SISTEMAS , MÉTODOS Y EQUIPOS PARA ANÁLISIS Y CONSULTA GENÉTICA REMOTA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención tiene que ver con sistemas y métodos para simplificar y mejorar prueba, análisis y consulta genética que incluye la capacidad de permitir el muestreo, y prueba de material de fuente genética que se presente en un lugar diferente del análisis de los resultados y la preparación de los reportes consultivos basados en los resultados. La diagnosis molecular implica la caracterización de la enfermedad humana al examinar los ácidos nucleicos, ambos ADN y ARN, que son la plantilla para todas las proteínas que median la enfermedad. Actualmente, la diagnosis molecular implica el uso de una variedad de procedimientos técnicos para extraer, modificar y analizar el ADN para cambios inherentes a la secuencia de nucleótido que forma el genoma . Estos cambios, llamados mutaciones o polimorfismos, son la base para la determinación de quiénes somos como humanos y las diferencias entre nosotros, algunas de las cuales dan lugar a la enfermedad. Generalmente, la mayoría de las pruebas genéticas implican cinco etapas primarias y procesos: 1) obtención de espécimen; 2) purificación del ácido nucleico; 3) química genética; 4) interpretación de los datos; y 5) reportar los resultados de la interpretación. Aunque existen cuatro categorías de prueba genética, incluyendo (1) desórdenes constitucionales o hereditarios; (2) enfermedad adquirida, tal como cáncer; (3) enfermedad infecciosa; y (4) enfermedad de predisposición genética, el nivel de habilidad técnica para realizar la prueba así como la experiencia médica para interpretar esta información en resultados útiles son diferentes . Aunque ha existido un incremento marcado en el número de pruebas genéticas disponibles, la mayoría de las pruebas existentes son para tipos raros y altamente esotéricos de enfermedades. La complejidad y los costos históricos elevados de cada prueba han llevado a la mayor parte de la prueba genética a realizarse en un número relativamente pequeño de laboratorios centralizados. Diferente de la obtención de espécimen, la cual típicamente realizada localmente en un laboratorio, hospital o consultorio, estos laboratorios centralizados realizan todas las etapas requeridas de prueba genética dentro de su lugar de laboratorio. Esta invención tiene como meta hacer pruebas genéticas del estado de la técnica de costo efectivo disponibles a laboratorios más pequeños, menos sofisticados, tales como aquellos encontrados en hospitales y consultorios. Para llevar la prueba genética sofisticada a lugares previamente creídos que no son adecuados para soportar tales servicios, la invención divide las diversas etapas en pruebas genéticas en aquellas realizadas en el sitio cerca de donde se recolecta la muestra, y aquellos relacionados en donde se interpreta la prueba. Un modelo de telemedicina se emplea, de manera que los resultados de la prueba se transmiten a un lugar central donde reside la experiencia de prueba. Específicamente, la invención implica sistemas y métodos para simplificar y mejorar el proceso de prueba genética para permitir la prueba segura y efectiva del material de fuente genética que se presenta en diferentes lugares del análisis de los resultados y la preparación de los reportes de prueba genética interpretativos, permitiendo por consiguiente que tales pruebas se realicen por más laboratorios clínicos. La invención también implica la acumulación de información adicional sobre el paciente así como sistemas y métodos para utilizar tal información junto con los resultados de prueba genética para proporcionar resultados del médico y el paciente más completos y útiles y realimentación. La invención puede representarse como un sistema controlado de hardware, software computarizado, enlaces de comunicación, experiencia genética y médica y control de calidad para asegurar la precisión de la prueba y el reporte, la calidad y la privacía del paciente. Esto puede incluir sistemas y métodos que emplean equipo computar!zado, trabajado en red, para todo o parte de los procesos de: obtención del espécimen y purificación del ácido nucleico; química genética; recolección de datos; verificación de datos, transmisión de datos; interpretación de datos; y reporte y resultados de la interpretación. La selección particular del hardware o software de red no es crítica para el alcance de la invención, excepto como se describe específicamente en lo siguiente. Un aspecto de la invención es un equipo de prueba genética especialmente diseñado (que incluye una mejora de los equipos existentes) que puede acomodar una variedad de tipos de obtención de espécimen e incluye componentes para la extracción de ácido nucleico y la química de gen requerida para la prueba genética. En una modalidad preferida, la extracción de ácido nucleico es mejorada para incrementar la probabilidad de una alta cantidad de muestra de ADN de entrada desde sólo un espécimen de muestra mínimo. En otra modalidad preferida, las instrucciones de extracción de ácido nucleico son mejoradas para realizar el ensayo basándose en el uso de un método de extracción rápida. En aún otra modalidad preferida, el equipo simplifica las etapas de química genética (PCR o sin PCR) del protocolo de prueba genética a través de mejores controles del ensayo y simplificación de la operación del protocolo. Una manera de lograr este resultado es la selección de equipo y configuración del ensayo (por ejemplo, disposición de las guías de deslizamiento de apilado y otros elementos del equipo) para hacer después las instrucciones más fáciles. En otra modalidad preferida, el equipo mejora sobre la tecnología de química genética sin PCR al implementar uno o más de lo siguiente: (i) configurar el ensamble de varias mezclas de reactivo; (ii) pre-partir en alícuotas los controles en los pozos respectivos para el usuario; y (iii) mejorar los controles al basar los controles sobre el uso del ADN genómico. Otro aspecto de la invención es un proceso de acumulación de datos de prueba genética y sistema que puede, ya sea automáticamente o iniciarse por un sitio remoto o ubicación central, reunir de una base de datos de sitio remota todos los datos genéticos relevantes generados a través de la química genética, tal como los datos genéticos de PCR y/o los datos genéticos sin PCR. Otro aspecto de la invención es un proceso o sistema de acumulación de datos de prueba genética, que, basándose en la prueba genética requerida y otros factores relevantes, determina la información relevante del paciente y otras para reunir o solicitar con respecto al paciente. Tales datos pueden incluir pero no se limitan a: información de facturación del paciente; otros datos genéticos de paciente;
datos de registro médico estándares, caracterizaciones físicas del estado de salud del paciente, prueba de laboratorio pasada, examen físico o estudios especializados; comentario de los profesionales médicos calificados y otra información relevante al historial familiar del paciente y la genealogía; información con respecto al contexto ambiental del paciente (por ejemplo, donde vive, determinantes ambientales, tales como exposiciones a material peligroso y factores climáticos) ; y cualquier otra información que, cuando se correlacione con los datos de genotipo, mejore el proceso de prueba genómica cuando se compara con la consideración de tales datos en aislamiento. En una modalidad preferida, el proceso o sistema puede (automáticamente o como iniciada por el sitio remoto o ubicación central) reunir o analizar de cualquier base de datos de sitio remota todos los datos genéticos relevantes de si otros datos de tecnología genética que están disponibles (por ejemplo, datos de imágenes fotográficas o digitales de salidas de señal colorimétrica, florométrica, radioisotópica u otra señal biomolecular evocada) . En otra modalidad preferida, el proceso o sistema puede (ya sea automáticamente o como hincada por el sitio remoto o la ubicación central) automáticamente reunido o analizar los datos relevantes del paciente de las bases de datos del sitio remoto al grado que la información está disponible. En otra modalidad preferida, el proceso o sistema hace solicitudes del solicitante de prueba (por ejemplo, médico, y/o los datos relevantes del paciente, en forma de formas de consentimiento escritas, generadas por el sistema, o forma presentada en la Internet o un correo electrónico a la instalación de prueba, o cualquier otra técnica de acumulación de datos equivalente. En otra modalidad preferida, el proceso o sistema puede reunir los datos relevantes o en bruto del paciente no procesados cuando otros elementos necesarios de datos están listos para transmitirse. Otro aspecto de la invención es un subproceso o subsistema de verificación de datos de prueba genética que determina la adaptabilidad de la información de prueba genética reunida por el proceso o sistema de acumulación de datos de prueba genética. Por ejemplo, esto puede implicar la determinación si otros datos relevantes de paciente reunidos por el proceso de acumulación de datos de prueba genética o sistema es adecuado, completar y de otra manera estar listo para la transmisión. En otro ejemplo, el sistema o proceso puede generar un reporte en una ubicación de sitio remota que explica cualquiera de los errores de datos o inconsistencias y recomendaciones para correcciones, si los datos relevantes del paciente reunidos por el proceso o sistema de acumulación de datos de prueba genética no es adecuado, completa y de otra manera está listo para la transmisión.
