CZ20032408A3 - Léčivo pro léčení osteonekrózy a pro péči o pacienty s rizikem vyvijející se osteonekrózy - Google Patents
Léčivo pro léčení osteonekrózy a pro péči o pacienty s rizikem vyvijející se osteonekrózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032408A3 CZ20032408A3 CZ20032408A CZ20032408A CZ20032408A3 CZ 20032408 A3 CZ20032408 A3 CZ 20032408A3 CZ 20032408 A CZ20032408 A CZ 20032408A CZ 20032408 A CZ20032408 A CZ 20032408A CZ 20032408 A3 CZ20032408 A3 CZ 20032408A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- medicament
- ester
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 84
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 38
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 claims description 31
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000027414 Legg-Calve-Perthes disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 claims description 12
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 10
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 10
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 9
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 9
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 7
- -1 zoledronic acid bisphosphonate Chemical class 0.000 claims description 7
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000003010 carpal bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 5
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010058112 Chondrolysis Diseases 0.000 claims description 4
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 12
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims 2
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 claims 2
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 claims 2
- IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L disodium;hydroxy-[1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)(O)C(P([O-])([O-])=O)(O)CCN1CCCC1 IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 claims 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims 2
- 101150061927 BMP2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150067309 bmp4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 17
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 15
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 6
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 6
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 241000131317 Capitulum Species 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002391 femur head Anatomy 0.000 description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 2
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061209 Hip deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020201 Primary bone dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000008877 Shoulder Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Léčivo pro léčení osteonekrózy a pro péči o pacienty s rizikem vyvíjející se osteonekrózy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových indikací pro určitou skupinu léčiv. Konkrétně se předkládaný vynález týká použití bifosfonátů při léčení osteonekrózy a příbuzných chorobných stavů, jako je například osteochondritis dissecans. Dále se vynález týká použití bifosfonátů při péči o pacienty, u kterých je riziko vývinu osteonekrózy.
Dosavadní stav techniky
Osteonekróza je samostatná klinická a patologická kategorie s mnoha různými příčinami a odlišnou patogenezí. Ačkoli o tomto patologickém stavu bylo již hodně publikováno, nejsou doposud známy všechny faktory týkající se etiologie a patogeneze. Osteonekróza může spontánně zachvátit u dospělých a dětí určitou oblast (Perthesova choroba), nebo může být důsledkem postupujících onemocnění, jako jsou například jmenovitě alkoholismus, expozice glukokortikoidům anebo cytotoxickým léčivům, expozice zvýšenému tlaku vzduchu (kesonová nemoc)1, zlomeniny, infekce, hematologická onemocnění. V současnosti není pro léčbu osteonekrózy dostupný žádný průkazný farmakologický přípravek.
Důsledky tohoto chorobného stavu jsou přitom závažné, protože osteonekróza obvykle postihuje funkci kloubu, • · • ·
• · • ··· • · · • · · a nejčastěji postihuje kyčelní kloub. Jestliže je postižen kyčelní kloub, hlavice stehenní kosti je náchylná ke kolapsu vedoucímu k bolesti, ztuhlosti a dlouhodobé invaliditě. Postižený kloub je dále náchylný k deformitě a osteoartritidě. Osteonekróza, která má neznámou etiologii, postihuje významné procento populace včetně dětí. Konkrétně Perthesova choroba (Legg-Calve-Perthesova choroba) je běžná, s incidencí 8,5 až 21 na 100 000 dětí ročně Etiologie Perthesovy choroby zůstává neznámá, ale společný závěr většiny teorií svědčí pro vaskulární poškození, které má za následek období relativní ischémie a osteonekrózu, vedoucí k resorpci a kolapsu nekrotické epifýzy .
Je známo, že Perthesova choroba vede k osteoartritidě. V jedné studii podstoupilo 40 % postižených pacientů ve věku 56 let chirurgickou celkovou náhradu kyčelního kloubu. Kolaps subchondrální kosti pokračuje, protože hlavice stehenní kosti slábne a projevuje se na ní větší osteoporóza. V současnosti neexistuje žádná známá účinná medikamentózní léčba Perthesovy choroby. Mechanická léčba, jako například použití výztuh, byla většinou opuštěna, protože nedokáže změnit přirozený průběh chorobného stavulx'x. Současný názor je, že když dětský kyčelní kloub dosáhne určitého stupně deformity, je indikována operace pro umístění hlavice stehenní kosti do lepším polohy v kloubu za účelem získání více sférického kyčelního kloubu, a tím se dlouhodobě výsledek zlepší. Bylo navrženo několik možností chirurgické léčby pro prevenci kolapsu, které jsou zaměřeny na záchranu situace, jakmile jednou vznikl kolaps a následující deformita kyčelního kloubu. Současná chirurgická léčba však dosahuje omezených nebo smíšených úspěchů xl,xlx'xl11.
Existují další situace, kdy se osteonekróza hlavice stehenní kosti také manifestuje v dětství. Děti s maligním onemocněním jsou obzvláště náchylné k rozvoji osteonekrózy.
• 9 • 9
• 9 ♦
·· 9
Mattano et al. prokázali, že u 1409 dětí s akutní lymfoblastovou leukémií (ALL) byla během 3 let incidence rozvoje osteonekrózy 9,3 % X1V. V této studii symptomy bolesti a/nebo nepohyblivosti byly chronické u 84 % pacientů, přičemž 24 % podstoupilo ortopedický výkon a dalších 15 % bylo považováno za kandidáty chirurgického výkonu v budoucnosti. V potenciální MRI studii 24 dětí s akutní lymfoblastovou leukémií autoři Oj ala et al. prokázali osteonekrózu u 38 % xv.
Osteonekróza také nastává u pacientů, kteří se zotavují po transplantaci kostní dřeně, ledviny, plic a jater xvi,xvii,xviii,xix
Děti, které utrpěly frakturu krčku stehenní kosti, mohou také prodělat osteonekrózu hlavice stehenní kosti, stejně jako děti s dislokovanou horní epifýzou stehenní kosti. Následky nemoci pro pacienty jsou často nedobré, jestliže se vyvinula avaskulární nekróza xx. V nedávné studii fraktury krčku stehenní kosti u dětí se avaskulární nekróza vyskytovala u 4 0 % XX1.
U dospělých pacientů následuje progresivní kolaps kosti a chrupavky kloubu, který se často vyskytuje současně se subchondrální frakturou. V prospektivní studii osteonekrózy hlavice stehenní kosti autoři Ito et al. zjistili, že 64 % bylo symptomatických při průměrném šestiletém sledování XX11. U starších osob progresivní kolaps a deformita hlavice stehenní kostí mohou být rychlé, přičemž u 66 % pacientů kolaps progreduje během krátkého období a u 22 % se vyskytuje rychlá resorpce a destrukce hlavice stehenní kosti XX111. U těchto starších pacientů expozice artroplastickému chirurgickému výkonu, jako je totální náhrada kyčelního kloubu, který by řešil následné bolesti a nepohyblivost jejich kyčelního kloubu, představuje značné riziko.
Chirurgická řešení osteonekrózy zahrnují dekomprimaci jádra, aby se snížil intraoseáiní tlak a zvýšilo nové cévní • · • ··· • · · • · ·
·· ···· zásobení, kostní štěpy, buďto prostřednictvím dekomprimace jádra nebo přes kloub (tzv. postup „trap dooř), transplantace vaskularizované kosti a/nebo tkáně a redirekční osteotomie postiženého segmentu od zátěže. Byla dobře popsána „containment (zadržovací) léčba u Perthesovy choroby, ať už neoperativní nebo operativní, ve snaze přebudovat zhroucenou hlavici stehenní kosti. Je také dobře popsáno použití vnějších fixátorů nebo výztuh, aby se odlehčil kloub a zabránilo kolapsu postižené části. Chirurgická léčba příbuzného onemocnění osteochondritis dissecans obvykle zahrnuje stabilizaci fragmentu subchondrální kosti, který se oddělil od přilehlé kosti fixačním zařízením, s použitím kostního štěpu a provrtáním kosti nebo bez něj. Někdy je vyžadována i excize fragmentu.
Moderní techniky zahrnují léčbu osteonekrózy zvýšeným tlakem kyslíku, nicméně někteří autoři vyvinuli teorii, že kesonová nemoc může být způsobena zvýšeným tlakem spíše kyslíku než dusíku XX1V. Opravdu v nedávné studii na 20 dětech s osteonekrózou přítomnou během kúry cytotoxické chemoterapie, nebyl zjištěn žádný rozdíl při následujícím vyšetření MRI ve skupině léčené zvýšeným tlakem kyslíku oproti kontrolním pacientům xxv.
Navzdory dostupnosti této léčby je prognóza nemocí, jako je například osteonekróza a osteochondritis dissecans, špatná. Jakmile je jednou tento chorobný stav rozpoznán, kolaps postižené kosti pokračuje po dobu měsíců až let, a nakonec vede k deformitě a osteoartritidě relevantního kloubu.
Oba chorobné stavy mohou vést k nehybnosti pacienta a náklady na jednotlivce a společnost jsou velké, obzvláště proto, že osteonekróza a zejména osteochondritis dissecans se často vyskytují u mladých, jinak zdravých pacientů.
» 99 ·
• ··· ···· » · » ♦ * <
*· 99
Pro odstranění bolesti a utrpení těchto jedinců je často nutná totální náhrada kyčelního kloubu, často v mladém věku, se souvisejícími komplikacemi a krátkou životností. Farmakologická terapie by proto poskytla těmto pacientům obrovský užitek.
