MXPA03007029A - Un farmaco para el tratamiento de osteonecrosis y para el manejo de pacientes en riesgo de desarrollar osteonecrosis. - Google Patents
Un farmaco para el tratamiento de osteonecrosis y para el manejo de pacientes en riesgo de desarrollar osteonecrosis.Info
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Abstract
Un bisfosfonato para el tratamiento de osteonecrosis y/u osteocondritis disecante. El farmaco puede usarse adicionalmente para prevenir el principio de osteonecrosis y/u osteocondritis disecante y cualquier complicacion asociada con ambas enfermedades.
Description
UN FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEONECROSIS Y PARA EL MANEJO DE PACIENTES EN RIESGO DE DESARROLLAR
OSTEONECROSIS
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a nuevas indicaciones para una cierta clase de fármacos. Más específicamente, la presente invención concierne al uso de bisfosfonatos en el tratamiento de osteonecrosis y trastornas relacionados tales como osteocondritis disecante. En una descripción adicional, la invención concierne al uso de bisfosfatos en el manejo de pacientes en riesgo de desarrollar osteonecrosis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La osteonecrosis es una entidad clínica y patológica distinta, con muchas causas diferentes y patogénesis diferente. Aunque mucho se ha escrito acerca del trastorno, no todos los factores en la etiología y patogénesis son conocidos a la fecha. La osteonecrosis puede afectar espontáneamente un área en niños (la enfermedad de Perthes) y en adultos, o resultar de dicha enfermedad procesos como alcoholismo, exposición a glucocorticoides y/o a fármacos citotóxicos, exposición a un ambiente hiperbárico (la enfermedad de Caisson)1, fractura, infección, enfermedad hematológica, por nombrar algunos ejemplos. Ningún agente farmacológico probado esta actualmente disponible para el tratamiento de la osteonecrosis . Las consecuencias de este trastorno son severas ya que la osteonecrosis usualmente afecta las funciones de una articulación y más comúnmente la articulación de la cadera. Si la articulación de la cadera es afectada, la cabeza femoral es susceptible de colapsar, provocando dolor, rigidez e incapacidad a largo-plazo. La articulación afectada es adicionalmente susceptible de deformidad y osteoartritis . La osteonecrosis que tiene etiología desconocida afecta a un porcentaje significativo de la población incluyendo niños. Particularmente, la enfermedad de Perthes (enfermedad de Legg-Calve-Perthes) es común, con una incidencia de 8.5 a 21 por cada 100, 000 niños al año11'111'1^. La etiología de la enfermedad de Perthes permanece desconocida, la trayectoria final común de la mayoría de las teorías sugiere un ataque vascular que da como resultado un período de isquemia relativa y osteonecrosis, que conducen a la resorpcion y colapso de la epífisisvi'vii'vlii necrótica. La enfermedad de Perthes es bien conocida por conducir a osteoartritis. A la edad de 56 años, el 40% de los pacientes afectados en un estudio sufrieron cirugía de reemplazo total de cadera.
El colapso del hueso subcartílago procede cuando la cabeza femoral se vuelve más débil y más osteoporótica. No hay actualmente un tratamiento médico efectivo conocido para la enfermedad de Perthes . Los tratamientos mecánicos como el refuerzo ha sido ampliamente descartado, porque no han probado alterar la historia natural del trastornolx,x. La opinión actual dicta que si la cadera del niño alcanza cierto grado de deformidad, se indica una operación para colocar la cabeza femoral en una mejor posición en la articulación en un intento para producir una cadera más esférica, y asi mejorar los resultados a largo plazo. Pocas de las opciones quirúrgicas son diseñadas para evitar el colapso y están dirigidas a salvar la situación una vez que ha resultado el colapso y la deformidad de la cadera. Las terapias quirúrgicas actuales se encontraron con éxitoxl'xii'xlii limitado o mezclado. Hay otras situaciones en las que la osteonecrosis de la cabeza femoral se manifiesta también en la niñez. Los niños con enfermedad maligna son particularmente propensos a desarrollar osteonecrosis. Mattano y colaboradores mostraron que de 1,409 niños con leucemia limfoblastica aguda (LIA.) la incidencia de la tabla de vida de tres años para desarrollar osteonecrosis es de 9.3 %x v . En éstos estudios los síntomas de dolor y/o de inmovilidad fueron crónicos en el 84 % de los pacientes, con 24 % sufrieron el procedimiento ortopédico y un 15 % adicional se consideraron candidatos para cirugía en el futuro. En un estudio de MRI prospectivo de 24 niños con leucemia limfoblastica aguda, Ojala y colaboradores documentaron osteonecrosis en 38 %xv. La osteonecrosis también tiene lugar en pacientes que se están recuperando de un transplante de médula ósea, riñon, pulmón e hígadoxlrt'xvll'x ill' ix . Niños que sufren de fractura del cuello del fémur pueden también seguir sufriendo de osteonecrosis en la cabeza femoral, como pueden sufrir los niños con epífisis femoral superior deslizada. El resultado en pacientes es a menudo pobre si desarrollan necrosis avascularx . En un estudio reciente de fractura del cuello femoral en niños, la necrosis avascular tuvo lugar en 40 %XX1. En pacientes adultos, el colapso progresivo del hueso y cartílago de la articulaciones se origina, a menudo coincidentemente con una fractura subcartílago . En un estudio prospectivo de osteonecrosis de la cabeza femoral Ito y colaboradores encontraron que el 64 % fueron sintomáticos en promedio 6 años consecutivos™11. En las personas mayores, el colapso y la deformidad progresivos de la cabeza femoral pueden ser rápidos, con 66 % de los pacientes que progresan hasta el colapso dentro de un corto periodo, y 22 % que tienen rápida resorpcion y destrucción de la cabeza femoralXX111. Para estos pacientes mayores, la exposición a cirugía artroplástica total de cadera para resolver el dolor e inmovilidad subsecuentes de su cadera presenta considerable riesgo. Las soluciones quirúrgicas para la osteonecrosis incluyen la descompresión del núcleo para reducir la presión intraósea e incrementar el suministro de sangre nueva; injerto de hueso, ya sea a través de la descompresión del núcleo o a través de la articulación (procedimiento de puerta de ventilación) ; el hueso vascularizado y/o transplante de tejido; y osteotomía redireccional del segmento afectado lejos de la carga. Se describe bien el tratamiento de contención en la enfermedad de Perthes, ya sea operativo o no operativo, en un intento de reformar la cabeza femoral colapsada. Se describe también el uso de un fijador externo o refuerzo para descarga la articulación y prevenir el colapso de la parte afectada. El tratamiento quirúrgico relacionado con la enfermedad osteonecrosis disecante usualmente involucra estabilizar un fragmento del hueso subcartilago que se ha desprendido del hueso adyacente con un dispositivo de fijación, con o sin injerto óseo y perforación del hueso. Algunas veces se requiere la extirpación del fragmento. Las técnicas recientes involucran el tratamiento de osteonecrosis con oxigeno hiperbárico, no obstante, algunos autores han teorizado que la enfermedad de Caisson puede deberse al oxigeno hiperbárico antes que al nitrógenoxxlv . Ciertamente, en un estudio reciente de 20 niños que presentan osteonecrosis en el curso de la quimioterapia citotóxica, no se encontró ninguna diferencia en la MRI secuencial en el grupo tratado con oxigeno hiperbárico, en relación a los sujetos controlxxv . ? pesar de la disponibilidad de tales tratamientos, el pronóstico para enfermedades tales como osteonecrosis y osteocondritis disecante es pobre. Una vez que la condición se identifica, el colapso del hueso afectado continua durante meses hasta años, conduciendo a deformidad y osteoartriris de la articulación relevante. Ambas condiciones pueden conducir a la inmovilidad del paciente y el costo para el individuo y la comunidad es grande, particularmente como osteonecrosis y particularmente la osteocondritis disecante tienen lugar a menudo en pacientes jóvenes, saludables. El reemplazo total de articulación, a menudo a una edad joven con sus expectativas de complicaciones y lapsos de vida corta, se requieren a menudo para resolver el dolor y el sufrimiento de dichos individuos. Por consiguiente, una terapia farmacológica, ofrece a estos pacientes enormes beneficios .
