 4,58 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,44 (dd; 1 H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,18 (m; 1H), 3,41 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Eiemplo 294 (1.9)-1-f3-F'luoro-4-trifluorometil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-ih- piridin-3-iloxn-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d .= 8,74 (s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,13 (m; 2H), 7,75 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,70 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,43 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,40 (d;' 1H; J=12,0 Hz), 7,38 (d 1H; J=8,1 Hz), 4,48 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,32 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,08 (m; 1H), 3,28 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Eiemplo 295 M.9 -i-(.l-Cloro-3-metil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,71 (s; 1H), 8,41 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,05 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,36 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,27 (s; 1H), 7,15 (d; 1H; J=8,4 Hz), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,96 (m; 1H), 3,11 (m;2H), 2,62 (s; 3H), 2,34 (s; 3H), Eiemplo 296 (1S^-1-Furan-3-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-il oxil-etilam i na MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+1)+; H NMR (300 MHz:, CD3OD) d = 8,73 (s; 1H), 8,43 (s; 1H), 8,12 (m; 2H), 7,74 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,53 (m; 2H), 6,47 (m; 1H), 4,49 (dd; 1H; J = 10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,33 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,91 (m; 1H), 3,00 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 297 (1 ?)-1-(2-Fluoro-5-metil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3- ' iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 391 (M+1f; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,65 (s; 1H), 8,36 (s; 1H), 8,05 (s; 1H), 7,90 (s; 1H), 7,70 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,09 (s; 1H), 7,27 (d; 1H; J=8,1Hz) 7,18 (t; 1H; J=8,1 Hz), 4,39 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,25 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,04 (m; 1H), 3,28 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,30 (s; 3H).

Ejemplo 298 riSV1-(3-Cloro-5-fluoro-benc¡l)-2-f5-(3-metil- H-indazol-5-il)-piridin-3- iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,71 (s; 1H), '8,41 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,06 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,26 (s; 1H), 7,18 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,12 (d; H; J=8,4 Hz), 4,46 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,30 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,02 (m; 1H), 3,18 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 299 MS)-2-r5-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxn-1-(3.4.5-trifluoro-bencil)- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 413 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD30D) d = 8,73 (s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,10 (m; 2H), 7,74 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d;' 1?; J=8,4 Hz), 7,17 (t; 2H; J=9,0 Hz), 4,47 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,32 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,00 (m; 1H), 3,15 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 300 . M )-1-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-2-r5-í3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3- iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 391 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,73 (s; 1H), 8,42 (s; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,18 (m; 2H), 7,03 (t; 1H; J=9,0 Hz), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 3,94 (m; 1H), 3,10 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,24 (s; 3H).

Ejemplo 301 ( S)-1-(2,4-Dicloro-bencil)-2-r5-(3-metil-1f/-indazol-5-in-piridin-3-iloxn- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 428 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,69 (s; 1H), 8,40 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,00 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (dj 1H; J=8,4 Hz), 7,56 (s; 1H), 7,41 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,36 (d; 1H; J=8,1), 4,43 (dd; 1H; J = 10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 4,05 (m; 1H), 3,31 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 302 (1S)-1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-r5-(3-metil-1A-indazol-5-¡n-p¡ridin- I 3-iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,69 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 8,00 (s; 1H), 7,79 (s; 1H), 7,72 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (m; 3H), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,02 (m; 1H), 3,26 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

A-766820,6 Ejemplo 303 MS)-2-r5-(3-Metil-1fí-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxil-1-f2-trifluorometoxi- bencin-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 443 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,70 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,09 (s; 1H), 8,01 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,42 (m; 4H), 4,40 (dd; 1H; J=1.0,8 Hz; J=3,0Hz), 4,24 (dd; .1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,00 (m; 1H), 3,28 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 304 MS)-1-(2.5-Dimetoxi-benc¡n-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3-iloxil- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 419 (M+1)+; 1H N R (300 MHz, CD3OD) d = 8,71 (s; 1H), 8,40 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,04 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 6,95 (d; 1H; J=9,0 Hz), 6,85 (m; 2H), 4,43 (dd¡| 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,27 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 4,00 (m; 1H), 3,80 (s; 3H), 3,69 (s; 3H), 3,13 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 305 nsV2-f5-f3-Metil-1H-¡ndazol-5-in-piridin-3-iloxil-1-f4-metilsulfanil-henr¡l)- etilamina MS,(DCI/NH3) m/e 405 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) v = 8,73 (s; 1H), 8,62 (s; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,28 (s; 4H), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,29 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 3,95 (m; 1H), 3,12 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,44 (s; 3H).

Ejemplo 306 f1S)-1-(2-Ciclohexil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-pirid¡n-3-¡loxn- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,70 (s; 1H), 8,40 (s; 1H), 8,07 (s; 1H), 8,01 (s; 1H), 7,71 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,34 (d; 1H; J=7,8 Hz), 7,25 (m; 2H), 7,16 (t; 1H; J=7,8 Hz), 4,37 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,23 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,p8 (m; 1H), 3,27 (m;2H), 2,77 (m; 1?), 2,62 (s; 3H), 1,85 (m; 1H), 1,74 (m; 4H), 1,48 (m; 3H), 1,29 (m, 2H).

Ejemplo 307 (1S)-1-(2.5-D¡cloro-benc¡n-2-r5-(3-metil-1fí-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxn- etilamina i MS (DCI/NH3) m/e 428 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,71 (s; 1H), 8,41 (s; 1H), 8,10 (s; 1H), 8,04 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,48 (m; 2H), 7,36 (d; 1H; J=8,4 Hz), 4,44 (dd; 1H; J = 10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 4,07 (m; 1H), 3,36 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 308 (1S)-1-(2.5-Dimetil-bencil)-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,74 (s; 1H), 8,2 (s; 1H), 8,11 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,11 (d; 1H; J=8,1 Hz), 7,03 (m; 2H), 4,41 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,94 (m; 1H), 3,14 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,34 (s; 3H), 2,23 (s; 3H).

Ejemplo 309 (1S)-1-(2.3-Dimetil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; 1H N R (300 Hz, CD3OD) d = 8,65 (s; 1H), 8,35 (s; 1H), 8,05 (s; 1H), 7,90 (s; 1H), 7,70 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,60 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,07 (m; 3H), 4,35 (dd; 1H; J = 10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,22 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,88 (m; 1H), 3,21 (m;2H), 2,62 (s; 3H), 2,31 (s; 3H), 2,28 (s; 3H).

Eiemplo 310 | (1S)-1-(3,4-Dinloro-bencil'>-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-Diridin-3-iloxil- etilamina S (DCI/NH3) m/e 428 ( +1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,68 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,98 (s; 1H), 7,72 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,56 (s; 1H), 7,54 (d; 1H; J = 8,4 Hz), 7,28 (d; 1H; J=8,4 Hz), 4,43 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,27 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,99 (m; 1H), 3,16 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Eiemplo 311 ( SV1-(2^-nimfiti1-bencin-2-f5-f3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; H NMR (300 Hz, CD3OD) d = 8,68 (s; 1H), 8,37 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,96 (s; 1H), 7,71 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,10 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,06 (s; 1H), 6,98 (d; 1H; J=7,5 Hz), 4,37 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,24 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,90 (m; 1H), 3,14 (m;2H), 2,62 (s; 3H), 2,35 (s; 3H), 2,26 (s; 3H).

Ejemplo 312 (1S)-1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n- piridin-3-iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,68 (s; 1H) 8,39 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,98 (s; 1H), 7,72 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,70 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,39 (d; 1H; J=12,0 Hz), 7,35 (d; 1H; J=8,4 Hz), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,OHz), 4,28 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,05 (m; 1H), 3,28 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 313 (1S)-1-(3,5-Dimetil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-pjridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,68 (s; 1H), 8,38 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,97 (s; 1H), 7,71 (d; 1H; J=8,4 Hz), 6,94 (m; 3H), 4,41 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,25 (dd; 1H; J=10,8Hz; J = 4,5Hz), 3,92 (m; 1H), 3,07 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,26 (s; 6H).

Ejemplo 314 (1SV1-B ifenil-2-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-pirid¡n-3-¡loxil- etilamina IVIS (DCI/NH3) m/e 435 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,64 (s; 1H), 8,11 (s; 1H), 8,05 (s; 1H), 7,70 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,68 (s; 1H), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,34 (m; 9H), 4,12 (dd; 1 H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 3, ß9 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,64 (m; 1H), 3,39 (dd; 1H; J = 14,4 Hz; J=9,3 Hz), 3,16 (dd; 1H; J = 14,4 Hz, J=4,5 Hz), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 315 MS)-1-(3.4-D¡metil-benc¡n-2-r5-(3-metil-1fí-¡ndazol-5-in-piridin-3-i[oxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,69 (s; 1H), 8,38 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,99 (s; 1H), 7,72 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,08 (m; 3H), 4,41 (dd; 1H; J = 10,8 Hz;' J=3,0Hz), 4,26 (dd; 1H; J = 10,8Hz; J=4,5Hz), 3,91 (m; 1H), 3,08 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 2,29 (s; 3H), 2,23 (s; 3H).

Ejemplo 316. MSV1-(2.3-Difluoro-bencil)-2-r5-(3-metil-1H-ii dazol-5-il)-piridiri-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,74(s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,12 (s; 2H), 7,74 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,19 (m; 3H), 4,48 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,32 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,03 (m; 1H), 3,30 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Eiemplo 317 f1S)-1-(2,5-D¡fluoro-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,77 (s; 1H), 8,46 (s; 1H), 8,18 (s; 1H), 8,13 (s;.1H), 7,75 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,17 (m; 3H), 4,49 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4j33 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,02 (m; 1H), 3,12 (m;2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 318 f1S^-1-(2,6-D¡cloro-bencin-2-r5-r3-metil- H-indazol-5-il')-p¡ridin-3-¡iox¡i- etilamina i S (DCI/NH3) m/e 428 (M+1)+; 1H N R (300 MHz, CD3OD) d = 8,64 (s; 1H), 8,33 (s; 1H), 8,05 (s; 1H), 7,88 (s; 1H), 7,70 (d; 1H; J = 8,4 Hz), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,48 (d; 2H; J=7,2 Hz), 7,33 (t; 1H; J=7,2 Hz), 4,40 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,29 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,10 (m; 1H), 3,67 (dd; 1H; J=15,0 Hz; J=9,6 Hz), 3,43 (dd; 1H; J=15,0 Hz; J=5,4 Hz), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 319 ( 5 1-(2,4-Difluoro-bencin-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-in-Piridin-3-ilox¡1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 395 ( +1)+; 1H NMR (300 Hz, CD3OD) d = 8,67 (s; 1H), 8,37 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,94 (s; 1H), 7,71 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,40(m; 1H), 7,01 (m; 2H), 4,43 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,27 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,96 (m; 1H), 3,10 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 320 (1S -1-(2.6-D¡metil-bencin-2-f5-(3-met¡l-1fí-indazol-5-¡n-DÍr¡cl¡n-3-¡loxn- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 387 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,62 (s; 1H), 8,32 (s; 1H), 8,03 (s; 1H), 7,83 (s; 1H), 7,69 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,60 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,70 (m; 3H), 4,29 (dd; 1H; J=10,8 Hz;j J=3,0Hz), 4,16 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,92 (m; 1H), 3,37 (dd;1H; J=15,0 Hz; J=10,5 Hz), 3,15 (dd; 1H; J=15,0 Hz; J=5,4 Hz), 2,62 (s; 3H),' 2,38 (s; 6H). Ejemplo 321 (1S)-1-(2,3-Dih¡dro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2-[5-(3-met¡l-1 H-¡ndazol-5- il)-piridin-3-iloxi]-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 417 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d= 8,64 (s; 1H), 8,36 (s; 1H), 8,07 (s; 1H), 7,91 (s; 1H), 7,71 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 6,80(m; 3H), 4,40 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,23 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,20 (s; 4H), 3,88 (m; 1H), 3,03 (m; 2H), 2,62 (s; 3H).

Ejemplo 322 (1S)-1-(3,5-Difluoro-benc¡n-2-r5-f3-metil-1H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxi1- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,67 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,08 (s; 1H), 7,98 (s; 1H), 7,73 (d; 1H; J = 8,4 Hz), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 6,97(m; 3H), 4,44 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,29 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,01 (m; 1H), 3,19 (m; 2H), 2,62 (s; 3H). ' A-757635,6 Ejemplo 323 nS)-1-(2,6-Difluoro-bencin-2-r5-(3-met¡l-1H-indazol-5-¡nrDÍr¡din-3-iloxn- i etilamina S (DCI/NH3) m/e 395 (M + 1)+; H MMR (300 MHz, CD3OD) 5 = 8,41 (s; 1H), 8,31 (s; 1 H), 8,04 (s; 1H), 7,84 (s; 1H), 7,70 (d; 1H; J=8,4 Hz)¡ 7,60 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,40(m; 1H), 7,06 (m; 2H), 4,42 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,24 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 3,97 (m; 1H), 3,31 (m; 2H), 2,62 (s; 3H). i Ejemplo 324 nSV -BenzorLSIdjoxol-S-jlmetil^-rS-O-metil-IH-indazol-S-iD-Dirjdin-S- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 404 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3,08 (dd, =7,64, 2,65 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,32 (dd, .7=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,87 Hz, 2H), 6,80 (d, J=1,87 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,45 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,74 (s, H); Anal. Calculado para C23H22N403 C, 48,46; H, 3,55; N, 8,02. Encontrado: C, 48,59; H, 3,65; N, 8,13.

Ejemplo 325 (1S)-1-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-2-r5-f3-metil-1H-inclazol-5-in-Diridin-3- ¡loxil-etilamina MS (APCI) m/z 392 ( +1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,24 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,11 (dd, J=7,64, 3,90 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,29 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,1€j (m, 1H), 7,21 (d, J=7,18 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); Anal.' Calculado para C23H23FN4O: C, 50,79; H, 3,91; N, 8,58. Encontrado: C, 51,10; H, 4,02; N, 8,43.

Eiemolo 326 , f1S)-2-r5-(3-Met¡l-1H-indazol-5-in-p¡ridin-3-ilox¡l-1-f2.4.6-trirnetil-bencin- etilamina MS (APCI) m/z 402 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,21 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,14 (dd, J=14,19, 5,46 Hz, 2H), 3,92 (m, ,7=8,73, 4,99 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=10,45, 4,84 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,63 (d, J=8,74 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Anal. Calculado para CzsHasNíO: C, 52,56; H, 4,48; N, 8,17. Encontrado: C, 52,49; H, 4,41; N, 8,06.

Ejemplo 327 (1S)-1-(2.4-Dimetoxi-bencil)-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-ilVpiridin-3-iloxil- etilamina MS (APCI) m/z 419 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) S ppm 2,63 (s, 3H), 3,08 (dd, 2,96 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,26 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 6,50 (dd, J=8,27, 2,34 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).

I Ejemplo 328 nS^-2-r5-(3-Mfitil-1H-indazol-5-¡n-pir¡din-3-¡lox¡l-1-(4-trifluorometil-bencil etilamina MS (APCI) m/z 428 ( +1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,32 (dd, J=10,61, 5,30 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1H), 7,56 (d, =7,80 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,74 Hz, 1H), 7,69 (d, 7=8,11 Hz, 2H), 7,74 (dd, 7=8,74, 1,56 Hz, 1H), 8,12 (d, =6,55 Hz, 2H), 8,45 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H); Anal. Calculado para C23H2iF3N40: C, 46,45; H, 3,25; N, 7,63. Encontrado: C, 46,55; H, 3,30; N, 7,64.

Ejemplo 329 nS)-1-(5-Fluoro-2-metil-bencil)-2-r5-(3-met¡l-1fí-indazol-5-¡n-p¡r¡din-3- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 391 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,36 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,16 (dd, J=14,19, 6,71 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4.29 (dd, 7=10,45, 4,84 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 6,95 (td, 7=8,42, 2,81 Hz, 1H), 7,04 (dd, 7=9,67, 2,81 Hz, 1H), 7,25 (dd, 7=8,42, 5,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,74 Hz, 1H), 7,73 (dd, 7=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H23FN40: C, 49,31; H, 3,76; N, 8,16. Encontrado: C, 49,28; H, 3,61; N, 8,10.

Ejemplo 330 MSV1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-^ iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 495 (M + 1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,62 (s, 3H),' 3,35 (m, 1H), 3,42 (m 1H), 4,12 (m, 1H), 4,31 (dd, J=10,61, 5,30 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,74, 1,87 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Anal. Calculado para C24H2oF6N40: C, 43,69; H, 2,82; N, 6,89. Encontrado: C, 43,70; H, 2,65; N, 6,82.

Ejemplo 331 (1S)-1-(4-Fiuoro-2-metil-bencil)-2-f5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-piridin-3- ¡loxil-etilamina MS (APCI) m/z 392 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,40 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,15 (dd, J=14,19, 6,40 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,29 (dd, J=10,61, 4,99 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1H), 6,91 (td, J=8,42, 2,50 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=9,83, 2,34 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,42, 5,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,74 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,74, 1,25 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H23F 40: C, 48,40; H, 3,66; N, 7,89. Encontrado: C, 48,59; H, 3,85; N, 7,90.

Ejemplo 332 (1S)-1-(5-FlMnrn-?-metoxi-bencil)-2-r5-(3-met¡l-1H-indazol-5-in-D¡ridin-3- iloxil-etilamina S (APCI) m/z 408 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3,16 (d, /=7,18 Hz, 2H), 3,84 (s, 3?), 4,02 (m, 1?), 4,30 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=10,45, 2,96 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,64 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,74 Hz, 1H), 8,12 (e, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H23FN4O2: C, 44,73; H, 3,32; N, 6,96. Encontrado: C, 44,77; H, 3,46; N, 6,83.

Ejemplo 333 riS)-2-r5-(3-Metil-1H-indazol-5-¡n-pir¡d¡n-3-iloxn-1-(2-met¡l-naftalen-1- ilmetiD-etilamina MS (APCI) m/z 424 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,58 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,61 (dd, J=14,19, 4,84 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=14,19, 10,76 Hz, 1H), 4,06 (m, J=9,20, 4,21 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=10,29, 3,74 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J=10,45, 2,65 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,60 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,11 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Anal. Calculado para Cz/H^I^O: C, 52,30; H, 3,87; N, 7,44. Encontrado: C, 52,56; H, 4,00; N, 7,38.

Ejemplo 334 (1S)-1-(2.2-D¡fluoro-benzon.31dioxol-4-ilmetin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5- il)-p¡rid¡n-3-iloxn-etilamina MS (APCI) m/z 437 ( -1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) S ppm 2,63 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,34 (dd, J=10,61, 4,99 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J=10,61, 2,81 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,64 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,73 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,76 <s, 1H); Anal. Calculado para C23H20F2 4O3: C, 44,63; H, 2,97; N, 7,18. Encontrado: C, 44,74; H, 3,08; N, 7,23. j Ejemplo 335 (1S)-1-(4-Fluoro-naftalen-1-ilmetin-2-f5-(3-met¡l-1r-indazol-5-¡n-D¡ridin-3- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 428 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,62 (s, 3H), 3,60 (dd, J=14,04, 6,55 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,09 (m, 1 H), 4,29 (dd, 7=10,61 , 4,99 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=10,29, 7,80 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,80, 5,30 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,73 Hz, 2H), 7,64 (d, J=7,18 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,11 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,11 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,42 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).

Ejemplo 336 ( S)-2-r5-(3-Metil-1H-¡ndazol-5-¡n-PÍridin-3-iloxi1-1-(2.2.3.3-tetrafluoro-2.3- dlhidro-benzofl ,41dioxin-6-ilmetil)-et¡lamina MS (APCI) m/z 487 (M-1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3,18 (dd, J=14,19, 7,02 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 4,02 (m, J=5,15, 2,65 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=10,45, 5,46 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,74, 1,25 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H2oF2 403j: C, 43,08; H, 2,77; N, 6,65. Encontrado: C, 42,94; H, 2,79; N, 6,64.

Ejemplo 337 (1S)-2-f5^- et¡l-1H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxi1-1-(,4-met¡l-naftalen-1- ilmetin-etilamina i MS (APCI) m/z 421 (M-1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,61 (d, J=8,11 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,09 (m, H), 4,28 (dd, =10,61, 4,99 Hz, 1H), 4,40 (dd, .7=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,4.9 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,06 (S, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (m, 1tf), 8,37 (d, J=2,50 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H); Anal. Calculado para C27H26N4O: C, 52,79; H, 3,91; N, 7,55. Encontrado: C, 52,64; H, 3,85; N, 7,53.

Ejemplo 338 (,1S)-2-r5-r3--Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxn-1-(2.4.6-trifluoro-bencin- etilamina MS (APCI) m/z 411 (M-1)+; 1H NMR (500 Hz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,32 (dd, J=10,61, 4,99 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 6,95 (t, J=8,27 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (dd, =8,74, 1,56 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,18 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,72 (s, 1H);Anal. Calculado para C22H19F3 40: C, 44,57; H, 2,94; N, 7,43. Encontrado: C, 44,47; H, 2,78; N, 7,46.

Ejemplo 339 (1S)-2-r5-(3-Met¡[-1H-indazol-5-¡n-pir¡din-3-iloxi1-1-(2.3.4-trifluoro-benc¡n- etilamina H N R (500 MHz, CD3OD) ppm 2,62 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,31 (dd, J=10,61, 5,30 Hz, 1H), 4,46 (dd, ,7=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,74, 1,56 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) 8,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H1QF3N40: C, 45,31; H, 3,00; N, 7,66. Encontrado:' C, 45,59; H, 2,73; N, 7,84.

Ejemplo 340 (1S)-1-(4-Bromo-2-fluoro-benc¡n-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-p¡rid¡n-3- ¡loxil-etilamina 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm 2,63 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,34 (dd, J=10,61, 5,30 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,33 (t, J=8,11 Hz, 1H), 7,37 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,75 (dd, =8,74, 1,56 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H2oBrFN40: C, 42,80; H, 2,97; N, 7,23. Encontrado: C, 42,73; H, 3,17; N, 7,02.

Ejemplo 341 (1S 1-(4-Bromo-3-fluoro-bencin-2-r5-(3-metil- H-indazol-5-in-piridin-3- iloxil-etilamina MS (ESI) m/z 456 (M+1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,32 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=10,61, 2,8j1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=9,36, 1,87 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,18.Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,10 (d, J=4,06 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,72 (s, 1H);Anal. Calculado para C22H2oBrFN40: C, 43,46; H, 3,03; N, 7,45. Encontrado: C, 43,52; H, 3,07; N, 7,43. i Ejemplo 342 (1 S -(2-Bromo-4,6-difluoro-bencilV2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3- iloxil-etílamina 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm 2,63 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 4,03 (m, 1H), 4,34 (dd, J=10,45, 4,84 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=10,61, 3,43 Hz, 1H), 7,13 (t, J=8,11 Hz, 1H), 7,40 (d, .7=8,11 ??', 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H19BrF2N40: C, 41,24; H, 2,72; N, 6,87. Encontrado: C, 41,35; H, 2,68; N, 6,76.

Ejemplo 343 (1 S)-1-(4-Bromo-3-metil-bencin-2-f5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3- ¡loxil-etilamina MS (ESI) m/z 452 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,37 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,29 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,44 (dd, .7=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,73 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,73 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H);AnaI. Calculado para C23H23BrN40: C, 44,93; H, 3,41; N, 7,38. Encontrado: C, 45,11; H, 3,36; N, 7,28.