Cílem jakékoliv diskuse o dokumentech, listinách, látkách, zařízeních, článcích apod., které jsou zahrnuty v předkládaném popise, je pouze poskytnutí odpovídajícího kontextu pro předkládaný vynález. Nelze ji považovat za uznání toho, že kterákoliv nebo všechny tyto záležitostí tvoří část stavu techniky nebo součást běžné všeobecné znalosti v oboru relevantním předkládanému vynálezu, jak existovaly v Austrálii před datem priority každého patentového nároku této přihlášky.
Podstata vynálezu
První aspekt předkládaného vynálezu se týká léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při léčení osteonekrózy.
Druhý aspekt předkládaného vynálezu se týká léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při léčení osteochondritis dissecans.
Třetí aspekt vynálezu se týká léčení pacienta s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans, které zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Čtvrtý aspekt vynálezu se týká prevence osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans a kterýchkoliv komplikací sdružených s nemocemi u pacienta v riziku kterékoliv z těchto • · nemocí, které zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Pátý aspekt vynálezu se týká použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku pro léčení osteonekrózy.
Šestý aspekt vynálezu se týká použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku pro léčení osteochondritis dissecans.
Sedmý aspekt vynálezu se týká použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku vhodného k profylaktickému podávání pacientovi v riziku vyvíjející se osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans.
Osmý aspekt předkládaného vynálezu se týká léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití k prevenci destrukce chrupavky nebo chondrolýzy sdružené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans.
Devátý aspekt předkládaného vynálezu se týká prevence destrukce chrupavky nebo chondrolýzy spojené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans, která zahrnuje podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Vybraný bifosfonát výhodně účinkuje tak, že alespoň zmenší nebo zabrání silným deformitám a/nebo kolapsu kosti a chrupavky a umožní tvorbu nové kosti u pacienta.
Když je lék podáván profylakticky pacientovi v riziku buďto osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans, takové profylaktické podávání má výhodně takový účinek, že se vytváří depot terapeuticky účinného bifosfonátu v organismu pacienta, což minimalizuje zhroucení a deformity kosti a povzbuzuje tvorbu nové kosti a udržování kostní struktury, pokud·by došlo k osteonekróze.
• · · · · ·
·· ··
Ve výhodném provedení je lék podáván intravenózně. Jinak lék může být podáván perorálně. Dále lék může být podáván subkutánně, intramuskulárně, transdermálně, topicky nebo jakoukoliv jinou cestou, která umožní dosáhnout terapeutického účinku. Dále lze předvídat výhodné provedení, kdy je lék podáván lokálně do cílového místa. Například lék může být podáván lokálně během chirurgického zásahu při osteonekróze.
V provedení, kdy lék je podáván lokálně jako součást zákroku, lék může být podáván přímo na povrchy kosti nebo jako součást lokálních aplikačních systémů. Lokální aplikační systém může být ve formě transplantované kostní náhrady nebo extenze nebo je to autogenní nebo alogenní kostní štěp. Kostní transplantát (štěp) nebo extenze může obsahovat síran vápenatý, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, hydroxyapatit nebo jinou sloučeninu obsahující vápník, samotnou nebo jakékoliv jejich kombinace. Kostní náhrada, extenze, autoštěp nebo aloštěp mohou také obsahovat, kromě přimíšeného účinného množství bifosfonátu, nosné médium, jako je například kolagen, želatina, glycerol, propylenglykol, pryskyřice, polyglykolová kyselina (PGA), poly-l-mléčná kyselina (PLLA), poly-d-l-mléčná kyselina (PLLA), porézní křemík nebo jakékoliv jiné resorbovatelné biologicky kompatibilní médium, buďto ve formě kapaliny pro injekci, gelu, tmelu nebo cementu nebo ve formě odlévací kapaliny, cementu, tmelu, gelu, ohebných listů, síťky nebo houby, nebo jiné snadno použitelné formy. To zahrnuje také jakékoliv kombinace výše uvedeného a jakéhokoliv vazebného agens. Bifosfonát a nosič samotný mohou také být použity pro lokální aplikace. Další systémové dávky mohou, ale také nemusejí, být výhodné kromě této počáteční lokální nebo systémové dávky.
Nosič může obsahovat živiny potřebné pro buňky zapojené do tvorby kosti nebo ostatní buňky, a je výhodně resorbovatelný.
• · • · · · ·· ···· • · · ·· ·«
Nosič může dále obsahovat i produkty genů, o kterých je známo, že jsou zapojeny v hojení kostí. Příklady vhodných genových produktů zahrnují, ale bez omezení, kostní morfogenní protein 7 (OP—1), BMP-2 a -4, další kostní morfogenní proteiny, transformující růstový faktor beta, fibroblastový růstový faktor (bazický nebo kyselý), insulinu podobný růstový faktor1 nebo -2, osteokalcin nebo jiný známý biologicky účinný protein, polypeptid nebo genový produkt. Tato metoda přináší prospěšný synergický účinek - bifosfonát stabilizuje kostní strukturu a růstové faktory potenciálně stimulují zvýšenou vaskularizaci a tvorbu nové kosti ve srovnání s bifosfonátem podávaným samotným. Podobně kombinace projevuje vyšší účinek než tyto růstové faktory nebo genové produkty samotné, když se nová kost vytváří v reakci na růstové faktory, lépe se udržuje použitím bifosfonátu.
Nosič (nosné médium) může také obsahovat krevní produkty obsahující růstové faktory nebo buňky, tzv. buffy coat (například AGF™) , aspiráty kostní dřeně nebo pěstované osteoblastické buňky nebo prekurzory nebo multipotentní kmenové buňky. Nosič může také obsahovat buňky transfekované geny souvisejícími s tvorbou kosti, například prostřednictvím adenovirových vektorů, např. genem zapojeným do hojení kosti, jehož zesílená exprese („overexprese) vede ke zvýšení tvorby kosti. Kombinační léčba je tedy synergická, bifosfonát stabilizuje strukturu kosti a buňky stimulují zvýšenou tvorbu nové kosti ve srovnání s bifosfonátem samotným.
Řada kombinací buněk, genových produktů, růstových faktorů, živin, nosného média a kostní náhrady nebo štěpu se může ukázat jako velmi účinná, když je přimíšen alespoň jeden bifosfonát.
V dalším provedení je léčivem zoledronová kyselina (zoledronát) {l-hydroxy-2-[(lH-imidazol-l-yl)ethylidin]• · * · · ·
♦ * · • · · *· ·· bifosfonová kyselina}. Alternativně, léčivo může být pamidronát {3-amino-l-hydroxypropylidenbifosfonová kyselina}, alendronát {4-amino-l-hydroxybutylidenbifosfonová kyselina}, etidronát {1-hydroxyethylidenbifosfonová kyselina}, klodronát {dichlormethylenbifosfonová kyselina}, risedronát {2—(3— pyridinyl)-1-hydroxyethylidenbifosfonová kyselina}, tiludronát {chlor-4-fenylthiomethylidenbifosfonová kyselina}, ibandronát {l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbifosfonová kyselina}, inkadronát {cykloheptylaminomethylenbifosfonová kyselina}, minodronát {[l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3yl)ethyliden]bifosfonová kyselina}, olpadronát {(3-dimethylamino-l-hydroxypropyliden)bifosfonová kyselina}, neridronát (β-amino-l-hydroxyhexyliden-l,1-bifosfonová kyselina), EB-1053 { kyselina l-hydroxy-3-(1-pyrolidinyl)propyliden-1,1-bifosfonová } nebo kterýkoliv jiný terapeuticky účinný bifosfonát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
V jednom provedení vynálezu jde o osteonekrózu nebo osteochondritis dissecans postihující hlavici stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus, člunkovitou nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavici, hlavici pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kosti, loďkovitou, měsíčitou nebo jinou karpální kost. Lze si nicméně představit, že onemocnění může ovlivnit kteroukoliv jinou kost nebo kloub v organismu pacienta.
V dalším provedení osteonekróza přítomná u dítěte je Perthesova choroba (Legg-Calve-Perthesova choroba).
V dalším provedení osteonekróza nebo osteochondritis mohou být neznámé příčiny.
V dalším provedení se mohou osteonekróza nebo osteochondritis dissecans vyvinout sekundárně při jiném onemocnění. Jako příklad lze uvést osteonekrózy nebo ·· ·» • · · • · ··· ; · · · » · · · ·· ·« osteochondritis dissecans jakožto sekundární onemocnění například při Gaucherově nemoci, srpkovité anemii nebo jiném ledvin, selhání jater, sdružených syndromech, onemocněních, primární hematologickém onemocnění, selhání endokrinních onemocněních, HIV a leukémii nebo jiných maligních dysplázie kosti, onemocnění pojivové tkáně, autoimunních onemocněních nebo imunosupresivním chorobném stavu.
Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans se mohou vyvinout jako následek vystavení látkám známým vysokým rizikem způsobení osteonekrózy, kam patří, aniž by výčet byl vyčerpávající, kortikosteroidy (glukokortikoid), cyklosporin nebo jiná imunosupresivní léčiva, cytotoxické léky pro maligní onemocnění nebo formy revmatoidní artritidy, abusus nezákonných drog, abusus alkoholu a/nebo kouření cigaret.
Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans se mohou vyvinout také následně po transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánu.
