ES2362024T3 - Fármaco para el tratamiento de osteonecrosis para la gestión de pacientes con riesgo de desarrollar osteonecrosis. - Google Patents

Abstract

Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el tratamiento de osteonecrosis.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas indicaciones para una cierta clase de fármacos. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de bisfosfonatos en el tratamiento de osteonecrosis y osteocondritis disecante.

Antecedentes de la invención

La osteonecrosis es una entidad clínica y patológica distinta con muchas causas diferentes y patogénesis diferenciadas. Aunque el trastorno se ha escrito ampliamente, en este momento no se conocen todos los factores en la etiología y patogénesis. La osteonecrosis puede afectar un área espontáneamente en adultos y niños (enfermedad de Perthes), o resulta de procesos de enfermedad tales como alcoholismo, exposición a glucocorticoides y o fármacos citotóxicos, exposición a un entorno hiperbárico (enfermedad por descompresión)i, fractura, infección, enfermedad hematológica, por nombrar algunos ejemplos. Actualmente no está disponible ningún agente farmacológico autorizado para el tratamiento de osteonecrosis.

Las consecuencias de este trastorno son graves, ya que la osteonecrosis normalmente afecta la función de una articulación y lo más comúnmente la articulación de la cadera. Si se ve afectada la articulación de la cadera, la cabeza femoral es sensible a colapsar, conduciendo a dolor, rigidez y discapacidad a largo plazo. La articulación afectada es adicionalmente sensible a deformidad y osteoartritis. La osteonecrosis que tiene etiología desconocida afecta a un porcentaje significativo de la población incluyendo niños. Particularmente, la enfermedad de Perthes (enfermedad de Legg-Calve-Perthes) es común, con una incidencia de 8,5 a 21 por cada 100.000 niños al añoii,iii,iv,v . La etiología de la enfermedad de Perthes sigue siendo desconocida, pero la trayectoria final común de la mayoría de las teorías sugiere una lesión vascular que produce un periodo de isquemia relativa y osteonecrosis, conduciendo a resorción y colapso de la epífisis necróticavi,vii,viii .

La enfermedad de Perthes es muy conocida por conducir a osteoartritis. A la edad de 56, el 40% de los pacientes afectados en un estudio se sometieron a una cirugía de sustitución total de la cadera. El colapso óseo subcondral avanza a medida que la cabeza femoral se vuelve cada vez más débil y más osteoporótica. Actualmente no se conoce tratamiento médico eficaz para la enfermedad de Perthes. Los tratamientos mecánicos tales como los bragueros se han desechado, ya que no se ha demostrado que alteren la historia natural del trastornoix,x. La opinión actual establece que si la cadera de un niño alcanza un cierto grado de deformidad, una operación está indicada para colocar la cabeza femoral en una mejor posición en la articulación en un intento por producir una cadera más esférica y, por tanto, mejor resultado a largo plazo. Algunas de las opciones quirúrgicas se diseñan para evitar el colapso y apuntan a salvar la situación una vez ha tenido lugar el colapso y la deformidad de la cadera. Las actuales terapias quirúrgicas tienen éxito limitado o mixtoxi,xii,xiii .

Hay otras situaciones en las que la osteonecrosis de la cabeza femoral también se manifiesta en la infancia. Los niños con enfermedad maligna son particularmente propensos a desarrollar osteonecrosis. Mattano y col. mostraron que de 1.409 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), la incidencia de la tabla de mortalidad de 3 años de desarrollar osteonecrosis es el 9,3%xiv. En ese estudio, los síntomas de dolor y/o inmovilidad fueron crónicos en el 84% de los pacientes, habiéndose sometido el 24% a un procedimiento ortopédico y un 15% adicional se consideraron candidatos para cirugía en el futuro. En un estudio de RMN prospectivo de 24 niños con leucemia linfoblástica aguda, Ojala y col. documentaron osteonecrosis en el 38%xv.

La osteonecrosis también se produce en pacientes que se están recuperando de trasplante de médula ósea, riñón,

pulmón e hígadoxv,xvii,xviii,xix

. Los niños que sufren una fractura del cuello del fémur también pueden continuar sufriendo osteonecrosis de la cabeza femoral, al igual que los niños con deslizamiento de la epífisis femoral superior. El resultado en pacientes es frecuentemente malo si desarrollan necrosis avascularxx. En un estudio reciente de fractura del cuello femoral en niños, la necrosis avascular se produjo en el 40%xxi .

En pacientes adultos, el colapso progresivo del hueso y el cartílago de la articulación sigue, coincidiendo frecuentemente con una fractura subcondral. En un estudio prospectivo de osteonecrosis de la cabeza femoral, Ito y col. encontraron que el 64% fueron sintomáticos en un seguimiento medio de seis añosxxii. En personas mayores, el colapso progresivo y la deformidad de la cabeza femoral pueden ser rápidos, progresando el 66% de los pacientes a colapso dentro de un corto periodo, y teniendo el 22% una rápida resorción y destrucción de la cabeza femoralxxiii . Para estos pacientes ancianos, la exposición a cirugía de artroplastia total de la cadera para resolver el posterior dolor e inmovilidad de su cadera representa un riesgo considerable.