Otro aspecto de la invención es un subproceso de subsistema de preparación de transmisión de datos que prepara la transmisión electrónica de algunos o todos los datos relevantes de paciente que se han verificado por el proceso o sistema de verificación de datos de prueba genética. En una modalidad preferida, antes de la transmisión, toda la información que identifique al paciente es enmascarada y/o encriptada para evitar identificación del paciente. En otra modalidad preferida, antes de la transmisión, el subsistema o subproceso separa todos los datos reunidos en una pluralidad de dos archivos. Por ejemplo, un archivo puede contener información no confidencial que identifica al paciente y otro archivo puede contener otra información confidencial pero sin ninguna información que identifica al paciente. Uno o ambos archivos pueden encriptarse por el sistema. En otra modalidad preferida, antes de la transmisión, todos los datos reunidos se encriptan simplemente sin modificación sustancial adicional . Otro aspecto de la invención es un subproceso o subsistema de transmisión de datos que transmite todos los datos reunidos a una ubicación central. La transmisión de datos puede iniciarse por la ubicación remota o por la ubicación central. En cualquier caso, archivos separados generados y/o encriptados como se describe en lo anterior pueden transmitirse en diferentes tiempos y/o en diferentes canales de comunicación (por ejemplo, una o más redes privadas virtuales pueden emplearse por archivos separados) . Se prefiere pero no se requiere ensamblar datos en lotes para la transmisión rápida y eficiente a la ubicación central. Otro aspecto de la invención, en una ubicación central, es un proceso de interpretación o sistema que recibe información del paciente electrónicamente y realiza una validación inicial de la información. Por ejemplo, una diagnosis de prueba genética preliminar puede realizarse para su revisión y validación mediante un profesional de la salud calificado. Se prefiere, después de la diagnosis de prueba genética preliminar, que el proceso o sistema de interpretación entonces incluirá revisión o análisis automáticos de los resultados de prueba genética (en combinación con otra información relevante del paciente) incluyendo revisión y validación por un profesional de la salud calificado. En otra modalidad preferida, un sistema experto genera explicaciones de lenguaje natural con respecto a prueba genéticas particulares. Estas explicaciones pueden utilizarse para varios propósitos, incluyendo (sin limitación) : impartir la aplicación clínica apropiada e importancia de tales pruebas; proporcionar respuestas a preguntas específicas sobre el uso de tales pruebas; y proporcionar interpretación formal, específica de contacto de los resultados de tales pruebas cuando se hayan aplicado a los individuos. Una modalidad preferida (pero no requerida) del sistema experto comprende uno o más de los siguientes componentes: a) una base de datos experta que contiene conocimiento actualizado sobre las condiciones genéticas relevantes. Los objetos de conocimiento pueden ser: anormalidades que surgen de la expresión del cuerpo humano de ciertos modelos genéticos; el mecanismo subyacente que provoca tal expresión; el impacto de los estados humanos tal como el genotipo, género y edad sobre la probabilidad y grado de expresión de estas anormalidades; el impacto de las medicaciones, tratamientos, dietas, y opciones de vida sobre la probabilidad y grado de expresión de estas anormalidades, ajustes recomendados a las prácticas del cuidado estándares creídas o tomadas aconsejables debido a tal expresión; prácticas generales de salud recomendadas para aquellos con el potencial para expresar tales anormalidades, recomendaciones para prueba adicional para caracterizar más completamente cualquier explicación genética por una anormalidad; y recomendaciones relacionadas con la salud para parientes e individuos con genotipos conocidos. b) una interconexión a un sistema electrónico que tenga acceso a las preguntas para las explicaciones sobre pruebas genéticas, anormalidades expresadas por las anormalidades genéticas, y el efecto de los estados de vida, prácticas y opciones sobre la probable expresión de estas anormalidades . c) una interfaz a un sistema electrónico que contenga información demográfica e información de estado específico con respecto a individuos que son probados para anormalidades genéticas y su genotipo resultante determinado por esta prueba. d) un subsistema de almacenaje de datos que temporalmente contiene información que se ha pasado a las interfaces descritas en lo anterior, y las hace disponibles al mecanismo de control descrito en lo siguiente. e) un mecanismo de control que inspecciona los contenidos del subsistema de almacenaje de datos y, basándose en los contenidos, ensambla los datos apropiados desde la base de datos experta en una explicación coherente o interpretación. f) un módulo de salida de presentación o informe para hacer la salida de la base de datos de manera que se pueda ver o hacerse parte de un informe imprimible. En una modalidad preferida, la base de datos experta se divide en compartimientos lógicos que corresponden a elementos relevantes de una ontología de prueba genética para cada prueba genética particular. En otra modalidad preferida, la información almacenada en uno o más compartimientos lógicos incluye componentes variables que pueden hacerse o no hacerse como salida, dependiendo de la información de estado que pertenece al individuo que se prueba, y bajo el control del mecanismo de control descrito en lo anterior. En otra modalidad preferida, la base de datos experta permite que un experto en contenido (tal como un consejero genético) agregue información a uno o más de los compartimientos y de este modo haga de tal información disponible para inclusión en explicaciones e interpretaciones, sin la necesidad de intervención adicional por personal de programación computarizada. Otro aspecto de la invención es un subproceso de informe o subsistema que, después de la interpretación de prueba, genera automáticamente un reporte de los resultados de prueba genética interpretativos en términos médicos. Se prefiere pero no se requiere incluir adicionalmente un reporte comprensivo que contenga los resultados de prueba genética interpretativos que establece en términos médicos y/o genéticos el resultado de la prueba analítica, y además comprende una sección de comentarios que puede contener por lo menos parte de: una declaración que reconoce la información contextüal de los pacientes y qué impactos si cualquier del genotipo para la enfermedad que se prueba tiene en sus datos contextúales; una declaración que tiene que ver con el riesgo de enfermedad, la modificación de este riesgo dado el resultado del genotipo, y los datos contextúales (dado que una modificación de riesgo se conoce) ; y una declaración de las implicaciones que pueden existir para la terapia o prognosis. En una modalidad preferida, la información (que incluye los reportes descritos en lo anterior) puede ingresarse en una base de datos que puede accesarse solamente en el sitio de pruebas remoto, utilizando cualquier técnica electrónica u otra (por ejemplo, autorización tipo contraseña, sobre la Internet, utilizando marcación directa, etc.). En otra modalidad preferida, la ubicación central transmite los reportes a la ubicación remota (o el paciente) ya sea por copia impresa o técnicas de transmisión de documentos electrónicas (por ejemplo, correo electrónico, con o sin anexos de documentos) . Otro aspecto de la invención es un equipo de prueba consolidado para la prueba basada en gen. El equipo de prueba consolidado ayuda a los laboratorios en el rendimiento de los aspectos técnicos de una prueba genética al proporcionar conveniencia, facilidad de uso y mejoras en la calidad de los resultados de prueba genética. El equipo puede utilizarse por sí mismo o como parte de un sistema de prueba genético integrado que incluye consulta e informe basados en Internet . La integración de los materiales respectivos y reactivos, así como con las mejoras en el procedimiento de prueba en un equipo consolidado, permite el desempeño de estas pruebas en laboratorio especializadas en la mayor parte de los establecimientos de laboratorio clínicos. Un proceso simplificado de procuración, obtención de espécimen, purificación de ácido nucleico, química genética y otras etapas que llevan a la interpretación de la prueba hasta un punto donde ningún entrenamiento especializado o habilidades únicas de laboratorio se requiere, colectivamente proporciona la forma para realizar estas pruebas en un número mucho más grande de laboratorios, y por lo tanto se pone en un lugar más cercano al punto de cuidado. Esto mejorará la disponibilidad de estos servicios del cuidado de la salud y su efectividad de costo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos anexos muestran una modalidad particular de la invención como un ejemplo, y no se pretenden para limitar el alcance de la invención. Por ejemplo, aunque la invención se muestra y describe en términos esquemáticos, muchos aspectos de la invención pueden realizarse por hardware o software de computadora en cualquier combinación. La Figura 1 es un diagrama esquemático de una modalidad de la invención. La Figura 2 es un diagrama esquemático de un esquema operacional para la prueba genética de acuerdo con la invención.