Ejemplo 344 (1 S)-Bromo-bencil)-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-ilVpiridin-3-iloxi]-etilamina 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm 2,62 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4, 10 (m, 1 H), 4,30 (dd, J=10,61, 4,99 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,25 (t J=6,71 Hz, 1H), 7,37 (t, J=6,86 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,74 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,73. 1,56 Hz, 1H), 8,03 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H2iBrN40: C, 43,48; H, 3,14; N, 7,30. Encontrado: C, 43,67; H, 3,06; N, 7,10.

Ejemplo 345 (1S)-1-(3-Metoxi-benc¡n-2-r5-(3-metil-1fí-indazol-5-in-D¡ridin-3-¡loxn- etilamina MS m/z 389 (M + H)+; 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,57 (s, 3 H) 3,00 (dd, =13,56, 9,16 Hz, 1 H) 3,12 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 4,28 (dd, J=10,85, 5,43 Hz, 1 H) 4,44 (m, 2 H) 6,85 (dd, J=8,48, 2,37 Hz, 1 H) 6,91 (m, 2 H) 7,27 (t, J=7,80 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,53 (d, J=2,37 Hz, 4 H) 8,86 (s, 1 H).

Ejemplo 346 ( S)-1-(3-Bromo-bencin-2-r5-f3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxil- etilamina MS A77/Z 437, 439 (M + H)+; H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,5.7 (s 3 H) 3,08 (m, 2 H) 4,27 (dd, J=10,85, 5,43 Hz, 1 H) 4,43 (m, 1 H ) 7,34 (m, 2 H) 7,49 (dt, ,7=7,54, 1 ,65 Hz, 1 H) 7,61 (m, 2 H) 7,77 (dd, J=8 ,65, 1 ,53 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,49 (s, 2 H) 8,82 (s, 1 H).

^ Ejemplo 347 (1 S)-1-(2-Metoxi-naftalen-1 -ilmetin-2-f5-(3-metil-1 H-¡ndazol-5-¡n-p¡ridin-3- Moxil-etilamina MS (ESI) m/e 439 ( +1 )+; 1 H NMR (300 MHz, Solvente) d ppm 2,62 (s, 3 H) 3,55 (m, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 4,03 (m, 1 H) 4,23 (m, 1 H) 4,39 (m, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,46 (m, 2 H) 7,64 (m, 2 H) 7,84 (m, 1 H) 7,92 (m, 2 H) 8,03 (m, 2 H) 8,34 (br. s., 1 H) 8,67 (br. s. , 1 H).

Ejemplo 348 (1 ?)-1-(4-Clnrn-hencil -2-r5-f3-metil-1 H-indazol-5-¡n-Di rid i ri-3-¡loxil- etilamina Ejemplo 348A ferf-butiléster del ácido 5-r5-((2R')-1 -ferf-Butoxicarbonil-azir¡d i ?-2-ilmetoxi)- pir¡d¡n-3-¡n-3-metil-indazol-1 -carboxílico El producto deseado se preparó utilizando tert-butiléster del ácido (S)-[1 -(rerí-Butil-dimetil-silaniloximatil)-2-hidroxi-etil]-carbámico en lugar de tert-butiléster del ácido (R)-[1 -(íe/-í-Butil-dimetil-silaniloximatil)-2-hidroxi-etii]-carbámico en el Ejemplo 273D. MS (APCI) m/z 481 (M+1 )+.

Ejemplo 348B (1/? 1-f4-Cloro-bencin-2-r5-(3-metil-1/--indazol-5-il')-Diridiri-3-iloxil- etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 348A en lugar del Ejemplo 273D y 4-clorobromuro de fenil magnesio en lugar de 3-bromuro de trifluorometoxifenil-mangnesio en el Ejemplo 274.^ MS (APCI) m/z 393 ( +1)+; 1H N R (300 MHz, CD3OD) d 2,63 (s, 3 H), 3,16 (dd, J=7,63, 2,54 Hz, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 4,30 (dd, J=10,51, 5,42 Hz,' 1 H), 4,45 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,81 Hz, 2 H), 7,39 (d, =8,81 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,81, 1 ,70 Hz, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 8,43 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H); Anal. Calculado para C22H21CI 4O 3 TFA: C, 45,76; H, 3,29; N, 7,62. Encontrado: C, 45,86; H, 3,28; N, 7,72. , ' Se prepararon los siguientes compuestos utilizando reactivos de Grignard apropiados en lugar de 3-bromuro de trifluorometoxifenil-mangnesio en el Ejemplo 348.

Ejemplo 349 (1f?^-1-Benzori.3ld¡oxol-5-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-p¡ridin-3- iloxil-etilamina MS (APCI) m/z 403 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,63 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=8,14, 2,03 Hz, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 4,31 (dd, =10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,79 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 6;81 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 8,14 (m, 2 H), 8,44 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=1 ,70 Hz, *J H); Anal. Calculado para C23H22N4O3 3,3 TFA: C, 45,65; H , 3,27; N, 7, 1 9. Encontrado: C, 45,71; H, 3,15; N, 7,21.

Ejemplo 350 M /:?V1 -(3-Fluoro-4-met¡l-benc¡l)-2-r5-(3-metil-1 /-/-indazol-5-in-piridin-3- ^ ¡loxil-etilamina MS (APCI) m/z 391 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,24 (d, J=1 ,70 Hz, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 3,1 1 (d, J=8,14 Hz, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,31 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J=10,85, 3,05 Hz, 1 H), 7, 03 (t, J=8,48 Hz, 1 H), 7, 1 5 (m, 1 H), 7,21 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H), 8,14 (m, 2 H), 8,45 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8.75 (d, J= 1 ,36 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C23H23FN4O 2,9 TFA: C, 47,97; H, 3,62; N, 7,77. Encontrado: C, 48,09; H, 3,75; N, 7,87. .

Ejemplo 351 (1 S - 1 -Benci l-2-r6-cloro-5-(3-meti I- 1 /-/-indazol-5-il)-p¡rid¡n-3-i loxil-etilamina Ejemplo 351 A tert-butiléster del ácido 5-(2-Cloro-5-hidroxi-piridin-3-¡l)-3-metil-¡ndazol-1 - carboxílico Un balón de 250 mL se cargó con el Ejemplo 12B (1 ,58 g, 7,59 mmol), Ejemplo 203B (3,0 g, 7,59 mmol), Pd2(dba)3 (696 mg, 0,76 mmol), y tri-o-tolilfosfina (696 mg), y se purgó con N2. Se agregaron DMF anhidra (60 mL) y Et3N (3, 17 mL) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 70 °C durante 15 h. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (300 ml_). La mezcla se lavó con salmuera (500 mL) y agua (500 mL). La solución en acetato de etilo se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (40-65% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado. (1 ,86 g, 68%). MS (APCI) m/z 360 ( +1 )+.

I Ejemplo 351 B tert-butiléster del ácido 5-[5-((2S 2-tert-Butoxicarbonilarnino-3-fenil- propoxi)-2-cloro-piridin-3-ill-3-met¡l-¡ndazol-1 -carboxílico Un balón de 25 mL se cargó con el Ejemplo 351 A (150 mg, 0,417 mmol), Boc-fenilalaninoi (1 57 mg, 0,625 mmol), DBAD (144 mg, 0,625 mmol) y Ph3P (163 mg, 0,625 mmol), y se purgó con, nitrógeno. Se agregó THF (8 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 30 min se eliminó el baño de agua y hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (20-40% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (215,0 mg, 87%). MS (APCI) m/z 593 (M+1 )+.

Ejemplo 351 C S)-1 -Bencil-2-r6-cloro-5-í3-metil-1 H-indazol-5-¡l)-pirid¡n-3-iloxi1-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 351 B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 393 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,58 (s, 3 H), 3, 12 (d, J=7,46 Hz, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 4, 14 (dd, 7=10,51 , 5,43 Hz, 1 H), 4,30 (dd , 7=10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 7,34 (m, 5 H), 7,47 (dd, J=8,65, 1 ,53 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,5j6 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (d, J=2 ,71 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C22H21CIN40 1,6 TFA: C, 52,61; H, 3.96; N, 9,74. Encontrado: C, 52,87; H, 3,90; N, 9,81. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando el Boc- aminoalcohol apropiado en lugar de BOC-fenilalaninol en el Ejemplo 351. i Ejemplo 352 (1S)-1-(4-Bromo-benc¡n-2-f6-cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-ih-D¡ridin-3- iloxil-etllamina MS (APO) m/z 471, 473 (M+1)+; 1H N (300 Hz, CD3OD) d 2,59 (s, 3 H), 3,10 (dd, J=7,63, 2,88 Hz, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 4,15 (dd, J=10,85, 5,43 Hz, 1 H), 4,30 (dd, 7=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,24 (d, 7=8,48 Hz, 2 H), 7,47 (dd, 7=8,65, 1,53 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,56 (d, 7=8,48 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,15 (d, 7=3,05 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C22H2oBrCIN40 1,5 TFA: C, 46,71; H, 3,37; N, 8,72. Encontrado: C, 46,62; H, 3,29; N, 8,64.

Ejemplo 353 SV1-f4-Cloro-bencil)-2-f6-cloro-5-(3-met¡l-1H-¡ndazol-5-in-piridin-3-iloxi]- etilamina MS (APCI) m/z 427 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,59 (s, 3 H), 3,12 (dd, 7=7,63, 2,54 Hz, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 4,15 (dd, 7=10,51, 5,43 Hz, 1 H), 4,30 (dd, 7=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, 7=8,48 Hz, 2 H), 7,37 (d, 7=8,82 Hz, 2 H), 7,47 (dd, =8,65, 1,53 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,56 (d, 7=8,48 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,15 (d, 7=3,05 Hz, 1 H); Anal.

Calculado para C22H2oCI2 40 1,6 TFA: C, 49,64; H, 3,57; N, 9,19. Encontrado: C, 49,99; H, 3,56; N, 9,22.

Ejemplo 354 <,1S)-2-r6-Cloro-5-(3-nrietil-1H-indazol-5-in-pir¡din-3-¡lox¡1-1-ciclohex¡lmetil- etilamina MS (APCI) m/z 399 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1,01 (m, 2 H). 1,31 (m, 4 H), 1,49 (m, 1 H), 1,65 (q, J=6,89 Hz, 2 H), 1,78 (m, 4 H), 2,59' (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 4,18 (dd, J=10,51, 6,44 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J=10,51, 3,39 Hz, 1 H), 7,49 (dd, =8,82, 1,70 Hz, 1 H), 7,56 (dd, .7=8,48, 0,68 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,17 (d, J=3,05 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C22H27CIN40 1,75 TFA: C, 51,18; H, 4,84; N, 9,36. Encontrado: C, 51,13; H, 4,75; N, 9,20.

Ejemplo 355 (1S)-2-r6-Cloro-5-(3-met¡l-1H-indazol-5-in-p¡ridin-3-iloxn-1-(2.6-dimetil- benciD-etilamina S (DCI/NH3) m/e 421 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,10 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,75 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,55 (s; 1H), 7,53 (s; 1H), 7,44 (m; 3H), 7,04 (s; 1H), 4,30 (dd; 1H; J=10,8 Hz; J=3,0Hz), 4,09 (dd; 1H; J=10,8Hz; J=4,5Hz), 4,87 (m; 1H), 3,30 (m;2H), 2,62 (s; 3H), 2,36 (s; 6H).

Ejemplo 356 (1 S)-1-r6-Cloro-5-(3-met¡l-1H-indazol-5-in-p¡ridin-3-iloximat¡n-2-fenil- propilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 12B en lugar de' 3- bromo-5-hidroxipiridina y Boc-3-metil-fenilalaninol en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 102. MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5= 8,20 (d; 1H; J=3,0 Hz), 7,81 (s; 1H), 7,61 (d; 1H; J = 3,0 Hz), 7,57 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,40 (m; 6H), 4,44 (d; 2H; J=4,5 Hz), 3,88 (m; 1H), 3,28 (m- 1H), 2,59 (s; 3H), 1,42 (d; 3H; J=7,5 Hz).

Ejemplo 357 (1S)-1-f6-Cloro-5-(3-met¡l-1H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-iloximatin-2.2-difenil- etilamina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 12B en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y Boc-3,3-difenilalaninol en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 102. MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,08 (d; 1H; J=3,0 Hz), 7,74 (s; 1H), 7,55 (m; 3H), 7,43 (m; 5H), 7,31 (m; 3H), 7,21 (m; 2H), 4,65 (d; 1H; J=11,1 Hz), 4,44 (d; 1H; J=11,1 Hz), 4,31 (d; 1H; J=11,1 Hz), 4,09 (d; 1H; J=11,1 Hz), 2,59 (s; 3H).

Ejemplo 358 (1 S)-1-r5-(3-Metil-1 -/-¡ndazol-5-il)-piridin-3-iloximatil1-2-fenil-prop¡lamina El producto deseado se preparó utilizando Boc-3-metil-fenilalaninol en lugar de BOC-triptofanoI en el Ejemplo 102. MS (DCI/NH3) m/e 373 (M+1)+; ? NMR (300 MHz, CD3OD) d =8,11 (s; 2H), 8,05 (s; 2H), 7,74 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,40(m; 1H), 7,39 (m; 5H), 4,56 (m; 2H), 3,92 (m; 2H), 2,62 (s; 3H), 1,6 (d; 3H; J=7,5 Hz).

Ejemplo 359 Í1 S 1-r5-f3-Metil-1H-indazol-5-i]Vpiridin-3-iloximatil1-2.2-difenil-etilam El producto deseado se preparó utilizando Boc-3,3-difenilalaninol en lugar de BOC-triptofanoI en el Ejemplo 102. MS (DCI/NH3) m/e 435 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d = 8,62 (s; 1H), 8,31 (s; 1H), 8,02 (s; 1H), 7,82 (s; 1H), 7,67 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,60 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,58 (d; 1H; J=6,9| Hz), 7,43(m; 4H), 7,30 (m; 5H), 4,61 (d; 1H; J=12,0 Hz), 4,48 (d; 1H; J = 12 Hz), 4,40 (dd; 1H; J = 11,4 Hz; J=3,0 Hz), 4,00 (dd; 1H; J=11,4 Hz), 2,62 (s; ' 3H).

Ejemplo 360 ( S)-3-Met¡l-1-r5-(3-metil-1 -/-indazol-5-il)-p¡.ridin-3-iloximatil1-but¡lamina El producto deseado sé preparó utilizando el Ejemplo 12B en lugar de 3-bromo-5-hidroxipiridina y Boc-leucinol en lugar de BOC-triptofanoI en el Ejemplo 102. MS (APCI) m/z 357 (M-1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 1,02 (m, J=6,40, 3,90 Hz, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,80 (dd, J=13,57, 6,71 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,71 (m, J=6,86, 3,12 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,61, 6,55 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=10,45, 3,28 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,59 (d, J=3,12 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (d, J=3,12 Hz, 1H); Anal. Calculado para C19H23C!N40: C, 49,56; H, 5,21; N, 10,88. Encontrado: C, 49,86; H, 4,83; N, 10,49.

Ejemplo 361 f 1 S -2-f6-Cloro-5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-ilox¡1-1 -(1 H-indol-3- ilmetiD-etílamina El producto djeseado se preparó utilizando el Ejemplo 12B en lugar de'3- bromo-5-hidroxipiridina en el Ejemplo 102. S (APCI) m/z533 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2,58 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,20 (dd, J= 10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,64 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,47 (d, J=3,12 Hz, 1H), 7,54 (d, .7=8,42 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,81 Hz, 1H); Anal. Calculado para C24H22CIN5O: C, 52,08; H, 4,12; N, 11,61. Encontrado: C, 52,45; H, 4,08; N, 11,24.

Ejemplo 362 (1S)-2-(6-Cloro-5-tienor2.3-clpiridin-2-il-pirid¡n-3-iloxi1-1-(1 H-indol-3- , ilmetiP-etilamina Ejemplo 362A tert-butiléster del ácido (1 SH2-(6-Cloro-5-t¡enor2,3-clpiridin-2-¡l-p¡ridin-3- ¡loxi)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etin-carbámico El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 13A en lugar del Ejemplo 2A y Ejemplo 38A en lugar del Ejemplo 27A en el Ejemplo 27B.

Elemplo 362B (1S)-2-(6-Cloro-5-tienor2.3-clp¡ridin-2-il-piridin-3-iloxn-1-(1 H-indol-3- ilmetiP-etilamina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 362A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (APCI) m/z 436 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,29 (m, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,26 (dd, J=1 0,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J= 10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 7,02 (t, =7,63 Hz, 1 H), 7, 1 0 (t, J=6,95 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,29 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=6, 10 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=6, 10 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H); Anal. Calculado para C23H19CIN4OS 2,6 TFA: C, 46,31 ; H, 2,98; N, 7,66. j Encontrado: C, 46,22; H, 2,94; N, 7,52.

Ejemplo 363 5-r(2S)-2-Am¡no-3-(1 H-indol-3-in-própoxn-3-isoauínolin-6-il-Dir¡din-2- carbonitrilo Ejemplo 363A tert-butiléster del ácido (1 S)- r2-(6-Cloro-5-isoauinolin-6-il-pirid in-3-iloxO- 1 -H W-indol-3-ilmet¡l)-etil1-carbámico El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 1 3A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B. MS (APCI) m/z 529 (M+1 )+.

Ejemplo 363B tert-butiléster del ácido (1 SH2-(6-Ciano-5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxO- 1 -n H-indol-3-¡lmetil)-et¡n-carbámico Un balón de 10 ml_ se cargó con el Ejemplo 363A (100mg , 0, 189 mmol), cianuro de zi nc (56 mg, 0,47 mmol) y Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,0378 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó DMF anhidra (3 mL) y la solución se purgó con nitrógeno nuevamente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 70 h: Después de enfriar, la mezcla se particionó entre acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (40-100% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (87,4 mg , 89%). MS (APCI) m/z 520 (M+ 1 )+.

Ejemplo 363C 5-í(2S -2-Amino-3-(1 H-¡ndol-3-il -propoxil-3-isoquinolin-6-il-piridin-2- carbonitrilo El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 363B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 421 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,31 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 4,34 (dd, 7=10,85, 5,76 Hz, 1 H), 4,48 (dd, 7=10,85, 3,39 Hz, 1 H), 7,00 (t, 7=7,46 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=6,95 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,35 (d, 7=8, 14 Hz, 1 H), 7,57 (d, 7=7,80 Hz, 1 H), 7,64 (d, 7=2,71 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,48, 1 ,69 Hz, 1 H), 8,39 (d, 7=7,46 Hz, 1 H), 8,37 (d, .7=6,44 Hz, 1 H), 8,55 (d, 7=7,12 Hz, 1 H), 8,56 (m, 1 H), 8,65 (d, J=6, 10 Hz, 1 H), 9,72 (s, 1 H); Anal. Calculado para C26H21N50 2,9 TFA: C, 50,92; H, 3,21 ; N, 9,34. Encontrado: C, 50,98; H, 3,23; N, 9,48.

Ejemplo 364 (1 S)-1 -M H-indol-3-ilmetin-2-r5-(3-fenil-isoauinolin-6-il piridin-3-iloxi1- etilamina Ejemplo 364A tert-butiléster del ácido (1S)-M-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-r5-(3-fenil- ¡soquinolin-6-il)-piridin-3-¡loxi1-et¡l>-carbámico A una solución del Ejemplo 80E (150 mg, 0,28 mrnol), (1,1,1- tr¡butilestannil)benceno (137 mg, 0,57 mmol), tris(dibencilideneacetona)- dipaladio (27 mg, 0,028 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-dimeíilamino- , 1 '- bifenilo (22 mg, 0,057 mmol) en DMF seca (10 mi) se agregó trietilamina bajo N2. La solución resultante se agitó 3 horas a 100 °C. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 60% dio el compuesto del título (70 mg, 47 %). MS (DCI/NH3) m/e 571 (M+1)+.

Ejemplo 364B (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmet¡n-2-r5-(3-fenil-¡soquinolin-6-¡n-piridin-3-ilox¡1- etilamina El compuesto del título se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 354A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, Ü6-DMSO) 11,04 (s; 1H), 9,49 (s; 1H), 8,74 (s; 1H), 8,45 (s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,39 (s; 1H), 8,28 (d; 1H; J=8,4 Hz), 8,23 (d; 1H; J=7,5 Hz), 8,08 (s; 2H), 8,02 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,83 (s; 1H), 7,63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,55 (t; 3H; J=7,5 Hz), 7,47 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,37 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,31 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=7,2 Hz), 7,00 (t; 1H; J=7,2 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,23 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H) Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los reactivos de tributilestannilo apropiados for (1 ,1 ,1 -tributilestannil)benceno en' el Ejemplo 364.

Ejemplo 365 (1S^-2-r5-(3-Etil-isoau¡nolin-6-¡l)-p¡rid¡n-3-iloxi1-1-(1/-/-indol-3-ilmetin- i etilamina S (DCI/NH3) m/e 423 (M+1)+;,1H NMR (300 Hz, D6-DMSO) d = 11,04 (s; 1H), 9,61 (s; 1H), 8,77 (s; 1H), 8,47 (s; 1H), 8,45 (s;1H), 8,42 (d; 1H; J=9,0 Hz), 8,20 (s; 2H), 8,14 (d; 2H; J=9,0 Hz), 8,03 (s; 2H), 7,85 (s; 1H), 7,63 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,38 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=7,5 Hz), 7,00 (t; 1H; J=7,5 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,22 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H), 3,04 (q; 2H; J=7,5 Hz), 1,37 (t; 3H; J=7,5 Hz).

Ejemplo 366 (1S)-1-nH-lndol-3-¡lmet¡l)-2-r5-(3-piridin-4-il-isoauinolin-6-in-p¡ridin-3- iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 472 (M+1 )+;,1 H NMR (300 MHz, D6-DMSO) =11,04 (s; 1H), 9,54 (s; 1H), 8,93 (d; 2H; J=7,5 Hz), 8,87 (d; 2H; J=7,5 Hz), 8,83 (s; 1H), 8,70 (s; 1H), 8,43 (s; 2H), 8,35 (d; 1H; J=8,4 Hz), 8,09 (d; 2H; J=8,4 Hz), 7,84 (s; 1H), 7,61 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,38 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,25 (s; 1H), 7,12 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,03 (t; 1H; J = 8,4 Hz), 4,45 (m; 1H), 4,30 (m; 1H), 4,00 (m; 1H), 3,30 (m; 2H) Ejemplo 367 (1S)-2-r5-(3-Furan-2-il-¡soauinolin-6-¡n-piridin-3-iloxil-1- V-indol-3- ilmetiO-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) =11,04 (s; 1H), 9,39 (s; 1H), 8,74 (s; 1H), 8,44 (s; 1H), 8,41 (s;1H), 8,25 (d; 1H; J = 8,4 Hz), 8,18 (m; 3H), 8,00 (d; 2H; J=8,4 Hz), 7,89 (s; 1H), 7,83 (s; 1H), 7,63j (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,39 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,31 (s; 1H), 7,18 (s; 1H), 7,11 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,01 (t; 1H; J = 8,4 Hz), 6,71 (s; 1H), 4,40 (m; 1H), 4,21 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H) Ejemplo 368 ( S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(3-feniletinil-isoquinolin-6-il)-p ¡rídin-3-iloxil- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 495 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d = 11,04 (s; 1H), 9,41 (s; 1H), 8,73 (s; H), 8,45 (s; 1H), 8,35 (s;1H), 8,31 (d; 1H; J=5,4 Hz), 8,24 (s; 2H), 8,21 (s; 1H), 8,07 (d; 1H; J=5,4 Hz), 7,82 (s; 1H), 7,65 m; 4H), 7,48 (m; 2H), 7,39 (d; 1H; J=5,4 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=5,4 Hz), 7,00 (t; 1H; J=5,4 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,22 (m; 1H), 4,13 (m; 1H), 3,18 (m; 2H).