Cualquier discusión de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos o los similares, que se han incluido en la presente especificación son únicamente con el propósito de proporcionar un contexto a la presente invención. No se toma como una admisión que cualquiera o todos estos temas forman parte de la base del arte previo o fueron un conocimiento común general en el campo relevante de la presente invención como existió en Australia antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.
SUMARIO DE LA. INVENCION En un primer aspecto, la presente invención consiste de un fármaco seleccionado de un grupo qué consiste de al menos un bisfosfonato cuando se usa para el tratamiento de la osteonecrosis . En un segundo aspecto, la presente invención consiste de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato cuando se usa para el tratamiento de osteocondritis disecante. En un tercer aspecto, la invención consiste de un método de tratar a un paciente con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante, el método incluye la etapa de administrar al paciente un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato.
En un cuarto aspecto, la invención consiste de un método de prevenir osteonecrosis y/u osteocondritis disecante y cualquier complicación asociada con dichas enfermedades en un paciente con riesgo de una u otra de las enfermedades, el método incluye la etapa de administrar al paciente un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato. En un quinto aspecto, la invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis . En un sexto aspecto, la invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteocondritis disecante. En un séptimo aspecto, la invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento adecuado para la administración profiláctica a un paciente con riesgo de desarrollar osteonecrosis y/u osteocondritis disecante . En un octavo aspecto, la presente invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato cuando se usa para la prevención de la destrucción del cartílago o condrolosis asociada con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante. En un noveno aspecto, la presente invención consiste de un método de prevenir la destrucción del cartílago o condrolosis asociada con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante, el método incluye la etapa de administrar a un paciente un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato . El bisfosfonato seleccionado actúa preferiblemente para al menos reducir o prevenir la severidad de la deformidad y/o colapso de hueso y cartílago y permitir la formación del hueso nuevo en el paciente. Cuando el fármaco es administrado profilácticamente a un paciente con riesgo de una u otra de osteonecrosis o osteocondritis disecante, tal administración profiláctica tiene preferibleme te el efecto de crear un depósito de bisfosfonatos efectivos terapéuticamente en el cuerpo del paciente minimizando de esta manera el colapso y la deformidad del hueso y favoreciendo la formación de huesos nuevos, y el mantenimiento de la estructura del hueso, podría tener lugar la osteonecrosis. En una modalidad preferida, el fármaco es dado intravenosamente. Alternativamente, el fármaco puede ser dado oralmente. Adicionalmente, el fármaco puede ser administrado subcutánea, intramuscular, transdérmica, tópicamente o por cualquier otra ruta donde pueda producir efecto terapéutico. Se contempló adicionalmente que el fármaco sea administrado localmente en un sitio objetivo. Por ejemplo, el fármaco puede ser administrado localmente durante un procedimiento quirúrgico para osteonecrosis . En una modalidad en donde el fármaco se administra localmente,- como parte de un procedimiento, el fármaco puede ser administrado por aplicación directa a las superficies óseas, o como parte de un sistema de liberación local. El sistema de liberación local puede tomar la forma de un sustituto de injerto óseo o extensor, o injerto de hueso autógeno o alogénico. El sustituto de injerto óseo o extensor puede contener sulfato de calcio, carbonato de calcio, fosfato tricalcico, hidroxiapatita, u otros compuestos que contengan calcio, solos o en cualquier combinación. El injerto óseo sustituto, extensor, autoinjerto o aloinjerto puede también contener, además para ser mezclado con una cantidad efectiva de bisfosfonato, un medio portador tal como el colágeno, gelatina, glicerol, propilen glicol, resina, ácido poliglicólico (APG) , ácido poli-1 láctico (APLL) , ácido poli d-1 láctico (ALLP) , silicio poroso, o cualquier otro medio biocompatible resorbible, ya sea en la forma de liquido inyectable, gel, masilla o cemento o en la forma de liquido moldeable, cemento, masilla, gel, hojas flexibles, malla o esponja u otro método fácilmente aplicable. Puede también incluir cualquier combinación de los anteriores y cualquier agente de enlace. El bisfosfonato y el portador solo pueden también usarse para liberación local. Dosis generalizadas adicionales pueden ser o no ventajosas además de la dosis local inicial o dosis generalizada. El portador puede contener nutrientes requeridos por las células involucradas en la formación ósea y de otras células y es preferiblemente resorbible. El portador adicionalmente puede contener productos genéticos conocidos por estar implicados en la cicatrización ósea. Ejemplos de productos genéticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Proteína Morfogenética Osea 7 (OP-1), BMP-2 y -4, otras proteínas morfogenéticas óseas, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento de fibroblasto (ácido o básico ) , factor de crecimiento similar a la insulina -1 o -2, osteocalcina, u otras proteínas biológicamente activas conocidas, polipéptidos, o productos genéticos. Dicha metodología es parecida a tener un efecto sinérgico benéfico -el bisfosfonato estabilizador de la estructura esquelética y de los factores de crecimiento que estimulan potencialmente el incremento de la vascularización y la formación del nuevo hueso durante la administración del bisfosfonato solo. Asimismo la combinación es probablemente más efectiva que estos productos genéticos de factores de crecimiento solos, cuando el nuevo hueso formado en respuesta a los factores de crecimiento se mantendría mejor por medio del uso del bisfosfonato . El medio portador puede también contener productos sanguíneos que contengan factores de crecimiento o células, "capa de leucocitos" (por ejemplo AGF™ ), la medula ósea aspira o cultiva células osteoblásticas o precursores, o células germinales multipotenciales . El portador puede contener también células transfectadas con genes de formación ósea, por ejemplo vía un vector adenoviral, de modo que sobreexpresa genes implicados en "la cicatrización ósea, que conduce a la formación ósea incrementada. Otra vez dicha terapia de combinación es probablemente para ser sinérgica, el bisfosfonato que estabiliza la estructura del esqueleto y las células estimuladoras del incremento de la formación del nuevo hueso durante la administración del bisfosfonato solo. Un numero de combinación de células, factores de crecimiento de productos genéticos, nutrientes, nedio portador y sustituto de injerto óseo pueden probar eficiencia cuando se mezclan con al menos un bisfosfonato.