La Figura 3 es un diagrama esquemático del equipo de prueba genético. La Figura 4 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 5 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 6 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 7 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 8 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 9 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 10 es un diagrama esquemático de una porción de un equipo de prueba genética . La Figura 11 es una representación esquemática de una toma de pantalla de una modalidad de la invención. La Figura 12 es un diagrama esquemático de un aspecto de la invención. La Figura 13 es una representación esquemática de una toma de pantalla de una modalidad de la invención. La Figura 14 es un diagrama esquemático de un aspecto de la invención. La Figura 15 es una representación esquemática de una toma de pantalla de una modalidad de la invención. La Figura 16 es una representación esquemática de una toma de pantalla de una modalidad de la invención. La Figura 17 es una representación esquemática de una toma de pantalla de una modalidad de la invención. La Figura 1 es una vista esquemática de una modalidad preferida de la invención. En términos funcionales generales, el sistema comprende ocho componentes principales, obtención de espécimen; purificación de ácido nucleico; química genética; recolección de datos; detección de datos en bruto y verificación; transmisión, interpretación; y reporte. El sistema puede comprender subsistemas discretos, cada uno dedicado a un solo componente funcional, o un sistema completamente integrado. Similarmente , cualquiera o todos los componentes individuales pueden integrarse en subsistemas. De este modo, la siguiente descripción no necesariamente debe entenderse para definir alguna separación física o funcional de los componentes, excepto como se describa o requiera específicamente . En términos generales, la Figura 1 muestra un sistema 100 de prueba genético remoto, que comprende un sistema 200 de prueba genética basado en el laboratorio clínico, un sistema 300 de recolección de datos, un sistema 400 de transmisión de datos, una red 500 computarizada (mostrada a modo de ejemplo solamente como la Internet) , un sistema 600 de análisis/interpretación de datos centrales, y una base de datos 650 experta y datos 700 de informe. Se muestran esquemáticamente como rayos de luz hardware y software de red convencionales como requeridos para conectar los diversos componentes del sistema 100 de prueba genético remoto en conjunto, de acuerdo con técnicas conocidas no relevantes para el alcance de la invención. El sistema 200 de prueba genética basado en laboratorio clínico remoto comprende esquemáticamente varios subsistemas, específicamente, el subsistema 210 de obtención de espécimen, el subsistema 220 de purificación de ácido nucleico, subsistema 230 de química genética y subsistema 240 de tecnología analítica. Estos se describen en mayor detalle en lo siguiente. La Figura 2 muestra esquemáticamente el esquema operacional de prueba genética de la invención y cómo la invención proporciona un laboratorio local con las capacidades para realizar las pruebas genéticas. En términos generales, esto implica los procesos de la extracción de ácido nucleico, química de genes y análisis de los resultados de prueba. Estas etapas se ilustran como separadas y distintas debido a que la invención mejora sobre esta situación en que las etapas colectivas pueden reducirse en un equipo . La Figura 3 ilustra una modalidad del equipo de prueba genética. En términos generales, los equipos incluidos son los reactivos y materiales necesarios para ejecutar los aspectos técnicos de una prueba genética de un protocolo sencillo. Como se ilustra en las Figuras 3-10, una versión del equipo de prueba genética incluye la guía de deslizamiento de extracción y los elementos de reactivo para la extracción de ADN, la guía de deslizamiento de reacción que incluye los componentes de la química de gen, el Invader en una presentación recién organizada para hacer más simple el proceso de ensamblar los componentes de reacción, la placa de reacción y la guía de la plantilla y los suministros de plástico desechable de restitución correspondientes. El último componente del equipo de prueba es el libro de protocolos que describe cada una de las etapas en los aspectos técnicos de la prueba, así como la iniciación y término de las etapas de transmisión de datos del sistema. La Figura 12 es un diagrama esquemático de la arquitectura general del proceso de telemedicina de la invención. El proceso de recolección de datos del instrumento analítico ocurre primero en la computadora del sitio 400 remoto. Los datos son transmitidos a través del Internet mediante un proceso que es seguro e implica datos que se codifican o dispersan de tal forma que hacen a la información del paciente desidentificada 410. Los datos demográficos analíticos transmitidos y específicos del paciente son encriptados (por ejemplo, encriptación de 128 bits o como se desee de otra manera) y se descifran en el cortafuegos 420 de sistema y se recolectan en la computadora 430 central la cual a su vez proporciona en la punta las personas que interpretan los resultados transmitidos para trabajar sobre estos archivos de datos. El profesional 440 del cuidado de la salud calificado interpreta los datos con la ayuda de la base de datos 450 experta. El resultado de prueba completado se transmite nuevamente al sitio donde se realizó la prueba y se imprime o se distribuye de alguna forma electrónicamente a los solicitantes de las pruebas 460. La base de datos 650 del sistema experto utilizada en la interpretación de las pruebas genéticas consiste de la plataforma electrónica tal como el programa de procesamiento de datos de software con grandes cantidades de información médica restada que pertenece a los aspectos de la interpretación de prueba genética. Esto puede incluir individuos como la aplicación de estas pruebas a condiciones médicas, valoración de riesgo, otros genes contribuyentes y opciones terapéuticas para la condición médica. La iniciación de una prueba específica y la transmisión subsecuente de estos datos se registra como una necesidad para clasificar la base de datos, de maneras que el intérprete se presenta con sólo un subconjunto de las opciones interpretadas. El sistema proporciona la combinación preferida de comentarios en un párrafo de lenguaje natural ensamblado. Tal selección del comentario para un resultado de prueba analítica dado es llevado de un conocimiento a priori proporcionado a través de la Internet mediante laboratorio de prueba remoto. La creación de la interpretación de prueba semiautomatizada, es confirmada, rechazada o modificada por el intérprete de prueba médica interpuesta. Las Figuras 15-17 muestran reportes posibles creados consecuentemente a la transmisión de los datos de prueb . Obtención de Espécimen Los especímenes que se probarán deben obtenerse del paciente en un ambiente más conveniente al paciente, tal como un hospital o consultorio. La invención puede incluir la provisión de un equipo, el cual puede utilizar tecnologías existentes, junto con todas las instrucciones necesarias y controles, para permitir que los técnicos de laboratorio obtengan con experiencia muestras de especímenes necesarias para que la prueba genérica relevante se realice. Purificación del Ácido Nucleico El aislamiento del material o materiales genéticos adecuados para la pruebas de diagnosis sensible requiere el ADN y ARN que hayan sido separados por aire (purificado) de su contexto celular y otros contaminantes contenidos en la sangre, células, tejido o muestras de fluido corporal.