Las soluciones quirúrgicas para la osteonecrosis incluyen descompresión del núcleo para reducir la presión intraósea y aumentar el nuevo riego sanguíneo; injerto de hueso, tanto por descompresión del núcleo como por la articulación (procedimiento de trampilla); trasplante de hueso y/o tejido vascularizado; y osteotomía redireccional del segmento afectado lejos de la carga. Se ha descrito bien el tratamiento de contención en la enfermedad de Perthes, tanto no quirúrgico como quirúrgico, en un intento por dar una nueva forma a la cabeza femoral colapsada. También se ha descrito bien el uso de un fijador externo o braguero para descargar la articulación y evitar el colapso de la parte afectada. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad relacionada osteocondritis disecante normalmente implica estabilizar un fragmento de hueso subcondral que se ha desprendido del hueso adyacente con un dispositivo de fijación, con o sin injerto de hueso y perforación del hueso. Algunas veces se requiere escisión del fragmento.

Técnicas recientes implican el tratamiento de osteonecrosis con oxígeno hiperbárico; sin embargo, algunos autores han especulado que la enfermedad por descompresión puede ser debida a oxígeno hiperbárico en vez de a nitrógenoxxiv. De hecho, en un estudio reciente de 20 niños que presentaron osteonecrosis en el transcurso de quimioterapia citotóxica no se encontró diferencia en la RMN secuencial en el grupo tratado con oxígeno hiperbárico en comparación con sujetos de controlxxv.

A pesar de la disponibilidad de tales tratamientos, el pronóstico de enfermedades tales como osteonecrosis y osteocondritis disecante es malo. Una vez se identifica la afección, el colapso del hueso afectado continúa durante meses a años, conduciendo a deformidad y osteoartritis de la articulación pertinente.

Ambas enfermedades pueden conducir a inmovilidad del paciente y el coste para el individuo y la comunidad es particularmente grande ya que la osteonecrosis, y particularmente la osteocondritis disecante, se produce frecuentemente en pacientes sanos jóvenes.

Frecuentemente se requiere la sustitución total de la cadera, frecuentemente a una edad joven - con las complicaciones que conlleva y una vida corta - para resolver el dolor y el sufrimiento de tales individuos. Por tanto, una terapia farmacológica ofrece a estos pacientes enormes beneficios.

El documento WO01/13922 se publicó después de la fecha de prioridad de la presente invención y, por tanto, sólo es técnica anterior a tenor del A54(3) de la CEP con fines de novedad solamente. Este documento describe la administración de un bisfosfonato con el fin de tratar fracturas.

“Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis”, S.C. Managolas, Endocrine Reviews, vol. 21, nº 2, páginas 115-137, desvela la administración de bisfosfonatos a ratones para prevenir que se produzca osteonecrosis antes de la administración de un esteroide.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención consiste en un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para uso en el tratamiento de osteonecrosis.

En un segundo aspecto, la presente invención consiste en un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para uso en el tratamiento de osteocondritis disecante.

En un tercer aspecto, la invención consiste en un medicamento para tratar un paciente con osteonecrosis y/u osteocondritis disecante, incluyendo el medicamento un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato.

En un cuarto aspecto, la invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis.

En un quinto aspecto, la invención consiste en el uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteocondritis disecante.

En un sexto aspecto, la presente invención consiste en un fármaco seleccionado del grupo que consiste en al menos un bisfosfonato cuando se usa para la prevención de destrucción de cartílago o condrólisis asociada a osteonecrosis y/u osteocondritis disecante.

En un séptimo aspecto, la presente invención consiste en un medicamento para prevenir la destrucción de cartílago

o condrólisis asociada a osteonecrosis y/u osteocondritis disecante, incluyendo el medicamento un fármaco seleccionado del grupo que consiste en al menos un bisfosfonato.

El bisfosfonato seleccionado actúa preferentemente para reducir al menos o prevenir la gravedad de la deformidad y/o el colapso de hueso y cartílago y permitir la formación de hueso nuevo en el paciente.

Si el fármaco se administra profilácticamente a un paciente en riesgo de tanto osteonecrosis como osteocondritis disecante, tal administración profiláctica tiene preferentemente el efecto de crear un depósito de bisfosfonato terapéuticamente eficaz dentro del cuerpo del paciente, minimizándose así el colapso y la deformidad del hueso y fomentándose la formación de hueso nuevo, y el mantenimiento de la estructura del hueso, debe producir la osteonecrosis.

En una realización preferida, el fármaco se administra intravenosamente. Alternativamente, el fármaco puede administrarse por vía oral. Además, el fármaco puede administrarse subcutáneamente, intramuscularmente, transdérmicamente, tópicamente o por cualquier otra vía en la que pueda producir su efecto terapéutico. Se prevé adicionalmente que el fármaco se administre localmente a un sitio diana. Por ejemplo, el fármaco puede administrarse localmente durante un procedimiento quirúrgico para osteonecrosis.