En otra modalidad, el fármaco es ácido zoledrónico
(zoledronato) del {ácido l-hidroxi-2-[ (IH-imidazol-l-il) etilidina) bisfofonico} . Alternativamente , el fármaco puede ser pamidronato del {ácido 3-amino-l-hidroxipropiliden bisfosfonico) , aledronato del {ácido 4-amino-l-hidroxibutiliden bisfosfonico}, etidronato del {ácido 1-hidroxietiliden bisfosfonico) , clodronato del {ácido diclorometilen bisfosfonico ), risedronato del {ácido 2- (3-piridinil) -1-hidroxietiliden bisfosfonico}, tiludronato del {ácido cloro-4- feniltiometiliden bifosfonico ibandronato del {ácido 1- hidroxi-3 (metilpentilamino) -propiliden bisfosfonico), incadronato del {ácido cicloheptil-amino-metilen bisfosfonico}, minodranato del {[ácido l-hidroxi-2- (imidazo[l, 2-a]piridin-3-il) etilideno] bisfosfonico}, olpadronato del {ácido [3-dimetilamino-l-hidroxipropiliden] bisfosfonico} , neridronato de (ácido 6-amino-l-hidroxihexiliden-l, 1-bisfosfonico}, EB-1053 ácido l-hidroxi-3- (1-pirrodilinil) -propiliden-1, 1- bisfosfonico, o cualquier otro bisfosfonato terapéuticamente efectivo o sales o esteres del mismo farmacéuticamente aceptables . En una modalidad, la osteonecrosis u osteocondritis disecante afectan la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo, hueso navicular, u otro hueso del tarso, cabeza metatársica, cabeza del húmero, húmero proximal, humero capitellum o distal, cabeza radial, hueso escapoide, cuadrangular u otros huesos del carpo. No obstante, se contempla que la enfermedad puede afectar cualquier otro hueso o articulación en el cuerpo de un paciente . En una modalidad adicional, la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con la enfermedad de Perthes (enfermedad de Legg-Calve-Perthes) . En otra modalidad la osteonecrosis u osteocondritis puede ser de causa desconocida. En una modalidad adicional, la osteonecrosis u osteocondritis disecante puede desarrollarse secundario a un proceso, enfermedad. Solo a manera de ejemplo, la osteonecrosis u osteocondritis disecante pueden ser secundarios enfermedades tales como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de células falciformes u otro trastorno hematológico, falla renal, falla hepática, trastorno endocrino, VIH y síndromes asociados, leucemia u otras malignidades, displasia ósea primaria, trastorno del tejido conectivo, trastorno autoinmune, o trastorno de la inmunosupresión . La osteonecrosis u osteocondritis disecante pueden desarrollarse después de exposición a substancias conocidas por ser de alto riesgo al causar osteonecrosis, incluyendo pero no limitándose a corticoesteroides (glucocorticoides) , ciclosporina u otras medicaciones inmunosupresoras, fármacos citotóxicos para malignidades o formas de artritis reumatoide, abuso de substancias ilícitas, abuso del alcohol, y/o fumar cigarrillos. La osteonecrosis o osteocondritis disecantes puede desarrollarse a continuación del trasplante de medula ósea o trasplante de órganos. En otra modalidad, la osteonecrosis u osteocondritis disecante puede estar relacionada a un trauma como una fractura. La fractura puede ser de la cabeza femoral, fractura femoral intertrocanterica o de cuello, fractura de la cabeza o cuello del radio, capitellum del humero, fractura del astrágalo u otro hueso del tarso, fractura de la cabeza del humero, cuello o región subcapital en el hombro, fractura del hueso escafoide, cuadrangular u otro hueso del carpo. Alternativamente la fractura puede ser en algún otro hueso. La osteonecrosis u osteocondritis disecante puede estar relacionada con un daño que no sea una fractura, por ejemplo, una dislocación o subluxación. El fármaco puede ser administrado a un paciente perioperativamente para osteonecrosis u osteocondritis disecante. La cirugía puede involucrar la decomprensión del núcleo, injerto óseo, hueso vascularizado o transferencia o injerto de tejido, el procedimiento de injerto óseo "puerta de ventilación o trampa", osteoplastia o condroplastia, osteotomía, o fijación interna o externa.
En los casos en que el fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato es administrado profilácticamente, el fármaco puede ser administrado al paciente del cual se sabe que previamente sufrió osteonecrosis en un sitio, y quien está, por consiguiente en alto riesgo de desarrollar osteonecrosis en otro sitio. En este caso, la osteonecrosis conocida puede involucrar la cabeza femoral, el fémur distal, la tibia proximal, el hueso del astrágalo o del tarso, cabeza metatársica, cabeza humeral o húmero próximo, húmero distal o capitellum, cabeza radial, escafoide, cuadrangular o hueso del carpo.