Idealmente, tales procesos son realizados en un laboratorio clínico en o cerca de la clínica en la cual ocurre la obtención de la muestra del paciente. Cualquier método de purificación de ácido nucleico conveniente es adecuado para su uso con la invención, pero un método preferido se proporciona por Gentra System, Inc. de Minneapolis, Minnesota. Sistemas o métodos de extracción de ácido nucleico alternativos, tales como aquellos comercializados por Qiagen N.V. , Xtrana, Inc., y otros también son equivalentes, ya que son aquellos que realizan resultados similares, pero aún no se han desarrollado o comercializado. Detalles específicos de la tecnología de Gentra System, Inc. se describen en porciones relevantes de los siguientes documentos (todos los contenidos se incorporan en la presente para referencia) , los cuales se proporcionan como un ejemplo de los productos y procesos que se utilizan en la etapa de extracción de ADN en el sitio del proceso: • Patente Norteamericana No. 5,973,137 titulada "LO PH RNA ISOLATION REAGENTS, METHOD, AND KIT" • Solicitud de Patente Internacional WO00066267A1 titulada "PREVENTING CROSS-CONTAMINA ION IN A MULTI -WELL PLATE" • Solicitud de Patente Internacional WO00049557A2 titulada "COMPUTER- IMPLEMENTED NUCLEIC ACID ISOLATION METHOD AND APPARATUS" • Solicitud de Patente Internacional WO09938962A3 titulada "COMPOSITION AND METHODS FOR USING A LYSING MATRIX FOR ISOLATING DNA" • Solicitud de Patente Internacional WO09939010A1 titulada "ELUTING REAGENTS, METHODS AND KITS FOR
ISOLATING DNA" • Solicitud de Patente Internacional WO09913976A1 titulada "APPARATUSES AND METHODS FOR ISOLATING NUCLEIC ACID" El equipo incluido con la invención también puede incluir tecnologías existentes, junto con todas las instrucciones necesarias y controles, para permitir que los técnicos de laboratorio realicen en forma experta la purificación del ácido nucleico a partir de la muestra de espécimen. Química Genética Los doctores y pacientes se benefician al tener la porción de química genética (manipulación y amplificación) del proceso de prueba genético realizado en el sitio dentro de un laboratorio clínico en o cerca del establecimiento del cuidado de la salud donde la muestra del paciente se recolecta y extrae (procura) . En la obtención de muestras en el sitio, la extracción y amplificación o algunos otros medios de manipulación genética reducen los riesgos de costos asociados con el embarque de muestras a una ubicación remota y mejora las líneas de tiempo de los resultados. Técnicas de química genérica posibles adecuadas para su uso con la invención incluyen una variedad de procedimientos de PCR comercialmente disponibles, bien conocidos (reacción de cadena de polimerasa) que incluyen: (a) aquellos conocidos por la marca comercial LIGHTCYCLER de Laboratorios Roche (b) aquellos conocidos por el nombre comercial LABMAP de Luminex Corporation; y (c) aquellos conocidos por la marca comercial ESENSOR de Motorota, Inc. Otros procedimientos adecuados incluyen la tecnología de microdisposición comercialmente disponible de una variedad de fuentes que incluyen el sistema conocido por el nombre comercial INFINITI de AutoGenomics , Inc. En una modalidad, la estrategia química de gen preferida emplea un procedimiento sin PCR el cual puede ser más simple de utilizar para operadores. La aplicación de esta química de gen a la invención implica la integración del ensamble de los componentes de reacción, comprendidos del ADN de control de muestra mezclados separadamente con un reactivo maestro en una placa de incubación de micropozos toda dentro de los confines del equipo. Adicionalmente, el sistema emplea el uso del instrumento analítico, un fluorómetro, el cual lleva a cabo la incubación así como servir como la interconexión con el software de control basado en Internet . El uso de esta química de gen incluye, pero no se limita a la detección de datos de prueba genética de una solución de una reacción basada en solución y/o una fluorescencia reportada en un soporte sólido, tal como una microdisposición . En cada caso, los datos creados por esta química de gen son ingresados en el sistema e interpretados después de su transporte a través de la Internet. Otros procedimientos sin PCR adecuados están comercialmente disponibles de Third Wave Technologies, Inc. de Madison, Wisconsin USA bajo el nombre comercial I VADER8 y descritos en las porciones relevantes de los siguientes documentos (todos los contenidos de los cuales se incorporan para referencia) : • Patente Norteamericana 6,214,545 titulada "POLYMORPHISM ANALYSIS BY NUCLEIC ACID STRUCTURE PROBING" • Patente Norteamericana 6,210,880 titulada "POLYMORPHISM ANALYSIS BY NUCLEIC ACID STRUCTURE PROBING WITH STRUCTURE-BRIDGING OLIGONUCLEOTIDES" • Patente Norteamericana 6,194,194 titulada "TARGET- DEPENDENT REACTIONS USING STRUCTURE-BRIDGING
OLIGONUCLEOTIDES" Además de lo siguiente, los técnicos en laboratorio realizan en forma experta la purificación de ácido nucleico de la muestra de espécimen, el equipo proporcionado como parte de la invención también permite que los técnicos en laboratorio realicen las etapas de química genética en su ubicación . Reunión de información genética adicional. Además de los procesos de química genética típicos descritos en lo anterior para la amplificación del gen o algún otro medio de manipulación genética, la invención también puede utilizar cualquiera de una serie de tecnologías analíticas para crear datos de prueba en bruto o no interpretados. Estas tecnologías pueden incluir electroforesis de agarosa y poliacrilamida de gel, electroforesis capilar, dispositivos sensores de fibra óptica, dispositivo de detección de guía de ondas plana, microdisposiciones de ADM, biosensores micromecánicos , sensores con chip sin base en disposición, detectores de fluorescencia de tiempo real, captura de imagen digital, fluorómetros , y similares, todos de acuerdo con los principios conocidos. Se debe observar que la recolección de componentes descrita en lo anterior sólo es una modalidad preferida de la invención, el amplio alcance de la invención incluye cualquier sistema 200 de prueba genética integrado, que incluye (sin limitación) el sistema descrito en la Patente Norteamericana No. 6,054,277 titulada "INTEGRATED MICROCHIP GENETIC TESTING SYSTEM" , todos los contenidos de las cuales se incorporan para referencia.
Equipo Integrado Como se ilustra en las Figuras 3-10, en un aspecto preferido de la invención, un equipo de prueba genética integrado se emplea para organizar y simplificar el aspecto técnico y operacional de las etapas requeridas para realizar la mayoría de los ensayos genéticos moleculares. En términos generales, los componentes primarios de tal modalidad son un paquete especializado que contiene los reactivos y los materiales desechables para realizar una prueba basada en ADN o en ARN. Estas pruebas pueden incluir cualquiera de una serie de alteraciones de secuencia de gen localizadas que incluyen detección de subestaciones nucleótidas a través de la mutación, polimorfismos de nucleótidos sencillos y pequeños borrados o inserciones de nucleótidos. El paquete puede incluir una serie de dispositivos para alojar los diversos reactivos utilizados en cada uno de los procedimientos de prueba que incluyen (sin limitación) : dispositivos para la recolección de especímenes especializados, materiales para el etiquetado de muestras, formas para la requisición de pruebas, y "guías de deslizamiento" especializadas para guiar el procedimiento para la extracción de ácido nucleico y la química de gen. La naturaleza del componente del equipo de prueba permite que se ensamble a partir de una variedad de fuentes de abastecedores y se compile en un sitio sencillo antes de ser embarcado al laboratorio solicitante, o puede ser embarcado directamente a laboratorio realizante y ensamblado rápidamente en el sitio, normalmente al ajustar los componentes respectivos en sus lugares diseñados en la caja del equipo . El equipo también puede incluir un procedimiento detallado manual que combina lo que de otra manera pueden ser protocolos separados en un documento integrado. Este manual de procedimiento puede emplear instrucciones especializadas para comunicar un procedimiento complejo en un recipiente vertical que puede ser seguido por el personal relativamente no entrenado y/o sin experiencia. El manual de procedimiento también puede incluir instrucciones sobre tener acceso y utilizar herramientas electrónicas diversas (tales como aquellas que pueden estar disponibles en un sito web) para simplificar el proceso para hacer cálculos para volúmenes de reactivos, estimar el tiempo, y otros aspectos del procedimiento. El manual de procedimiento también puede incluir formas para reunir información específica del paciente que mejorará el valor del reporte de prueba genético interpretativo . Otra modalidad preferida tiene que ver con la forma de etiquetar componentes elementales en el equipo para el propósito del control de calidad y rastreo de los números de lote de los reactivos y actualizaciones. El etiquetado, junto con el diseño de las pruebas respectivas y materiales, hacen el posible reabastecimiento del equipo a través de un sistema de monitoreo en cadena de suministro