Ejemplo 369 C1S -1-(1 --lndol-3-¡lmetin-2-r5-(3-prop-1-vnil-isoquinolin-6-in-Piridin-3- iloxil-etilamina MS (DCI/NH3) m/e 433 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d = 11,04 (s; 1H), 9,32 (s; 1H), 8,71 (s; 1H), 8,43 (s; 1H), 8,28 (s;1H), 8,25 (d; 1H; J=8,4 Hz), 8,|18 (s; 2H), 8,02 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,99 (s; 1H), 7,80 (s; 1H), 7.62 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,38 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,00 (t; 1H; J=8,4 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,21 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H), 2,13 (s; 3H).

^ Ejemplo 370 nsV1-f H-lndol-3-ilmetin-2-r5-n-vinil-isoquinolin-6-¡n-piridin-3-iloxil- etilamina MS (DCI/NH3) m/e 421 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d = 11,04 (s; 1H), 9,36 (s; 1H), 8,71 (s; 1H), 8,42 (s; 1H), 8,28 (s;1H), 8,25 (d; 1H; J=9,0 Hz), 8,18 (s; 2H), 8,00 (d; 1H; J=9,0 Hz), 7,85 (s; 1H), 7,81 (s; 1H), 7.63 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,38 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,29 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,01 (t; 1H; J=8,4 Hz), 6,98 (dd; 1H; J=17,4 Hz; J=12,0 Hz), 6,40 (d; 1H; J=17,4 Hz), 5,50 (d; 1H; J = 12,0 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,21 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H).

Ejemplo 371 (1S)-6-(5-r2-Amino-3-(1H-indol-3-¡n-propoxn-p¡ridin-3-ill-isoquinolin-3- carbonitrilo Ejemplo 371A tert-butiléster del ácido (1 SM2-r5-(3-Ciano-isoauinolin-6-il)-piridin-3- ilox¡1-1-(1H-indol-3-ilmetiO-etil1-carbámico El producto deseado se obtuvo utilizando el Ejemplo 80E en lugar del Ejemplo 363A en el Ejemplo 363B.

Ejemplo 371B (1S)-6-{5-r2-Amino-3-( H-inclol-3-in-propoxi1-piridin-3-il -isoquinolin-3- carbonitrilo El producto deseado se obtuvo en forma de sal del ácido trifiuoroacético utilizando el Ejemplo 371A en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (DCI/NH3) m/e 420 (M+1)+;,1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d = 11,04 (s; 1H), 9,52 (s; 1H), 8,75 (s; 1H), 8,64 (s; 1H), 8,47 (s;2H), 8,42 (d; 1H; J=6,0 Hz), 8,26 (m; 3H), 7,84 (s; 1H), 7,62 (d; 1H; J=6,0 Hz), 7,38 (d;1H; J=6,0 Hz), 7,31 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=6,0 Hz), 7,00 (t; 1H; J=6,0 Hz), 4,40 (m; 1H), 4,22 (m; 1H), 3,88 (m; 1H), 3,18 (m; 2H).

Ejemplo 372 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-(5-isoauinolin-6-il-6-vinil-Piridin-3-iloxi - etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando tributilvinilestaño en lugar de tributilfenilestaño y el Ejemplo 363A en lugar del Ejemplo 80E en el Ejemplo 364. MS (APCI) m/z 420 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,30 (m, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 4,24 (dd, J=10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 5,39 (dd, J=10,85, 1,70 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J=16,95, 1,70 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J=17,12, 10,68 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=6,78, 6,10 Hz, 1 H), 7,09 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,45 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,56 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H); Anal. Calculado para C27H24 40 4 TFA: C, 47,96, 3 , 22; N, 6,39. Encontrado: C, 48,02; H, 3,00; N, 6,07.

Ejemplo 373 (1 S)-2-(6-Etin¡l-5-¡soquinolin-6-il-piridin-3-¡lox¡)-1 -(1 /-/-indol -3-¡ l metil)- etilamina i El producto deseado se preparó como trlfluoroacetato utilizando tributiletinilestaño en lugar de tributilfenilestaño y el Ejem plo 363A en lugar del Ejemplo 80E en el Ejemplo 364. MS (APCI) m/z 41 9 ( +1 ).+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,31 (m, 2 H), 3,67 (s, 1 H), 3,99 ( m, 1 H), 4,28 (dd, (J=10,74, 5,83 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J=10,74, 3,07 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=7, 06 Hz, 1 H), 7,09 t, J=7,21 Hz, 1 H), 7,23 (s, ? H), 7,35 ( d, J=8,29 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,56 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 8, 19 (dd, J=8,59, 1 ,53 Hz, 1 H), 8,42 (s, 2 H), 8,47 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,63 (d, =6,44 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H); Anal. Calculado para C27H22N40 2,9 TFA: C, 52,59; H, 3,35; N, 7,48. Encontrado: C, 52,52; H, 3,44; N, 7,01 .

Ejemplo 374 (,1 S)-2-(6-Furan-?-¡|-5-¡soquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -( H-indol-3-ilmetin- etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando tributiletinilestaño en lugar de tributilestannilfurano y el Ejemplo 363A en lugar del Ejemplo 80E en el Ejemplo 364. MS (APCI) m/z 461 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,30 (m, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 4,25 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H) , 4,40 (dd, J=10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 6,39 (dd, .7=3,39, 1 ,70 Hz, 1 H), 6,44 (d, J=4,41 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=7,80, 7,12 Hz, 1 H), 7,09 (t, J=6,78 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,28 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,47 (d, .7=2,71 Hz, 1 H), 7,57 (d, .7=7,80 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,65, 1,53 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,42 (d, .7=6,78 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=7, 12 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,62 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H); Anal. Calculado para C29H24 4O2 3,9 TFA: C, 48,83; H, 3,11; N, 6,19.j Encontrado: C, 48,86; H, 3,31; N, 6,18.

Ejemplo 375 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoguinolin-6-il-6-feniletinil-piridin-3-iloxi)- etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando tribut¡I(feniletinil)estaño en lugar de tributilfeniiestaño y el Ejemplo 363A en lugar del Ejemplo 80E en el Ejemplo 364. S (APCI) m/z 495 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d . 3,30 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 4,30 (dd, J=10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,44 (dd, .7=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,01 (t, .7=7,46 Hz, 1 H), 7,11 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (m, 5 H), 7,36 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=8,65, 1,53 Hz, 1 H), 8,38 (d, .7=6,44 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,55 (d, .7=8,81 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 9,72 (s, 1 H); Anal. Calculado para C^H^O 2,3 TFA: C, 59,67; H, 3,77; N, 7,40. Encontrado: C, 59,61; H, 4,04; N, 7,36.

Ejemplo 376 6-{5-rf2S)-2-Amino-3-(1fí-indol-3-il)-propoxil-p¡r¡din-3-il}-isogu¡nolin-5- j ¡lamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 5-arriino-6-bromoisoquinolina en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 410 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,32 (m, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,27 (dd, J=10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J=10,51, 3,39 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,10 (t, .7=7,46 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7, 80 Hz, 1 H), 7,67 (d, .7=8,14 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,45 (s, 2 H), 8,50 (d, J=6,78 Hz, 1 H), 8,66 (d, .7=6,78 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H); Anal. Calculado, para C25H23 5O 3,3 TFA: C, 48,30; H, 3,37; N, 8,91. Encontrado: C, 48,35; H, 3,44; N, 8,91.

Ejemplo 377 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(8-met¡l-isoquinolin-6-in-pir¡din-3-iloxi1- etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 6-bromo-8-metil-isoquinolina en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 409 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,91 (s, 3 H), 3,32 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 4,32 (dd, .7=10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,47 (dd, .7=10,51, 3,39 Hz, 1 H), 7,02 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,11 (t, .7=7,63 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,91 (dd, .7=8,31, 4,92 Hz, 1 H), 7,96 (d, .7=1,70 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 9,08 (dd, J=4,92, 1,53 Hz, 1 H); Anal. Calculado para CzeH^^O 3,5 TFA: C, 49,08; H, 3,43; N, 6,94. Encontrado: C, 49,23; H, 3,24; N, 6,87.

Ejemplo 378 M )-2-r5-(4-Cloro-tienor2.3-c1piridin-2-¡n-piridin-3-iloxil-1 -(1 H-indol-3- ilmeti'D-etílamina El compuesto del título se preparó utilizando 4-clorotieno[2,3-c]piridina en lugar de tieno[2,3-c]piridina en el Ejemplo 38. MS (APCI) m/z 435 (M+ 1 )+;^ 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,31 (m, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 4,29 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J=10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 7,04 (t, J=8, 14 ' Hz, 1 H), 7,12 (t, J=6,95 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,84 (t, J=2,71 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,42 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9, 13 (s, 1 H); Anal. Calculado para C23H19CIN4OS 2,8 TFA: C, 45,55; H, 2,91 ; N, 7,43. Encontrado: C, 45,42; H, 2,70; N, 7,28.

Ejemplo 379 (1 S)-1 -(1 H-l ndol-3-ilmetin-2-í5-(4-fenil-tienor2.3-clPÍrid in-2-in-p¡ridin-3- iloxil-etilamina El compuesto del título se preparó utilizando 4-feniltieno[2,3-c]piridina en lugar de tieno[2,3-c]piridina en el Ejemplo 38. MS (APCI) m/z 477 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,31 (m, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,26 (dd, ,7=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,41 (dd, J=10,51 , 3,39 Hz, 1 H), 6 ,99 (t, J=6,95 Hz, 1 H), 7, 1 0 (t, J=7, 12 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,73 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8, 1 1 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H);. Anal. Calculado para C29H24 4OS 2,8 TFA: C, 52,22; H; 3,39; N, 7,04. Encontrado: C, 52,11; H, 3,13; N, 6,91.

Ejemplo 380 f1S)-1-(1H-lndol-3-ilmet¡n-2-r5-(4-fenoxi-tienor2.3-clpiridin-2-il)-piridin-3- iloxil-etilamina El compuesto del título se preparó utilizando 4-fenoxitieno[2,3-c]pirid¡na en lugar de t¡eno[2,3-c]pir¡dina en el Ejemplo 38. MS (APCI) m/z 493 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,30 (m, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 4,27 (dd, .7=10,51, 5,76 Hz, 1 H), 4,42 (dd, =10,51, 3,05 Hz, 1 H), 7,03 (t, .7=7,46 Hz, 1 H), 7,11 (t, .7=7,46 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,25 (d, .7=8,82 Hz, 1 H), 7,33 (t, .7=7,46 Hz, 2 H), 7,38 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,52 (t, J=7,97 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=7, 80 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 ?), 8,16 (s, 1 H), 8,44 (d, .7=2,03 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H).

Ejemplo 381 (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(4-vinil-tienor2.3-clPir¡d¡n-2-¡n-pirid¡n-3. iloxil-etilamina Ejemplo 381A tert-butiléster del ácido (1S)- f2-r5-(4-Cloro-tienor2.3-clpir¡din-2-in-piridin- 3-iloxM-1-(1H-indol-3-ilmetiO-etM1-carbámico El compuesto del título se preparó utilizando 4-clorotieno[2,3-c]piridina en lugar de tieno[2,3-c]piridina en el Ejemplo 38. MS (APCI) m/z 535 (M+1)+.

Ejemplo 381 B tert-butiléster del ácido (1 SW1-M H-lndol-3-¡lmet¡n-2-í5-(4-vinil-tienor2.3- clpiridin-2-il)-piridin-3-iloxil-etil)-carbámico Un balón de 25 mL se cargó con el Ejemplo 381A (102 mg, 0, 19 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (15 mg, 0,038 mmol), y se purgó con N2. Se agregaron DMF anhidra (5 mL), tributilvinilestaño (1 1 d L, 0,38 mmol) y Et3N (80 µ?) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 70 °C durante 20 h. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con salmuera (50 mL) y agua (50 mL). La solución en acetato de etilo se concentró, y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (A: EtOAc/hexano 2: 1 , 0-15% CH3OH en A) para dar el producto deseado (72 mg, 72%). MS (APCI) m/z 527 (M+1 )+.

Ejemplo 381 C ( S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetin-2-r5-(4-vinil-tienor2.3-clpiridin-2-in-p¡ridin-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 381 B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 427 (M+1 )+; 1 H N MR (300 MHz, CD3OD) d 3,32 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 4,30 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J=10,51 , 3,39 Hz, 1 H), 5,84 (d, J=1 1 ,19 Hz, 1 H), 6,26 (d, J=17,29 Hz, 1 H), 7,03 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7, 12 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,35 (d, .7=10,85 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=10,85 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1. H), 8,44 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,79 (s, 2 H), 9,42 (s, 1 H); Anal. Calculado para C25H22 40S p,2 TFA: C, 47,65; H, 3,21 ; N, 7,08. Encontrado: C, 47,74; H, 3, 13; N, 6,96.

Ejemplo 382 (1 S)-2-f5-(4-Etil-tienor2.3-clpiridin-2-il)-piridin-3-iloxi1-1 -M H-indol-3- ilmetin-etilamiha A una solución del Ejemplo 381 A (50 mg, 0,063 mmol) en metanol (4 mL) se agregó trietilamina (56 µ?_) y 10% Pd/C (20 mg) bajo nitrógeno. La suspensión se purgó con H2 (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El material sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Zorbax, C-1 8, 250x2,54, Fase móvil A: TFA 0, 1 % en H20; B: TFA 0, 1 % en CH3CN; gradiente 0-1 00%) para dar el compuesto del título (37,2 mg, 74%). MS . (APCI) m/z 429 (M+ 1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,46 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 3,23 (q, J=7,46 Hz, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 4,31 (dd , .7=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=10,51 , 3,39 Hz, 1 H), 7,02 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7, 12 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,38 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,92 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,49 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); Anal. Calculado para C25 H24N4OS 3,3 TFA: C, 47, 16; H, 3,42; N, 6,96. Encontrado: C, 47,03; H, 3,34; N, 6,96.

Ejemplo 383 M S)-(2-f5-r2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxn-piridin-3-il -tienor2.3- clp¡r¡d¡n-4-il)-fenil-amina Ejemplo 383A tert-butiléster del ácido (1 S)-f1 -(1 H-lndol-3-ilmet¡l)-2-f5-(4-fenilamino- tienor2,3-clp¡r¡din-2-¡n-piridin-3-iloxn-et¡l)-carbám¡co Un balón de 25 mL se cargó con el Ejemplo 381A (100 mg, 0, 1 86 mmol), Pd2(dba)3 ( 1 7 mg, 0,0186 mmol), y cloruro de 1 ,3-bis(2,6-di-propilfen¡l)im idazolio (ligando de Nolan) (16 mg, 0,0372 mmol ), y se purgó con N2. Se agregaron dioxano anhidro (3 mL), anilina (21 mg , 0,224 mmol) ' y tert-butóxido de potasio (solución 1 ,0 M en THF, 0,279 mL) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente, y se calentó a 100 °C durante 20 h . Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se lavó con salmuera (50 mL) y agua. La solución en EtOAc se concentró, y el residuo se separó mediante cromatografía flash (EtOAc 30-80% en hexano) para dar el producto deseado (34 mg, 31 %) . MS (APCI) m/z 592 (M+1 )+.

Ejemplo 383B (15)-(2- 5-f2-Amino-3-( 1 H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il -tienof2.3- clpiridin-4-il)-fenil-amina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 383A en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 492 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3, 19 (d, J=7, 12 Hz, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 4,20 (dd, J=10,51 , 5,42 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=10,51 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7, 1 1 (m, 3 H), 7,38 (m, 6 H), 7,62 (d, .7=8, 14 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,22 (s, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 1 1 ,04 (s, 1 H); Anal. Calculado para CagHssNsOS S TFA: C , 50,42; H, 3,39; N, 8,40. Encontrado: C, 50,40; H, 3,58; N , 8,23.

Ejemplo 384 5-?5-G (2S)-2-Amino-3-M H-¡ndol-3-¡n-propoxi1-piridin-3-il>-3.3-difluoro-1 ,3- dihidro-indol-2-ona i El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3,3-difluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 435 (M+1 )+; 1 H NMR (300 Hz, CD3OD) d. 3,36 (m, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 4,26 (dd, J= 10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,43 (dd, J=10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 7,03 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7, 13 (t, J=7,46 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,90 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H); Anal. Calculado para C24H2oF2N402 2,5 TFA: C, 48,41 ; H, 3, 15; N, 7,79. Encontrado: C, 48,66; H, 3,20; N, 7,82.

Ejemplo 385 6-{5-f(2SV2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-proDOXil-Piridin-3-il)-3H-oxazolor4.5- álpiridin-2-ona El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 6-Bromo-3H-oxazolo[4,5-£>]piridin-2-ona en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 402 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,34 (m, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,28 (dd, J=1 0,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J=10,51 , 3,05 Hz, 1 H), 7,02 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,12 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,38 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H); Anal. Calculado para 022? 19 5?3 2,6 TFA: C, 46,81 ; H, 3, 12; N, 10,04. Encontrado: C, 46,67; H, 2,98; N, 9,89.

Ejemplo 386 /V1 -(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-il)-etane-1 ,2-d ¡amina Ejemplo 386A tert-butiléster del ácido r2-(5-Bromo-p¡ridin-3-ilamino)-et¡ll-carbámico Un balón de 50 mL se cargó con 3,5-dibromopiridina (3,70 g, 1 5,6 mmol), N-(2-aminoetil)carbamato de í-butilo (2,50 g, 15,6 mmol), Pd2(dba)3 (714 mg, 0,78 mmol), (R)-BINAP (1 ,46 g, 2,34 mol) y Cs2C03 (7,62 g, 23,4 mmol), y se purgó con N2* Se agregó tolueno anhidro (120 mL) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente, y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (500 mL) y la mezcla se lavó con agua. La solución en EtOAc se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (EtOAc 20-80% en hexano) para dar el producto deseado (2, 1 g, 43%). MS (DCI) m/z 316, 31 8 (M+1)+.

Ejemplo 386B tert-butiléster del ácido f2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-ilamino)-etill- carbámico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 386A en lugar del Ejemplo 2A en el Ejemplo 27B. MS (APCI) m/z 365 (M+1 )+.

I Ejemplo 386C A/1 -(5-lsoquinolin-6-il-pirid¡n-3-il)-etane-1 ,2-d ¡amina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 386B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 265 (M+1 )+; 1H N R (300 MHz, CD3OD) d 3,26 (t, J=5,76 Hz, 2 H) , 3,70 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,33 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,45 ,(d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,63 (m, 3 H), 9,76 (s, 1 H).

Ejemplo 387 Naftalen-2-sulfonic ácido (2-am¡no-etiO-(5-isoqu¡nolin-6-il-p¡r¡din-3-il)- amida Ejemplo 387A tert-butiléster del ácido {2-r(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-il)-(naftalen-2- sulfoniQ-aminol-etill-carbámico A una solución del Ejemplo 386B (70 mg, 0,192 mmol) en piridina (3 mL) se agregó cloruro de 2-naftalensulfonilo (87 mg, 0,384 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla formada se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se eliminó la piridina se eliminó bajo presión reducida y el aceite residual se purificó mediante cromatografía flash (0-15% CH3OH en EtOAc/hexano 2:1 ) para dar el producto deseado (69 mg, 65%). MS (APCI) m/z 555 (M+1 )+.

Ejemplo 387B Naftalen-2-sulfonic ácido (2-amino-etil)-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-il amida El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 387B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 455 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,17 (t, .7=5,76 Hz, 2 H), 4,09 (t, J=5,43 Hz, 2 H), 7,66 (t, J=6,78 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 8,06 (m, 3 H), 8,13 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,26 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,47 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 9,08 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H).

Ejemplo 388 Naftalen-1-sulfonic ácido (2-amino-etilW5-¡soau¡nolin-6-il-p¡ridin-3-il)- amida El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando cloruro de 1-naftalensulfonilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo en los Ejemplos 387. MS (APCI) m/z 455 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,14 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 4,04 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 7,33 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=7,12 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=8,14 Hz, 1 H), 7,85 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,31, 3,56 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,29 (d, J=4,75 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,42 Hz, 2 H), 8,47 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 9,67 (s, 1 H).

Ejemplo 389 5-Dimetilamino-naftalen-1-sulfoníc ácido (2-arnino-etiQ-(5-isoauinol¡n-6-il- piridin-3-ií)-amída El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando cloruro de dansilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo en el Ejemplo 387. MS (APCI) m/z 498 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,81 (s, 6 H), 3,1 6 (d, J=5,76 Hz, 2 H), 4,06 (d, J=5,76 Hz, 2 H), 7,16 (d, J=7, 12 Hz, 1 H) , 7,25 (t, J=7,80 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,48, 7,80 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,85 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=8,48, 1 ,70 Hz, 1 H), 8,29 (d , J=7, 12 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,43 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,64 (m, 3 H), 9,03 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 9,76 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H27N502S 4 TFA: C, 45,34; H, 3,28; N, .7,34. Encontrado: c, 45,28; H, 3,1 1 ; N, 7,23.

Ejemplo 390 f2-amino-etil)-(5-¡soau¡nolin-6-il-Piridin-3-in-amida del ácido quinolin-5- . sulfónico El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando cloruro de 8-quinolinsulfonilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo en el Ejemplo 387. MS (APCI) m/z 456 (M + 1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) 3,29 (t, J=5,43 Hz, 2 H), 4,57 (t, .7=5,43 Hz, 2 H), 7,65 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,48, 4,41 Hz, 1 H), 8, 12 (dd, J=8,48, 1 ,70 Hz, 1 H), 8,18 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,31 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J=7,46 , 1 ,36 Hz, 1 H), 8,41 (s , 1 H), 8,42 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J=8,31 , 1 ,87 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 9,08 (dd , J=4,41 , 1 ,70 Hz, 1 H), 9,74 (s, 1 H); Anal. Calculado para C25H2i N502S 3,3 TFA: C, 45,63; H, 2,94; N, 8,42. Encontrado: C, 45,70; H, 2,64; N, 8, 1 8.