En una realización en la que el fármaco se administra localmente, como parte de un procedimiento, el fármaco puede administrarse mediante aplicación directa a las superficies del hueso, o como parte de un sistema de administración local. El sistema de administración local puede tomar la forma de un sustituto o extensor de injerto de hueso, o injerto de hueso autógeno o alogénico. El sustituto o extensor de injerto de hueso puede contener sulfato de calcio, carbonato cálcico, trifosfato de calcio, hidroxiapatita u otros compuestos que contienen calcio, solos o en cualquier combinación. El sustituto, extensor, autoinjerto o aloinjerto de injerto de hueso también puede contener, además de mezclarse con una cantidad eficaz de bisfosfonato, un medio de soporte tal como colágeno, gelatina, glicerol, propilenglicol, resina, ácido poliglicólico (PGA), ácido poli-1-láctico (PLLA), ácido poli d-1-láctico (PLLA), silicona porosa, o cualquier otro medio biocompatible resorbible, tanto en forma de líquido inyectable, gel, masilla o cemento como en forma de líquido moldeable, cemento, masilla, gel, láminas flexibles, malla o esponja u otro procedimiento fácilmente aplicable. También puede incluir cualquier combinación de lo anterior y cualquier aglutinante. El bisfosfonato y el soporte solo también pueden usarse para la administración local. Otras dosis sistémicas pueden o pueden no ser ventajosas, además de la dosis local o sistémica inicial.

El soporte puede contener nutrientes requeridos por las células que participan en la formación de hueso u otras células y es preferentemente resorbible. El soporte puede contener adicionalmente productos génicos conocidos por participan en la curación de hueso. Ejemplos de productos génicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, proteína morfogenética ósea 7 (OP-1), BMP-2 y -4, otras proteínas morfogenéticas óseas, factor de crecimiento beta transformante, factor de crecimiento de fibroblastos (básico o ácido), factor de crecimiento similar a la insulina -1 o 2, osteocalcina, u otras proteínas, polipéptidos o productos génicos biológicamente activos conocidos. Es probable que tal metodología tenga un efecto sinérgico beneficioso – estabilizando el bisfosfonato la estructura esquelética y posiblemente estimulando los factores de crecimiento el aumento de la vascularización y la formación de hueso nuevo con respecto a la administración de bisfosfonato solo. Asimismo, es probable que la combinación sea más eficaz que estos productos génicos de factores de crecimiento solos, ya que el hueso nuevo formado en respuesta a los factores de crecimiento se mantendrá mejor mediante el uso de un bisfosfonato.

El medio de soporte también puede contener hemoderivados que contienen factores de crecimiento o células, “capa leucocitaria” (por ejemplo AGF™), aspirado de médula ósea o células osteoblásticas cultivadas o precursores, o citoblastos multipotentes. El soporte también puede contener células transfectadas con genes de formación de hueso, por ejemplo, mediante un vector adenovírico, de forma que expresan por incremento genes que participan en la curación de hueso, conduciendo a un aumento de la formación de hueso. De nuevo, es probable que tal terapia de combinación sea sinérgica, estabilizando el bisfosfonato la estructura esquelética y estimulando las células el aumento de la formación de hueso nuevo con respecto a la administración de bisfosfonato solo.

Varios de combinación de células, factores de crecimiento de productos génicos, nutrientes, medio de soporte y sustituto de injerto de hueso pueden demostrar ser eficaces cuando se administran con al menos un bisfosfonato.

En otra realización, el fármaco es ácido zoledrónico (zoledronato) {ácido 1-hidroxi-2-[(1H-imidazol-1il)etilidin]bisfosfónico}. Alternativamente, el fármaco puede ser pamidronato {ácido 3-amino-1hidroxipropilidenbisfosfónico}, alendronato {ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenbisfosfónico }, etidronato {ácido 1hidroxietilidenbisfosfónico }, clodronato {ácido diclorometilenbisfosfónico }, risedronato {ácido 2-(3-piridinil)-1hidroxietilidenbisfosfónico}, tiludronato {ácido cloro-4-feniltiometilidenbisfosfónico}, ibandronato {ácido 1-hidroxi3(metilpentilamino)-propilidenbisfosfónico}, incadronato {ácido cicloheptil-amino-metilenbisfosfónico}, minodronato {ácido [1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etiliden]bisfosfónico}, olpadronato {ácido (3-dimetilamino-1hidroxipropiliden)bisfosfónico}, neridronato (ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico), EB-1053 ácido 1hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propiliden-1,1-bisfosfónico, o cualquier otro bisfosfonato terapéuticamente eficaz o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos.

En una realización, la osteonecrosis u osteocondritis disecante afecta la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo, hueso navicular u otro del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro del carpo. Sin embargo, se prevé que la enfermedad pueda afectar cualquier otro hueso o articulación dentro del cuerpo de un paciente.

En otra realización, la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con enfermedad de Perthes (enfermedad de Legg-Calve-Perthes).

En otra realización, la osteonecrosis u osteocondritis pueden ser de causa desconocida.

En otra realización, la osteonecrosis u osteocondritis disecante puede desarrollarse secundariamente a un proceso de enfermedad. Sólo a modo de ejemplo, la osteonecrosis u osteocondritis disecante pueden ser secundaria a enfermedad tal como enfermedad de Gaucher, enfermedad de células falciformes u otro trastorno hematológico, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastorno endocrino, VIH y síndromes asociados, leucemia u otro tumor maligno, displasia ósea primaria, trastorno de tejido conjuntivo, trastorno autoinmunitario o trastorno de inmunodepresión.

La osteonecrosis u osteocondritis disecante puede desarrollarse tras la exposición a sustancias que se sabe que tienen alto riesgo de producir osteonecrosis que incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides (glucocorticoides), ciclosporina u otra medicación inmunodepresora, fármacos citotóxicos para tumor maligno o formas de artritis reumatoide, abuso de sustancias ilícitas, abuso del alcohol y/o fumar tabaco.