V dalším provedení mohou být osteonekróza nebo osteochondritis dissecans spojeny s traumatem jako například frakturou. Fraktura (zlomenina) se může týkat hlavice stehenní kosti, krčku nebo intertrochanterické stehenní kosti, fraktura hlavice nebo krčku vřetenní kosti, capitulum humeri, zlomeniny talusu nebo jiné tarzální kosti, hlavice pažní kosti, krčku nebo subkapitálního úseku v rameni, zlomenina loďkovité, měsíčité nebo jiné karpální kosti. Alternativně fraktura může být v jakékoliv jiné kosti.
Osteonekróza nebo osteochondritis dissecans mohou také souviset s jiným poškozením, které není frakturou, jako je například dislokace nebo subluxace.
Léčivo může být podáváno pacientovi současně s operací osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans. Chirurgický výkon
··· • « • « může zahrnovat dekomprimaci jádra, kostní štěp, tkáňový štěp vaskularizované kosti nebo tkáňovou transplantaci, transplantaci kostní tkáně typu „trap dooř, osteoplastiku, chondroplastiku, osteotomii nebo interní či externí fixaci.
V případě, že léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, je podáváno profylakticky, léčivo je podáváno pacientovi, který již dříve trpěl osteonekrózou na jednom místě a je proto u něho vysoké riziko rozvoje osteonekrózy na dalším místě. V takovém případě známé osteonekrózy mohou zasahovat hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavici pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kosti, loďkovitou nebo měsíčitou nebo jinou karpální kost.
V dalším provedení léčivo může být podáváno profylakticky pacientovi, který utrpěl frakturu, u které existuje vysoké riziko, že jde o frakturu vedoucí k osteonekróze. Zlomena může být hlavice stehenní kosti, krček nebo intertrochanterická část stehenní kosti, epifýza stehenní kosti nebo jiná epifýza, hlavice nebo krček vřetenní kosti, capitulum humeri, talus nebo jiná tarzální kost, hlavice pažní kosti, krček nebo subkapitální úsek v rameni, loďkovitá, měsíčitá nebo jiná karpální kost. Alternativně profylaktická léčba může být zahájena u pacienta, který utrpěl poškození, které není frakturou, jako je například dislokace nebo subluxace, kde je riziko, že poškození povede k osteonekróze, například traumatická dislokace boku a traumatická dislokace ramene.
V ještě dalším provedení je léčivo podáváno profylakticky pacientovi, který podstoupil, podstupuje nebo má podstoupit operační zákrok, o kterém je známo, že je sdružen s osteonekrózou. V tomto provedení operace zahrnuje redukci
• · • · • 9 • · · vrozené nebo vývojové dislokace boku, osteotomii v blízkosti jakéhokoliv kloubu, osteoplastiku, jádrovou dekomprimaci nebo transplantaci kostního štěpu, vaskularizované kosti nebo měkké tkáně, přenos kostní tkáně typu trap dooř pro léčbu osteonekrózy.
Další indikace pro profylaktickou léčbu mohou být případy osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans vzniklé jako sekundární v průběhu jiných onemocnění, jako je například Gaucherova nemoc, srpkovitá anemie nebo jiné hematologické onemocnění, selhání ledvin, selhání jater, endokrinní nemoci, HIV a sdružené syndromy, leukémie nebi jiná maligní onemocnění, primární dysplázie kosti, nemoci pojivové tkáně, autoimunitní nemoci a imunosupresivní chorobné stavy.
Pacientem vhodným pro profylaktickou léčbu je pacient, který byl exponován látkám s vysokým rizikem vzniku osteonekrózy, jako jsou, aniž by výčet byl omezující, např. kortikosteroidy (glukokortikoid), cyklosporin nebo jiné imunosupresivum, cytotoxické léky pro maligní onemocnění nebo formy revmatoidní artritidy, abusus drog, abusus alkoholu a/nebo kouření cigaret.
V dalším provedení jde o pacienta, u něhož je vysoké riziko vzniku osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans jako následek transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánu.
V dalším provedení je léčivo podle předkládaného vynálezu podáváno souběžně s radioterapií.
Bifosfonát je zoledronová kyselina (zoledronát) nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je zoledronová kyselina podávána parenterálně, a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 12 pro dospělého pacienta nebo od přibližně 0,005 mg/kg do přibližně 0,5 mg/kg pro dítě, přibližně jedenkrát za měsíc až tři • ··· • · 4 • 9 « v dávce přibližně 2 mg, nebo přibližně 8 mg pro měsíce. Nicméně lze si představit i podávání zoledronové kyseliny jednou za čtyři týdny, šest týdnů nebo každé dva měsíce. Zoledronová kyselina může být podávána jako jednorázová dávka a případně další dávky, je-li to potřeba.
V dalším provedení zoledronová kyselina může být podávána parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta, nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, a to přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce. Zoledronová kyselina může být také podávána parenterálně přibližně 4 mg, přibližně 6 mg dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, a to přibližně každých šest měsíců. V ještě dalším provedení zoledronová kyselina může být podávána parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně
0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, a sice přibližně každých dvanáct měsíců. V ještě dalším provedení zoledronová kyselina může být podávána parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě jako jednorázová dávka. Jinak může být zoledronová kyselina podávána také perorálně.
V dalším provedení je bifosfonát kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná Výhodně je pamidronát podáván parenterálně přibližně od 15 do přibližně 90 mg jednou za přibližně jeden až tři měsíce pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg až pamidronát nebo sůl nebo ester, a výhodně v dávce • · • ··· • · « • · · • · ·♦··
3,0 mg/kg jedenkrát za měsíc až tři měsíce u dítěte. V dalším provedení pamidronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg jedenkrát za měsíc až tři měsíce pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg jedenkrát za měsíc až tři měsíce u dítěte. V ještě dalším provedení pamidronát je podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg přibližně každých šest měsíců pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg přibližně každých šest měsíců u dítěte.
V ještě dalším provedení pamidronát je podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg přibližně každých dvanáct měsíců pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg přibližně každých dvanáct měsíců u dítěte. V ještě dalším provedení pamidronát je podáván parenterálně v dávce přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 90 mg pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg, přibližně 2,0 mg/kg nebo přibližně 3,0 mg/kg u dítěte jako jednorázová dávka.
V dalším provedení je bifosfonát alendronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně, alendronát je podáván perorálně a výhodně v dávce přibližně od 2,5 mg do přibližně 50 mg na den nebo přibližně 10 mg až přibližně 300 mg na týden pro dospělého pacienta. Pro dítě je výhodná perorální dávka přibližně od 0,05 mg/kg do 1,0 mg/kg na den nebo přibližně od 0,2 mg/kg do 6,0 mg/kg za týden. Alendronát může být podáván perorálně v dávce přibližně • ·· • · • ··· • · · • · · * · · • · ► · ♦ ·· ·· ·· ·· mg, přibližně 10 mg, přibližně 20 mg nebo přibližně 40 mg na den nebo přibližně 35 mg, přibližně 70 mg, přibližně 140 mg nebo přibližně 280 mg na týden pro dospělého. Pro dítě je alendronát podáván perorálně v dávce přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,4 mg/kg nebo přibližně 0,8 mg/kg na den nebo přibližně 0,8 mg/kg, přibližně
1.5 mg/kg, přibližně 3,0 mg/kg nebo přibližně 5,0 mg/kg za týden. Alendronát je podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 30 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
V dalším provedení bifosfonát je risedronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně, risedronát je podáván perorálně a výhodně v dávce přibližně od 2,5 mg do přibližně 60 mg na den nebo přibližně od 10 mg do přibližně 300 mg na týden pro dospělého pacienta nebo přibližně od 0,05 mg/kg do přibližně 1,0 mg/kg na den nebo přibližně od 0,25 mg/kg do přibližně 7,0 mg/kg u dítěte. Risedronát může být podáván perorálně v dávce přibližně
2.5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně 30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně 2,5 mg/kg za týden. Jinak risedronát může být podáván také intravenózně.
V dalším provedení bifosfonát je ibandronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je ibandronát podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 30 mg a výhodněji v dávce přibližně od 2 mg do 10 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. V dalším provedení je ·· ···· • 9 ·
• 9
9 ibandronát podáván perorálně v dávce přibližně 2,5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně 30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně
2,5 mg/kg za týden.
V ještě dalším provedení bifosfonát je inkadronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně, inkadronát je podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 30 mg, výhodněji přibližně 10 mg u dospělého pacienta, nebo pro dítě přibližně od 0,005 mg/kg do 0,6 mg/kg, výhodněji přibližně od 0,025 mg/kg do 0,25 mg/kg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. V dalším provedení inkadronát je podáván perorálně v dávce přibližně 2,5 mg, přibližně 5 mg, přibližně 10 mg nebo přibližně 30 mg za den nebo přibližně 15 mg, přibližně 30 mg, přibližně 60 mg nebo přibližně 210 mg na týden pro dospělého pacienta nebo pro dítě přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,1 mg/kg, přibližně 0,2 mg/kg, přibližně 0,5 mg/kg na den nebo přibližně 0,25 mg/kg nebo přibližně 0,5 mg/kg, přibližně 1,0 mg/kg nebo přibližně
2,5 mg/kg za týden.