Ejemplo 391 Bifenil-4-sulfonic ácido (2-amino-etilH5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iQ-amida El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando cloruro de bifenil-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo e n el Ejemplo 387. MS (APCI) m/z 481 (M+1 )+; H NMR (300 Hz, CD30 D) d 3,16 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 4,10 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,68 (d, J=8,14 Hz, 2 H), 7,72 (d, ,7=8,82 Hz, 2 H), 7,89 (d, J=8,48 Hz, 2 H), 8.07 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=8,48, 1 ,70 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,53 (d, =8,82 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 9,10 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H), 9,72 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H24 402S 3,1 TFA: C, 49,25; H, 3,27; N, 6,72. Encontrado : C, 49,20; H, 3,24; N, 6,62. , : ' ' Ejemplo 392 1 -Metil-1 H-imidazol-4-sulfonic ácido (2-amino-eti0-(5-isoq uinol¡n-6-il- pir¡din-3-il)-amida El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utiliza ndo cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo en el Ejemplo 387. MS (APCI) m/z 409 (M+ 1 )+; 1H NMR (300 M Hz, CD3OD) d 3, 19 (t, J=5,59 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4, 18 (t, =5,59 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,31 (m, 2 H), 8,50 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 8 ,57 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,62 (d, =8,48 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 9,07 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H); Anal. Calculado para C20H20N6O2S 3,8 TFA; C, 39,38; H, 2,85; N, 9,98. Encontrado: C, 39,35; H, 2,73; N, 9,7† Ejemplo 393 3-Amino-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-M)-piridin-3-iloxn-propan- 1 -ol ( Ejemplo 393A tert-butiléster del ácido r3-(ferNButil-dimetil-silaniloxi)-2-hid roxi-prop¡n- carbámico A una solución de /V-(2,3-dihidroxipropil)carbamato de í-butilo (9 ,0 ,g , 47 mmol) en CH2CI2 (75 mL) se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (7,80 g, 51 ,7 mmol), trietilamina (7,86 mL, 56,4 mmol) y DMAP (230 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con CH2CI2 (50 mL), la solución se lavó con agua (2x100 mL), se, secó sobre gS04 y se concentró. El aceite residual se destiló por Kugelrohr bajo vacío para dar el prod ucto deseado (13,6 g, 95%). MS (DCI) m/z 306 (M+ 1 )+.

Ejemplo 393B tert-butiléster del ácido r2-(5-Bromo-piridin-3-iloxi)-3-(ferf-but¡l-dimetil- silaniloxi^-propill-carbámico Un balón de 1 00 mi se cargó con 3-bromo-5-hidroxipiridina (949 mg, 5,45 mmol), Ejemplo 393A (2,0 g, 6,45 mmol) y Ph3P (1 ,72 .g , 6,54 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (22 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 1 0 min, se agregó DEAD ( 1 ,03 mL, 6 ,54 mmol ) usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (5-30% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,76 g, 70%). MS (DCI) m/z 461 , 463 (M+1 )+.

Ejemplo 393C . feri-butiléster del ácido 5-(5-r2-ferf-Butoxicarbonilamino-1 -(terf-butil- dimetil-silaniloximatil)-etox¡l-piridin-3-il}-3-metil-indazol-1 -carboxíl¡co Un balón de 100 mi se cargó con el Ejemplo 393B (1 ,60 g , 3,47 mmol), Ejemplo 203B (1 ,37 g, 3,47 mmol), Pd2(dba)3 (318 mg, 0,347 mmol), y tri-o-tolilfosfina (318 mg), y se purgó con N2. Se agregaron D F anhidra (50 mL) y Et3N (1 ,45 mL) usando una jeringa. , La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 75 °C durante 5 h. Después de enfriar, acetato de etilo (200 mL) se agregó. La mezcla se lavó con salmuera (250 mL) y agua (250 mL). La solución en acetato de etilo se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (20-60% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,51 g, 71 %). MS (DCI) m/z 613 (M+1 )+.

Ejemplo 393D ferf-butíléster del ácido 5-f5-(2-ferf-Butoxicarbonilamino-1 -hidroximatil- • etox¡)-pirid¡n-3-il1-3-met¡l-indazol-1 -carboxílico A una solución del Ejemplo 393C (1 , 122 g, 1 ,83 mmol) en THF (20 mL) se agregó TBAF (1 ,92 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El aceite residual se separó media te cromatografía flash (0-15% CH3OH en EtOAc/hexano 2: 1 ) para dar el compuesto del título (0,82 g, 90%). MS (DCI) m/z 499 (M+1 )+.

Ejemplo 393E 3-Amino-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-ilox¡1-propan-1 -ol El producto deseado se preparó como sal de HCI utilizando el Ejemplo 393D en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 299 (M+1 )+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,58 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 3,68 (dd, J=12,21 , 5,09 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=12,54, 4,75 Hz, 1 H), 5,05 (m, J=4,07 Hz, 1 H), 7,62 (d, .7=8,81 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H), 8,35 (s, 4 H), 8,52 (s, 1 H), 8,64 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H); Anal. Calculado para C16H18N402 3,2 HCI: C, 46,31 ; H, 5, 1 5; N, 13,50. Encontrado: C, 46,46; H, 5,12; N, 13,42.

Ejemplo 394 2-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxi1-3-fenoxi-propilamina Ejemplo 394A ferr-butiléster del ácido 5-[5-(2-fer--Butoxicarbonilamino-1 -fenoximatil- etoxi)-piridin-3-iH-3-metil-indazol-1 -carboxilico Un balón de 25 ml_ se cargó con fenol (42 mg, 0,45 mmol), Ejemplo 393D (150 mg, 0,3 mmol) y Ph3P (142 mg, 0,54 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó TH F (4 ml_) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 1 0 min, se agregó DEAD (85 µ?,, 0,54 mmol) usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (20-60% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (163 mg, 95%). MS (DCI) m/z 575 (M+1)+.

Ejemplo 394B 2-f5-(3- etil-1^-indazol-5-in-piridin-3-ilox¡1-3-fenoxi-propilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 394A en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 375 ' (M+1)+; 1H N R (300 Hz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H), 3,58 (d, J=5,76 Hz, 2 H), 4,34 (dd, 7=11,19, 5,09 Hz, 1 H), 4,42 (dd, 7=11,19, 3,73 Hz, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 7,26 (dd, 7=8,81, 7,46 Hz, 2 H), 7,62 (d, 7=7,80 Hz, 1 H), 7,72 (dd, 7=8,81, 1,70 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,52 (d, 7=2,37 Hz, ,1 H), 8,75· (d, J=1,36 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C22H22N402 2 TFA: C, 51,83; H, 4,02; N, 9,30. Encontrado: C, 51,97; H, 3,97; N, 9,41.

Ejemplo 395 2-f5-(3-Metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxil-3-fnaftalen-2-iloxn-DroDilarnina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 2-naftol en lugar de fenol en los Ejemplos 394. MS (APCI) m/z 425 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,56 (s, 3 H), 3,62 (d, 7=5,76 Hz, 2 H), 4,47 (dd, 7=11,19, 5,09 Hz, 1 H), 4,56 (dd, 7=11,19, 3,73 Hz, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 7,08 (dd, 7=8,98, 2,54 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,33 (d, 7=8,14 Hz, 1 H), 7,40 (t, 7=8,14 Hz, 1 H), 7,54 (d, 7=8,48 Hz, 1 H), 7,62 (dd, 7=10,17, 1,70 Hz, 1 H), 7,71 (d, 7=8,14 Hz, 1 H), 7,72 (d, 7=2,03 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H)j 8,11 (m, 1 H), 8,50 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,36 Hz,' 1 H); Anal. Calculado para C26H24N4O2 2,8 TFA: C, 51,03; H, 3 ,63; N, 7,53. Encontrado: C, 51,18; H, 3,47; N, 7,55.

Ejemplo 396 3-<,Bifenil-4- 1iloxi)-2-r5-(3-metil-17-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxn-propilamina .

El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 4-fenilfenol en lugar de fenol en los Ejemplos 394. MS (APCI) m/z 452 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,57 (s, 3 ?), 3,58 (d, J=6,10.Hz, 2 H), 4,39 (dd, J=11,19, 5,09 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=11,53, 3,73 Hz, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 6,99 (d, J=8,81 Hz, 2 H), 7,27 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=7,46 Hz, 2 H), 7,51 (m, 4 H), 7,57 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,81, 1,70 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H).8,09 (dd, J=4,41, 2,37 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H26N402 3,2 TFA: C, 50,67; H, 3,61; N, 6,87. Encontrado: C, 50,77; H, 3,51 ; N, 6,64.

Ejemplo 397 2-[5-(3-Metil-1H-Índazól-5-íl)-p¡ridin-3-iloxn-3-(quinolin-7-iloxi )-propilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 7-hidroxiquinolina en lugar de fenol en los Ejemplos 394. MS (APCI) m/z 426 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,59 (s, 3 H), 3,64 (d, J=5,76 Hz, 2 H), 4,62 (dd, J-10,85, 5,09 Hz, 1 H), 4,70 (d, J=11,19 Hz, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 7,50 (dd, =9,32, 2,20 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=5,26, 3,22 Hz, 2 H), 7,69 (d, =8,48 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,14, 5,43 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,16 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,88 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,98 (d, J=4,41 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C25H23N5O2 3,9 TFA: C, 45,27; H, 3, 12; N, 8,05. Encontrado: C, 45,26; H, 3,05; N , 7,92.

Ejemplo 398 2-r5-f3-Metil-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxi1-3-(piridin-4-ilox¡)-propilarnina El producto deseado se preparó como sal de HCI utilizando 4-hidroxlpiridina en lugar de fenol en los Ejemplos 394. MS (APCI) m/z 376 (M+1 )+; 1H NI R (300 MHz, DMSO-de) d 2,58 (s, 3 H), 3,40 (br s, 2H), 4,75 ' (d, J=1 1 ,87 Hz, 1 H), 4,85 (d, =1 1 ,49 Hz, 1 H), 5,61 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,73 (s, 2 H), 8,79 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H); Anal. Calculado para C21 H21 N5O2 4,5 HCI: C, 46,75; H, 4,76; N, 12,98. Encontrado: C, 46,77; H, 4,41 ; N, 12,83. , Ejemplo 399 2-r5-(3-Metil-1 H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-ilox¡1-3-(naftalen-1 -¡loxi)-propilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando 1 -naftol en lugar de fenol en los Ejemplos 394. MS (APCI) m/z 426 (M+1 )+; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,34 (s, 3 H), 3,65 (d, J=5,76 Hz, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 5,49 (m, 1 H), 6,97 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,23 (t, =7,63 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,44 (d, .7=8,48 Hz, 1 H), 7,56 (s, 2 H), 7,74 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H); Anal. Calculado para C26H24N402 3,1 TFA: C, 49,71 ; H, 3,51 ; N, 7,20. Encontrado: C, 49,70; H, 3,47; N, 7,07.

I . Ejemplo 400 3- 2S)-2-Amino-3-í5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi1- Dropi l}-1 -/- indol-5-ol ^ Ejemplo 400A metiléster del ácido (25)-2-te/-f-Butoxicarbonilamino-3-(5-hidroxi-i H-indol- 3-iO-propiónico A una solución de BOC-5-hidroxi-triptofan (5,9 g, 18,4 mmol) y yodometano (3,43 mL) en DMF (80 mL) se agregó KHC03 en polvo (3,68 g ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. EtOAc (500 mL) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera (500 mL) y agua (500 mL).

La fase orgánica se concentró y el aceite residual se trituró con CH2CI2 (20. mL). El sólido blanco formado se recogió por filtración, se lavó con CH2CI2 (20 mL) y se secó para dar el producto deseado (4,48 g , 73%). MS (DCI) m/z 335 (M+1 )+.

Ejemplo 400B metiléster del ácido (2S)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-r5-(ferí-but¡l-dimetil- silaniloxi)-1 f/-indol-3-¡n-propiónico A una solución del Ejemplo 400A (1 ,20 g , 3,59 mmol) en DMF (20 mL) se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (649 mg, 4,3 mmol), imidazol (293 mg, 4,3 mmol) y DMAP (50 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó EtOAc (100 mL) y la mezcla se lavó con salmuera (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se concentró y el aceite residual se purificó mediante cromatografía flash (10-40% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,6 g, 100%). MS (DCI) m/z 466 (M+18)+.

Ejemplo 400C tert-butiléster del ácido (1 S)-(2-r5-(ferf-Butil-dimetil-silaniloxO-1 H-indol-3- ill-1 -hidroximat¡l-etil)-carbámico A una solución del Ejemplo 400B (1 ,50 g , 3,3 mmol) en TH F (1 5 mL) se agregó lentamente polvo de LiAIH4 (127 mg, 3,3 mmol) en varias porciones a temperatura ambiente. Después del agregado, la mezcla de reacción se volvió pegajosa y la agitación se detuvo. La temperatura de la mezcla asciende a -50 °C. Se agregó éter (30 mL) ,y la mezcla se agitó durante 20 min. Se agregaron lentamente metanol (2 mL) y HCI diluid o y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se separó mediante cromatografía flash (20-60% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (982 mg, 70%). MS (DCI) m/z 421 (M + 1 )+.

Ejemplo 400D tert-butiléster del ácido (1 S)-(2-(5-Bromo-piridin-3-iloxi)-1 -r5-(fer---butil- dimetil-silaniloxi)- A/-indol-3-ilmetin-et¡l}-carbámico Un balón de 100 mi se cargó con 3-bromo-5-hidroxipiridina (432 mg, 2,48 mmol), Ejemplo 400C (950 mg, 2,26 mmol) y Ph3P (711 mg, 2,71 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (15 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 10 min, se agregó DEAD (427 pL, 2,71 rnmol) usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura j ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (10-50% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,05 g, 80%). MS (APCI) m/z 576, 578 (M+1 )+.

^ Ejemplo 400E ferf-butiléster del ácido 5-(5-{(2S)-2-fe/-f-Butoxicarbonilamino-3-r5-(ferf-butil-dimetil-silaniloxn- H-indol-3-il1-DroDoxi piridin-3-in-3-rnetil-indazol-1 - carboxílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 400D en lugar del Ejemplo 202A en el Ejemplo 203C. MS (DCI) m/z 728 (M+1 )+.

Ejemplo 400F ferf-butiléster del ácido 5-{5-r(2S)-2-ferf-Butoxicarbonilamino-3-(5-hidrox¡- 1 H-¡ndol-3-il)-propoxi1-pirid¡n-3-¡l)-3-metil-indazol-1-carboxílico A una solución del Ejemplo 400E (850 mg, 1 , 17 mmol) en THF (10 mL) se agregó TBAF (1 ,28 mL, 1 ,28 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El aceite residual se purificó mediante cromatografía flash (0-1 5% CH3OH en ÉtOAc/hexano 2: 1 ) para dar el producto deseado (530 mg, 74%). MS (DCI) m/z 614 (M+1 )+.

Ejemplo 400G 3-((2S)-2-Amino-3-r5-(3-metil-1 -/-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil-prop¡l)-1 fí- indol-5-ol El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 400F en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 414 (M + 1 )+; H NMR (300 MHz, CD3OD) S 2,63 (s, 3 H), 3,25 (dd, J=7, 12, 2,37 Hz, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 4,35 (dd, J=10,51 , 5,76 Hz, 1 H), 4,48 (dd , J=10,51 , 3,39 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=8,48, 2,37 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 7, 18 (s, 1 H), 7,20 (d, J=8,48 Hz, H) , 7,63 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=8,81 , 2,03 Hz, 1 H), 8, 1 1 (m, 2 H), 8,41 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,74 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C^Has sOa 3,7 TFA: C, 45, 15; H, 3,22; N, 8,38. Encontrado: C, 45,15; H, 3,45; N, 8,43.

Ejemplo 401 ( S 1-r5-Metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-2-f5-(3-metil-1 /-indazol-5-il)-p¡ridin-3- , iloxil-etilamina Ejemplo 401 A ferf-butiléster del ácido 5-{5-[(2S)-2-terf-Butoxicarbonilamino-3-(5-metoxi- 1 ^ -¡ndol-3-iD-propoxn-piridin-3-il}-3-metil-indazol-1 -carboxílico Un balón de 25 mL se cargó con el Ejemplo 400F (100 mg, 0, 163 mmol) y Ph3P (85 mg, 0,325 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregaron THF (4 mL) y metanol (14 µ?_) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 10 min, se agregó DEAD (51 µ?_, 0,325 mmol) usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (50-80% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (33 mg, 32%). MS (APCI) m/z 628 (M+1 )+.

Ejemplo 401B (1S)-1-(5- etoxi-1r-indol-3-ilmetin-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 401A en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 428 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,62 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,98 (m, 1 H), 4,32 (dd, .7=10,51, 5,42 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J=10,51, 3,05 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,81, 2,37 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,27 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,81, 1,70 Hz, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,35 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H).

Ejemplo 402 (1S)-1-(5-Etox¡-lH-indol-3-ilmet¡n-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-¡n-pir¡din-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando etanol en lugar de metano! en el Ejemplo 401. MS (APCI) m/z 442 (M+1)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1,26 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3,86 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 4,32 (dd, J=10,51, 5,42 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J=1 o,51, 3,39 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,82, 2,37 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,37 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,36 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C26H27N502 3,2 TFA: C, 48,26; H, 3,77; N, 8,68. Encontrado: C, 48,14; H, 3,60; N, 8,45.

Ejemplo 403 (1S)-1-(5-ButoX¡-iH-indol-3-ilmetin-2-r5-(3-met¡l-1H-indazol-5-¡n-DÍr¡din-3- iloxil-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando A7-butanol| en lugar de metanol en el Ejemplo 401. MS (APCI) m/z 470 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,87 (t, J=7,36 Hz, 3 H), 1,37 (m, 2 H), 1,59 (m, ' 2 H), 2,61 (s, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,97 (s, 1 H), 4,35 (dd, 7=10,13, 4,91 Hz, 1 H), 4,46 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,06 (s, 2 H),.8,38 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H); Anal. Calculado para C28H3iN502 2,8 TFA: C, 51,16; . H, 4,32; N, 8,88. Encontrado: C, 51,36; H, 4,51; N, 8,99.

Ejemplo 404 (1S)-1-(5-|SOpropox'i-1H-indol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)- piridin-3-iloxi]-etilamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando ¡sopropanol en lugar de metanol en el Ejemplo 401. MS (APCI) m/z 456 (M+1)+; 1H R (400 MHz, CD3OD) d 1,18 (m, 6 H), 2,6 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 3,97 (s, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 4,48 (d, J=8,29 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,90 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,90 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,7 -4 (Si 1 H); Anal. Calculado para CzyHagNsOz 3,2 TFA: C, 48,90; H, 3,8|6; N, 8,54. Encontrado: C, 48,93; H, 3,88; N, 8,55.

Ejemplo 405 3-(1H-lndol-3-in-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1-propan-1-ol ^ Ejemplo 405A metiléster del ácido 2-(5-Bromo-pirid¡n-3-iloxi)-3-( 1 /7-indol-3-il)-propiómco Un balón de 100 mi se cargó con 3-bromo-5- idroxipiridina (1,67 g, 9,58 mmol), metiléster del ácido 2-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-propiónico (2,1 g, 9,58 mmol) que se sintetizó de acuerdo con los métodos indicados en la literatura (M. E. Jung et al J. Org. Chem. 1999, 64, 2976) y Ph3P (3,01 g, 11,5 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (40 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 10 min, se agregó DEAD (1,81 mL, 11,5, mmol) usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (EtOAc 20-60% en hexano) para dar el producto deseado (3,4 g, 94%). MS (DCI) m/z 375, 377 (M+1)+.

Ejemplo 405B 2-(5-Bromo-piridin-3-iloxi)-3-( H-indol-3-il)-propan-1-ol A una solución del Ejemplo 405A (3,2 g, 8,5 mmol) en THF (20 mL) y éter (30 mL) se agregó lentamente polvo de LiAIH4 (323 mg, 8,5 mmol) en varias porciones a temperatura ambiente. Mientras se agregaba LAH precipitó una gran cantidad de material sólido de la solución, y la temperatura ascendió a aproximadamente 40 °C. Se agregó lentamente agua (2 mL) y HCI diluido y la mezcla se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se separó mediante cromatografía flash (20-80% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (1 ,24 g, 42%). S (DCI) m/z 347, 349 (M+1 )+. I Ejemplo 405C ferf-butiléster del ácido 5-(5-f1 -Hidroximatil-2-(1 H-indol-3-in-etoxi1-piridin- 3-il}-3-metil-indazol-1 -carboxílico Un balón de 50 mL se cargó con el Ejemplo 405B (580 mg, 1 ,67 mmol), Ejemplo 203B (660 mg, 1 ,67 mmol), Pd2(dba)3 (153 mg, 0,1 67 mmol), y tri-o-tolilfosfina (153 mg), y se purgó con N2. Se agregaron DMF anhidra (22 mL) y Et3N (0,698 mL) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 70 °C durante 15 h. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (1 00 mL). La mezcla se lavó con salmuera (1 00 mL) y agua (1 00 mL). La solución en acetato de etilo se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (0-1 5% CH3OH en EtOAc/hexano 2:1 ) para dar el producto deseado (656 mg , 79%). MS (APCI) m/z 499 (M+1 )+.

Ejemplo 405D 3-(1 H-lndol-3-il)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-propan-1 -ol El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 405C en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 399 ( + 1 )+; H N|V¡R (400 MHz, CD3OD) d 2,56 (s, 3 H), 3,09 (dd , J=14,73, 8,90 Hz, 1 H), 3,19 (dd, = 15,04, 3,99 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J=12, 12, 6,60 Hz, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 6,97 (dd, J=6,14, 3,07 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 7, 16 (m, 1 H), 7,25 (dd, J=8,75, 1 ,38 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,90 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=6, 14, 2,76 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=10,43 Hz, 2 H), 8, 14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H); Anal. Calculado para C24H22 4O2 1 ,7 TFA: C, 55,56; H, 4,03; N, 9,46. Encontrado: C, 55,69; H, 4,02; N, 9,58.

Ejemplo 406 3-(1 -lndol-3-il 2-r5-(3-met¡l-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1-prop¡lamina Ejemplo 406A ferf-butiléster del ácido 5-{5-H -Azidomet¡l-2-(1 H-indol-3-il)-etoxn-piridin-3- ¡l)-3-met¡l-indazol-1 -carboxílico Un balón de 50 mL se cargó con el Ejemplo 405C (580 mg, 1 ,16 mmol) y Ph3P (456 mg, 1 ,74 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (14 mL) a 0 °C, seguido por el agregado de DPPA (375 pL, 1 ,74 mmol). Después de agitar a 0°C durante 1 min, DEAD (274 pL, 1 ,74 mmol) se agregó usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía flash (20-80% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (534 mg, 87%). MS (APCI) m/z 524 (M+1 )+.

Ejemplo 4Q6B ferf-butiléster del ácido 5-{5-H -Aminometil-2-(1 fí-indol-3-il)-etoxi1-piridin-3- ill-3-met¡l-indazol-1 -carboxílico A una solución del Ejemplo 406A (480 mg) en etanol se agregó Pd/C 1 0% (160 mg) bajo nitrógeno. Esta suspensión se purgó con hidrógeno (3 veces) y se agitó bajo hidrógeno (balón) for 4 h. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (443 mg, 97%). MS (APCI) m/z 498 (M+1 )+.

Ejemplo 406C 3-f 1 H-lndol-3-in-2-r5-f3-metil- H-indazol-5-in-piridin-3-iloxn-Dropi lamina El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando el Ejemplo 406B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 398 (M+1 )+; 1H NM (300 MHz; CD3OD) S 2,62 (s, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 3,40 (dd, J=13,56, 9,15 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J=13,90, 2,71 Hz, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=6,27, 2,54 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=8,81 , 1 ,70 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=6, 10, 2,37 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,22 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H); Anal. Calculado para C24H23N5O 3,3 TFA: C, 47,50; H, 3,43; N, 9,05. Encontrado: C, 47,41 ; H, 3,71 ; N, 9, 1 1 .