En una modalidad adicional, el fármaco puede ser administrado profilácticamente a pacientes que han sufrido una fractura en donde hay un alto riesgo de que la factura conduzca a osteonecrosis. La fractura puede ser de la cabeza femoral, fractura intertrocantérica o cuello, una epífisis femoral capital deslizada u otra epífisis, fractura de la cabeza o cuello del radio, capitellum o del húmero, fractura del hueso del tarso o astrágalo, fractura de la cabeza humeral, cuello o región subcapital en el hombro, fractura del escafoide, cuadrangular u otro hueso del carpo. Alternativamente, el tratamiento profiláctico puede comenzar en un paciente que ha sufrido un daño que no sea una fractura, por ejemplo, una dislocación o sub-luxación, en donde el daño tiene un riesgo de conducir a osteonecrosis, por ejemplo, dislocación traumática de la cadera y dislocación traumática del hombro. En aún otra modalidad, el fármaco puede ser administrado profilácticamente a un paciente que vaya a someterse, esté siendo sometida o se haya sometido recientemente, a una operación conocida por estar asociada con osteonecrosis. En esta modalidad, la operación puede involucrar la reducción de una dislocación en desarrollo o congénita de la cadera, una osteotomía cerca de cualquier articulación, una osteoplastia, descompresión del núcleo o injerto óseo, hueso vascularizado o transferencia del tejido blando, procedimiento de injerto óseo por ""puerta de salida o trampa" para el tratamiento de osteonecrosis. Una indicación adicional para el tratamiento profiláctico puede ser en casos de osteonecrosis u osteocondritis disecante secundaria para un proceso de enfermedad tal como la enfermedad de Gaucher, enfermedad de células falciformes u otro trastorno hematológico, falla renal, falla hepática, trastorno endocrino, HIV y síndromes asociados, leucemia u otra malignidad, displasia ósea primaria, trastorno del tejido conectivo, trastorno autoinmune, o trastorno por inmunosupresión. El paciente que es el sujeto de tratamiento profiláctico puede haber sido- expuesto a substancias conocidas por ser de alto riesgo para causar osteonecrosis que incluyen pero no se limitan a corticoesteroides (glucocorticoides) , ciclosporinas u otros supresores inmunes, fármacos citotóxicos para malignidades o formas de artritis reumatoide, abuso de substancia ilícita, abuso de alcohol, y/o fumar cigarrillos.. En otra modalidad, el paciente puede estar en alto riesgo de desarrollar osteonecrosis u osteocondritis disecante después de un trasplante de médula ósea o trasplante de órgano. En una modalidad adicional, el fármaco de la presente invención puede ser administrado concurrentemente con un régimen de radioterapia. El bisfosfonato puede ser ácido zoledrónico (zoledronato) , o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el ácido zoledrónico es administrado parenteralmente y preferiblemente en una forma de dosis desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 12 mg en un paciente adulto o aproximadamente 0.005 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. No obstante, se contempló que el ácido zoledrónico puede ser administrado tetra-semanalmente o sexa-semanal ente o cada dos meses. Adicionalmente, el ácido zoledrónico puede ser administrado como una sola dosis y si se requiere, administrar dosis adicionales .
En otra modalidad, el ácido zoledrónico puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. El ácido zoledrónico puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada seis meses. En aún una modalidad adicional, el ácido zoledrónico puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, apro imadamente cada 12 meses. En una modalidad adicional, el ácido zoledrónico puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, como una dosis única. Alternativamente, el ácido zoledrónico puede ser dado oralmente En otra modalidad, el bisfosfonato es pamidronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el pamidronato es administrado parenetralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 90 mg aproximadamente cada mes o cada tres meses en un paciente adulto o 0.25 mg/kg a 3.0 mg/kg cada uno a tres meses en un niño. En una modalidad adicional el pamidornato puede ser administrado parentexalmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg cada mes o cada tres meses en un paciente adulto o 0.25 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg o aproximadamente 3.0 mg/kg cada mes o cada tres meses en un niño. En aún una modalidad adicional, el pamidronato es administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg aproximadamente cada seis meses en un paciente adulto o 0.25 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg o aproximadamente 3.0 mg/kg aproximadamente cada seis meses en un niño. En aún otra modalidad, el pamidronato es administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg aproximadamente cada doce meses en un paciente adulto o 0.25 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg o aproximadamente 3.0 mg/kg aproximadamente cada doce meses en un niño. En aún otra modalidad, el pamidronato es administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 90 mg en un paciente adulto o 0.25 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg o aproximadamente 3.0 mg/kg en un niño, como una dosis única. En otra modalidad, el bisfosfonato es alendronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el alendronato es administrado oralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 50 mg por dia o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg por semana para un paciente adulto. En un niño la dosis oral preferible es desde aproximadamente 0.05 mg/kg hasta 1.0 mg/kg por día o aproximadamente 0.2 mg/kg hasta 6 mg/kg por semana. El alendronato puede ser administrado oralmente en una dosis desde aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 40 mg por dia o aproximadamente 35 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 140 mg o aproximadamente 280 mg por semana para un adulto. Para un niño, el alendronato puede ser administrado oralmente en una dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 0.2 mg7kg, aproximadamente 0.4 mg/kg, o aproximadamente 0.8 mg/kg por dia, o aproximadamente 0.8 mg/kg, . aproximadamente 1.5 mg/kg, aproximadamente 3.0 mg/kg o aproximadamente 5.0 mg/kg por semana. Alternativamente, el alendronato es administrado parenteralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 30 mg aproximadamente cada mes o cada tres meses, o como una dosis única. En una modalidad adicional, el bisfosfonato es risedronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el risedronato es administrado oralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 60 mg por dia o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg por semana en un paciente adulto o aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg por dia o aproximadamente 0.25 mg/kg hasta aproximadamente 7.0 mg/kg en un niño. El risedronato puede ser administrado oralmente en una dosis de aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 30 mg por día, o aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0.05 mg7kg, aproximadamente 0.1 mg7kg, aproximadamente 0.2 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg por dia o aproximadamente 0.25 mg7kg, o aproximadamente 0.5 mg7kg, aproximadamente 1.0 mg7kg o aproximadamente 2.5 mg/kg por semana. Alternativamente, el Risedronato puede ser administrado intravenosamente. En una modalidad adicional, el bisfosfonato es ibandronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el ibandronato es administrado parenteralmente y preferiblemente en una dosis de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 30 mg, y más preferiblemente