V ještě dalším provedení je bifosfonát minodronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Výhodně je minodronát podáván v dávce od přibližně 0,25 mg do 30 mg přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka. Výhodněji minodronát je podáván parenterálně a výhodně v dávce přibližně od 0,25 mg do přibližně 12 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně od 0,005 mg/kg do přibližně 0,5 mg/kg u dítěte, přibližně • · · <
► · · I ·· ·· jedenkrát za měsíc až tři měsíce. V dalším provedení minodronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně jedenkrát za měsíc až tři měsíce. Minodronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně každých šest měsíců. V ještě dalším provedení minodronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě, přibližně každých dvanáct měsíců. V dalším provedení minodronát může být podáván parenterálně v dávce přibližně 2 mg, přibližně 4 mg, přibližně 6 mg nebo přibližně 8 mg pro dospělého pacienta nebo přibližně 0,025 mg/kg, přibližně 0,05 mg/kg, přibližně 0,075 mg/kg nebo přibližně 0,1 mg/kg pro dítě jako jednorázová dávka. Alternativně může být minodronát podáván perorálně.
V dalším provedení bifosfonát je klodronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Klodronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 400 mg do 2400 mg na den u dospělého nebo u dítěte od 50 mg/kg do 250 mg/kg nebo je podáván intravenózně v dávce od 150 mg do 300 mg u dospělého nebo u dítěte od 1 mg/kg do 5 mg/kg, opakovaně denně po dobu 2 až 5 dnů, a pak opakovaně, podle potřeby, jedenkrát za jeden až šest měsíců.
V dalším provedení je bifosfonát etidronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Etidronát je
• ·· • · ·· • · · • · « ·· podáván perorálně v dávce od přibližně 100 do 400 mg (5 až 20 mg/kg za den) nebo, pro dítě, 5 až 20 mg/kg za den.
V dalším provedení je bifosfonát tiludronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Tiludronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 400 mg na den u dospělého nebo pro dítě 5 až 20 mg/kg za den.
V dalším provedení bifosfonát je olpadronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Olpadronát je podáván perorálně v dávce od přibližně 50 do 400 mg na den u dospělého nebo u dítěte 1 mg/kg až 10 mg/kg nebo je podáván intravenózně v dávce od 1 mg do 20 mg nebo pro dítě od 0,1 mg/kg do 0,5 mg/kg, a to jedenkrát za měsíc až tři měsíce.
V ještě dalším provedení bifosfonát je neridronát nebo kterákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. V dalším provedení je neridronát podáván parenterálně v dávce od 10 mg do 100 mg u dospělého nebo pro dítě od 0,1 do 2 mg/kg intravenózně jedenkrát za měsíc až tři měsíce.
V dalším provedení je léčivem EB-1053.
Výhodná provedení vynálezu jsou dále popsána formou příkladů s odkazem na připojené obrázky.
Popis obrázků
Obr. 1 je generický vzorec pro jednu třídu bifosfonátů. Obr. 2A a 2B jsou rentgenové snímky pacientů s Perthesovou nemocí.
• ··· • · I • · «
Obr. 3 je soubor reprezentativních rentgenových snímků proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 4 je soubor rentgenových snímků proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 5 je soubor snímků Tc99 kosti ukazujících revaskularizaci proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 6 je soubor snímků histologických řezů bez dekalcifikace (Von Kossa) ukazující zachování architektury kosti v proximální stehenní kosti laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 7 je soubor histologických řezů obarvených toluidínovou modří ukazující zachování artikulární chrupavky u laboratorních potkanů z příkladu 1.
Obr. 8 je soubor histologických řezů fluorescenčně obarvených ukazující aktivitu tvorby kosti v proximální stehenní kosti u skupiny laboratorních potkanů v příkladu 1.
Příklady provedení vynálezu
Vynález se týká použití bifosfonátu, který má obecný vzorec uvedený na obr. 1, kde Ri a R2 mohou být měněny s cílem získat různé účinnosti a jiné vlastnosti bifosfonátu.
Předkládaný vynález se týká nové farmakologické léčby osteonekrózy, včetně osteonekrózy postihující kost a chrupavku přilehlou ke kloubu. Podáváním terapeuticky účinné dávky alespoň jednoho bifosfonátu, jako je například zoledronová kyselina, se zpomalí kolaps nekrotické kosti způsobený poklesem aktivity osteoklastů, zatímco zvýšená mineralizace • · • ·· • · • ··· • · • · · ► ·· ·· ···· ·· • · ·· nové kosti zrychlí proces reparace nové kosti se zlepšenou mechanickou integritou, čímž se redukuje jakýkoliv další možný kolaps postižené kosti a chrupavky. Tak se minimalizuje riziko deformity kloubu nebo kosti, a dále se redukuje riziko bolesti a rozvoje osteoartritidy.
Je známo, že bifosfonáty zůstávají terapeuticky účinné po dlouhé období. Tudíž, když se krevní zásobení vrátí do nekrotického místa, jak dokazují snímky postižených kostí, nekrotická kost začne vychytávat jakýkoliv cirkulující bifosfonát. Bifosfonáty pak zahájí protektivní a reparativní činnost, a tak oddálení zhroucení, zatímco se tvoří silně mineralizovaná nová kost v reakci na terapii bifosfonáty. Silně mineralizovaná nová kost zlepšuje mechanickou integritu postiženého kloubu.
V jiné studii bylo navrženo, že zoledronová kyselina inhibuje angiogenezi v dávce použité v předkládané studii XXVI, a tudíž lze očekávat použití jako doplněk v léčbě osteonekrózy. Předchozí výsledky původců překládaného vynálezu ukázaly, že podávání zoledronové kyseliny vede ke zvýšené tvorbě kalusu, mineralizace a síla distrakční osteogeneze u králíků nebyly ve shodě s popsanými pozorováními XXVI1. Vychází se z předpokladu, že angiogeneze je rozhodující faktor v tvorbě kosti. Hypotézy použité k návrhu předloženého experimentu byly založeny na poznatcích, že terapie bifosfonáty může vést jak k anti-resorpčním tak i proosteoblastickým účinkům. Pozitivní účinky bifosfonátů na osteoblasty jsou nyní již známy, nepůsobí na osteoklasty samotné XXVI11. Terapie bifosfonáty může být řešením při frakturách náchylných k osteonekróze, jako je např. fraktura krčku stehenní kosti, krčku hlezenní kosti nebo loďkovité kosti, kdy může zvýšit tvorbu nové kosti a zabránit kolapsu kosti v důsledku osteonekrózy.
···· • · · • ··· • · • · ·
Příklad je uveden na obrázku 2. Rentgenový snímek (A) ukazuje kyčelní kloub chlapce ve věku 7 let, u kterého byla Perthesova choroba diagnostikována šest měsíců před provedením snímku. Rentgenový snímek (B) ukazuje kyčelní kloub druhého chlapce, u kterého byla Perthesova choroba diagnostikována dvanáct měsíců před provedením snímku. Jsou vidět následující typické rysy fundamentálního průběhu Perthesovy choroby. Epifýza (rostoucí hlavice stehenní kosti) 10 je jasně nekrotická. Silně mineralizovaná kost v nekrotické epifýze je resorbována v reakci na různé endogenní mediátory, takže její mechanická integrita je porušena a kost se blíží kolapsu. Ve shodě s resorpcí nekrotické kosti existuje resorpce metafyzální kosti 11 (kost interní k tělu a konkrétně úsek, který sousedí s epifyzální nebo růstovou destičkou), pravděpodobně stejnými mediátory. To vede k odstranění strukturní podpory pro růstovou destičku 12, která se zhroutí a růst se stává neorganizovaným, což omezuje růstový a zotavovací potenciál hlavice stehenní kosti 10. Nově vytvořená kost na laterální straně hlavice stehenní kosti 10 je špatné kvality, s malou mechanickou integritou. Pomalu je z kloubu postupně extrudována a zanechává sedlový tvar hlavice stehenní kosti 10.
Použití terapeuticky účinného množství bifosfonátu zpomalí resorpcí a zhroucení nekrotické kosti, omezí resorpci metafyzální kosti a podpoří zvýšení obsahu minerálů v nově vytvořené kosti v laterální části epifýzy. Zabráněním zhroucení nekrotické kost a zvýšením mechanické integrity nové kosti se dosáhne více kulovitého tvaru hlavice stehenní kosti, které bude udržováno. Jelikož prognóza Perthesovy choroba je v přímé závislosti na kulatosti hlavice stehenní kosti xxx, použití terapeuticky účinné dávky bifosfonátu poskytne významné zlepšení pro pacienty s Perthesovou chorobou.
···· • ··
Příklad 1
Následující příklad ukazuje postup, kterým lze sledovat účinky bifosfonátů na nekrotické kosti.
Jako model traumatické osteonekrózy bylo užito 24 samic laboratorního potkana kmene Wistar stáří 14 týdnů. Zvířata byla sledována po šest týdnů po operaci, která přerušila dodávku krve k hlavici stehenní kosti. Interval šesti týdnů byl vybrán jako interval, o kterém je známo, že v jeho průběhu dojde v tomto modelu ke zhroucení hlavice stehenní kosti 1. Pro experiment byl získán souhlas komise pro etiku pokusů na zvířatech.