Ejemplo 407 Naftalen-2-sulfonic ácido (2-amino-etilH5-(3-rnetil-1 /-/-indazol-5-ilVpiridin- 3-ill-amida Ejemplo 407A tert-butiléster del ácido (2-rf5-Bromo-p¡ridin-3-in-(naftalen-->-suifonil)- · amino1-etil}-carbámico A una solución del Ejemplo 386A (50 mg, 0,158 mmol) en pi ridina (2 mL) se agregó cloruro de 2-naftalensulfonilo (72 mg, 0,31 6 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla formada se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se eliminó la piridina po r barrido con nitrógeno y el sólido residual amarillo se purificó mediante cromatografía flash (30-60% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (81 mg, 100%). MS (DCI) m/z 506, 508 (M+1 )+.

Ejemplo 407B tert-butiléster del ácido (2-rr5-(3-Metil-1 H-indazol-5-in-piri din-3-in- (naftalen-2-sulfonil)-amino1-etil)-carbámico Un balón de 25 mL se cargó con el Ejemplo 407A (78 mg, 0, 1 54 mmol), Ejemplo 203B (45 mg, 0,154 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,01 54 mmol), y tri-o-tolilfosfina ( 14 mg), y se purgó con 2. Se agregaron DMF anhidra (4 mL) y Et3N (64 µ?) usando una jeringa. La solución se purgó con N2 nuevamente y se calentó a 70 °C durante 15 h. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con salmuera (50 mL) y agua (50 m L). La solución en acetato de etilo se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (A: EtOAc/hexano 2: 1 , 0-15% CH3OH/A) para dar el producto deseado (54 mg, 63%). MS (APCI) m/z 558 (M+ 1 )+.

Ejemplo 407C (2-amino-etilH5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-il]-amida del ácido naftalen-2-sulfónico El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizan do el Ejemplo 407B en lugar del Ejemplo 27B en los Ejemplos 27C. MS (APCI) m/z 458 ( +1 )+; H N MR (300 MHz, CD3OD) 5 2,50 (s, 3 H), 3, 14 (t, J=5,59 Hz, 2 H), 4,06 (t, J=5,59 Hz, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,74 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,80 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 8 , 02 (d, J=8, 14 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 8, 14 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,47 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=1 ,70 Hz, 1 H); Anal. Calculado para C25H23N502S 3,3 TFA: C, 45,52; H, 3,18; N, 8,40. Encontrado : C, 45,42; H, 3, 13; N, 8,43.

Ejemplo 408 (2-amino-etil)-r5-(3-met¡l-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-ill-amida del ácido Bifenil-4-sulfónico El producto deseado se preparó como trifluoroacetato utilizando cloruro de 4-bifenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2-naftalensulfonilo en los Ejemplos 407. MS (APCI) m/z 484 (M+1 )+; H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 2,42 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 7,54 (m, 4 H), 7,69 (d, J=8 ,48 Hz, 2 H), 7,77 (d, J=7, 12 Hz, 2 H), 7,95 (m, 5 H), 8,45 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H); Anal. Calculado para C27H25N5O2S 1 ,3 TFA: C, 56,27; H, 4,20; N , 1 1 ,08. Encontrado: C, 56,00; H, 4,21 ; N, 10,87.

Ejemplo 409 5-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1 -/-indol-3-in-propoxi1-plridin-3-il)-3-isopropiliden- j 1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trif luoroacetato utilizando 5-Bromo-3-isopropiliden-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. 1H NMR (400 Hz, CD3OD) d ppm 2,47 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,31 (m, 2H , 4,01 (m, 1H), 4,34 (dd, J=10,43, 5,83 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=10,43, 3,38 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,29 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=7,98, 1,84 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, .7=1,53 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Anal. Calculado para C27H26 4O2: C, 52,14; H, 3,88; N, 7,51. Encontrado: C, 52,19; H, 3,67; N, 7,42.

Ejemplo 410 5-f5-r(2S 2-Amino-3-(1 y-indol-3-¡l)-propoxil-pir¡d¡n-3-il)-3-(1 H-imidazol-2- ilmetilenVI .3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(1H-imidazol-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,31 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,37 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,49 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).

Ejemplo 411 5-(5-r2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il -3-piridin-2-ilmetilen- 1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-piridin-2-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., 7. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,34 (dd, 7=10,61, 5,62 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=10,45, 3,28 Hz, 1H), 7,03 (t, J=7,02 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (d, 7=8,42 Hz, 1H), 7,60 (d, 7=7,80 Hz, 1H), 7,76 (dd, 7=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,94 (dd, 7=2,50, 1,87 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,38 (d, 7=7,80 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,08 (dd, J=5,62, 1,56 Hz, 1H); Anal. Calculado para C3oH25 502: C, 47,41; H, 3,02; N, 7,16. Encontrado: C, 47,40; H, 2,93; N, 6,98.

Ejemplo 412 5-f5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡n-propoxi1-piridin-3-il>-3-furan-2- ilmet¡len-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-furan-2-ilmetiIen-1,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., 7. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,34 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 4,37 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 2H), 4,51 (dd, 7=10,45, 3,28 Hz, 2H), 6,68 (dd, 7=3,28, 1,40 Hz, 1H), 6,72 (dd, 7=3,59, 1,72 Hz, 1H) 7,02 (t, 7=7,64 Hz, 2H), 7,05 (d, 7=8,11 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (d, 7=1,87 Hz, 1H), 7,58 (dd, 7=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,61 (d , 7=7,80 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,85 (d, 7=1,87 Hz, 1H), 7,97 (d, 7=1,56 Hz, 1H), 8,06 (d, J=4,37 Hz, 1H), 8,15 (d, 7=1,87 Hz, 1H), 8,30 (d, =3,43 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,73 (d, 7=1,87 Hz, 2H); Anal. Calculado para 02d?24?403: C, 50,33; H, 3,24; N, 6,61. Encontrado: C, 50,30; H, 3,12; N, 6,65.

Ejemplo 413 5- 5-r(2S)-2-Amino-3-(1/ -indol-3-il)-propox¡1-piridin-3-il}-3-(,5-rnetil-furan-2- ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(5-metil-furan-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L.

Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d. ppm 2,41 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), (4,02 (m, 1H), 4,31 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,45 (dd, 7=10,45, 3,28 Hz, 1H), 6,38 (dd, 7=3,43, 0,94 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,12 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,90 (dd, 7=2,50, 1,87 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,73 (s, 1H);Anal.

Calculado para C30H26 4O3: C, 49,59; H, 3,31; N, 6,22. Encontrado: C, 49,90; H, 3,18; N, 6,10.

Ejemplo 414 5-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡n-propoxil-piridin-3-il)-3-(4.5-dimetil- furan-2-ílmetilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(4,5-dimetil-furan-2-ilmetilen)- ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Meó. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (DCI/NH3) m/z 505 (M+1)+; 1H N R (500 MHz, CD3OD) d ppm 1,99 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,37 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=10,45, 3,28. Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,03 (t, J=7,02 Hz, 1H), 7,13 (t, .7=7,02 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,11, 1,87. Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,11 Hz, 1H), 8,05, (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); Anal. Calculado para C31H28 403: C, 52,92; H, 3,73; N, 6,71. Encontrado: C, 52,90; H, 3,45; N, 6,97.

Ejemplo 415 5-f5-r(2S)-2-Amino-3r(1fí-indol-3-in-propox¡1-pir¡din-3-il)-3-tiofen-2- ¡lmetilen-1.3-d¡hidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-tiofen-2-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Meó. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCl) m/z 493 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 4,30 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,35 (dd, .7=10, 61, 5,93 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H),| 7,02 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d, 7=0,94 Hz, 1H), 7,08 (d, 7=8,11 Hz, 1H), 7,14 (t, 7=7,49 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=4,99, 3,74 Hz, 1H), 7,23 (d, 7=1,25 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,39 (d, .7=8,11 Hz, 1H), 7,53 (dd, 7=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (d, 7=7,80 Hz, 1H), 7,71 (d, 7=2,50 Hz, 1H), 7,74 (d, =5,30 Hz, 1H), 7,79 (d, 7=4,99 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,96 (s, l 1H), 7,98 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,48 (d, 7=1,56 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Anal. Calculado para C, 50,37; H, 3,26; N, 6,71. Encontrado: C, 50,52; H, 3,45; N, 6,84.

Ejemplo 416 5-i5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-iU-3-(,1-rnetil-1H- pirrol-2-ilmetilen)-1.3-d¡hidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(1-metll-1H-pirrol-2-ilmetilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 490 (M+1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,30 (dd, 7=10,61, 5,93 Hz, 1H), 4,37 (dd, 7=10,61, 5,93 Hz, 1 H), 4,44 (dd, 7=10,45, 3,28 Hz, 1H), 4,50 (dd, 7=10,29, 3,12 Hz, 1H), 6,28 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 7=3,74 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 7=8,11 Hz, 1H), 7,39 (d, 7=8,11 Hz, 1 H), 7,46 (dd, 7=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,50 (dd, 7=8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,59 (d, 7=7,80 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (d, 7=1,87 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,30 (dd, 7=4,37, 1,56 Hz, 1H), 8,34 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,73 (s, 1 H); Anal. Calculado para C30H27N5O2: C, 55,28; H, 3,93; N, 9,32. Encontrado: C, 55,32; H, 3,57; N, 9,08 Ejemplo 417 5-f5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-iU-3-(1H-indol-3- ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(1 H-indol-3-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. S (APCI) m/z 526 (M+1)+; H N R (500 Hz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,38 (d, J=5,93 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,14 (t, J=7,64 Hz, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,43 (d, J=4,99 Hz, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,56 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,11 Hz, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,06 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H); Anal. Calculado para C33H27 5O2: C, 53,99; H, 3,48; N, 8,07. Encontrado: C, 54,27; H, 3,64; N, 7,84 Ejemplo 418 5-f5-rr2S -2-Amino-3-(1H-¡ndol-3-in-propoxi1-p¡ridin-3-il)-3-(1-fen¡l-1H- pirrol-3-ilmetilen)-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(2,5-dimetil-1-fenil-1 H-pirrol-3-ilmetilen)-1 ,3-dihidro- indol-2-ona j(L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 580 (M+1)+; H NMR (500 MHz, CD30D) d ppm 1,98 (s, 3 H) 2,01 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,32 (m, 4H), 4,02 (m, 2 H) 4,32 (dd, =10,45, 5,46 Hz, 1 H) 4,37 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 6,68 (m, 1 H) 7,01 (m, 3 H) 7,10 (m, 3 H) 7,25 (m, 6 H) 7,36 (t, J=8,73 Hz, 2 H) 7,47 (m, 3 H) 7,57 (m, 8 H) 7,84 (d, J=2,18 Hz, 2 H) 7,93 (s, 2 H) 8,13 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,38 (s, 2 H) 8,60 (s, 1 H) 8,73 (s, 1 H); Anal. Calculado para C, 54,38; H, 3,79; N, 7,24. Encontrado: C, 54,45; H, 3,92; N, 6,97.

Ejemplo 419 5-(5-rí2S)-2-Amino-3-nH-indol-3-in-propoxn-piridin-3-il -3-piridin-3- ilmetilen-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-piridin-3-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 488 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 4,26 (dd, J=10,45, 5,46 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,64 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (dd, J=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,99 (m, J=8,27, 5,77 Hz, 3H), 8,09 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,41 (m, 2H), 8,56 (d,.J=4,68 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,77 (d, J=5,30 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,11 (d, .7=8,11 Hz, 1H), 9,69 (s, 1H); Anal. Calculado para C3oH25N502: C, 49,22; H, 3,17; N, 7,65. Encontrado:. C, 49,23; H, 3,15; N, 7,38.

Ejemplo 420 5-f5-rf2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxil-p¡r¡din-3-il>-3-f H-oirrol-3- ilmetilenH ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(1 H-pirrol-3-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) miz 476 ( +1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,32 (dd, =10,45, 5,77 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=10,45, 3,28 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=10,29, 3,12 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=2,81, 1,56 Hz, 1H), 6,85.(dd, =2,65, 2,03 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,49 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, J=8,73, 8,73 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,28 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,70 (s, 1H); Anal. Calculado para C29H25N5O2: C, 51,42; H, 3,45; N, 8,57. Encontrado: C, 51,73; H, 3,41; N, 8,58.

Ejemplo 421 5-(5-f(2S')-2-Amino-3-(1ti-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il -3-(tetrahidro- piran-4-iliden)-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(tetrahidro-piran-4-iliden)- ,3-dihidro-indol-2-ona (L.

Sun, et al.,j J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromofta Tímida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 481 (M+1)+; 1H N R (400 MHz, D SO-d6) d ppm 3,02 (t, J=5,52 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H) 3,44 (t, =5,52 Hz, 2H), 3,80 (m, 5H), 4,18 (dd, J=10,74, 5,83 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,49 (dd, .7*8.13, 1,69 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,76 Hz, 1H), 8,55 (d, J=1,53 Hz, 1H), 10,67 (s, 1 H), 11,03 (d, J=1,84 Hz, 1H); Anal. Calculado para C2eH2aN403 C, 55,38; H, 4,21; N, 7,78. Encontrado: C, 55,29; H, 4,12; N, 7,70.

Ejemplo 422 5-(5-r(2S)-2-Amino-3-f1r-indol-3-in-propoxn-p¡rid¡n-3-il)-3-(4-etil-3.5- dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-(4-etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 530 (M-1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 1,10 (t, J=7,52 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (q, J=7,57 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,36 (dd, J=10,59, 5,68 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,13 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,61 (d, J=7,67 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,53 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Anal. Calculado para C33H33N502: C, 54,94; H, 4,29; N, 8,34. Encontrado: C, 55,03 ; H, 4,09; N, 8,20.

Ejemplo 423 5-(5-r(2SV2-Amino-3-nH-indol-3-¡n-propoxn-pir¡din-3-il)-3- ciclopropilmetilen- ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-Bromo-3-ciclopropilmetilen-1 ,3-di idro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en Exampl e 32. MS (APCI) m/z 451 (M+1)+; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,79 (m, J=4,30, 2,45 Hz, 2H), 0,93 (m, 3H), 1,19 (m, 5H), 2,52 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,33 (d, J=11,66 Hz, 1H), 6,59 (d, J=11,05 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,06 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,15 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,29 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,67 Hz, 2H), 7,69 (m, J=5,06, 3,22 Hz, 2H), 7,86 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,03 (d, J=1,53 Hz, 1H), 8,23 (br s, 3H), 8,24 (br s, 3H), 8,32 (d, J=2,76 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,76 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,53 Hz, 1H), 8,60 (d, J=1,84 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 11,03 (d, J=1,84 Hz, 2H); Anal. Calculado para C28H26N4O2: C, 55,48; H, 4,05; N, 7,99. Encontrado: C, 55,63; H, 3,98; N, 7,90.

Ejemplo 424 5-{5-r(2S~)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxn-piridin-3-il>-3-Dirrolidin-2- j ilmetilen-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trif luoroacetato utilizando 5-Bromo-3-pirrolidin-2-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 480 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1,53 (m, • 1H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,32 (dd, J=10,43, 5,83 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,13 (t, J=7,67 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); Anal. Calculado para C29H29 502: C, 52,24; H, 4,03; N, 8,83. Encontrado: C, 52,32; H, 4,24; N, 8,63.

Ejemplo 425 Ácido 5-f5-fS-r(2S)-2-Amino-3-(1H-¡ndol-3-in-propoxi1-piridin-3-il!-2-oxo- 1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-furan-2-carboxílico El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 5-(5-Bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-furan-2- carboxílico (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6- bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 521 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,16 (d, J=6,75 Hz, 2H), 3,86 (m, 1 H), 4,21 (dd, J=10,74, 6,44 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,97 (t, J=6,90 Hz, 1H), 7,03 (d, =7,98 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,46 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,40 (d, J=3,99 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,17 (br s, 2H), 8,33 (d, =2,45 Hz, 1H), 8,71 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,84 Hz, 1H), 10,84 (s,-1H), 11,01 (d, J=2,15 Hz, 1H); Anal. Calculado para C30H24 4O5: C, 51,75; H, 3,28; N, 6,86. Encontrado: C, 51,69; H, 3,16; N, 6,71.

Ejemplo 426 ñ-(5-r(2S)-2-Amino-3-nH-indol-3-in-propoxn-piridin-3-il -3-bencUiden- ,3- dihidro-indol-2-ona ^ El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 3-Benciliden-5-bromo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (L. Sun, et al., J. ' Med. Chem., 1998, 41, 2588.) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 485 (M-1)+; H NMR (500 Hz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,13 (t, J=7,64 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,39 (d, .7=8,42 Hz, 1H)„ 7,44 (m, 2H), 7,53 (dd, J=8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,87 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,31 (m, J=6,40, 2,96 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H); Anal. Calculado para C31H26N4O2: C, 55,53; ?,· 3,68; N, 7,16. Encontrado: C, 55,74; H, 3,50; N, 7,05.

Ejemplo 427 3-oxima de 5-f5-r(2S)-2-Am¡no-3-(1H-indol-3-¡n-propoxil-piridin-3-il}-1H- indol-2,3-diona El compuesto deseado se preparó en forma de sal trifluoroacetato utilizando 3-oxima de 5-Bromo-1 H-indol-2,3-diona (L. Sun, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2588.) 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (ESI) m/z 428 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,29 (dd, 3,12 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,13 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,32 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); Anal. Calculado para C24H21N5O3: C, 51,30; H, 3,54; N, 10,68. Encontrado: C, 50,99; H, 3,33; N, 10,47. , Se prepararon los siguientes compuestos utilizando los reactivos de tributilestannilo apropiados en lugar de (1 , ,1-tributilestannil) benceno y el Ejemplo 362A en lugar de 80E en el Ejemplo 364.

Ejemplo 428 f1SV2-(5-Benzorfcltiofen-2-il-6-furan-2-il-piridin-3-iiox¡)-1-f1 H-indol-3- , ilmetin-etilamina S (APCI) m/z 465 ( -1)+; 1H NMR (500 Hz, CD3OD) S ppm 3,32 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,27 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,47 (dd, J=3,43, 1,87 Hz, 1H), 6,66 (d, J=3,43 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,02 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,11 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,39 (d, J=1,25 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,81 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,31 (d, J=6,24 Hz, 1H), 8,50 (d, .7=2,81 Hz, 1H), 8,61 (d, J=6,24 Hz, 1H), 9,5.1 (s, 1H); Anal. Calculado para C27H22 4O2S: C, 52,57; H, 3,40; N, 7,81. Encontrado: C, 52,35; H, 3,20; N, 7,73.

Ejemplo 429 (1S)-2-(5-Benzofib1tiofen-2-il-6-vinil-piridin-3-iloxi)-1-MH-indol-3-ilmetin- etilamina MS (APCI) m/z 427 (M+1)+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) ppm 3,15 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,17 (dd, J=10,76, 6,08 Hz, 1H), 4,33 (dd, ^=10,76, 2,96 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,30 (dd, J=16,85, 2,18 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=16,69, 10,76 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,33 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,29 (d, .7=2,18 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,51 (d, =2,81 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,93 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,51 (d, J=2,81 Hz, 1H), 8,67 (d, J=5,93 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,02 (s, 1H); Ana!. Calculado para C25H22N4OS: C, 48,44; H, 3,28; N, 7,29. Encontrado: C, 48,38; H, 3,32; N, 7,02.

Ejemplo 430 (1S)-2-(5-Benzorib1tiofen-2-il-6-tiofen-2-il-piridin-3-iloxn-1-(1H-indol-3- ilmetilV-etilamina i MS (APCI) m/z 481 (M-1)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,15 (m, 2H),.3,85 (m, 1H), 4,18 (dd, J=10,76, 6,08 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=3,59, 1,09 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=4,99, 3,74 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,02 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,18 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=5,15, 1,09 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,81 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,93 Hz, 1H), 8,23 (br s, 2H), 8,50 (d, J=2,81 Hz, 1H), 8,64 (d, J=5,93 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,02 (d, =1,56 Hz, 1H); Anal. Calculado para C27H22N4OS2: C, 48,83; H, 3,12; N, 6,99. Encontrado: C, 48,74; H, 3,07; N, 6,88.

Ejemplo 431 (1S)-2-(5-Benzorib1t¡ofen-2-il-6-tiazol-2-¡l-p¡ridin-3-iloxi -1-(1H-indol-3- I ilmetiD-etilamina MS (APCI) m/z 484 (M+1)+; 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,15 (m, 2H), 3,84 (m, J=14,12 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=10,89, 5,98 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J=10,74, 3,07 Hz, 1H), 6,98 (t, J=7,06 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,52 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,60 (d, .7=7,98 Hz, 1H), 7,63 (d, .7=2,76 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=3,38 Hz, 1H), 8,16 (d, .7=5,83 Hz, 1H), 8,29 (br s, 2H), 8,56 (d, J=2,76 Hz, 1H), 8,63 (d, J=5,83 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,02 (d, .7=1,84 Hz, 1H); Anal. Calculado para C26H21N5OS: C, 46,55; H, 2,93; N, 8,48. Encontrado: C, 46,87; H, 2,97; N, 8,46.

Ejemplo 432 M S)-2-(5-Benzofb1tiofen-2-il-6-pirazin-2-il-piridin-3-iloxi)^1-( 1 H-indol-3- ilmetin-etilamina S (APCI) m/z 479 (M-1)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,33 (dd, .7=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,02 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,50 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,93 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,58 (d, J=6,24 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,18 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,46 (s, 1H).

Ejemplo 433 ^5-f(2S)-2-Arnino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-3-benzofb1tiofen-2-il-Diridin-2- il>-fenil-amina El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 362A en lugar del Ejemplo 381A en el Ejemplo 318. MS (APCI) m/z 492 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8ppm 3,16 (m, 2H), 3,83 (m, J=2,50 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=10,61, 5,93 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=10,45, 2,96 Hz, 1H), 6,86 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,09 (t, J=7,33 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,80 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,18 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,72 (d, J=3,12 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,16 (d, Hz, 1H), 8,20 (d, .7=6,24 Hz, 1H), 8,25 (br s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,64 (d, J=6,24 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,03 (d, J=1,56 Hz, 1H); Anal. Calculado' para C29H25N50S: C, 48,90; H, 3,26; N, 7,96. Encontrado: C, 48,88; H, 3,13; N, 7,90.

Ejemplo 434 , {5-r(2SV2-Amino-3-(1fí-indol-3-in-DroDOXi1-3-benzoráltiofen-2-¡-p¡ridin-2- il!-piridin-3-il-amina El compuesto del título se preparó utilizando 3-aminopiridina en lugar de anilina en el Ejemplo 433. MS (APCI) m/z 491 (M-1)+; H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,32 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,24 (dd, J=10,29, 5,93 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=10.45, 3,28 Hz, 1H), 7,03 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,18 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,42 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,68 (d, J=3,12 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,74, 5,62 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, J=3,12 Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,30 Hz, 1H), 8,32 (d, J=6,24 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,73, 1,56 Hz, 1H), 8,63 (d, J=6,24 Hz, 1H), 9,15 (d, J=2,18 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H); Anal. Calculado para C28H24N6OS: C, 48,93; H, 3,26; N, 10,07. Encontrado: C, 48,82; H, 3,35; N, 9,92.