La osteonecrosis u osteocondritis disecante puede desarrollarse tras un trasplante de médula ósea o trasplante de órganos.

En otra realización, la osteonecrosis u osteocondritis disecante puede relacionarse con un traumatismo tal como una fractura. La fractura puede ser de la cabeza femoral, fractura femoral del cuello o intertrocantérica, fractura de la cabeza o el cuello del radio, cóndilo humeral, fractura del astrágalo u otro hueso del tarso, fractura de la cabeza humeral, región del cuello o subcapital en el hombro, fractura del escafoides, hueso semilunar u otro del carpo. Alternativamente, la fractura puede estar en algún otro hueso.

La osteonecrosis u osteocondritis disecante puede relacionarse con una lesión que no es una fractura, por ejemplo, una dislocación o subluxación.

El fármaco puede administrarse a un paciente periquirúrgicamente para osteonecrosis u osteocondritis disecante. La cirugía puede implicar descompresión del núcleo, injerto de hueso, injerto o transferencia de hueso o tejido vascularizado, procedimiento de injerto de hueso de “trampilla”, osteoplastia o condroplastia, osteotomía, o fijación interna o externa.

En los casos en los que el fármaco seleccionado del grupo que consiste en al menos un bisfosfonato se administre profilácticamente, el fármaco puede administrarse a un paciente que se sabe que previamente ha sufrido osteonecrosis en un sitio y que, por tanto, tiene un alto riesgo de desarrollar osteonecrosis en otro sitio. En este caso, la osteonecrosis conocida puede implicar la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro del carpo.

En otra realización, el fármaco puede administrarse profilácticamente a un paciente que ha sufrido una fractura, habiendo un alto riesgo de que la fractura conduzca a osteonecrosis. La fractura puede ser de la cabeza femoral, fractura femoral del cuello o intertrocantérica, un deslizamiento de la epífisis femoral capital u otra epífisis, fractura de la cabeza o el cuello del radio, cóndilo humeral, fractura del astrágalo u otro hueso del tarso, fractura de la cabeza humeral, región del cuello o subcapital en el hombro, fractura del escafoides, hueso semilunar u otro del carpo. Alternativamente, el tratamiento profiláctico puede comenzarse en un paciente que ha sufrido una lesión que no es una fractura, por ejemplo, una dislocación o subluxación, estando la lesión en riesgo de conducir a osteonecrosis, por ejemplo, dislocación traumática de la cadera y dislocación traumática del hombro.

En otra realización más, el fármaco puede administrarse profilácticamente a un paciente que va a someterse, está sometiéndose o recientemente se ha sometido a una operación que se sabe que está asociada a osteonecrosis. En esta realización, la operación puede implicar reducción de una dislocación congénita o del desarrollo de la cadera, una osteotomía próxima a cualquier articulación, una osteoplastia, descompresión del núcleo o injerto de hueso, transferencia de hueso o tejido blando vascularizado, procedimiento de injerto de hueso de “trampilla” para el tratamiento de osteonecrosis.

Otra indicación para el tratamiento profiláctico puede ser en casos de osteonecrosis u osteocondritis disecante secundaria a un proceso de enfermedad tal como enfermedad de Gaucher, enfermedad de células falciformes u otro trastorno hematológico, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastorno endocrino, VIH y síndromes asociados, leucemia u otro tumor maligno, displasia ósea primaria, trastorno de tejido conjuntivo, trastorno autoinmunitario o trastorno de inmunodepresión.

El paciente que es el sujeto de tratamiento profiláctico puede haberse expuesto a sustancias que se sabe que tienen alto riesgo de producir osteonecrosis que incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides (glucocorticoides), ciclosporina u otros inmunodepresores, fármacos citotóxicos para tumor maligno o formas de artritis reumatoide, abuso de sustancias ilícitas, abuso del alcohol y/o fumar tabaco.

En otra realización, el paciente puede tener un alto riesgo de desarrollar osteonecrosis u osteocondritis disecante tras un trasplante de médula ósea o trasplante de órganos.

Sin embargo, el tratamiento profiláctico no forma parte de la presente invención.

En otra realización, el fármaco de la presente invención puede administrarse simultáneamente con una pauta de radioterapia.

El bisfosfonato puede ser ácido zoledrónico (zoledronato) o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el ácido zoledrónico se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 12 mg en un paciente adulto o aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. Sin embargo, se prevé que el ácido zoledrónico pueda administrarse cuatro veces a la semana, seis veces a la semana o cada dos meses. Además, el ácido zoledrónico puede administrarse como una dosis única y administrarse más dosis si se requiere.

En otra realización, el ácido zoledrónico puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. El ácido zoledrónico puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada seis meses. En otra realización más, el ácido zoledrónico puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada doce meses. En otra realización, el ácido zoledrónico puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, como una dosis única. Alternativamente, el ácido zoledrónico puede administrarse por vía oral.