Laboratorní potkani byli randomizováni po 4 do tří skupin podle schématu znázorněného níže. Kontroly dostávaly pouze fyziologický roztok (S) subkutánní injekcí. Skupina zvířat „po zásahu dostávala fyziologický roztok pouze před operací, po operaci dostala zvířata zoledronovou kyselina (ZA) (Novartis) v dávce 0,1 mg/kg, subkutánní injekcí z komerčního zásobního roztoku, a tó v 1. a 4. týdnu. Skupina „před-po dostala zoledronovou kyselinu v dávce 0,1 mg/kg ve všech třech
| časových | bodech. | ||||
| -2 -1 | β 1 2 | 3 | 4 | ||
| Kontrola | c | c. . _____ | |||
| O | |||||
| Po zásahu | o | -ZA--------- | -----ZA | ||
| -Q -- -* | |||||
| Před-Po | -ZA------------- | S5I | ...ZA---------- | —ZA- |
Stejná operace byla provedena s každým laboratorním potkanem v čase nula. Všechna zvířata byla přesně zvážena před anestézií. Zvířata byly udržována v teple v průběhu chirurgického výkonu a zotavení. Anestézie byla indukován
*. · · · ·· ·· směsí ketaminu 75 mg/kg a xylazinu 10 mg/kg. Léčiva byla smíchána ve stříkačce před podáváním a bylo podáno 0,2 ml na 100 g BW IM. Indukce nastala do 5 až 10 minut.
Po sterilní přípravě a oholení pravé zadní končetiny byl otevřen přístup ke kyčelnímu kloubu. Kloubní pouzdro bylo otevřeno a pravá hlavice stehenní kosti byla dislokována z kloubní jamky. Přerušením ligamentum teres bylo zastaveno krevní zásobení. Celý krček stehenní kosti byl zbaven měkké tkáně leštěním vikrylovými vlákny. Tím se přerušila laterální epifyzální tepna a jakékoliv další cévy zásobující hlavici prostřednictvím krčku stehenní kosti.
Zvířata byla umístěna v klecích po 4 a byly jim k dispozici pelety pro laboratorní potkany a voda ad libitum.
Dvojité fluorescenční značení bylo užito ve 4. a 5. týdnu: ve 4. týdnu byl podán demeklocyklin 30 mg/kg intraperitoneálně a v 5. týdnu kalcein 20 mg/kg intraperitoneálně. Jednu hodinu před odběrem bylo podáno 70 MBq Tc99 MDP subkutánně, aby bylo možné provést na odebraných vzorcích scintigrafii kosti.
Po odběru byly proximální stehenní kosti fixovány ve 4% paraformaldehydu. Rentgenové snímky byly provedeny ve dvojicích na vysoce kvalitní film pomocí rentgenového zařízení Faxitron Shielded Cabinet X-Ray System (Hewlett Packard, McMinnville, NEBO). Rentgenové snímky byly digitalizovány a analyzovány použitím systému pro obrazovou analýzu Bioquant (R & M Biometrics lne., Nashville, TN) připojeného k digitalizačnímu tabletu (GTCO CalComp, lne., Columbia, MD) . Plocha kosti, výška a šířka hlavice stehenní kosti byly zaznamenány a hodnoty byly srovnány s kontralaterální stranou. Scintigrafické vzorky byly odebrány pomocí otvůrků s průměrem 4 mm. BMD a BMC byly měřeny pomocí snímače pDEXA Sabre (Norland, Ft Atkinson WI).
• · ♦ 1 ·· ··
Vzorky byly zality do pryskyřice a nařezány bez dekalcifikace. Koronální řezy (6 pm) byly provedeny z hlavice stehenní kosti. Řezy byly obarveny podle von Kossa pro vyhodnocení objemu a struktury trabekulární kosti. Fluorescenční mikroskopie byla použita na neobarvených řezech k zobrazení fluorescenčních značek a hodnocení tvorby kosti.
Jeden kontrolní laboratorní potkan uhynul a nebyl nahrazen, zbylých 23 párů proximálních stehenních kostí bylo užito pro analýzu.
Výsledky
Reprezentativní rentgenové snímky jsou ukázány na obrázku 3. Celý soubor rentgenových snímků proximálních stehenních kostí je uveden na obrázku 4. Na tomto obrázku horní řada snímků odpovídá kontrolní skupině s fyziologickým roztokem, druhý řádek je skupina „po zásahu a třetí řádek je skupina „před-po. Pravé kyčle byly operovány a levé byly ponechány.
Morfologicky, architektura kosti byla dobře konzervována ve skupině „po zásahu, až na výjimečnou resorpci v krčku stehenní kosti resorpce. Ve skupině „před-po byla hlavice stehenní kosti téměř kompletně zachována.
Hlavice stehenní kosti ve skupině s fyziologickým roztokem byly menší ve vyjádření jako procento z neoperované strany při měření obrazovým analyzátorem Bioquant (Tabulka I) . Hlavice stehenní kosti byla ve skupině s fyziologickým roztokem redukována na 63 % z kontralaterální kosti (neoperovaného kloubu). Tento účinek byl významně zmenšen, když byly obě léčené skupiny srovnány s kontrolní neoperovanou skupinou dostávající fyziologický roztok (p < 0,01, ANOVA). Největší zachování hlavice stehenní kostí bylo u skupiny „před-po (85 %) , ale i u skupiny „po zásahu byla hlavice významně lépe zachována (79 %) než u kontroly (p < 0,01, t test).
Tabulka I - Přehled výsledků
| Neoperovaná kontrola | Operovaná kontrola | Skupina „po zásahu | Skupina „před-po | |
| XR Hlavice (% kontroly) | 63 | 79 | 85 | |
| BMD (g/cm2) | 0,11 | 0,07 | 0,11 | 0,12 |
| BMC (g) | 0,017 | 0,006 | 0,012 | 0,015 |
Snímky DEXA ukazují významné zvýšení (P < 0,01, ANOVA) BMD a BMC hlavice stehenní kosti pro léčené skupiny ve srovnání s kontrolou, kdy jsou zachovány hodnoty shodné nebo blízké neoperované kontrole (Tabulka II). V předchozích experimentech původci zjistili, že účinnost dobře koreluje s BMC, který byl redukován téměř na jednu třetinu u skupiny s fyziologickým roztokem. Scintigrafie kosti ukázala kompletní revaskularizaci, kdy operovaná strana vykazovala zvýšený příjem ve srovnání s neoperovanou stranou ve všech případech, jak je ukázáno na obr 5. Na tomto obrázku je horní řádek pro skupinu s fyziologickým roztokem, druhý řádek je skupina „po zásahu a třetí řádek je skupina „před-po.
Histologie ukázala zachování architektury kosti u obou léčených skupin, zatímco kontroly měly silně resorbovanou epifýzu, která byla široká a plochá (Obr 6).
V léčených skupinách byla také lépe zachovaná artikulární chrupavka (Obr. 7) . Laboratorní potkani ze skupiny „před-po měli při barvení toluidinovou modří silnou artikulární chrupavku, v souladu s dalším růstem chrupavky ale opožděnou osifikací druhotně k avaskulárnímu poškození. Artikulární chrupavka vypadala shodně ve vzorcích ze skupin léčených po operaci a neoperované skupiny, a nejhorší byla kontrola, kde chrupavka byla tenká a měla mnohé oblasti špatně obarvené.
• · · • · ··· ϊ · · · • · · · ·· ··
Tetracyklinové značení ukázalo, že tvorba kosti se obnovila ve 4. týdnu u všech skupin (Obr 8). Tvorba kosti byla aktivní u operované kontroly (nahoře vpravo), ale nevedla k obnově masivní resorpce do šesti týdnů. Tvorba kosti ve skupině „po zásahu v hlavici stehenní kosti byla podobná jako u neoperované kontroly (vlevo dole). Zvířata ze skupin „před-po (vpravo dole) měla jistou, avšak značně menší, úroveň tvorby kosti mezi 4. a 5. týdnem s velmi málo povrchy, na kterých by mohla kost vznikat, vzhledem k její velké kompaktnosti. Nebyl žádný důkaz tvorby kosti v těle kosti u operovaných vzorků.
Diskuse
Podávání zoledronové kyseliny redukovalo destrukci epifýzy (antiresorpční účinek), ale také umožnilo tvorbu nové kosti a mineralizaci, které nakonec vedly k životaschopné Zachovalé epifýze. Zachování artikulární chrupavky bylo také evidentní u léčených skupin.
Krčky stehenní kosti byly částečně resorbovány u léčených skupin. Předpokládá se, že k tomu zřejmě došlo týden před podáním zoledronové kyseliny, jelikož k témuž nedošlo ve skupině „před-po.
Odborníkům je zřejmé, že mohou být vytvořeny četné variace a/nebo modifikace vynálezu, jak je ukázáno ve specifických provedeních, bez odchýlení se od ducha nebo rozsahu vynálezu, jak je popsán. Příklady provedení je třeba proto považovat za ilustrativní a nikoliv za omezující.
• •99 • 9 ·· ·· • · ·
Seznam citovaných publikací
ButkrCO, Oyshíríc<jst<cQBtxrc5JB: a rcosxessncni amf bypoiScsíi Med IfypMfaAáís* 2000 Αρς54(4}£&3“ Joseph B, Chacko V, Rao BS, Halí AJ. The epidemiology af Pítthes* tfisease iu sedli
India. ůnJEpiósnúol. 1988 Sqr,17(3)^03-7.
5 . Ha V A Tt Rarit» ni, fiangerficlri PEL Tayfar JF. Perthes* ďsease of the hřp in lirerpooí
BrMed JíClmResEd). 1983 Dec 10;287(6407):1757-9.
