KR20050036166A

KR20050036166A - 인두내 염증 치료용 암브록솔

Info

Publication number: KR20050036166A
Application number: KR1020030071766A
Authority: KR
Inventors: 안케 에스페레슈테르; 얀 미켈 빅스; 리안 파울
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2005-04-20

Abstract

본 발명은 인두내 염증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 암브록솔(트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)-사이클로헥사놀) 및 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

인두내 염증 치료용 암브록솔 {Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx}

인두에서 통증을 완화하기 위한 소염제는 자주 부작용, 예를 들어 국부용 제제에서 위장 교란, 알레르기 및 국소 자극의 형태로 나타나는 결점을 가지고 있다. 인두에서 어떤 소염 효과도 활성 성분으로서 리도카인 및 벤조카인과 같은 통상적인 국부 마취제만을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 것으로 공지되지 않았다. 암브록솔이 명백한 국소 마취 및 통증 완화 효과를 가진다는 것은 임상전 및 임상에서 문서로 증명되었다.

기관지폐도(bronchopulmonary track)의 염증 질환에 관계된 사이토카인의 합성 및 방출에서 암브록솔의 시험관 내 효과는 선행 기술에서 기술되었다.

시험관 내에서 특정한 소염 효과를 보이는 물질이 생체 내에서 상기 효과를 나타내지 않는 경우가 많다.

암브록솔은 피템아글루틴(phythemagglutine)으로 자극된 기관지폐포 세척(bronchoalveolar lavage) 세포 및 말초혈 단핵세포에 의해서 인터루킨-2(IL-2) 및 인터페론-γ(INF-γ)의 분비를 감소시키는 것으로 나타났다[참고 자료 : Pfeifer S, Zissel G, Kienast K, Muller-Quernheim J. Eur J Med Res 1997 ; 2 : 129-132]. IL-2 및 INF-γ는 기관지폐포 부위의 만성적인 염증 과정에 역할을 한다. 추가적 연구에서, 암브록솔은 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)로 자극된 사람의 단핵세포에서 사이토카인 IL-1 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 생산을 억제한다는 것이 밝혀졌다[참고 자료 : Bianchi M, Mantovani A, Erroi A, Dinarello CA, Ghezzi P. Agents Actions 1990 ; 31 : 275-27]. IL-1 및 TNF-α는 폐 손상 및 폐 섬유증에 연관된 염증을 일으키는 중재자이다. 전술한 연구에서 보여지는 효과는 암브록솔의 소염 효과로서 해석되었다.

그러나, 상기 결과는 암브록솔이 소염성 IL-10과 염증을 일으키는 IL-12의 국소적 균형을 IL-12 우위로 이동 시킴을 통해서 염증 반응을 강화하는 것으로 보인다고 진술[참고 자료 : Aihara M, Dobashi K, Akiyama M, Naruse I, Nakazawa T, Mori M. Respiration 2000 ; 67 : 662-671]하는, 다른 학자의 시험관 내 발견에 상반된다.

사이토카인 조절에 대한 시험관 내 효과는 생체내에서 보여지는 효과와 서로 관련이 없다고 나타내는 다른 예들이 있다. 예를 들어, 케토프로펜과 같은 NSAID는 시험관 내에서 염증성 TNF의 방출을 유도한다고 밝혀졌으나, 다른 경우에는 소염성 화합물로서의 임상적 효능을 나타내었다[참고 자료 : Ghezzi P, Melillo G, Meazza C, Sacco S, Pellegrini L, Asti C, Porzio S, Marullo A, Sabbatini V, Caselli G, Bertini R.. J Pharmacol Exp Ther 1998 ; 287 : 969-974]. 어떠한 명확한 상관관계도 이소플라반과 같은 화합물의 리폭시게나제/사이클로게나제의 시험관내 억제와 생체내 염증억제 동물 자료 사이에서 성립될 수 없었다[참고 자료 : Montandon JB, Zijlstra FJ, Wilson JH, Grandjean EM, Cicurel L. Int J Tissue React 1989 ; 11 : 107-112].

본 발명의 목적은 인두에서 염증 치료용의 매우 내성있는 활성 물질을 제조하는 것이다.

놀랍게도, 암브록솔은, 국소적으로 투여된 때, 인두 점막에 소염 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다.