electrónicamente registrado. La interpretación del equipo físico con el etiquetado de los componentes elementales y la conexión de los elementos a un suministro electrónico y el sistema de monitoreo de manejo de información todos se pretende para hacer una prueba de calidad más simple y la interpretación médica subsecuente para los resultados de prueba en un reporte para el cuidado del paciente. La alta calidad de los datos generados de la invención se pretende para mejorar la interpretación de los datos de prueba genética y en una serie de reportes. Una modalidad de la invención donde se utiliza como parte de un sistema de prueba genético más comprensivo, donde la invención facilita la extracción del ácido nucleico derivado de la muestra y las etapas de química de gen así como la presentación de los resultados a través de un fluorómetro interconectado con una computadora y conectado a la Internet . La invención también puede utilizarse con un fluorómetro o instrumento bioanalítico similar que genere resultados analizados localmente, es decir, en el sitio, o como parte de un sistema de prueba genético integrado que incluye la transmisión de varios tipos de datos a una computadora remota y base de datos, donde un profesional del cuidado de la salud cualificado proporciona interpretación experta y combinación de los diversos reportes. A través de ese mismo sistema, particularmente un portal de Internet asegurado, la invención se utiliza para monitorear el control de calidad de los resultados de prueba que se producen, para rastrear el inventario de los elementos de equipo, y tener acceso a la información esencial tal como datos de seguridad materiales, almacenaje y actualización de los reactivos. En ese reactivo es posible, pero no se requiere, que el equipo que contenga un dispositivo unido anexo se registre y cierta información sobre los componentes del equipo. Por ejemplo, en una modalidad posible, una EPROM o dispositivo de grabación de datos similar puede recolectar la información sensorial sobre el almacenaje o condición de transporte del equipo durante en el ensamble, embarque o almacenaje, y tal información puede incorporarse en la operación de la invención. Modalidades preferidas de la invención comprenden una caja de equipo de prueba, hecha de papel o plástico, que tiene etiquetado exterior del equipo de prueba genético. El interior de la caja de equipo incluye una serie de compartimientos que contienen cada uno, pero no se limita a, los siguientes componentes de equipo de prueba. Primero, existe un compartimiento, tal como un espacio rectangular, para contener una variedad de materiales desechables utilizados en el procesamiento de la muestra, el ADN extraído, y el establecimiento de la química de gen. Materiales típicos pueden incluir, pero no se limitan a: cajas para puntas de pipeta desechables, pipetas de transferencia, y un suministro de tubos microcentrífugos adicionales. El número de materiales pre-empacados suministrados en proporción al número pretendido de las pruebas en cada equipo. Las cajas de equipo se pueden configurar para tamaños convenientes o lotes de pruebas individuales, pero típicamente son en tamaños de 24, 48 y 60 pruebas. La cubierta interior de la caja de equipo puede tener una lengüeta móvil de material, la cual cuando se despliega sirve como un anaquel sobre el cual se soporte el manual de procedimiento. La lengüeta de material puede sujetarse a la cubierta interior en un número de formas, pero puede incluir una lengüeta unida por medio de un sujetador de gancho y bucle o adhesivo reutilizable, o puede pre-cortarse para permitir que se sujete o simplemente se perfore fuera del material de cubierta. Un segundo compartimiento en la caja de equipo contiene una serie variable de guías de deslizamiento especializadas. En una modalidad, existen dos guías de deslizamiento separadas, una para las etapas operacionales de la extracción de ácido nucleico, y una para el ensamble de reacciones de química de gen. Las guías de deslizamiento se construyen de cualquier material (tal como papel o plástico o equivalente) y en su forma más básica se comprenden de un soporte rectangular en orificios en una cara en la cual se colocan los tubos para contener la muestra o muestras en las diversas etapas de su procesamiento. El diseño de las guías de deslizamiento es tal que puede utilizarse dentro del espacio de la caja de equipo más grande, o removerse y utilizarse como un elemento separado. Los tamaños de los orificios son importantes en el diseño para contener tipos específicos de tubos, es decir, tubos de vacío de vidrio para recolección de sangre, tubos microcentrífugos para procesamiento de muestras, etc. La colocación de los orificios es importante para el uso de un instrumento de pipeta de multicanal, de manera que la distancia de centro a centro entre los orificios corresponde a la misma entre las dos puntas de pipeta adyacentes. La distancia entre los orificios adyacentes en esta dirección se refiere a la distancia entre las hileras adyacentes de orificios en una segunda dimensión. Esta distancia interhilera es una característica de diseño para permitir que las partes superiores de ajuste de los tubos no traslapen y hagan más fácil la remoción de los tubos individuales de la guía de deslizamiento. Otras características del diseño general se describen en las guías de deslizamiento específicas que son parte de la invención.
Otro componente específico es una guía de deslizamiento diseñada para simplificar las etapas de operación en extraer en ADN de una muestra de sangre por medio de una técnica referida como columna de matriz de captura. El diseño básico de la guía de deslizamiento pone una serie de tubos en hileras verticalmente orientadas con el intento de procesar muestras individuales horizontalmente a través de las hileras. Cada hilera tiene orificios que contienen la serie de tubos para el procedimiento de extracción de columna de matriz de captura, donde cada hilera se pretende para una etapa separada en el procedimiento técnico. La guía de deslizamiento puede modificarse para acomodar varios sistemas de extracción de fabricantes. Una modalidad preferida es aquella que se diseña para el sistema de extracción de Gentra System, Inc. conocido por el nombre comercial GENERATION CAPTURE COLUMNS SYSTEM. En este caso, la primera hilera, lado izquierdo de la guía de deslizamiento, la cual puede etiquetarse como "Muestras de Paciente" , contiene un conjunto de 8 tubos de sangre al vacío de tamaño adulto estándares. La segunda hilera se diseña para los tubos de columna del sistema de extracción y se etiqueta como "Capa de leucocitos" . Una tercera hilera contiene también un conjunto de tubos de columna de sistema de extracción y se etiqueta como "lavado" . Una cuarta hiera contiene otro conjunto de tubos y se etiquetan como "Elusión y Lavado" . Una
¿.i - rritfíiÉÉÉftíir quinta hiera y final contiene un conjunto de tubos microcentrífugos de 1.5 mL estándares y se etiqueta como "Elusión y ADN" . Como se describe en lo anterior, el espacio entre las salidas de tubos y entre los orificios de tubos individuales dentro de cada hilera se establece para simplificar el procesamiento de los especímenes en una orientación de izquierda a derecha de acuerdo con las instrucciones en el libro de protocolos. En la parte superior de la guía de deslizamiento se encuentran dos orificios adicionales para poner las soluciones respectivas de "Lavado" y "Elusión" que son agregadas a los tubos en las salidas respectivas . Otro componente es una guía de deslizamiento de mezclado. Una modalidad de la guía de deslizamiento de mezclado es una caja de cartón rectangular de dimensiones apropiadas de orificios perforados en la cara superior en un modelo que sirve para satisfacer las funciones listadas en lo siguiente. Otra modalidad es una placa de cara impresa, hecha de papel, plástico u otro material impreso que subyace una guía de deslizamiento de plástico o de papel aislada o no aislada con una matriz de orificios correctamente separados y dimensionados o con sólo los orificios específicos necesarios para la función del dispositivo. Esta guía de deslizamiento se diseña para simplificar las etapas operaciones en la preparación de la mezcla o mezclas maestras y las mezclas de ADN de control que son reactivos esenciales en el procedimiento sin PCR preferido comercialmente disponible de Third Wave Technologies, Inc. of Madison USA bajo el nombre comercial I VADER. El diseño básico de la guía de deslizamiento de mezclado por una secuencia de los reactivos que comprende una mezcla maestra en una serie, donde cada tubo reactivo secuencial, y el volumen apropiado del reactivo de ese tubo se agrega al último tubo en esa serie que se etiqueta, y comprende una mezcla maestra de ese lote particular de pruebas. Cada una de la serie de mezcla maestra de tubo se orienta horizontalmente a través de la guía de deslizamiento, donde cada uno de los tubos en esa serie tiene una tapa codificada con color. La codificación con color de las tapas corresponde a la codificación de color y etiquetado sobre la guía de deslizamiento. En un ejemplo, existen 5 reactivos que forman la mezcla maestra. Estos reactivos se colocan en los 5 tubos etiquetados como 1, 