en una dosis de aproximadamente 2 mg a 10 mg aproximadamente cada mes a cada tres meses, o como una dosis única. En otra modalidad el ibandronato es dado oralmente en una dosis de aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 30 mg por dia, o aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 0.2 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg por día, o aproximadamente 0.25 mg/kg, o aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, o aproximadamente 2.5 mg/kg por semana. En aún otra modalidad, el bisfosfonato es incadronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el incadronato es administrado parenteralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 30 mg, más preferiblemente aproximadamente 10 mg en un paciente adulto o, para un niño, desde aproximadamente 0.005 mg/kg hasta 0.6 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.025 mg/kg hasta 0.25 mg/kg aproximadamente cada mes o cada tres meses, o como una dosis única. En otra modalidad el incadronato es dado oralmente en una dosis de aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 30 mg por día, o aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 0.2 mg/kg, aproximadamente 0.5 mg/kg por dia, o aproximadamente 0.25 mg/kg, o aproximadamente 0.5 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, o aproximadamente 2.5 mg/kg por semana. En aún otra modalidad, el bisfosfonato es minodronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el minodronato es administrado de 0.25 mg hasta aproximadamente 30 mg aproximadamente cada mes o cada tres meses, o como una dosis única. Más preferiblemente, el minodronato es administrado parenteralmente y preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 12 mg en un paciente adulto o aproximadamente 0.005 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. En otra modalidad, el minodronato puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. El minodronato puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg, o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada seis meses. En aún una modalidad adicional, el minodronato puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 'mg/kg en un niño, aproximadamente cada doce meses. En una modalidad adicional, el minodronato puede ser administrado parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0.025 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg o aproximadamente 0.1 mg/kg en un niño, como una dosis única. Alternativamente, el minodronato puede ser dado oralmente . En otra modalidad, el bisfosfonato es clodronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. El clodronato puede ser dado oralmente en un intervalo de dosis de aproximadamente 400 mg a 2400 mg por día en un paciente adulto o, para un niño, 50 mg/kg a 250 mg/kg o administrada intravenosamente en intervalos de dosis desde 150 mg a 300 mg o, para un niño, 1 mg/kg a 5 mg/kg, repetida diariamente por 2 a 5 días, y repetida como sea necesario, posiblemente cada mes o cada seis meses. En otra modalidad, el bisfosfonato es etidronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. El etidronato puede ser dado oralmente en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 hasta 400 mg (5 a 20 mg/kg por día) o, para un niño, 5 a 20 mg/kg por día . En otra modalidad, el bisfosfonato es tiludronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. El tiludronato puede ser dado oralmente en un intervalo de dosis desde aproximadamente 400 mg por día en un adulto o, para un niño, 5 a 20 mg/kg por día. En otra modalidad, el bisfosfonato es olpadronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. El olpadronato puede ser dado oralmente en un intervalo de dosis de aproximadamente 50-400 mg por día en un adulto o, para un niño, 1 mg/kg a 10 mg/kg o administrado intravenosamente en intervalos de dosis desde 1 mg hasta 20 mg o, para un niño, 0.1 mg/kg a 0.5 mg/kg, cada mes o cada seis meses. En aún otra modalidad, el bisfosfonato es neridronato o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente. En otra modalidad el neridronato es dado parenteralmente en un intervalo de dosis desde 10 mg a 100 mg en un adulto, o para un niño, 0.1 a 2 mg/kg intravenosamente cada mes o cada tres meses. En otra modalidad el fármaco es EB-1053.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Se describe a manera de ejemplo solamente, una modalidad preferida de la invención, con referencia a las figuras que se incluyen: La figura 1, es una fórmula genérica para una clase de bisfosfonatos . Las figuras 2A y 2B son radiografías de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Perthes . La figura 3 es un grupo de radiografías de los fémures próximos de las ratas del Ejemplo 1. La figura 4 es un grupo de rayos X de los fémures próximos de cada una de las ratas del ej emplo 1. La figura 5 es un grupo de exploraciones del hueso TC 99 para mostrar la revascularización de los fémures próximos de cada una de las ratas del ejemplo 1. La figura 6 es un grupo de diapositivas de histología no descalcificada de Von Kossa que muestran la conservación de la arquitectura ósea de los fémures próximos de las ratas del ejemplo 1. La figura 7 es un grupo de diapositivas de la histología con azul de toluidina que muestran la conservación del cartílago articular en las ratas del Ejemplo 1. La figura 8, es un grupo de diapositivas de la histología fluorescente que muestra la actividad de formación ósea en los fémures próximos de los grupos de ratas del e emplo 1.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La invención concierne al uso del bisfosfonato con la siguiente fórmula expuesta en la figura 1, en donde Rl y R2 son variadas para dar varias potencias y otras propiedades en el bisfosfonato. La presente invención concierne a un nuevo tratamiento farmacológico para la osteonecrosis, que incluye la osteonecrosis que afecta hueso y cartílago adyacente a una articulación. Al administrar una dosis efectiva terapéuticamente de al menos un bisfosfonato, tal como un ácido zoledrónico, el colapso del hueso necrótico puede ser retardado debido a la actividad del osteoclasto disminuida, mientras que el aumento en la mineral!zación del nuevo hueso puede apresurar el proceso reparador con nuevo hueso de integridad mecánica mejorada, reduciendo asi la magnitud de cualquier colapso del hueso y del cartílago afectados. Esto minimiza el riesgo de deformidad de la articulación o hueso y, adicionalmente, reduce el riesgo de dolor y el desarrollo de osteoartritis . Se sabe que los bisfosfonatos permanecen efectivos terapéuticamente durante periodos prolongados. Como tal, cuando el suministro de sangre regresa a un sitio necrótico, como se pone en evidencia por las imaginas de exploración de hueso de hueso afectado, el hueso necrótico comienza a captar cualquier bisfosfonato circulante. La acción protectora y reparadora de los bisfosfonatos comienza entonces, retardando asi el colapso del hueso necrótico mientras que el hueso nuevo muy mineralizado provoca un descenso en la respuesta a la terapia de bisfosfonato. El nuevo hueso muy mineralizado mejora la integridad mecánica de la articulación afectada. Otros estudios han sugerido que el ácido zoledrónico inhibe la angiogénesis en el intervalo de dosis usado en este estudio*30"" y como tal no se esperó que sea un adjunto útil en el tratamiento de osteonecrosis . Nuestros resultados previos mostraron que la administración del ácido zoledrónico conduce a formación de callo incrementada, mineralización y resistencia en osteogénesis de distracción en conejos, no fueron consistentes con estas o servaciones50"11. Esto está basado en el entendimiento de que la osteogénesis es un factor critico en la formación ósea. La hipótesis usada al diseñar