그러므로 본 발명은 인두내 염증의 국소 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 암브록솔 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염중 하나의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가적으로 인두에서 염증의 국소 치료용 약제의 제조를 위한 암브록솔을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

바람직하게 본 발명은 일회 용량이 암브록솔 15 내지 50 mg, 바람직하게 이의 염산 염의 형태로, 가장 바람직하게 암브록솔 염산염 20 mg을 포함하는, 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

더욱 바람직하게 본 발명은 약제학적 조성물의 고형의, 빨아먹을 수 있거나 천천히 용해되는 제형의 용도, 바람직하게 로젠지(lozenges)의 용도에 관한 것이다.

분무제 또는 가글 형태의 약제학적 조성물의 액상 제형의 용도가 특히 바람직하다.

추가로 암브록솔 염산염, 향료, 윤활제, 매트릭스 물질, 감미료 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 약제학적 조성물의 용도는 특히 바람직하다.

본 발명은 추가로 인두내 염증 치료용 약제의 제조를 위해서, 약제학적으로 허용될 수 있는 층상 실리케이트 및 폴리에틸렌글리콜을 임의로 다른 약제학적 부형제, 향미제 또는 향료와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는, 매트릭스 물질로서 당알코올을 기재로 한 암브록솔을 포함하는 빨아먹을 수 있는 정제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 인두염과 관련된 인후의 발적 감소용 약제학적 조성물의 제조를 위한 암브록솔의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 인두염과 관련된 인후의 발적 감소용 약제 제조를 위한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

암브록솔 염을 형성하는데 적합한 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산 및 메탄설폰산을 포함하는데, 바람직하게는 염산이다.

본 발명에 따르면 암브록솔의 활성도는 1. 발적 증상의 측정에 의해 암브록솔 로젠지의 염증을 일으키는 효과 및 2. 통증을 수반하는 구인두 카타르(oro-pharyngeal catarrh)로 고통받는 환자에게 적어도 중간 정도의 중증도의 인후염(sore throat) 증상을 완화시키는데 있어서 위약에 대한 암브록솔 로젠지의 효능 및 내성을 연구하는 임상적 시험의 하기 세 가지 실시예에서 설명되도록 의도된다.

실시예는 본 발명을 설명하는 것만을 의도하며 제한하는 것은 아니다.

첫 연구는 하루에 20 mg 암브록솔 염산염을 포함하는 최고 6개의 로젠지를 사용한 이틀의 치료에 관련된 다중심의, 유망하고, 위약에 대조되며, 임의 추출된 이중 맹검 실험(double-blind trial)이었다.

일차적 종말점에 더하여, 통계적으로 유의적으로 감소되는 통증, 또한 인두 점막의 발적의 평가는 기준일 및 이틀째에 평가되었다. 109명의 환자는 암브록솔로 치료되고 109명의 환자는 위약으로 치료되었다.

기준일에서 활성있는 치료 그룹과 위약 사이에는 차이가 없었다 ; 두 번째 방문(치료 이틀 후)에는, 반대로, 암브록솔 로젠지 대 위약에 대해서 위약(p 값 : 0.026)과 비교하여 활성있는 치료 그룹에서 발적이 더 적었다.

두 개의 다른 확증적인 임상 시험은 첫 시험에서와 동일한 지침으로 위약과 비교하여 20 mg 암브록솔 염산염의 용량에서 암브록솔 로젠지의 효능 및 내성을 조사하도록 수행되었다. 시험 설계는 두 시험 모두 유사하였다 : 하루에 20 mg 암브록솔 염산염을 포함하는 최고 6개의 로젠지를 사용한 3일의 치료에 관련된 다중심의, 유망하고, 위약에 대조되며, 임의 추출된 이중 맹검 실험이었다.

한 연구에서 111명의 환자가 암브록솔 로젠지 20 mg으로 치료되는 반면에 108명의 환자는 위약으로 치료되었다. 첫 방문에 활성있는 치료 및 위약 사이에는 차이가 없었다 ; 두 번째 방문(즉, 치료 3일 후)에는, 반대로, 위약(p 값 : 0.010)에 비교하여 활성있는 치료 그룹에서 발적이 더 적었다.

다른 연구에서 128명의 환자가 암브록솔 로젠지(20 mg)으로 치료되는 반면에 127명의 환자는 위약으로 치료되었다. 발적에 대한 결과는 상기 시험의 결과와 유사하였다. 두 번째 방문에서, 위약(p 값 : 0.009)에 비교하여 활성있는 치료 그룹에 발적이 더 적었다.