Ejemplo 435 6-{5-[(2S)-2-Arnino-3-(1H-indol-3-il)-propoxl]-piridin-3-il}-3H-ben2ooxazol- 2-ona El compuesto deseado se preparó utilizando 6-Bromo-3H-benzooxazol-2-ona (C. Flouzat, et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 497) en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. MS (APCI) m/z 401 (M+1)+; 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) 5_ppm 3,16 (d, J=9,67 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (dd, .7=10,61 5,93 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=10,76, 2,96 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,49 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,18 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,33 (d, J=2,81 Hz, 1H), 8,55 (d, J=1,56 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); Anal.. Calculado para CasHzo^Os: C, 50,53; H, 3,44; N, 8,60. Encontrado: C, 50,71; H, 3,46; N, 8,42.

Ejemplo 436 1-Benzoimidazol-1-ilmetil-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-iD-piridin-3-iloxil- etilamina Ejemplo 436A 3-Bromo-5-ox¡ranilmetoxi-piridina A una solución de 5-Bromo-piridin-3-ol (0,50 g, 2,87 mmol), oxiranil-metanol (0,38 mL, 5,74 mmol) y trifenilfosfina (1,50 g, 5,74 rnmol) en THF anhidro (20 mL) se agregó azodicarboxilato de di-ferí-butilo (DBAD) (1,32 g, 5,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos 10%-35% para dar el producto deseado (0,48g, 73%).

Ejemplo 436B ^ 1-Benzoim¡dazol-1 -il-3-(5-bromo-pirid¡n-3-iloxO-propan-2-ol Una solución del Ejemplo 436A (500 mg, 2, 17 mmol) y 1 H-Benzoimidazol ' (28 mg, 2,39 mmol) en 2-propanol (10 mL) se sometió a reflujo bajo N2 durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo(50 mL) y se lavó con salmuera (2 X 25 mL). El residuo se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna en gel de s ílice eluyendo con acetato de etilo 100% a metanol/acetato de etilo 5% para dar el producto deseado (1 ,08 mmol, 50%).

Ejemplo 436C fert-butiléster del ácido 5-[5-(3-Benzoimidazol-1 -il-2-hidroxi-propoxi)- piridin-3-in-3-metil-indazol-1 -carboxílico El producto se preparó utilizando el Ejemplo 436B en lugar del Ejemplo 202A en el Ej emplo 203B.

Ejemplo 436D 1 -Benzoim idazol-1 -ilmetil-2-r5-(3-metil-1 H-indazol-5-in-piridin-3-iloxi1- etilamina El compuesto deseado se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacétiCjO utilizando el Ejemplo 436C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (APCI) m/z 400 (M+1 )+; 1 H NMR (400 Hz, CD3OD) d ppm 2,53 (m, 3H), 4,31 (dd, J= 13,81 , 4,91 Hz, 2H), 4,42 (m, J=7,98, 3,38 Hz, 1 H), 4,54 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,67 (dd, J=8,75, 1 ,07 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=5,83, 3,38 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=6, 14, 3,07 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8, 12 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H).

Ejemplo 437 2-r5-(3-Metil-1 H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxil-1 -morfolin-4-ilmetil-etilamina Ejemplo 437A 1 -(5-Bromo-piridin-3-iloxiV3-morfolin-4-il-propan-2-ol El compuesto, deseado se preparó utilizando morfolina en l ugar de 1 H-Benzoimidazol en el Ejemplo 437B Ejemplo 437B tert-butiléster del ácido f2-(5-Bromo-pir¡d¡n-3-iloxi 1 -morfol i n-4-ilmetil- etiN-carbámico A una solución del Ejemplo 437A (250 mg, 0,79 mmol), isoin dol-1 ,3-diona (121 mg, 0,82 mmol) y trifenilfosfina (240 mg, 0,92 mmol) en THF anhidro (10 mL) se agregó DIAD (0,16 mL, 0,83 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 mins. El residuo concentrado luego se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 60% para dar el intermediario deseado que se disolvió en etanol absoluto (10 mL). Se agregó hidrazina monohidrato (40 µ?) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 hrs. La solución turbia se enfrió, se concentró y se disolvió en D F (10 ml_). Se agregaron dicarbonato de di-ferf-butilo (271 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (0,18 mL, 1,25 mmol) y la solución clara se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs. La solución clara se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con salmuera (25 mL) y agua (25 mL). El residuo concentrado se purificó luego por cromatografía flash en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 15% para dar el producto deseado.

Ejemplo 437C ferf-butiléster del ácido 5-r5-(2-ferf-Butoxicarbon¡lam¡no-3-morfolin-4-il- propoxi)-piridin-3-in-3-metil-¡ndazol-1 -carboxílico El producto se preparó utilizando el Ejemplo 437B en lugar del Ejemplo 202A en el Ejemplo 203B.

Ejemplo 437D 2-r5-(3-Metil-lH-indazol-5-¡n-piridin-3-ilox¡1-1-morfolin-4-ilmetil-etilamina El compuesto deseado se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 437C en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. MS (APCI) m/z 369 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2,62 (s, 3H), 2,73 (dd, J=11,51, 4,76 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,79 (t, J=4,45 Hz, 4H), 4,04 (m, J=8,59, 3,38 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=10,43, 5,52 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,90, 1,23 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,78 (s, 1H); Anal. Calculado para C2oH25 502: C, 44,01; H, 3,98; N, 9,87. Encontrado: C, 43,92; H, 3,92; N, 9,73.

Ejemplo 438 5-r5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-in-1,3-dihidro-indol-2-ona El producto deseado se preparó utilizando Boc-fenilalanino! en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 36. MS (APCI) m/z 360 (M+1)+; 1H N R (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,15 (d, J=7,49 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,26 (dd, J=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,58 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,38 (d, .7=2,50 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H); Anal. Calculado para C22H2iN302: C, 51,39; H, 3,78; N, 6,76. Encontrado: C, 51,43; H, 3,63; N, 6,75.

Ejemplo 439 5-f5-((2S)-2-Amino-3-fenil-Dropoxi piridin-3-ill-3-(1/--pirrol-2-ilmp.tilen)- 1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona El producto deseado se preparó utilizando Boc-fenilalanino I en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 39. MS (APCI) m/z 437 (M + 1)÷; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,17 (d, J=7,80 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (dd, .7=10,61, 5,62 Hz, 1H), 4,43 (dd, .7=10,45, 2,96 Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,85 (d, J=3,74 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,51 (dd, J=8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,38 (d, .7=1,87 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 13,32 (s, 1H); Anal. Calculado para C27H24N402: C, 53,27; H, 3,70; N, 7,76. Encontrado: C, 53,46; H, 3,69; N, 7,77.

Ejemplo 440 5-r5-((2S)-2-Amino-3-fenll-Dropoxn-piridin-3-in-3-furan-2-ilm etilen- .3- dihidro-indol-2-ona El producto deseado se preparó utilizando Boc-fenilalaninol en lugar de BOC-triptofanol en el Ejemplo 412. MS (APCI) m/z 438 (M-M)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 3,85 (m, 4H), 4,75 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 5,10 (dd, J=10,61, 3,12 Hz, 2H), 7,64 (dd, J=3,43, 1,56 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,82 (d, .7=8,11 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,14 (m, 8H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (d, J=1,87 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,11, 1,87 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,56 Hz, 1H), 8,90 (d, J=1,87 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1,56 Hz, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,11 (d, J= 3,43 Hz, 1H), 9,16 (br s, 2H), 9,44 (d, .7=1,56 Hz, ÍH), 11,54 (s, 1H), 11,57 (s, 1H); Anal. Calculado para C27H23N303: C, 55,36; H, 3,74; N, 6,21. Encontrado: C, 55,09; H, 3,74; N, 6,07.

Ejemplo 441 f1S 1-Benzoimidazol-1-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-in-piridin-3-ilox¡1- etílamina Ejemplo 441A (2 ?)-1-Benzoimidazol-1-il-3-benciloxi-propan-2-ol Una solución de 2-(3-fenil-propil)-oxirano (3,0 g, 18,27 mmol) y bencimidazol (2,37 g, 20,1 mmol) en 2-propanol anhidro (50 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2,5 hrs. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice [0(1 min)-15% (16 min) metanol en acetato de etilo/hexanos 2:1 para dar el producto deseado (4,72 g, 91 %) .

Ejemplo 441 B (2S)-1 -(2-Azído-3-benciloxi-propil)-1 H-benzoimidazol A una solución del Ejemplo 441 A (1 ,0 g, 3,54 mmol) y trifenilfosfina (1 ,39 g, 5,31 mmol) en THF anhidro (30 mL) se agregó difenilfosforilazida (1 , 14 mL, 5,31 mmol) a 0 °C seguido por el agregado de DEAD (836 µ?). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 mins y a temperatura ambiente durante 1 5 hrs. El residuo concentrado luego se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos ,60%-80% para dar el producto deseado.

Ejemplo 44 C tert-butiléster del ácido (2-Benzoimidazol-1 -il-1 -benciloximatil-etin- carbámico A una solución del Ejemplo 441 B (~ 1 g, -3,54 mmol) en etanol (25 mL) se agregó 10% Pd/C (230 mg) bajo nitrógeno. Esta suspensión se purgó con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno (balón) durante 1 h. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. La espuma residual se disolvió en D F anhidra (20 mL). Luego se agregaron trietilamina (1 ,08 mL, 7,78 mmol) y dicarbonato de di-ferf-butilo (0,85 g, 3,89 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agitó bajo nitrógeno for 2h. EtOAc (200 mL) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera (200 mL), y agua (100 mL). La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash [60-80%(5 min) EtOAc en hexano] para da r el producto deseado.

Ejemplo 441 D tert-butiléster del ácido (1 S)-(2-Benzoimidazol-1 -il-1 -hidroxi matil-etiH- carbámico A una solución del Ejemplo (0,78 g) en metanol (20 mL) se agregó Pd-C ' 10% (450 mg) bajo nitrógeno. Esta mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno a 86 °C durante 3,5 días (balón). El filtrado se concentró y el aceite residual se separó mediante cromatografía flash (0-15% CH3OH en EtOAc/hexano 2: 1 ) para dar el prod ucto deseado (199,7 mg, 33%). ' Ejemplo 441 E tert-butiléster del ácido (1 SH1 -Benzoimidazol-1 -ilmetil-2-(5-b romo-piridin- 3-iloxi)-etill-carbámico A una solución de 5-bromo-piridin-3-ol (1 02 mg , 0,58 mmol), Ejemplo 441 D (154 mg, 0,53 mmol) y trifenilfosfina (208 mg, 0,793 mmol) en THF anhidro (20 mL) se agregó DEAD (125 µ?, 0,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice (0-15% CH3OH en EtOAc/hexano 2: 1 ) para dar el producto deseado (100 mg , 43%).

I Ejemplo 44 TF tetf-butiléster del ácido 5-r5-(3-Benzoimidazol-1-il-2-tert- butoxicarbonilam¡no-propoxi)-piridin-3-ill-3-metil-indazol-1-carboxílico El producto se preparó utilizando el Ejemplo 447E en lugar del Ejemplo 202A en el Ejemplo 203B. i Ejemplo 441G nS)-1-Benzoirnidazol-1-ilmetil-2-r5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxil- etilamina El compuesto deseado se preparó en forma de sal del ácido trifluoroacético utilizando el Ejemplo 441 F en lugar del Ejemplo 27B en el Ejemplo 27C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,63 (m, 3H), 4,53 (m, 2H), 4,65 (m,,1H), 5,09 (d, J=6J8 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,74 (d, J=1,70 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,70 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,15 (d, J=2,37 Hz, 1H), 8,46 (d, J=2,71 Hz, 1H), 8,77 (d, J=1,70 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); Anal. Calculado para C23H22N60: C, 42,16; H, 2,93; N, 9,22. Encontrado: C, 42,08; H, 3,24; N, 9,13.

Ejemplo 442 3-{3-rf2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propox¡l-5-isoauinolin-6-il-pirid¡n-4-il}- acrilonitrilo Ejemplo 442A 3-Cloro-5-(4-metoxi-benciloxi)-piridina A una solución de 3-cloro-5-hidroxipiridina (2,0 g,17,0 mmol), 4- metoxibencilalcohol (2,85 g, 25,5 mmol) y trifenilfosfina (6,68 g , 25,5 mmol) en THF seco (100 mi) se agregó DEAD (4,44 g,25,5 mmol) por goteo. La solución resultante se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y ag ua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexanO| 20% para dar el compuesto del título (1 ,9 g, 53 %). MS (DCI/NH3) m/e 250 ( +1 )+.

Ejemplo 442B 3-Cloro-5-(4-metox¡-benciloxi)-piridin-4-carbaldehido Una solución de DIPA (1 ,73 g, 17,16 mmol) en THF (100 mi) se trató por goteo con n-BuLi (6,86 mi, 17, 16 mmol) a 0 °C, y se agitó durante 30 min. a 0 °C. A la reacción del Ejemplo 442A (3,56 g, 14,3 mmol) en THF (10 mi) se agregó por goteo a -78 CC. La solución resultante se agitó 1 hora a -78 °C. La mezcla se fraguó con formato de metilo ( 2,0 mi). La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo vacio. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 20% dio el compuesto del título (2,2 g, 56 %). MS (DCI/NH3) m/e 278 (M + 1 )+.

Ejemplo 442C 3-r3-Cloro-5-(4-metoxi-benciloxi)-piridin-4-ill-acrilonitrilo Una solución de dietilmetilcianofosfonato (212 mg, 1 ,2 mmol) en THF (4 mi) se trató por goteo con LiHMDS (1 ,2 mi, 1 ,2 mmol) a 0 °C, se agitó durante 30 mjin. a 0 °C. se trató con el Ejemplo 442B (277 mg , 1 mmol) én THF (1 mi). La solución resultante se agitó 1 hora. La mezcla se fraguó con agua. La solución de reacción se particionó entre aceta to de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice co n acetato de etilo/ hexano 20% para dar el compuesto del título (21 0 mg , 70 %). MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+1 )+.

Ejemplo 442D 3-(3-Cloro-5-hidroxi-oiridin-4-in-acrilonitrilo A una solución del Ejemplo 442C (1 ,02 g, 3,4 mmol) en diclo rometano (10 mi) se agregó THA (1 mi). La solución resultante se agitó durante dos horas. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 40% dio el compuesto del título (600 mg, 98 %). MS (DCI/NH3) m/e 181 (M+1 )+.

Ejemplo 442E tert-butiléster del ácido (1 SVr2-[5-Cloro-4-(2-ciano-vinin-pindin-3-iloxil-1- f tf-indol-3-ilmetil)-etin-carbámico A una solución del Ejemplo 442D (430 mg, 2,39 mmol), N-aipha-(ferr-butoxicarbonilK-triptofanol (762 mg, 2,6 mmol) y trifenilfosfina (1 ,38 g, 5,26 mmol) en THF seco (40 mi) se agregó DBAD (880 mg, 3,82 mmol). La solución resultante se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), sé filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 20% dio el compuesto del título (340 g, 32 %). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M + 1 )+.

Ejemplo 442F j tert-butiléster del ácido (1 S)-r2-r4-(2-Ciano-vini0-5-isoguinoli n-6-il-piridin- 3-iloxil-1 -(1 H-indol-3-¡lmetil)-et¡n-carbámico A una solución del Ejemplo 442E (330 mg, 0,73 mmol), 6-(1 , 1 , 1 -trimetilestannil)-isoquinolina(276 mg, 0,95 mmol), tris(dibencilideneacetona)-dipaladio (66,8 mg, 0,073 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilamino-1 ,1 '-bifeniló (57,3 mg, 0,146 mmol) en DMF seca (10 mi) se agregó trietilamina bajo N2. La solución resultante se agitó 3 horas a 100 °C. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 60% para dar el compuesto del título (61 mg, 17 %). MS (DCI/NH3) m/e 546 (M+1 )+.

Ejemplo 442G 3-{3-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-5-isoquinolin-6-il-piridin-4-il}- acrilonitrilo MS (DCI/NH3) m/e 446 ( +1 )+; H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d 11 ,06 (s; 1 H), 9,68 (s; 1 H), 8,68 (d; 1 H; J=6,0 Hz), 8,58 (s; 1 H), 8,44 (d; 1 H; J=8,4 Hz), 8,40 (s;1H), 8,23 (d; 1H; J=6,0 Hz), 8,20 (s; 3H), 7,80 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,60 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,44 (d; 1H; J=17,1 Hz), 7,40 (d; 1H; J-8,4 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,11 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,01 (t; 1H; J=8,4 Hz), 6,24 (d; 1H; J = 17,1 Hz), 4,48 (m; 1H), 4,31 (m; 1H), 3,97 (m; 1H), 3,17 (m; 2H) ^ Ejemplo 443 í1S)-1-f1H-lndol-3-ilmetin-2-(5-¡soauinolin-6-il-4-metil-piridin-3-iloxi)- etilamina El producto deseado se preparó utilizando yoduro de metilo en lugar de acetato de etilo en el Ejemplo 442, omitiendo el paso del Ejemplo 442C.

MS (DCI/NH3) m/e 409 (M+1)*; 1H NMR (300 Hz, Ü6-DMSO) d 11,06 (s; 1H), 9,72 (s; 1H), 8,68 (d; 1H; J=6,0 Hz), 8,47 (d; 1?; J=8,4 Hz), 8,37 (s; 1H), 8,32 (s; 1 H), 8,22 (m; 4H), 7,91 (d; 1 H; J=8,4 Hz), 7,61 (d;.1 H; J=8,4 Hz), 7,40 (d; 1H; J=8,4 Hz), 7,30 (s; 1H), 7,12 (t; 1H; J=8,4 Hz), 7,02 (t; 1H; J=8,4 Hz), 4,37 (m; 1H), 4,22 (m; 1H), 3,89 (m; 1H), 3,20 (m; 2H), 2,29 (s; 3H).

Ejemplo 444 5-{5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il)-3-metil-1,3- dihidro-indol-2-ona Ejemplo 444A 3-Metil-1.3-dihidro-indol-2-ona Una solución de oxindol (665 mg, 5,0mmol) en THF (10 mi) se trató por goteo con n-BuLi (4,4 mi, 11,0 mmol) a -78 °C, se agitó durante 30 min. a -78 °C. A la reacción se agregó metilyodo (2 mi) por goteo a -78 °C. La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente. La mezcla se fraguó con agua. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 30%para dar el compuesto del título (630 mg, 86 %). MS (DCI/NH3) m/e 148 (M+1 )+.

Ejemplo 444B 5-Bromo-3-metíl-1 ,3-dihidro-indol-2-ona A una solución del Ejemplo 444B (625 mg, 4,25 mmol) en acetonitrilo (1 0 mi) NBS (757 mg, 4,25 mmol) se agregó a -1.0 °C. La mezcla se agitó a -10 °C durante 1( hora y 0 °C durante 2 horas. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgá nica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró baj o vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 30% para dar el compuesto del título (640 mg, 66 %). MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+1 )+.

Ejemplo 444C 5-í5-f(2S)-2-Amino-3-M fí-¡ndol-3-¡n-propoxn-piridin-3-¡l>-3-met¡l-1 .3- dihidro-indol-2-ona El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 44B en lugar de 6-bromoftalimida en el Ejemplo 32. 1H NMR (300 MHz, D6-D MSO) d 11 ,04 (s; 1 H), 10,49 (s; 1 H), 8,53 (s; 1 H), 8,30 (s; 1 H), 8, 16 (s; 2H ), 7,64 (s; 1 H), 7,62 (d; 1 H; J=7,5 Hz), 7,53 (d; 1 H; J=7,5 Hz), 7,38 (d; 1 H; J =8,7 Hz), 7,30 (s; 1 H), 7, 10 j(t; 1 H; J=8,7 Hz), 7,01 (t; 1 H; J=8,7 Hz), 6,93 (d; 1 H; J = 8 7 Hz), 4,33 (m; 1 H), 4, 14 (m; 1 H), 3,84 (m; 1 H), 3,49 (q ; 1 H; J=7,5), 3,14 (m; 2H), 1 ,39 (d; 3H; J=7,5 Hz); MS (DCI/NH3) m/e 413 (M+1 )+.

Eiemplo 445 5-f5-r(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il)-3.3-dimetil-1 .3- dihidro-indol-2-ona Eiemplo 445A 3.3-Dimetil-1 .3-dihidro-indol-2-ona Una solución del Ejemplo 444A (500 mg, 3,4mmol) en THF (1 0 mi) se trató por goteo con n-BuLi (2,7 mi, 6,8 mmol) a -78 °C, s agitó du rante 30 min. a -78 °C. A la reacción se agregó metilyodo (2 mi) por goteo a —78 °C. La solución resultante se entibió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se fraguó con agua. La solución de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo/ hexano 30% dio el compuesto del título (41 0 mg, 75 %). MS (DCI/NH3) m/e 162 (M+)+.

Eiemplo 445B 5-f5-rf2S)-2-Amino-3-f 1 H-indol-3-il)-propoxi1-piridin-3-il)-3.3-d¡metil-1.3- dihidro-'mdol-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 445A en lugar del Ejemplo 444A en el Ejemplo 444. 1 H NMR (300 MHz, D6-D MSO) d 11,03 (s; 1H), 10,49 (s; 1H), 8,56 (s; 1H), 8,31 (s; 1H), 8,18 (s; 2H), 7,70 (s; 1H), 7,64 (s; 1H>, 7,61 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,57 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,38 (d; 1H; J=8,7 Hz), 7,27 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=8,7 Hz), 7,01 (t; 1H; J=8,7 Hz), 6,96 (d; 1H; J=8,7 Hz), 4,33 (m; 1H), 4,17 (m; 1H), 3,84 (m; 1H), 3,17 (m; 2H), 1,31 (s; 6H); MS (DCI/NH3) m/e 427 (M+1)+.

Ejemplo 446 5-f5-f(2S)-2-Amino-3-(17-indol-3-in-propoxi1-piridin-3-il>-1 ,3,3-trimetil-1.3- dihidro-indol-2-ona Ejemplo 446A ,1 ,3,3-Trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 445A en lugar del Ejemplo 102A en el Ejemplo 112. MS (DCI/NH3) m/e 176 (M+1)+.

Ejemplo 446B 5-(5-ff2S)-2-Amino-3-MH-indol-3-in-propoxil-p¡ridin-3-il)-1 ,3.3-trimetil- .3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 446A en lugar del Ejemplo 444A en el Ejemplo 444. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d 11,03 (s; 1H), 8,60 (s; 1H), 8,32 (s; 1H), 8,20 (s; 2H), 7,78 (s; 1H), 7,67 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,62 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,39 (d; 1H; J=8,7 Hz), 7,29 (s; 1H), 7,14 (d; 1H; J=8,7 Hz), 7,10 (t; 1H; J=8,7 Hz), 7,01 (t; 1H; J = 8,7 Hz), 4,35 (m; 1H), 4,28 (m; 1H), 3,83 (m; 1H), 3,19 (s; 3H), 3,17 (m; 2H), 1,33 (s; 6H); MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+1)+.