este experimento estuvo basada en el conocimiento de que la terapia de bisfosfonato puede conducir tanto a efectos anti-resorptivos como pro-osteoblásticos . Los efectos positivos de los bisfosfonatos sobre los osteoblastos actualmente son ampliamente conocidos, no actúan sobre los osteoclastos solosxxvlll,x"1K. Como tal, la terapia del bisfosfonato puede proporcionar soluciones para fracturas propensas a osteonecrosis, en el cuello femoral, cuello talar o escafoide, aumentando la formación del nuevo hueso y evitando el colapso desde osteonecrosis . Se da un ejemplo en la Figura 2. La radiografía (A) muestra la articulación de la cadera de un niño de 7 años, diagnosticado con la enfermedad de Perthes seis meses antes de tomar el rayos-X. La radiografía (B) muestra la articulación de la cadera de un segundo niño diagnosticado con la enfermedad de Perthes doce meses antes de tomar los rayos-X. Uno puede ver las siguientes características típicas que subrayan el progreso de la enfermedad de Perthes. La epífisis (crecimiento de la cabeza femoral) 10 es claramente necrótica. El hueso altamente mineralizado en la epífisis necrótica está siendo resorbido en respuesta a varios mediadores endógenos, tales que su integridad mecánica es quebrantada, y es colapsada. Concordando con la resorpción del hueso necrótico hay resorpción del hueso metafiseal 11 (el hueso interno al cuerpo del fémur y particularmente la región que está en contacto con la placa epifiseal o de crecimiento) , presumiblemente por los mismos mediadores . Esto remueve el soporte estructural por la placa de crecimiento 12, la cual se colapsa pronto y se vuelve desorganizada, limitando el potencial de crecimiento y de recuperación de la cabeza femoral 10. La formación de. hueso nuevo en el aspecto lateral de la cabeza femoral 10 es de calidad pobre, con poca integridad mecánica. Es extruída lentamente desde la articulación durante el tiempo que deja una forma de silla a la cabeza femoral 10. La aplicación de una cantidad efectiva terapéuticamente de bisfosfonato hará lenta la resorpcion y colapso del hueso necrótico, limitará la resorpcion del hueso metafiseal y promoverá el aumento del contenido mineral en el hueso nuevo que se forma en la porción lateral de la epífisis. Al p de la cabeza femoral prevenir el colapso del hueso necrótico y aumentar la integridad mecánica del hueso nuevo, se mantendrá una forma más esférica. Como pronóstico en la enfermedad de Perthes es directamente referible a la esfericidad^"2 de la cabeza femoral, la aplicación de una dosis efectiva terapéuticamente de un bisfosfonato es probablemente para proporcionar resultados mejorados significativamente para pacientes con enfermedad de Perthes. Ejemplo 1 El ejemplo siguiente perfila el proceso por medio del cual pueden observarse los efectos de los bisfosfonatos sobre un hueso necrótico . Se utilizó un modelo de osteonecrosis traumática en 24 ratas Wistar hembras de 14 semanas de edad. Los animales fueron seguidos después de una operación diseñada para interrumpir el suministro sanguíneo ala cabeza femoral. El punto de tiempo de seis semanas se seleccionó como un punto de tiempo cuando la cabeza femoral colapsa, es conocido por tener lugar en el modelo 1. se recibió la aprobación de la ética animal. Las ratas fueron aleatorizadas en lotes de 4 en tres grupos conforme al programa posterior. Los controles recibieron solamente inyecciones de solución salina (S) vía una ruta subcutánea. Los animales post-tratados recibieron solamente pre-operatoriamente solución salina, pero se administró ácido zoledrónico (ZA) (Novartis) 0.1 mg/kg, de reserva comercial, por inyección subcutánea postoperatoriamente a 1 y 4 semanas. Los animales pre y posttratados recibieron 0.1 mg/kg de ácido zoledrónico a los tres puntos de tiempo.
Se efectuó la misma operación sobre cada rata en el tiempo cero. Todos los animales fueron pesados precisamente antes de anestesia. Los animales fueron conservados en caliente durante la cirugía y recuperación. Se indujo la anestesia con una mezcla de 75 mg/kg de Ketamina y 10 mg/kg de Xilazina. Se mezclaron los fármacos en la misma jeringa justamente antes de la administración y se dieron 0.2 mi por 100 g de PB i.m. Tuvo lugar la inducción en 5-10 minutos . Después de preparación estéril y de rasurar la extremidad inferior derecha, se hizo una abertura en la articulación de la cadera. Se abrió la cápsula, y la cabeza femoral derecha se dislocó del acetábulo. El ligamento redondo se dividió, se interrumpió cualquier suministro sanguíneo desde esa fuente. El cuello femoral completo se desnudó de tejido blando por pulido con una sutura acrílica. Esta interrupción de la arteria epifiseal lateral y cualquier otro caso que suministra a la cabeza vía el cuello femoral . Se dejó a los animales con granulados y agua ad libitum y enjaulados en grupos de 4. Se aplicaron marcas fluorescentes duales a 4 y 5 semanas; en la semana 4 se administraron 30 mg/kg de demeclociclina intraperitonealmente, y en la semana 5 se administraron intraperitonealmente 20 mg/kg de calceína. Una hora antes de la clasificar por calidades se administraron subcutáneamente 70 MBq Tc99 MDP para permitir que sea efectuada la escintigrafía sobre los especímenes cosechados. Después de clasificar por calidades se cosecharon la femoral proximal izquierda y derecha y se fijaron en paraformaldehído al 4 %. Se tomaron las radiografía en pares sobre películas de alta calidad con un Faxitron Shielded Cabinet X-Ray System (Hewlett Packard, McMinnville, OR) . Las imágenes de rayos X se digitaron y analizaron usando el sistema de análisis de imágenes Bioquant (R & M Biometrics Inc., Nashville, TN) conectado a una tableta digitada (GTCO CalComp, Inc. Columbra, MD) . El área' ósea, altura y ancho de la cabeza femoral fue registrada y comparada con el lado contra-lateral. Se tomó la exploración escintigrafía usando negativos de abertura de 4 mm. Se midieron la BMD y BMC con un explorador pDEXA Sabré (Norland, Ft Atkinson WI) . Los especímenes fueron embebidos con resina y se seccionaron sin descalcificar. Se cortaron secciones en forma de corona (6 micrones) a través de la cabeza femoral. Se mancharon las secciones con von Kossa para evaluar el volumen y la estructura del hueso trabecular. Se usó la microscopía fluorescente sobre secciones sin manchar para formar la imagen de las marcas fluorescentes y evaluar la formación ósea. Una rata control murió y no fue reemplazada, dejando
23 pares de femoras proximal para análisis. Se muestran radiografías representativas en la Figura 3. El grupo completo de rayos-x de cada fémur proximal se da en la figura 4. en esta figura, En esta figura la fila superior fue el grupo con solución salina, la segunda fila fue el grupo post-tratado y la tercera fila fueron los grupos pre y post-tratados . Se operaron las caderas derechas y las izquierdas no. Morfológicamente, la arquitectura ósea se conservó bien en el grupo post-tratado, aparte de alguna resorción del cuello femoral. En el grupo pre y post, las cabezas femorales se conservaron casi completamente. Las cabezas femorales en el grupo de solución salina fueron más pequeñas que un porcentaje del lado no operado que se midió por medio del sistema de análisis de imagen Bioquant (Tabla I) . Las cabezas femorales del grupo de solución salina operado se redu eron al 63 % de la contra-lateral (cadera no operada) . Este efecto fue significativamente reducido cuando ambos grupos tratados se compararon con los controles con solución salina no tratados operados (p < 0.01, A OVA) . La mayor conservación de la cabeza femoral fue en el grupo pre-post tratado (85 %) , pero el grupo post tratado (79 %) fue aún significativamente mejor conservado que los controles (p < 0.01, prueba t) .