2, 3, 4, 5. Con los volúmenes calculados de cada reactivo necesarios para realizar un lote de pruebas, el ensamble de la mezcla maestra de lote implicará la primera adición de reactivo 1 (tubo 1) al tubo de mezcla maestra. En segundo lugar, el volumen del reactivo 2 (tubo 2) se agrega al tubo de mezcla maestra; después 3 (tubo 3) en el tubo de mezcla maestra, entonces 4 y 5 de la misma forma. El proceso para agregar cada reactivo secuencial a un tubo de mezcla maestra sencillo se hace más simple al utilizar etiquetas codificadas con color en la guía de deslizamiento misma y en las partes superiores de los tubos con sombreado graduado de un color sencillo. Se prefiere que la serie de orificios que contiene los reactivos se combine en un reactivo común y se etiqueten con colores en un modelo graduado de sombreado. De este modo, la combinación de colores más claros o más oscuros se agrega al final al color más claro o más oscuro etiquetado en la serie. En una forma similar, la orientación de los tubos de control de ADN y la colocación de estos controles en la guía de deslizamiento corresponde a la adición secuencial de estos reactivos a la placa de reacción en una orientación similar, y con el espacio entre estos tubos de control y la guía de deslizamiento para acomodar la distancia de centro a centro entre las puntas adyacentes en un dispositivo de pipeta multicanal. El diseño de la guía de deslizamiento de mezclado, considerando la colocación de los tubos respectivos, el etiquetado de aquellos tubos y su orientación dentro de la guía de deslizamiento como un dispositivo autónomo en el contexto del equipo completo se refiere a un procedimiento operacional simple en el manual de procedimiento del equipo discutido en mayor detalle en lo siguiente. Adicionalmente , la determinación de los volúmenes apropiados del reactivo que se requieren para un lote particular de mezcla maestra para un rendimiento de un lote de pruebas genéticas también se enlaza a un programa basado en red. Un tercer componente del equipo de prueba genético es la placa de reacción. La placa de reacción es el punto donde las muestras de ADN, extraídas como se describe en lo anterior, y el volumen de prueba sencillo de la mezcla maestra del INVADE preferida, como se ensamblan en la guía de deslizamiento de mezcla, así como otros materiales agregados opcionales comprenden el equipo de reacciones de prueba individuales para una prueba genética dada o, cuando se multiplexan juntas, las pruebas genéticas múltiples. La combinación de los diversos volúmenes de la muestra y los reactivos en pozos de reacción específicos en la placa de reacción puede ser difícil debido a que requiere el transbasado de pequeños volúmenes de los diversos tubos dimensionados utilizados en la extracción de ADN y la mezcla maestra de INVADER en muy pequeños pozos y particularmente colocados manualmente o con dispositivos de transbasado automatizados, pero manualmente manejados. Para este fin, la invención también puede incluir un dispositivo en forma de una hoja plana de papel, plástico o materiales similares que contiene una serie de orificios pequeños que corresponden a los orificios subyacentes en la placa de reacción, dentro de la cual muestras y controles individuales y de componente de reacción específico se agregan . En una modalidad, una tarjeta de papel laminada de mylar de dimensión C x D se etiqueta en un lado con los números y letras correspondientes al tipo de reacción, tal como la reacción química del gen para el tipo silvestre o alelo genético normal de un marcador genético particular. El lado opuesto es etiquetado para el alelo genético mutante o alternativo para el mismo marcador genético. Por lo tanto, para realizar la reacción química de gen deseada para un alelo específico, el operador solamente selecciona el lado apropiado de la guía y coloca ese lado boca arriba contra un borde particular de la placa de reacción subyacente. Los orificios en la guía entonces permiten la alineación de los pozos para la restitución de cada una de las muestras respectivas para esa reacción. Cuando el lado opuesto de la guía se utiliza, los orificios entonces se alinean a los pozos diseñados para las reacciones alternativas. En este dispositivo, el operador es auxiliado para evitar la colocación de la muestra errónea o reactivo en el pozo de reacción erróneo. Otro componente de la invención es el manual de procedimiento que describe e ilustra cada operación calculada y manual implicada en el desempeño para una prueba genética específica que comienza con la obtención de la muestra y continúa a través de la etapa final de cómo activar el portal de red para la transmisión de los resultados para el análisis de reacciones genéticas. El manual de procedimiento se diseña para hacer más simple el desempeño de las operaciones completas así como individuales requeridas para la prueba genética. El manual integra operaciones requeridas disparejas de diferentes productos comerciales de vendedores en un documento sencillo. El manual permite que el operador con experiencia aunque ocasional de estas pruebas genéticas, nuevos resultados analíticos a partir del sistema de prueba genético comparable con aquellos obtenidos por un operador experto de estas pruebas genéticas. Dentro del diseño del equipo completo, el manual puede sujetarse por cualquier método conveniente a la cubierta interior de la caja del equipo. El equipo y el manual se diseñan de manera que el libro pueda utilizarse ya sea en un soporte sobre la cubierta interior o como un despliegue vertical independiente del libro, utilizando la base de papel incluida que sostiene las dos cubiertas en un apoyo triangular para el uso superior de una banca o tabla. En general, existirán varias versiones del manual basado en la prueba genética específica a realizarse y los productos comerciales utilizados. La organización de cada versión sigue un formato mediante el cual cada etapa en el procedimiento se detalla en una sola página, típicamente en el lado izquierdo del formato de libro abierto de dos páginas. Cada etapa operacional también presenta una ilustración sencilla o multiplexada en la página opuesta. Una característica del manual es la barra de guía de procedimiento. La barra de guía de procedimiento consiste de una lista completa de las etapas operacionales a través de la parte superior del formato de dos páginas opuestas con una ilustración de una barra deslizante o un equipo de puntero delantero que guía al usuario en cuanto a las etapas secuenciales en el protocolo completo, junto con los detalles de una etapa operacional, para cada formato de dos páginas. La etapa particular que se detalla en ese juego de páginas se resalta en la barra de guía de procedimiento, utilizando la técnica ilustrativa de ampliar el texto en esa posición en la barra de guía con una fuente más grande o más negrita. Como se ilustra en la Figura 11, además de las instrucciones detalladas para el protocolo de prueba, el manual también puede describir el uso de herramientas basadas en red que pueden complementar el protocolo de prueba específico. Estas incluyen un despliegue de página de red sencillo que lista los volúmenes respectivos de cada uno de los reactivos que forman las mezclas requeridas. La invención incluye programar la página web de manera que el operador necesite sólo ingresar el número de muestras de prueba pretendidos para una corrida de lote particular del procedimiento. El programa calcula los volúmenes de cada reactivo necesarios para ensamblar la mezcla maestra. Como se ilustra en la Figura 13, otra herramienta basada en red es un despliegue tubular de campos de datos que contienen información sobre un paciente, su historial médico, información pertinente sobre el historial genético y otras demografías únicas que ayudan en la interpretación de los datos genéticos creados en el proceso de prueba. Este aspecto de la invención hace más simple el proceso de ingresar datos demográficos del paciente, esenciales para la precisión de la prueba de diagnóstico. Esto puede enlazarse a una base de datos genética de referencia. En una modalidad, la información ingresada en los campos de datos seleccionados, llevará a un disparo de una clasificación y función de selección de información de referencia a partir de la base de datos genética. Un componente adicional del equipo es un teclado de orden, una herramienta conveniente y simple mediante la cual los médicos y pacientes pueden proporcionar información que subsecuentemente se ingresará en las herramientas basadas en red. Una modalidad de esta parte de la invención es la lista de preguntas pertinentes a una selección de pruebas genéticas, que proporcionan datos demográficos y médicos esenciales sobre el paciente a probarse. Cuando la información a partir del teclado de orden se ingresa en la herramienta basada en red, la base de datos genética se dispara. Una característica adicional del teclado de orden es la presentación del requerimiento de que cada prueba genética utilizada por paciente pueda "ordenarse" por un médico autorizado. El teclado de orden proporciona un medio conveniente para satisfacer este reglamento de cumplimiento. Otro espacio interior del equipo puede llenarse con un material aislante tal