세 개의 확증적인 임상 시험의 결과로서, 암브록솔 로젠지(20 mg)의 효능은 인후염에서 통증 완화 및 인두 점막의 발적의 감소에 대해 문서로 증명되었다. 통증 및 발적은 염증의 두 가지 주요한 증상이다. 통증의 완화가 적어도 부분적으로 암브록솔의 국소 마취 효과로 간주되었음에도 불구하고, 발적의 감소에 의해서 암브록솔 로젠지는 인후염에서, 임상적으로 소염 효능의 특징을 가진다는 것이 명백히 증명되었다. 이 특징은 전에 암브록솔 물질에 대해 증명된 바 없다.

암브록솔은 이 자체로 또는 약리학적으로 활성있는 다른 물질과 결합하여 사용될 수 있다. 이는 국소 사용에 적합한 제제 중 어느 것에 적용될 수 있다. 빨아먹을 수 있거나 입에서 천천히 용해되는데 적합한 제제는, 예를 들어, 당 또는 당 대용물 기재의 정제 또는 사탕 또는 아라비아 검 또는 젤라틴 기재와의 파스틸(pastille) 같은 생산물을 포함한다.

분무, 가글링 및 헹구기용으로 적합한 용액은 유리하게는 변형된 셀룰로오스, 아크릴산 유도체 또는 폴리비닐 화합물과 같은 점성 증가 물질을 부가한 수성의 제제를 포함한다.

게다가, 특히 액상 형태는, 예를 들어, 글리콜 및 당알코올과 같은 감미료 및 수분 보유제를 포함할 수 있다.

모든 형태는 통상적인 방식, 예를 들면, 에테르 오일의 부가로 맛을 낸다.

제제는 약제학에서 공지된 방법에 의해서 생산될 수 있다.

약제학적 제형의 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 설명한다.

실시예 1)

빨아먹을 수 있는 파스틸 파스틸 당

암브록솔 염산염 20.0 mg

페퍼민트 향료 16.0 mg

소르비톨 1373.5 mg

사카린 나트륨 0.5 mg

마크로골 6000 30 mg

탈크 60 mg

실시예 2)

빨아먹을 수 있는 정제 정제 당

암브록솔 염산염 20.0 mg

라이소자임 염산염 5.0 mg

디포타슘 글리시리지네이트 2.5 mg

염화 세틸피리디늄 1.0 mg

클로르페닐아민 말레이트 1.0 mg

자이리톨 920.5 mg

D-만니톨 9.5 mg

폴리비닐피롤리돈 21.0 mg

스테아르산 10.0 mg

페퍼민트 오일 6.0 mg

경질무수규산 1.0 mg

탈크 1.0 mg

스테아르산 마그네슘 1.5 mg

실시예 3)

분무제 또는 가글 g / 100 g

암브록솔 염산염 1.0 g

소르비톨 30.0 g

글리세롤 10.0 g

에탄올 5.0 g

I-멘톨 0.01 g

페퍼민트 오일 0.06 g

사카린 0.03 g

물 53.9 g

본 발명에서는 암브록솔이 인후에서 국소 마취 효능뿐 아니라 발적 감소 또한 나타내어 염증억제 효능을 가지는 것을 발견하여 암브록솔 및 이의 염을 포함한 인후의 염증 치료용 약제를 제공하였다.

도 1은 본원 실시예의 세 연구 모두에서 인후 발적에 대한 환자의 백분율을 나타낸다.

Claims

인두내 염증의 국소 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 암브록솔 또는 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 염중 하나의 용도.
인두내 염증의 국소 치료용 약제의 제조를 위한 암브록솔을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
제2항에 있어서, 일회 용량에 암브록솔 15 내지 50 mg을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
제2항 또는 제3항의 약제학적 조성물의 고형의, 빨아먹을 수 있거나 천천히 용해되는 제형의 용도.
제2항 또는 제3항의 약제학적 조성물의 분무제 또는 가글 형태의 액상 제형의 용도.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암브록솔 염산염, 향료, 윤활제, 매트릭스 물질, 감미료 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 약제학적 조성물의 용도.
인두내 염증 치료용 약제의 제조를 위해, 약제학적으로 허용될 수 있는 층상 실리케이트 및 폴리에틸렌글리콜을 임의로 다른 약제학적 부형제, 풍미제 또는 향료와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는, 매트릭스 물질로서 당알코올을 기재로 한 암브록솔을 포함하는 빨아먹을 수 있는 정제의 용도.
인두염과 관련된 인후에서의 발적 감소용 약제학적 조성물의 제조를 위한 암브록솔의 용도.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인두염과 관련된 인후에서의 발적 감소용 약제 제조를 위한 약제학적 조성물의 용도.