Tabla I - Resultados
La exploración DEXA mostró un incremento significativo (P < 0.01, A OVA) en las BMD y BMC de la cabeza femoral para los grupos tratados sobre los de control, con conservación de valores en o cerca de los controles no operados (Tabla II) . En nuestros experimentos previos se encontró que la resistencia se correlaciona bien con la BMC, la cual se redujo en aproximadamente un tercio del grupo con solución salina. La escintigrafia ósea mostró revascularización completa, el lado operado que produjo captación incrementada sobre el lado no operado en todos los casos como se muestra en la Figura b. En esta figura, la fila superior fue del grupo con solución salina, la segunda fila fue del grupo post-tratado y la tercera fila fue del grupo pre- y post- tratado. Las caderas derechas fueron operadas y las izquierdas no lo fueron. La histología mostró la conservación de la estructura ósea en ambos grupos tratados , mientras que los controles operados resorbieron mucho de la epífisis, y fue amplia y plana (Figura 6) . Hubo también mejor conservación de cartílago articular en los grupos tratados (Figura 7) . Las ratas pre y post operadas mostraron cartílago articular grueso con manchado con azul de toluidina, consistente con crecimiento de cartílago adicional pero osificación secundaria retardada en el ataque avascular. El cartílago articular tuvo apariencia equivalente en los especímenes post operados tratados y no operados, y peores en los controles en donde el cartílago fue delgado y tuvo muchas áreas de poco manchado. Los marcados con tetraciclina mostraron que la formación ósea regresó en 4 semanas en todos los grupos (Figura 8) . La formación ósea fue florida en los controles operados, (derecha superior) pero no hubo restablecimiento de la resorpción masiva por seis semanas. La formación ósea en las cabezas femorales post-tratadas fue similar a los controles no operados (inferior izquierda) . Los animales pre-post tratados (inferior derecha) mejor cantidad definida de formación ósea entre las semanas 4 y 5, con muy pocas superficies sobre la cual formar hueso que esté densamente compacto. No hubo evidencia de formación ósea en la fisis en los especímenes operados. Discusión La administración de ácido zoledrónico redujo la destrucción pifiseal (efecto anti-resorpción) pero también permitió la formación de hueso nuevo y la mineralización condujo a una epífisis conservada, viable. La conservación del cartílago articular fue también evidente en los grupos tratados . Los cuellos femorales fueron resorbidos parcialmente en el grupo post-tratados . Se supone que tuvo lugar en la semana previa a la administración de ácido zoledrónico, cuando éste no esta presente en el mismo grado en el grupo pre y post. Los expertos en la materia apreciaran que pueden hacerse numerosas variaciones y/o modificaciones a la invención como se muestra en las modalidades específicas sin alejarse del espíritu o alcance de la invención tan ampliamente descrita. Las modalidades de la presente son, por consiguiente, para considerarse respecto a todo como ilustrativa y no restrictiva.
Claims (62)
- NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
- REIVINDICACIONES : 1. Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato caracterizado porque se usa para el tratamiento de la osteonecrosis . 2. Un fármaco caracterizado porque es seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato cuando se usa para el tratamiento de osteocondritis disecante.
- 3. El fármaco de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente.
- 4. El fármaco de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el bisfosfonato es seleccionado del grupo que consiste de pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal, hidrato o éster de los mismos aceptables farmacéuticamente.
- 5. El fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque se usa para el tratamiento de osteonecrosis u osteocondritis disecante que afectan a la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza del metatarso, cabeza humeral o húmero proximal, capitellum o húmero distal, cabeza radial, escafoide, cuadrangular u otro hueso del carpo.
- 6. El fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se usa para el tratamiento de osteonecrosis en donde la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con la enfermedad de Perthes .
- 7. El fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque se usa en el tratamiento de un paciente en riesgo de osteonecrosis y/u osteocondritis disecante y/o cualquier complicación asociada con la enfermedad.
- 8. El fármaco dé conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque es administrado ya sea intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica, o tópicamente a un sujeto o localmente en un sitio de tratamiento objetivo del sujeto.
- 9. El fármaco de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador adecuado.
- 10. El fármaco de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el portador incluye un injerto óseo substituto o extensor, o injerto óseo alogénico o autógeno.
- 11. El fármaco de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10 caracterizado porque incluye adicionalmente proteínas morfogénicas óseas y/o factores de crecimiento .
- 12. El fármaco de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las proteínas morfogénicas óseas son seleccionadas del grupo que consiste de proteína morfogénica ósea 7 (OP-1) , proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2) y proteína mofogénica ósea 4 (BMP- ) .
- 13. El fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 caracterizado porque incluye adicionalmente el factor de crecimiento transformador beta, y/o factor de crecimiento similar a la insulina -1 o -2, y/o el factor de crecimiento de fibroblasto 1 o el factor de crecimiento de fibroblasto 2.
- 14. El fármaco de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster del mismos aceptable farmacéuticamente en una dosis unitaria de 0.25 mg a 12 mg.
- 15. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es pamidronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo en una dosis unitaria desde 15 hasta 90 mg.
- 16.. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es alendronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente en una dosis unitaria desde 2.5 mg hasta 50 mg.
- 17. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es risedronato o cualquier sal, hidrato o ésteres del mismo aceptable farmacéuticamente en una dosis unitaria desde 2.5 mg hasta 60 mg.