En otra realización, el bisfosfonato es pamidronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el pamidronato se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 mg aproximadamente cada uno a tres meses en un paciente adulto o 0,25 mg/kg a 3,0 mg/kg cada uno a tres meses en un niño. En otra realización, el pamidronato puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg cada uno a tres meses en un paciente adulto o 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg o aproximadamente 3,0 mg/kg cada uno a tres meses en un niño. En otra realización más, el pamidronato se administra parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg aproximadamente cada seis meses en un paciente adulto o 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg o aproximadamente 3,0 mg/kg aproximadamente cada seis meses en un niño. En otra realización más, el pamidronato se administra parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg aproximadamente cada doce meses en un paciente adulto o 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg o aproximadamente 3,0 mg/kg aproximadamente cada doce meses en un niño. En todavía otra realización, el pamidronato se administra parenteralmente en una dosis de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 90 mg en un paciente adulto o 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg /kg o aproximadamente 3,0 mg/kg en un niño, como una dosis única.

En otra realización, el bisfosfonato es alendronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el alendronato se administra por vía oral y preferentemente en una dosis de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg por día o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg por semana para un paciente adulto. En un niño, la dosis oral preferibles es de aproximadamente 0,05 mg/kg a 1,0 mg/kg por día o aproximadamente 0,2 mg/kg a 6,0 mg/kg por semana. El alendronato puede administrarse por vía oral en una dosis de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg por día o aproximadamente 35 mg, aproximadamente 70 mg aproximadamente 140 mg o aproximadamente 280 mg por semana para un adulto. Para un niño, el alendronato puede administrarse por vía oral en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg o aproximadamente 0,8 mg/kg por día, o aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg o aproximadamente 5,0 mg/kg por semana. Alternativamente, el alendronato se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 30 mg aproximadamente cada uno a tres meses, o como una dosis única.

En otra realización, el bisfosfonato es risedronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el risedronato se administra por vía oral y preferentemente en una dosis de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 60 mg por día o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg por semana en un paciente adulto o aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1,0 mg/kg por día o aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 7,0 mg/kg en un niño. El risedronato puede administrarse por vía oral en una dosis de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 30 mg por día, o aproximadamente15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg por día, o aproximadamente 0,25 mg/kg, o aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, o aproximadamente 2,5 mg/kg por semana. Alternativamente, el risedronato puede administrarse intravenosamente.

En otra realización, el bisfosfonato es ibandronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el ibandronato se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 30 mg, y más preferentemente en una dosis de aproximadamente 2 mg a 10 mg aproximadamente cada uno a tres meses, o como una dosis única.

En otra realización, el ibandronato se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 30 mg por día, o aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg por día, o aproximadamente 0,25 mg/kg, o aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, o aproximadamente 2,5 mg/kg por semana.

En otra realización más, el bisfosfonato es incadronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el incadronato se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 30 mg, más preferentemente aproximadamente 10 mg en un paciente adulto o, para un niño, de aproximadamente 0,005 mg/kg a 0,6 mg/kg, más preferentemente aproximadamente 0,025 mg/kg a 0,25 mg/kg aproximadamente cada uno a tres meses, o como una dosis única.

En otra realización, el incadronato se administra por vía oral en una dosis de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 30 mg por día, o aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 210 mg por semana en un paciente adulto o, para un niño, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg por día, o aproximadamente 0,25 mg /kg, o aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, o aproximadamente 2,5 mg/kg por semana.

En todavía otra realización, el bisfosfonato es minodronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Preferentemente, el minodronato se administra 0,25 mg a aproximadamente 30 mg aproximadamente cada uno a tres meses, o como una dosis única. Más preferentemente, el minodronato se administra parenteralmente y preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 12 mg en un paciente adulto o aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. En otra realización, el minodronato puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada tres meses. El minodronato puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada seis meses.

En todavía otra realización, el minodronato puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, aproximadamente cada doce meses. En otra realización, el minodronato puede administrarse parenteralmente en una dosis de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 8 mg para un paciente adulto o aproximadamente 0,025 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg en un niño, como una dosis única. Alternativamente, el minodronato puede administrarse por vía oral.

En otra realización, el bisfosfonato es clodronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. El clodronato puede administrarse por vía oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 400 mg a 2400 mg por día en un adulto o, para un niño, 50 mg/kg a 250 mg/kg o administrarse intravenosamente en intervalos de dosis de 150 mg a 300 mg o, para un niño, 1 mg/kg a 5 mg/kg, repetida diariamente durante 2 a 5 días, y repetida según sea necesario, posiblemente cada uno a seis meses.

En otra realización, el bisfosfonato es etidronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. El etidronato puede administrarse por vía oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 a 400 mg (5 a 20 mg/kg por día) o, para un niño, 5 a 20 mg/kg por día.

En otra realización, el bisfosfonato es tiludronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. El tiludronato puede administrarse por vía oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 400 mg por día en un adulto o, para un niño, 5 a 20 mg/kg por día.

En otra realización, el bisfosfonato es olpadronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. El olpadronato puede administrarse por vía oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 50-400 mg por día en un adulto o, para un niño, 1 mg/kg a 10 mg/kg o administrarse intravenosamente en intervalos de dosis de 1 mg a 20 mg o, para un niño, 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, cada uno a tres meses.

En todavía otra realización, el bisfosfonato es neridronato o cualquier sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. En otra realización, el neridronato se administra parenteralmente en un intervalo de dosis de 10 mg a 100 mg en un adulto, o para un niño, 0,1 a 2 mg/kg intravenosamente cada uno a tres meses.

En otra realización el fármaco es EB-1053.

