AMBROXOL PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN EN LA FARINGE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención es concerniente con el uso de ambroxol (trans-4- (2-amino-3r 5-dibromobencilamino) -ciclohexanol) y las sales aceptables farmacológicamente del mismo para preparar un composición farmacéutica para el tratamiento de inflamación en la faringe.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antiiinflamatorios para aliviar el dolor en la faringe frecuentemente tienen la desventaja de efectos secundarios, por ejemplo en forma de alteraciones gastrointestinales, alergias e irritaciones locales en el caso de preparaciones tópicas. Ningún efecto antiinflamatorio en la faringe es conocido al utilizar composiciones farmacéuticas que contienen exclusivamente anestésicos locales convencionales como ingredientes activos como lidocaina y benzocaina. Ha sido documentado preclinica y clínicamente que el ambroxol tiene un efecto anestésico local y alivio del dolor claro. El efecto in vitro sobre la liberación y síntesis de citosinas involucradas en enfermedades inflamatorias del sistema broncopulmonar es descrito en la técnica previa. Hay muchos casos en donde sustancias que han mostrado un efecto antiinflamatorio particular in vitro pero Ref.: 150583 no muestran el efecto in vivo. El ambroxol ha mostrado disminuir la secreción de interleucina-2 (IL-2) e interferón-? (INF-?) mediante células de lavado broncoalveolar y células mononucleares de sangre periféricas estimuladas con fitemaglutina (Pfeifer S, Zissel G, Kienst , Muller-Quernheim J. Eur J Med Res 1997; 129-132) . IL-2 y INF-? juegan un papel en el curso de la inflamación crónica en la región broncoalveolar. En un estudio adicional, se ha encontrado que el ambroxol inhibe la producción de las citosinas de IL-1 y el factor de necrosis de tumor (TNF-a) en células mononucleares humanas estimuladas con lipopolisacárido (Bianchi M, Mantovani A, Erroi A, Dinarello CA, Ghezi P. Agents Actions 1990; 31: 275-27) . IL-1 y TNF-a son mediadores inflamatorios asociados con los daños pulmonares y fibrosis de pulmón. Los efectos vistos en los estudios mencionados anteriormente fueron interpretados como un efecto antiinflamatorio del ambroxol. Sin embargo, estos resultados son contradictorios a los hallazgos in vitro de otros autores, que afirman que el ambroxol parece mejorar las respuestas inflamatorias por medio del desplazamiento del equilibrio local de la dominancia del IL-10 inflamatorio e IL-12 antiinflamatorio a IL-12 (Aihara M, Dobashi K, Akiyama M, Naruse I, Nakazawa T, Mori M. Respiration 2000; 67: 662-671) . Hay otros ejemplos que demuestran que un efecto in vitro sobre la regulación de citosina no se correlaciona con los efectos observados in vivo. Por ejemplo, los NSAID, tales como cetoprofén, se encontraron que inducen la liberación de TNF inflamatorio in vitro, pero de otra manera demostraron •eficacia clínica como compuestos anti-ir.flamatorios (Ghezzi P, Melillo G, Meazza C, Sacco S, Pellegrini L, Asti C, Porzio S, Marullo A, Sabbatini V, Caselli G, Bertini R. J Pharmacol Exp Ther 1998: 287: 969-974). Ninguna correlación definida se podría tampoco hacer entre datos de animales antiinflamatorios in ' vivo y en la inhibición in vitro de lipoxigenasa/ciclogenasa de compuestos tales como isoflavonas (Montandon JB, Zijlstra FJ, Wilson JH, Grandjean EM, Cicurel L, Int J Tissue React 1989; 11: 107-112) . El objetivo de la presente invención es preparar una sustancia activa bien tolerada para el tratamiento de la inflamación en la faringe.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que, cuando se administra localmente, el ambroxol . tiene un efecto antiinflamatorio sobre la mucosa faríngea. Por consiguiente, la invención es concerniente con el uso de ambroxol ó una de las sales aceptables farmacológicamente del mismo' para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento local de inflamación en la faringe. La invención es concerniente además con el uso de una composición farmacéutica que contiene ambroxol para preparar un medicamento para tratamiento local de inflamación en la faringe. Preferiblemente,, la invención es concerniente con el uso de una composición farmacéutica, en donde la única dosis contiene 15 a 50 mg de ambroxol , preferiblemente en forma de su sal de clorhidrato, más preferiblemente 20 mg de clorhidrato de ambroxol. Más preferiblemente, la invención es concerniente con el uso de una formulación sólida, succionable ó que se disuelve lentamente de una composición farmacéutica, preferiblemente con el uso de trociscos. Particularmente preferido es el uso de una formulación liquida de - una composición farmacéutica en forma de una atomización ó gárgara. Además, particularmente preferido es el uso de una composición farmacéutica que consiste de clorhidrato de ambroxol, un aromatizante, un lubricante, un material de matriz, un agente endulzante y un polietilenglicol . La invención es concerniente además con el uso de una tableta succionable que contiene ambroxol a base de alcoholes de azúcar como el material de matriz, en donde contiene un silicato estrati icado aceptable farmacéuticamente y un polietilenglicol, opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticos, agentes saborizantes ó aromatizantes para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamación en la faringe. La invención es concerniente además con el uso de ambroxol para preparar una composición farmacéutica para la reducción de enrojecimiento en la garganta asociada con la faringitis .. La invención es concerniente además con el uso de una composición farmacéutica para preparar un medicamento para la reducción de enrojecimiento en la garganta asociada con la faringitis. Ácidos apropiados para formar sales de ambroxol incluyen