como celulosa, plástico u otro material para el propósito de rodear los tubos reactivos y mantener una temperatura más fría, normal o calentada. Recolección de Datos Después de que se generan los datos genéticos no interpretados o en bruto de cualquiera de las mejoras necesarias para incrementar la claridad, entonces se reúnen en la ubicación remota en cualquier forma conveniente mediante el sistema 300 de recolección de datos. Además de los datos clínicos científicos, el sistema 300 de recolección de datos también puede suministrarse de preferencia o reunir datos demográficos relevantes sobre el paciente. Basándose en la prueba genética realizada, el sistema 300 de recolección de datos reúne a partir de la ubicación remota, al grado disponible, los datos demográficos del paciente que mejoran la interpretación de los datos analíticos reunidos en el sitio remoto, analizados en el sistema 600 de análisis/interpretación de datos centrales, y/o informado en forma de datos 700 de reporte. Los datos demográficos relevantes sobre el reporte del paciente pueden consistir de, pero no se limitan a, identificador del paciente, genero, edad, historial clínico, información de facturación y otra información correlativa sobre el paciente que incluye identificadores escritos o numéricos, caracterizaciones físicas actuales e históricas del estado de salud del paciente, examen de laboratorio pasado, físico o estudios especializados y comentarios de profesionales médicos calificados. Un aspecto de esta invención es que los datos demográficos del paciente pueden analizarse, extraerse o en cierta forma derivarse de las bases de datos electrónicas en o asociadas con el sitio donde la interfaz del paciente ocurre o en el sitio donde los aspectos técnicos de la prueba se realizan. Este proceso de derivar información demográfica del paciente puede implicar sistemas de información fuera del sistema . Adicionalmente , la información demográfica del paciente puede ingresarse en el sistema mediante el médico, enfermera o técnico de laboratorio basada en las respuestas proporcionadas en el "Teclado de Solicitud de Prueba Genética" . El Teclado de Solicitud de Prueba Genética es un medio para transcribir convenientemente información pertinente a la interpretación de las pruebas genéticas en el sistema. La información recolectada varía para cada prueba, pero puede incluir hechos tales como la fecha de nacimiento, género, condiciones médicas listadas, respuestas a preguntas específicas relevantes a la prueba particular a la mano, y cualquiera de los datos de laboratorio adicionales que puedan preceder la aplicación de la prueba genética. Para una sencilla o combinación de pruebas ofrecidas, el teclado de solicitud de prueba genética se hace a la medida para incluir preguntas y datos demográficos pertinentes a la interpretación de esa selección de pruebas. Dentro del sistema la modalidad preferida para reunir datos demográficos es una hoja de propagación simple con campos que permiten la entrada de las respuestas a las preguntas sobre el Teclado de Solicitud de Prueba Genética. Esto puede implicar la entrada de datos mediante cualquier técnica adecuada, tal como comando de voz, mecanografía, pantalla táctil, mediante la selección de botones electrónicos o menús . Los datos demográficos del paciente pueden utilizarse en cualquiera de las siguientes formas. Primero, los datos pueden utilizarse para crear un número de identificación de prueba que enlaza un cierto paciente con sus resultados analíticos respectivos. En segundo lugar, la selección de datos demográficos puede utilizarse para clasificar la información interpretativa con base en los datos 650 experta. En tercer lugar, los datos pueden utilizarse para organizar la colocación de muestras sobre la placa de reacción. La modalidad preferida para el sistema de recolección de datos utiliza técnicas de trabajo en red por computadora y sistemas para reunir electrónicamente datos con tan poca implicación humana como sea posible. La derivación de los datos analíticos implica la creación de una interfaz de software en una fuente de datos análoga a través de una computadora conectada la cual a su vez se conecta a un servidor central en un sitio distante al laboratorio remoto a través de la Internet. A través de esta interfaz, el sistema puede dirigir el laboratorio remoto sin la ayuda de acciones del operador. Una modalidad de la invención incluye el calentamiento del fluorómetro y la capacidad de dirigir ese instrumento para determinar si una incubación de la placa de reacción está próxima. Esto se logra por medio de un software derivado "scout" que pregunta al instrumento por una variedad de sus funciones. El software permite la sensación periódica de la incubación y la lectura subsecuente de la placa de reacción para determinar si la operación está completa o incompleta. El software interpreta el control en cada placa de reacción para determinar si su nivel adecuado de señal de fluorescencia se había creado. Si la reacción está completa, entonces el sistema impulsa al intérprete a leer la placa, de otra manera la placa se regresa al modo de incubación, y el proceso se repite posteriormente. El software se diseña para controlar las operaciones de ensayo tal como el control de las fuentes de calentamiento, el movimiento mecánico de la placa y/o el portaplaca, la agitación mecánica y las reacciones y la operación de las funciones de lectura de la máquina. La interfaz también permite adquirir y procesar los resultados numéricos después de que se lee un lote de pruebas . Las capacidades para determinar qué información reunir y cómo se reúne tal información mediante el sistema 300 de recolección de datos es una modalidad importante de la invención . Verificación de los Datos de Prueba Genética Además de reunir datos en la ubicación remota, y dependiendo de las preferencias y capacidades de la ubicación remota, el sistema 300 de recolección de datos también puede incluir la capacidad de proporcionar representaciones matemáticas y transformaciones de los datos en grupo y otros, para el control de calidad u otros propósitos antes de la transmisión a la ubicación central. Específicamente, el sistema 300 de recolección de datos puede realizar automáticamente una revisión preliminar de los datos reunidos para determinar la existencia de información necesaria para que la ubicación central complete la prueba genética y genere reportes útiles y otra retroalimentación . Si tal revisión determina que datos insuficientes o inconsistentes se han recolectado, el sistema 300 de recolección de datos genera un reporte para que el usuario de ubicación remota identifique tales cuestiones junto con las recomendaciones para corregir el problema. Además de ser localizadas en el sistema 300 de recolección de datos, tales capacidades también pueden proporcionarse en el sistema 600 de análisis/interpretación de datos central . La invención puede incluir verificación del término de los datos de prueba genética amplificados producidos en el sitio, contra emisión de tales datos e información demográfica del paciente específica a través de un sistema de hardware o software de propiedad a un cúmulo central de expertos en diagnosis y genética. Esto mejora la calidad y el valor de los resultados de prueba y la información proporcionada por el doctor y el paciente. Una modalidad posible de este aspecto del sistema comprende la generación de un correo electrónico o apunte de correo de voz al experto diseñado que informa que los resultados de prueba están disponibles para su visualización. Este apunte puede girarse automáticamente cuando un lote de reacciones de prueba se recibe completamente de uno de los sitios remotos conectados. Otra modalidad opcional comprende dirigir los datos de prueba a uno de cualquier número de intérpretes expertos diseñados, de los cuales cada uno puede impulsarse a leer los resultados de prueba asignados a los mismos. Preparación de los Datos de Prueba Genética para la Transmisión Después de generar y verificar los datos de prueba genéticos, el sistema 300 de recolección de datos prepara los datos de prueba genéticos para la transmisión al sistema 600 de análisis/interpretación de datos central para interpretaciones y reportes. Dependiendo de 1) preferencias o capacidades de la ubicación remota, 2) el tipo de datos de prueba genética que se transmiten, y 3) el sistema de transmisión a utilizarse, la preparación de los datos de prueba genéticos mediante el sistema 300 de recolección de datos para su transmisión puede tomar formas alternativas. Una alternativa es que el sistema 300 de recolección de datos enmascare toda la información que identifica al paciente que pueda utilizarse para identificar el paciente, la cual es el contrario a los requerimientos de privacía deseados u obligados, a partir de otros datos relacionados con la prueba genética del paciente. Bajo esta alternativa, la información transmitida al sistema 600 de análisis/interpretación de datos central no incluye ninguna información que pueda identificar al paciente. Cuando las interpretaciones y reportes (descritos en lo siguiente) se regresan del sistema 600 de análisis/interpretación de datos central, el sistema 300 de recolección de datos en la