Kealey WD, Moore AJ, Coofc S, Cosgrove AP. Deprivaóca, mixinisaiicn anáPerdtes* diseasc in Northern Ircland. J Bone Joint Smg Sr. 2000 Mar,82(2):107-71, ’ Moberg A, RdmbetgLlhcidaiceofPatiierfdiseasein Uppsala, Sweden. ActaOxtbop
Scand. 1992 Apr, 63(2):157-8.
* Hezring JA. Management of Perthes* Disease. J Pediatr Orthop 1996;16:1-2.
” Wenger DB, Ward T, Herring JA- Legg-Calve-Perthes Dísease. J Boue Joint
Surg(AinJ 1991;73-A.-778-78S.
t* HexringJATtietreartneatofLegg-Catv&ParthcsIMscasc. AcrtttalTPáewofthe literatuře. JBome Joint Surg [Ani] Ι994;76-Α:ΨΗΗ58, K Mattínez A^WemstdnSX^DietzFR.TMwd^t-bearingabductÍQnlxacslQrthe toeatment af Legg-Perfhes dis&áse. J Bone Joint Surg Am. 1992 Jai^74(l):12-21. z Meeban.PL, AngdD,NdsonJMIlKScoai^RitsábájctíotionÍK»»sfoj' tbe (rcatmentuf Legg-Perthes disease. AiadtographicanaJysis. JBotó Joint Surg Am. 1992 Jan;74(iy242” FriedlandarJK, WdnerDSuRatfogsa^faiciesnltsctf jMctínaifertMaalAm^estectrany in Legg-Calve-Penhes disease. J Pediar Qithop. 2000 Sq>-Oct;2O(5)c5€6-71. w Daty K, Bruče C^CatteraH AfJUeralsáielfacctabnIoplastyiaPathes1díse3se. A reviewof the end ořgrowth. J Bone Joint Surg Bar. 1999 May;31(3)-.38(M1031 Robinson HJ Ji, Pntter H, SígmcodMB, 0'Canncr S, Kfijnsy KSL hmantinate oaectomy in Perthes dtsease. J Pediatr Orthop. 1988 Μ-Απ£δ(4):426-35.
M Msosau) LA Jr, Sather HN, Trigg ME, Nachman Ή3. Qsteonecrosis as a complication of treaňng acote iymphablastic leckemia in difidíen: a report frem the Childrďs Cancer Group. JCIin Oncol. 2000 Sep 15)18(18)3262-72.
** Ojala AE,PaatóreE,I-3inniigíÝ,lUmniiighí Osteonecrosis dnringdiewatnwntcf ďďdhood npiite tyrnphfíhlasrii·: Igitemía: a prapeerive MRI study. Med PediatrOncal, 1999;32(l):ll-7.
BizcrtP.NizardR, Socšc G, QuckmanB, WUvoet J, Sedel L.
Fetnoral head OSKOUficmsis afe bone mararw taws>l#f*s3nu. Clnr Ortkop. I9?f5 £.:.-::(357):127-24,
Urosten GS,LťanserT, JwtsenKK,Eg5ordM.Ncct05isofihe fisnoral head a&cr kidněy transnlsssmjaii. Gi» Ηπηερ/οηί. ’ 998 Dec;12(6)372-t
SchOCh OD, Spaídi R, Stínnid C, TstíwppO, RussiE^Weder W5 Boehler A. Osteonecrosis after fang fcansptentaticn: cystic ábtosis as a potsníiai risk átcaor. Traiuplantation, 2000,27-,69(8):1629-32.
McDonald JA,DnnsmCR,ItflworthP,ShertxmK,SiisiIAG, Evans RA, McCaugban GW. Bone tas after liver tanspLnaation. Hepatoiogy. 1991 <kt;14{4 Pt iy,613-9.
“ ItalinE, ťSBiaeJT.KnmarSlRheeKJ. Camplicatíonsassodatcdwtíi&acíurcořthc nedc oř the fcamr in chttdreu, J Pediatr Orthcp. 1991 Jd-Aag)12(4y.503-9.
w Mbrsy HA, Cůmpiicaúons afíinauie of ihs neck af the íemur itt cMJdres. Afang-žerm follow-up study, injury. 2001 Jaap2(l):45-51.
ňoB,Matstn»T,KanedaK.Progncisisofcariysiageá(vascQÍar neerosis of ttc femoral head. Gin Orttep. 1999 Jam (353);149-57.
.·· ·· * · · > · ···
····
Slnbayama K. Idjcpathic osíeoaecrosis ořtfte fcnwrai oead in lbe eíáarty. Xurvmeáfed J. 2000;47(l):37-43.
“* Jooes GR. Dysbaňc osteoneazasi& {pateson áiseass of bone): are active oxygea species and the ewtocrine systém rcsponmble, and can control of úseprodncaavcf frce Tatikds and their reaaion pnxhictscoitfer proton? Free Radíc Sca Contrnua. 1&87;<3):13947„
Scteser A,Engeíbrechi V,Betabec&B, May P, WÍIlersR, Gobel U, Modder U. MRI evahiation of aseptic «teonecross in dúJdren ovci the couise ofhyperbaric oxygen dterapy. Rcsfo Fortschr Geb Ronlgsnstr Neuen Bildg* Vsrfehr. 2000 O«;I72(10):T98-S0L
Gschaidmciar H et aL Zcfedronic actd, a tóg&ly potem ttispho^twnaiie compcmd, exhibiís anti-anguigemc propcrties íhatmay confer addhicoalbenefilin the treatmeat of caaecc paáents. Aon Oacol 2000; II Sup 4:10
Little DG, Williams p, Stni&NC, Briody J, Cow&n C, BflswnL: hmavenous Zoiedronic Add impruves ihe ammint and steength of new boce fonnaticu dnriag disttacúon osteogeoesis in immatnre rabbits. Combined. AnstraBan and New Zeabnd orAopaedtc assotiatiati meeting. Queensiown, NZ Occfcer 200 L
ReiaholzGG, GetzAPedersonL, Sacd£rsES,SuixaaiaaiamHIugleJN,Speisfcerg TC. Bisphosphonsies direcúy regnlate eefl proliferaccn, differestisticn, and gene expressicn in human osteoblusts. Caocer Research. 2<ΧΚ3ζ6θ(21):6001-6007.
Gíuliani K, Bedrazzom M., Negři G. eí al Bisphcsphonaies stimilals fccmation of osreoblast precuisors and mfneralizari nodufes.in mořme and human bone manow ctdtaes in vitro and prometá sady osteobbstogeaeás myoong and agcdmiccm. vivo. Bone 1998 22,455.
Claims (58)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při léčení osteonekrózy.
- 2. Léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při léčení osteochondritis dissecans.
- 3. Léčivo podle nároku 1 nebo nároku 2, kde bifosfonát je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
- 4. Léčivo podle nároku 1 nebo nároku 2, kde bifosfonát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pamidronát, alendronát, etidronát, klodronát, risedronát, tiludronát, ibandronát, inkadronát, minodronát, olpadronát, neridronát, EB-1053 nebo kterákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester.
- 5. Léčivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro použití při léčení osteonekrózy nebo osteochondritis dissecans postihující hlavice stehenní kosti, distální stehenní kost, proximální tibii, talus nebo jinou tarzální kost, metatarzální hlavice, hlavice pažní kosti nebo proximální pažní kost, capitulum humeri nebo distální pažní kost, hlavici vřetenní kosti, loďkovítou, měsíčitou nebo jinou karpální kost.
- 6. Léčivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro použití při léčení osteonekrózy, kde osteonekróza vyskytující se u dítěte je Perthesova choroba.• ·
- 7. Léčivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro použití při prevenci osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans a/nebo jakýchkoliv komplikací s nimi sdruženými.
- 8. Léčivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro podávání intravenózně, perorálně, subkutánně, intramuskulárně, transdermálně nebo topicky pacientovi nebo lokálně na cílové místo u pacienta.
- 9. Léčivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků společně s vhodným nosičem.
- 10. Léčivo podle nároku 9, kde nosičem je náhrada kostního štěpu nebo extenze nebo autogenní nebo alogenní kostní štěp.
- 11. Léčivo podle nároku 9 nebo nároku 10, které dále obsahuje morfogenní proteiny a/nebo růstové faktory kosti.
- 12. Léčivo podle nároku 11, kde morfogenní proteiny kosti jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří kostní morfogenní protein 7 (OP-1), kostní morfogenní protein 2 (BMP 2) a kostní morfogenní protein 4 (BMP 4).
- 13. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, které dále obsahuje transformující růstový faktor beta a/nebo insulinu podobný růstový faktor-1 nebo -2 a/nebo fibroblastový růstový faktor 1 nebo fibroblastový růstový faktor 2.
- 14. Léčivo podle nároku 3, kde bifosfonát je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 mg do 12 ma.• 9 ···· * ···· · · • 9 9 9 9 9 9 • · « « 9 999 99 999
- 15. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je pamidronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 15 až 90 mg.
- 16. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je alendronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 mg do 50 mg.
- 17. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je risedronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 2,5 mg do 60 mg.
- 18. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je ibandronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 mg do 30 mg.
- 19. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je inkadronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 mg do 30 mg.
- 20. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je minodronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 0,25 mg do 30 mg.
- 21. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je klodronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 200 mg do 2400 mg.
- 22. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je etidronát jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát ester, v jednotkové lékové formě od 100 mg do 800 mg.nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo ·« ···· • · ··· · » · · e • ** t a *4 · « · · ···· ··· « .·· ·· ··»·· «»
- 23. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je tiludronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 200 mg do 800 mg.