Ejemplo 447 5-(5-r(2S)-2-Amino-3-(1/-/-indol-3-il')-propoxn-piridin-3-ill-3-etil - .3-dihidro- indol-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando yodoetano en lugar de yodometano en el Ejemplo 444. 1H NMR (300 Hz, D6-DMSO) d 11,04 (s; 1H), 10,51 (s; 1H), 8,53 (s; 1H), 8,30 (s; 1H), 8,16 (s; 2H), 7,64 (s; 1H), 7,62 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,53 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,38 (d; 1H; J = 8,7 Hz), 7,28 (s; 1H), 7,10 (t; 1H; J=8,7 Hz), 7,01 (t; 1H; J=8,7 Hz), 6,93 (d; 1H; J=8,7 Hz), 4,33 (m; 1H), 4,16 (m; 1H), 3,84 (m; 1H), 3,49 (t; 1H; J=7,5), 3,14 (m; 2H), 1,85 (m;.2H), 1,09 (d; 3H; J=7,5 Hz); MS (DCI/NH3) míe 427 ( +1)+.

Ejemplo 448 5-l5-r(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxil-Diridin-3-ilV3-bencil-1.3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de bencilo en lugar de yodometano en el Ejemplo 444. H NMR (300 MHz, Dg-DMSO) d 11,04 (s; 1H), 10,48 (s; 1H), 8,38 (s; 1H), 8,27 (s; 1H), 8,15 (s; 2H), 7,62 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,44 (d; 1H; J=7,5 Hz), 7,40 (s; 1H), 7,39 (d; 1 H; J=8,7 Hz), 7,29 (s; 1H), 7,17 (m; 5H), 7,10 (t; 1H; J=8,7 Hz), 7,01 (t; 1 H; J=8,7 Hz), 6,82 (d; 1H; J=8,7 Hz), 4,30 (m; 1H), 4,12 (m; 1H), 3,86 (m; 1H), 3,40 (m; 1H), 3,17 (m; 2H), 3,01 (m; 1H); MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+1 )+. Resultará evidente para los expertos en el arte que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de l os atributos esenciales de la misma. Por lo tanto se desea que los ej emplos sean considerados a todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas más q ue a los ejemplos precedentes, y por consiguiente se pretende que todas las variaciones que queden dentro del significado y rango de eq uivalencia de las reivindicaciones de la presente invención resulten comprendidas dentro de la misma.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N ; donde R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxi, y amido; X' se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y se selecciona del grupo que consiste de C y N; Y! se selecciona del grupo que consiste de C(R9) y N; donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -L2-L3(R3)(R6); Z se selecciona del grupo que consiste de C y N; con la condición de que 0, 1 , o 2 de X, X\ Y, Y', y Z sean N ; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -NR5-, alquenilo, alquinilo, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -N(R5)S(0)2-, -C(R12)2-, -C(R12)2N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a . R1 y su extremo derecho unido al anillo aromático; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R12)2-, -S-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquilideno y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 independientemente entre sí están ausentes o sej seleccionan entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalquenilo, halo, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; o R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los> cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; o R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; con la condición de que cuando L3 es alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; con la condición de que cuando L1 y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 es distinto de hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cianoalquenilo, y -1_2-L3(R3)(R6); o R7 y L1, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; y cada R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halo, heteroarilo, heterociclo, y nitro. 2. Un compuesto de la fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, - N(R5)-, alquenilo, alquinilo, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, - N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquilideno, y alquileno, donde el alquilideno y el alquileno son opcionalme nte sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halo, hidroxialquílo, y heteroarilo; donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; o R2 y L1 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, pirazolilo, y fenilo; o R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, ^ fenilo, piridinilo, y pirrolilo; donde, el anillo puede ser opcionalmente sustituido con oxo; con la condición de que cuando L3 es alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste de dihidropirrolilo, fenilo, piridinilo, y pirrolilo; donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido con oxo; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcox!, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; c n la condición de que cuando L1 y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 es distinto de hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsu Ifonilo, y heteroarilsulfonilo; y X se selecciona del grupo que consiste de C(R8) y N; donde R8 i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, carboxi, ciano, y halo. 3. Un compuesto de la fórmula (I II) OH). o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, alquenilo, alquinilo, -N(R5)C(0)-; L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 es alquileno, donde el alquileno se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de amino e hidroxi; R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halo; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, y heteroarilo; con la condición de que cuando L1 y L2 son enlaces, al menos uno de R3 y R6 e s distinto de - hidrógeno;y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 4. El compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque L1 es alquenilo. 5. El compuesto según la reivindicación 4 caracterizado porque Y' es C(R9) donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) y donde L2 es -O-. 6. El compuesto según la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste de N,N-dimetil-N-[2-({5-[(E)-2-piridin74-ilvinil]piridin-3 - (1 S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -[({5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin-3- il}oxi)metil]etilamina; (1 R)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -[({5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil3 piridin-3- il}oxi)metil]et¡ lamina; 1 -(1 H-indol-3-¡l)-3-({5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin -3- il}oxi)propan-2-ol; (1 S)-2-(1 -benzotien-3-il)-1-[({5-[(E)-2-piridin-4-ilvi nil]piridin-3- il}oxi)metil]etilamina; (1 S)-2,2-difenil-1 -[({5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin-3- il}oxi)metil]etilamina; (1 S)-1 -{4-[(2,6-dic!orobencil)oxi]bencil}-2-({5-[(E)-2-piridin-4- ilvinil]piridin-3-il}ox¡)etilamina; (|i S)-2-(benciloxi)-1 -[({5-[(E)-2-pir¡din-4-ilv¡n¡l]piridin-3-il}oxi)metil]et¡lamina; N,N-dimetil-N-[(1 S,2S)-1 -metil-2-fenil-2-({5-[(E)-2-piridin-4-¡lvinil]pirid¡n-3-il}oxi)etil]amina; (1 S)-2-(2-naftil)-1 -[({5-[(E)-2-pir¡d¡n-4-ilvinil]p¡ridin-3-il}oxi)metil]etilamina; (1 S)-2-({2-cloro-5-[(E)-2-p¡ridin-4-iIv¡n¡l]piridin-3-il}oxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmet¡l)etilamina; (1 S)-2-({6-cloro-5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin-3-il}oxi)-1 -(1 H-¡ndol-3-¡lmetil)etilamina; (1 S)-2-(1 H-¡ndol-3-¡l)-1 -[({5-[(Z)-2-p¡ridin-4-ilvin¡l]p¡ridin-3-il}oxi)metil]etilamina; y N-[(2E)-3-(4-bromofenil)prop-2-enil]-N-[2-({5-[(E)-2-pirid¡n-4-¡lvin¡l]pirid¡n-3-il}oxi)etil]amina. 7. El compuesto según la reivindicación 4 caracterizado porque Y' es C(R9) donde Rs es -U2-L3(R3)(R6) y donde L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-. 8. El compuesto según la reivindicación 7 seleccionado del grupo que consiste de N-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]-N-{5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin-3-il}amina; (2S)-2-amino-4-fen¡í-N-{5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piridin-3-il}butanamida; N-(aminometil)-5-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]nicotinamida; y ( 1 R)-3-{6-cloro-5-[(E)-2-p¡ridin-4-ilvinil]piridin-3-il}-1 -(1 H-indoi- 3-¡lmetil)prop¡lam¡na. 9. El compuesto según la reivindicación 1 c aracterizado porque L1 es un enlace. 10. El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado porque Y' es C(R9) donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) y donde L2 es -O-. 1 1 . El compuesto según la reivindicación 10 seleccionado del grupo que consiste de 4- (5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]oxi>pirid in-3-il)benzonitrilo; (1 S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -{[(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)oxi]metil}etilamina; (1 R)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -{[(5-quinolin-6-ilpiridin-3-il)oxi]metil}etilamina; (1 S)-2-[(6-cloro-5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)oxi]-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)etilamina; (1 S)-2-[(2-cloro-5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)oxi]-1 -(I H-indol-3-ilmetil)etilamina; 5- (5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]oxi}piridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; 5-(5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]oxi}piridin-3-il)isoindolin-1 -ona; (1 S)-2-[(5-cinnol¡n-6-ilpiridin-3-il)oxi]-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)etilamina; (1 S)-2-{[5-(1 H-indazol-5-il)piridin-3-il]oxi}-1 -(1 H-i ndol-3-ilmetil)etilamina; 5^(5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-¡l)prop¡l]oxi}pir¡d in-3-il)-1 ,3^ dihidro-2H-indol-2-ona; (1 S)-2-{[5-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-il)piridin-3-il]oxi>-1 -(i H-¡ndol-3-ilmetil)etiIamina; (1 S)-2-(1 H-¡ndol-3-il)-1 -{[(5-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpirici¡n-3-il)ox¡]metil}etilamina; (3Z)-5-(5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]oxi}pir¡dip-3-¡l)-3-(1 H-pirrol-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 6-(5-{[(2R)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]oxi}piridin-3-il)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona. 12. El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado porque Y' es C(R9) donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) y donde L2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -N(R5)C(0)-, y -N(R5)-. 13. El compuesto según la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste de (2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-!l)-N-[5-(1 ,6-naftiridin-2-il)piridin-3-iljpropanamida; N-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]-N-[5-(1 ,6-naftiridin-2-il)piridin-3-il]amina; (1 R)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-3-(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)propilamina; 2-( H-indol-3-il)-2-(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)etanamina; y 2-(1 H-indol-3-il)-3-(5-isoquinolin-6-ilpiridin-3-il)propan-1 -amina. 14. El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado porque ?' es C(R9) donde R9 es -L2-L3(R3)(R6) y donde L2 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo. 15. El compuesto según la reivindicación 14 caracterizado porque es (3Z)-3-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propiliden]-5-isoquinolin-6-M- ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona. 16. El compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque L se selecciona del grupo que consiste de alquinilo, - M(R5)C(0)-, - ' N(R5)-, y -O-. 17. El compuesto según la reivindicación 16 caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de (1 S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -({[5-(piridin-4-iletinil)piridin-3-il]oxi}metil)eti lamina; 5-{[(2S)-2-amino-3-(1 H-indoi-3-il)propil]oxi}-N-piridin-4-ilnicotinamida; N4-(3-{[(2S)-2-amino-3-( H-indol-3-il)propil]oxi}fen il)pirimidin- 2,4-diamina; N-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]-N'-isoquin oli n75-ilpir¡din-3,5-d¡amina; y N-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propil]-N-[5-(isoq uinolin-5-iloxi)piridin-3-il]amina. 1 8. El compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque L1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo. 1 9. El compuesto según la reivindicación 18 caracterizado porque es (1 S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -{[(6-piridin-4-ilquinolin-3- ¡l)oxi]metil}etilamina. 20. El compuesto según la reivindicación 1 sele ccionado del grupo que consiste de 3-Butoxil-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina; 3- etoxil-5-[2-(4-piridin'il)v'inil]piridina; clorhidrato de S-3-[2-Amino-3-fenil-propi loxil]-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina; clorhidrato de 3-[2-(1 H-3-lndolil)-etoxil]-5-[2-(4-piridinil)v¡n¡l]p¡ridina; 3-[2-(1 H-3-lndolil)-propiloxil]-5-[2-(4-piridinil)vinil] piridina; clorhidrato de S-3-[2-Amino-3-(4-benciloxilfenil)-propiloxil]-5-. [2-(4-piridinil)vinil]pir¡dina; 3-(Piperidin-4-il)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina; clorhidrato de R-3-{2-Amino-3-benciloxipropi loxil}-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina; 3-(1 -Metil-imidazol-4-metoxil)-5-[2-(4-piridin¡l)vinil]piridina; S-3-{2-Amino-3-[3-hidroxilfenil]-propiloxil}-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacético; S-3-{2-Amino-3-[3-cianofenil]-propiloxil}-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal clorhidrato; 3-[1 -(4-Cianobencil)-imidazol-4-metoxil]-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina; S-3-[2-Amino-3-(1 -metil-1 H-3-indolil)-propiloxil]-5- [2-(4- piridinil)vinil]piridina, sal clorhidrato; S-3-[2-Dimetilamino-3-(1 H-3-indolil)-propiloxll]-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal clorhidrato; S-3-[2-Amino-3-(1 -naftil)-propiloxil]-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal clorhidrato; 3-(2-Aminoetoxil)-5-[2-(4-piridinil)viniI]pirld¡na sal clorhidrato; 3-(3-Aminopropiloxil)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal clorhidrato; S-3-(2-Amino3-metilbutiloxil)-5-[2-(4-piridinil)v!nii] pirídina, sal clorhidrato; 3-(1 -Metil-3-piperidiniloxiI)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacético; 3-(2-Clorobencil)-5-[2-(4-pirid¡nil)vini ]pir.idina, sal del ácido trifluoroacético; 3-(N-Bencil-N-met¡laminoetoxil)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacético; 3-(6-(N,N-Dimathilamino)hexiloxil)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacético; 3-(2-Tiofenoxil-etoxil)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina , sal del ácido trifluoroacético; 3-(1 -Metil-3-pirrolidiniloxil)-5-[2-(4-piridinil)vinil]pirid ina, sal del ácido trifluoroacético; 3-[(1 -Metil-2-piperidinil)metoxil]-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacético; 3-(1 -Piridinil-etox¡l)-5-[2-(4-piridinil)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacétieo; 4-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-p'iridi n-3-il}-N-hidroxil-benzamidina, sal del ácido trifluoroacétieo; 4- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propox¡]-piridi n-3-¡l}-benzamidina, sal del ácido trifluoroacétieo; 3-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-3-indolil)-propiloxil]-6-(3-piridinil)-quinolina; 3-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-3-indolil)-propiloxil]-6-(3-qu inolinil)-quinolina; 3-[(2S)-2-Amirio-3-(1 H-3-indolil)-propiloxil]-5-[2-(2-amino-4-piridini!)vinil]piridina, sal del ácido trifluoroacétieo; 5- [(2S)-2-(Amino-3-(1 H-3-indolil)-propiloxil]-3-[2-(2-amino-4-piridinil)vinil]-2-cloro-piridina, sal del ácido trifluoroacétieo; (1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-naftalen-2-il-p¡ridin-3-iloxi)-etilamina; ( 1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-5-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; 6- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid i n-3-il}-2H-isoquinolin- -ona; ( S)-2-[5-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- 1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; ( 1 S)-2-([3,4,]Bipiridinil-5-iloxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina, sal de ácido trifluoroacétieo; ( 1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(2-piridin-2-il-vinil)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-piridin-3-iletinil-piri d in-3-iloxi)-etilamina, sal del ácido trifluoroacético; (1 S)-2-[5-(2-Fluoro-piridln-4-iletinii)-pirldin-3-iIoxi]-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina, sal del ácido trifluoroacético; (1 S)-4-{5-[2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridi n-3-iletinil}-piridin-2-ol, sal del ácido trifluoroacético; (1 S)-2-[6-Cloro-5-(1 -cloro-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina, sal del ácido trifluoroacético; clorhidrato de Bis-t3-(4-Bromo-feni!)-allil3-{2-[5-(2-piridin-4-il-vinil)-piridin-3-iloxi]-etil}-amina; clorhidrato de N4-[3-(2-Amino-etoxi)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; ácido etíléster trans-[4-(2-{5-[(2S)-'2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propilamino]-piridin-3-il}-vinil)-pirimidin-2-il]-carbámico, sal del ácido trifluoroacético; 1 -Amino-6-{5-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-isoquinolina, sal del ácido trifluoroacético; 6-{5-[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pir¡din-3-il}-1-cloro-isoquinolina, sal del ácido trifluoroacético; (2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il.)-N-[5-(2-piridin-4-il-vinil)-piridin- 3-il]-propionamida; clorhidrato de (2S)-2-Amino-3-(nafta-1 -il)-N-[5-(2-piridin-4-il-vinil)-piridin-3-il]-propionamida; clorhidrato de (2S)-2-Amino-3-fenil-N-[5-(2-piridin-4-il-viniI)-piridin-3-il]-propionamida; clorhidrato de S-2-Amino-3-(imidazol-4-il)-N-[5-(2-piridin-4-il- · vinil)-pirid¡n-3-il]-propionamida; (1R)-2-(1H-indpl-3-il)-1-{[(5-isoquinolin-6-¡lpiridin-3-íl)oxi]metil}etilamina; (1S)-5-{5-[2-Amino-3-(1H-indol-3-iI)-propox¡]-piridin-3-il}-1H-indazol-3-Namina; i (1S)-6-{5-[2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H-¡ndazol-3-ilamina; 2-Amino-N-[(1S)-1-(1H-indol-3-¡lmet¡l)-2-(5-isoquinolin-6-Ü-piridin-3-iloxi)-etil]-acetamida; (2S)-2-Amino-N-[(1S)-1-(1H-¡ndol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinoIin-6-il-piridin-3-ilox¡)-et¡l]-prop¡onamida; 27Dimetilamino-N-[(1 S)-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-(5-isoqu¡nolin-6-il-piridin-3-ilox¡)-et¡l]-acetamida; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[3-(1 H-pirrol-2-il)- 1 H-indazol-5-il]-pirid¡n-3-ilox¡}-eti lamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(3-fenil-1H-¡ndazol-5-il)-pirldin-3-¡loxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(3-C¡clopropil-1H-indazol-5-ll)-p¡ridin-3-iloxi]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Etil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-¡loxi]-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)- 1 H-indazol-5-il]-piridin-3-iloxi}-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetiI)-2-[5-(3-tiazol-2-il-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-{5-[3-(1H-lmidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-piridin-3-iloxi>-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-¡lmet¡l)-2-[5-(3-t¡ófen-2-il-1H-indazol-5-il)- ^ piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-iImetil)-2-[5-(3-morfolin-4-il-1H-indazol-5-il)- ' piri.din-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(1,3-Dimet¡l-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-¡Io.x¡]-1-(1H-¡ndol-3-ilmetil)-et¡lam¡na; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmet¡l)-2-[3-(3:met¡l-1H-indazol-5-il)-fenoxi]-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-¡ndazol-5-il]-pir¡din-3-iloxi}-etilamina; (1S)-(5-{5-[2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H-¡ndazol-3-il)-dimetil-am¡na; (1S)-(4-(5-(2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-bencil)-fenil-amina; ( S)-(4-(5-(2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenil)-metanol; (1S)-2-(5-(4-Fluoro-fenil)- piridin-3-iloxi)-1 -(1 H-indol-3-iimetiI)-etilamina; ácido (1S)-4-(5-(2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-ii)-benzoico (1 S)-2-(3-Bromo-5-isoquinoIin-6-il-fenoxioxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; N4-(3-(5-(2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (1 S)-3-(2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-5-isoqui nolin-6-il-fenilamina; i tert-butiléster del ácido 4-(5-lsoquinoIin-6-il-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico; 6-(5-Piperazin-1-il-piridin-3-il)-isoquinolina; ((2S)-2-Amino-5-(5-(2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-iI)-fenil-(3-cloro-fenil-metanona; (1 S)-N6-(3-(5-(2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; (3-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pirid in-3-il)-fenil)-pirimidin-2il-amina; (3-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pirid in-3-il)-fenil)-tiazol-2i l-amina; N-(3-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indoi-3-iI)-propoxi)-pi ridin-3-il)-fenil)-acetamida; 6-(5-(4-(1 H-lndol-3-ilmetil)-piperazin-1 -il)-piridin-3-ii)-isoquinolina; ácido 3-((2S)-2-Amino-3-( H-indol-3-il)-propoxi)-5-isoquinolin-6-il-benzoico; 4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pirid in-3-il)-fenilamina; N-(4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pi ridin-3-il)-fenil)-acetamida; N6-(4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenil)-9H-purina-2,6-diamina; N4-(4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (4-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pirid in-3-il)-fenil)-pirimidin-2-il-amina; 3-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-5-isoqu i nolin-6-il-benzonitrilo; 5'-Benciloxi-5-isoquinolin-6-il-(3,3')bipiridinilo; (7-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 W-mdol-37il)-propoxi)-pirid in-3-il)-pirido(2,3-£ )pirimidiri-4-M)-fenM-amina; (7-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-pind in-3-il)-pirido(2,3-ai)pirimidin-4-il)-etil-amina; (7-(5-((2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi)-piridin-3-il)-pirido(2,3-d)pirimidin-4-il)-bencil-amina; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetN)-2-(6-isoquinolin-6-il-pirazin-2-iloxi)-etilamina; (1 S)-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -fenil-eti lamina; ( - S;-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-iloxi)-etilamina; (1 S)-1-Ciclohexilmetil-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1 S)-1 -Bencil-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)- etilamina; j (1 S)-2-(5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -fenil-etilamina; (1 S)-2-(5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -fenil-etilamina; 4-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxi)propil)-benzonitrilo; (1 S)-2-(5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -naftalen-2-ilmetil-etilamina; 4-((2S)-2-Amino-3-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi -propil)-benzonitrilo; (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -naftalen -2-ilmetil)-etilamina; , (1 S)-1-Bencil-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1 S)-1-(4-Fluoro-bencil)-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etiiamina; (1 S)-1 -(4-Fluoro-bencil)-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; 2-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1 H-indazo!-5-il)-piridin-3-iloxi)-propil)-benzonitrilo; 2-((2S)-2-Amino-3-(5-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi)-propil)-benzonitrilo; (1 S)-2-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -piridin-4-ilmetil-etilamina; (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -piridin-4-ilmetil- etilamina; (1S)-1-(4- etil-bencil)-2-(5-(3-meti.l-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-2-(5-lsoqu¡nolin-6-il-piridin-3-Moxi)-1-(4,-metil- bencil)-etilamina; (1 S)-2-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -quinolin-3-ilmetil-etilamina; (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1-quinolin-3-ilmetil-etilamina; (1f?)-1-Bencil-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1f?)-1-Bencil-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; 4-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1H-indazol75-M)-piridin-3-iloxi)-propil)-fenoI; (1S)-1-(4-Benciloxi-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-1-(3-Metil-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-1-(2-Metil-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-'il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1 S)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -(4-nitro-bencil)-etilamina; ( 1 S)-1-(4-Metoxi-bencil)-2-(5-(3-metil-1 tf-indazol-5-i!)-piridin-3 iloxi)-et¡lam¡na; (1 S)-1-Bifenil-4-ilmetil-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3- iloxi)-etilaminp; (1 S)-2-(5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -naftalen-1 -ilmetil-etilamina; (1S)-1-(3-Cloro-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazot-5-¡l)-piridin-3-¡loxi)-etilamina; 3-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-¡loxi)-propil)-benzonitriio; (1S)-1-(3,4-D¡fiuoro-bencil)-2-(5-(3-met¡l-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡)-etilamina; (1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-1-(3-Fluoro-benc¡l)-2-(5-(3-met¡l-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-2-(5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-iloxi)- 1-(3-trifluorometil-benc¡l)-etilamina; (1S)-1-(4-Etox¡-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-¡l)-p¡ridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(4-íerí-Butil-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-¡loxi)-etilamina; (1S)-1-(4-Metoxi-3-met¡l-bencil)-2-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡r¡din-3-iloxi)-etilamina; 2-((2S)-2-Amino-3-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-iIox'i)-propil)-4-metil-fenol; (1 S)-1-Metil-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina;