- 18. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es ibandronato o cualquier sal, hidrato ó éster del mismo aceptable farmacéuticamente en una dosis unitaria desde 0.25 mg hasta 30 mg.
- 19. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es incadronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 0.25 mg hasta 30 mg.
- 20. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es minodronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 0.25 mg hasta 30 mg.
- 21. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es clodronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 200 mg hasta 2400 mg.
- 22. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es etidronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 100 mg hasta 800 mg.
- 23. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es tiludronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 100 mg hasta 800 mg.
- 24. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es olpadronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 50 mg hasta 400 mg.
- 25. El fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el bisfosfonato es neridronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en una dosis unitaria desde 10 mg hasta 100 mg.
- 26. ün método de tratar a un paciente con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante, caracterizado porque incluye la etapa de administrar al paciente un fármaco seleccionado de un grupo de al menos un bisfosfonato .
- 27. Un método de prevenir osteonecrosis y/u osteocondritis disecante en un paciente en riesgo de una u otra de las enfermedades, caracterizado porque incluye la etapa de administrar al paciente un- fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato .
- 28. El método de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente.
- 29. El método de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el bisfosfonato es seleccionado del grupo que consiste de pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal hidrato o éster de los mismos aceptables farmacéuticamente .
- 30. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el fármaco es administrado intravenosamente al sujeto.
- 31. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el fármaco es administrado ya sea oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica o tópicamente a un sujeto.
- 32. El método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el fármaco es administrado localmente en un sitio de tratamiento obj etivo .
- 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el fármaco es administrado antes de, al mismo tiempo que, o después de, un procedimiento e descompresión de núcleo.
- 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el fármaco es administrado antes de, al mismo tiempo que, o después de, un procedimiento de injerto óseo.
- 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el fármaco es administrado antes de, al mismo tiempo que, o después de, un procedimiento de injerto óseo vascularizado .
- 36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el fármaco es administrado junto con un sistema de liberación local.
- 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sistema de liberación local es un extensor o substituto de injerto óseo, o injerto óseo alogénico o autógeno.
- 38. El método de conformidad con la reivindicación 36 o la reivindicación 37, caracterizado porgue el sistema de liberación local incluye adicionalmente proteínas morfogénicas óseas .
- 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque las proteínas morfogénicas óseas son seleccionadas del grupo que consiste de la proteína morfogénica ósea 7 (OP-1), la proteína morfogénica ósea 2 y la proteína morfogénica 4.
- 40. Método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizado porque el sistema de liberación local incluye adicionalmente el factor de crecimiento transformador beta, y/o el factor de crecimiento similar a la insulina -1 o -2, y/o el factor de crecimiento de fibroblasto 1 o el factor de crecimiento de fibroblasto 2.
- 41. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el bisfosfonato del ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptables farmacéuticamente, es administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 0.25 mg a 12 mg en un paciente adulto o 0.005 mg/kg a 0.5 mg/kg en un niño hasta cada tres meses.
- 42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el ácido zoledrónico o cualquier sal hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente es administrado cada cuatro semanas, cada seis semanas o cada dos meses.
- 43. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el bisfosfonato del ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptables farmacéuticamente es administrado cada doce meses.
- 44. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el ácido zoledrónico es administrado parenteralmente como una dosis única.
- 45. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es pamidronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 15 a 90 mg cada mes a cada seis meses a un paciente adulto, o 0.25 mg/kg a 3.0 mg/kg cada mes o cada seis meses a un niño.
- 46. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es alendronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en un intervalo de dosis desde 2.5 mg hasta 50 mg por dia o 10 mg hasta 300 mg por semana para un paciente adulto y desde 0.05 mg hasta 1.0 mg/kg por dia o 0.2 mg/kg hasta 6.0 mg/kg por semana en un niño .
- 47. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el alendronato es administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 0.25 mg hasta 30 mg cada mes o cada tres meses, o como una dosis única.
- 48. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es risedronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en un intervalo de dosis de 2.5 mg a 60 mg por dia o 10 mg hasta 300 mg por semana en · un paciente adulto o 0.05 mg/kg a 1.0 mg/kg por dia o 0.25 mg/kg hasta 7.0 mg/kg por semana en un niño
- 49. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es ibandronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 0.25 mg hasta 30 mg cada mes o cada tres meses, o como una dosis única.
- 50. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el ibandronato es administrado oralmente en un intervalo de dosis de 2.5 mg hasta 30 mg por dia, o 15 mg hasta 210 mg por semana en un paciente adulto o 0.05 mg/kg hasta 0.5 mg/kg por dia o 0.25 mg/kg hasta 2.5 mg/kg por semana para un niño.
- 51. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es incadronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 0.25 a 30 mg en un paciente adulto o 0.005 mg/kg hasta 0.6 mg/kg, en un niño en donde la dosis es administrada cada uno a tres meses, o como una dosis única .
- 52. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es minodronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 0.25 mg hasta 30 mg cada uno a tres meses, o como una dosis única.
- 53. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es clodronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en un intervalo de dosis de 400 mg a 2400 mg por dia o administrado intravenosamente en intervalos de dosis desde 150 mg hasta 300 mg repetida diariamente por 2 a 5 dias.
- 54. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es etidronato o cualquier sal, hidrato o éster aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en un intervalo de dosis de 100 mg hasta 400 mg por dia o 5 mg hasta 20 mg/kg por dia en un niño .
- 55. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es tiludronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en una dosis de 400 mg por dia en un adulto o 5 mg hasta 20 mg/kg por día en un niño.
- 56. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es olpadronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado oralmente en un intervalo de dosis de 50 mg hasta 400 mg por dia en un adulto o 1 mg/kg a 10 mg/kg en un niño o administrado intravenosamente cada uno a tres meses en intervalos de dosis de 1 mg a 20 mg en un adulto o 0.1 mg/kg a 0.5 mg/kg en un niño.
- 57. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el bisfosfonato es neridronato o cualquier sal, hidrato o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, administrado parenteralmente en un intervalo de dosis de 10 mg a 100 mg en un adulto.
- 58. Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis.
- 59. Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteocondritis disecante .
- 60. Uso de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato para la elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de un paciente en riesgo de desarrollar osteonecrosis y/u osteocondritis disecante .
- 61. Un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato, caracterizado porque es usado para la prevención de destrucción de cartílago o condrólisis asociada con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante .
- 62. Un método de prevenir destrucción de cartílago o condrólisis asociada con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante,- caracterizado porque incluye la etapa de administrar a un paciente un fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos un bisfosfonato.
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