- 24. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je olpadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 50 mg do 400 mg.
- 25. Léčivo podle nároku 4, kde bifosfonát je neridronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, v jednotkové lékové formě od 10 mg do 100 mg.
- 26. Způsob léčeni pacienta s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
- 27. Způsob prevence osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans u pacienta v riziku těchto nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
- 28. Způsob podle nároku 26 nebo nároku 27 vyznačující se tím, že bifosfonát je zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
- 29. Způsob tím, že parnídronát, tiludronát, neridronát, přijatelná podle nároku 26 nebo nároku 27 vyznačující se bifosfonát je vybraný ze skupiny, kterou tvoří alendronát, etidronát, klodronát, risedronát, ibandronát, inkadronát, minodronát, olpadronát, EB-1053 nebo jakákoliv jejich farmaceuticky sůl, hydrát nebo ester.• · · · · * · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ♦ · t · · · ·
30. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 29 vyznačuj íc i se tím, že léčivo je intravenózně podáváno pacientovi. 31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 29 vyznačuj íc i se tím, že léčivo je podáváno buď perorálně, subkutánně, intramuskulárně, transdermálně nebo topicky pacientovi. - 32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 29 vyznačující se tím, že léčivo je podáváno lokálně k cílovému místu.
- 33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že léčivo je podáváno před, současně nebo po zákroku dekomprimace j ádra.
34. Způsob podle nároku 32 vyznačuj i c i se tím, že léčivo je podáváno před, současně nebo po zákroku transplantace kostního štěpu. 35. Způsob podle nároku 32 vyznačuj i c i se tím, že léčivo je podáváno před, současně nebo po transplantaci vaskularizovaného kostního štěpu. - 36. Způsob podle nároku léčivo je podáváno spolu s32 vyznačující se tím, lokálním aplikačním systémem.že
- 37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že lokální aplikační systém je náhrada nebo extenze kostního štěpu nebo autogenní nebo alogenní kostní štěp.·· ·· • · · • · ·· · • · · · · • · · · ♦ · ··
- 38. Způsob podle nároku 36 nebo nároku 37 vyznačující se tím, že lokální aplikační systém dále obsahuje kostní morfogenní proteiny.
- 39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že kostní morfogenní proteiny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří kostní morfogenní protein 7 (OP-1), kostní morfogenní protein 2 a kostní morfogenní protein 4.
- 40. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 36 až 39 vyznačující se tím, že lokální aplikační systém dále obsahuje transformující růstový faktor beta a/nebo insulinu podobný růstový faktor-1 nebo -2 a/nebo fibroblastový růstový faktor 1 nebo fibroblastový růstový faktor 2.
- 41. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že bifosfonát zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, je podávána parenterálně v dávce od 0,25 mg do 12 mg pro dospělého pacienta nebo od 0,005 mg/kg do 0,5 mg/kg u dítěte, a to jedenkrát za měsíc až tři měsíce.
- 42. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, je podávána jednou za čtyři týdny, šest týdnů nebo dva měsíce.
- 43. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že bifosfonát zoledronová kyselina nebo kterákoliv její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, je podávána každých dvanáct měsíců.• · ·· ···· • · · · · • · · · « • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • ·
- 44. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že zoledronová kyselina je podávána parenterálně jako jednorázová dávka.
- 45. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je pamidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný parenterálně v dávce 15 až 90 mg jedenkrát za měsíc až šest měsíců pro dospělého pacienta nebo 0,25 mg/kg až 3,0 mg/kg jedenkrát za měsíc až šest měsíců u dítěte.
- 46. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je alendronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálně v dávce 2,5 mg až 50 mg za den nebo 10 mg až 300 mg na týden pro dospělého pacienta a 0,05 mg/kg až 1,0 mg/kg za den nebo 0,2 mg/kg až 6,0 mg/kg za týden u dítěte.
- 47. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že alendronát je podáván parenterálně v dávce od 0,25 mg do 30 mg jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
- 48. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je risedronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálně v dávce od 2,5 mg do 60 mg za den nebo od 10 mg do 300 mg na týden pro dospělého pacienta nebo 0,05 mg/kg až 1,0 mg/kg za den nebo 0,25 mg/kg až 7,0 mg/kg na týden u dítěte.
- 49. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je ibandronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný parenterálně • · v dávce od 0,25 mg do 30 mg jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
- 50. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že ibandronát je podáván perorálně v dávce od 2,5 mg do 30 mg za den nebo od 15 mg do 210 mg za týden pro dospělého pacienta nebo 0,05 mg/kg až 0,5 mg/kg za den nebo 0,25 mg/kg až 2,5 mg/kg na týden pro dítě.
- 51. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je inkadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný parenterálně v dávce rozsahu od 0,25 mg do 30 mg pro dospělého pacienta nebo 0,005 mg/kg až 0,6 mg/kg u dítěte, přičemž dávka je podávána jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
- 52. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je minodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný parenterálně v dávce od 0,25 mg do 30 mg jedenkrát za měsíc až tři měsíce nebo jako jednorázová dávka.
- 53. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je klodronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálně v dávce od 400 mg do 2400 mg na den nebo podávaný intravenózně v dávce od 150 mg do 300 mg opakovaně denně po dobu 2 až 5 dnů.
- 54. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je etidronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálně v dávce • » • · • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · • · · · od 100 mg do 400 mg za den nebo 5 mg až 20 mg/kg za den u dítěte.
- 55. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je tiludronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálnš v dávce 400 mg na den u dospělého nebo 5 mg až 20 mg/kg na den u dítěte.
- 56. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je olpadronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný perorálně v dávce od 50 mg do 400 mg na den u dospělého nebo 1 mg/kg až 10 mg/kg u dítěte nebo podávaný intravenózně jedenkrát za jeden až tři měsíce v dávce od 1 mg do 20 mg u dospělého nebo 0,1 mg/kg až 0,5 mg/kg u dítěte.
- 57. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že bifosfonát je neridronát nebo jakákoliv jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo ester, podávaný parenterálně v dávce od 10 mg do 100 mg pro dospělého.
- 58. Použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku k léčení osteonekrózy.
- 59. Použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku k léčení osteochondritis dissecans.
- 60. Použití léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro výrobu léku k profylaktickému podávání pacientovi v riziku vyvíjející se osteonekrózy a/nebo osteochondritis dissecans.• · · · • · · ♦ · • · · · * · • · · « · · ·· ·> ··
- 61. Léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát, pro použití při prevenci destrukce chrupavky nebo chondrolýzy sdružené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans.
- 62. Způsob prevence destrukce chrupavky nebo chondrolýzy spojené s osteonekrózou a/nebo osteochondritis dissecans vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi léčiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden bifosfonát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPR2907A AUPR290701A0 (en) | 2001-02-06 | 2001-02-06 | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis |
| AUPR4187A AUPR418701A0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | A drug for use in bone grafting |
| AUPR6654A AUPR665401A0 (en) | 2001-07-27 | 2001-07-27 | A drug and method for the treatment of osteonecrosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032408A3 true CZ20032408A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ301361B6 CZ301361B6 (cs) | 2010-01-27 |
Family
ID=27158265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032408A CZ301361B6 (cs) | 2001-02-06 | 2001-12-13 | Lécivo pro lécení osteonekrózy a osteochondritis dissecans |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7425549B2 (cs) |
| EP (1) | EP1365769B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004527479A (cs) |
| KR (1) | KR20030072399A (cs) |
| CN (1) | CN1233325C (cs) |
| AT (1) | ATE496624T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002221339B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116862A (cs) |
| CA (1) | CA2435552C (cs) |
| CY (1) | CY1111402T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301361B6 (cs) |
| DE (1) | DE60143964D1 (cs) |
| DK (1) | DK1365769T3 (cs) |
| HK (1) | HK1061797A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303013A3 (cs) |
| IL (1) | IL157201A (cs) |
| MX (1) | MXPA03007029A (cs) |
| NO (1) | NO20033446L (cs) |
| NZ (1) | NZ527351A (cs) |
| PL (1) | PL361909A1 (cs) |
| SI (1) | SI1365769T1 (cs) |
| SK (1) | SK9862003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002062351A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305890B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0116862A (pt) * | 2001-02-06 | 2004-01-13 | Royal Alexandra Hosp Children | Medicamento, métodos para tratar um paciente com osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans, para prevenir a osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans em um paciente em risco de cada uma das ditas doenças, uso de um medicamento, e, método para prevenir a destruição da cartilagem ou condrólise associadas com osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans |
| WO2002080933A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | The Royal Alexandra Hospital For Children | A drug for use in bone grafting |
| SK2532004A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-11-03 | Procter & Gamble | Method for the treatment of bone disorders |