Breve descripción de los dibujos

Sólo a modo de ejemplo, una realización preferida de la invención se describe con referencia a las figuras adjuntas:

La Fig. 1 es una formula genérica de una clase de bisfosfonatos. Las Figs. 2A y 2B son radiografías de pacientes diagnosticados con enfermedad de Perthes. La Fig. 3 es un conjunto de radiografías representativas de los fémures proximales de las ratas del Ejemplo 1. La Fig. 4 es un conjunto de rayos X de los fémures proximales de cada una de las ratas del Ejemplo 1. La Fig. 5 es un conjunto de gammagrafías óseas con Tc99 para mostrar revascularización de los fémures proximales de cada una de las ratas del Ejemplo 1. La Figura 6 es un conjunto de portaobjetos de histología sin descalcificar de Von Kossa que muestra la preservación de la arquitectura ósea de los fémures proximales de las ratas del Ejemplo 1. La Figura 7 es un conjunto de portaobjetos de histología con azul de toluidina que muestra la preservación de cartílago articular en las ratas del Ejemplo 1. La Fig. 8 es un conjunto de portaobjetos de histología fluorescente que muestra la actividad de formación ósea en los fémures proximales de los grupos de ratas en el Ejemplo 1.

Realización preferida de la invención

La invención se refiere al uso de un bisfosfonato con la siguiente fórmula representada en la Fig. 1 en la que R1 y R2 son variados para dar diversas potencias y otras propiedades al bisfosfonato.

La presente invención se refiere a un novedoso tratamiento farmacológico para osteonecrosis, incluyendo osteonecrosis que afecta al hueso y al cartílago adyacentes a una articulación. Administrando una dosis terapéuticamente eficaz de al menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico, el colapso del hueso necrótico puede ralentizarse debido a una disminución de la actividad de osteoclastos, a la vez que el aumento en la mineralización del hueso nuevo puede acelerar el proceso reparador con hueso nuevo de integridad mecánica mejorada, reduciéndose así la magnitud de cualquier colapso del hueso y el cartílago afectados. Esto minimiza el riesgo de deformidad de la articulación o hueso y además reduce el riesgo de dolor y el desarrollo de osteoartritis.

Se sabe que los bisfosfonatos siguen siendo terapéuticamente eficaces durante largos periodos. Como tales, cuando el riego sanguíneo vuelve a un sitio necrótico, como es evidente por las imágenes de gammagrafía ósea del hueso afectado, el hueso necrótico comienza la captación de cualquier bisfosfonato en circulación. Entonces comienza la acción protectora y reparadora de los bisfosfonatos, retrasándose así el colapso del hueso necrótico mientras que el hueso nuevo altamente mineralizado se extiende en respuesta a la terapia con bisfosfonato. El hueso nuevo altamente mineralizado mejora la integridad mecánica de la articulación afectada.

Otros estudios han sugerido que el ácido zoledrónico inhibe la angiogénesis en el intervalo de dosis usado en este estudioxxvi y, como tal, no se esperaría que fuera un complemento útil en el tratamiento de osteonecrosis. Los resultados previos de los inventores que mostraban que la administración de ácido zoledrónico conducía a un aumento de la formación de callo, mineralización y fuerza en osteogénesis por distracción en conejos no estuvieron de acuerdo con estas observacionesxxvii. Esto se basa en el entendimiento de que la angiogénesis es un factor crítico en la formación de hueso. Las hipótesis usadas en el diseño de este experimento se basaron en el conocimiento de que la terapia con bisfosfonato puede conducir tanto a efectos antirresortivos como proosteoblásticos. Ahora se conocen ampliamente los efectos positivos de los bisfosfonatos sobre los osteoblastos, no actúan sobre los osteoclastos solosxxviii,xxix. Como tal, la terapia con bisfosfonato puede proporcionar soluciones para fracturas propensas a osteonecrosis tales como en el cuello femoral, cuello del astrágalo o escafoides, aumentando la formación de hueso nuevo y previniendo el colapso de osteonecrosis.

Un ejemplo se proporciona en la Figura 2. La radiografía (A) muestra la articulación de la cadera de un niño de 7 años diagnosticado con enfermedad de Perthes seis meses antes de tomar los rayos X. La radiografía (B) muestra la articulación de la cadera de un segundo niño diagnosticado con enfermedad de Perthes doce meses antes de tomar los rayos X. Pueden observarse las siguientes características típicas subyacentes a la progresión de la enfermedad de Perthes. La epífisis 10 (cabeza femoral en crecimiento) es claramente necrótica. El hueso altamente mineralizado en la epífisis necrótica está siendo resorbido en respuesta a diversos mediadores endógenos, de forma que su integridad mecánica está en peligro, y está colapsando. Conjuntamente con la resorción de hueso necrótico hay una resorción de hueso 11 metafisario (el hueso interno a la diáfisis y particularmente la región que es contigua a la placa epifisaria o de crecimiento), supuestamente por los mismos mediadores. Esto elimina el soporte estructural para la placa 12 de crecimiento, que pronto colapsa y se desorganiza, limitando el crecimiento y la posible recuperación de la cabeza 10 femoral. La formación de hueso nuevo en el aspecto lateral de la cabeza 10 femoral es de mala calidad, con poca integridad mecánica. Se extruye lentamente a partir de la articulación con el tiempo dejando una forma de silla de montar a la cabeza 10 femoral.

La aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz de bisfosfonato ralentizará la resorción y el colapso del hueso necrótico, limitará la resorción del hueso metafisario y promoverá el aumento del contenido de mineral en el hueso nuevo que se forma en la porción lateral de la epífisis. Previniendo el colapso del hueso necrótico y aumentando la integridad mecánica del hueso nuevo se mantendrá una forma más esférica de la cabeza femoral. Como el pronóstico en la enfermedad de Perthes puede referirse directamente a la esfericidad de la cabeza femoralxxx, es probable que tal aplicación de una dosis terapéuticamente eficaz de un bisfosfonato proporcione resultados significativamente mejorados para pacientes con enfermedad de Perthes.

5 Ejemplo 1

El siguiente ejemplo explica resumidamente el procedimiento por el que pueden observarse los efectos de bisfosfonatos sobre un hueso necrótico.

Se utilizó un modelo de osteonecrosis traumática en 24 ratas Wistar hembra de 14 semanas de edad. Los animales se siguieron durante seis semanas después de una operación diseñada para interrumpir el riego sanguíneo a la

10 cabeza femoral. Se eligió el momento de tiempo de seis semanas como momento de tiempo en el que se sabe que en este modelo se ha producido el colapso de la cabeza femoral1. Se recibió la autorización del comité de ética animal.

Las ratas se aleatorizaron en lotes de 4 en tres grupos según el siguiente programa. Los controles sólo recibieron inyecciones de solución salina (S) mediante una vía subcutánea. Los animales postratados recibieron una solución

15 salina sólo prequirúrgicamente, pero el ácido zoledrónico (ZA) (Novartis) 0,1 mg/kg, de material comercial, se administró por inyección subcutánea posquirúrgicamente a 1 y 4 semanas. Los animales pre y postratados recibieron ácido zoledrónico 0,1 mg/kg en los tres momentos de tiempo.

imagen1

Se realizó la misma operación en cada rata a tiempo cero. Todos los animales se pesaron con exactitud antes de la

20 anestesia. Los animales se mantuvieron calientes durante la cirugía y la recuperación. La anestesia se indujo con una mezcla de ketamina 75 mg/kg y xilazina 10 mg/kg. Los fármacos se mezclaron en la misma jeringuilla justo antes de la administración y se administraron 0,2 ml por 100 g de peso corporal i.m. La inducción se produjo en el plazo de 5-10 minutos.

Después de la preparación estéril y de afeitar la extremidad inferior derecha, en la articulación de la cadera se hizo

25 una vía abierta. La cápsula se abrió, y la cabeza femoral derecha se dislocó del acetábulo. Se dividió el ligamento redondo, interrumpiendo cualquier riego sanguíneo de esa fuente. Todo el cuello femoral se desnudó de tejido blando puliendo con una sutura de Vicryl. Esto rompió la arteria epifisaria lateral y cualquier otro vaso que suministrara la cabeza por el cuello femoral.

A los animales se les dieron gránulos para ratas y agua a voluntad y enjaularon en grupos de 4.

30 Se aplicaron marcas fluorescentes duales en las semanas 4 y 5: en la semana 4 se administró demeclociclina 30 mg/kg intraperitonealmente y en la semana 5 se administró calceína 20 mg/kg intraperitonealmente. Una hora antes de sacrificarlas selectivamente se administraron subcutáneamente 70 MBq de Tc99 MDP para permitir que se realizara la escintigrafía ósea en especímenes recolectados.

Después de sacrificarlas selectivamente se recogieron los fémures proximales derecho e izquierdo y se fijaron en

35 paraformaldehído al 4%. Se tomaron radiografías en pares en película de alta calidad con un sistema Faxitron Shielded Cabinet X-Ray (Hewlett Packard, McMinnville, OR). Las imágenes de rayos X se digitalizaron y se analizaron usando el sistema de análisis de imágenes Bioquant (R&M Biometrics Inc., Nashville, TN) conectado a una tableta digitalizadora (GTCO CalComp, Inc., Columbia, MD). Se registraron el área, la altura y el ancho del hueso de la cabeza femoral y se compararon con el lado contralateral. Los barridos de escintigrafía se hicieron

40 usando orificios de 4 mm de apertura. La DMO y el CMO se midieron con un escáner pDEXA Sabre (Norland, Ft Atkinson WI).

Los especímenes se incorporaron en resina y se seccionaron sin descalcificar. Las secciones coronales (6 micrómetros) se cortaron por la cabeza femoral. Las secciones se tiñeron con von Kossa para evaluar el volumen y la estructura del hueso trabecular. Se usó microscopía de fluorescencia en secciones sin teñir para obtener

45 imágenes de las marcas fluorescentes y evaluar la formación de hueso.

Una rata de control murió y no se sustituyó, quedando 23 pares de fémures proximales para el análisis.

Resultados

Las radiografías representativas se muestran en la Figura 3. El conjunto entero de rayos X de cada fémur proximal se facilita en la Figura 4. En esta figura, la fila superior estaban en el grupo de solución salina, la segunda fila estaban en el grupo postratado y la tercera fila estaban en el grupo pre y postratado. Se operaron las caderas derechas y las izquierdas no.

5 Morfológicamente, la arquitectura ósea se conservó bien en el grupo postratado, aparte de alguna resorción del cuello femoral. En el grupo pre y pos las cabezas femorales se conservaron casi completamente.