por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malonico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico y metal sulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico. La actividad de ambroxol de acuerdo con la invención se propone ser ilustrada por los siguientes tres ¦ ejemplos de estudios clínicos que investigan 1. el efecto inflamatorio de trociscos de ambroxol mediante medición deL síntoma de enrojecimiento y 2. la eficacia y tolerabilidad de los trociscos de ambroxol en relación con el placebo para aliviar los síntomas de la garganta ulcerada de intensidad por lo menos moderadamente severa en pacientes que sufren de catarro oro-farlngeo acompañado por dolor. Los ejemplos se proponen solamente ilustrar la invención y no para ser considerados como limitantes. El primer estudio fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, prospectivo, de múltiples centros que involucraba dos días de tratamiento con hasta seis trociscos que contienen 20 mg de clorhidrato de ambroxol/dia . Además del punto final primario, el dolor, que era reducido estadísticamente de manera significativa, también la determinación del enro ecimiento de la mucosa faríngea fue determinado en la referencia en el día dos. 109 pacientes fueron tratados con ambroxol y 109 pacientes con placebo. En la referencia no hubo diferencia entre el grupo de tratamiento activo y placebo; en la visita dos (después de dos días de tratamiento) , en contraste, hubo menos enrojecimiento en el grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo (valor p: 0.026) para trociscos de ambroxol contra placebo. Otros dos estudios clínicos confirmatorios fueron llevados a cabo para investigar la eficacia y tolerabilidad de los trociscos de ambroxol a dosis de 20 mg de clorhidrato de ambroxol en relación con el placebo en la misma indicación como en el primer estudio. El diseño fue similar para ambos estudios: estudios doble ciego, aleatorizados, controlados, por placebo, prospectivos, de múltiples centros, que involucran tres dias de tratamiento con hasta seis trociscos que contienen 20 mg de clorhidrato de ambroxol/dia . En un estudio, 111 pacientes fueron tratados con trociscos de 20 mg de ambroxol mientras que 108 pacientes fueron tratados con placebo. En la visita uno, no hubo ninguna diferencia entre el tratamiento activo y el placebo; en la visita dos (esto es, después de tres dias de tratamiento) , en contraste, hubo menos enrojecimiento en el grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo (valor p: 0.010) . En el otro estudio, 128 pacientes fueron tratados con trociscos -de ambroxol (20 mg) mientras que 127 pacientes fueron tratados con placebo. Los resultados con respecto a enrojecimiento fueron similares a aquel del primer estudio. En la visita dos hubo menos enrojecimiento en el grupo de tratamiento activo en comparación con el grupo de placebo (valor de p: 0.009) . Como resultado de los tres estudios clínicos confirmatorios, la eficacia de los trociscos de ambroxol (20 mg) ha sido documentada con respecto al alivio del dolor en la garganta ulcerada y disminución del enrojecimiento de la mucosa faríngea. El dolor y enrojecimiento son dos síntomas principales de la inflamación. Aunque el alivio del dolor podría por lo menos parcialmente ser considerado como el efecto anestésico local de ambroxol, mediante la disminución del enrojecimiento, se probó que los trociscos de ambroxol claramente tienen la característica de propiedades anti-inflamatorias clínicamente, en la garganta ulcerada. Esto no había sido demostrado por la sustancia ambroxol antes. La figura 1 muestra el porcentaje de pacientes en relación con el enrojecimiento de la garganta para todos los tres estudios. El ambroxol puede ser usado por sí mismo ó combinado con otras sustancias farmacológicamente activas. Puede ser aplicado en cualquiera de las formas de preparación que son apropiadas para uso local. Las preparaciones apropiadas para succionar ó para disolución lenta en la boca incluyen por ejemplo, tabletas ó dulces a base de azúcar ó sustitutos de azúcar ó productos semejantes a pastilla con una goma arábiga ó base de gelatina. Las soluciones apropiadas para atomización, gárgaras y enjuague incluyen preparaciones acuosas, ventajosamente con la adición de sustancias que incrementan la viscosidad tales como celulosas modificadas, derivados de ácido acrilico ó compuestos de polivinilo. Además, las formas líquidas en particular pueden contener agentes endulzantes y agentes de retención de humedad tales como glicoles y alcoholes de azúcar, por ej emplo . Todas las formas son aromatizadas de la manera convencional, por ejemplo, mediante la adición de aceites etéreos . Las preparaciones pueden ser producidas mediante métodos producidos en farmacia. Los siguientes ejemplos de formulaciones farmacéuticas ilustran la presente invención sin restringir su alcance:
E emplo 1 : Pastilla succionadle por pastilla Clorhidrato de ambroxol 20.0 mg Saborizante de menta 16.0 mg Sorbitol 1373.5 mg Sacarina sodio 0.-5 mg Macrogol 6000 30 mg Talco 60 mg
Ej emplo 2 : Pastilla succionable por pastilla Clorhidrato de ambroxol 20.0 mg Clorhidrato de lizosima 5.0 mg Glicirrizinato de potasio 2.5 mg Cloruro de cetilpiridinio 1.0 mg Maleato de clorfeniramina 1.0 mg Xilitol 920.5 mg D-Manitol 9.5 mg Polivinilpirrolidona 21.0 mg Ácido esteárico 10.0 mg Aceite de menta 6.0 mg Acido silícico anhidro ligero 1.0 mg Talco 1.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg
E emplo 3 Atomización ó gárgara - g/100 g Clorhidrato de ambroxol 1.0 g Sorbitol 30.0 g Glicerol 10.0 g Etanol 5.0 g I-mentol 0.01 g Aceite de menta 0.06 g Sacarina . 0.03 g Agua 53.9 g Se hace constar gue, con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención es el convencional para manufactura' de los objetos a que la misma se refiere.