| KR20120065435A (ko) * | 2002-05-10 | 2012-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| SG174628A1 (en) * | 2002-12-20 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
| WO2005082385A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Osteologix A/S | Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions |
| PL1745791T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| WO2005072747A1 (ja) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 骨吸収抑制剤 |
| ITMI20040218A1 (it) * | 2004-02-10 | 2004-05-10 | Abiogen Pharma Spa | Uso di neridronato sodico per promuovere la neoformazione ossea |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| WO2006039721A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| WO2006050493A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Biodegradable implant for intertransverse process fusion |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| US7833270B2 (en) * | 2006-05-05 | 2010-11-16 | Warsaw Orthopedic, Inc | Implant depots to deliver growth factors to treat osteoporotic bone |
| US8062364B1 (en) | 2007-04-27 | 2011-11-22 | Knee Creations, Llc | Osteoarthritis treatment and device |
| PT2459176T (pt) | 2009-07-31 | 2017-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Método de cristalização e biodisponibilidade |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US10022172B2 (en) | 2014-06-25 | 2018-07-17 | Spine Wave, Inc. | Minimally invasive posterolateral fusion |
| CN105012995B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-09 | 武汉维斯第医用科技股份有限公司 | 一种含促骨愈合药物的胶原蛋白海绵及其制备方法 |
| WO2016204711A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Spine Wave, Inc. | Instrument and system for placing graft, implant and graft material for minimally invasive posterolateral fusion |
| CN108601949A (zh) * | 2016-01-14 | 2018-09-28 | 加利福尼亚大学董事会 | 用llp2a-二膦酸盐化合物治疗骨坏死的方法 |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| AU2017204355B2 (en) | 2016-07-08 | 2021-09-09 | Mako Surgical Corp. | Scaffold for alloprosthetic composite implant |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0675723A4 (en) | 1992-12-23 | 1998-08-05 | Merck & Co Inc | BIPHOSPHONATE / ESTROGEN THERAPY FOR TREATING AND PREVENTING BONE LOSS. |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| US5646134A (en) | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5476865A (en) * | 1994-07-06 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| CN1113440A (zh) * | 1994-07-29 | 1995-12-20 | 孟照强 | 一种治疗骨伤的中药制剂及其制备方法 |
| WO1996039974A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Implex Corporation | Femoral head core channel filling prosthesis |
| US7041641B2 (en) * | 1997-03-20 | 2006-05-09 | Stryker Corporation | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects |
| US6316408B1 (en) | 1997-04-16 | 2001-11-13 | Amgen Inc. | Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors |
| US5843678A (en) * | 1997-04-16 | 1998-12-01 | Amgen Inc. | Osteoprotegerin binding proteins |
| CA2308511C (en) * | 1997-10-29 | 2016-01-19 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of transfected or transduced mammalian cells for treating bone pathologies |
| US6268367B1 (en) * | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
| AU6427599A (en) | 1998-10-15 | 2000-05-01 | Merck & Co., Inc. | Methods for stimulating bone formation |
| BR0010808A (pt) * | 1999-05-21 | 2002-08-27 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas e usos |
| AUPQ232599A0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-09-09 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | Drug for treating fractures |
| AU781068B2 (en) * | 1999-08-19 | 2005-05-05 | Sydney Children's Hospitals Network (Randwick and Westmead) (incorporating The Royal Alexandra Hospital for Children), The | Drug for treating fractures |
| WO2001016180A2 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cd40 agonist compositions and methods of use |
| GB0029111D0 (en) | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BR0116862A (pt) * | 2001-02-06 | 2004-01-13 | Royal Alexandra Hosp Children | Medicamento, métodos para tratar um paciente com osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans, para prevenir a osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans em um paciente em risco de cada uma das ditas doenças, uso de um medicamento, e, método para prevenir a destruição da cartilagem ou condrólise associadas com osteonecrose e/ou osteocondrite dissecans |
| AUPR553701A0 (en) | 2001-06-07 | 2001-07-12 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | A device for the delivery of a drug to a fractured bone |
-
2001
- 2001-12-13 BR BR0116862-2A patent/BR0116862A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 EP EP01273650A patent/EP1365769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 SK SK986-2003A patent/SK9862003A3/sk unknown
- 2001-12-13 HU HU0303013A patent/HUP0303013A3/hu unknown
- 2001-12-13 CA CA2435552A patent/CA2435552C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 MX MXPA03007029A patent/MXPA03007029A/es active IP Right Grant
- 2001-12-13 KR KR10-2003-7010328A patent/KR20030072399A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 AT AT01273650T patent/ATE496624T1/de active
- 2001-12-13 WO PCT/AU2001/001616 patent/WO2002062351A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-13 DK DK01273650.0T patent/DK1365769T3/da active
- 2001-12-13 PL PL36190901A patent/PL361909A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 DE DE60143964T patent/DE60143964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 AU AU2002221339A patent/AU2002221339B2/en not_active Ceased
- 2001-12-13 US US10/470,924 patent/US7425549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 JP JP2002562358A patent/JP2004527479A/ja active Pending
- 2001-12-13 CN CNB018225365A patent/CN1233325C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 SI SI200130991T patent/SI1365769T1/sl unknown
- 2001-12-13 CZ CZ20032408A patent/CZ301361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 NZ NZ527351A patent/NZ527351A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-30 ZA ZA2003/05890A patent/ZA200305890B/en unknown
- 2003-07-31 IL IL157201A patent/IL157201A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 NO NO20033446A patent/NO20033446L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-02 HK HK04103953.5A patent/HK1061797A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-13 US US12/191,264 patent/US7612050B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-20 CY CY20111100406T patent/CY1111402T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1365769B1 (en) | 2011-01-26 |
| ATE496624T1 (de) | 2011-02-15 |
| HK1061797A1 (en) | 2004-10-08 |
| MXPA03007029A (es) | 2004-10-15 |
| PL361909A1 (en) | 2004-10-04 |
| NZ527351A (en) | 2005-01-28 |
| US20040097469A1 (en) | 2004-05-20 |
| IL157201A (en) | 2010-04-29 |
| CA2435552A1 (en) | 2002-08-15 |
| CA2435552C (en) | 2010-04-27 |
| KR20030072399A (ko) | 2003-09-13 |
| DK1365769T3 (da) | 2011-05-16 |
| SI1365769T1 (sl) | 2011-06-30 |
| SK9862003A3 (en) | 2004-02-03 |
| AU2002221339B2 (en) | 2006-04-27 |
| US20090005347A1 (en) | 2009-01-01 |
| CN1529604A (zh) | 2004-09-15 |
| NO20033446D0 (no) | 2003-08-04 |
| ZA200305890B (en) | 2005-01-26 |
| HUP0303013A2 (hu) | 2003-12-29 |
| CZ301361B6 (cs) | 2010-01-27 |
| DE60143964D1 (de) | 2011-03-10 |
| JP2004527479A (ja) | 2004-09-09 |
| EP1365769A4 (en) | 2005-08-10 |
| WO2002062351A1 (en) | 2002-08-15 |
| BR0116862A (pt) | 2004-01-13 |
| CY1111402T1 (el) | 2015-08-05 |
| US7425549B2 (en) | 2008-09-16 |
| CN1233325C (zh) | 2005-12-28 |
| US7612050B2 (en) | 2009-11-03 |
| HUP0303013A3 (en) | 2007-06-28 |
| NO20033446L (no) | 2003-10-01 |
| EP1365769A1 (en) | 2003-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032408A3 (cs) | Léčivo pro léčení osteonekrózy a pro péči o pacienty s rizikem vyvijející se osteonekrózy | |
| AU2002221339A1 (en) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis | |
| Monier‐Faugere et al. | Intermittent and continuous administration of the bisphosphonate ibandronate in ovariohysterectomized beagle dogs: effects on bone morphometry and mineral properties | |
| AU2002244520B2 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| TW406021B (en) | Bisphosphonate pharmaceutical composition for treating and/or preventing periprosthetic bone resorption | |
| CN108135702B (zh) | 具有氧化固醇药物负载的植入物和使用方法 | |
| AU2002244520A1 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| Tekin et al. | Effects of alendronate on rate of distraction in rabbit mandibles | |
| Greiner et al. | Bisphosphonates incorporated in a poly (D, L‐lactide) implant coating inhibit osteoclast like cells in vitro | |
| Smith et al. | Transient retention of endochondral cartilaginous matrix with bisphosphonate treatment in a long‐term rabbit model of distraction osteogenesis | |
| Kamo et al. | Intermittent weekly administration of human parathyroid hormone (1–34) improves bone-hydroxyapatite block bonding in ovariectomized rats | |
| JP2022500157A (ja) | 人工骨膜 | |
| US20080213333A1 (en) | Methods and compositions for fostering and preserving bone growth | |
| Zhang et al. | Long-term pretreatment with alendronate inhibits calvarial defect healing in an osteoporotic rat model | |
| Hata et al. | Effect of oral administration of high advanced-collagen tripeptide (HACP) on bone healing process in rat | |
| Nikhil et al. | Preventing septic implant failures in osteoporotic hip fractures using antibiotic-loaded functionalized nanocement | |
| RU2284821C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения остеонекроза и для лечения пациентов с риском развития остеонекроза | |
| Tamura et al. | Long‐Term Effects of Withdrawal of Bisphosphonate Incadronate Disodium (YM175) on Bone Mineral Density, Mass, Structure, and Turnover in the Lumbar Vertebrae of Ovariectomized Rats | |
| ES2362024T3 (es) | Fármaco para el tratamiento de osteonecrosis para la gestión de pacientes con riesgo de desarrollar osteonecrosis. | |
| WO2008133618A1 (en) | Methods and compositions for fostering and preserving bone growth | |
| Sadykov et al. | Modern methods of medication and local therapy for delayed fracture consolidation (literature review) | |
| Nozaka et al. | Applications of Teriparatide for Fracture Repair and Osteosynthetic Surgery in Osteoporosis | |
| Jackson | Assessment of the closure of critical sized defects in the rabbit calvarium utilizing demineralized bone matrix putty as an allogenic graft material | |
| Hamdan et al. | DRUGS AND FRACTURE HEALING: A REVIEW OF LITERATURE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121213 |