Las cabezas femorales en el grupo de solución salina fueron más pequeñas que un porcentaje del lado no operado como se mide por el sistema de análisis Bioquant (Tabla I). Las cabezas femorales del grupo de solución salina operado se redujeron al 63% de la contralateral (cadera no operada). Este efecto se redujo significativamente

10 cuando ambos grupos tratados se compararon con los controles no operados tratados con solución salina (p<0,01, ANOVA). La mayor preservación de la cabeza femoral fue en el grupo pre-postratado (85%), pero el grupo postratado (79%) todavía se conservó significativamente mejor que los controles (p<0,01, prueba de la t).

Tabla I -Resultados

Control no operado

Control operado Postratado Pre y pos

Área de la cabeza por rayos X (% de contra)

- 63 79 85

DMO (g/cm2)

0,11 0,07 0,11 0,12

CMO (g)

0,017 0,006 0,012 0,015

Los barridos con DEXA mostraron un aumento significativo (P<0,01, ANOVA) en la DMO y el CMO de la cabeza

15 femoral para grupos tratados con respecto a grupos de control, con preservación de valores en o próximos a los controles no operados (Tabla II). En los experimentos previos de los inventores los inventores han encontrado que la fuerza establece una buena correlación con el CMO, que se redujo a casi un tercio en el grupo de solución salina.

La escintigrafía ósea mostró la completa revascularización, produciendo el lado operado un aumento de la captación con respecto al lado no operado en todos los casos como se muestra en la Fig 5. En esta figura, la fila superior

20 estaban en el grupo de solución salina, la segunda fila estaban en el grupo postratado y la tercera fila estaban en el grupo pre y postratado. Se operaron las caderas derechas y las izquierdas no.

La histología mostró la preservación de la arquitectura del hueso en ambos grupos tratados, mientras que los controles operados habían resorbido mucho de la epífisis, y era ancho y plano (Fig. 6).

También hubo una mejor preservación del cartílago articular en los grupos tratados (Fig. 7). Las ratas pre y

25 posoperadas mostraron un cartílago articular grueso con tinción con azul de toluidina, de acuerdo con el crecimiento condral posterior, pero retrasaron la osificación secundaria a la lesión avascular. El cartílago articular pareció equivalente en especímenes tratados posoperados y no operados, y peor en los controles en los que el cartílago era fino y tenía áreas de poca tinción.

El marcado con tetraciclina mostró que la formación de hueso se había restituido a las 4 semanas en todos los

30 grupos (Fig. 8). La formación de hueso fue florida en los controles operados (arriba a la derecha), pero no había reparado la resorción masiva a las seis semanas. La formación de hueso en cabezas femorales postratadas fue similar a la de los controles no operados (abajo a la izquierda). Los animales tratados pre-pos (abajo a la derecha) tuvieron una cantidad precisa, pero menor, de formación de hueso entre las semanas 4 y 5, con muy pocas superficies sobre las que formarse hueso ya que estaba muy densamente poblado. No hubo signos de formación de

35 hueso en la fisis en los especímenes operados.

Discusión

La administración de ácido zoledrónico redujo la destrucción epifisaria (efecto antirresortivo), pero también permitió la formación de hueso nuevo y la mineralización que condujo a epífisis preservada viable. La preservación de cartílago articular también fue evidente en grupos tratados.

40 Los cuellos femorales se resorbieron parcialmente en el grupo postratado. Se asume que esto se produjo en la semana antes de la administración de ácido zoledrónico, ya que esto no estaba presente al mismo grado en el grupo pre y pos.

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xxx Stulberg SD, Cooperman DR, Allensten R. The natural history of Legg-Calve-Perthes disease. J Bone Joint Surg [Am] 1981;63:1095-1108.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el tratamiento de osteonecrosis.

2. 2.

   Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el uso en el tratamiento de osteocondritis disecante.

3. 3.

   El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster del mismo.

4. 4.

   El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster de los mismos.

5. 5.

   El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la osteonecrosis u osteocondritis disecante afecta la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro hueso del carpo.

6. 6.

   El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 cuando dependen de la reivindicación 1, en el que la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con enfermedad de Perthes.

7. 7.

   El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco es para bien por vía intravenosa, por vía oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica ó tópica a un sujeto.

8. 8.

   El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho fármaco se proporciona junto con un soporte adecuado.

9. 9.

   El fármaco para uso como en la reivindicación 3, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis unitaria de 0,25 mg a 12 mg.

10. 10.

    Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis.

11. 11.

    Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteocondritis disecante.

12. 12.

    Uso de un fármaco de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. 13.

    Uso de un fármaco de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. 14.

    Uso de un fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis u osteocondritis disecante que afecta la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro hueso del carpo.

15. 15.

    Uso de un fármaco de una cualquiera de la reivindicación 10 y las reivindicaciones 12 a 14 cuando dependen de la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis, en el que la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con enfermedad de Perthes.

16. 16.

    Uso de un fármaco de la reivindicación 12, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato

    o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis unitaria de 0,25 mg a 12 mg.

17. 17.

    Uso de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que el fármaco es para administrarse bien por vía intravenosa, por vía oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica, ó tópica a un sujeto.

18. 18.

    Uso de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el que dicho fármaco se proporciona junto con un soporte adecuado.