ubicación remota puede entonces correlacionar los datos que identifican los datos de un paciente con el resultado de prueba en el sitio remoto. De esta manera, ninguna prueba genética o datos demográficos positivamente enlazados a un paciente nombrado jamás sale del laboratorio clínico local. Esta disposición incrementa ampliamente la naturaleza privada de todo el procedimiento de prueba genético remoto. Otra alternativa es que el sistema 300 de recolección de datos separe los datos en dos archivos separados que puedan transmitirse en forma separada. Uno de los archivos puede incluir información sobre el paciente que no se ve generalmente como confidencial, tal como el nombre del paciente, dirección, trabajo, edad, sexo, peso e información del pagador de tercera parte, mientras el otro archivo puede incluir datos del paciente que sean confidenciales tal como los datos de prueba genética e historial médico. El archivo que contiene la información confidencial no incluye ninguna información que identifique al paciente. Después de que se separan los datos, los dos archivos de información pueden transmitirse separadamente, incluyendo la transmisión de información a través de diferentes modalidades de transmisión y en diferentes momentos. Con la recepción de los dos archivos, el sistema 600 de análisis/interpretación de datos central entonces puede correlacionar los dos archivos, el sistema 600 de análisis/interpretación de datos central puede entonces correlacionar los dos archivos para realizar las interpretaciones requeridas y el análisis necesario para generar los reportes (descritos en lo siguiente) . Bajo esta alternativa, el sistema 600 de análisis/interpretación de datos central tiene toda la información pertinente sobre el paciente, ninguna prueba genética u otros datos confidenciales sobre un paciente que puedan identificar al paciente que siempre se transmiten. Otra alternativa es que el sistema 300 de recolección de datos encripte, utilice cualquier tecnología de encriptación conveniente, cualquier porción de la información a transmitirse. La transmisión encriptada se descifra mediante el sistema 600 de análisis/interpretación con la recepción. Cualquiera o todas estas alternativas de preparación de datos pueden utilizarse en cualquier combinación deseada para asegurar la seguridad, transmisión segura y confidencial de los datos de prueba genética y otra información sobre la ubicación remota al sistema 600 de análisis/interpretación . Transmisión de los Datos de Prueba Genética Los datos en bruto y no interpretados, y posiblemente encriptados entonces se transmiten, ya sea automáticamente o iniciados por un operador, o un sistema 600 de análisis/interpretación de datos central, el cual puede estar en una ubicación diferente del laboratorio clínico que realiza los procesos de prueba descritos en lo anterior. Esta transmisión puede lograrse utilizando cualquier esquema de transmisión de datos conveniente. En una modalidad preferida, un portal 400 de Internet remoto, seguro se proporciona, y se accesa desde la ubicación clínica. En otra modalidad preferida, la arquitectura del proveedor de servicio de aplicación convencional se utiliza por el sistema 600 de análisis/interpretación de datos central para dar servicio a una aplicación 400 que se ejecuta en el sistema 300 de recolección de datos clínicos. Independiente del esquema de transmisión de datos seleccionado, las funciones de este componente del sistema incluyen la captura distinta de los datos analíticos en bruto y no interpretados y los datos demográficos del paciente pertinentes. La transmisión, interpretación de procesamiento y reporte de esos datos, incluyendo mantenimiento de cada tipo de datos en una forma segura y confidencial es una modalidad importante de la invención. La Figura 12 muestra una modalidad de la invención, en la cual la información de prueba genética se transmite sobre la Internet como un ejemplo no limitante de una red computarizada . Interpretación de Datos Los expertos médicos y genéticos residentes en una ubicación central leen e interpretan los datos genéticos transmitidos desde ubicaciones remotas y determina el perfil genético del paciente. Además, la información demográfica sobre el paciente proporcionada con los datos genéticos mejora ampliamente la capacidad del médico y los expertos genéticos residentes en una ubicación central para proporcionar un consejo útil adicional en los reportes al profesional clínico (médico) y al paciente como se discute en lo siguiente. Una vez que se han interpretado los datos, una serie de reportes 700 se generan y se transmiten en forma segura nuevamente a la clínica original. Aunque cualquier esquema de transmisión de datos secundario pueda utilizarse, el procedimiento preferido es utilizar el mismo esquema de transmisión de datos como se utiliza para transmitir los datos desde el laboratorio clínico original hasta la instalación de interpretación de datos central, es decir, un esquema de comunicación de dos vías. Contenidos típicos de los reportes incluyen las medidas analíticas de las pruebas genéticas mismas, datos de reintegración de seguro (por ejemplo, CPT recomendado que codifica los procedimientos que se han realizado) ; y el consejo genético. En una modalidad preferida, un reporte técnico dirigido al profesional clínico (médico) , y un reporte no técnico separado dirigido al paciente, se incluyen, el sistema puede identificar problemas técnicos en el rendimiento de las etapas de prueba hechas en la ubicación remota que requiere muestras agregadas o etapas para asegurar un resultado de prueba de calidad. Tales problemas pueden entonces identificarse en la ubicación remota de manera que las acciones correctivas puedan tomarse. Otro aspecto de la invención es la forma en la cual la información adicional derivada de la literatura médica y científica se incorpora en la construcción de interpretaciones hechas a la medida y comentarios. El intérprete experto de estas pruebas confía todo o en parte en una base de datos del sistema experto integral, que contiene grandes cantidades de información prescrita que pertenecen a varios aspectos clínicos y patológicos de la condición que se prueba. El sistema experto es parte de la invención y se describe en detalle en lo siguiente. El sistema experto es integral al sistema de prueba genético. En términos generales, el sistema experto es una base de datos electrónica construida a partir de uno o más de una variedad de productos de software comercialmente disponibles. La base de datos se deriva de la revisión manual y automatizada de la literatura médica y científica hecha disponible a partir de la variedad de fuentes de búsqueda de información pública y basada en suscripción. La base de datos recolecta información de las diversas fuentes basándose en las palabras claves prescritas que son específicas a la enfermedad, prueba y condición clínica. La clase de base de datos se modifica de acuerdo con los resultados obtenidos de una prueba de paciente particular, y en combinación con la información demográfica proporcionada. Por lo tanto, el sistema experto contiene información en exceso de lo que se necesita para cualquier muestra de paciente, y utiliza los resultados específicos, transmitidos desde el laboratorio remoto para iniciar una clase de referencias pertinentes y comentarios que a su vez se presenta al intérprete experto. El sistema experto integra otros aspectos del sistema en los puntos que implica la clasificación de datos demográficos y analíticos del paciente. La interfaz implica el inicio de una clase primaria de comentarios pertinentes basados en el resultado analítico específico de un paciente. La clasificación primera deriva, desde un gran conjunto de datos, un subconjunto de información tal como el riesgo y opciones terapéuticas que se basa en los resultados específicos de prueba de gen. Cuando se proporcionan, los datos demográficos, incluyendo información tal como el género, edad, medicaciones y condiciones médicas preexistentes, inicia las clasificaciones subsecuentes de la base de datos. Las clases subsecuentes además reducen el conjunto de comentarios seleccionados y referencias a aquellos pertinentes de todas las condiciones de datos demográficos y analíticos proporcionadas. El resultado es un conjunto marcadamente reducido de interpretaciones prescritas y comentarios que el experto entonces puede utilizar en la creación del reporte de prueba genética acostumbrado. El sistema 650 experto, el cual es un subsistema en el sistema completo, contiene entradas de la literatura médica derivadas de las fuentes públicas y comerciales (tal como Medline, PubMed, Compendex, GeneBank, www.genetest.com y www.webmd.com) . A partir de las búsquedas realizadas dentro de estas fuentes, el sistema experto resta la información seleccionada sobre una enfermedad particular o condición genética. El sistema implica la asignación de varias categorías de los datos derivados que se utilizan en la función de clasificación. Tales categorías incluyen, pero no se limitan a la asociación de la enfermedad con un resultado genético particular, cálculos de riesgo sobre una enfermedad dada, un cierto resultado de prueba demográfico analítico, y opciones para terapia.