1. (+)-1-(1H-Benzoim¡dazol-2-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin- 3-iloxi)-etilamina; (±)-1-(1H-lndazoi-3-ilmetil)-2-(5-isoqutnolin-6-il-piridin-3-iloxi)-etilamina; (1S)-1-(2-F!uoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2-Cloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-M)-piridin-3-ilox¡]-1 -tiofen-2-ilmetil-etilamina; (7R -l-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(3-met'il-1H-indazol-5-il)-pir'idin- 3-iloxi]-etilamina; 1-(47Cloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5Hl)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(4-pirrol-1-il-bencil)-etilamina; (1 S)-1-(4-Metii-bencilsulfanilmetil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(2-trifluorometil-bencil)-etilamina; (1 ?)-1-Bencil-3-[5-(3-metil-1r/-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-propilamina; (1 f?)-1-Bencil-4-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-butilamina; (1 S)-1-[5-(3-Metil- H-indazol-5-il)-piridin-3-iloximatil]-3-fenil- propilamina; j (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iIoxi)-1 -(1 -metil- 1 f/-indol-3-ilmetil)-etilamina sal del ácido trifluoroacético; (1 S)-[1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-6-il-pirid in-3-lloxi)-etll]-dimetil-amina; (1 S)-1 -Benzo[b]tiofen-3-¡lmetll-2-[5-(3-met¡l-1 H-ind azol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -tiofen-3-ilmetil-etilamina; (1 S)-1 -Benciloximatil-2-(5-isoquinolin-6-il-pirid'm-3-iloxi)-etilamina; (1 S)-1 -Benciloximatil-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(naftalen-2-iloximatil)-etilamina; ( 1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-Moxi)-1 -(piridin-3-iloximatil)-etilamlna; (1 S)-2-(5-lsoquinorin-6-il-pirid'in-3-iloxi)-1 -(qu'inorin-7-iloximatil)-eti lamina; (2S)-4-[2-Amino-3-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi )-propoxi]-benzonitrilo; (2S)-N'-(5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-il)-3-fenil-propan- 1 ,2-diamina; (2S)-N-(2-Amino-3-fenil-propil)-N-[5-(3-metil-1 H-in dazol-5-N)-piridin-3-il]-metanosulfonamida; (2S)-N-(2-Amino-3-fenil-propil)-N-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-bencensulfonamida; (2S)-N-(2-Amino-3-fenil-propil)-N-[5-(3-metil-1 H-inda2ol-5-il)-piridin-3-il]-benzamida; (2S)-N-(2-Amino-3-feniI-propil)-N-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-acetamida; (2S)-3-[2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propiliden]-5-isoquinolin-6-il- 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (1 S)-2-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(1 -metiI-1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-{5-[2-(2-.FIuoro-piridin-4-il)-vinil]-piridin-3-i loxi}-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-vinil]-piridin-3-iloxi}-etilamina; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[2-(2-fenoxi-piridin-4-il)-vinil]-piridin-3-iloxi}-etilamina; (1 S)-2-{5-[2-(2-Bencilsulfanil-piridin-4-il)-vinil]-piridin-3-i!oxi}-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; [4-(2-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-p iridin-3-il}-vinil)-piridin-2-il]-ciclopropil-amina; [4-(2-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-vinil)-piridin-2-il]-bencil-amina; [4-(2-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}- vinil)-piridin-p-il]-etil-amina; [4-(2-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡l)-propox¡]-pirid¡n-3-iI}-vinil)-piridin-2-il]-metil-amina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[2-(2-¡ndol-1-il-piridin-4-il)-vinil]-piridin-3-iIoxi}-etilamina; ^±)-2-[5-(3- etil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-¡loxi]-1-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-etilamina; 7-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-quinazolin-2-ilamina; 2-Fenil-2-(3-piridln-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etiiamina; Naftalen-2-il-(3-piridin-4-il-1H-pirazolot3,4-b]piridin-6-il)-acetonitrilo; 2-Naftalen-2-il-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazolo[3,4Tb]piridin-6-M)-etilamina; (3-lsoquinolin-6-il-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-fenil-acetonitrilo; 2-(3-lsoquinolin-6-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-fenil-etilamina; (1 S)-1-Bencil-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi)-etilamina; 2-Bencil-3-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-propilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-(2-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-5-iloxi)-etilamina; (1R)-1-(1H-lndol-3-ilmetN)-2-(2-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-5- ¡loxi)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-6-il-piridin-3-ilsulfanil)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-iimetil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilsulfanil]-etilamina; (1S)-1-(4-Bromo-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-iI)-pirid¡n-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(2-metil-quinazolin-7-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-l-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-{5-[4r(1H-tetrazo[-5-il)-fenil]-piridin-3-iloxi}-eti lamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-¡soquinolin-6-il-pir¡ midin-4-¡loxi)-etilam¡na; (1S)-1-Bencil-2-[3-(3-metil- H-indazol-5-il)-fenoxi]-etilamina; (1S)-1-Bencil-2-[6-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-2-ilox¡]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡]-1 -(4-tiofen-3-il-bencil)-etilam¡ná; (1S)-1-(4-yodo-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pir¡d¡n-3-iloxi]-etilamina; [4-((2S)-2-Amino-3-fen¡l-propox¡)-2-(3-metil-1H-¡ndazoi-5-il)-fenil]-metanol; (1 S)-2-[5-( H-Benzotnazol-5-¡l)-piridin-3-ilox¡]-1-(1H-indol-3- ilmeti'l)-etilanjiina; (? S)-2-[5-(1 H-Benzotriazol-5-¡l)-pírid¡n-3-iloxi]-1 -benci!-etilamina; ( 1 S)-1 -Bencil-2-[5-(3-morfoiin-4-il-1 H-indazol-5-il)- piridin-3-iloxi]-etilamina; (i1 S)-1-Benc¡l-2-{5-t3-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-1 H-¡ndazol-5-¡!]-pirid¡n-3-iloxi}-etilam¡na; (1 S)-{5-[5-(2-Amino-3-fen¡l-propoxi)-piridin-3-il]-1 H-indazol-3-il}-dimetil-amina; (1 S)-{5-[5-(2-Amino-3-fen¡l-propoxi)-piridin-3-il]-1 H-indazol-3-il}-(2-metoxi-etil)-amina; {5-[5-((2S)-2-Amino-3-fen¡l-propoxi)-p¡rid¡n-3-il]-1 H-indazol-3-il}-(2-morfolin,-4-il-et¡l)-amina; 5-[5-((2S)-2-Amino-3-fen¡l-propox¡)-piridin-3-il]-1 H -indazol-3-¡lamina; N-{5-[5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-il3-1 H-indazol-3-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida; (2S)-2-Amino-N-[5-(3-met¡l-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-3-fenil-propionamida; (1 S)-2-[5-(3-Bencil-1 H-indazol-5-il)-pindin-3-iloxi]-1 -(1 H-indol- 3-¡lmetil)-etilamina; (1 S)-1 -Bencil-2-[5-(3-bencil-1 H-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Benc¡l-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -metil-etilamina; (6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pir¡d in-3-¡l}-cinnolin-4-il)-fenil-amina; (1 S)-2-[5-(1 H-lndazol-6-ii)-piridin-3-iloxi]-1 -(1 H-indol-3-ilmetil) etilamina; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indo!-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridi n-3-il}-1 H-cinnolin-4-ona; (1 S)-1-(1 H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(4-fenil-cinnolin-6-il)-pindin-3-iloxi]-etilamina; (6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-cinnolin-4-il)-bencil-amina; (6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-cinnolin-4-il)-meti!-amina; 6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-iI}-cinnolin-4-ilamina; [(3S)-3-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloximatil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-b-carbolin-9-il]-metanol; 3-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-iloximatil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H- -carbolina; ácido 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indoi-3-il)-propoxi]-piridin-3-il} 1 H-indazol-3-carboxílico; tert-butiléster del ácido 5-[5-((2S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propoxi)-piridin-3-il]-3-metil-indazol-1 -carboxílico; 5-[5-((2S)-Aziridin-2-iimetoxi)-piridin-3-il]-3-metil-1 H-indazol; (JlS)-2-[5-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-'iloxil-1-(3-trifluorometox¡-benc¡l)-etilamina; (1S)-1-(3,5-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡]-etilamina; (1S)-1-(2,3-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-¡l)-p¡ridin-3-iloxi]-etilarnina; i (1S)-1-B¡fenil-3-ilmetil-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡r¡d¡n-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-et¡lamina; (1S)-1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-ilox¡]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridln-3-ilox¡]-1 -(4-tr¡fluorometoxi-bencil)-etilam¡na; (1 S)-1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-benc¡I)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡ridin-3-iloxi]-etilam¡na; (1 S)-1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-i!)-pir¡din-3-¡loxi]-etilamina; (1 S)-1-(2-Metoxi-bencil)-2-[5-(3-met¡l-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (3-{(2S)-2-Amino-3-[5-(3-metil-1H-indazol-5-¡l)-pirid¡n-3-¡lox¡]-prop¡l}-fen¡l)-d¡metilamina; ( 1 S)-1-(4-Cloro-2-metil-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-p¡rid¡n-3-¡loxi]-etilamina; ( 1 S)-1-(3-yodo-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-p¡ridin-3- iloxi]-etilamina; (1S)-(1S)-1-(3-Fluoro-4-metil-benc¡l)-2-[5-(3-metil- H-indazol- 5-¡l)-p¡ridin-3-¡loxi]-et¡ lamina; (1S)-1-(3-Fluoro-4-metoxi-benc¡l)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[6-Cloro-5-(3-metil- H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-(3,4-dicloro-bencil)-etilamina; (1S)-1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-benc'il)-2-[5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iioxi]-etilamina; (1S)-1-Furan-2-ilmetil-2-[5-(3-met,¡l-1H-indazol-5-il)-p¡r¡din-3- ¡loxi]-et¡lam¡na; ( (1S)-1-Benzofuran-2-ilmetil-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilam¡na; (1S)-1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡r¡din-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(4-Cloro-3-metil-benc¡l)-2-[5-(3-metil-1H-¡ndazol-5-il)-pir¡din-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-Furan-3-¡lmetil-2-[5-(3-met¡l-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxij-etilamina; (1S)-1-(2-Fluoro-5-metii-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-p¡r¡d¡n-3-ilox¡]-et¡lamina; (jS)-2-[5-(3-Metil-1H-mdazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(3,4, 5: trifluoro-benciI)-etilamina; (1S)-1-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazoI-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,4-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-¡loxi]-eti lamina; (1S)-1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(2-tr¡fluorometoxi-bencil)-eti lamina; (1S)-1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-inda2ol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox.i]-1 -(4-metilsulfanil-bencil)-eti lamina; (1S)-1-(2-Ciclohexil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-eti lamina; (1S)-1-(2,5-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,5-Dimetil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,3-Dimetil-bencil)-2-[5-(3-meti!-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3,4-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,4-Dimetil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)- piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencM)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3,5-Dimetil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-BifenM-2-ilmetil-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(3,4-Dim8til-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazo ?-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,3-DifIuoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilarnina; (1 S)-1-(2,5-Difluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(2,6-Dicloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazoI-5-?)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,4-Difluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indaz:ol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,6-Dimetil-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(3,5-Difluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi3-etilamina; (1S)-1-(2,6-Difluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-inda2:ol-5-il)-piridin-3-iloxiJ-etilamina; (1 S)-1 -Benzo[1 ,3]dioxol-5-iImetil-2-[5-(3-metii-1 H-i ndazoI-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(4-Fluoro-3-metil-benc¡l)-2-[5-(3-metil-1 H-in dazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(2,4,6-trimetil-bencil)-et¡lamina; i (1 S)-1 -(2,4-Dimetoxi-benc¡l)-2-[5-(3-metil-1 H-¡n(la2:ol-5-il)-p¡ridin-3-¡lox¡]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3- et¡l-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(4-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-et¡lamina; ( S)-1-(5-Fluoro-2-metil-bencil)-2-[5-(3-metil- H-¡n dazol-5-il)-p¡r¡din-3-iioxi]-etilamina; (1(S)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil-benc¡l)-2-[5-(3-met¡l-1 H-¡ndazol-5 il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(4-Fluoro-2-metil-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-'in dazol-5-il)-p¡ridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(5-Fluoro-2-metoxi-bencil)-2-[5-(3-metil-1H- indazol-5-il) pir¡din-3-¡loxi]-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-p¡r¡d¡n-3-ilox¡]-1 -(2-metil-naftalen-1 -ilmetil)-etilamina; (1 S)-1-(2,2-D¡fluoro-benzo[1 ,3]d¡oxol-4-ilmet¡l)-2-[5-(3-metil- 1 H-indazol-5-i l)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(4-Fluoro-naftalen-1 -ilmet¡l)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-¡lox¡]-etilamina ( 1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxi]-1 -(2,2,3,3- tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-¡lmet¡l)-eti lamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(4-metii-naftalen-1-ilmetil)-et¡ lamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(2 ,4,6-trifluoro-bencil)-etilamina; (1 S)-2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -(2,3,4-trifluoro-bencil)-etilamina; (1 S)-1 -(4-Bromo-2-fluoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-i ndazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(4-Bromo-3-fiuoro-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-i ndazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(2-Bromo-4,6-difluoro-bencil)-2-[5-(3-metil- 1 H-indazol- 5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(4-Bromo-3-metil-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-Bromo-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-p iridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(3- etoxi-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡]-etilamina; (1 S)-1-(3-Bromo-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1-(2-Metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; ( 1 R)-1.(4-Cloro-bencil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxij-etilamina; (1|R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2-[5-(3-metil-1H-i ndazol:5-il)-p¡ridin-3-iloxi]-etilamina; (1R)-1-(3-Fluoro-4-met¡l-bencil)-2-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilam¡na; (1 S)-1-Benc¡l-2-[6-cloro-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxi]-etilamina; (1S)-1-(4-Bromo-bencil)-2-[6-cloro-5-(3-metil-1H-indazoI-5-il)-piridin-3-ilox¡]-et¡lamina; (1S)-1-(4-Cloro-benc¡l)-2-[6-cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloxi]-etilam¡na; (1S)-2-[6-Cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-ciclohexilmetil-eíilamina; (1 )-2-[6-Cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-ij)-p¡r¡din-3-ilox¡]-1-(2,6-d¡metil-bencil)-etilamina; (1 S)-1-[6-Cloro-5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloximatil]- 2-fenil-prop¡lamina; (1S)-1-[6-Cioro-5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilox¡matil]-2,2-difenil-etilamina; (1S)-1-[5-(3-Metii-1H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-iloximatil]-2-fenil-propilamina; (1 S)-1-[5-(3-Metil-1 H-indazol-S-i -piridin-S-iloximatil]^^-difenil-etilamina; (1S)-3-Metil-1-[5-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirid¡n-3-ilox¡matil]-butilamina; (1 S)-2-[6-Cloro-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-p¡rid¡n-3-ilox¡]-1- (1 H-¡ndol-3-ilmetil)-etiiam¡na; (1S)-2-(6-Cloro-5-tieno[2,3-c]piridin-2-il-piridin-3-iloxi)-1-(1H-¡ndol-3-¡lmetil)-et¡lam¡na; 5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-3-¡soquiriolin-6-il-piridin-2-carbonitrilo; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmet¡l)-2-[5-(3-fen¡l-¡soquinolin-6-il)-p¡ridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(3-Etil-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-1-( 1H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetit)-2-[5-(3-piridin-4-il-isoquinolin-6-il)-piridin-3-ilox¡]-et¡lam¡na; (1S)-2-[5-(3-Furan-2-il-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etilaminá; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetii)-2-[5-(3-feniletinil-isoqu¡nolin-6-il)-piridin-3-iioxi]-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(3-prop-1-ynil-isoqu¡nolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etiIamina; ( S)-1-(1H-lndol-3-¡lmetil)-2-[5-(3-vinil-isoquinol¡n-6-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-6-{5-[2-Am¡no-3-(1H-indol-3-¡l)-propox¡]-p¡ridin-3-il}-isoquinolin-3-carbonitrilo; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-(5-isoquinolin-6-il-6-vinil-p¡ridin-3-iloxi)-etilam¡na; (1 S)-2-(6-Et¡nil-5-isoquinolin-6-il-piridin-3-iloxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilam¡na; ( S)-2-(6-Furan-2-¡l-5-isoquinolin-6-iI-p¡r¡din-3-ilox¡ )-1-(lH-indol-3-ilmetii)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ílmetíl)-2-(5-isoquinolin-6-¡l-6-fen¡letinil-piridin-3-Mox¡)-etilamina; 6-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-p¡ridin-3-il}-isoquinolin-5-ilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(8-metil-isoquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1S)-2-[5-(4-Cloro-tieno[2,3-c]pirid¡n-2-¡l)-pir¡din-3-ilox¡]-1r(1H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmet¡l)-2-[5-(4-fenil-tieno[2,3-c]p¡ridin-2-il)-piridin-3-ilox¡3-etilamina; (1S)-1-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-[5-(4-fenoxi-t¡eno[2,3-c]pir¡din-2-¡|)-p¡rid¡n-3-ilox¡]-etilamina; (1S)-1-(1H-lndo]-3-ilmetil)-2-[5-(4-vin¡l-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-piridin-3-iioxil-etilamina; (1S)-2-[5-(4-Et¡l-tieno[2,3-c]p¡r¡din-2-il)-pir¡din-3-ilox¡]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-(2-{5-[2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propox¡]-piridin-3-¡l}-tieno[2,3-c]piridin-4-i!)-fenil-amina; 5- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡l)-propoxi]-pirid¡n-3-il}-3,3-difluoro-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 6- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-pir¡din-3-¡l}-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona; N1-(5-lsoquinolin-6-il-piridin-3-il)-etane-1 ,2-diamina; Acido Naftalen-2-sulfonico (2-amino-etil)-(5-isoquinolin-6-il-pir¡d¡n-3-il)-amida; Acido Naftalen-1-sulfonico (2-amino-etil)-(5-isoqui nolin-6-il-piridin-3-il)-amida; Acido 5-Dimetilamino-naftalen-1 -su!fonico (2-amino-etil)-(5- ¡soquinolin-6-il-piridin-3-il)-amida; Acido Quinolin-5-sulfonico (2-amino-etil)-(5-isoqui noI in-6-il-pirid¡n-3-¡l)-amida; Acido Bifenil-4-sulfonico (2-amino-etil)-(5-isoquino lin-6-il-piridin-3-il)-amida; Acido 1 -Metil-1 H-im¡dazol-4-sulfonico (2-amino-eti l)-(5-¡soquinolin-6-il-piridin-3-il)-amida; 3-Amino-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piri.din-3-iloxi]-propan-1 -ol; 2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-3-fenoxi-propilamina; 2- [5-(3- etil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-3-(naftalen-2-iloxi)-propilamina; 3- (Bifenil-4-iloxi)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piri din-3-iloxi]-propilamina; 2-[5-(3-Metil- H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-3-(qui noIin-7-iloxi)-propilamina; 2-[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-3-(pir¡din-4-iloxi)-propilamina; 2-[5-(3-Metil- H-indazol-5-¡l)-piridin-3-iloxi]-3-(naftalen-1 -iloxi)- propilamina; j 3-{(2S)-2-Amino-3-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxi]-propil}-1 H-indol-5-ol; (1 S)-1 -(5-Metoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxiI-etilamina; (1 S)-1 -(5-Etoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metiI-1 H -indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; (1 S)-1 -(5-Butoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; . . (1 S)-1 -(5-lsopropoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-etilamina; 3-(1 H-lndoi-3-il)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-pirid in-3-iloxi]-propan-1 -ol; , 3-(1 H-lndol-3-il)-2-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-propilamina; ácido Nafíalen-2-sulfonico (2-amino-eíil)-[5-(3-met ¡l-1 H-indazol-5-ll)-piridin-3-il]-amida; (2-am'mo-etil)-[5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-piridln-3-il]-amida del ácido bifenil-4-sulfónico; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid i n-3-il}-3-isopropiliden-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid i n-3-il}-3-(1 H-imidazol-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-i l}-3-piridin-2-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-3-furan-2-Mmetilen-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Am¡no-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-3-(5-metil-furan-2-ilmetilen)- ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-3- (4,5-dimetiI-furan-2-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; I 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡l)-propoxi]-piridin-3-¡l}-3-tiofen-2-iImetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-i!)-propoxi]-piridin-3-il}-3-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡l)-propoxi]-piridin-3-il}-3-(1H-indol-3-ilmetilen)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡í)-propox¡]-pindin-3-¡l}-3-(1-fen¡l-1H-p¡rrol-3-ilmetilen)-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-¡l)-propoxi]-pirid¡n-3-il}-3-piridin-3-¡lmet¡len-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Am¡no-3-(1H-¡ndol-3-¡l)-propoxi]-piridin-3-il}-3-(1H-pirrol-3-ilmetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Am¡no-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-p¡r¡din-3-il}-3-(tetrahidro-piran-4-iliden)-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propox¡]-piridin-3-il}-3-(4-etil-3,5-dimet¡l- H-pirrol-2-ilmet¡len)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-iI}-3-cicloprop¡lmetilen-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Am¡no-3-(1H-indol-3-il)-propox¡]-piridin-3-il}-3- pirrolidin-2-ilnjietilen-1 ,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; ácido 5-(5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propo D<i]-piridin-3-¡I}-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-furan-2-carboxílico; 5- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-3-benciIiden-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3jOxima de 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-indol-2,3-diona ; (1 S)-2-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-6-furan-2-il-piridin-3-i loxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; (1 S)-2-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-6-vinil-piridin-3-iloxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-et¡lamina; (1 S)-2-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-6-tiofen-2-il-piridin-3-iloxi)-1 -(1 H-indbl-3-ilmetil),-et¡lamina; (1 S)-2-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-6-tiazol-2-il-piridin-3- iloxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilam¡na; (1 S)-2-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-6-pirazin-2-il-piridin-3-iloxi)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-etilamina; {5-[(2S)-2-Amino-3-( 1 H-indol-3-il)-propoxi]-3-benz:o[b]tiofen-2-il-piridin-2-il}-fenil-amina; {5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-3-benzo[b]tiofen-2-il-piridin-2-il}-pirid¡n-3-il-amina; 6- {5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid in-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona; 1 -Benzoimidazol-1-ilmetil-2-[5-(3-metil-1 H-indazo l-5-il)-piridin-3-iloxi]-et¡lamina;
2. 2- [5-(
3. 3-Metil-1 H-indazol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -morfolin-
4. 4- I ilmetil-etilamina;
5. 5-[5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-il]-3-(1 H-pirrol-2-ilmetilen)-1 ,3-idihidro-indol-2-ona; 5-[5-((2S)-2-Amino-3-fenil-propoxi)-piridin-3-il]-3-furan-2-ilmetilen-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (1 S)-1 -Benzoimidazol-1 -ilmetil-2-[5-(3-metil-1 H-indi a2ol-5-i.l)-piridin-3-iloxi]-etilamina; 3- {3-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-¡l)-propox¡]-5-isoqu¡nol¡n-
6. 6-¡|-piridin-4-il}-acrilonitrilo; (1 S)-1 -(1 H-lndol-3-ilmetiI)-2-(5-isoquinolin-6-iI-4-metil-piridin-3-iloxi)-etilamina; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-piridi n-3-il}-3-metii-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid i n-3-ii}-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propox¡]-pirid i n-3-il}-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid i n-3-ii}-3-etil-1 ,3-di idro-indol-2-ona; y 5-{5-[(2S)-2-Amino-3-(1 H-indol-3-il)-propoxi]-pirid in-3-il}-3-bencil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. 21 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. Un método para inhibir proteínas quinasas en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento co mprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.